JPH04226986A - ６−置換プリニルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化１７】

【０００３】の化合物に関する。これらの化合物は有用
な心臓血管剤である。これらの化合物は陽性のイオン親
和性活性を有し、そしてことに心臓の拍出を改良するた
めに、とくに急性または慢性の心不全の調節において、
強心剤として有用である。これらの化合物は、また、心
臓の不整脈の処置または予防のための抗不整脈剤として
有用である。

【０００４】英国特許出願第ＧＢ２１８６５７３号およ
びドイツ国特許出願第ＤＥ３７０３６３３号は、強心剤
および抗不整脈活性を有し、そして次の式を有するプリ
ン誘導体に関する：

【０００５】

【化１８】

【０００６】式中、Ｒは好ましくは非置換のジフェニル
ジアルキル基である。上の式において側鎖は環の窒素原
子（３，７または９）に結合しているが、Ｒ１、Ｒ２ま
たはＲ３に結合していない。

【０００７】米国特許第４，４６０，５８６号は、式

【
０００８】

【化１９】

【０００９】の３−アミノプロポキシアリール誘導体に
関する。

【００１０】これらの化合物は、強心剤、抗不整脈剤お
よびα−およびβ−アドレノセプター遮断剤として有用
である。この米国特許は種々の４−置換インドール誘導
体を特許請求する発行された、１系列の特許の１つであ
る。

【００１１】米国特許第３，９１９，２２６号は、次の
式に相当するプリン化合物を記載している：

【００１２
】

【化２０】

【００１３】式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ２はフェニルまたはベンジルであり、これらはハ
ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換
されていてもよく、そしてＡは低級アルキレンであり、
これはヒドロキシル基により置換されていてもよい。こ
れらの化合物は抗浮腫、抗炎症および抗アレルギー活性
を有する。

【００１４】本発明は、一般式式

【００１５】

【化２１】

【００１６】式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４低級アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２
−Ｃ６低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６低級アルキニル、テ
トラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり
、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは相異なり、そして置換
基でないか、あるいは酸素であり、Ｒ４はナフチル、ピ
リジル、チエニルまたはＣＨＲ５Ｒ６であるか、あるい
はＹがＣ＝であるとき、ＣＲ５Ｒ６であるか、あるいは
フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換基はＣ
１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ３、ハロ、パーハロ、ＮＯ２またはＣＮであり、Ｒ５
およびＲ６は同一もしくは相異なり、そしてナフチル、
ピリジル、チエニル、フェニルまたは置換フェニルであ
り、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ
４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、パーハロ、ＮＯ２ま
たはＣＮであり、Ｚは水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４低級アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣＯ２Ｒ７であ
り、ここでＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、ＮＯ
２、ハロ、ＣＮまたはＣＦ３であり、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ
またはＮＲ８であり、ここでＲ８はＣ１−Ｃ４低級アル
キルであり、ＭはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ９ま
たはＣＨＯＲ９であり、ここでＲ９は直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ１−Ｃ４低級アルキル、ＳＯ３Ｈ、フェニル
または置換フェニルであり、ここでフェニル環上の置換
基はＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、ＮＯ２またはＣＮであ
り、ＱはＣＨ２または（ＣＨ２）２であり、そしてＹは
窒素であるか、あるいはＲ４がＣＲ５Ｒ６であるとき、
二重結合（Ｃ＝）を有する炭素原子であり、ただし、（
ａ）ＹがＮでありかつＲ４がＣＲ５Ｒ６以外の置換基で
あるとき、ＸはＳまたはＯであり、（ｂ）Ｒ４がＣＨＲ
５Ｒ６またはＣＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ２および／また
はＲ３は酸素であり、および／またはＱは（ＣＨ２）２
であり、そして（ｃ）Ｒ４がＣＨＲ５Ｒ６またはＣＲ５
Ｒ６であるとき、Ｒ４およびＲ６の少なくとも一方は芳
香族基である、の６−置換プリルピペラジン誘導体に関
する。

【００１７】また、本発明には、これらの６−置換プリ
ルピペラジン誘導体の光学異性体が包含される。

【００１８】この一般式の化合物は、哺乳動物における
心臓血管剤として、とくに強心剤として有用であり、そ
してまた抗不整脈剤として有用である。

【００１９】本発明は、その最も広い意味において、陽
性のイオン親和活性を示す６−置換プリルピペラジン誘
導体に関する。

【００２０】Ｘがイオウである、本発明の化合物は、反
応の概要１に概略的に示すようにして調製することがで
きる。

【００２１】反応の概要１

【００２２】

【化２２】

【００２３】この反応の概要において、適当に置換され
た６−メルカプト誘導体１を塩基、例えば、アミン（例
えば、トリエチルアミン）、金属水酸化物（例えば、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、または金属水
素化物（例えば、水素化ナトリウム）で不活性溶媒、例
えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中で処理する。次いで、形成した
アニオンを適当に置換したアルキル化剤、例えば、クロ
ライド２またはエポキシド３と反応させ、そして反応成
分を約２〜２００時間約０〜１００℃の温度において反
応させて、本発明の化合物４を生成する。Ｒ２および／
またはＲ３が酸素である本発明の化合物（ｉｅＮ−オキ
シド）を得るために、化合物４をｍ−クロロパーオキシ
安息香酸と反応させる。アルキル化剤として使用するク
ロライド２およびエポキシド３は、商業的に入手可能で
あるか、あるいは化学文献に記載されている手順および
この分野において利用できる手順により調製することが
できる。

【００２４】あるいは、Ｘがイオウ（Ｓ）、ＮＨ、ＮＲ
８または酸素（Ｏ）である、本発明の化合物は、反応の
概要２に概略的に示す手順により調製することができる
。

【００２５】反応の概要２

【００２６】

【化２３】

【００２７】６構成員の環上の６−位置に適当な脱離基
を有する適当に置換されたプリン５を、Ｘが酸素である
適当に置換されたアルコール６と、ＸっがＮＨまたはＮ
Ｒ８であるアミンと、またはＸがイオウであるメルカプ
タンと、適当な溶媒、例えば、ベンゾニトリル、トルエ
ン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または
ＴＨＦ中で反応させる。適当な脱離基（Ｌ）の例は、ク
ロロ、ブロモまたはトシル基を包含する。

【００２８】プリン出発物質５は置換されていないか、
あるいはＮ−９において置換されることができる（Ｒ１
）。この反応は塩基および／または触媒の存在下に実施
することができる。使用できる適当な塩基は、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物および水素化物
、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、およ
びナトリウムまたはカリウムの水素化物、およびナトリ
ウムまたはカリウムの金属である。

【００２９】この反応は、また、転相剤またはクラウン
エーテル触媒、例えば、１８−クラウン−６の存在下に
実施することができる。Ｎ−９において基（Ｒ１）が保
護基であるとき、それは酸（Ｒ１がテトラヒドロピラニ
ルまたはテトラヒドロフラニルである場合）または加水
素分解（Ｒ１がベンジルである場合）により除去するこ
とができる。

【００３０】本発明の化合物７は、また、ｍ−クロロパ
ーオキシ安息香酸と反応させて、Ｎ−オキシド（すなわ
ち、Ｒ２および／またはＲ３が酸素である）を得ること
ができる。

【００３１】本発明の化合物は、また、反応の概要３に
概略的に示すようにして調製することができる。

【００３２】反応の概要３

【００３３】

【化２４】

【００３４】適当に置換されたアルコール８を酸クロラ
イド、例えば、アセチルクロライドまたはプロピオニル
クロライド、または対応する酸無水物と、塩基、例えば
、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に反応させ
る。この反応は適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたは塩化
メチレン中で実施して、エステル誘導体９（Ｒ１０はＣ
ＯＲ５であり、ここでＲ５は上に定義した通りである）
を生成する。

【００３５】アルキルイオダイド、例えば、ヨウ化メチ
ルをアルキル化剤として使用する場合、この反応は一般
に強塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水素化ナト
リウムとくに実施して、エーテル誘導体１０（Ｒ８＝Ｒ
５、ここでＲ５は上に定義した通りである）を生成する
。Ｒ１がテトラヒドロピラニルである場合において、保
護基は温和な酸、例えば、希塩酸で加水分解することに
よって除去することができる。

【００３６】Ｘがイオウである本発明の化合物は、また
、反応の概要４に概略的に示すようにして調製すること
ができる。

【００３７】反応の概要４

【００３８】

【化２５】

【００３９】この手順において、適当に置換された６−
メルカプト−プリン誘導体１をエピクロロヒドリンまた
はグリシジルトシレートでそのラセミ体または光学的に
活性な［（２Ｒ）−（−）または（２Ｓ）−（＋）］形
態で適当な溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル
、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で処理する。この反応は約０
〜５０℃の温度において約数時間〜約１０日間実施して
クロライド誘導体１１を生成する。この反応は必要に応
じて塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下に実施す
ることができる。

【００４０】クロライド誘導体１１を適当に置換された
ベンズヒドリルピペラジンまたはホモピペラジン１２で
そのままで、あるいは溶媒の存在下に約１５〜５０℃の
温度において約数時間〜数週間処理すると、プリニルピ
ペラジン誘導体１３がラセミ体または光学的に活性な形
態として生成する。使用できる適当な溶媒は、メタノー
ル、エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯを包含する。

【００４１】プリニルピペラジン誘導体１３は、また、
ｍ−クロロパーオキシ安息香酸と反応させてＮ−オキシ
ド化合物１３（すなわち、Ｒ２および／またはＲ３は酸
素である）を生成することができる。

【００４２】ベンズヒドリルピペラジンおよびホモピペ
ラジン化合物１２は、商業的に入手可能不活性雰囲気か
、あるいはこの分野において知られている文献の手順に
より調製することができる。

【００４３】非対称のビアリール化合物（Ｒ４はＣＨＲ
５Ｒ６であり、そしてＲ５およびＲ６はアリール基であ
る）は、芳香族カルボン酸誘導体、例えば、エチル２−
ナフタレンカルボキシレートを有機金属試薬、例えば、
２−ピリジルリチウムとコントロールした条件下にに反
応させて、２−ナフチル２−ピリジルケトンを生成する
ことができる。次いで、このケトンを有機金属試薬、例
えば、２−チエニルリチウムと反応させて、１−（２−
ナフチル）−１−（２−ピリジル）−１−（２−チエニ
ル）メタノールを生成することができる。このアルコー
ルは、引き続いて、下の手順１２に記載する方法に類似
する方法で、ハロゲン化剤、例えば、塩化チオニルと反
応させて、対応するクロロメタン誘導体を生成すること
ができる。下の手順１２に記載する方法に類似する方法
におけるピペラジンまたはホモピペラジンとの反応は、
要求されるピペラジンまたはホモピペラジンの誘導体を
与える。芳香族カルボン酸誘導体および有機金属試薬の
選択をこの手順において変化させることによって、種々
のビス−非対称ベンズヒドリルピペラジンおよびホモピ
ペラジンの誘導体を調製することができる。

【００４４】活性成分として本発明の化合物を製剤学的
担体と緊密に混合して含有する製剤学的組成物は、普通
の製剤学的配合技術に従い、調製することができる。担
体は、投与、例えば、静脈内、経口的または非経口的投
与に望む調製物の形態に依存して広範な種類の形態を取
ることができる。組成物は、また、エアゾールにより投
与することができる。経口的投与形態の組成物の調製に
おいて、通常の製剤学的媒質の任意のものを使用するこ
とができ、例えば、水、グリコール、油、アルコール、
香味剤、防腐剤、着色剤などを経口的液状調製物（例え
ば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合において、
あるいは担体、例えば、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑
剤、結合剤、崩壊剤などを経口的固体の調製物（例えば
、粉末、カプセル剤および錠剤）の場合において使用す
ることができる。投与の容易さのために、錠剤およびカ
プセル剤は最も有利な経口的投与単位形態を表し、この
場合において固体の製剤学的担体を明らかに使用される
。必要に応じて、錠剤は標準の技術により糖コーティン
グまたは腸コーティングすることができる。非経口的投
与のために、担体は通常無菌の水からなるであろうが、
他の成分を、例えば、溶解を促進するために、または防
腐の目的で、含めることができる；注射可能な懸濁液を
また調製することができ、この場合において適当な液状
担体、懸濁剤などを使用することができる。製剤学的組
成物は、一般に、単位、例えば、錠剤、カプセル剤、粉
末、注射、茶さじ一杯など当たり投与量、例えば、約０
．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１
０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有するであろう。

【００４５】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。これらの実施例は本発明を限定しない。実施例中
の化合物のあるものは水和物として得られた。水は水和
物から化合物の融点以下の温度において乾燥することに
よって除去することができる。

【００４６】

【実施例】実施例１ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニルチオ］プリンヘミハイドレートＤＭＦ（７ｍｌ）
に、６−メルカプトプリン（５ミリモル、０．８５ｇ）
を少しずつ添加し、そしてこの溶液を室温において窒素
下に５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（５ミリモル、０．６９
ｍｌ）を滴々添加した。５分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の
１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペ
ラジン（５ミリモル、１．９ｇ）を、窒素下に室温にお
いて５分かけて滴々添加した。２２時間後、この溶液を
焼結ガラスの漏斗を通して濾過し、そして濾液を蒸発さ
せた（１．０ｍｍＨｇ、５０℃、撹拌）。１０％のＭｅ
ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して粗生成物をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成
物が得られた、０．６３０ｇ（２５．４％）、融点１１
５−１１６℃（分解）。

【００４７】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）４９７。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｓ
，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ
）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．２（ｓ，１Ｈ）、４．
１５（ｍ，１Ｈ）、３．４５および３．６（ｍ，２Ｈ）
、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．４
（ｍ，４Ｈ）。

【００４８】分　　析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯＳ・１
／２　Ｈ２Ｏ： 計算値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，５．３８；Ｎ，１６．６
２実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１６．
５６。

【００４９】実施例２ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニルチオ］プリン０．７５ハイドレート塩化メチレン
（１０ｍｌ）中に溶解した、実施例１からの６−［１−
［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ
］プリンヘミハイドレート（１．５ｇ、３ミリモル）に
、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を室温において添加
した。この混合物を−１５℃に冷却し、そしてクロロス
ルホン酸を１０分かけて撹拌しながら滴々添加した。−
１５℃において１時間撹拌した後、この混合物を室温に
加温し、そして一夜撹拌した。生ずる沈澱を濾過により
集め、そして塩化メチレン（１０×２０ｍｌ）で洗浄す
ると、固体（１．６５ｇ）が得られた。ペンタン中で粉
砕し、再濾過し、そして５０℃において乾燥すると、標
題化合物が得られた、１．３４ｇ（７５％）、融点１９
７−２０２℃。

【００５０】ＦＡＢ／ＭＳ（Ｍ＋１）４９７。３００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：８．６９（
ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４
Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、
４．３０（ｄ，１Ｈ）、３．４３−３．８０（ｍ，６Ｈ
）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２
．３６（ｍ，２Ｈ）。

【００５１】分　　析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２
・０．７５　　Ｈ２Ｏ： 計算値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．７０；Ｎ，１４．２
４実測値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．８３；Ｎ，１４．
２４。

【００５２】実施例３ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロ
パニルチオ］プリン３／４ハイドレートＣＨ２Ｃｌ２（
７ｍｌ）中の実施例１からの６−［１−［１−ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］
−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン（１．
０ｇ、０．００２モル）の溶液に、酢酸無水物（０．２
ｍｌ、０．００２モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、０．
００２モル）を窒素下に室温において５分かけて滴々添
加した。７０時間後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加
し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍ
ｌ）、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍｌ）および飽和ブライン（
１×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥した有機層から溶媒を除去すると、固体
が得られ、これを４０℃において真空乾燥すると、純粋
な生成物が得られた、０．７ｇ（６４．８％）、融点１
０５−１０９℃（分解）。

【００５３】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）５３９。４００　
　ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７
（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ
）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、４．
２（ｓ，１Ｈ）、３．４および４．０（ｍ，２Ｈ）、２
．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ
，４Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。

【００５４】分　　析：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・
０．７５　　Ｈ２Ｏ： 計算値：Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１５．２
２実測値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，５．３７；Ｎ，１５．
０２。

【００５５】実施例４ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−１−Ｎ−オキシド−４−イル］−２−ア
セトキシ−３−プロパニルチオ］プリンモノハイドレー
ト 塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解した、実施例３から
の６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−プ
ロパニルチオ］プリン（１．１ｇ、２．０ミリモル）に
、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解したｍ−クロロパ
ーオキシ安息香酸（４００ｍｇ、２ミリモルの８５％の
純度）を０℃において撹拌しながら３０分かけて添加し
た。この混合物は黄色からほとんど無色に変化し、そし
てマイナスのパーオキシド試験を与えた。次いで、この
混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ
）および飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過および真空蒸発させると、標題化合物
が淡いベージュ色の固体として得られた、１．０４ｇ（
１００％）、融点１４４−１４５℃（分解）。

【００５６】ＩＲ（ＫＢＲ）１７４３ｃｍ−１；３００
Ｍｃ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（
ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，４
Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、
４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、２．６−
３．９（ｍ，１０Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、ＦＡＢ
／ＰＯＳ／ＬＯＷＲＥＳ　　ＭＳ　　Ｍ＋１＝５５５（
ＢＰ）。

【００５７】分　　析：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ・
Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５６．６３；Ｈ，５．２８；Ｎ，
１４．６７実測値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，５．０８；Ｎ
，１４．１１。

【００５８】実施例５ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−１−Ｎ−オキシド−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンモノハイドレー
ト メタノール（７ｍｌ）中の実施例４からの６−［１−［
１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−Ｎ−オキシド−４−イル］−２−アセトキシ−３
−プロパニルチオ］プリンモノハイドレート（０．７ｇ
、１．２ミリモル）に、乾燥重炭酸ナトリウム（０．３
ｇ、３．６ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温に
おいて２４時間撹拌し、そして中程度の焼結ガラスの漏
斗を通して濾過した。濾液を真空蒸発すると、油（１．
３ｇ）が得られ、これを塩化メチレンで粉砕し、そして
再蒸発させると、白色固体（０．７５ｇ）が得られた。 固体を１５％のメタノール／塩化メチレンを使用するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、
標題化合物が白色固体として得られた、０．１３５ｇ（
５５％）、融点１５５−１５７℃（分解）。

【００５９】３００　　ＭＨｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，
１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、
４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０
５−３．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，２
Ｈ）、ＦＡＢ／ＰＯＳ／ＬＯＷＲＥＳ　　ＭＳ（Ｍ＋１
）＝５１３（ＢＰ）。

【００６０】分　　析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・
Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．３２；Ｎ，
１５．８４実測値：Ｃ，５６．８２；Ｈ，５．０５；Ｎ
，１５．８２。

【００６１】実施例６ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−４−Ｎ−オキシド−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンハイドレート塩
化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解した、実施例１からの
６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニルチオ］プリンヘミハイドレート（１．９８ｇ、３
．９ミリモル）に、塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解
したｍ−クロロパーオキシ安息香酸（８００ｍｇ、４．
１ミリモル）を撹拌しながら０℃において添加した。添
加はほぼ３０分を要した。反応混合物を飽和水性重炭酸
ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０
ｍｌ）で洗浄し、そして濾過した。集めた沈澱を塩化メ
チレンで洗浄して着色した不純物を除去し、そして乾燥
すると白色固体が得られた、１．５３ｇ。この固体の７
００ｍｇの部分を塩化メチレン（２０ｍｌ）および水（
２０ｍｌ）の中に懸濁し、そしてこの混合物を激しく３
０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、水（３×２０ｍｌ）
および塩化メチレン（４×２５ｍｌ）で洗浄し、そして
室温において真空乾燥すると、標題化合物が得られた、
融点１５０−１５０℃。

【００６２】３００　　ＭＨｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ
）、７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）
、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０
−３．４（ｍ，１０Ｈ）、ＦＡＢ／ＰＯＳ／ＬＯＷＲＥ
Ｓ　　ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１３（ＢＰ）。

【００６３】分　　析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・
Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．３２；Ｎ，
１５．８４実測値：Ｃ，５６．８２；Ｈ，５．０５；Ｎ
，１５．８２。

【００６４】実施例７ ６−［１−［１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ホモピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−
プロパニルチオ］プリンヘミハイドレートＥｔ３Ｎ（０
．７ｍｌ、５ミリモル）を含むＤＭＦ（７ｍｌ）中の６
−メルカプトプリン（５ミリモル、０．８５ｇ）に、Ｄ
ＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニル）−４−（４，４’−ジフルオロベ
ンズヒドリル）ホモピペラジン（１．９７ｇ、５ミリモ
ル）を窒素下に１５分かけて滴々添加した。１０日後、
ＮａＣｌを濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させる
と、粗生成物が得られ、これを塩化メチレンで粉砕し、
そして不溶性部分をセライト（ＣｅｌｉｔｅＲ）を通し
て濾過により除去した。濾液を真空濃縮すると、粗生成
物（１．７８ｇ）が得られた。２０％のメタノール：塩
化メチレンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけると、６−メルカプトプリン（４００
ｍｇ）を含有する生成物が細かい白色粉末として得られ
た。６−メルカプトプリンを除去するために、粗生成物
（フラッシュド）を次のようにしてアセチル化した。

【００６５】塩化メチレン（２ｍｌ）中の６−［１−［
１−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ホモピペラ
ジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチ
オ］プリン（０．２６ｇ、０．５１ミリモル）（上から
の濾液）に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍｌ、０．５１ミリモ
ル）中の酢酸無水物（０．０５ｍｌ、０．５１ミリモル
）を室温において窒素雰囲気下に添加した。３日後、こ
の溶液を濾過し、そして濾液を水性飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（２×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）および飽
和ブライン（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色固体が得
られた（３９０ｍｇ）。ペンタンで数回洗浄後、固体を
真空炉内で４日間乾燥すると、純粋な生成物が白色固体
として得られた、０．１６０ｇ（５６．８％）、融点８
８−９０℃（分解）。

【００６６】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）５５３；３００Ｍ
Ｈｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７（ｓ，１
Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、６．
９５（ｍ，４Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、４．１および
３．４５（ｑのｑ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，１０
Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）。

【００６７】分　　析：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・
Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５９．８８；Ｈ，５．５６；Ｎ，
１４．９６実測値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．２４；Ｎ
，１４．６１。

【００６８】実施例８ ６−［１−［１−（２−メトキシペンチル）ピペラジン
−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］
プリンヘミハイドレート ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（０．４８ｇ、１０ミリ
モル、ペンタンで洗浄し、そしてデカンテーションした
）を、６−メルカプトプリン（１．７０ｇ、１０ミリモ
ル）に０℃において少しずつ添加した。窒素雰囲気下に
０℃において１．５時間撹拌した後、１−（１−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（２−ピリ
ジル）ピペラジン（２．５６ｇ、１０ミリモル）をＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）中で窒素雰囲気下に５分かけて添加した
。６日後、ジメチルアセトアミドを真空除去すると、不
透明の固体が得られた。１０％および１５％の両者のメ
タノール：塩化メチレンを使用するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより、生成物は６−メルカプ
トプリンから分離されなかった。塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中の粗製混合物（２．９４ｇ、７．９ミリモル）に
、Ｅｔ３Ｎ（１．１０ｍｌ、７．９ミリモル）中の酢酸
無水物（０．８ｍｌ、７．９ミリモル）を窒素雰囲気下
に滴々添加した。１７時間後、この混合物を水（１×５
０ｍｌ）および水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５
０ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発させると、１０％のメ
タノール：塩化メチレンを使用するシリカゲルのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、純粋な生成物が
白色固体として得られた、０．５７ｍｇ（１７．４３％
）、融点６６−６８℃（分解）。

【００６９】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）４１４。３００　
　ＭＨｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（
ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）
、７．５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．４
５（ｍ，１Ｈ）、３．５および４．１（ｑのｑ，２Ｈ）
、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，６Ｈ）、２．０
（ｓ，３Ｈ）。

【００７０】分　　析：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７ＯＳ・Ｈ２Ｏ
：計算値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．７２；Ｎ，２３．
２１実測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，５．３５；Ｎ，２２
．９７。

【００７１】上の手順において、１−（１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（２−ピリジル
）ピペラジンの代わりに１−（１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニル）−４−ベンジルピペラジンを使
用すると、６−［１−［１−ベンジルピペラジン−４−
イル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］プリン
ヘミハイドレートが得られる。

【００７２】あるいは、実施例８の手順に従い、１−（
１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−
ピペロニルピペラジンを１−（１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニル）−４−（２−ピリジル）ピペラ
ジンの代わりに使用すると、６−［１−［１−ピペロニ
ルピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロ
パニルチオ］プリンヘミハイドレートが得られる。

【００７３】実施例９ ６−［１−［１−（２−メトキシペンチル）ピペラジン
−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］
プリンモノハイドレート メタノール（５ｍｌ）中の、実施例８からの６−［１−
［１−（２−メトキシペンチル）ピペラジン−４−イル
］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］プリン（０
．３０ｇ、０．７２５ミリモル）に、無水重炭酸ナトリ
ウム（０．１０ｇ、０．７２５ミリモル）を室温におい
て添加した。１週後、メタノールを真空除去すると、粗
生成物が白色固体として得られた。１０％のメタノール
：塩化メチレンを使用するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより、純粋な生成物が白色固体として
得られた、０．２６０ｇ（９６．６％）、融点１５９−
１６１℃。

【００７４】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）３７２。３００　
　ＭＨｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６およびＤ２Ｏ
）δ：８．６（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．
１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．０
（ｍ，１Ｈ）、３．３および３．７（ｑのｑ，２Ｈ）、
２．５（ｍ，１０Ｈ）。

【００７５】分　　析：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７ＯＳ・Ｈ２Ｏ
：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．９５；Ｎ，２５．
１８実測値：Ｃ，５２．１８；Ｈ，５．６１；Ｎ，２５
．７１。

【００７６】実施例１０ ６−［１−［１−（２−メトキシペンチル）ピペラジン
−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］
プリンＡ、１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジ
ン ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（３．９
ｍｌ、５０ミリモル）に０℃において、ＣＨ３ＣＮ（２
０ｍｌ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（９ｍｌ、５０ミリモル）を窒素雰囲気下に５分かけて
滴々添加した。１６時間後、生ずる白色沈澱を濾過し、
ＣＨ３ＣＮおよびアセトンで洗浄し、３０℃において乾
燥真空し、そして純粋な生成物として同定された、７．
２８ｇ（５１．１％）、融点９６−９８℃。

【００７７】ＤＣＩ／ＭＳ　　Ｍ＋１＝２８５。（１０
０　　ＭＨｚ）１　　Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＯＳＯ−ｄ６）
δ：６．９（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．
７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄのｄ，２Ｈ）、２．９
６（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，６Ｈ）。

【００７８】分　　析：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２：計
算値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．８４実
測値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，７．６０；Ｎ，１０．５４
。

【００７９】Ｂ、６−［１−［１−（２−メトキシペン
チル）ピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−
プロパニルチオ］プリンＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の中に分
散した６−メルカプトプリン（０．８５ｇ、５ミリモル
）に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、５ミリモル）を
添加した。この混合物を４５℃に加熱し、そして０．５
時間撹拌した。塩化メチレン（７ｍｌ）中の１−（１−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン（１．４２ｇ、５ミリ
モル）の溶液を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気
下に４日間撹拌した。追加の当量びトリエチルアミン（
０．５ｍｌ、５ミリモル）を添加した。さらに３日後、
溶媒を真空除去した（０．５ｍｍＨｇ、７０℃）。 残留物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で処理し、そしてこ
の混合物を濾過した。固体の部分（１．２３ｇ、３．１
ミリモル）を塩化メチレン（５ｍｌ）中でトリエチルア
ミン（０．４５ｍｌ、３．２ミリモル）および酢酸無水
物（０．３０ｍｌ、３．２ミリモル）を室温において２
日間撹拌した。溶媒を真空除去し、そして固体の残留物
をシリカゲルのカラムに通過させ、１０％のメタノール
：塩化メチレンを使用すると、対応するＯ−アセテート
が得られた、０．４９ｇ（３５．８％）。このエステル
を固体をメタノール（５ｍｌ）中で無水重炭酸ナトリウ
ム（０．２ｇ、２ミリモル）とともに３日間撹拌するこ
とによって鹸化した。メタノールを真空除去し、そして
固体を水（１０ｍｌ）中で撹拌して重炭酸ナトリウムを
除去した。この混合物を濾過し、固体をペンタン（２×
１０ｍｌ）および塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で洗浄
し、そしてデシケーター内で減圧下に２４時間乾燥する
とお、純粋な生成物が得られた、３００ｍｇ（１５．０
％）、融点２１１−２１２℃（分解）。

【００８０】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）４０１。３００　
　ＭＨｚ１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＯＳＯ−ｄ６）δ：８．７
（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，
４Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３
．３および３．７（ｑのｑ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２
Ｈ）、２．５（ｍ，８Ｈ）。

【００８１】分　　析：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓ・１／
３　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．１４；
Ｎ，２０．５６実測値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，６．１２
；Ｎ，２０．６７。

【００８２】上の手順において、１−（１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンの代わりに１−（１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（４−クロロベ
ンズヒドリル）ピペラジンを使用すると、６−［１−［
１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−４−イ
ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンが
得られる。

【００８３】実施例１１ 強心活性 成体の雑種のイヌをナトリウムペントバルビタール（４
５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、そして人工呼吸した
。平均の動脈の圧力（ＭＡＰ）をカニューレ挿入した大
腿動脈の中で記録し、そして薬物をカニューレ挿入した
大腿静脈の中に注入した。動脈の圧力のパルスを使用し
てカージオタコメーターをトリガーして、心拍の速度（
ＨＲ）を決定した。左心室の圧力をミラー（Ｍｉｌｌａ
ｒ）カテーテルで測定し、そしてｄＰ／ｄｔｍａｘを誘
導した。右の開胸術を実施し、そして心筋の収縮力（Ｃ
Ｆ）を右心室に縫合したワルトン・ブロダイ（Ｗａｌｔ
ｏｎＢｒｏｄｉｅ）歪み計で測定した。心室の筋肉を伸
長させて１００ｇの基線の張力を生成した。標準の投与
量のドパミン（１０〜１５μｇ／ｋｇ／分、３分間）を
投与して、変力的刺激に対する心筋の反応を決定した。

【００８４】試験化合物を生理食塩水の中に１０％の最
終濃度に希釈した小さい体積のジメチルホルムアミドの
中に溶解した。あるいは、可能ならば、可溶性塩酸塩を
生理食塩水中で０．１ＮのＨＣｌの添加により調製した
。賦形剤を適当な体積で試験し、そして収縮力に５％よ
り少ない作用を発揮することが見いだされた。静脈内の
研究のため、化合物を注入ポンプにより０．５０〜２．
２ｍｌ／分の速度で３〜４段階の増加する投与量で投与
した（１薬物／動物）。各投与量を前の投与の作用がピ
ークになった直後に５分かけて注入した。ＭＡＰ、ＨＲ
、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよびＣＦの反応をベックマン（Ｂ
ｅｃｋｍａｎ）またはゴウルド（Ｇｏｕｌｄ）の記録計
で連続的に監視し、そして薬物前の対照値対薬物の累積
投与量の百分率の変化として表した。これらの研究のた
めに、ｎは使用した試験動物の数を表す。

【００８５】変力の効力の定量は、収縮力（ＣＦ）のＥ
Ｄ５０を計算することによって得た。これは、心筋の収
縮力における基線より上の５０％の増加を生成する化合
物の投与量として定義した。グラフの推定（ｎ＜３）ま
たは線形回帰分析（ｎ≧３）を使用して、３〜４点の投
与量曲線から値を得た。この評価からのデータを表１に
示す。括弧内の数はスクリーニングした動物の数である
。

【００８６】

【表１】

【００８７】次の手順を使用して、上の実施例に記載す
る手順を使用する本発明の化合物の調製に有用な反応成
分を調製した。

【００８８】手順１ ３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−
１−ピペラジニル］−１，２−プロパンジオール０．２
５ハイドレート ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４−フルオロベンズヒドリル
ピペラジン（６．３４３ｇ、２２ミリモル）の撹拌しそ
して加温した溶液に、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のグリシ
ドール（１．６３ｇ、２２ミリモル）の溶液を窒素雰囲
気下にゆっくり添加した。この混合物を室温において１
８時間撹拌し、２時間還流し、そして蒸発乾固した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（４×１００ｍｌ）をシロップ状残留物に添
加し、そしてこの混合物を蒸発乾固した。シロップ状残
留物をシリカゲルのカラム（中圧）のクロマトグラフィ
ーにより精製した。２％−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２で溶離すると、標題化合物が無色のシロップとして得
られ、これは延長して廃棄すると、吸湿性の泡を形成し
た、５．８４ｇ（７３％）、融点４０−５０℃。

【００８９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３６２５、３５
７５；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９−７．
４（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．２１［ｓ，１Ｈ，ＣＨ
（Ｏ）２］、３．８０（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯＨ）、３．７
３および３．４９（各々ｍ，各々１Ｈ，ＨＯＣＨ２），
３．８−２．３（ｍ，１０Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）：３６３（ＭＨ）＋。

【００９０】分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２・１／４
　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．７３；Ｎ
，７．６３実測値：Ｃ，６５．０９；Ｈ，６．６６；Ｎ
，７．４９。

【００９１】手順２ ３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］
−１，２−プロパンジオール 上の手順１のそれに類似する手順において、ＭｅＯＨ（
５０ｍｌ）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（１２．
６１ｇ、０．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中
のグリシドール（３．７０４ｇ、０．０５ミリモル）と
反応させ、そして仕上げると、標題化合物が無色の結晶
質固体として得られた、１３．２０ｇ（８１％）、融点
１３０−１３１℃［Ｍ．ベルダーレイム（Ｖｅｒｄｅｒ
ａｍｅ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１１、１０９０（１
９６８）により報告された融点１２５−１２６℃］。

【００９２】分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２：計算値：Ｃ
，７３．５９；Ｈ，８．０３；Ｎ，８．５８実測値：Ｃ
，７３．３２；Ｈ，８．２１；Ｎ，８．４８。

【００９３】手順３ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジンモノハイドレート エタノール（１２ｍｌ）０℃（氷浴）中のエピクロロヒ
ドリン（３．５ｍｌ、０．０５モル）および無水ＮａＨ
ＣＯ３（４．２ｇ、０．０５モル）の混合物に、エタノ
ール（２００ｍｌ）中の［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］ピペラジン（１４．４ｇ、０．０５モル）を
窒素雰囲気下に４５分かけて滴々添加した。氷浴を除去
し、そしてこの混合物を室温にさせた。１８時間後、Ｎ
ａＨＣＯ３を焼結ガラスの漏斗を経る濾過により除去し
、そして濾液中のエタノールを真空除去すると、粗生成
物が得られた、２１．３ｇ。２．０％のＭｅＯＨ：ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると、純粋な生成物（１０．０５ｇ、５
２．９％）が琥珀色の油として得られた。

【００９４】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）３８１。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３（ｍ
，４Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．２（ｓ，１Ｈ）
、３．９５（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７
（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ
）。

【００９５】分析：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ・Ｈ２
Ｏ：計算値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．
０２実測値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．
８３。

【００９６】手順４ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（ジフェニルメチル）ピペラジンエタノール（１
３ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（５．１ｍｌ、０．０
６５モル）および無水ＮａＨＣＯ３（５．４６ｇ、０．
０６５モル）の混合物に０℃において、エタノール（２
５０ｍｌ）中のジフェニルメチルピペラジン（１６．４
ｇ、０．０６５モル）を窒素雰囲気下に４５分かけて滴
々添加した。１７時間後、ＮａＨＣＯ３を焼結ガラスの
漏斗を経る濾過により除去し、そして濾液中のエタノー
ルを真空除去すると、白黄色の固体が得られた２１．５
ｇ。この固体はエチレンオキシド（３００ｍｌ）で粉砕
後沈澱を与え、これを濾過し、そして真空乾燥すると、
純粋な生成物が得られた、５．１１ｇ（２２．８％）、
融点１１４−１１６。

【００９７】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）３４５。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２−７
．４（ｍ，１０Ｈ）、４．２（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｍ
，１Ｈ）３．５５−３．７（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，
２Ｈ）、２．４５（ｍ，８Ｈ）。

【００９８】分析：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｎ２Ｏ：計算
値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．１０実測
値：Ｃ，６９．５９；Ｈ，７．４４；Ｎ，７．９６。

【００９９】手順５ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ベンジルピペラジン エタノール（２５ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（３．
９２ｍｌ、５０ミリモル）および無水ＮａＨＣＯ３（４
．２ｇ、５０ミリモル）の混合物に、エタノール（１０
０ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジン（８．６６ｇ、５
０ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃において３０分かけ
て滴々添加した。１６時間後、エタノールを真空除去し
、そして粗生成物をシリカゲル（５％のＭｅＯＨ：ＣＨ
２Ｃｌ２）を通して溶離すると、純粋な生成物が琥珀色
の油として得られた、１０．１２ｇ（７５．３％）。

【０１００】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）２６９。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３（ｍ
，５Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５および４．６
（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２
Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．
４（ｍ，４Ｈ）。

【０１０１】分析：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ：計算値：
Ｃ，６２．５０；Ｈ，７．８７；Ｎ，１０．４０実測値
：Ｃ，６２．４１；Ｈ，７．８３；Ｎ，１０．３５。

【０１０２】手順６ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ピペロイルピペラジン エタノール（２５ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（３．
９ｍｌ、５０ミリモル）および無水ＮａＨＣＯ３（４．
２ｇ、５０ミリモル）の混合物に、エタノール（１２５
ｍｌ）中の１−ピペロイルピペラジン（１１．０ｇ、５
０ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃において４５分かけ
て滴々添加した。１６時間後、エタノールを真空除去し
、そして粗生成物をシリカゲル（真空、５％のＭｅＯＨ
：ＣＨ２Ｃｌ２）を通して溶離すると、純粋な生成物が
琥珀色の油として得られた、３．８５ｇ（２６．４％）
。

【０１０３】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）３１３。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（
Ｓ，１Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，２Ｈ）、５．９（Ｓ
，２Ｈ）４．６（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）３．
５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、２．４−２．７
（ｍ，１０Ｈ）。

【０１０４】分析：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ：計算値
：Ｃ，５７．５９；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．９５実測値
：Ｃ，５７．２４；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．７３。

【０１０５】手順７ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジンヘミハ
イドレート エタノール（２５ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（３．
９２ｍｌ、５０ミリモル）および無水ＮａＨＣＯ３（４
．２ｇ、５０ミリモル）の混合物に、エタノール（１５
０ｍｌ）中の４−クロロベンズヒドリルピペラジン（１
４．３４ｇ、５０ミリモル）を０℃において窒素雰囲気
下に４５分かけて滴々添加した。２０時間後、エタノー
ルを真空除去し、そして残留物を５０％のＭｅＯＨ：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルを通して溶離すると、
純粋な生成物が白色固体として得られた、３．４０ｇ（
１８．３％）、融点７２−７４℃。

【０１０６】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）３７９。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５−７
．３５（ｍ，９Ｈ）、４．２（ｓ，１Ｈ）、３．６５（
ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）２．７−２．６（ｍ，
８Ｈ）。

【０１０７】分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１／２
　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，６．４４；Ｎ
，７．２０実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．３７；Ｎ
，７．１０。

【０１０８】手順８ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジ
ン ４，４’−ジクロロベンズヒドリルピペラジン（６．０
ｇ、１８．７ミリモル）を上のようにしてエピクロロヒ
ドリンと反応させると、標題化合物が琥珀色の油として
得られた、３．６７ｇ（４９．８％）。

【０１０９】１００ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３（ｓ，８Ｈ）、４．２（ｓ，１Ｈ）、
３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ
）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．４（ｍ，１０Ｈ
）。

【０１１０】手順９ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−カルベエトキシピペラジンヘミハイドレートカル
ベトキシピペラジン（７．２８ｇ、５０ミリモル）を上
のようにしてエピクロロヒドリンと反応させると、標題
化合物が透明な油として得られた、８．６９ｇ（６９．
３％）。

【０１１１】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）２５１。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３
．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．
４（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）。

【０１１２】分析：Ｃ１０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３・１／２
　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，７．７６；Ｎ
，１０．７８実測値：Ｃ，４６．５８；Ｈ，７．４７；
Ｎ，１０．６５。

【０１１３】手順１０ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（３，４’−トリフルオロメチルフェニル
）メチル］ピペラジン・５／４ハイドレート３，４’−
トリフルオロメチルフェニルピペラジン（１．７ｇ、４
．４ミリモル）を上のようにしてエピクロロヒドリンと
反応させると、標題化合物が琥珀色の油として得られた
、１．２３ｇ（７２％）。

【０１１４】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）４８１。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（
ｓ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，７Ｈ）、４．３９（
ｓ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ
）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４（ｍ，８Ｈ
）。

【０１１５】分析：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ・５／
４　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，５．１１；
Ｎ，５．５７実測値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，５．４１；
Ｎ，５．２２。

【０１１６】手順１１ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（トリフェニルメチル）ピペラジン・１／４ハイ
ドレート １−（トリフェニルメチル）ピペラジン（５．２５ｇ、
１６ミリモル）を上のようにしてエピクロロヒドリンと
反応させると、標題化合物が白色固体として得られた、
２．７９ｇ（４１．４％）、融点９１−９４℃。

【０１１７】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）４２１。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５−７
．１５（ｍ，１５Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ）、２．９（ｍ，２Ｈ
）、２．８−２．４（ｍ，１０Ｈ）。

【０１１８】分析：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ・１／４　
Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，６．９９；Ｎ，
６．５８実測値：Ｃ，７３．３４；Ｈ，６．８３；Ｎ，
６．５３。

【０１１９】手順１２ ビス（４−クロロフェニル）クロロメタン窒素雰囲気下
にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の４−クロロベンズヒ
ドリル（１２．６６ｇ、５０ミリモル）に、塩化チオニ
ル（１０ｍｌ、１３７ミリモル）を１５分かけて滴々添
加した。１８時間後そして溶媒を真空除去した後、粗生
成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、そして
飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、薄い琥珀色の
油が得られた（１２．５３ｇ）。室温において１時間放
置すると、結晶化が起こって純粋な生成物が白色固体と
して得られた、１２．５ｇ（８８．４％）、融点６１−
６４℃。

【０１２０】ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）２３５。４００Ｍ
Ｈｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（
ｍ，８Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）。

【０１２１】分析：Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ３：計算値：Ｃ，５
７．４９；Ｈ，３．３４実測値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，
３．４６。

【０１２２】これは既知の化合物である：ケミカル・ア
ブスツラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）
、１９５７、５１、９７１７ａ。

【０１２３】窒素雰囲気下にヨウ化カリウム（２．６６
ｇ、１６ミリモル）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍ
ｌ）中のピペラジン（９．１５ｇ、１０６ミリモル）に
、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中のビス（４−クロロフェ
ニル）クロロメタン（９．５ｇ、３５ミリモル）を４５
分かけて撹拌しながら滴々添加した。６日後、反応混合
物を濾過し、濃縮し、そして粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中
の１０％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、標題化合物が濃い琥珀色の油
として得られた。

【０１２４】４００ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．２５（Ｍ，８Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ
）、２．９（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）。

【０１２５】手順１３ ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリ
ン ６−クロロプリン（２０ｇ、０．１２９４ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（０．３
５ｇ）の加温した（６０℃）スラリーに、ジヒドロピラ
ン（１３．４ｍｌ、０．１７２モル）を３０分かけて撹
拌しながら添加した。さらに３０分間加熱した後、この
混合物を室温に１時間放冷した。濃水酸化アンモニウム
（１２ｍｌ）を添加し、そして５分間撹拌した。この溶
液を水（４×７０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すると、
シロップ（約２９ｇ）が得られ、これは放置すると、ゆ
っくり結晶化した。沸騰するヘキサンで抽出すると、生
成物が固体として得られた、２４．３ｇ２つの収穫物（
７８％）、融点７１℃。

【０１２６】分析：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ：計算値：
Ｃ，５０．３２；Ｈ，４．６５；Ｎ，２３．４７実測値
：Ｃ，５０．２５；Ｈ，４．５９；Ｎ，２３．２５。

【０１２７】これは既知の化合物である：Ｒ．Ｋ．ロビ
ンス（Ｒｏｂｉｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、８３、２５７４（１９６１）。

【０１２８】手順１４ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン ペンタン（１０ｍｌ）を水素化ナトリウム（０．５０ｇ
、鉱油中の５０％の懸濁液の１１ミリモル）に添加し、
そしてこの混合物を窒素雰囲気下に撹拌した。ペンタン
をデカンテーションした。無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）を添
加し、そして懸濁液を０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（１
４ｍｌ）中の［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン（２．９ｇ、１０ミリモル）を０℃において
１０分以内に添加した。反応混合物を室温に放温した。 １時間後、この混合物を０℃に冷却し、そしてこの薄緑
色の溶液に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−クロロ−３
−ブロモプロパン（５ｍｌ、５０ミリモル）を１０分か
けて添加した。この混合物を窒素雰囲気下に室温におい
て７２時間撹拌した。溶媒を５０℃において真空蒸発（
１ｍｍＨｇ）した。残留物を塩化メチレン中で粉砕し、
そしてセライト（ＣｅｌｉｔｅＲ）を通して濾過した。 濾液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空蒸発すると、粗製
のクロロ−プロピル化合物が得られた（３．６５ｇ）。 ペンタン（５０ｍｌ）を添加し、そして次の日にペンタ
ン不溶性固体を濾過により除去した。濾液を真空蒸発す
ると、標題化合物が透明な無色の油として得られた、２
．３ｇ（７５％）。

【０１２９】１００ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ
）、４．２（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．
２−２．６（ｍ，１０Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。ＤＣ
Ｉ／ＭＳ（Ｍ＋１）３６１。

【０１３０】分析：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２：計算値
：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．６８実測値
：Ｃ，６５．５９；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．６３。

【０１３１】手順１５ １−［１−（２，３−エポキシ）プロピル］−４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンアセト
ニトリル（２５０ｍｌ）中の４，４’−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン（２８．８３ｇ、１００ミリモル
）の溶液を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のエピブ
ロモヒドリン（９．１ｍｌ、１１０ミリモル）および無
水炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ミリモル）の氷冷
した混合物に４０分かけて添加した。この混合物を室温
において１００時間撹拌し、濾過し、そして固体を塩化
メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮乾固すると
、油が得られ、これを２〜３％のメタノール／塩化メチ
レンを使用してフラッシュクロマトグラフィーのシリカ
ゲルのカラムを通して溶離すると、標題化合物がガラス
として得られた、２３．９８ｇ（６９．６％）。

【０１３２】３００ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ：７．４−６．９（ｍ，８Ｈ）、４．２２（
ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ　　ｍ，１Ｈ）、２．８−
２．２５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ３４５（ＭＨ＋）。

【０１３３】分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ：計算値：
Ｃ，６９．７５；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．１３；Ｆ，１
１．５０ 実測値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．１９
；Ｆ，１１．６６。

【０１３４】手順１６ １−アミノ−２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］−１−ピペラジニル］−２−プロパノールＥ
ｔＯＨ（４０ｍｌ）中の手順１５からの１−［１−（２
，３−エポキシ）プロピル］−４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペラジン（８．９ｇ、２５．８
ミリモル）および液体アンモニア（２０ｍｌ）の溶液を
、ボンベ内のテフロン（ＴｅｆｌｏｎＲ）反応器中で１
１０℃に２８時間加熱した。次いで、この溶液を蒸発乾
固すると、約１０ｇのガラスが得られ、これをシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そし
て塩化メチレン中のメタノールの比率を増加すると、生
成物が油として得られ、これは真空乾燥すると、固化し
た、５．７ｇ（６１％）。

【０１３５】ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５０ｃｍ−１；３０
０ＭＨｚ　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．
４−６．９（ｍ，８Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．
６８（ｂｒ　　ｍ，１Ｈ），２．８−２．２（ｍ，１２
Ｈ）；ＭＳ３６２（ＭＨ＋）。

【０１３６】分析：Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ：計算値：
Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．６３実測値
：Ｃ，６６．２１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．６３。

【０１３７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１３８】１、式

【０１３９】

【化２６】

【０１４０】式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４低級アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２
−Ｃ６低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６低級アルキニル、テ
トラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり
、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは相異なり、そして置換
基でないか、あるいは酸素であり、Ｒ４はナフチル、ピ
リジル、チエニルまたはＣＨＲ５Ｒ６であるか、あるい
はＹがＣ＝であるとき、ＣＲ５Ｒ６であるか、あるいは
フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換基はＣ
１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ３、ハロ、パーハロ、ＮＯ２またはＣＮであり、Ｒ５
およびＲ６は同一もしくは相異なり、そしてナフチル、
ピリジル、チエニル、フェニルまたは置換フェニルであ
り、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ
４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、パーハロ、ＮＯ２ま
たはＣＮであり、Ｚは水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４低級アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣＯ２Ｒ７であ
り、ここでＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、ＮＯ
２、ハロ、ＣＮまたはＣＦ３であり、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ
またはＮＲ８であり、ここでＲ８はＣ１−Ｃ４低級アル
キルであり、ＭはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ９ま
たはＣＨＯＲ９であり、ここでＲ９は直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ１−Ｃ４低級アルキル、ＳＯ３Ｈ、フェニル
または置換フェニルであり、ここでフェニル環上の置換
基はＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、ＮＯ２またはＣＮであ
り、ＱはＣＨ２または（ＣＨ２）２であり、そしてＹは
窒素であるか、あるいはＲ４がＣＲ５Ｒ６であるとき、
二重結合（Ｃ＝）を有する炭素原子であり、ただし、（
ａ）ＹがＮでありかつＲ４がＣＲ５Ｒ６以外の置換基で
あるとき、ＸはＳまたはＯであり、（ｂ）Ｒ４がＣＨＲ
５Ｒ６またはＣＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ２および／また
はＲ３は酸素であり、および／またはＱは（ＣＨ２）２
であり、そして（ｃ）Ｒ４がＣＨＲ５Ｒ６またはＣＲ５
Ｒ６であるとき、Ｒ４およびＲ６の少なくとも一方は芳
香族環である、の化合物およびその光学的に活性な異性
体。

【０１４１】２、Ｑは（ＣＨ２）２である上記第１項記
載の化合物。

【０１４２】３、Ｒ２は酸素である上記第１項記載の化
合物。

【０１４３】４、Ｒ３は酸素である上記第１項記載の化
合物。

【０１４４】５、Ｒ４はナフチル、ピリジル、チエニル
、ＣＨＲ５Ｒ６、フェニルまたは置換フェニルから成る
群より選択され、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低級アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、パーハ
ロ、ＮＯ２またはＣＮである、上記第１項記載の化合物
。

【０１４５】６、６−［１−［１−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒド
ロキシスルホニルオキシ］−３−プロパニルチオ］プリ
ン０．７５ハイドレート、６−［１−［１−ビス（４−
フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−Ｎ−オキ
シド−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチ
オ］プリンモノハイドレート、６−［１−［１−ビス（
４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−Ｎ−
オキシド−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニ
ルチオ］プリンモノハイドレートおよび６−［１−［１
−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
４−Ｎ−オキシド−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−
プロパニルチオ］プリンハイドレートから成る群より選
択される上記第１項記載の化合物。

【０１４６】７、６−［１−［１−［２−ピリジル］ピ
ペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロパニ
ルチオ］プリンヘミハイドレート、６−［１−［１−［
２−ピリジル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニルチオ］プリンモノハイドレート、６
−［１−［１−（２−メトキシペンチル）ピペラジン−
４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プ
リンおよび６−［１−［１−（２−メトキシペンチル）
ピペラジン−４−イル］−２−アセトキシ−３−プロパ
ニルチオ］プリンから成る群より選択される上記第１項
記載の化合物。８、化合物は６−［１−［１−ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ホモピペラジン−４−イ
ル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］プリンヘ
ミハイドレートである、上記第１項記載の化合物。

【０１４７】９、式

【０１４８】

【化２７】

【０１４９】式中、ＸはＳであり、そしてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｍ、Ｑ、Ｙおよびただし書は上記第１
項において定義した通りである、の上記第１項記載の化
合物およびその光学的に活性な異性体を調製する方法で
あって、工程：ａ）式

【０１５０】

【化２８】

【０１５１】式中、Ｒ１およびＺは上に定義した通りで
ある、の化合物を、式ｉ）式

【０１５２】

【化２９】

【０１５３】式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りで
ある、のピペラジン、またはｉｉ）式

【０１５４】

【化３０】

【０１５５】式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りで
ある、のピペラジンと、塩基の存在下に反応させて、Ｒ
２およびＲ３が置換基でない上記第１項記載の化合物を
生成せしめ、そしてｂ）必要に応じて前記化合物をｍ−
クロロパーオキシ安息香酸と反応させてＲ２および／ま
たはＲ３を酸化する、からなる方法。

【０１５６】１０、塩基はトリエチルアミン、水酸化ナ
トリウムおよび水素化ナトリウムから選択される上記第
９項記載の方法。

【０１５７】１１、式

【０１５８】

【化３１】

【０１５９】式中、Ｒ１は水素、テトラヒドロピラニル
またはベンジルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、
Ｚ、Ｍ、Ｑ、Ｙおよびただし書は上記第１項において定
義した通りである、の上記第１項記載の化合物およびそ
の光学的に活性な異性体を調製する方法であって、式

【
０１６０】

【化３２】

【０１６１】式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたは
トシルであり、そしてＲ１およびＺは上に定義した通り
である、の化合物を、式

【０１６２】

【化３３】

【０１６３】の置換ピペラジンと反応させて、Ｒ２およ
びＲ３が置換基でない上記第１項記載の化合物を生成せ
しめ、そして必要に応じて前記化合物をｍ−クロロパー
オキシ安息香酸と反応させてＲ２および／またはＲ３を
酸化する、ことからなる方法。

【０１６４】１２、式

【０１６５】

【化３４】

【０１６６】式中、Ｒ１は水素またはテトラヒドロピラ
ニルであり、Ｒ１０は水素またはＣＯＲ５であり、ここ
でＲ５は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８低級アル
キル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換
基はＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロまたはＣ
１−Ｃ４低級アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｘ、Ｚ、Ｍ、Ｑ、Ｙおよびただし書は上記第１項にお
いて定義した通りである、の上記第１項記載の化合物お
よびその光学的に活性な異性体を調製する方法であって
、式

【０１６７】

【化３５】

【０１６８】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＺおよびＱ
は上に定義した通りである、の化合物を、式

【０１６９
】

【化３６】 式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８低級アルキル、フェニルまた
は置換フェニルであり、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低級
アルコキシ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１−Ｃ４低級アルキ
ルである、の酸クロライドと、塩基の存在下に反応させ
る、ことからなる方法。

【０１７０】１３、塩基はトリエチルアミンである上記
第１２項記載の方法。

【０１７１】１４、式

【０１７２】

【化３７】

【０１７３】式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、Ｒ４
はＣＨＲ５Ｒ６であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑ、Ｙ
およびただし書きは上記第１項において定義した通りで
ある、の上記第１項記載の化合物およびその光学的に活
性な異性体を調製する方法であって、工程：ａ）式

【０
１７４】

【化３８】

【０１７５】式中、Ｚは上に定義した通りである、の化
合物を、式

【０１７６】

【化３９】

【０１７７】のクロロヒドリンと反応させて、式

【０１
７８】

【化４０】

【０１７９】式中、Ｚは上に定義した通りである、のア
ルコールを生成せしめ、そしてｂ）前記アルコールを、
式

【０１８０】

【化４１】

【０１８１】式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りで
ある、のベンズヒドリルピペラジンと反応させて、式中
Ｒ２およびＲ３が置換基でない化合物を生成せしめ、そ
してｃ）必要に応じて前記化合物をｍ−クロロパーオキ
シ安息香酸と反応させてＲ２および／またはＲ３を酸化
する、からなる方法。

【０１８２】１５、活性成分として有効量の上記第１項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８３】１６、活性成分として有効量の上記第２項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８４】１７、活性成分として有効量の上記第３項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８５】１８、活性成分として有効量の上記第４項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８６】１９、活性成分として有効量の上記第５項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８７】２０、活性成分として有効量の上記第６項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８８】２１、活性成分として有効量の上記第７項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１８９】２２、活性成分として有効量の上記第８項
記載の化合物の有効量および適当な製剤学的担体からな
る製剤学的組成物。

【０１９０】２３、上記第１項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９１】２４、有効量の上記第２項記載の化合物の
有効量を投与することによって哺乳動物における心臓の
病気の処置方法。

【０１９２】２５、上記第３項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９３】２６、上記第４項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９４】２７、上記第５項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９５】２８、上記第６項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９６】２９、上記第７項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

【０１９７】３０、上記第８項記載の化合物の有効量を
投与することによって哺乳動物における心臓の病気の処
置方法。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６低級ア
   ルケニル、Ｃ２−Ｃ６低級アルキニル、テトラヒドロピ
   ラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、Ｒ２および
   Ｒ３は同一もしくは相異なり、あるいは異なり、そして
   置換基でないか、あるいは酸素であり、Ｒ４はナフチル
   、ピリジル、チエニルまたはＣＨＲ５Ｒ６であるか、あ
   るいはＹがＣ＝であるとき、ＣＲ５Ｒ６であるか、ある
   いはフェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換基
   はＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ
   、ＣＦ３、ハロ、パーハロ、ＮＯ２またはＣＮであり、
   Ｒ５およびＲ６は同一もしくは相異なり、あるいは異な
   り、そしてナフチル、ピリジル、チエニル、フェニルま
   たは置換フェニルであり、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低
   級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロ
   、パーハロ、ＮＯ２またはＣＮであり、Ｚは水素、ＣＮ
   、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ
   またはＣＯ２Ｒ７であり、ここでＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ
   ４低級アルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮまたはＣＦ３であ
   り、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ８であり、ここでＲ８
   はＣ１−Ｃ４低級アルキルであり、ＭはＣＨ２、ＣＨＯ
   Ｈ、ＣＨＯＣＯＲ９またはＣＨＯＲ９であり、ここでＲ
   ９は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４低級アルキル
   、ＳＯ３Ｈ、フェニルまたは置換フェニルであり、ここ
   でフェニル環上の置換基はＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、
   ＮＯ２またはＣＮであり、ＱはＣＨ２または（ＣＨ２）
   ２であり、そしてＹは窒素であるか、あるいはＲ４がＣ
   Ｒ５Ｒ６であるとき、二重結合（Ｃ＝）を有する炭素原
   子であり、ただし、（ａ）ＹがＮでありかつＲ４がＣＲ
   ５Ｒ６以外の置換基であるとき、ＸはＳまたはＯであり
   、（ｂ）Ｒ４がＣＨＲ５Ｒ６またはＣＲ５Ｒ６であると
   き、Ｒ２および／またはＲ３は酸素であり、および／ま
   たはＱは（ＣＨ２）２であり、そして（ｃ）Ｒ４がＣＨ
   Ｒ５Ｒ６またはＣＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ４およびＲ６
   の少なくとも１つは芳香族基である、の化合物およびそ
   の光学的に活性な異性体。
2. 【請求項２】　　式 【化２】 式中、ＸはＳであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
   Ｚ、Ｍ、Ｑ、Ｙおよびただし書は請求項１において定義
   した通りである、の請求項１記載の化合物およびその光
   学的に活性な異性体を製造するにあたり、ａ）式【化３
   】 式中、Ｒ１およびＺは上に定義した通りである、の化合
   物を、式ｉ）式 【化４】 式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りである、のピペ
   ラジン、またはｉｉ）式 【化５】 式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りである、のピペ
   ラジンと、塩基の存在下に反応させて、Ｒ２およびＲ３
   が置換基でない請求項１記載の化合物を生成せしめて、
   そしてｂ）必要に応じて、前記化合物をｍ−クロロパー
   オキシ安息香酸と反応させてＲ２および／またはＲ３を
   酸化する、ことを特徴とする請求項１記載の化合物及び
   その光学的に活性な異性体の製造方法。
3. 【請求項３】　　式 【化６】 式中、Ｒ１は水素、テトラヒドロピラニルまたはベンジ
   ルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ、Ｍ、Ｑ、
   Ｙおよびただし書は請求項１において定義した通りであ
   る、の請求項１記載の化合物およびその光学的に活性な
   異性体を製造するにあたり、式 【化７】 式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルであり
   、そしてＲ１およびＺは上に定義した通りである、の化
   合物を、式 【化８】 の置換ピペラジンと反応させて、Ｒ２およびＲ３が置換
   基でない請求項１記載の化合物を生成せしめ、そして必
   要に応じて前記化合物をｍ−クロロパーオキシ安息香酸
   と反応させてＲ２および／またはＲ３を酸化する、こと
   を特徴とする請求項１記載の化合物及びその光学的に活
   性な異性体の製造方法。
4. 【請求項４】　　式 【化９】 式中、Ｒ１は水素またはテトラヒドロピラニルであり、
   Ｒ１０は水素またはＣＯＲ５であり、ここでＲ５は直鎖
   状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８低級アルキル、フェニ
   ルまたは置換フェニルであり、ここで置換基はＣ１−Ｃ
   ４低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１−Ｃ４低級
   アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ、Ｍ
   、Ｑ、Ｙおよびただし書は請求項１において定義した通
   りである、の請求項１記載の化合物およびその光学的に
   活性な異性体を製造するにあたり、式 【化１０】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＺおよびＱは上に定義し
   た通りである、の化合物を、式 【化１１】 式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８低級アルキル、フェニルまた
   は置換フェニルであり、ここで置換基はＣ１−Ｃ４低級
   アルコキシ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１−Ｃ４低級アルキ
   ルである、の酸クロライドと、塩基の存在下に反応させ
   る、ことを特徴とする請求項１記載の化合物及びその光
   学的に活性な異性体の製造方法。
5. 【請求項５】　　式 【化１２】 式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、Ｒ４はＣＨＲ５Ｒ
   ６であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑ、Ｙおよびただし
   書は請求項１において定義した通りである、の請求項１
   記載の化合物およびその光学的に活性な異性体を製造す
   るにあたり、ａ）式 【化１３】 式中、Ｚは上に定義した通りである、の化合物を、式【
   化１４】 のクロロヒドリンと反応させて、式 【化１５】 式中、Ｚは上に定義した通りである、のアルコールを生
   成せしめ、そしてｂ）前記アルコールを、式【化１６】 式中、Ｒ４およびＱは上に定義した通りである、のベン
   ズヒドリルピペラジンと反応させて、Ｒ２およびＲ３が
   置換基でない請求項１記載の化合物を生成せしめ、そし
   てｃ）必要に応じて前記化合物をｍ−クロロパーオキシ
   安息香酸と反応させてＲ２および／またはＲ３を酸化す
   る、ことを特徴とする請求項１記載の化合物及びその光
   学的に活性な異性体の製造方法。
6. 【請求項６】　　活性成分として請求項１記載の化合物
   の有効量および適当な製剤学的担体からなる製剤学的組
   成物。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の化合物の有効量を投与
   することからなる哺乳動物における心臓の病気の処置方
   法。