HU204274B - Process for producing 4-substituted pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing 4-substituted pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU204274B HU204274B HU891029A HU102989A HU204274B HU 204274 B HU204274 B HU 204274B HU 891029 A HU891029 A HU 891029A HU 102989 A HU102989 A HU 102989A HU 204274 B HU204274 B HU 204274B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- compound
- compounds
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 204274 Β
A találmány tárgya eljárás 4-heIyettesített pirazolo[3,4-d]pirimídín-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 186 573 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 3 703 633 számú NSZK-beli szabadalmi leírás (A) általános képletú purinszánnazékokat ismertet a képletben
R jelentése adott esetben helyettesített difenil-alkilcsoport, amelyek kardiotonikus és antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A vegyület oldallánca a gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.
A 4 460 586 számú USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletében 3-amino-propoxi-aril-származékokat ismertet
A vegyületek kardiotoniás, antiaritmiás és alfa- és béta-adrenoreceptor-blokkoló hatással rendelkeznek. Az idézett szabadalmi leírás a különböző, 4-helyzetben szubsztituált indolszármazékokat igénylő szabadalmi leírások sorozatába tartozik.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű) 4-heIyzetben szubsztituált pirazolo[3,4-d]-pirimidin-származékok, a képletben
X jelentése kénatom, oxigénatom, -NH- és -NRicsoport, ahol
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
M jelentése -CHOH- vagy -CHOCOR2-csoport, ahol
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése nitrogénatom,
Ari és Ar2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil-csoport vagy 3-5 szénatomos 1,2-epoxi-alkil-csoport, pozitív inotrop hatással rendelkeznek
Az (I) általános képletű 4-helyzetben szubsztituált pirazolo[3,4-d]-pirimidin-származékok különböző optikailag aktív izomer formákban is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek kardiovaszkulá- ris szerként, elsősorban kardiotonikus szerként, valamint antiaritmiás szerként alkalmazhatók.
Az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az A reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek során a megfelelően szubsztituált (I) kép- 1 letű 4-merkapto-pirazoIo[3,4-d]-pmmidin-szánnazékot bázissal, így aminnal, például trietil-aminnal, fémhidroxíddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, fém-hidriddel, például nátrium-hidriddel, inért oldószerben, így dimetil-formamidban (DMF) vagy tetra- £ hidrofuránban (THF) kezelünk. A kapott aniont megfelelően szubsztituált alkilezőszerrel, így (2) általános képletű kloriddal vagy (3) általános képletű epoxiddal reagáltatjuk mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 2-200 órán keresztül, amelynek során az (I) 5 általános képletű vegyületek szűkebb körét képző (4) általános képletű vegyületek keletkeznek. Az alkilezőszerként alkalmazott (2) általános képletű kloridok vagy (3) általános képletű epoxidok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. 6
Az X helyén kénatomot, -NH- vagy -NRi-csoportot vagy oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a B reakcióvázlat szerint. Ennek során megfelelően szubsztituált (5) általános képletű 5 pirazolo[3,4-d]-pirimidin-származékot, amely a 4-he_ lyzetben megfelelő L lehasadócsoportot tartalmaz, megfelelően szubsztituált (6) általános képletű alkohollal, a képletben X jelentése oxigénatom, ! 0 aminnal, a képletben
X jelentése -NH- vagy -NRi-csoport, vagy merkaptánnal, a képletben X jelentése kénatom, reagáltatunk megfelelő oldószer, így benzol, toluol, 5 DMF, DMSO vagy THF jelenlétében. Az L lehasadócsoport lehet például brómatom, klóratom, mezil-oxicsoport, vagy tozil-oxi-csoport. Akiindulási anyagként alkalmazott pirazolo[3,4-d]-pirimidin-szánnazék kívánt esetben N-l helyzetben szubsztituálva lehet. A 0 reakció megvalósítható bázis és/vagy katalizátor jelenlétében. Bázisként alkalmazható alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -hidrid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid és nátrium- vagy kálium-hidrid és nátrium- vagy kálium-fém. Katalizátorként alkalmazható 5 fázis-transzfer katalizátor vagy koronaéter, így 18-korona-6. Az N-l helyzetben adott esetben előforduló védőcsoport eltávolítható savval (R3 jelentése tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport) vagy hidrogenolízissel (R3 jelentése benzilcsoport).
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a C reakcióvázlattal ábrázolt eljárással. Ennek során megfelelően szubsztituált (8) általános képletű alkoholt savkloriddal, így acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal vagy megfelelő savanhidriddel reagálta3 tünk bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, amelynek során (9) általános képletű észterszármazék képződik (Rí jelentése -COR2 képletűcsoport, ahol R2 jelentése a fenti).
) Védőcsoportként tetrahidropiranil-csoportot tartalmazó vegyületek esetén a védőcsoport eltávolítható például enyhe savval, így hígított sósavval végzett hidrolízissel.
