JP2567936B2 - ４ー置換ピラゾロ［３，４ーｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

４ー置換ピラゾロ［３，４ーｄ］ピリミジン誘導体

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JP2567936B2
JP2567936B2 JP1051805A JP5180589A JP2567936B2 JP 2567936 B2 JP2567936 B2 JP 2567936B2 JP 1051805 A JP1051805 A JP 1051805A JP 5180589 A JP5180589 A JP 5180589A JP 2567936 B2 JP2567936 B2 JP 2567936B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ここでさらに定義する、式： の化合物の関する。これらお化合物は静脈内および／ま
たは陽性の変力活性を有しそして、ことに心臓の拍出
（cardiac ejection）を改良するための強心剤として、
とくに急性または慢性の心不全の調節（setting）にお
いて、有用である、化合物は、また、不整脈の処置また
は予防のための抗不整脈剤として有用である。本発明を
要約すれば、４−置換ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
誘導体および前記誘導体を合成する方法を記載する。４
−置換ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン誘導体は、強心
剤および抗不整脈剤として有用である。
英国特許出願第GB2186573号およびドイツ国特許出願
第DE3703633号は、強心および抗不整脈活性をもつかつ
次の式を有する、プリン誘導体に関する： 式中、Ｒは置換されていてもよいジフェニルアルキル基
である。上の式の側鎖は環の窒素原子に結合している。
米国特許第4,460,586号は、式： の３−アミノプロポキシアリール誘導体に関する。
これらの化合物は、強心、抗不整脈およびα−および
β−アドレノセプター遮断剤として有用である。この米
国特許は、種々の４−置換インドール誘導体を特許請求
する、発行された１系列の特許の１つである。
本発明は、一般式： 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2
およびCHOR2から選択され、ここでR2は直鎖状もしくは
分枝鎖状のC1−C8−低級アルキル、フェニルおよび置換
フェニルから選択され、ここで置換基はC1−C4−低級ア
ルコキシ、CF3、ハロおよびC1−C4−低級アルキル、NO2
およびCNであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはAr1、Ar2およびAr3が結合する炭素原子に結合する
二重結合を有する炭素原子（Ｃ＝）であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨウド、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジル
およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロ、例
えば、クロロ、ブロモ、ヨウドまたはフルオロおよびOH
から選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−低級アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテ
トラヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロお
よびヨウド、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOHで
ある、 の４−置換ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリジン誘導体に関す
る。
また、４−置換ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン誘導
体の光学的に活性な異性体が包含される。
上の式において、Ar1、Ar2およびAr3の少なくとも１
つは芳香族であり、そしてＹが二重結合（Ｃ＝）である
ときのみ、Ar1およびAr2は存在する。
上の一般式の化合物は、心臓血管剤として、とくに強
心剤として、有用でありそして、また、抗不整脈剤とし
て有用である。
本発明は、最も広い意味において、陽性の変力活性
（inotropic activity）を示す、６−置換プリニルピペ
ラジン誘導体に関する。
Ｘがイオウである本発明の化合物は、反応図１に概略
されるように調製できる。
この場合において、適当に置換された４−メルカプト
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン誘導体１を塩基、例え
ば、アミン（例えば、トリエチルアミン）、金属水酸化
物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）で不
活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（DMF）また
はテトラヒドロフラン（THF）中で処理する。そのよう
にして生成したアニオンを適当に置換されたアルキル化
剤、例えば、クロライド２またはエポキシド３と反応さ
せ、そして反応成分を約２〜200時間、約０〜100℃の温
度において反応させて、本発明の化合物４を生成する。
アルキル化剤として有用したクロライド３およびエポキ
シド３は、商業的に入手可能なであるか、あるいは化学
的文献に記載されか当業者にとって入手可能な手順によ
って調製できる。
あるいは、Ｘがイオウ（Ｓ）、NH、NR1または酸素
（Ｏ）である、本発明の化合物（７）は、反応図２に概
略的に示す手順によって調製することができる。６員の
環上の４−位置における適当な離脱基（Ｌ）を有する、
適当に置換されたピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン５
を、Ｘが酸素である適当に置換されたアルコールと、Ｘ
がNHまたはNR1であるアミンと、またはＸがイオウであ
るメルカプタンと、適当な溶媒、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、DMF、DMSOまたはTHF中で反応させる。離脱基
（Ｌ）として、クロロ、ブロモまたはトシル基を使用で
きる。ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン出発物質は、置
換されていないか、あるいはＮ−１位置において置換さ
れることができる。この反応は塩基および／または触媒
の存在下に実施できる。使用できる適当な塩基は、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物および水素
化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム、および水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、お
よびナトリウム金属またはカリウム金属を包含する。こ
の反応は、また、転相剤またはクラウンエーテル触媒、
例えば、18−クラウン−６中で実施できる。Ｎ−１にお
ける基が保護基であるとき、とれは酸（R3がテトラヒド
ロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであるとき）ま
たは水添分解（R3がベンジルであるとき）によって除去
できる。
本発明の化合物は、また、反応図３に概略的に示すよ
うにして調製することができる。適当に置換された酸ク
ロライド８を、酸クロライド、例えば、アセチルクロラ
イドまたはプロピオニルクロライド、あるいは対応する
酸無水物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピ
リジンの存在下に、適当な溶媒、例えば、THFまたは塩
化メチレン中で反応させて、エステル誘導体９（R4はCO
R2であり、ここでR2は上に定義した通りである）を生成
する。ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチルをアルキ
ル化剤として使用であるとき、この反応は一般に強塩
基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下に実施して、エーテル誘導体10（R4＝R2、ここ
でR2は上に定義した通りである）を生成する。例えば、
保護基。例えば、テトラヒドロピラニルを使用すると
き、保護基は温和な酸、例えば、希塩酸を使用する加水
分解によって除去できる。
Ｘがイオウである本発明の化合物は、また、反応図４
に概略的に示されるように調製することができ、ここで
適当に置換された４−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
誘導体１を、ラセミ体または光学的に活性な形態［（2
R）−（−）または（2S）−（＋）］のエピクロロヒド
リンまたはグリシジルトシレートで適当な溶媒、例え
ば、エタノール、アセトニトリル、DMFまたはDMSO中で
処理する。この反応は、約０〜50℃の温度において、約
数時間〜約10日間実施して、クロライドの誘導体11を生
成する。この反応は、必要に応じて、塩基、例えば、重
炭酸ナトリウムの存在下に実施できる。クロライド誘導
体11を、適当に置換されたベンズヒドリルピペラジン12
で、そのままの形態で、あるいは溶媒の存在下に、約数
時間〜数週間処理すると、４−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン誘導体13がラセミ体または光学的に活性な形態
で得られる。使用できる適当な溶媒は、メタノール、エ
タノール、DMFおよびDMSOを包含する。
ベンズヒドリルピペラジン12は、商業的に入手可能で
あるか、あるいは当業者に知られている文献の手順に従
って調製することができる。非対称のトリアリール化合
物は、芳香族カルボン酸誘導体、例えば、エチル２−ナ
フタレンカルボキシレートを有機金属試薬、例えば、２
−ピリジルリチウムと、制御した条件下に反応させて、
２−ナフチル２−ピリジルケトンを生成することによっ
て調製できる。次いで、これを有機金属試薬、例えば、
２−チエニルリチウムと反応させて、１−（２−ナフチ
ル）−１−（２−ピリジル）−１−（２−チエニル）メ
タノールを生成できる。次いで、このアルコールをハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルと、手順20に記載する
方法に類似する方法で、反応させて、対応するクロロメ
タン誘導体を生成することができる。手順20に記載する
方法に類似する方法で、ピペラジンとの反応により、必
要なピペラジン誘導体を生成する。この手順において芳
香族カルボン酸誘導体を変化させかつ有機金属試薬を選
択することによって、種々のトリス−およびビス−非対
称ベンズヒドリルピペラジン誘導体を調製できる。
活性成分として本発明の化合物を制薬学的担体と緊密
に混合して含有する製薬学的組成物は、普通の製薬学的
技術に従って調製することができる。担体は、投与、例
えば、静脈内、経口的または非経口的投与について望む
調製物の形態に依存して、広い種々の形態を取ることが
できる。組成物は、また、エゾールによって投与でき
る。経口的投与の形態の組成物を調製するとき、通常の
製薬学的媒質、例えば、水、グリコール、油、アルコー
ル、香味剤、防腐剤、着色剤などを、経口的液状調製物
（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合にお
いて、あるいは担体、例えば、澱粉、糖、希釈剤、造粒
剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、経口的固体の調製物
（例えば、粉末、カプセル剤および錠剤）の場合におい
て使用できる。投与が容易なため、錠剤およびカプセル
剤は最も有利な経口的投与の単位の形態を表し、この場
合において固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。
必要に応じて、標準技術によって錠剤を糖被覆または腸
被覆することができる。非経口的投与のため、担体は通
常無菌の水含むが、他の成分を、例えば、溶解性または
保存の目的で、含めることができる。注射可能な懸濁液
は、また、調製することができ、この場合において適当
な液体の担体、懸濁剤などを使用できる。製薬学的組成
物は、一般に、投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、
粉末、注射、茶さじ一杯など、約0.01〜約50mg/kg、好
ましくは約0.1〜約10mg/kgの活性成分を含有するであろ
う。
以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明す
る。これらの実施例は本発明を例示することを意図する
が、本発明を限定しない。実施例における化合物のある
ものは、水和物として得られた。水は、水和物から、こ
の化合物の融点以下の温度において乾燥することによっ
て除去できる。
実施例１ ４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン ペンタン（30ml）を水素化ナトリウム（0.28g、5.8ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）を窒素下に添加し、この
溶液を窒素下に撹拌した。無水DMF（12ml）を添加し、
そしてこの反応混合物を０℃に冷却した。４−メルカプ
ト−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン（0.76g、５ミ
リモル）を少しずつ10分かけて添加した。１−（クロロ
−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン（20.0g、5.1
ミリモル）を得られた薄みどり色の溶液に、さらに10分
後、０℃において５分かけて少しずつ添加した。添加
後、反応混合物を室温にし、そして窒素下に６日間撹拌
した。DMFを50℃において真空（1mmHg）蒸発させた。残
留物を塩化メチレン中に分散させ、そしてセライトで濾
過した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてセラ
イトで濾過した。濾液を水（２×50ml）で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空蒸発して油
（2.44g）がえられた。シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、10％のメタノール／塩化メチレン
を使用すると、精製された生成物（0.84g）が得られ、
これを再びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、５％のメタノール／塩化メチレンをしようする
と、純粋な生成物（0.3g、15％）が得られた、融点88−
91℃。100MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:8.70（s,1H）;8.14
（s,1H）;7.29（m,4H）;6.95（m,4H）4.21（s,1H）;4.1
0（m,1H）;3.50（m,2H）;2.6（m,2H）;2.5−2.6（m,8
H）。DCI/MS（Ｍ＋１）497。
C25H26F2N6OSについての分析： 計算値:C、60.46;H、5.28;N、16.92。
実測値:C、60.76;H、5.31;N、16.33。
実施例２ ４−［２−ヒドロキシ−３−（１−ジフェニルメチル）
−ピペラジン−４−イル）−３−プロパニルチオ］−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン半水和物 ペンタン（30ml）を水素化ナトリウム（0.28g、5.8ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）を窒素下に添加し、そし
てこの溶液を窒素下に撹拌した。ペンタンをデカンテー
ションした。無水DMF（12ml）を添加し、そしてこの反
応混合物を０℃に冷却した。４−メルカプト−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン（0.76g、５ミリモル）を少
しずつ10分かけて添加した。１−（クロロ−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニル）−４−ジフェニルメチルピペラ
ジン（17.5g、５ミリモル）に、得られた薄みどり色の
溶液を５分かけて少しずつ添加した。添加後、反応混合
物を室温にし、そして窒素下に48時間撹拌した。DMFを5
0℃において真空（1mmHg）蒸発させた。残留物を塩化メ
チレン中に分散させ、そしてセライトで濾過した。残留
物を塩化メチレン中に粉砕し、そして濾過した。濾液を
水（２×50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濾過し、そして真空蒸発して固体（1.83g）がえられ
た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、10％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、所
望の生成物（0.45g、25％）が得られた、融点78−80
℃。100MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:8.71（s,1H）;7.2−7.
4（m,10H）;4.22（s,1H）;4.11（m,1H）;3.55（m,2H）;
2.6（m,2H）;2.5−2.6（m,8H）。DCI/MS（Ｍ＋１）46
1。
C25H28N6OS・1/2H2Oについての分析： 計算値:C、63.94;H、6.23;N、17.89。
実測値:C、64.22;H、6.40;N、17.51。
実施例３ ４−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポ
キシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン ３−［３−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−
１−ピペラジニル］−1,2−プロパンジオール（3.98g、
11ミリモル）を、トルエン（70ml）中の４−クロロ−１
（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン（2.389g、ミリモル）、粉末状KOH（0.4
85g、8.51ミリモル）、18−クラウン−６（3,90.2g、0.
34ミリモル）の撹拌した混合物に、20分かけてを滴々添
加した。この混合物を室温において３時間撹拌し、水
（３×70ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、
濾過し、そして蒸発乾固した。油状残留物（7.0g）を中
圧シリカゲルのカラムで精製し、塩化メチレン中のメタ
ノールの増大する比率でで溶離した。標題化合物が主要
な生成物として得られた（1.49g、41％）、融点101−10
5℃、IR（KBr）cm-1:2466、2446、2401、1603、1568、1
506、1347、1222。1H−NHR（CDCl3）δ:8.35（s,1H、３
または６−Ｈ）;8.12（s,1H、３または６−Ｈ）;6.9−
7.4（m,8H,Ar−Ｈ）;5.0（m,1H,N−Ｏ−CH−Ｃ）;4.6
（m,2H,OCH2）;4.23［s,1H,CH（Ｏ）2］;4.15:（m,2H,H
COH,O−CHN）;3.8（m,1H,OCNH）;1.6−2.9（m,16H,C
H2，NCH2）;MS（CDI）:565（MH）＋。
C30H34F2N6O3についての分析： 計算値:C、63.82;H、6.07;N、14.88。
実測値:C、63.49;H、6.04;N、15.06。
実施例４ ４−［１−［１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン ペンタン（30ml）を水素化ナトリウム（0.28g、5.8ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）に添加し、そしてこの混
合物を窒素下に撹拌した。無水DMF（0.6ml）を添加し、
そしてこの懸濁液を０℃に冷却した。無水DMF中に溶解
した４−メルカプト−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン（0.76g、4.35ミリモル）を、得られた薄みどり色
の溶液に５分かけて添加した。添加の完結後、この混合
物を室温に加温し、そして72時間撹拌した。DMFを50℃
において真空（1mhg）蒸発した。残留物を塩化メチレン
（50ml）中で粉砕し、そして濾過した。濾液を水（25m
l）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして真空
蒸発すると、油（2.7g）が得られた。
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
10％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、標題化
合物が得られた（380mg、20％）、融点115−118℃。300
MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:8.70（m,1H）;8.14（s,1H）;
7.27（m,8H）;4.18（s,1H）4.10（m,1H）;3.50（m,2
H）;2.4−2.6（m,10H）。DCI/MS:529/531。
C25H26Cl2N6OSについての分析： 計算値:C、56.71;H、4.96;N、15.87。
実測値:C、56.76;H、5.01;N、14.99。
実施例５ １−（1,2−エポキシ−３−プロパニル）−４−［１−
（ジフェニルメチル）ピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン トリエチルアミン（0.7ml、５ミリモル）および１−
（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４
−（ジフェニルメチル）ピペラジン（1.72g、５ミリモ
ル）を、DMF（10ml）中の４−メルカプト−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン（0.78g、５ミリモル）に、少
しずつ５分かけて添加した。この溶液を窒素下に４日間
撹拌し、そしてDMFを真空下に除去した（50℃、0.5mmH
g）。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてこの溶
液を水（１×100ml）で洗浄し、飽和ブライン（１×100
ml）で洗浄し、そして有機層をセライトで濾過し、そし
て蒸発すると、泡（1.47g）が得られた。粗製物質をシ
リカゲルに通過させ、10％のメタノール／塩化メチレン
で溶離し、これを塩化メチレンで抽出し、有機層をNa2S
O4で乾燥し、蒸発させ、そして真空乾燥すると、標題化
合物が得られた、0.36g（13.9％）、融点87−92℃。400
MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:8.70（s,1H）;8.1（s,1H）;7.
4（m,5H）;7.15（m,5H）;4.25（m,1H）;4.11（m,1H）;
3.55（m,2H）;3.7−2.4（m,15H）。DCI/MS（Ｍ＋１）51
7。
C28H32N6OSについての分析： 計算値:C、65.94;H、6.24;N、16.27;S、6.21。
実測値:C、65.59;H、6.47;N、16.42;S、6.18。
実施例６ （2S）−（＋）−４−［１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−イル］−２−ヒドロキシ−３
−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン 実施例１に記載する方法に類似する手順を使用して、
４−メルカプト−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
（1.52g、10.0ミリモル）、ハロゲン化銀（0.50g、10ミ
リモル）および（2S）−（＋）−１−（1,2−エポキシ
プロピル）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン（3.3g、9.6ミリモル）を、DMF（25mlの
合計の体積）中で72時間反応させた。仕上げし、そして
精製すると、標題化合物、0.8g（25％）、が淡ベージュ
色の固体、融点102−105℃、［α］22 D＋5.7°（５％の
EtOH）として得られた。
C25H26F2N6OSについての分析： 計算値:C、60.46;H、5.28;N、16.92。
実測値:C、60.67;H、5.48;N、16.29。
実施例７ 強心活性 成体のモングレル（mongrel）イヌをナトリウムペン
トバルビタール（45mg/kg、腹腔内）で麻酔し、そして
人工的に呼吸させた。平均の動脈の圧力（MAP）をカニ
ューレを挿入した大腿動脈から記録し、そして薬物をカ
ニューレを挿入した静脈の中に注入した。動脈の圧力の
パルスを使用して、心拍数（HR）の決定のため、カージ
オメーターを始動した。左心室の圧力をミラー（Milla
r）カテーテルで測定し、そしてdP/dtmaxを誘導した。
右の測胸（right thoracotomy）を実施し、そして心筋
の収縮力（CF）を右心室に縫合したワルトン・ブロディ
ー（Walton Brodie）歪み計（strain gauge）で測定し
た。心室の筋肉を伸長して、100gの基線張力を生成し
た。標準の投与量（10〜15μg/kg/分、３分間）のドー
パミンを投与して、変力制刺激に対する心筋の応答を決
定した。
試験化合物を小さい体積のDMF中に可溶化して、生理
的塩類溶液中の10％の最終濃度の希釈した。あるいは、
可能ならば、生理的塩類溶液中に希釈した0.1NのHClの
添加により、可溶性塩酸塩を調製した。賦形剤を適当な
体積で試験し、そして収縮力に５％より低い作用を及ぼ
すことが分かった。静脈内の研究のため、化合物を注入
ポンプにより0.58〜2.2ml/分の速度で３〜４段階の増加
する投与量で投与した（１薬物／動物）。前の投与量の
作用がピークになった直後、投与量の各々を５分かけて
注入した。MAP、HR、dP/dtmaxおよびCFをベックマン（B
eckman）またはゴウルド（Gould）のレコーダーで連続
的に監視し、そして前薬物（pre−drug）の対照値対投
与した薬物の累積投与量からの変化の百分率として表し
た。これの研究のため、ｎは使用した動物の数を表す。
変力の効能の定量は、収縮力（CF）のED50を計算するこ
とによって得た。これは、心筋の収縮力において基線よ
り上の50％の増加を生成する、化合物の投与量として定
義する。この値は、グラフの推定（ｎ＜３）または線形
回帰の分析（ｎ≧３）を使用して、３〜４点の投与量−
応答曲線から得た。この評価からのデータを表１に示
す。表に示す。カッコ内の数値はスクリーニングした動
物の数を表す。
手順１ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニ
ル）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペラジン−水和物 エタノール（200ml）中の［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジン（14.4g、0.05モル）を、エ
タノール（12ml）中のエピクロロヒドリン（3.5ml、0.0
5モル）に、０℃において無水NaHCO3（4.2g、0.05モ
ル）とともに、窒素下に45分かけて滴々添加した。氷浴
を除去し、そして混合物を室温に加温させた。18時間
後、Na2CO3を焼結ガラスの漏斗で濾過により除去して、
そして濾液中のエタノールを真空除去すると、粗生成物
（21.3g）が得られた。シリカゲルのフラシュックロマ
トグラフィーにかけ、2.0％のメタノール：塩化メチレ
ンを使用すると、純粋な生成物（10.5g、52.9％）が黄
褐色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）381。400MHz
1H−NHR（CDCl3）δ:7.3（m,4H）;6.95（m,4H）;4.2
（s,1H）;3.95（m,1H）;3.55（m,2H）;2.5（m,4H）;2.4
（m,4H）。
C20H23ClF2N2・H2Oについての分析： 計算値:C、60.22;H、6.32;N、7.02。
実測値:C、60.29;H、6.21;N、6.83。
手順２ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニ
ル）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン エタノール（250ml）中のジフェニルメチルピペラジ
ン（16.4g、0.065モル）を、エタノール（13ml）中のエ
ピクロロヒドリン（5.1ml、0.065モル）に、０℃におい
て無水NaHCO3（5.46g、0.065モル）とともに、窒素下に
45分かけて滴々添加した。17時間後、Na2CO3を焼結ガラ
スの漏斗で濾過により除去し、そして濾液中のエタノー
ルを真空除去すると、白−黄色の固体（21.5g）が得ら
れた。この固体をEt2O（300ml）とともに粉砕すると、
沈殿が形成し、これを濾過し、そして真空乾燥すると、
純粋な生成物（5.11g、22.8％）が得られた、融点114−
116℃。DCI/MS（Ｍ＋１）345。400MHz 1H−NHR（CDC
l3）δ:7.2−7.4（m,10H）;4.2（s,1H）;3.9（m,1H）;
3.55−3.7（m,2H）;2.7（m,2H）;2.45（m,8H）。
C20H25ClN2Oについての分析： 計算値:C、69.60;H、7.20;N、8.10。
実測値:C、69.59;H、7.44;N、7.96。
手順３ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ベンジルピペラジン EtOH（100ml）中の−ベンジルピペラジン（8.66ml、5
0ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒドリン
（3.92ml、50ミリモル）にNaHCO3（4.2g,50ミリモル）
とともに、窒素下に０℃において30分かけて滴々添加し
た。16時間後、EtOHを真空除去し、そして粗生成物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５％のメタノー
ル／塩化メチレンで溶離すると、純粋な生成物（10.12
g、75.3％）が琥珀色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋
１）269。400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.3（m,5H）;4.9
5（m,1H）;4.5および4.6（m,2H）;3.95（m,1H）;3.6
（m,2H）;3.5（s,2H）;2.7（m,4H）;2.4（m,4H）。
C14H21ClN2Oについての分析： 計算値:C、62.50;H、7.87;N、10.40。
実測値:C、62.41;H、7.83;N、10.35。
手順４ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ピペロニルピペラジン EtOH（125ml）中の１−ピペロニルピペラジン（11.0
g、50ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒド
リン（3.9ml、50ミリモル）およびNaHCO3（4.2g,50ミリ
モル）に、窒素下に０℃において45分かけて滴々添加し
た。16時間後、EtOHの真空除去後、粗製物質をシリカゲ
ル（真空、５％のメタノール／塩化メチレン）に通過さ
せると、純粋な生成物（3.85g、26.4％）が琥珀色油と
して得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）313。400MHz 1H−NHR
（CDCl3）δ:7.25（s,1H）;6.7−6.8（m,2H）;5.9（s,2
H）;4.6（m,1H）;3.9（m,1H）;3.5（m,2H）;3.4（s,2
H）;2.4−2.7（m,10H）。
C15H21ClN2O3についての分析： 計算値:C、57.59;H、6.77;N、8.95。
実測値:C、57.24;H、6.84;N、8.73。
手順５ １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン半水和
物 EtOH（150ml）中の４−クロロベンズヒドリルペラジ
ン（14.3g、50ミリモル）を、エタノール（25ml）中の
エピクロロヒドリン（3.92ml、50ミリモル）およびNaHC
O3（4.2g,50ミリモル）に、窒素下に０℃において45分
かけて滴々添加した。20時間後、EtOHを真空除去し、残
留物をシリカゲルに通過させ、50％のメタノール／塩化
メチレン）で溶離すると、純粋な生成物（3.40g、18.3
％）が白色固体。融点72−74℃、として得られた。DCI/
MS（Ｍ＋１）379。400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.5−7.
35m,9H）;4.2（m,1H）;3.65（m,2H）;2.9（m,2H）;2.7
−2.6（m,8H）。
C20H24Cl2N2O・1/2H2Oについての分析： 計算値:C、61.80;H、6.44;N、7.20。
実測値:C、61.67;H、6.37;N、7.10。
手順６ ビス（４−クロロフェニル）クロロメタン 塩化チオニル（10ml、137ミリモル）を、CH2Cl2（200
ml）中の４−クロロベンズヒドリル（12.66g、50ミリモ
ル）に、窒素下に15分かけて滴々添加した。18時間後お
よび溶媒の真空除去後、粗生成物を塩化メチレン（250m
l）中に溶解し、飽和NaHCO3（３×50ml）で洗浄し、Na2
SO4で乾燥し、そして真空濃縮すると、薄い琥珀色油（1
2.53g）が得られた。室温において１時間放置すると、
結晶化が起こって純粋な生成物（12.5g、88.4％）が白
色固体、融点61−64℃、として得られた。DCI/MS（Ｍ＋
１）235。400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.35（m,8H）;6.
05（s,1H）。
C13H9Cl3についての分析： 計算値:C、57.49;H、3.34。
実測値:C、57.69;H、3.46。
これは既知の化合物である（Chem.Abstract、1957、5
1、9717a。
手順７ １−（１−クロロ−３−プロパニル）−４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン ペンタン（50ml）を水素化ナトリウム（0.50g、11ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）に添加し、そしてこの混
合物を窒素下に撹拌した。ペンタンをデカンテーション
した。無水DMF（12ml）を添加し、そしてこの懸濁液を
０℃冷却した。［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン（2.9g、10ミリモル）を無水DMF（14m
l）に０℃において10分以内に添加した。この反応混合
物を室温に加温した。１時間後、この混合物を０℃に冷
却し、そして無水DMF（5ml）中の１−クロロ−３−ブロ
モプロパン（5ml、50ミリモル）を得られた薄みどり色
の溶液に10分かけて滴々添加した。この混合物を窒素下
に室温において72時間撹拌した。溶媒を50℃において真
空（1mhg）蒸発した。残留物を混合物中で粉砕し、そし
てセライトで濾過した。濾液を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濾液を
真空蒸発すると、粗製のクロロプロピル化合物（3.65
g）が得られた。ペンタン（50ml）を添加し、次の日
に、ペンタン不溶性固体を濾過した。濾液を真空蒸発さ
せると、標題化合物（2.3g、75％）が透明無色油として
得られた。100MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.32（m,4H）;
6.95（m,4H）;4.2（s,1H）;3.57（m,2H）;2.2−2.6（m,
10H）;1.9（m,2H）。DCI/MS（Ｍ＋１）361。
C20H23ClF2N2についての分析： 計算値:C、65.83;H、6.35;N、7.68。
実測値:C、65.59;H、6.42;N、7.63。
手順８ ３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］−1,2−プロパンジオール0.25水和物 MeOH（25ml）中のグリシドール（1.63g、22ミリモ
ル）の溶液を、メタノール（75ml）中の４−フルオロベ
ンズヒドリルピペラジン（6.343g。22ミリモル）の撹拌
しかつ加温した溶液に、窒素下にゆっくり添加した。こ
の混合物を室温において18時間撹拌し、２時間還流さ
せ、そして蒸発乾固した。塩化メチレンをシロップ状残
留物に添加し、そしてこの溶液を蒸発乾固した。シロッ
プ状残留物をシリカゲルカラム（中圧）のクロトグラフ
ィーにによって精製した。塩化メチレン中の２％−５％
のメタノールで溶離すると、標題化合物が無色のシロッ
プとして得られ、これは長時間排気すると、吸湿性泡
（5.84g、73％）、融点40−50xc、として得られた。IR
（KBr）cm-1:3625、3575;1H−NHR（CDCl3）δ:6.9−7.4
（m,8H,Ar−Ｈ）;4.21［s,1H,CH（Ｏ）2］;3。80（m,1
H,HCOH）;3.7および3.49（各々m,各々1H,HOCH2）;3.8−
2.3（m,10H,N−CH2）;MS（CDI）:363（MH）＋。
C20H24F2N2O2・1/4H2Oについての分析： 計算値:C、65.46;H、6.73;N、7.63。
実測値:C、65.09;H、6.66;N、7.49。
手順９ ３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］
−1,2−プロパンジオール 上に記載する方法に類似する方法において、MeOH（50
ml）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（12.61g、0.05
ミリモル）をメタノール（20ml）中のグリジドール（3.
704g、0.05ミリモル）と反応させ、そして仕上げると、
標題化合物が無色の結晶質固体、13.20g（81％）、融点
130−131℃［J.Med.Chem.、11、1090（1986）と報告さ
れる融点125−126℃］、として得られた。
C20H26N2O2についての分析： 計算値:C、73.59;H、8.03;N、8.58。
実測値:C、73.32;H、8.21;N、8.48。
手順10 ３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピ
ペラジニル］−1,2−プロパンジオール0.25水和物 MeOH（25ml）中のグリシドール（1.63g、22ミリモ
ル）の溶液を、メタノール（75ml）中の４−フルオロベ
ンズヒドリルピペラジン（6.343g。22ミリモル）の撹拌
しかつ加温した溶液に、窒素下にゆっくり添加した。こ
の混合物を室温において18時間撹拌し、２時間還流さ
せ、そして蒸発乾固した。CH2Cl2（４×100ml）をシロ
ップ状残留物に添加し、そしてこの溶液を蒸発乾固し
た。シロップ状残留物をシリカゲルカラム（中圧）のク
ロマトグラフィーにによって精製した。２％−５％MeOH
/CH2Cl2で溶離すると、標題化合物が無色のシロップと
して得られ、これは長時間排気すると、吸湿性泡（5.84
g、73％）、融点40−50xc、として得られた。IR（KBr）
cm-1:3625、3575;1H−NHR（CDCl3）δ:6.9−7.4（m,8H,
Ar−Ｈ）;4.21［s,1H,CH（Ｏ）2］;3.80（m,1H,HCOH）;
3.73および3.49（各々m,各々1H,HOCH2）;3.8−2.3（m,1
0H,N−CH2）;MS（CDI）:363（MH）＋。
C20H24F2N2O2・1/4H2Oについての分析： 計算値:C、65.46;H、6.73;N、7.63。
実測値:C、65.09;H、6.66;N、7.49。
手順11 ３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］
−1,2−プロパンジオール 上に記載する方法に類似する方法において、MeOH（50
ml）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（12.61g、0.05
ミリモル）をメタノール（20ml）中のグリジドール（3.
704g、0.05ミリモル）と反応させ、そして仕上げると、
標題化合物が無色の結晶質固体、13.20g（81％）、融点
130−131℃［J.Med.Chem.、11、1090（1986）に報告さ
れる融点125−126℃］、として得られた。
C20H26N2O2についての分析： 計算値:C、73.59;H、8.03;N、8.58。
実測値:C、73.32;H、8.21;N、8.48。
手順12 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン−水和物 エタノール（200ml）中の［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジン（14.4g、0.05モル）を、エ
タノール（12ml）中のエピクロロヒドリン（3.5ml、0.0
5モル）および無水NaHCO3（4.2g、0.05モル）の混合物
に０℃において窒素下に45分かけて滴々添加した。氷浴
を除去し、そして混合物を室温に加温させた。18時間
後、Na2CO3を焼結ガラスの漏斗で濾過により除去し、そ
して濾液中のエタノールを真空除去すると、粗生成物
（21.3g）が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、2.0％のメタノール：塩化メチレ
ンを使用すると、純粋な生成物（10.5g、52.9％）が黄
褐色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）381。400MHz1
H−NHR（CDCl3）δ:7.3（m,4H）;6.95（m,4H）;4.2（s,
1H）;3.95（m,1H）;3.55（m,2H）;2.5（m,4H）;2.4（m,
4H）。
C20H23ClF2N2・H2Oについての分析： 計算値:C、60.22;H、6.32;N、7.02。
実測値:C、60.29;H、6.21;N、6.83。
手順13 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン エタノール（250ml）中のジフェニルメチルピペラジ
ン（16.4g、0.065モル）を、エタノール（13ml）中のエ
ピクロロヒドリン（5.1ml、0.065モル）および無水NaHC
O3（5.46g、0.065モル）の混合物に０℃において窒素下
に45分かけて滴々添加した。17時間後、Na2CO3を焼結ガ
ラスの漏斗で濾過により除去し、そして濾液中のエタノ
ールを真空除去すると、白−黄色の固体（21.5g）が得
られた。この固体をEt2O（300ml）とともに粉砕する
と、沈澱が形成し、これを濾過し、そして真空乾燥する
と、純粋な生成物（5.11g、22.8％）が得られた、融点1
14−116℃。DCI/MS（Ｍ＋１）345。400MHz 1H−NHR（CD
Cl3）δ:7.2−7.4（m,10H）;4.2（s,1H）;3.9（m,1H）;
3.55−3.7（m,2H）;2.7（m,2H）;2.45（m,8H）。
C20H25ClN2Oについての分析： 計算値:C、69.60;H、7.20;N、8.10。
実測値:C、69.59;H、7.44;N、7.96。
手順14 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ベンジルピペラジン EtOH（100ml）中の−ベンジルピペラジン（8.66ml、5
0ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒドリン
（3.92ml、50ミリモル）およびNaHCO3（4.2g,50ミリモ
ル）の混合物に窒素下に０℃において30分かけて滴々添
加した。16時間後、EtOHを真空除去し、そして粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５％のメタ
ノール／塩化メチレンで溶離すると、純粋な生成物（1
0.12g、75.3％）が琥珀色油として得られた。DCI/MS
（Ｍ＋１）269。400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.3（m,5
H）;4.95（m,1H）;4.5および4.6（m,2H）;3.95（m,1
H）;3.6（m,2H）;3.5（s,2H）;2.7（m,4H）;2.4（m,4
H）。
C14H21ClN2Oについての分析： 計算値:C、62.50;H、7.87;N、10.40。
実測値:C、62.41;H、7.83;N、10.35。
手順15 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−ピペロニルピペラジン EtOH（125ml）中の１−ピペロニルピペラジン（11.0
g、50ミリモル）を、EtOH（25ml）中のエピクロロヒド
リン（3.9ml、50ミリモル）およびNaHCO3（4.2g,50ミリ
モル）の混合物に、窒素下に０℃において45分かけて滴
々添加した。16時間後およびEtOHを真空除去後、粗製物
質をシリカゲル（真空、５％のメタノール／塩化メチレ
ン）に通過させると、純粋な生成物（3.85g、26.4％）
が琥珀色油として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）313。400
MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.25（s,1H）;6.7−6.8（m,2
H）;5.9（s,2H）;4.6（m,1H）;3.9（m,1H）;3.5（m,2
H）;3.4（s,2H）;2.4−2.7（m,10H）。
C15H21ClN2O3についての分析： 計算値:C、57.59;H、6.77;N、8.95。
実測値:C、57.24;H、6.84;N、8.73。
手順16 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン半水和
物 EtOH（150ml）中の４−クロロベンズヒドリルピペラ
ジン（14.3g、50ミリモル）を、エタノール（25ml）中
のエピクロロヒドリン（3.92ml、50ミリモル）およびNa
CHO3（4.2g、50ミリモル）の混合物に、窒素下に０℃に
おいて45分かけて滴々添加した。20時間後、EtOHの真空
除去し、残留物をシリカゲルに通過させ、50％のメタノ
ール／塩化メチレン）で溶離すると、純粋な生成物（3.
4g、18.3％）が白色固体、融点72−74℃、として得られ
た。DCI/MS（Ｍ＋１）379。400MHz 1H−NHR（CDCl3）
δ:7.5−7.35（s,9H）;4.2（m,1H）;3.65（m,2H）;2.9
（m,2H）;2.7−2.6（m,8H）。
C20H24Cl2N2O・1/2H2Oについての分析： 計算値:C、61.80;H、6.44;N、7.20。
実測値:C、61.67;H、6.37;N、7.10。
手順17 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジ
ン 4,4'−ジクロロベンズヒドリルピペラジン（6.0g、1
8.7ミリモル）を、上のようにして、エピクロロヒドリ
ンと反応させて、標題化合物を琥珀色油、3.67g（49.8
％）、として得た。100MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.3
（s,8H）;4.2（s,1H）;3.9（m,1H）;3.6（d,2H,J＝10H
z）;2.9（m,2H）;2.7−2.4（m,10H）。
手順18 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−カルボエトキシピペラジン・半水和物 カルボエトキシピペラジン（7.28ml、50ミリモル）
を、上のようにし２、エピクロロヒドリンと反応させ
て、標題化合物を透明油、8.69g（69.3％）、として得
た。DCI/MS（Ｍ＋１）251;400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:
4.15（q,2H,J＝7.1Hz）;3.9（m,1H）;3.6（m,2H）;3.5
（m,4H）;2.6−2.4（m,4H）;2.5（d,2H,J＝6.5Hz）;1.2
5（t,3H,J＝7.11HZ）。
C10H19ClN2O3・1/2H2Oについての分析： 計算値:C、46.24;H、7.76;N、10.78。
実測値:C、46.58;H、7.47;N、10.65。
手順19 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（トリフェニルメチル）ピペラジン・1/4水和物 １−（トリフェニルメチル）ピペラジン（5.25g、16
ミリモル）を、上のようにして、エピクロロヒドリンと
反応させて、標題化合物を白色固体、2.79g（41.45）、
融点91−94℃、として得た。DCI/MS（Ｍ＋１）421;400M
Hz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.5−7.15（m,15H）;3.86（m,1
H）;3.52（d,2H,J＝4.85Hz）;2.9（m,2H）;2.8−2.4
（m,10H）。
C26H29ClN2O・1/4H2Oについての分析： 計算値:C、73.39;H、6.99;N、6.58。
実測値:C、73.34;H、6.83;N、6.53。
手順20 １−ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン CH2Cl2（200ml）中の４−クロロベンズヒドリル（12.
66g、50ミリモル）を、窒素下に、塩化チオニル（10m
l、137ミリモル）を15分かけて滴々添加した。18時間後
および溶媒の真空除去後、粗生成物をCH2Cl2（100ml）
中に溶解し、そして飽和NaHCO3（３×）で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、そして真空濃縮すると、薄い琥珀色の油
（12.53g）が得られた。室温において１時間放置する
と、結晶化が起こって、純粋な生成物（12.5g、88。４
％）が白色固体、融点61−64xc、として得られた。DCI/
MS（Ｍ＋１）235。400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.35
（m,8H）;6.05（m,1H）。
C13H9C13についての分析： 計算値:C、57.49;H、3.34。
実測値:C、57.69;H、3.46。
これは既知の化合物である（Chem.Abstract、1957、5
1、9717a。
ヨウ化カリウム（2.66g、16ミリモル）を含有するCHC
l3（200ml）中のピペラジン（9.15g、106ミリモル）
に、窒素下に、ビス（４−クロロフェニル）メタン（9.
5g、35ミリモル）を、45分かけて撹拌しながら滴々添加
した。６日後、反応混合物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中の10％のメタノール
を使用すると、標題化合物が濃厚な油として得られた。
400MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.25（m,8H）;4.25（s,1
H）;2.9（m,4H）;2.3（m,4H）。
手順21 （2S）−（＋）−（1,2−エポキシプロピル）−４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン・
1/4水和物 DMF（8ml）中で前もって洗浄した水素化ナトリウム
（0.9g、18.75ミリモル、鉱油中50％の懸濁液）に、DMF
（15ml）中の４、４′−ジフルオロベンズヒドリルピペ
ラジン（5.0g、17.4ミリモル）を、窒素下に０℃におい
て15分かけて滴々添加した。０℃において２時間後、DM
F（16ml）中の（2R）−（−）−グリシジルトシレート
（4.0g、17.5ミリモル）をを滴々添加し、そしてこの混
合物を室温において窒素下に24時間撹拌した。セライト
で濾過後、この混合物を真空（1mmHg、55℃）濃縮し、
そして残留物をCH2Cl2中に溶解した。この溶液を再び濾
過し、濃縮し、そして得られた油をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、10％のメタノール／塩
化メチレンを使用すると、標題化合物が琥珀色油、4.66
g（82.6％）、として得られた。DCI/MS（Ｍ＋１）345;4
00MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.4（m,4H）;7.0（m,4H）;
4.25（s,1H）;3.1（m,1H）;2.8（m;,2H）;2.7−2.4（m,
8H）;2.3（m,2H）；［α］22 D−7.7°（５％、EtOH
中）。
C20H22F2N2O・1/4H2Oについての分析： 計算値:C、68.89;H、6.50;N、8.03。
実測値:C、69.17;H、6.53;N、8.02。
手順22 （2R）−（−）−（1,2−エポキシプロピル）−４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン水
和物 前述の手順に類似する手順に従い、（2S）−（＋）−
グリシジルトシレート（2.0g、8.76ミリモル）を使用し
て、標題化合物を琥珀色油、2.57g（77.8％）、として
得た。DCI/MS（Ｍ＋１）345。400MHz 1H−NHR（CDCl3）
δ:7.35（m,4H）;6.95（m,4H）;4.2（s,1H）;3.1（m,1
H）;2.55（m,2H）;2.45−2.3（m,8H）;2.2（m,2H）；
［α］22 D＋7.2°（５％、EtOH中）。
C20H22F2N2O・H2Oについての分析： 計算値:C、66.68;H、6.67;N、7.73。
実測値:C、66.51;H、6.38;N、7.73。
手順23 １−（１−クロロ−３−プロパニル）−４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン ペンタン（10ml）を水素化ナトリウム（0.50g、11ミ
リモル、鉱油中50％の懸濁液）に添加し、そしてこの混
合物を窒素下に撹拌した。ペンタンをデンカンテーショ
ンした。無水DMF（12ml）を添加し、そしてこの懸濁液
を０°冷却した。［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン（2.9g、10ミリモル）を無水DMF（14m
l）に０℃において10分以内に添加した。この反応混合
物を室温に加温した。１時間後、この混合物を０℃に冷
却し、そして無水DMF（5ml）中の１−クロロ−３−ブロ
モプロパン85ml、50ミリモル）を得られた薄みどり色の
溶液に10分かけて滴々添加した。この混合物を窒素下に
室温において72時間撹拌した。溶媒を50℃において真空
（1mhg）蒸発した。残留物を混合物中で粉砕し、そして
セライトで濾過した。濾液を水（２×100ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濾液を
真空蒸発すると、粗製のクロロプロピル化合物（3.65
g）が得られた。ペンタン（50ml）を添加し、次の日
に、ペンタン不溶性固体を濾過した。濾液を真空蒸発さ
せると、標題化合物（2.3g、75％）が透明無色油として
得られた。100MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.32（m,4H）;
6.95（m,4H）;4.2（s,1H）;3.57（m,2H）;2.2−2.6（m,
10H）;1.9（m,2H）。DCI/MS（Ｍ＋１）361。
C20H23ClF2 2についての分析： 計算値:C、65.83;H、6.35;N、7.68。
実測値:C、65.59;H、6.42;N、7.63。
手順24 １−［１−（2,3−エポキシ）プロピル］−４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン アセトニトリル（250ml）中の4,4′−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン（28.83g、100ミリモル）の溶液
を、アセトニトリル（150ml）中のエピクロロヒドリン
（9.1ml、110ミリモル）および無水炭酸カリウム（15.2
g、110ミリモル）の氷冷混合物に、40分かけて添加し
た。この混合物を室温において100時間撹拌し、濾過
し、そして固体を塩化メチレンで洗浄した。一緒に濾液
を濃縮乾固すると、油が得られ、これをシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、２−３％のメタノ
ール／塩化メチレンで溶離すると、標題化合物がガラス
23.9g（69.6％）、として得られた。300MHz 1H−NHR（C
DCl3）δ:7.4−6.9（m,8H）;4.22（s,1H）;3.09（br,m,
1H）;2.8−2.25（m,12H）;MS345（MH+）。
C20H22F2N2Oについての分析： 計算値:C、69.75;H、8.13;N、11.50。
実測値:C、69.73;H、8.19;N、11.66。
手順25 １−アミノ−３−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１−ピペラジニル］−２−プロパノール EtOH（40ml）中の１−［１−（2,3−エポキシ）プロ
ピル］−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン（8.9g、25.8ミリモル）および液体アンモニ
ア（20ml）の溶液を、ボンベ中のテフロン反応器内で11
0℃において28時間撹拌した。次いで、この溶液を蒸発
乾固すると、約10gのガラスが得られ、これをシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そ
して塩化メチレン中のメタノールの増大による比率で溶
離すると、生成物が油として得られ、これは真空乾燥す
ると、固化した、5.7g（61％）、融点45−47℃。IR（KB
r）3350cm-1;300MHz 1H−NHR（CDCl3）δ:7.4−6.9（m,
8H）;4.21（s,1H）;3.68（br,m,1H）;2.8−2.2（m,12
H）;MS362（MH+）。
C20H25F2N3Oについての分析 計算値:C、66.46;H、6.97;N、11.63。
実測値:C、66.21;H、7.10;N、11.63。
手順26 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−［ビス（3,4′−トリフルオロメチルフェニル）
メチル］ピペラジン・5/4水和物 3,4′−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（1.7
g、4.4ミリモル）を、上におけるように、反応させる
と、標題化合物が琥珀色油、1.23g（72％）、として得
られた。DCI/MS（Ｍ＋１）481。400MHz 1H−NHR（CDC
l3）δ:7.68（s,1H）;7.6−7.4（m,7H）;4.39（s,1H）;
3.9（m,1H）;3.55（m,2H）;2.7（m,2H）;2.55−2.4（m,
8H）。
C22H23F6N2O・5/4H2Oについての分析： 計算値:C、52.54;H、5.11;N、5.57。
実測値:C、52.48;H、5.41;N、5.22。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびC
1−C4−低級アルキル、NO2およびCNであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはAr1、Ar2およびAr3が結合する炭素原子に結合する
二重結合（Ｃ＝）有する炭素原子であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体。
２、ＸはＳである上記第１項記載の化合物。
３、ＸはＯである上記第１項記載の化合物。
４、ＸはNHまたはNSである上記第１項記載の化合物。
５、ＸはNHまたはNR1であり、ここでR1はC1−C4−低級
アルキルであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚは
Ｈであり、ＲはＨであり、そしてAr1およびAr2はフェニ
ルまたは置換フェニルである上記第１項記載の化合物。
６、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚ
はＨであり、Ar1およびAr2はフェニルまたは置換フェニ
ルであり、そしてAr3はＨである上記第１項記載の化合
物。
７、ＸはＯであり、ＹはＮであり、ＭはCHOHであり、Ｚ
はＨであり、Ar1およびAr2はフェニルまたは置換フェニ
ルであり、そしてAr3はＨである上記第１項記載の化合
物。
８、（2R）−（−）−４−［１−〔１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ
［３、４−ｄ］ピリミジンおよび（2S）−（＋）−４−
［１−〔１−［−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
である上記第１項記載の化合物。
９、４−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニルメ
チル）−ピペラジン−４−イル）−３−プロパニルチ
オ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン、４−［３
−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン、１−（1,2−エポキシ−３−プ
ロパニル）−４−［１−（ジフェニルメチル）ピペラジ
ン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン、４−［１−
［１−ビス（クロロフェニル）メチル］ピペラジン−４
−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンおよび４−［１−
［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチ
オ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンから成る群
より選択される上記第１項記載の化合物。
10、式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロ、NO2、
CNおよびC1−C4−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラ
ヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ、Ar1およびA
r2は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、 ａ） および ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
せることを特徴とする方法。
11、塩基はトリエチルアミンである上記第10項記載の方
法。
12、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、 ＭはCHOHであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択さ
れ、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 の置換アルコールと、反応させることを特徴とする方
法。
13、式 式中、 ＸはＳ、ONHおよびNR1から選択され、ここでR1はC1−
C4−低級アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびC
1−C4−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨおよびテトラヒドロピラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 の酸クロライドまたは式 式中、R4は直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、フ
ェニルまたは置換フェニルである、 の無水物と、塩基の存在下に、反応させることを特徴と
する方法。
14、前記塩基はトリエチルアミンである上記第13項記載
の方法。
15、式 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ar1およびAr2は、水素、C1−C4−低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級アル
キル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびパー
ハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジルおよ
びチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1およびAr2の少なくとも１つは芳香族であ
る、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を 式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。
16、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロ、NO2、C
NおよびC1−C4−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−低級アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテ
トラヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を含んで
なることを特徴とする組成物。
17、ＸはＳである上記第16項記載の組成物。
18、ＸはＯである上記第16項記載の組成物。
19、ＸはNHまたはNR1であり、ここでR1はC1−C4−低級
アルキルである上記第16項記載の組成物。
20、４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３
−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジンである上記第16項記載の組成物。
21、（2S）−（＋）−４−［１−［１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジンである上記第16項記載の化合
物。
22、有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびC
1−C4−低級アルキル、NO2およびCNであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−
低級アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロお
よびパーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−低級アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテ
トラヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を投与す
ることを特徴とする心臓の病気を処置する方法。
23、化合物は４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジンおよび（2S）−（＋）−４−［１−［１
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンである上記第22
項記載の方法。
24、有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC
1−C4−低級アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、
ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アル
キル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここ
で置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびC
1−C4−低級アルキル、NO2およびCNであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）ま
たはＣ＝であり、 Ar1Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキル、
フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級
アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよび
パーハロ、NO2およびNCである）、ナフチル、ピリジル
およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低
級アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲン
およびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2
−C6−低級アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテ
トラヒドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよび
OHから選択される、 ただしAr1Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族で
あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2は
存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を投与す
ることを特徴とする不整脈を予防する方法。
25、化合物は４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシ−３−プロパニルチオ］−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジンおよび（2S）−（＋）−４−［１−［１
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンである上記第24
項記載の方法。

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 ＸはＳおよびＯから選択され、ここでR1はC1−C4−低級
    アルキルであり、 ＭはCH2、CHOH、CHOCOR2およびCHOR2から選択され、こ
    こでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C8−低級アルキ
    ル、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで
    置換基はC1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびC1
    −C4−低級アルキル、NO2およびCNであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）また
    はAr1、Ar2およびAr3が結合する炭素原子に結合する二
    重結合（Ｃ＝）有する炭素原子であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキル、
    フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級
    アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよび
    パーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジル
    およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低級
    アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲンお
    よびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2−
    C6−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
    ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOH
    から選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族で
    あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2は
    存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体。
  2. 【請求項２】ＸがＳである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはCHOHであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）また
    はＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキル、
    フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級
    アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよび
    パーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジル
    およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低級
    アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲンお
    よびOHから選択され、 ＲはＨ、C1−C4−低級アルキル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル、ベンジル、C2−C6−低級アルケニル、C2−
    C6−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
    ドロフラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOH
    から選択される、 ただし、Ar1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
    であり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ、Ar1およびA
    r2は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
    る方法であって、 式 の化合物を、 ａ） および ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
    せることを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC1
    −C4−低級アルキルであり、 ＭはCHOHであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）また
    はＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキル、
    フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級
    アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよび
    パーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジル
    およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低級
    アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲンお
    よびOHから選択され、 ＲはＨであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択さ
    れ、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOH
    から選択される、 ただしAr1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族で
    あり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2は
    存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
    る方法であって、 式 の化合物を、式 の置換アルコールと、反応させることを特徴とする方
    法。
  5. 【請求項５】式 式中、 ＸはＳ、Ｏ、NHおよびNR1から選択され、ここでR1はC1
    −C4−低級アルキルであり、 ＭはCHOCOR4であり、ここでR4は直鎖状もしくは分枝鎖
    状のC1−C8−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニ
    ルから選択され、ここで置換基はC1−C4−低級アルコキ
    シ、CF3、ハロおよびC1−C4−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）また
    はＣ＝であり、 Ar1、Ar2およびAr3は、水素、C1−C4−低級アルキル、
    フェニル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級
    アルキル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよび
    パーハロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジル
    およびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低級
    アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲンお
    よびOHから選択され、 ＲはＨおよびテトラヒドロピラニルから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOH
    から選択される、 ただし、Ar1、Ar2およびAr3の少なくとも１つは芳香族
    であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ar1およびAr2
    は存在する、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
    る方法であって、 式 の化合物を、式 の酸クロライドまたは式 式中、R4は上記定義のとおりである、 の無水物と、塩基の存在下に、反応させることを特徴と
    する方法。
  6. 【請求項６】式 式中、 ＸはＳであり、 Ar1およびAr2は、水素、C1−C4−低級アルキル、フェニ
    ル、置換フェニル（ここで置換基はC1−C4−低級アルキ
    ル、C1−C4−低級アルコキシ、CF3、ハロおよびパーハ
    ロ、NO2およびCNである）、ナフチル、ピリジルおよび
    チエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、CN、CO2R3（ここでR3はＨまたはC1−C4−低級
    アルキルである）、C1−C4−低級アルキル、ハロゲンお
    よびOHから選択され、 ＱはＨ、ハロ、アミノ、C1−C4−低級アルキルおよびOH
    から選択される、 ただしAr1およびAr2の少なくとも１つは芳香族である、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
    る方法であって、 式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】請求項１記載の化合物またはその光学的に
    活性な異性体を有効成分として含んでなる強心剤。
  8. 【請求項８】請求項１記載の化合物またはその光学的に
    活性な異性体を有効成分として含んでなる抗不整脈剤。
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