KR940002827B1 - 4-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 - Google Patents

4-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 Download PDF

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오르토 파마슈티칼 코포레이션
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Abstract

내용 없음.

Description

4-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체
본 발명은 하기 일반식(Ι)의 화합물에 관한것이다.
Figure kpo00001
본 화합물은 정맥내 및/또는 양성 근변력 활성을 보유하며 심혈관 효능제로서 유용하다. 본 화합물은 심장 박출량을 향상시키는데, 특히 급성 또는 민성 심기능부진을 회복시키는 강심제로서 특히 유용하다. 본 화합물은 심부정맥을 치료하거나 예방하는 부정맥 치료제로서 또한 유용하다.
영국 특허원 제 2186573호 및 독일연방공화국 특허원 제 3703633호는 강심활성 및 부정맥 치료활성을 갖는 하기 일반식의 퓨린 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 임의로 치환된 디페닐알킬 그룹이다. 상기 일반식중의 측쇄는 환 질소원자에 결합된다.
미합중국 특허 제 4,460,586호는 하기 구조식의 3-아미노프로폭시아릴 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 화합물은 강심제, 부정맥치료제 및 α-및 β-아드레노셉터(adrenoceptor) 차단제로서 유용하다. 이 미합중국 특허는 각종 4-치환된 인돌 유도체를 특허청구하는 허여된 일련의 특허중의 하나이다.
본 발명은 하기 일반식(Ι)의 4-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, X는 S, 산소, NH 및 NR1(여기서, R1은 C1-C4저급 알킬이다)이고 ; M은 CH2, CHOH, CHOCOR2및 CHOR2[여기서, R2는 C1-C8직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 페닐 및 치환된 페닐(여기서, 페닐환 상의 치환체는 C1-C4저급 알킬, CF3, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드 등의 할로, NO2, CN 및 C1-C4저급 알콕시이다)이다]이며 ; Y는 질소, N(CH2)n(여기서, n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 Ar1, Ar2및 Ar3가 결합된 탄소원자에 연결된 이중결합을 갖는 탄소원자(C=)이고 ; Ar1, Ar2, 및 Ar3은 독립적으로 H, C1-C4저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF3, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드 등의 할로 및 퍼할로, NO2또는 CN이다), 나프틸, 피리딜 및 티에닐 중에서 선택되며 ; Z는 H, CN, OH 또는 CO2R3(여기서, R3는 H, C1-C4저급 알킬 및 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오드 등의 할로이다), 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환제는 C1-C4저급 알킬, NO2, 클로로, 브로모, 요오드 또는 플루오로 등의 할로, CN 또는 CF3이다)이고 ; R은 H, C1-C4저급 알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, C2-C6저급 알케닐, C2-C6저급 알키닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐이며 ; Q는 수소, 플루오르, 브로모, 클로로 및 요오드 등의 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH 이다.
본 발명은 또한 4-치환된 피라졸로피리미딘 유도체의 광학 활성 이성체를 포함한다.
상기 일반식(Ι)에서 Ar1, Ar2및 Ar3중 적어도 하나는 방향족 그룹이고, Y가 이중결합에 결합된 탄소원자(C=)인 경우 Ar1및 Ar2만이 그 탄소원자에 연결된다.
일반식(Ι)의 화합물은 심혈관 효능제로서, 특히 강심제로서 유용하며, 또한부정맥 치료제로서도 유용하다.
본 발명은 이외 광범위한 관점에서 양성 근벽력 활성을 나타내는 4-치환된 피라졸로[3,4-d]피리디미디닐 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다.
X가 황인 본 발명의 화합물은 반응도식 1에 나타낸 바와같이 제조할 수 있다 :
[반응도식 1]
Figure kpo00005
이 경우, 적절히 치환된 4-머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체(1)을 불활성 용매[예 : 디메틸포름암미드(DMF) 또는 테트라하이드로푸란(THF)]중에서 아민(예 : 트리에틸아민), 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)과 같은 염기로 처리한다. 이와같이 형성된 음이온을 적절히 치환된 알킬화제(예 : 클로라이드(2) 또는 에폭사이드(3)와 반응시키고 반응물을 약 0 내지 100℃에서 약 2 내지 200시간 동안 반응시켜 본 발명의 화합물(4)를 형성시킨다. 알칼화제로 사용된 클로라이드(2) 및 에폭사이드(3)은 시판중이거나 화학 문헌에 기재되고 본 분야의 전문가가 이용가능한 방법으로 제조할 수 있다.
또는 X가 황(S), NH, NR1또는 산소(O)인 본 발명의 화합물(7)은 반응도식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 6원 환상 4-위치에 적절한 이탈 그룹(L)을 갖는 적절히 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘(5)를, 예를들면 적절한 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 또는 THF)중에서 적절히 치환된 알코올(6)(여기서, X는 산소이다), 아민(여기서, X는 NH 또는 NR1이다) 또는 머캅탄(여기서 X는 황이다)과 반응시킨다. 이탈그룹(L)으로서, 클로로, 브로모, 메실옥시 또는 토실옥시 그룹을 사용할 수 있다. 피라졸로[3,4-d]피리미딘 출발물질은 N-1 위치에서 치환 또는 비치환될 수 있다. 반응은 염기 및/또는 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 적절한 염기에는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨) 및 나트륨 또는 칼륨 금속이 포함된다. 반응은 또한 예를들면, 상전이촉매 또는 크라운 에테르 촉매(예 : 18-크라운-6)의 존재하에 수행할 수 있다. N-1에서의 그룹이 보호 그룹일 경우, 이는 산(R3가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐인 경우) 또는 가수소분해(R3가 벤질인 경우)에 의해 제거할 수 있다.
[반응도식 2]
Figure kpo00006
본 발명의 화합물은 또한 반응도식 3에 나타낸 바와같이 제조할 수 있다. 적절히 치환된 알코올(8)을 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적절한 용매(예 : THF 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 산 클로라이드(예 : 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드) 또는 상응하는 산 무수물과 반응시켜 에스테를 유도체(9)(여기서, R4는 COR2이고, R2는 상기 정의한 바와 같다)를 형성시킨다. 알킬 요오다이드(예 : 메틸 요오다이드)를 알킬화제로 사용할 경우, 반응은 일반적으로 강염기(예 : 수산화나트륨 또는 수소화나트륨)의 존재하에 수행하여 에테르 유도체(10)(여기서 R4=R2이고 R2는 상기 정의한 바와 같다)를 형성시킨다. 보호 그룹(예 : 테트라하이드로피라닐)을 사용할 경우, 보호 그룹은 약산(예 : 묽은 염산)으로 가수분해하여 제거할 수 있다.
X가 황인 본 발명의 화합물은 또한 반응도식 4에 나타낸 바와같이 제조할 수 있으며, 여기서 적절히 치환된 4-피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체(1)을 적절한 용매(예 : 에탄올, 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO)중에서 이의 라세미체 또는 광학 활성[(2R)-(-) 또는 2S-(+)]형태로 에피클로로하이드린 또는 글리시딜 토실레이트로 처리한다. 반응은 약 0 내지 50℃에서 약 수시간 내지 약 10일간 수행하여 클로라이드 유도체(11)을 수득한다. 반응은 임의로 염기(예 : 수소화나트륨)의 존재하에 수행할 수 있다. 클로라이드 유도체(11)을 약 15 내지 50℃에서 약 수시간 내지 수주간 용매의 부재 또는 존재하에 적절히 치환된 벤즈하이드릴 피페라진(12)로 처리하여 라세미체 또는 광학 활성 형태로 피라졸로[3,4-d]피리미디닐 피페라진 유도체(13)을 수득한다. 반응에 사용될 수 있는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, DMF 및 DMSO를 포함한다.
[반응도식 3]
Figure kpo00007
[반응도식 4]
Figure kpo00008
벤즈하이드릴 피페라진 화합물(12)는 시판중이거나 본 분야의 전문가에게 공지된 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있다. 비대칭 트리아릴 화합물은 방향족 카복실산 유도체(예 : 에틸 2-나프탈렌카복실레이트)를 조절된 조건하에 유기금속 시약(예 : 2-피리딜 리튬)과 반응시켜 2-나프틸 2-피리딜 캐논을 수득하여 제조할 수 있다. 이것을 유기금속 시약(예 : 2-티에닐리튬)과 반응시켜 1-(2-나프틸)-1-(2-피리딜)-1-(2-티에닐)메탄올을 수득할 수 있다. 이 알코올을 방법 20과 유사한 방법으로 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 상응하는 클로로메탄 유도체를 수득할 수 있다. 방법 20과 유사한 방법으로 피페라진과 반응시켜 필요로 하는 피페라진 유도체를 수득한다. 이 방법에서 방향족 카복실산 유도체 및 유기금속 시약을 변화시켜 필요로 각종 트리스-및 비스-비대칭 벤즈하이드릴 피페라진 유도체를 제조할 수 있다.
약제학적 담체와의 친밀한 혼합물중 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 통상적인 약제학적 혼합기술에 따라 제조할 수 있다. 담체는 투여, 예를들면 정맥내, 경구 또는 비경구 투여에 필요한 제제형태에 따라 여러 형태일 수 있다. 조성물은 또한 에어로졸의 방법으로 투여할 수 있다. 경구 용량형으로 조성물 제조시, 통상의 약제학적 매질, 예를들면, 경구 액체 제제(예 : 현탁액, 엘릭서제 및 액제)의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등 ; 또는 경구 고체 체체(예 : 산제, 캅셀제 및 정제)의 경우, 담체 예를들면 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 정제 및 캅셀제는 투여가 용이하므로 고체 약제학적 담체가 확실히 사용될 경우 가장 유리한 경구 용량단위형태를 나타낸다. 필요한 경우, 정제는 표준기술로 당-피복 또는 장용-피복할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 일반적으로 예를들면 용해도 또는 보존에 도움을 주기 위한 기타 성분이 포함될 수 있음에도 불구하고 멸균수를 포함하며 ; 주사용 현탁제가 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 경우 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 용량 단위, 예를들면 정제, 캅셀제, 산제, 주사액, 티스푼 단위당 약 0.01 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏의 활성성분을 함유한다.
다음 실시예로 본 발명을 더 상세히 설명하며 이로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 실시예중 몇가지 화합물은 수화물로서 수득된다. 물은 화합물의 융점 이하의 온도에서 건조시켜 수화물로부터 제거할 수 있다.
[실시예 1]
4-[1-[1-비스(4-플루오로페닐)메틸]피레라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
펜탄(30㎖)을 질소하에 수소화나트륨(0.28g, 5.8밀리몰, 광유중 50% 현탁액)에 가한다. 펜탄을 경사시켜 오일을 제거한다. 무수 DMF(12㎖)를 가하고 반응혼합물을 0℃로 냉각한다. 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.76g, 5밀리몰)을 10분에 걸쳐 소량씩 가한다.
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(2.0g, 5.1밀리몰)을 0℃에서 5분에 걸쳐 소량씩 추가 10분후, 생성된 연녹색 용액을 가한다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 질소하에 6일간 교반한다. DMF를 진공(1mmHg)하에 50℃에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 분산시키고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여과물을 물(2×5㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고 진공하에 증발시켜 오일(2.44g)을 수득한다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제된 생성물(0.84g)을 수득하고, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 재섬광 크로마토그래피하여 순수한 생성물(0.3g, 15%, 융점 88 내지 91℃)을 수득한다.
100㎒1H NMR(CDCL3) δ : 8.70(s,1H), 8.14(s,1H), 7.29(m,4H), 6.95(m,4H), 4.21(s,1H), 4.10(m,1H), 3.50(m,2H), 2.6(m,2H), 2.5-2.6(m,8H), DCI/MS(M+1) 479.
C25H26F2N6OS에 대한 원소분석.
계산치 : C ; 60.46, H ; 5.28, N ; 16.92.
설측치 : C ; 60.76, H ; 5.31, N ; 16.33.
[실시예 2]
4-[2-하이드록시-1-[(디페닐메틸)피레라진-4-일]-3-프로파닐-티올]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 반수화물
펜탄(30㎖)을 수소화나트륨(0.28g, 5.8밀리몰, 광유중 50% 현탁액)에 가하고 혼합물을 질소하에 교반한다. 펜탄을 경사시킨다. 무수 DMF (12㎖)를 가하고 현탁액을 0℃로 냉각한다. 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.76g,5밀리몰)을 10분에 걸쳐 소량씩 가한다. 1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-디페닐메틸피페라진(1.72g, 5밀리몰)을 소량씩 생성된 연녹색 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 가한다. 첨가를 완결시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 질소하에 48시간 동안 교반한다. DMF를 진공(1㎜Hg)중에 50℃에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연마하고 여과한다. 여과물을 물(2×50㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과시킨 후, 진공하에 증발시켜 고체(1.83g)를 수득한다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(0.45g,25%,융점 78 내지 80℃)을 수득한다.
100㎒1H NMR(CDCL3) δ : 8.71(s,1H), 4.2-7.4(m,10H), 4.22(s,1H), 4.11(m,1m), 3.55(m,2H), 2.6(m,2H), 2.5-2.6(m,8H). DCI/MS(M+1) 461.
C25H28N6OS. 1/2 H2O에 대한 원소분석.
계산치 : C ; 63.94, H ; 6.23, N ; 17.89.
설측치 : C ; 64.22, H ; 6.40, N ; 17.51.
[실시예 3]
4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]피레라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-1-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘.
3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피레라지닐]-1,2-프로판디올(3.98g, 11밀리몰)의 톨루엔 용액(30㎖)을 20분에 걸쳐 톨루엔(70㎖)중 4-클로로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.387g, 10밀리몰), 분말상 KOH(0.485g, 8.51밀리몰), 18-크라운-6(3, 90.2㎎, 0.34밀리몰)의 교반된 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물(30×70㎖)로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발건조시킨다. 오일성 잔사(7.0g)를 메틸렌 클로라이드중 메탄올 비율을 증가시키면 용출시키면서 중간압 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 표제화합물을 주생성물로 수득한다(1.49g, 41%, 융점 101 내지 105℃).
1R(KBr)cm-1:2466, 2446, 2401, 1603, 1568, 1506, 1347, 1222.1H NMR(CDCL3) δ : 8.35(s,1H,3 또는 6-H), 8.12(s,1H,3 또는 6-H), 6.9-7.4(m,8H,Ar-H), 5.0(m,1H,N-O-CH-C), 4.6(m,2H,OCH2), 4.23[s,1H,CH(O)2], 4.15(m,2H,HCOH,O-CHN), 3.8(m,1H,OCNH), 1.6-2.9(m,16H,CH2,NCH2) ; MS(DCI) : 565(MH)+
C30H34F2N6O3에 대한 원소분석.
계산치 : C ; 63.82, H ; 6.07, N ; 14.88.
설측치 : C ; 63.49, H ; 6.04, N ; 15.06.
[실시예 4]
4-[1-[1-비스(4-클로로페닐)메틸]피레라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
펜탄(30㎖)을 수소화나트륨(0.28g, 5.8밀로몰, 광유중 50% 현탁액)에 가하고 혼합물을 질소하에 교반한다. 펜탄을 경사시킨다. 무수 DMF(6.0㎖)를 가하고 현탁익을 0℃로 냉각한다. 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.76g, 5밀리몰)을 10분에 걸쳐 소량씩 가한다. 무수 DMF(12㎖)에 용해된 1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(4-클로로페닐)피페라진(1.8g, 4.35밀리몰)을 5분에 걸쳐 생성된 연녹색 용액에 가한다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 72시간동안 교반한다. DMF를 진공(1㎜Hg)하에 50℃에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 연마하고 여과한다. 여과물을 물(25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 증발시켜 오일(2.7g)을 수득한다.
10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 섬광크로마토그래피해서 표제 생성물(380㎎,20%,융점 115 내지 118℃)을 수득한다.
300㎒1H NMR(CDCL3) δ : 8.70(s,1H), 8.14(s,1H), 7.27(m,8H), 4.18(m,1h), 3.50(m,2H), 2.4-2.6(m,10H). DCI/MS : 529/531.
C25H26CL2N6OS에 대한 원소분석
계산치 : C ; 56.71, H ; 4.96, N ; 15.87.
설측치 : C ; 56.79, H ; 5.01, N ; 14.99.
[실시예 5]
1-(1,2-에폭시-3-프로파닐)-4-[1-(디페닐메틸피페라진-4-일]-2하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
트리에틸아민(0.7㎖, 5밀리몰) 및 1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(디페닐메틸)피페라진(1.72g,5밀리몰)을 5분에 걸쳐 소량씩 DMF (10㎖)중 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.78g,5밀리몰)에 가한다. 용액을 질소하에 4일간 교반하고 DMF를 진공(50℃,0.5㎜Hg)하에 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 물(1×100㎖) 및 포화 염수(1×100㎖)로 세척하고 유기층을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 발포체(1.47g)을 수득한다. 조 물질을 10% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔을 통해 용출시키고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 증발시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.36g,13.9%,융점 87 내지 92℃)을 수득한다.
400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 8.70(s,1H), 8.1(s,1H), 7.4(m,5H), 7.15(m,5H), 4.25(s,1H), 4.11(m,1H), 3.55(m,2H), 3.7-2.4(m,15H). DCI/MS(M+1) 517.
C28H32N6O2S에 대한 원소분석
계산치 : C ; 65.09, H ; 6.24, N ; 16.27, S ; 6.21.
설측치 : C ; 65.59, H ; 6.47, N ; 16.42, S ; 6.18.
[실시예 6]
(2S)-(+)-4-[1-비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여, 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.52g,10.0밀리몰), 수소화나트륨(0.50g,10밀리몰) 및 (2S)-(-)-(1,2-에폭시프로필)-4[비스(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진(3.3g, 9.6밀리몰)을 DMF(25㎖ 총 용적)중에서 72시간 동안 반응시킨다. 후처리 및 정제로써 융점이 102 내지 105℃이고,
Figure kpo00009
이 +5.7°(5% EtOH)이며 연갈색 고체인 표제 화합물 0.8g(25%)을 수득한다.
C25H26F2N6OS에 대한 원소분석
계산치 : C ; 60.46, H ; 5.28, N ; 16.92.
설측치 : C ; 60.67, H ; 5.48, N ; 16.29.
[실시예 7]
[강심 활성]
성장된 잡종 개를 나트륨 펜토바비탈(45㎎/㎏, 복강내 주사)에 의해 마취시키고 인공호흡시킨다. 평균 동맥압(MAP)을 캐뉼레이트시킨 대퇴동맥으로부터 기록하고, 약물을 캐뉼레이트시킨 대퇴정맥으로 주입시킨다. 동맥압 맥박은 심장박동수(HR)를 결정하는 장기심박계를 제동하기 위해 사용한다. 좌심실의 압력은 밀라 카테터(Millar cathether)에 의해 측정하고, dp/dtmax를 유도한다. 우측 흉강절개술을 수행하여 심근수축력(CF)을 우심실에 봉합된 월톤 브로디(Walton Brodie) 긴장계에 의해 측정한다. 심실 근육을 신장시켜 100g의 기준 장력을 생성시킨다. 도파민의 표준 용량(10 내지 15μ g/㎏,3분동안)을 투여하여 근변력자극에 대한 심근 반응을 측정한다.
시험 화합물을 생리식염수로 10%의 최종농도로 희석된 소량의 DMF중에 용해시킨다. 또는, 가능한 경우, 가용성 하이드로클로라이드염을 생리 식염수중에 의해 희석된 0.1H HCl을 가함으로써 제조한다. 비히클을 적당한 용적으로 시험하여 수축력에 대해 5% 미만의 효과를 냄을 밝혀낸다. 정맥내 주사에 의한 연구를 위해, 화합물을 3 내지 4증가 용량으로 0.58 내지 2.2㎖/분의 속도를 주입 펌프(동물한마리당 한가지 약물)에 의해 투여한다. 각각의 용량은 이전 용량의 효과가 나타난 직후에 5분에 걸쳐 주입한다. MAP, HR, dP/dtmax및 CF 반응은 벡크만 또는 고울드 기록계상에서 계속 모니터하고, 투여된 약제의 누적된 용량에 대한 예비-약제의 대조값으로부터 변화 %로서 나타낸다. 상기 연구를 위해, n은 사용되는 시험동물 수를 나타낸다.
근변력 효능의 정량은 수축력(CF) ED50를 계산함으로써 수득한다. 이것은 심근 수축력의 기준선 이상으로 50%가 증가되는 화합물의 용량으로서 정의한다. 이 값은 그래프 측정(n＜3) 또는 선형 회귀분석(n≥3)을 사용하여 3 내지 4점의 용량 반응 곡선으로부터 수득한다. 이러한 계산으로부터의 데이타는 표 1에 나타난다. 괄호내의 숫자는 선별된 동물수이다.
[표 1]
본 발명 화합물의 강심활성
Figure kpo00010
[방법 1]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 일수화물
에탄올(200㎖)중의 [비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(14.4g,0.05몰)을 N2하에 0℃에서 45분에 걸쳐 에탄올(12㎖)중의 에피클로로하이드린(3.5㎖,0.05몰) 및 무수 NaHCO3(4.2g,0.05㏖)에 적가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 18시간 후에 NaHCO3를 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켜 제거하고, 여과물의 에탄올을 진공하에 제거하여 조 생성물(21.3g)을 수득한다. 2.0% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 호박색 오일로서 순수한 생성물(10.05g,52.9%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 381. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.3(m,4H), 6.95(m,4H), 4.2(s,1H), 3.95(m,1H), 3.55(m,2H), 2.7(m,2H), 2.5(m,4H), 2.4(m,4H).
C20H23ClF2N2OㆍH2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.22, H ; 6.32, N ; 7.02.
설측치 : C ; 60.29, H ; 6.21, N ; 6.83.
[방법 2]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(디페닐메틸)피페라진
에탄올(250㎖)중의 디페닐메틸피페라진(16.4g,0.065몰)을 N2하에 실온에서 45분에 걸쳐 0℃에서 에탄올(13㎖)중의 에피클로로하이드린(5.1㎖,0.065몰)에 무수 NaHCO3(0.065몰, 5.46g)과 함께 적가한다. 17시간 후, NaHCO3를 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켜 제거하고, 에탄올을 여과물로부터 진공하에 제거하여 백황색고체(21.5g)를 수득한다. 이 고체를 Et2O(300㎖)로 연마하여 침전물을 생성시키고, 이를 여과시키고, 진공하에 건조시켜서 융점이 114 내지 116℃인 순수한 생성물(5.11g,22.8%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 345. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.2-7.4(m,10H), 4.2(s,1H), 3.9(m,1H), 3.55-3.7(m,2H), 2.7(m,2H), 2.45(m,8H).
C20H25ClN2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.60, H ; 7.20, N ; 8.10.
설측치 : C ; 69.59, H ; 7.44, N ; 7.96.
[방법 3]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-벤질피페라진
EtOH(100㎖)중의 1-벤질피페라진(8.66㎖,50밀리몰)을 N2하에 0℃에서 30분에 걸쳐 EtOH(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.92㎖,50밀리몰)에 NaHCO3(4.2g,50밀리몰)과 함께 적가한다. 16시간 후, EtOH을 진공하에 제거하고, 조생성물을 실리카 겔을 통해 용출시켜서(5% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드) 호박색 오일로서 순수한 생성물(10.12g, 75.3%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 269. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.3(m,5H), 4.95(m,1H), 4.5 & 4.6(m,2H), 3.95(m,1H), 3.6(m,2H), 3.5(s,2H), 2.7(m,4H), 2.4(m,4H).
C14H21ClN2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.50, H ; 7.87, N ; 10.40.
설측치 : C ; 62.41, H ; 7.83, N ; 10.35.
[방법 4]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-피페로닐피페라진
EtOH(125㎖)중의 1-피페로닐피페라진(11.0g,50밀리몰)의 질소하에 0℃에서 45분에 걸쳐 EtOH(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.9㎖,50밀리몰)을 NaHCO3(4.2g,50밀리몰)에 적가한다. 16시간 후, EtOH을 진공하에 제거한 다음, 조 물질을 실리카 겔(진공, 5% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드)에 통과시켜 호박색 오일로서 순수한 생성물(3.85g,26.4%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 313. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.25(s,1H), 6.7-6.8(m,2H), 5.9(s,2H), 4.6(m,1H), 3.9(m,1H), 3.5(m,2H), 3.4(s,2H), 2.4-2.7(m,10H).
C15H21ClN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.59, H ; 6.77, N ; 8.95.
설측치 : C ; 57.24, H ; 6.84, N ; 8.73.
[방법 5]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진 반수화물
EtOH(150㎖)중의 4-클로로벤즈하이드릴피페라진(14.34g,50밀리몰)을 질소하에 0℃에서 45분에 걸쳐 에탄올(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.92㎖,50밀리몰) 및 NaHCO3(4.2g,50밀리몰)에 가한다. 20시간 후, EtOH을 진공하에 제거하고, 잔사를 50% : 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔을 통해 용출시켜서 융점이 72 내지 74℃인 백색 고체로서 순수한 생성물(3.40g,18.3%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 379. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.5-7.35(m,9H), 4.2(s,1H), 3.65(m,2H), 2.9(m,2H), 2.7-2.6(m,8H).
C20H24Cl2N2Oㆍ1/2H2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.80, H ; 6.44, N ; 7.20.
설측치 : C ; 61.67, H ; 6.37, N ; 7.10.
[방법 6]
비스(4-클로로페닐)클로로메탄
티오닐 클로라이드(10㎖,137밀리몰)을 질소하에 걸쳐 CH2Cl2(200㎖)중의 4-클로로벤즈하이드롤(12.66g,50밀리몰)에 적가한다. 18시간 후, 용매를 진공하에 제거한 다음, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드(250㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(3×50㎖)로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 묽은 호박색 오일(12.53g)을 수득한다. 실온에서 1시간 동안 방치시키는 경우, 결정화가 발생하여 융점이 61 내지 64℃인 백색 고체로서 순수한 생성물(12.5g,88.4%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 235. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.35(m,8H), 6.05(s,1H).
C13H9Cl3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.49, H ; 3.34
설측치 : C ; 57.69, H ; 3.46.
본 화합물은 하기 문헌에서 공지된 화합물이다[참조 : Chem, Abstract., 1957,51, 9717a].
[방법 7]
1-(1-클로로-3-프로파닐)-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진
펜탄(50㎖)을 수소화나트륨(0.50g,11밀리몰, 광유중 50% 현탁액)에 가하고, 혼합물을 질소하에서 교반시킨다. 펜탄을 경사시킨다. 무수 DMF(12㎖)를 가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. [비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(2.9g,10밀리몰)을 0℃에서 10분 이내에 무수 DMF(14㎖)에 가한다. 반응 혼합물dms 실온으로 가온한다. 1시간후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF(5㎖)중의 1-클로로-3-브로모프로판(5㎖,50밀리몰)을 10분에 걸쳐 연녹색 용액에 가한다. 혼합물을 질소하에 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공(1㎜Hg)하에 50℃에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연마시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 건조시켜서(황산나트륨) 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켜 조클로로프로필 화합물(3.65g)을 수득한다. 펜탄(50㎖)을 가하고, 그다음 날 펜탄 불용성 고체를 여과한다. 여과물을 진공하에 증발시켜 맑은 무색 오일로서의 표제 화합물(2.3g,75%)을 수득한다.
100㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.32(m,4H), 6.95(m,4H), 4.2(s,1H), 3.57(m,2H), 2.2-2.6(m,10H), 1.9(m,2H).
DCI/MS(M+1)361.
C20H23ClF2N2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.83, H ; 6.35, N ; 7.68.
설측치 : C ; 65.59, H ; 6.42, N ; 7.63.
[방법 8]
3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]-1,2-프로판디올 0.25 수화물
MeOH(25㎖)중의 글리시돌(1.63g,22밀리몰) 용액을 질소하에 메탄올(75㎖)중 4-플루오로벤즈하이드릴피페라진(6.343g,22밀리몰)의 교반 및 가온된 용액에 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 다음 증발건조시킨다. 메틸렌클로라이드를 시럽상 잔사에 첨가하고 용액을 증발건조시킨다. 시럽상 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피(중간압)하여 정제한다. 메틸렌 클로라이드중 2 내지 5% 메탄올을 사용하여 용출시킴으로써 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하며 이것은 배기 연장중에 융점이 40 내지 50℃인 흡수성 발포체(5.84g,73%)를 형성한다.
IR(KBr)cm-1: 3625,3575 ;1H NMR(CDCL3) δ : 6.9-7.4(m,8H,Ar-H) ; 4.21[s, 1H,CH(O)2], 3.80(m,1H,HCOH), 3.73 및 3.49(각각 m, 각각 1H,HOCH2), 3.8-2.3(m,10H,N-CH2) ; MS(DCI) : 363(MH)+.
C20H24F2N2O2ㆍ1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.46, H ; 6.73, N ; 7.63.
설측치 : C ; 65.09, H ; 6.66, N ; 7.49.
[방법 9]
3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-1,2-프로판디올
전술한 바와 유사한 방법으로, MeOH(50㎖)중의 4-벤질하이드릴피페라진(12,61g,0.05밀리몰)을 메탄올(20㎖)중의 글리시돌(3.704g,0.05밀리몰)과 반응시키고 후처리하여, 융점이 130 내지 131℃(문헌[참조 : M. Verderame, J. Med. Chem., 11, 1090(1968)]에 보고된 융점은 125 내지 126℃)인 표제 화합물(13.20g,81%)을 무색 결정상 고체로서 수득한다.
C20H26N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 73.59, H ; 8.03, N ; 8.58.
설측치 : C ; 73.32, H ; 8.21, N ; 8.48.
[방법 10]
3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피레라지닐]-1,2-프로판디올 0.25 수화물
MeOH(75㎖)중 4-플루오로벤즈하이드릴피페라진(6.343g,22밀리몰)의 교반 및 가온된 용액에 MeOH(25㎖)중 글리시돌(1.63g,22밀리몰)의 용액을 질소하에 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 다음 증발건조시킨다. CH2Cl2(4×100㎖)를 시럽상 잔사에 첨가하고 혼합물을 증발건조시킨다. 시럽상 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피(중간압)하여 정제한다. 2 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시킴으로써 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하며, 이것은 배기 연장 중의 융점이 40 내지 50℃인 흡수성 발포제(5.84g,73%)를 형성한다.
IR(KBr)cm-1: 3625,3575 ;1H NMR(CDCL3) δ : 6.9-7.4(m,8H,Ar-H) ; 4.21[s,1H,CH(O)2], 3.80(m,1H,HCOH), 3.73 및 3.49(각각 m, 각각 1H,HOCH2), 3.8-2.3(m,10H,N-CH2) ; MS(DCI) : 363(MH)+.
C20H24F2N2O2ㆍ1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.46, H ; 6.73, N ; 7.63.
설측치 : C ; 65.09, H ; 6.66, N ; 7.49.
[방법 11]
3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-1,2-프로판디올
전술한 방법 1과 유사하게, MeOH(50㎖)중의 4-벤즈하이드릴피페라진(12,61g,0.05밀리몰)을 MeOH(20㎖)중의 글리시돌(3.704g,0.05밀리몰)과 반응시키고 후처리하여, 융점이 130 내지 131℃(문헌[참조 : M. Verderame, J. Med. Chem., 11, 1090(1968)]에 보고된 융점은 125 내지 126℃)인 표제 화합물(13.20g,81%)을 무색 결정상 고체로서 수득한다.
C20H26N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 73.59, H ; 8.03, N ; 8.58.
설측치 : C ; 73.32, H ; 8.21, N ; 8.48.
[방법 12]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 일수화물
0℃(빙욕)에서 에탄올(12㎖)중의 에피클로로하이드린(3.5㎖,0.05몰)과 무수 NaHCO3(4.2g,0.05몰)와의 혼합물에 에탄올(200㎖)중의 [비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(14.4g,0.05몰)을 N2하에서 45분에 걸쳐 적가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 가온한다. 18시간 후, NaHCO3를 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하여 제거하고, 여과물중의 에탄올을 진공하에 제거하여 조 생성물(21.3g)을 수득한다. 2.0% MeOH : CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 순수한 생성물(10.05g,52.9%)을 호박색 오일로서 수득한다.
DCI/MS(M+1)381. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.3(m,4H), 4.2(s,1H), 3.95(m,1H), 3.55(m,2H), 2.7(m,2H), 2.5(m,4H), 2.4(m,4H).
C20H23ClF2N2O2ㆍH2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.22, H ; 6.32, N ; 7.02.
설측치 : C ; 60.29, H ; 6.21, N ; 6.83.
[방법 13]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(디페닐메틸)피페라진
0℃에서 에탄올(13㎖)중의 에피클로로하이드린(5.1㎖,0.065몰)과 무수 NaHCO3(0.065몰,5.46g)와의 혼합물에 에탄올(250㎖)중의 디페닐메틸피페라진(16.4g,0.065몰)을 N2하 실온에서 45분에 걸쳐 적가한다. 17시간 후, NaHCO3를 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하여 제거하고, 에탄올을 진공하에 여과물로부터 제거하여 백황색 고체(21.5g)을 수득한다. 이 고체를 Et2O(300㎖)를 사용하여 연마하여 침천물을 생성시키고, 이것을 여과하고 진공하에 건조시켜, 융점이 114 내지 116℃인 순수한 생성물(5.11g,22.8%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)345. 400 ㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.2-7.4(m,10H), 4.2(s,1H), 3.9(m,1H), 3.55-3.7(m,2H), 2.7(m,2H), 2.45(m,8H).
C20H25ClN2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.60, H ; 7.20, N ; 8.10.
설측치 : C ; 69.59, H ; 7.44, N ; 7.96.
[방법 14]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-벤질피페라진
EtOH(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.92㎖,50밀리몰)과 무수 NaHCO3(4.2g,50밀리몰)와의 혼합물에 EtOH(100㎖)중의 1-벤질피페라진(8.66㎖,50밀리몰)을 질소하에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 16시간 후, EtOH를 진공하에 제거하고 조 생성물은 실리카 겔(5% MeOH : CH2Cl2)을 통해 용출시켜 순수한 생성물(10.12g,75.3%)을 호박색 오일로서 수득한다.
DCI/MS(M+1)269. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.3(m,5H), 4.95(m,1H), 4.5 & 4.6(m,2H), 3.95(m,1H), 3.6(m,2H), 3.5(s,2H), 2.7(m,4H), 2.4(m,4H).
C14H21ClN2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.50, H ; 7.87, N ; 10.40.
설측치 : C ; 62.41, H ; 7.83, N ; 10.35.
[방법 15]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-피페로닐 피페라진
EtOH(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.92㎖,50밀리몰)과 무수 NaHCO3(4.2g,50밀리몰)과의 혼합물에 EtOH(125㎖)중의 1-피페로닐피페라진(11.0g,50밀리몰)을 질소하에 0℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 16시간 후, EtOH를 진공하에 제거하고 조 생성물은 실리카 겔(진공, 5% MeOH : CH2Cl2)을 통과시켜 호박색 오일로서 순수한 생성물(3.85g,26.4%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)313. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.25(s,1H), 6.7-6.8(m,2H), 5.9(s,2H), 4.6(m,1H), 3.9(m,1H), 3.5(m,2H), 3.4(s,2H), 2.4-2.7(m,10H).
C15H21N2O3Cl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.59, H ; 6.77, N ; 8.95
설측치 : C ; 57.24, H ; 6.84, N ; 8.73.
[방법 16]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진 반수화물
에탄올(25㎖)중의 에피클로로하이드린(3.92㎖,50밀리몰)과 NaHCO3(4.2g,50몰)과의 혼합물에 EtOH(150㎖)중의 4-클로로벤즈하이드릴 피페라진(14.34g,50밀리몰)을 질소하에 0℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 20시간 후, EtOH를 진공하에 제거하고 잔사를 50% MeOH : CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔을 통하여 용출시켜 백색 고체로서(융점이 72 내지 74℃인 순수한 생성물(3.40g,18.3%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)379. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.5-7.35(m,9H), 4.2(s,1H), 3.65(m,2H), 2.9(m,2H), 2.7-2.6(m,8H).
C20H24Cl2N2Oㆍ1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.80, H ; 6.44, N ; 7.20
설측치 : C ; 61.67, H ; 6.37, N ; 7.10.
[방법 17]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진
4,4'-디클로로벤즈하디드릴피페라진(6.0g,18.7밀리몰)을 상기와 같이 에피클로로하이드린과 반응시켜 호박색 오일로서 표제 화합물(3.67g,49.8%)을 수득한다.
100㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.3(s,8H), 4.2(s,1H), 3.9(m,1H), 3.6(d,2H,J=10Hz), 2.9(m,2H), 2.7-2.4(m,10H).
[방법 18]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로폭시)-4-카브에톡시 피페라진 반수화물
카브에톡시피페라진(7.28㎖,50밀리몰)을 상기와 같이 에피클로로하이드린과 반응시켜 맑은 오일로서 표제 화합물(8.69g,69.3%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)251. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 4.15(q,2H,J=7.1Hz), 3.9(m,1H), 3.6(m,1H), 3.5(m,4H), 2.6-2.4(m,4H), 2.5(d,2H,J=6.5Hz), 1.25(t,3H,J=7.11Hz).
C10H19ClN2O3ㆍ1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 46.24, H ; 7.76, N ; 10.78
설측치 : C ; 46.58, H ; 7.47, N ; 10.65.
[방법 19]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-(트리페닐메틸)피페라진ㆍ1/4 수화물
1-(트리페닐메틸)피페라진(5.25g,16밀리몰)을 상기와 같이 에피클로로하이드린과 반응시켜 백색 고체로서 융점이 91 내지 94℃인 표제 화합물(2.79g,41.4%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)421. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.5-7.15(m,15H), 3.86(m,1H), 3.52(d,2H,J=4.85Hz), 2.9(m,2H), 2.8-2.4(m,10H).
C26H29ClN2Oㆍ1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 73.39, H ; 6.99, N ; 6.58
설측치 : C ; 73.34, H ; 6.83, N ; 6.53.
[방법 20]
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진
질소하에서 CH2Cl2(200㎖)중의 4-클로로벤즈하이드롤(12.66g,50밀리몰)에 티오닐 클로라이드(10㎖,137밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가한다. 18시간 후, 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척(3회)하고, Na2SO4상에서 건조하며, 진공하에 농축하여 묽은 호박색 오일(12.53g)을 수득한다. 실온에서 1시간 방치시키면 결정화가 발생하여 백색 고체로서 융점이 61 내지 64℃인 순수한 생성물(12.5g,88.4%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1)235. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.35(m,8H), 6.05(s,1H).
C13H9C13에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.49, H ; 3.34
설측치 : C ; 57.69, H ; 3.46.
이것은 공지된 화합물[참조 : Chem. Abstract., 1957, 51, 9717a]이다.
질소 대기하에서 요오드화 칼륨(2.66g,16밀리몰)을 함유하는 CHCl3(200㎖)중의 피페라진(9.15g,106밀리몰)에 CHCl3(100㎖)중의 비스(4-클로로페닐)클로로메탄(9.5g,35m㏖)을 45분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 6일 후, 반응 혼합물을 여과, 농축하고, 조 생성물을 CH2Cl2중의 10% MeOH를 사용하여 섬광 크로마토그래피시켜 정제하여 진한 호박색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.25(m,8H), 4.25(s,1H), 2.9(m,4H), 2.3(m,4H).
[방법 21]
{2S}-(-)-(1,2-에폭시프로필)-4-플루오로페닐)메틸]피페라진ㆍ1/4 수화물
DMF(8㎖)중의 펜탄으로 미리 세척한 NaH(0.9g,18,75밀리몰, 광유중의 50% 현탁액)에 DMF(15㎖)중의 4,4'-디플루오로벤즈하이드릴피페라진(5.0g,17.4밀리몰)을 질소하에 0℃에서 15분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온한다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF(16㎖)중의 (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트(4.0g,17.5밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통하여 여과시킨 후에 혼합물을 진공(1㎜Hg,55℃)하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해 시킨다. 용액을 재여과시키고 농축한 후 생성된 오일을 10% MeOH : CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔을 통하여 섬광 크로마토그래피시켜 호박색 오일로서 표제 화합물(4.66g,82.6%)을 수득한다.
DCI/MS(M+1) 345. 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.4(m,4H), 7.0(m,4H), 4.25(s,1H), 3.1(m,1H), 2.8(m,2H), 2.7-2.4(m,8H), 2.3(m,2H) ;
Figure kpo00011
+7.2°(EtOH중 5%)
C20H22F2N2OㆍH2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.68, H ; 6.67, N ; 7.73
설측치 : C ; 66.51, H ; 6.38, N ; 7.73.
[방법 23]
1-(1-클로로-3-프로파닐)-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진
펜탄(10㎖)을 수소화나트륨(0.50g,11밀리몰, 광유중 50% 현탁액)에 가하고 혼합물을 질소하에서 교반한다. 펜탄을 경사시킨다. 무수 DMF(12㎖)를 가하고 현탁액 0℃로 냉각시킨다. 무수 DMF(14㎖)중 [비스(4-플루오로페닐)메틸 피레라진(2.9g,10밀리몰)을 0℃에서 10분내에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 1시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 무수 DMF(5㎖)중 1-클로로-3-브로모프로판(5㎖, 50밀리몰)의 연녹색 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 질소하에 실온에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 50℃에서 진공(1㎜Hg)하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연마하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시킨 다음, 여과물을 진공하에서 증발시켜 조 클로로-프로필 화합물(3.65g)을 수득한다. 펜탄(50㎖)을 가하고, 그 다음날 펜탄 불용성 고체를 여과시켜 제조한다. 여과물을 진공하에 증발시켜 맑은 무색 오일로서 표제 화합물(2.3g,75%)을 수득한다.
100㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.32(m,4H), 6.95(m,4H), 4.2(s,1H), 3.57(m,2H), 2.2-2.6(m,10H), 1.9(m,2H).
DCI/MS(M+1) 361.
C20H23ClF2N2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.83, H ; 6.35, N ; 7.68
설측치 : C ; 65.59, H ; 6.42, N ; 7.63
[방법 24]
1-[1-(2,3-에폭시)프로필]-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진
아세토니트릴(250㎖)중 4,4'-디플루오로벤즈하이드릴피페라진(28.83g,100밀리몰)의 용액을 아세토니트릴(150㎖)중 에피브로모하이드린(9.1㎖,110밀리몰) 및 무수탄산칼륨(15.2g,110밀리몰)의 빙냉 혼합물에 40분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반하고 여과하고 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 합한 여가물을 농축, 건조시켜 오일을 수득하고 이를 2 내지 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 섬괌 크로마토그래피 실리카 겔 컬럼을 통해 용축시켜 표제화합물 23.98g(69.6%)을 유리로서 수득한다.
300㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.4-6.9(m,8H), 4.22(s,1H), 3.09(br m,1H), 2.8-2.25(m,12H) ; MS 345(MH+).
C20H22F2N2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.75, H ; 6.44, N ; 8.13, F ; 11.50
설측치 : C ; 69.73, H ; 6.49, N ; 8.19, F ; 11.66
[방법 25]
1-아미노-3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]-2-프로판올
EtOH(40㎖)중 1-[1-(2,3-에폭시)프로필]-4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(8.9g,25,8밀리몰) 및 액체 암모니아(20㎖)의 용액을 봄브중의 테플론 반응용기중에서 110℃에서 28시간 동안 가열한다. 그후 용액을 증발건조시켜 유리 약 10g을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드중의 메탄올 비율을 증가시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시켜서 생성물(5.7g,61%)을 오일로서 수득하며, 이는 진공 건조시 고형화된다. 융점 45내지 47℃.
IR(희석하지 않고) 3350cm-1; 300㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.4-6.9(m,8H), 4.21(s,1H), 3.68(br m,1H), 2.8-2.2(m,12H) ; MS 362(MH+).
C20H25F2N3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.46, H ; 6.97, N ; 11.63
설측치 : C ; 66.21, H ; 7.10, N ; 11.63.
[방법 26]
1-(1-클로로-2-하이드록시-3-프로파닐)-4-[비스(3,4'-트리플루오로메틸페닐)메틸]피페라진). 5/4수화물
3.4'-트리플루오로메틸페닐피페라진(1.7g,4.4밀리몰)을 상기와 같이 에피클로로하이드린과 반응시켜 표제 화합물(1.23g,72%)을 호박색 오일로서 수득한다.
DCI/MS(M+1) 481 ; 400㎒1H NMR(CDCL3) δ : 7.68(s,1h), 7.6-7.4(m,7H), 4.39(s,1h), 3.9(m,1H), 3.55(m,2H), 2.7(m,2H), 2.55-2.4(m,8H).
C22H23ClF6N2Oㆍ5/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 52.54, H ; 5.11, N ; 5.57.
설측치 : C ; 52.48, H ; 5.41, N ; 5.22.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(Ι)의 화합물 및 이의 광합적 활성 이성체.
    Figure kpo00012
    상기식에서, X는 S ; 산소 ; NH ; 및 R1이 C1-4저급 알킬인 NR1중에서 선택되 고 M은 CH2, CHOH, CHOCOR2및 CHOR2중에서 선택되는데 여기서 R|2는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8저급 알킬: 페닐 ; 및 C1-C4저급 알콕시, CF|3, 할로, C1-C4저급알킬, NO2및 CN로 치환된 페닐 중에서 선택되며; Y는 N ; n이 0 내지 4인 N(CH2)n ; 또는 Ar1, Ar2및 Ar3가 결합된 탄소원자에 연결된 이중결합을 갖는 탄소원자 (C=)이고, Ar1, Ar2및 Ar3은 독립적으로 수소 ; C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF3, 할로 및 퍼할로, NO2및 CN로 치환된 페닐 ; 나프틸 ; 피리딜 ; 및 티에닐중에서 선택되며, Z는 H ; CN ; R3가 H 또는 C1-C4저급 알킬인 CO2R3; C1-C4저급 알킬 ; 할로겐 ; 및 OH중에서 선택되고, R은 H, C1-C4저급 알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, C2-C6저급 알케닐, C2-C6저급 알키닐, 테트라하이드로 피라닐 및 테트라하이드로 푸라닐중에서 선택되며, Q는 수소, 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH중에서 선택되고; 단, Ar1,Ar2및 Ar3중 하나 이상이 방향족이고, Y가 C=인 경우, Ar1및 Ar2만이 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 NH 또는 NR1인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 NH 또는 R1인 C1-C4저급 알킬이 NR1이고, Y가 N이며, M이 CHOH이고, Z가 H이며, R이 H이고, Ar1및 Ar2가 페닐 또는 치환된 페닐이며, Ar|3인 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 S이고, Y가 N이며, M이 CHOH이고, Z가 H이며, R이 H이고, Ar1및 Ar2가 페닐 또는 치환된 페닐이며, Ar3인 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 산소이고, Y가 N이며, M이 CHOH이고, Z가 H이며, R이 H이고, Ar1및 Ar2가 페닐 또는 치환된 페닐이며, Ar3인 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (2R)-(-)-4-[1-[1-비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 (2S)-(+)-4-[1-[1-비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[2-하이드록시-3-(1-(디페닐메틸)-피페라진-4-일)-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 ; 4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-1-(테트라하이드로-2-피라닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘 ; 1-(1,2-에폭시-3-프로파닐)-4-[1-(디페닐메틸피레라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 ; 4-[1-[1-[비스(클로로페닐)메틸]피페라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 ; 및 4-[1-[1-비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-4-일]-2-하이드록시-3-프로파닐티오]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  10. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식 a) 및 b)중에서 선택되는 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ι)의 및 이의 광학 활성 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 S이고, M은 CH2, CHOH, CHOCOR2및 CHOR2중에서 선택되는데 여기서 R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8저급 알킬 : 페닐 ; 및 C1-C4저급 알콕시, CF3, 할로, NO2및 CN 및 C1-C4저급 알킬로 치환된 페닐이며, Y는 N, n이 0 내지 4인 N(CH2)n ; 또는 C=이고, Ar1, Ar2및 Ar3은 독립적으로 수소 ; C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF3, 할로 및 퍼할로, NO2및 CN로 치환된 페닐 ; 나프틸 ; 피리딜 ; 및 티에닐중에서 선택되며, Z는 H ; CN ; R3가 H 또는 C1-C4저급 알킬인 CO2R3; C1-C4저급 알킬 ; 할로겐 ; 및 OH중에서 선택되고, R은 H, C1-C4저급 알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, C2-C6저급 알케닐, C2-C6저급 알키닐, 테트라하이드로 피라닐 및 테트라하이드로푸라닐중에서 선택되고, Q는 수소, 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH중에서 선택되고 ; 단, Ar1,Ar|2및 Ar3중 하나 이상이 방향족이고, Y가 C=인 경우, Ar1및 Ar2만이 존재한다.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 수소화나트륨인 방법.
  12. 하기 일반식(5)의 화합물을 하기 일반식(6)의 치환된 알코올과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ι)의 화합물 및 이의 광학 활성 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, X는 S ; 산소 ; NH ; 및 R1이 C1-4저급 알킬인 NR1중에서 선택되 고, M은 CHOH이고, Y는 N, n이 0 내지 4인 N(CH2)n 또는 C=이고 ; Ar1, Ar|2및 Ar3은 독립적으로 수소 ; C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; C1-C|4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF3, 할로 및 퍼할로, NO2및 CN로 치환된 페닐 ; 나프틸 ; 피리딜 ; 및 티에닐중에서 선택되고, Z는 H ; CN ; R3가 H 또는 C1-C4저급 알킬인 CO|2R3; C1-C4저급 알킬 ; 할로겐 ; 및 OH중에서 선택되고, R은 H, L은 클로로, 브로모, 요오드 또는 토실중에서 선택되고, Q는 수소, 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH중에서 선택되고 ; 단, Ar1,Ar2및 Ar3중 하나 이상이 방향족이고, Y가 C=인 경우, Ar|1및 Ar2만이 존재한다.
  13. 하기 일반식(7)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 산 클로라이드 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ι)의 화합물 및 이의 광학 활성 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, X는 S ; 산소 ; NH ; 및 R1이 C1-C4-저급 알킬인 NR|1중에서 선택되고, M은 CH2, CHOH, CHOCOR2및 CHOR2중에서 선택되는데 여기서, R|2는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; 및 C1-C4저급 알콕시, CF|3, 할로 및 C1-C4저급 알킬로 치환된 페닐 중에서 선택되고, Y는 N, n은 0 내지 4인 N(CH2)n 또는 C=이고, Ar1, Ar2및 Ar3은 독립적으로 수소 ; C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; C|1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF3, 할로 및 퍼할로, NO2및 CN인 치환된 페닐 ; 나프틸 ; 피리딜 ; 및 티에닐중에서 선택되고, Z는 H ; CN ; R3가 H 또는 C1-C4저급 알킬인 CO|2R3; C1-C4저급 알킬 ; 할로겐 ; 및 OH중에서 선택되고, R은 H 또는 테트라하이드로피라닐중에서 선택되고, Q는 수소, 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH중에서 선택되고 ; 단, Ar1, Ar2및 Ar3중 하나 이상이 방향족이고, Y가 C=인 경우, Ar|1및 Ar2만이 존재하며, R4는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 페닐 및 치환된 페닐 중에서 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
  15. 하기 일반식(1)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 클로로 하이드린과 반응시켜 일반식(11)의 알코올을 형성시키고, 형성된 알코올을 일반식(12)의 벤즈하이드릴 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(13)의 화합물 및 이의 광학 활성 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, X는 S이고, Y는 N이며, Ar1및 Ar2는 독립적으로 수소 ; C1-C4저급 알킬 ; 페닐 ; C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, CF|3, 할로 및 퍼할로, NO2및 CN로 치환된 페닐 ; 나프틸 ; 피리딜 ; 및 티에닐중에서 선택되며, Z는 H ; CN ; R3가 H 또는 C1-C4저급 알킬인 CO2R3; C|1-C4저급 알킬 ; 할로겐 ; 및 OH중에서 선택되며, Q는 수소, 할로, 아미노, C1-C4저급 알킬 및 OH중에서 선택되고 ; 단, Ar|1, Ar2및 Ar3중 하나 이상이 방향족이다.
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