A találmány szerint előállított győgyszerkészítméi nyék a hatóanyag mellett gyógyszerészeti hordozóanyagot és egyéb segédanyagot tartalmaznak és a szokásos gyógyszerkiszerelési eljárással előállíthatók. A hordozóanyag a készítmény típusától és az adagolás módjától, például intravénás, orális vagy parenterális adagolás módjától függően változik. A készítmény adagolható aeroszol formájában is. Orális adagolásra alkalmas készítmény előállítása során a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazzuk, ezek közül említhető a víz, glikol,‘olaj, alkohol, színezőanyag, konzerválószer, ízesítőanyag és hasonlók folyékony készítmény, például szuszpenzió, elixír vagy oldat esetén, illetve keményítő, cukor, hígítóanyag, granulálószer, kenőanyag, kötőanyag, szétesést szabályozó anyag és hasonló szilárd készítmény (így por, kapszula vagy tabletta) esetében. A könnyű kezelhetőség miatt
HU 204274 Β orális adagolásra előnyösen alkalmazható a tabletta és a kapszula, amelynek során a szokásos szilárd halmazállapotú gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazzuk. Kívánt esetben a tabletta cukorbevonattal vagy szabályozott hatóanyagleadást biztosító bevonattal látható el. Parenterális adagolásra alkalmas készítmény esetében a hordozó általában steril víz, valamint egyéb segédanyagok, így oldásközvetítő vagy konzerválószer, míg injektálható szuszpenzió előállításához a megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószert és ehhez hasonló segédanyagokat alkalmazunk. A találmány szerint előállított készítmények dózisegység, így tabletta, kapszula, por, injekció és hasonlók formájában mintegy 0,01-50 mg/kg, előnyösen mintegy 0,ΙΙΟ mg/kg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal világítjuk meg. Az ismertetett vegyűletek közül néhányat hidrát formájában állíthatunk elő, amelyekből a víz olvadáspont alatti szárítással eltávolítható.
l.példa
4-{l-[l-Bisz(4-fluor-fenil)-metil-piperazin-4-il]-2-hidroxi-propán-3-il-tio}-lH-pirazolo[3,4-d]'pirbnidin
0,28 g (5,8 mmól) 50 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz nitrogénatmoszféra alatt 30 ml pentánt adunk, majd a pentán dekantálásával az olajat eltávolítjuk. Hozzáadunk 12 ml vízmentes dimetil-formamidot és 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Kis részletekben, 10 perc alatt 0,76 g (5 mmól) 4merkapto-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidint adunk hozzá. A kapott világoszöld oldatot 10 percig állni hagyjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten kis részletekben 5 perc alatt 2,0 g (5,1 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-propán-3-il)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazint adunk hozzá. A reakció-elegyet az adagolás befejezése után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 6 napon keresztül nitrogénatmoszférában kevertetjük. A dimetil-formamidot 133 Pa nyomáson 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és celiten szűrjük. A szúrletet kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd a kapott olajat (2,44 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket (0,84 g) 5 tömeg%-os metanol/metilén-klorid elegygyel ismételt flash-kromatográfiával tovább tisztítjuk. így 0,3 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 88-91 ’C.
100 MHz Ή-NMR (CDCb): δ-8,70 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,29 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,21 (s, IH), 4,10 (m, IH), 3,50 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 8H),
DCI/MS (M+l) 497.
Elemanalízis a C^H^NsOS összegképlet alapján:
számolt: C 60,46% H 5,28% N 16,92% talált: C 60,76% H 5,31% N 16,33%.
2. példa
4-{2-Hidroxi-l-[l-(difenil-metil)-piperazln-4-il]•propán-3-il-tio}-lH-pirazolo[3,4-d.]pirimidin-hemihidrát
0,28 g (5,8 mmól) 50 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz 30 ml pentánt adunk nitrogénatmoszféra alatt, majd a pentánt dekantáljuk. 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal hígítjuk, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Kis részletekben 10 perc alatt 0,76 g (5 mmól) 4-merkapto-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidint adunk hozzá. Ezután 5 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten 1,72 g (5 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-propán-3-il)-4difenil-metil-piperazínt adunk hozzá, majd az adagolás befejezése után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és nitrogénatmoszférában 48 órán keresztül kevertetjük. A dimetil-formamidot 133 Pa nyomáson és 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, majd szűrjük. A szúrletet kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot (1,83 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,45 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 78-80 ’C.
100 MHz 'H-NMR (CDC13): δ-8,71 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 4,22 (s, IH), 4,11 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 2,6 (m,2H), 2,5-2,6 (m, 8H),
DCI/MS (M+l) 461.
Elemanalízis a C^H^NőOS’l^ftO összegképlet alapján:
számolt: C 63,94% H 6,23% N 17,89% talált: C 64,22% H 6,40% N 17,51%.
3. példa
4-(3-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-l-il}-2-hidroxi-propoxi)-!-(tetrahidropirán-2-il)·
-pirazolo[3,4-d]pirimidin
3,98 g (11 mmól) 3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-lpiperazinil}-12-propándiol 30 ml toluolban felvett oldatát cseppenként kevertetés közben 2,387 g (10 mmól) 4klór-l-(tetrahidropirán-2-il)-pirazolo[3,4-d]pirimidin, 0,485 g (8,51 mmól) porított kálium-hidroxid és 90,2 mg (0,34 mmól) 18-korona-6 70 ml toluolban felvett oldatához adagoljuk 20 perc alatt. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd háromszor 70 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot (7,0 g) szilikagélen növekvő arányú metanol/metilén-klorid eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Fő termékként 1,49 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 101-105 ’C.
IR (KBr) cm-*: 2466,2446,2401,1603,1568,1506, 1347,1222, 'H-NMR (CDC13): δ-8,35 (s, IH, 3 vagy 6- H), 8,12 (s, IH, 3 vagy 6-H), 6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H), 5,0 (m, IH, N-O-CH-C), 4,6 (m, 2H, OCH2), 4,23 [s, IH, CH(O)2], 4,15 (m, 2H, HCOH, O-CHN), 3,8 (m, IH, OCNH), 1,6-2,9 (m, 16H, CH2, NCH2),
MS (DCI): 565 (MH)+.
Elemanalízis a C3oH34F2Nö03 összegképlet alapján: számolt: C 63,82% H 6,07% N 14,88% talált: C 63,49% H 6,04% N 15,06%.
HU 204274 Β
4. példa
4-(1 -{1 -[Bisz(4-klór-fenil)-metil]-piperazin-4-il}-2-hidroxi-propán-3-il-tio)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin
0(28 g (5,8 mmól) 50 tömeg%-os, ásványolajos nát- 5 rium-hidrid-szuszpenzíóhoz 30 ml pentánt adunk és nitrogénatmoszférában kevertetjük. A pentánt dekantáljuk, majd hozzáadunk 6,0 ml vízmentes dimetil-formamidot és kis részletekben 10 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten 0,76 g (5 mmól) 4-merkapto-l-pirazolo[3,4- 10 djpirimidint. A kapott világoszöld oldathoz 5 perc alatt 1,8 g (4,30 mmól) l-(l-klőr-2-hidroxi-propán-3-il)-4[bisz(4-klór-feml)-metil]-piperazin 12 ml vízmentes dimetil-formamidban felvett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahő- 15 mérsékletre melegedni és 72 órán keresztül kevertetjük. A dimetil-foimamidot 133 Pa nyomáson és 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metiIén-kloridban felvesszük, szűrjük, a szűrletet 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum- 20 bán bepároljuk. A kapott olajat (2,7 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfíásan tisztítjuk. így 380 mg (20%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 115-118 ’C.
300 MHz Ή-NMR (CDClj): δ-8,70 (s, IH),8,14 (s, 25 IH), 1(21 (m, 8H), 4,18 (s, IH), 4,10 (ra, IH), 3,50 (m,
2H), 2,4-2,6 (m, 10H),
DCI/MS: 529/531.
Elemanalízis a CaH^ChNeOS összegképlet alapján: számolt: C 56,71% H 4,96% N 15,87% 30 talált C 56,79% H 5,01% N 14,99%.
. 5. példa l-(l(2-Epoxi-3-propaml'í-4-[l-(difenil-metil)-piperazÍn-4-il]-2-hidroxi-propán-3-il-tio}-pirazolo[3,4-d]pirimidin
0,7 ml (5 mmól) trietil-amint és 1,72 g (5 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-propán-3-il)-4-(difenil-metil)-piperazint adunk 0,78 g (5 mmól) 4-merkapto-l-(l,2epoxi-3-propanil)-pírazolo[3,4-d]pirimidin 10 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 5 perc alatt. A kapott oldatot 4 napon keresztül nitrogénatmoszférában kevertetjük, majd a dimetil-formamidot 60 Pa nyomáson és 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, celiten szűrjük és bepároljuk. A kapott habot (1,47 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid oldattal oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nyersterméket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 0,36 g (13,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 87-92 ’C.
400 MHz Ή- NMR (CDClj): δ-8,70 (s, IH), 8,1 (s, IH), 7,4 (m, 5H), 7,15 (m, 5H), 4,25 (s, IH), 4,11 (m, IH), 355 (m, 2H), 3,7-2,4 (m, 15H),
DCI/MS (M+l) 517,
Elemanalízis a C2gHj2N6O2S összegképlet alapján: számolt: C 65,09% H 6,24% N 16,27% S 6,21% talált C 65,59% H 6,47% N 16,42% S 6,18%.
ő. példa (2S)-(+)-4-[l-Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazm-il}-2-hidroxi-propán-3-il-tio)-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin
Azl.példábanleírtmódon 1,52 g (10,0 mmól) 4-merkapto-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidint, 0,50 g (10 mmól) nátrium-hidridet és 3,3 g (9,6 mmól) (2S)-(-)-(l,2-epoxipropiI)-4-[bisz(4-fluor-feniI)-metil]-piperazint 72 órán keresztül 25 ml dimetil-fonnamidban reagáltatunk. Fel10 dolgozás és tisztítás után 0,8 g (25%) bézs színű sziláid anyagot kapunk, olvadáspont 102-105 ’C.
[aj^-+5,7’(5% EtOH)
Elemanalízis a C25H26F2N6OS összegképlet alapján: számolt C 60,46% H 5,28% N 16,92% talált C 60,67% H 5,48% N 16,29%.
7. példa
4-({3-[4-Bisz(4-fluor-fenil)-metilJ-l-piperazinil}-2-hidroxi-propil-amino)-lH20 -pirazolo[3,4-d]pirimidin-szeszkvihidrát
0,461 g (2,983 mmól) 4-klór-pirazolo[3,4-d]pirimidin, 1,0781 g (2,983 mmól) l-amino-3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil)-2-propanol, 5 ml metanol és 0,84 ml (6,00 mmól) trietil-amin elegyét nitro25 génatmoszférában 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárol30 juk. A maradékot szilikagélen 5 tömeg% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk. így 1,335 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont
135-160 ’C.
IR (KBr) cm4:1602,1506,1299,1222;
300 MHz Ή-NMR (CDClj): δ-8,03 (s, IH), 8,01 (s,
IH), 7,36-6,9 (m, 4H), 6,62 (br s, H), 4,23 (s, IH), 4,08-3,91 (br s, 2H), 3,61-3,55 (br m, IH), 2,92-2,3 (m, 10H),
MS480(MH)+.
Elemanalízis a C25H27F2N7O‘3/2H2O összegképlet alapján:
számított C 59,28% H5,97% N 19,35% talált C 59,15% H 5,36% N 19,06%.
8. példa
4-({3-[4-Bisz(4-fluor-fenil)-metilJ-l-piperazinil}-2-aceíoxi-propil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-hemihidrát
0,285 g (0,594 mmól) 4-{3-[4-bisz(4-fluor-fenil)-me50 til]-l-piperazinil}-2-hidroxi-propil-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amint és 0,062 ml (0,654 mmól) ecetsavanhidridet adunk, és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ez55 után telített vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket (375 mg) szilikagélen 35 tömeg% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva tisztítjuk, így 0,224g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk színte60 len hab formájában, olvadáspont 130-135 ’C.
HU 204274 Β
IR (KBr) cm4: 3400-3100,1739,1695,1506,1225; 300 MHz Ή-NMR (CDCfe): δ-8,46 (s, IH), 7,0 (br s, IH), 7,38-6,95 (m, 8H), 5,20 (t, IH), 4,26 (s, IH), 3,29 (br s, 2H), 2,4-2,7 (m, 10H), 2,05 (s, 3H);
MS (DCI) 522 (MH)+.
Elemanalízis a C27H29F2N7O2»1/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 61,12% H 5,70% N 18,80% talált: C 61,65% H 5,70% N 18,81%.
9. példa
4-({3-[4-Bisz(4-fluor‘fenil)-metil]-l-piperazlnil}-2· -hidroxi-propil-N-metil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-hemihidrát 1 -Amino-3- {4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-1 -piperazinil)-2-propanoI helyett l-metil-amino-3-{4-[bisz(4fluor-fenil)-metil]-1 -piperazinil }-2-propanolt alkalmazva a 7. példában leírt módon 98%-os kitermeléssel színtelen hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 115-130 ’C.
IR (KBr) cm'1: 3400-3100,1580,1506,1222;
300 MHz Ή-NMR (CDCb): δ=8,35 (s, IH), 8,06 (s, IH), 7,35-6,93 (m, 8H), 4,23 (s, IH), 4,1 (br s, 2H), 3,65-3,8 (m, IH), 3,54 (s, 3H), 2,63-2,38 (m, 10H);
MS (DCI): 494 (MH)+.
Elemanalízis a C26H26F2N2OI/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 62,14% H 6,02% N 19,51% talált: C 61,91% H 5,75% N 19,21%.
10. példa
4-({3-[4-Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil}-2-hidroxi-propÍl-N-etil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin · H4 hidrát l-Amino-3-{4-Ibisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil)-2-propanol helyett l-etil-amino-3-{4-[bisz(4fluor-fenil)-metil]-1 -piperazinil}-2-propanolt alkalmazva a 7. példában leírt módon 92%-os kitermeléssel színtelen hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 115-130 ’C.
IR (KBr) cm'1: 3500-3,100,1576,1506,1222;
300 MHz Ή-NMR (CDCb): 6=8,35 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,6-6,93 (m, 8H), 4,21 (s, IH), 4,1 (br s, IH), 3,8-4,0 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 2,62-2,4 (m, 10H), 1,37 (t,3H);
MS (DCI): 508 (MH)+.
Elemanalízis a C27H31F2CH/4H2O összegképlet alapján:
számított: C 63,33% H 6,20% N 19,15% talált: C 63,22% H 5,85% N 19,26%.
A példa
A kardiotóniás aktivitás mérése
Felnőtt, keverék kutyákat 45 mg/kg i.p. nátriumpentobarbitállal anasztetizálunk és mesterségesen lélegeztetünk. A fő artériás nyomást (mean artériái pressure, MAP) a katéterezett femorális artériából mérjük és a hatóanyag-készítményt a katéterezett femorális vénába fecskendezzük. Az artériás pulzus mérésével kardiotachométeren meghatározzuk a szívritmust (heart rate,
HR). A bal kamra nyomását Millár-katéterrel mérjük és a dP/dtmax értéket határozzuk meg. Jobboldali mellkasfelmetszést hajtunk végre, és a miokardiális összehúzódás erejét (contractile force, CF) Walton Brodie típusú szondán mérjük, amelyet a jobb kamrához varrunk. A kamraizmokat megfeszítve 100 g értékű alaptenziót hozunk létre. 3 percen keresztül 10-15 mg/kg/perc dopamint adagolva meghatározzuk az inotrop stimulálásra adott miokardiális választ.
A vizsgált hatóanyagokat kevés dimetil-formamidban oldjuk, majd fiziológiás sóoldattal 10 tömeg%-os végkoncentrációra hígítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy 0,1 n sósav segítségével oldható hidrokloridsót alakítunk ki és ezt fiziológiás sóoldattal hígítjuk. A hordozóanyagokat külön tesztelve megállapítjuk, hogy azok kisebb, mint 5% mértékben befolyásolják az összehúzó erőt. Az intravénás vizsgálathoz a vegyületeket infúziós szivattyúval adagoljuk 0,58-2,2 ml/perc sebességgel 3-4 fokozatosan növekvő dózisban. Minden dózist 5 percen keresztül adagolunk közvetlenül az előzetes dózis csúcsa után. A MAP, HR, dP/dtmx és CF értékeket Beckman vagy Gould rekorderen folyamatosan kijelezzük és a kezelés előtti kontrolihoz viszonyított százalékban a dózis függvényében kifejezzük. A kísérletek során n a vizsgált állatok számát jelöli. Az inotrop potenciát az összehúzó erőre vonatkozó EDjo értékből számoljuk. Ez az érték az alap miokardiális összehúzó erő 50%-os növeléséhez szükséges dózist adja meg. Az eredményeket a dózisfüggvény 3-4 pontja alapján számoljuk grafikai úton (n kisebb, mint 3 esetben) vagy lineáris regressziós analízissel (n nagyobb, mint 3 esetben). A mérési eredményeket az 1. táblázat tartalmazza, ahol az eredményeket a kontroll százalékában adjuk meg.
1. táblázat
Ható- anyag példa- száma | Dózis (mg/kg i.v.) | n | MAP | HR | dPc | lt CF |
1. | 1,875 (EDso=225 pg/kg) | 2 | -3 | -10 | 124 | 205 |
2. | 1,875 | 1 | -12 | -11 | 48 | 97 |
3. | 1,875 | 1 | -13 | 1 | 1 | 14 |
4. | 1,875 (ED50-450 pg/kg) | 2 | 8 | 1 | 90 | 163 |
5. | 1,875 | 1 | -8 | -14 | 28 | 38 |
1. eljárás l-(l-Klór-2-hidroxi-propán-3-il)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-minohidrát
14,4 g (0,05 mól) [bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazint 200 ml etanolban felveszünk és cseppenként 0 ’C hőmérsékleten 45 perc alatt nitrogénatmoszférában 4,2 g (0,05 mól) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonáttal együtt 3,5 ml (0,05 mól) epiklórhidrin 12 ml etanolban felvett elegyéhez adagoljuk. A jeges fürdőt eltávo5
HU 204274 Β lítjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 18 óra elteltével a nátrium-hidrogén-karbonátot zsugorított üvegszúrőn kiszűijük és a szűrletból az etanolt ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket (21,3 g) szilikagélen 2,0 tömeg%-os metanol/metilén- 5 klorid eleggyel flash-kromatográfíásan tisztítva 10,05 g (52,9%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olaj formájában.
DCI/MS (M+l) 381,
400 MHz Ή-NMR (CDCb): 5=7,3 (m, 4H), 6,95 10 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 3,95 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 22 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).
Elemanalízis a C2oH23C1F2N20»H20 összegképlet alapján:
számolt C 60,22% H 6,32% N 7,02% 15 talált C 60,29% H 6,21% N 6,83%.
2. eljárás 1-(1 -Klór-2-hidroxi-propán-3 -il)-4-(difenil-metil)-piperazin 20
16,4 g (0,065 mól) difenil-metil-piperazint felveszünk 250 ml etanolban, majd cseppenként 0 ’C hőmérsékleten 45 perc alatt nitrogénatmoszféra alatt 5,46 g (0,065 mól) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonáttal együtt 5,1 ml (0,065 mól) epiklórhidrin 13 ml 25 etanolban felvett elegyéhez adagoljuk. 17 óra elteltével a nátrium-hidrogén-karbonátot zsugorított üvegszúrőn kiszűrjük és a szűrletból az etanolt ledesztilláljuk. A kapott sárgás szilárd anyagot (21,5 g) 300 ml etil-éterrel eldörzsöljük, a csapadékot szüljük és vákuumban 30 szántjuk. így 5,11 g (22,8%) cún. szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 114-116 °C.
DCI/MS (M+l) 345,
400 MHz Ή-NMR'(CDCb): 5=7,2-7,4 (m, 10H),
4,2 (s, IH), 3,9 (m, IH), 3,55-3,7 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 35 2,45 (m, 8H).
Elemanalízis a C20H25CIN2O összegképlet alapján: számolt C 69,60% H 7,20% N 8,10% talált C 69,59% H 7,44% N 7,96%.
5. eljárás
3-{4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil}-I,2-propándiol · 0,25 hidrát
1,63 g (22 mmól) glicidol 25 ml metanolban felvett oldatát lassan, nitrogénatmoszféra alatt kevertetés és 45 melegítés közben 6,343 g (22 mmől) 4,4’-difluor-benzhidril-piperazin 75 ml metanolban felvett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, végül szárazra pároljuk. A szi- 50 rupos maradékot metilén-kloridban felvesszük, majd szárazra pároljuk. A szirupos maradékot szilikagélen 2-5 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel közepes nyomáson kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,84 g (73%) színtelen szirupot kapunk, amely állás közben 55 higroszkópikus habbá alakul, olvadáspont 40-50 °C. 1
IR (KBr) cm4:3625,3575, 1
Ή-NMR (CDC13): 5=6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H), 4,21 1 [s, IH, CH(O)2J, 3,80 (m, IH, HCOH), 3,73 és 3,49 >
(m, IH, HOCH2), 3,8-2,3 (m, 10H, N-CH2), 60 1 i MS (DCI): 363 (MH)+.
- Elemanalízis a C2oH24F2N202‘l/4H20 összegképlet alapján:
t számolt C 65,46% H 6,73% N 7,63%
- 5 talált C 65,09% H 6,66% N 7,49%.
> 4. eljárás
3-[4-(DÍfenil-metil)-l -piperazinilj-12-propándiol A fentivel analóg módon 12,61 g (0,05 mmól) i 10 4-benzhidril-piperazint 50 ml metanolban 3,704 g ' (0,05 mmól) glicidol 20 ml metanolban felvett elegyével reagáltatunk, majd feldolgozzuk. így 13,20 g (81%) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 130— 131 ’C [M. Verderame: J. Med. Chem. 11, 1090 15 (1968) szerint az olvadáspont 125-126 ’C.]
Elemanalízis a C2oH2áN202 összegképlet alapján: számolt C 73,59% H 8,03% N 8,58% talált C 73,32% H 8,21% N 8,48%.
5. eljárás l-[Bisz(4-klór-fenil)-metil]-piperazin 12,66 g (50 mmól) 4,4’-diklőr-benzhidrol 200 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez nitrogénat-moszférában 15 perc alatt cseppenként 10 ml (137 mmól) 25 tionil-kloridot adagolunk. 18 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyers terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,53 g sárgás 30 olajat kapunk, amely szobahőmérsékleten állva egy óra alatt kristályosodik ki. így 12,5 g (88,4%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 61-64 ’C (a vegyület ismert: C.A. 51,9719a, 1957).
DCI/MS (M+l) 235,
400 MHz Ή-NMR (CDCb): 5=7,35 (m, 8H),
6,05 (s, IH).
Elemanalízis a Ci3H9Ci3 összegképlet alapján: számolt C 57,49% H 3,34% talált C 57,69% H 3,46%.
9,15 g (106 mmól) piperazin 200 ml kloroformban felvett elegyéhez 2,66 g (16 mmól) kálium-jodidot, majd nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként kevertetés közben 9,5 g (35 mmől) bisz(4-klór-fenil)klór-metán 100 ml kloroformban felvett elegyét ada45 góljuk. 6 nap elteltével a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen 10 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így sűrű sárgás olajat kapunk.
400 MHz Ή-NMR (CDCb): 5=7,25 (m, 8H), 4,25 (s, IH), 2,9 (m, 4H), 2,3 (m, 4H).
6. eljárás (2S)-(-)-(I,2-Epoxi-propil)-4-[blsz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin · 1!4 hidrát
0,9 g (18,75 mmól) 50 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzió 8 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez 5,0 g (17,4 mmól) 4,4’-difluorbenzhidril-piperazin 15 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük 15 perc alatt 0 ’C hőmérsék60 létén nitrogénatmoszférában. Az elegyet 15 percen
HU 204274 Β keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Két óra elteltével ismét 0 'C hőmérsékletre hútjük, cseppenként 4,0 g (17,5 mmól) (2R)-(-)-glicidil-tozilát 16 ml dimetil-formamidban felvett elegyével elegyítjük és 24 órán keresztül nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután celiten szúrjuk, majd vákuumban (55 °C, 133 Pa) bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,66 g (82,6%) sárgás olajat kapunk.
DCI/MS (M+l) 345,
400 MHz Ή-NMR (CDCb): δ-7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 3,1 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m,8H), 2,3 (m,2H).
[a$=-7,5° (5% EtOH-ban)
Elemanalízis a C20H22F2N2OI/4H2O összegképlet alapján:
' számolt C 68,89% H 6,50% N 8,03% talált C 69,17% H 6,53% N 8,02.
7. eljárás , (2R)-(+)-(l,2-Epoxi-propil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilj-piperazin-hidrát
A fent leírt módon 2,0 g (8,76 mmól) (2S)-(+)-glicidil-tozilátot alkalmazva 2,57 g (77,8%) sárgás olajat kapunk.
DCI/MS (M+l) 345,
400 MHz Ή-NMR (CDCb): δ=7,35 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 3,1 (m, IH), 2,55 (m, 2H), 2,45-2,3 (m, 8H), 2,2 (m, 2H).
[a]?,2- +7,2’ (5% EtOH-ban)
Elemanalízis a C20H22F2N2OH2O összegképlet alapján:
számolt C 66,68% H 6,67% N 7,73% talált C 66,51% H 6,38% N 7,73%.
8. eljárás l-[l-(2,3-Epoxi)-propil]-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilj-piperazin
28,83 g (100 mmól) 4,4’-difluor-benzhidril-piperazin 250 ml acetonitrilben felvett oldatát jeges fürdőn 9,1 ml (110 mmól) epibrómhidrin és 15,2 g (110 mmól) vízmentes kálium-karbonát 150 ml acetonitrilben felvett elegyéhez adjuk 40 perc alatt. A reakcióelegyet 100 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük és a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk és a kapott olajat szilikagélen 2-3 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítjuk, így 23,98 g (69,6%) üvegszerű tennéket kapunk.
300 MHz Ή-NMR (CDCb): 8-7,4-6,9 (m, 8H), 4,22 (s, IH), 3,09 (br m, IH), 2,8-2,25 (m, 12H),
MS 345 (MH+)
Elemanalízis: a C20H25F2N3O összegképlet alapján: számolt C 69,75% H 6,44% N 8,13% F 11,50% talált: C 69.73% H 6,49% N 8,19% F 11,66%.
9. eljárás
-Amino-3 -{4-(bisz[4-fluor-fenil)-metil]-l -piperazinil}-2-propanol
8,9 g (25,8 mmól) l-[l-(2,3-epoxi)-propil]-4[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin és 20 ml folyékony ammónia 40 ml etanolban felvett oldatát teflon reakcióedényben 28 órán keresztül 110 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és a kapott, mintegy 10 g üvegszerű terméket szilíkagélen növekvő metanolkoncentrációjú metanol/metilén-klorid eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítjuk. ' A kapott olaj vákuumban szárítva megszilárdul. így 5,7 g (61%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 45-47 ’C.
IR (neat) 3350 cm'1,
300 MHz Ή-NMR (CDCb): 8=7,4-6,9 (m, 8H), 4,21 (s, IH), 3,68 (brm, IH), 2,8-2,2 (m, 12H),
MS 362 (MH+).
Elémanalízis a C20H25F2N3O összegképlet alapján: számolt C 66,46% H 6,97% N 11,63% talált C 66,21% H 7,10% N 11,63%.
Claims (3)
1. Eljárás (I) általános képletű 4-helyettesített pirazolo[3,4-d]pirimidm-származékok és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, a képletben
X jelentése kénatom, oxigénatom, -NH- és -NRicsoport, ahol
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
M jelentése -CHOH- vagy -CHOCOR2-csoport, ahol
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése nitrogénatom,
Ari és At2 jelentése adott esetben halogénatommal szúbsztitutált fenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil-csoport vagy 3-5 szénatomos 1,2-epoxi-aIkil-csoport, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (4) általános képletű vegyületek előállításához egy (1) képletű vegyületet egy (2) vagy (3) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk, a képletekben Y, Ari és Ar2 jelentése a tárgyi körben megadott, bázis jelenlétében, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (7) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben ’
R, Ari és At2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (5) általános képletű vegyületet, a képletben
R jelentése a tárgyi körben megadott,
L jelentése lehasadócsoport, egy (6) általános képletű szubsztituált piperazinszármazékkal reagáltatunk, a képletben X, Y, Ari és Ar2 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy ,
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (9) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben
HU 204274 Β
Rt jelentése -COR2 képletú csoport [(9) általános képletú vegyület], ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott,
R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (8) általános képletú vegyületet, a képletben
X, Y, R, Ari és Ar2 jelentése a tárgyi körben megadott,
RtCOCl általános képletú savkloriddal vagy RtCOOCOR4 általános képletú savanhidriddel reagáltatunk, a képletben
R4 jelentése a fenti.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietil-amint alkalmazunk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállí5 tott (I) általános képletú 4-helyettesített pirazolo[3,4d]pmmidin-származékot - a képletben X, Μ, Y, Ari és Ar2 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészeti célra alkalmas vivóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a ke10 veréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU 204 274 Β Int. CL5: C 07 D 487/04
-CH, .CH, 'CH ’ N
I
OH (A)
HU 204274 Β IntCl.5: C07D487/04
A reakciövázlat
HU 204 274 Β IntCl.5: C07D 487/04
B reakcióvázlat
HU 204274 Β IntCl.5· C07D 487/04
C reakciövázlat
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/163,488 US4885300A (en) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT49353A HUT49353A (en) | 1989-09-28 |
HU204274B true HU204274B (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=22590219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891029A HU204274B (en) | 1988-03-03 | 1989-03-03 | Process for producing 4-substituted pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4885300A (hu) |
EP (1) | EP0331510A3 (hu) |
JP (1) | JP2567936B2 (hu) |
KR (1) | KR940002827B1 (hu) |
CN (1) | CN1030605C (hu) |
AU (1) | AU612797B2 (hu) |
DK (1) | DK101689A (hu) |
FI (1) | FI92202C (hu) |
HU (1) | HU204274B (hu) |
IL (1) | IL89459A (hu) |
NO (1) | NO169966C (hu) |
NZ (1) | NZ228168A (hu) |
PH (1) | PH25999A (hu) |
PT (1) | PT89904B (hu) |
ZA (1) | ZA891620B (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
DK0440515T3 (da) * | 1990-01-30 | 1995-10-30 | Visa Int Service Ass | Internationalt autorisationssystem |
JP2651043B2 (ja) * | 1990-07-10 | 1997-09-10 | 麒麟麦酒株式会社 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
US6087512A (en) * | 1996-09-18 | 2000-07-11 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of glycidyl ether |
WO1998012171A1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Daiso Co., Ltd. | Procede de preparation d'ethers 3-amino-2-hydroxy-1-propyliques |
CN106070266B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-11-30 | 贵州大学 | 吡唑[3,4-d]嘧啶酮席夫碱类化合物在制备抗植物病毒剂中的应用 |
CN110198932B (zh) * | 2017-01-26 | 2023-04-07 | 东曹株式会社 | 烷醇胺、减摩剂、以及润滑油组合物 |
CA3068254A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism |
US11530184B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-12-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
US11780811B2 (en) | 2020-06-30 | 2023-10-10 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
US11883396B2 (en) | 2021-05-03 | 2024-01-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4139705A (en) * | 1977-05-20 | 1979-02-13 | The Dow Chemical Company | Pyrazolopyrimidines |
FR2431710A1 (fr) * | 1978-07-18 | 1980-02-15 | Elf Aquitaine | Procede d'exploration sismique par diagraphie acoustique |
DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
US4460303A (en) * | 1982-07-29 | 1984-07-17 | Ingersoll-Rand Company | Drill pipe loader |
US4603203A (en) * | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
NL8700245A (nl) * | 1986-02-14 | 1987-09-01 | Sandoz Ag | Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. |
US4876257A (en) * | 1988-03-03 | 1989-10-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-Substituted purinyl piperazine derivatives useful as cardiotonic and antiarrhythmic agents |
-
1988
- 1988-03-03 US US07/163,488 patent/US4885300A/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-02-28 NZ NZ228168A patent/NZ228168A/en unknown
- 1989-03-01 AU AU30883/89A patent/AU612797B2/en not_active Ceased
- 1989-03-02 DK DK101689A patent/DK101689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-02 FI FI891004A patent/FI92202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 NO NO89890894A patent/NO169966C/no unknown
- 1989-03-02 ZA ZA891620A patent/ZA891620B/xx unknown
- 1989-03-02 IL IL89459A patent/IL89459A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 PT PT89904A patent/PT89904B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 EP EP19890302140 patent/EP0331510A3/en not_active Ceased
- 1989-03-03 KR KR1019890002604A patent/KR940002827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 JP JP1051805A patent/JP2567936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-03 PH PH38278A patent/PH25999A/en unknown
- 1989-03-03 CN CN89102512A patent/CN1030605C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-03 HU HU891029A patent/HU204274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 US US07/440,952 patent/US5001127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 US US07/796,950 patent/USRE35072E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5001127A (en) | 1991-03-19 |
FI891004A (fi) | 1989-09-04 |
CN1036766A (zh) | 1989-11-01 |
ZA891620B (en) | 1990-11-28 |
CN1030605C (zh) | 1996-01-03 |
PT89904A (pt) | 1989-11-10 |
PT89904B (pt) | 1994-11-30 |
IL89459A0 (en) | 1989-09-10 |
EP0331510A3 (en) | 1991-03-13 |
JP2567936B2 (ja) | 1996-12-25 |
AU3088389A (en) | 1989-09-07 |
EP0331510A2 (en) | 1989-09-06 |
NO890894L (no) | 1989-09-04 |
NO890894D0 (no) | 1989-03-02 |
DK101689A (da) | 1989-09-04 |
KR890014542A (ko) | 1989-10-24 |
IL89459A (en) | 1993-04-04 |
US4885300A (en) | 1989-12-05 |
FI891004A0 (fi) | 1989-03-02 |
HUT49353A (en) | 1989-09-28 |
FI92202B (fi) | 1994-06-30 |
AU612797B2 (en) | 1991-07-18 |
DK101689D0 (da) | 1989-03-02 |
FI92202C (fi) | 1994-10-10 |
KR940002827B1 (ko) | 1994-04-04 |
JPH01279890A (ja) | 1989-11-10 |
NO169966B (no) | 1992-05-18 |
NO169966C (no) | 1992-08-26 |
NZ228168A (en) | 1991-07-26 |
USRE35072E (en) | 1995-10-24 |
PH25999A (en) | 1992-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92587C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen purinyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
HU204274B (en) | Process for producing 4-substituted pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
EP0095906B1 (en) | Improvements relating to compounds useful in radiotherapy or chemotherapy | |
EP0784055A1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
EP0431856B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
JPS6372687A (ja) | (ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ−ル化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
AU636034B2 (en) | 6-subsituted purinyl piperazine derivatives | |
US5215987A (en) | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives | |
US5252569A (en) | 6-substituted purinyl piperazine derivatives | |
IE51889B1 (en) | (hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols,their preparation and drugs containing these compounds | |
DE68906427T2 (de) | Propan-Derivate. | |
US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
US4463006A (en) | Diglycidyl-pteridine compounds | |
US4710501A (en) | Circulation active pyrimidinyl-dihydropyridines | |
US5164390A (en) | 6-substituted purinyl piperazine derivatives | |
HU193712B (en) | Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives | |
JPS615076A (ja) | 新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |