NO179909B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk avtive 6-substituerte purinylpiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk avtive 6-substituerte purinylpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO179909B NO179909B NO911973A NO911973A NO179909B NO 179909 B NO179909 B NO 179909B NO 911973 A NO911973 A NO 911973A NO 911973 A NO911973 A NO 911973A NO 179909 B NO179909 B NO 179909B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- derivatives
- substituted
- purinylpiperazine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 6-Substituted Purinylpiperazine Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJVMOCDIGKVAK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CCl)CC1 ZJJVMOCDIGKVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive 6-substituerte purinylpiperazinderivater av formelen:
hvor
M er CHOH eller CHOCOCH3.
Disse forbindelsene er nyttige som kardiovaskulære midler. Forbindelsene er i besittelse av positiv inotropisk aktivitet
og er særlig nyttige som kardiotoniske midler for forbedring av hjerteejeksjon, spesielt ved lindring av aktutt eller kronisk hjertesvikt. Forbindelsene er også nyttige som antiarytmiske midler for behandling eller hindring av hjertearytmier.
GB-patentsøkand 2.186.573 og DE-patentsøknad 3.703.633 angår purinderivater som er i besittelse av kardiotonisk og antiarytmisk aktivitet og har følgende formel:
hvor R er en fortrinnsvis usubstituert defenyldialkylgruppe. Sidekjeden i den ovenfor angitte formel er bundet til et ringnitrogenatom (3, 7 eller 9), men ikke til R^ , R2 eller R3.
US-patent 4.460.586 angår 3-aminopropoksyarylderivater med formelen:
Disse forbindelsene er nyttige som kardiotoniske, antiarytmiske og a- og e-adrenoceptor-blokkerende midler. US-patentet er ett av en serie patenter som angår forskjellige 4-substituerte indolderivater.
US-patent 3.919.226 beskriver purinforbindelser med formelen:
hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R2 er fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl eller
lavere alkoksy; og A er lavere alkylen eventuelt substituert med en hydroksylgruppe. Disse forbindelsene har antiødem-, antiinnflammatorisk og antiallergisk aktivitet.
De nye 6-substituerte purinylpiperazinderivatene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved
a) for fremstilling av forbindelsen av formel (I) hvor M er CHOE, omsetning av en forbindelse med formelen:
med en piperazinforbindelse med formelen
b) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor M er CHOCOCH^, omsetning av en forbindelse med
formelen:
med eddiksyreanhydrid i nærvær av en base. Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse (I) som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonelle farmasøytiske sammenblandingsteknikker. Bæreren kan ha en rekke former avhengig av formen på det ønskede preparat for administrasjon, for eksemple intravenøs, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerozol. Ved fremstilling av preparatene i oral doserings-form, så kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preservativer, fargemidler og lignende i tilfelle for flytende orale preparater (slik som for eksempel suspensjoner, eleksirer og oppløsninger); eller bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desinte-greringsmidler og lignende i tilfelle for faste orale preparater (slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter). På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetform, og i dette tilfelle anvendes åpenbart faste farmasøytiske bærere. Dersom det er ønskelig kan tabletter sukkerbelegges eller forsynes med enteriske belegg ved hjelp av standardteknikker. For parenteral administrasjon vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, skjønt andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe oppløselighet eller for preserveringsformål, kan inkluderes; injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende benyttes. De farmasøytiske preparatene vil generelt inneholde en dose pr enhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskje og lignende, fra 0,01 til 50 mg/kg, og fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg/kg av den aktive bestanddel.
Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL
6- l" l- ri-( 2- met;oksyfenyl ) piperazin- 4- yl1 - 2- acetoksy- 3-propanvlt i o fpur in
A. l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl-4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Til epiklorhydrin (3,9 ml, 50 mmol) i CH3CN (3 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt l-(2-metoksyfenyl)piperazin (9 ml, 50 mmol) i CH3CN (20 ml) i løpet av 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Etter 16 timer ble det resulterende hvite bunnfall frafUtrert, vasket med CH3CN og aceton, tørket ved 30°C i en vakuumovn og identifisert som rent produkt (7,28 g, 51,1 £), smp 96-98° C. DCI/MS M+l = 285. (100 MHz) 1 H NMR (DMS0-d6) 5: 6,9 (m, 4H), 3,76, (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,62 (d av d, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,56 (m, 6H),
Analyse beregnet for C14H21CIN2O2<:>
C, 59,04; H, 7,43; N, 9,84
Funnet: C, 59,40; H, 7,60; N, 10,54.
B. 6-[l-[l-(2-metoksyfenyl)piperazin-4-yll- 2- acetoksy- 3- propanyltiolpurin
Til 6-merkaptopurin (0,85 g, 5 mmol) dispergert i DMSO (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,5 ml, 5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 45°C og omrørt i en Vi time. En oppløsning av l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (1,42 g, 5 mmol) i metylenklorid (7 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen i 4 dager. En ytterligere ekvivalent av trietylamin (0,5 ml, 5 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 3 dager ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum (0,5 mm Hg, 70°C). Resten ble behandlet med metylenklorid (10 ml) og blandingen ble filtrert. Den faste delen (1,23 g, 3,1 mmol) ble omrørt i metylenklorid (5 ml) med trietylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,30 ml, 3,2 mmol) ved romtemperatur i 2 dager. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og den faste resten fikk passere gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved bruk av 10 % metanolrmetylenklorid til oppnåelse av det tilsvarende 0-acetat (0,49 g, 35,8 %). Esteren ble forsåpet ved omrøring av det faste stoffet i metanol (5 ml) med vannfritt natriumbi-karbonat (0,2 g, 2 mmol) i 3 dager. Metanolen ble fjernet i vakuum og det faste stoffet renset i vann (10 ml) for å fjerne natriumbikarbonatet. Blandingen ble filtrert og det faste stoffet vasket med pentan (2 x 10 ml) og metylenklorid (2 x 10 ml) og tørket i en eksikator under redusert trykk i 24 timer til oppnåelse av det rene produktet (30 mg, 15,0 <&), smp 211-212° C (dekomp.). DCI/MS (M+l) 401. 300 MHz <1>H NMR (DMS0-d6) 5: 8,7 (s, 1H), 8,45 (s, 1E), 6,95 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3E), 3,3 og 3,7 (q av q, 2E), 2,65 (m, 2H), 2,5 (m, 8E).
Analyse beregnet for C1g<E>24N605S-1/3 E20:
C, 56,17; E, 6,14; N, 20,56
Funnet: C, 56,14; E, 6,12; N, 20,67.
KARDIOTONISK AKTIVITET
Voksne bastardhunder ble bedøvet med natriumpentobarbital (45 mg/kg, i.p.) og gitt kunstig åndedrett. Midlere arterietrykk (MAP) ble registrert i en lårarterie forsynt med kanyle og legemidler ble infusert i lårvenen som var forsynt med kanyle. Arterietrykkpulsen ble benyttet for å igangsette et kardiotakometer for bestemmelse av hjertehastighet (ER). Venstre ventrikulaere trykk ble målt med et Millar-kateter og dP/dtmax ble utledet. "En høyre toraktomi ble utført og myokardial kontraktil kraft (CF) ble målt med en V/alton-Brodie-strekkmåler som var sydd fast til høyre ventrikkel. Ventrikulærmuskelen ble strukket for å frembringe en basislinjespenning på 100 g. En standard dose dopamin (10-15 jjg/kg/min i 3 minutter) ble administrert for å bestemme myokardial respons overfor inotrop stimulering. Testforbindelser ble oppløseliggjort i et lite volum DMF fortynnet til en sluttkonsentrasjon på 10 % i fysiologisk saltoppløsning. I de tilfeller det var mulig så ble det fremstilt et oppløselig hydrokloridsalt ved tilsetning av 0,1 N EC1 fortynnet i fysiologisk saltoppløsning. Bærere ble testet i passende volumer og funnet å utøve mindre enn 5 % effekt på kontraktilkraft. For iv-studer ble det administrert forbindelser med infusjonspumpe (et legemiddel pr dyr) i mengder på 0,50-2,2 ml/min i 3 til 4 trinnvis økende doser. Hver dose ble infusert i løpet av 5 minutter umiddelbart etter at effekten av den forutgående dose hadde nådd toppen. MAP, HE, dP/dtmax og CF responser ble kontinuerlig overvåket på et Beckman- eller Gould-registreringsapparat og uttrykt som en prosent endring fra pre-legemiddelkontrollverdier mot den kumulative dose av administrert legemiddel. For disse studiene representerer n antall testdyr som ble benyttet.
Kvantifisering av den inotrope virkningsgrad ble oppnådd ved beregning av ED5Q-verdien for kontraktilkraften (CF). Denne ble definert som den dose av forbindelse som ga en 50 % økning over basislinjen i myokardial kontraktilkraft. Verdien ble oppnådd fra dose-responskurver omfattende 3 til 4 punkter med anvendelse av enten grafisk bestemmelse (n>3) eller lineær regressjonsanalyse (n>3). Data fra denne bestemmelsen er vist i tabell 1. Tall i parantes representerer antall undersøkte dyr.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte purinylpiperazinderivater av den generelle formel:hvorM er CHOH eller CEOCOCH3, karakterisert veda) for fremstilling av forbindelsen av formel (I) hvor M er CHOH, omsetning av en forbindelse med formelen:med en piperazinforbindelse med formelen b) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor M er CH0C0CH<3>, omsetning av en forbindelse med formelen:med eddiksyreanhydrid i nærvær av en base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52762590A | 1990-05-23 | 1990-05-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911973D0 NO911973D0 (no) | 1991-05-22 |
| NO911973L NO911973L (no) | 1991-11-25 |
| NO179909B true NO179909B (no) | 1996-09-30 |
| NO179909C NO179909C (no) | 1997-01-08 |
Family
ID=24102273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911973A NO179909C (no) | 1990-05-23 | 1991-05-22 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk avtive 6-substituerte purinylpiperazinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0458618A1 (no) |
| JP (1) | JPH04226986A (no) |
| KR (1) | KR910020011A (no) |
| CN (1) | CN1031642C (no) |
| AU (1) | AU636034B2 (no) |
| CA (1) | CA2042944A1 (no) |
| FI (1) | FI912486A (no) |
| HU (1) | HUT57768A (no) |
| IE (1) | IE911751A1 (no) |
| IL (1) | IL98224A (no) |
| MY (1) | MY106167A (no) |
| NO (1) | NO179909C (no) |
| NZ (1) | NZ238122A (no) |
| PT (1) | PT97741B (no) |
| TN (1) | TNSN91037A1 (no) |
| TW (1) | TW211012B (no) |
| ZA (1) | ZA913880B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU648070B2 (en) * | 1990-04-23 | 1994-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for preparing optically active isomers of 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| DE69832715T2 (de) * | 1997-07-12 | 2007-01-11 | Cancer Research Technology Ltd. | Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate |
| BRPI0511064A (pt) * | 2004-05-12 | 2007-12-26 | Bayer Cropscience Gmbh | regulação de crescimento da planta |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2334009A1 (de) * | 1973-07-04 | 1975-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3703633A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-20 | Sandoz Ag | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4876257A (en) * | 1988-03-03 | 1989-10-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-Substituted purinyl piperazine derivatives useful as cardiotonic and antiarrhythmic agents |
-
1991
- 1991-05-10 NZ NZ238122A patent/NZ238122A/en unknown
- 1991-05-21 AU AU77233/91A patent/AU636034B2/en not_active Ceased
- 1991-05-21 MY MYPI91000860A patent/MY106167A/en unknown
- 1991-05-21 CA CA002042944A patent/CA2042944A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-22 HU HU911727A patent/HUT57768A/hu unknown
- 1991-05-22 JP JP3145165A patent/JPH04226986A/ja active Pending
- 1991-05-22 PT PT97741A patent/PT97741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 NO NO911973A patent/NO179909C/no unknown
- 1991-05-22 EP EP91304632A patent/EP0458618A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-22 ZA ZA913880A patent/ZA913880B/xx unknown
- 1991-05-22 IE IE175191A patent/IE911751A1/en unknown
- 1991-05-22 IL IL9822491A patent/IL98224A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 FI FI912486A patent/FI912486A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-22 KR KR1019910008205A patent/KR910020011A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-23 TN TNTNSN91037A patent/TNSN91037A1/fr unknown
- 1991-05-23 CN CN91103957A patent/CN1031642C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-25 TW TW080105785A patent/TW211012B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL98224A (en) | 1995-07-31 |
| IL98224A0 (en) | 1992-06-21 |
| MY106167A (en) | 1995-03-31 |
| CN1057463A (zh) | 1992-01-01 |
| NO179909C (no) | 1997-01-08 |
| ZA913880B (en) | 1993-01-27 |
| TNSN91037A1 (fr) | 1992-10-25 |
| AU636034B2 (en) | 1993-04-08 |
| PT97741B (pt) | 1998-10-30 |
| TW211012B (no) | 1993-08-11 |
| FI912486A0 (fi) | 1991-05-22 |
| NZ238122A (en) | 1994-01-26 |
| PT97741A (pt) | 1992-02-28 |
| EP0458618A1 (en) | 1991-11-27 |
| NO911973L (no) | 1991-11-25 |
| AU7723391A (en) | 1991-11-28 |
| HUT57768A (en) | 1991-12-30 |
| FI912486A (fi) | 1991-11-24 |
| KR910020011A (ko) | 1991-12-19 |
| CN1031642C (zh) | 1996-04-24 |
| CA2042944A1 (en) | 1991-11-24 |
| NO911973D0 (no) | 1991-05-22 |
| JPH04226986A (ja) | 1992-08-17 |
| IE911751A1 (en) | 1991-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK168627B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af (thio)pyridoylimidazol-2-(thi)oner eller et pharmaceutisk acceptabelt syre/baseadditionssalt deraf | |
| JPS58170755A (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| NO173653B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner | |
| JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| EP0751132A1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| NO179909B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk avtive 6-substituerte purinylpiperazinderivater | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| EP0531228B1 (en) | Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| EP0444199B1 (en) | Ascorbic acid derivatives | |
| CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| EP0180158A1 (en) | Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US3975524A (en) | 3-Piperazino-isoquinolines and salts thereof | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| US5215987A (en) | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives | |
| EP0194665A1 (en) | beta-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| US3813398A (en) | Benzenesulfonyl-semicarbazides and process for their manufacture | |
| KR880001281B1 (ko) | 9,10-치환된 2-메시틸이미노-3-알킬-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도(6,1-a)이소퀴놀린-4-온의 제조방법 | |
| US4120963A (en) | Certain pyrido[3,4-b]indole-1-ones | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency | |
| US4148898A (en) | N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders |