PT89904B

PT89904B - Processo para a preparacao de derivados de 4-substituida pirazolo {3,4-d}pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89904B
Application number: PT89904A
Authority: PT
Inventors: Zoltan G Hajos; Jeffrey B Press
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1994-11-30
Also published as: US5001127A; FI891004A; CN1036766A; ZA891620B; CN1030605C; PT89904A; IL89459A0; HU204274B; EP0331510A3; JP2567936B2; AU3088389A; EP0331510A2; NO890894L; NO890894D0; DK101689A; KR890014542A; IL89459A; US4885300A; FI891004A0; HUT49353A

Description

Descrição referente à patente de invenção de ORTHO PHARMACEU- : TICAL CORPORATION, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em U.S. Route 202, J i

Raritan, New Jersey, Estados U- ; nidos da América (inventores: Jeffrey B. Press e Zoltan Hajos residentes nos Estados Unidos da América), para ⁿPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 4-SUBSTITUIDA PIRAZ0L0/~3,4-D 7PIRIMIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos com a fórmula:

M.A

como a seguir definida. Os compostos possuem uma actividade intravenosa e/ou inotrópica positiva e são úteis como agentes cardiovasculares o Os compostos são especialmente úteis como £ gentes cardiotónicos para a melhoria da ejecção cardíaca , par ticularmente no estabelecimento de deficiências cardíacas agu das ou crónicas. Os compostos são também úteis como agentes antiarritmícos para o tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas _o

Descrição da Técnica Anterior

Os Pedido da Patente Britânica Na GB2186573 e Pedido de Patente Germânica Na DE 3703633 referem a derivados de purina possuindo actividade cardiotónica e antiarrítmica com a seguinte fórmula:

na qual R é um grupo difenilalquilo opcionalmente substituído. A cadeia lateral da fórmula acima apresentada está ligada a um átomo de azoto do anel.

A Patente US N^ 4 460 586 refere derivados de 3-aminopropoxiarilo com a fórmula:

Os compostos são úteis como agentes cardiotónicos, antiarrítmicos e Q<- e β-adrenoceptores de bloqueamento. A patente U. S. é uma das séries de patentes que têm emitido reivindicações de vários derivados do indol 4-substituídos.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de pira_ zolo/^-3,4-d_7pirimidina 4-substituide com a fórmula geral:

na qual X é S, 0, NH e NR^ em que é alquilo inferior C^_₄;

M é CH₂, CHOH, CH0C0R₂ e CH0R₂ em que R₂ é alquilo inferior C,-C_Q de cadeia linear ou ramificada, fenilo e feni1 o lo substituido em que o substituinte no anel fenilo é alquilo inferior C^_₄» CE^, halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo, N0₂, CU, e alquilo inferior C-^_C^, alcoxi inferior C^-C₄, N0₂ e CN;

Ί é azoto, N(CHg) em que n é um inteiro de 0 a 4 ou um átomo de carbono cora uma dupla ligação (0=) ligado ao á tomo de carbono a que Ar^, Ar2 e Ar^ estão ligados;

Ar^, Arg e Ar^ são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo inferior C-^-C^, fenilo, fenilo substituido em que o substituinte é alquilo inferior C^- C^, alcoxi inferior C-^-C^, CF^, halogêneo e perhalogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo, NOg, CN, naftilo, piridilo e tienilo,

Z é H, CN, OH ou COgH^ em que é H, alquilo inferior G^-C^ inferior e halogeneo como flúor, bromo, cloro e iodo; fenilo ou fenilo substituido em que 0 substituinte é al quilo inferior ^Cl-₄» ⁿ⁰2» halogêneo como cloro, bromo, iodo ou flúor, CN ou CF^;

R é H, alquilo inferior C^-C^, ciclopentilo, ciclohexilo, benzilo, alcenilo inferior Cg-Cg, alcinilo inferior Cg-Cg, tetrahidropiranilo e tetrahidrofuranilo,

Q é hidrogénio, halogêneo como flúor, bromo, cloro e iodo; amino, alquilo inferior C^-C^ e OH,

Estão também incluídos os isomeros opticamente a£ tivos dos derivados de pirazolopirirnidina 4-substituída.

Na fórmula geral de cima pelo menos um de Ar^ e Ar^ é um grupo aromático e quando Ϊ é um grupo aromático liga do a uma dupla ligação (C=) apenas Ar-^ e Ar? estão ligados ao átomo de carbono.

Os compostos com a fórmula geral de cima são úteis como agentes cardiovasculares, e era particular como agen tes cardiotónicos, e são também úteis como agentes antiarrítmicos.

A invenção nos seus aspectos mais amplos refere-se a derivados de pirazolo/ 3,4-d_7pirimidinil piperazina e í piperidina 4-substituídos que apresentam actividade inotrópica positiva.

Os compostos da presente invenção em que X é enxo fre podem ser preparados como referido no Esquema 1.

ESQUEMA 1

-d_7pirimidina adequadamente substituida 1 é tratado com uma base como por exemplo aminas (por exemplo, trietilamina), hi- i dróxidos metálicos (por exemplo hidróxido de sódio ou de potásj sio), hidretos metálicos (por exemplo hidreto de sódio) num solvente inerte como por exemplo dimetilformamida (DMF) ou t£ trahidrofurano (THF). 0 anião assim formado é feito reagir com os agentes alquilantes adequadamente substituídos como por exemplo o cloreto 2 ou o epóxido 3, e deixam-se em seguida os reagentes reagir cerca de 2 a 200 horas a uma temperatura de cerca de 0° a 100°C para se obterem os compostos da invenção 4. 0s cloretos 2 e os epóxidos 3. utilizados como agentes alquilantes estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos facilmente encontrados na litera tura química e disponiveis aos especialistas.

Alternativamente, os compostos da presente invenção (7) em que Σ é enxofre (S), NH, NR^ ou oxigénio (0) podem ser preparados pelo procedimento descrito no Esquema 2. Faz-se reagir uma pirazolo/^-3,4-d_7pirimidina 5. adequadamente substituída com um grupo substituível (L) adequado na posição -4 no anel de seis membros com um álcool adequadamente substi tuido 6 em que X é oxigénio, com uma amina em que X é NH ou NR^, ou com um mercaptano em que X é enxofre, num solvente adequado como por exemplo benzeno, tolueno, DMF, DMSO ou THF, por exemplo. Como grupo substituível (L) pode utilizar-se um grupo cloro, bromo, mesiloxi ou tosiloxi. Os materiais de par tida de pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina podem ou não ser substituídos na posição N-1. A reacção pode ser efectuada na presen ça de uma base e/ou um catalisador. As bases adequadas que p_o dem ser utilizadas incluem hidróxidos e hidretos de metais al calinos e alcalino-terrosos como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, hidreto de sódio ou de potássio, e sódio ou potássio metálico. A reacção pode também ser efectuada na presença de um catalisador de transferência de fase ou de éter coroa como por exemplo l8-coroa-6. Quando o grupo na posi

ção N-l é um grupo protector ele pode ser removido por um áci do (no caso em que é tetrahidropiranilo ou tetrahidrofuranilo) ou por hidrogenólise (no caso em que R^ é benzilo).

ESQUEMA 2

L

Γλ

Ν Y \_/

ser

Os preparados compostos da presente invenção podem também como descrito no Esquema 3. Eaz-se reagir um

álcool adequadamente substituido 8^ com um cloreto de acilo co ι mo por exemplo cloreto de acetilo ou cloreto de propionilo, ' ou o correspondente anidrido ácido na presença de uma base co í mo por exemplo, trietilamina ou piridina, num solvente adequa ' do como por exemplo THP ou cloreto de metileno, para se obter o derivado de éster 9. (R^ é CORg em que Rg é como acima definido). Se se utilizar um iodeto de alquilo como por exemplo j iodeto de metilo, como agente alquilante, a reacção é geralmente efectuada na presença de uma base forte como por exemplo hidróxido de sódio ou hidreto de sódio, para se obter o derivado de éter 10( R^ = Rg em que Rg é como acima definido)₀Nos casos em que se utiliza um grupo protector como por exemplo tetrahidropdranilo, o grupo protector pode ser removido por hidrólise com um ácido moderado como por exemplo ácido clorídrico diluído.

Os compostos da presente invenção em que Σ é enxjo fre podem também ser preparados como descrito no Esquema 4 em que se trata um derivado de 4-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina ade. quadttmente substituida ,1 com epicloridrina ou tosilato de gli cidilo na sua forma racémica ou opticamente activa /~(2R)-(-)ou 2S-(+)_7 num solvente adequado, como por exemplo etanol, acetonitrilo, BMP ou DMSO. A reacção é efectuada a uma temperatu ra de cerca de 0-50°C durante um período de cerca de várias horas a cerca de 10 dias para se obter 0 derivado de cloreto

11. A reacção pode opcionalmente ser efectuada na presença de uma base como por exemplo hidreto de sódio. 0 tratamento do derivado de cloreto 11 com uma benzidril piperazina adequada- i mente substituída 12 quer pura quer na presença de um solvente a uma temperatura de cerca de 15-50°C entre cerca de algumas horas e algumas semanas resulta na formação do derivado de pirazolo/~3>4-d_7-pirimidinil piperazina 13 nas formas racémica ou opticamente activa.

r

I

Os solventes adequados que podem ser utilizados .

i na reacção incluem metanol, etanol, DMF e DMSO.

ESQUEMA 3

R.

ίθ >^-4—^2

Ar,

Ar.·

Ar

ESQUEMA 4

disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com procedimentos descritos na literatura conhecidos dos espe. cialistas. Os compostos de triarilo não simétricos podem ser preparados fazendo reagir um derivado de ácido carboxilico aromático como por exemplo 2-naftalenocarboxilato de etilo com um reagente organometálico como por exemplo 2-piridil litio em condições controladas para se obter a 2-naftilo 2-piridil cetona. Esta por sua vez pode ser feita reagir com um reagen te organometálico como por exemplo 2-tienil litio para se obter o composto l-(2-naftil)-l-(2-piridil)-l-(2-tienil)metanolo Este álcool pode por sua vez ser feito reagir com agentes halogenantes como por exemplo cloreto de tionilo para se obter o derivado de clorometano correspondente de modo semelhante ao descrito no Procedimento 20„ A reacção com a piperazina é feita de modo semelhante à descrita no Procedimento 20 e produz o derivado de piperazina pretendido. Variando o derivado do ácido carboxilico aromático e a escolha dos compostos orga nometálicos neste procedimento, podem preparar-se vários trise bis-benzidril não simétricos piperazina. i

As composições farmacêuticas contende um composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura íntima com um agente farmacêutico podem ser preparadas de acordo com técnicas de preparação de composições farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode ter várias formas dependendo da forma da preparação pretendida para administração, isto é, in travenosa, oral ou parentérica. A composição pode também ser administrada por meio de um aerossol. Na preparação das compo. sições na forma de dosagem oral, podem utilizar-se quaisquer dos meios farmacêuticos habituais, como por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e produtos semelhantes e no caso de preparações líquidas orais (como por exemplo, suspensões, elixires e soluções) ou veículos como por exemplo amidos, açúcares, diluente^ agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, agentes desinte. ί

grantes, e produtos semelhantes e no caso de preparações orais sólidas (como por exemplo pós, cápsulas e comprimidos). Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais van tajosa, em que se utilizam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, podem revestir-se comprimidos com açúcar ou com um revestimento entérico por técnicas convencionais. Para administração parentérica, o veículo compreenderá habitualmente água esterilizada, embora se possam também adicionar outros ingredientes, por exemplo para aumentarem a solubilidade ou para fins de conservação; as suspensões injectá veis podem também preparar-se com veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e agentes semelhantes. As composições farmacêuticas conterão geralmente uma unidade de dosagem, isto é, um comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá e formas semelhantes, com entre cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/ /kg, e preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg do ingrediente activo.

Os seguintes exemplos descrevem a invenção em maior detalhe e pretendem ser um modo de ilustrar mas não limitar a invenção. Alguns dos compostos nos exemplos são obtidos como hidratos. A égua pode ser removida dos hidratos secando-os a temperaturas inferiores ao ponto de fusão do composto.

í í

EXEMPLO 1

4-/ 1-/ 1-Bis (4-f luorof enil )metil_7piperazin-4-il_7-2-hidrox;L -3-propaniltio_7-lH-pirazolo/~3,4-d_7pirimidina o

Adicionou-se pentano (30 ml) a hidreto de sódio (0,28 g, 5,8 mmol, suspensão a 50% em óleo mineral) em atmosfera de azoto. Decantou-se o pentano para remover o óleo. Adi. cionou-se DMP anidra (12 mL) e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°G. Adicionou-se 4-mercapto-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pi- 13

rimidina (0,76 g, 5 mmol) em pequenas porções num período de 10 min. Adicionou-se o composto l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/ bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina (2,0 g, 5,1 mmol). à solução ligeiramente verde resultante, após mais 10 minutos/ em pequenas porções durante um período de 5 min a 0°C. Após a i adição estar completa deixou-se a mistura reaccional voltar p_ai ra a temperatura ambiente e agitou-se em atmosfera de azoto í durante 6 dias. Evaporou-se a DMP em vazio (1 mm Hg) a 50°C_oDispersou-se o resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se através da Celite. Lavou-se o filtrado com água (2 x 50 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se em vazio para se obter um óleo (2,44 g). A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 10% de metanol/cloreto de metileno produziu um produto purificado (0,84 g), que foi submetido de novo a cromatografia rápida utilizando 5% de metanol/cloreto i de metileno para se obter um produto puro. (0,3 g, 15%), pf ! 88-9l°C. 100 MHz ¹H RNM (CDCl.^) <$: 8.70 (s, 1H), 8_O14 (s, 1H),| 7.29 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4o21 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3°5O

(m, 2H), 2.6 (m,	2H), 2.5-2.6	(m, 8H). DCI/MS (M+l) 497.
Anal. Cale, para	^C25^H26^P2^N6^0S:
	C, 60.46; H,	5.28; N, 16_O92
Determinada:	C, 60o76; H,	5.31; N, l6o33

EXEMPLO 2 í

4-/—2-Hidroxi-l-/^-(difenilmetil)piperazin-4-il)-3-propaniltio_7-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina Hemihidrato

Adicionou-se pentano (30 ml) a hidreto de sódio (0,28 g, 5,8 mmol), suspensão a 50% em óleo mineral) e agitou

-se a mistura em azoto. Decantou-se o pentano. Adicionou-se j ί

DMP anidra (12 ml) e arrefeceu-se a suspensão para 0°C. Adi- ! cionou-se o composto 4-mercapto-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidi- ; na (0,76 g, 5 mmol) em pequenas porções durante um período de ! 10 min. Adicionou-se o composto 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propa- !

- 14 nil)-4-difenilmetilpiperazina (1,72 g, 5 mmol) em pequenas porções à solução verde clara resultante a 0°C num período de 5 min. Após a adição estar completa, deixou-se a mistura aque. cer à temperatura ambiente e agitou-se em azoto durante 48 h. Evaporou-se a DMF em vazio (1 mm Hg) a 50°C_e Triturou-se o re síduo em cloreto de metileno e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com égua (2 x 50 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou -se e evaporou-se em vazio para se obter um sólido (1,83 g).

A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 10% de metanol/cloreto de metileno produziu o produto pretendido.

(0.45 g, 25%) pf 78-80°C_o 100 MHz ¹H RNM (CD01₃) <$: 8₀7l (s, IH), 7.2-7.4 (m, 10H), 4.22 (s, IH), 4.11 (m, IH), 3.55 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2_o5-2.6 (m, 8H). DCI/MS (M+l) 461.

Anal. Cale, para Cg^HggNgOS.1/2^0:

0, 63.94; H, 6.23; N, 17.89

Determinada: C, 64.22; H, 6.40; N, 17.51.

EXEMPLO 3

4-/. 3-/~4-/ Bis(4-fluorofenil)metil_7-piperazin-l-il_7-2-hidroxi-propoxi_7-l-(tetrahidropiran-2-il)pirazolo/ 3,4-d_7piri midina

Adicionou-se gota a gota uma solução em tolueno (30 ml) de 3-/ 4-/ bis(4-fluorofenil)metil_7-l-piperazinil_7-1,2-propanodiol (3,98 g, 11 mmol) a uma mistura agitada de 4-c lor o-l- (tetrahidropiran-2-il )-piraz ol/ 3,4-d__7pirimidina (2,387 g, 10 mmol), KOH em pó (0,485 g, 8,51 mmol), 18-coroa-6 (3, 90,2 mg, 0,34 mmol) em tolueno (70 ml) durante um período de 20 min. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h e lavou-se com água (3 x 70 ml). Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se à secu- i ra. Purificou-se o resíduo oleoso (7,0 g) numa coluna de gel j de sílica de media pressão eluindo com proporções crescentes de metanol em cloreto de metileno. Obteve-se o composto título,

como produto principal. (1.49 g, 41#), pf 101-105°C, IV (KBr) cm¹: 2466, 2446, 2401, 1603, 1568, 1506, 1347, 1222 , ^TH RNM (CDC1₃) 6: 8.35 (s, IH, 3 ou 6-H), 8_O12 (s, IH, 3 ou 6-H), 6,9-7.4 (m, 8H, Ar-H), 5.0 (m, IH, N-O-CH-C), 4.6 (m, 2H, 0CH₂), 4,23 /~s, IH, CH(0)₂_7, 4.15 (m, 2H, HCOH, O-CHN), 3.8 (m, IH, OCNH), 1.6-2.9 (m, lôH, CH₂, NCH₂; MS(DCI): 565 (MH)+J

Anal, Cale, para ^C3o^34^F2^N6°3^:

C, 63,82; H, 6,07; N, 14.88

Det,: C, 63o49; H, 6.04; N, 15.06

EXEMPLO 4

4-/ 1-/ 1-/ Bis/4-clorofenil)metil_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniitio_7-lfí-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina

Adicionou-se pentano (30 ml) a hidreto de sódio (0,28 g, 5,8 mmol de uma suspensão a 50# em óleo mineral) e agitou-se a mistura em azoto. Decantou-se o pentano. Adicionou -se DMP anidra (6,0 ml) e arrefeceu-se a suspensão para 0°C. Adicionou-se em pequenas porções o composto 4-mercapto-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina (0,76 g, 5 mmol) durante um período de 10 min. Dissolveu-se o composto l-(l-cloro-2-hidroxi-3-pro panil)-4-/ bis(4-clorofenil)p±perazina (1,8 g, 4,35 mmol) em DMP anidra (12 ml) à solução verde clara resultante num perío do de 5 min. Após a adição estiar completa, aqueceu-se a mistu ra à temperatura ambiente e agitou-se durante 72 horas. Evap_o rou-se a DMP em vazio (1 mm Hg) a 50°C. Triturou-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml) e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água (25 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se era vazio para se obter um óleo (2,7 g).

A cromatografia rápida utilizando 10# de metanol/ /cloreto de metileno produziu o produto do título, (380 mg, 20#), pf 115-118°C. 300 MHz RNM (CDCip <$ : 8,70 (s, 1H), 8.14 (s, IH), 7.27 (m, 8H), 4.18 (s, IH), 4.10 (m,

Ih), 3.50 (m, 2H), 2,,4-2.6 (m, 10H). DCI/MS: 529/531.

Anal. Gale, para Cg^Hg^Cl^N^OS:

C, 56,71; H, 4.96; N, 15.87 Deter.: C, 56.79; H, 5.01; N, 14.99

EXEMPLO 5 l-(l,2-Epoxi-3-propanil )-4-/^- l-(cLifenilmetilpiperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7-lH-pirazolo/ 3 ,4-d_7pirimidina

Adicionou-se trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) e 1-(1-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difeniImetil)piperazina (1,72 g, 5 mmol) a 4-mercapto-lH-pirazolo/~3»4-d_7pirimidina (0,78 g, 5 mmol) em DMF (10 ml) em porções durante um período de 5 minutos. Agitou-se a solução em azoto durante 4 dias e removeu-se a DMF em vazio (50°C, 0,5 mm Hg). Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com água (1 x 100 ml), com solução salina saturada (1 x 100 ml) e fil- ! trou-se a fase orgânica com celite e evaporou-se para se ob- I ter uma espuma (1,47 g). Eluíu-se o material bruto com gel de sílica utilizando 10% de metanol: cloreto de metileno que foi extraído com cloreto de metileno e secou-se a fase orgânica em sulfato de sódio e evaporou-se e secou-se em vazio para se obter o composto do título. 0.36 g (13.9%), pf 87-92°G 400 MHz RNM (CDCl-j) £: 8.70 (s, ÍH), 8,1 (s, ÍH), 7.4 (m, 5H),; 7„15 (m, 5H); 4.25 (s, ÍH), 4.11 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3-7-2.4 (m, 15H). DCI/MS (M+l) 517.

Anal. Gale, para ^C28^H32^N6⁰2^S:

C, 65.09; H, 6.24; N, 16.27; S, 6.21 Deter, C, 65o59; H, 6.47; N, l6_o42; S, 6.18 í

EXEMPLO 6 (2S)-(+)-4-/~l-Bis(4-fluorofenil)metil_7piperazin-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7-lH-pirazolo/~3 »4-d_7pirimidina

- 17 Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, fizeram-se reagir durante 72 h em DMF (25 ml de vo lume total) o composto 4-mercapto-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina (1,52 g, 10,0 mmol), hidreto de sódio (0,50 g, 10 mmol) e (2S)-(-)-(1,2-epoxipropil)-4-/~bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina (3,3 g, 9,6 mmol). 0 processamento e purificação pro duziu o composto do título, 0,8 g (25%) de um sólido creme claro, pf 102-105°C, /~õ<_7p² + 5.7° (5% EtOH).

Anal. Gale, para ^25^26^2^6θ^^:

C, 60.46; H, 5.28; H, 16.92 Deter.: C, 60.67; H, 5.48; K, 16.29

EXEMPLO 7

ACTIVIDADE CARPIOT0NICA

Fez-se a anestesia de cães mongrel adultos com pentabarbital de sódio (45 mg/kg, i. p.) e com respiração artificial. Registou-se a tensão arterial média (MAP) a partir de uma artéria femural canulada e fez-se a infusão dos medica mentos numa veia femural canulada. Utilizou-se a pulsação da tensão arterial para actuar num cardiotacómetro para a determinação do ritmo cardíaco (HR). Mediu-se a tensão ventricular esquerda com um catéter de Millar e a partir daí calculou-se a dP/dt . Efectuou-se o ensaio de toracotomia direita e memax diu-se a força contráctil do miocárdio (CF) com uma sonda de deformação de Walton Brodie suturada no ventrículo direito. Esticou-se o músculo ventricular para produzir uma tensão de base de 100 g. Administrou-se uma dose convencional de dopam_i na (10-15 pg/kg/min durante 3 min) para determinar o nível de resposta do miocárdio à estimulação inotrópica.

Os compostos de ensaio foram solubilizados num pequeno volume de DMF diluídos para uma concentração final de 10% em soro fisiológico. Alternativamente, quando possível, preparou-se um sal cloridrato solúvel por adição de HCl 0,1 N

- 18 diluído em solução salina fisiológica. Ensaiaram-se os veículos em volumes adequados e verificou-se que exerciam menos do que um efeito de 5^ na força contráctil. Para estudos iv, os compostos foram administrados por uma bomba de infusão (um me dicamento por animal) a taxas de 0,58-2,2 ml/min em três a quatro doses crescentes. Cada dose foi administrada por infusão durante 5 min imediatamente após o efeito da dose anterior ter atingido o máximo. As respostas de MAP, HR, dP/dt^^ e CP foram continuamente controladas num registrador de Beckman ou Gould e expressas como percentagem de alteração a partir dos valores de controle antes do medicamento em função da dose cumulativa do medicamento administrado. Para estes estudos, n representa o número de animais de ensaio utilizados.

A quantificação da potência inotrópica foi obtida por cálculo da força contráctil (CP) ED^q. Definiu-se este va lor como a dose do composto que produzia um aumento de 5O5á acima da linha de base da força contráctil do miocárdio. 0 valor foi obtido a partir de curvas de dose-resposta de trás ou quatro pontos utilizando uma estimativa gráfica (n<3) ou aná lises de regressão linear (n^3). Os dados desta avaliação são apresentados na Tabela 1. Os números entre parêntesis são número desanimais ensaiados«,

TABELA 1. Actividade cardiovascular dos compostos da invenção

Exemplo	Dose	(mg/kg)	n	MAP	do - HR	controlo) dP/dt	CP
1	1.875 (ED50=225	ug/kg)	2	-3	-10	124	205
2	1.875		1	-12	-11	48	97
3	1.875		1	-13	1	1	14

1,875

-8 -14

PROCEDIMENTO 1

1-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propunil)-4-/ bis(4-fluorofenil)metil_7 piperazina Monohidrato

Adicionou-se gota a gota o composto / bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina, (14,4 g, 0,05 mol) em etanol (200 ml) a epicloridrina (3»5 ml, 0,05 mol) em etanol (12 ml) a 0°C com bicarbonato de sódio anidro (4,2 g, 0,05 mol) num período de 45 min em atmosfera de azoto. Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 h removeu-se o bicarbonato de sódio por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o etanol no filtrado em vazio para se obter o produto bruto (21,3 g). A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 2,0% de metanol: cloreto de metileno produziu um produto puro. (10.05 g, 52.9%) como óleo âmbar. DCI/MS (M+l) 381. 400 MHz ’ή RNM (CDC1₃) δ: 7.3 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4,2 (s, IH),

3.95 (m, IH), 3.55 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.4 (m, 4H).

Anal. Cale, para CgQ^jCl^EgO^:

C, 60.22; H, 6.32; N, 7.02 Deter. C, 60.29; H, 6.21; N, 6.83.

PROCEDIMENTO 2

1-(l-cioro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difenilmetil)-piperazina

Adicionou-se gota a gota difenilmetilpiperazina (16,4 g, 0,065 mol) em etanol (250 ml) a epicloridrina (5,1 ml, 0,065 mol) em etanol (13 ml) com bicarbonato de sódio ani

dro (0,065 mol, 5,46 g) a 0°C, num período de 45 min à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Passadas 17 horas remo veu-se 0 bicarbonato de sódio por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o etanol filtrado em va zio obtendo-se um sólido branco-amarelo (21,5 g). Este sólido após trituração com Et£O (300 ml) produziu um precipitado que foi filtrado e seco em vazio para se obter o produto puro. (5.11 g, 22„8%) pf 114 - 116°C. DCI/MS (M+l) 345. 400 MHz

RNM (CDCl-j)	S: 7.2-7.4 (m, 10H), 4	»2	(s, IH), 3.9 (m, IH),
3.55-3o7 (m,	2H), 2.7 (m, 2H), 2.45	(m	, 8H).
Anal₀ Cale.	para θ2θΉ25θ^2θ^:
	0, 69.60; H, 7o20;	N,	8.10
Deter.:	' C, 69.59; H, 7.44;	N,	7o96.

PROCEDIMENTO 3

1-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzilpiperazina

Adicionou-se gota a gota 1-benzilpiperazina (8,66 ml, 50 mmol) em etanol (100 ml) a epicloridrina (3,92 ml, 50 mmol) em álcool etílico (25 ml) com bicarbonato de sódio (4,2 g, 50 mmol) num período de 30 min a 0°C em atmosfera de azoto Passadas 16 h removeu-se o etanol em vazio e eluíu-se o produ to bruto em gel de sílica (5% de metanol: cloreto de metileno) para se obter o produto puro (10,12 g, 75,3%) como óleo âmbar. DCI/MS (M+l) 269. 400 MHz ’ή RNM (CDCl^) 6 · 7.3 (m, 5H), 4.95 (m, IH), 4.5 & 4.6 (m, 2H), 3.95 (m, IH), 3.6 (m,

2H), 3.5 (s, 2H), 2„7 (m, 4H), 2_O4 (m, 4H).

Anal. Cale, para C^^yCU^O:

C, 62.50; H, 7.87; N, 10.40 Deter.: C, 62.41; H, 7.83; H, 10.35.

PROCEDIMENTO 4 l-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonilpiperazina

Adicionou-se gota a gota 1-piperonilpiperazina (11,0 g, 50 mmol) em etanol (125 ml) a epicloridrina (3,9 ml, 50 mmol) em etanol (25 ml) e bicarbonato de sódio (4,2 g, 50 mmol) durante um período de 45 min a 0°C em atmosfera de azoto. Passadas 16 h e remoção do etanol em vazio, fez-se passar o produto bruto através de gel de sílica (vazio, 5% de metanol: cloreto de metileno) para se obter o produto puro (3.85 g, 26.4%) como óleo âmbar. DCI/MS (M+l) 313. 400 MHz ’ή RNM (CDC1₃) <$ : 7 .25 (s, IH), 6,7-6,8 (m, 2H), 5o9 (s, 2H), 4.6 (m, IH), 3.9 (m, IH), 3.5 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.4-2.7 (m, 10H).

Anal. Cale, para C^^iCllL^O^:

' C, 57,59; H, 6,77; N, 8.95 Deter.: C, 57,24; H, 6.84; N, 8.73o

PROCEDIMENTO 5

1-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-clorobenzidril)piperazi na Hemihidrato

Adicionou-se 4-clorobenzidrilpiperazina (14,34 g, 50 mmol) em etanol (150 ml) a epicloridrina (3,92 ml), 50 mmol) em etanol (25 ml) e bicarbonato de sódio (4,2 g, 50 ramo]) num período de 45 min a 0°G em atmosfera de azoto. Passadas 20 h, removeu-se o etanol em vazio e eluíu-se o resíduo através de gel de sílica utilizando 50% de metanol: cloreto de me tileno para se obter o produto puro (3.40 g, 18.3%) como sóli do branco, pf 72-74°0. DCl/MS (M+l) 379. 400 MHz ¹H RNM (CDC1₃) á : 7.5-7.35 (m, 9H), 4.2 (s, IH), 3.65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 8H).

Anal. Cale, para CgQ^^ClgNgO, 1/2^0:

C, 61.80; H, 6.44; N, 7o20 Deter,: 0, 61.67; H, 6.37; N, 7.10,

PROCEDIMENTO 6

Bis(4-clorofenil)clorometano

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (10 ml, 137 mmol) a 4-clorobenzidrol (12,66 g, 50 mmol) em diclorometano (200 ml) em atmosfera de azoto durante 15 min. Passa das 18 horas e remoção do solvente em vazio dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno (250 ml) e lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (3 x 50 ml), secou-se em sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter um óleo fi no, cor ambar (12,53 g). Após repouso à temperatura ambiente durante 1 hora, fez-se a cristalização para se obter o produto puro (12,5 g, 88,4%) como sólido branco, pf 6l-64°C. DCI/ /MS (M+l) 235. 400 MHz ''Η RNM (CDCl^) <5 : 7.35 (m, 8H), 6.05 (s, ÍH).

Anal. Cale, para O₁₃H₉O1₃:

0, 57.49; H, 3.34 Deter.: G, 57.69; H, 3.46.

E um composto conhecido Chem. Abstract., 1957, 51, 9717a.

PROCEDIMENTO 7 l-(l-Cloro-3-propanil)-4-/ bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina

Adicionou-se pentano (50 ml) a hidreto de sódio (0,50 g, 11 mmol, de uma suspensão a 50% em óleo mineral) e a gitou-se a mistura em atmosfera de azoto. Decantou-se o penta. no. Adicionou-se DMF anidra (12 ml) e arrefeceu-se a suspensão pEra 0°C. Adicionou-se / bis(4-fluorofenil)metilpiperazina (2,9 g, 10 mmol) em DME anidra (14 ml) a 0°C num período de 10 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer-se à temperatu ra ambiente. Após 1 h, arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se l-cloro-3-bromopropano (5 ml, 50 mmol) em DME anidra (5 ml) à solução verde clara num período de 10 min. Agitou-se a mistura em atmosfera de azoto à temperatura ambiente duran- 23 te 72 h. Removeram-se os solventes em vazio (1 mm Hg) a 50°C. Triturou-se o resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se através de Celite. Lavou-se o filtrado com água (2 x 100 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se o filtrado em vazio para se obter o composto bruto de cloropropilo (3»65 g). Adicionou-se pentano (50 ml) e no dia seguinte filtrou-se o pentano insolúvel. Evaporou-se o filtrado em vazio para se obter o composto do título (2,3 g, 75%) de um óleo transparente, incolor. 100 MHz RNM (CDCl^) : 7.32 (m, 4H),

6.95 (m, 4H), 4.2 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.2-2.6 (m, 10H),

1.9 (m, 2H). DCl/MS (M+l) 361.

Anal. Cale, para Cg^Hg^ClEglíg:

' C, 65.83; H, 6.35; H, 7,,68 Deter.: C, 65.59; H, 6.42; N, 7.63

PROCEDIMENTO 8

3-/~4-/ Bis(4-fluorofenil)metil_Z-l-piperazinil_Z-l,2-propano diol 0.25 hidrato

Adicionou-se lentamente uma solução de glicidol (1,63 g, 22 mmol) em metanol (25 ml) a uma solução agitada e aquecida de 4-fluorobenzidrilpiperazina (6,343 g» 22 mmol) em metanol (75 ml) em azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h, refluxou-se durante 2 h e evaporou-se à secura. Adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo de tipo xarope e evaporou-se a solução à secura. Purificou-se o resíduo de tipo xarope por cromatografia de coluna de gel sílica (média pressão). A eluição com 2% - 5% de metanol em cloreto de metileno produziu o composto do título como um xarope inc_o lor que após evacuação prolongada formou uma espuma higroscópica, (5.84 g, 73%), pf 4O-5O°C. IV(KBr) cm^-1: 3625, 3575; ¹H RNM (CDCip §: 6.9-7.4 (m, 8H, Ar-H); 4.21 /”s, 1H, CH(0)₂_Z, 3.80 (m, 1H, HCOH), 3.73 e 3.49 (cada m, cada 1H, HOCHg), 3.8-2.3 (m, 10H, N-CHg); MS(DCI): 363 (MH)+_O

Anal. Cale, para ^20^24^2^2^2·l/^H^O:

C, 65.46; H, 6.73; N, 7.63 Deter.: C, 65.09; Η, 6_O66; N, 7.49

PROCEDIMENTO 9

3-/ 4-(Difenilmetil)-l-piperazinil_7-l,2-propanodiol

Num procedimento análogo ao acima descrito, fez-se reagir a 4-benzihidrilpiperazina (12,6l g, 0,05 mmol) em metanol (50 ml) com glicidol (3,704 g, 0,05 mmol) em metanol (20 ml) e processou-se para se obter o composto do título como um sólido cristalino incolor, 13.20 g (81%), pf 13O-131°C (pf 125-126°C referido por M. Verderame, J. Med. Chem., 11, 1090 (1968)).

Anal. Cale, para ^20^26^2^2^:

C, 73.59; H, 8.03; N, 8.58 Deter.: C, 73.32; H, 8.21; N, 8.48

PROCEDIMENTO 10

3-/~ 4-/^—Bis(4-fluorofenil)metil_7-l-piperazinil_7-l,2-propano diol 0.25 Hidrato

A uma solução agitada e aquecida de 4-fluorobenzi drilpiperazina (6,343 g, 22 mmol) em metanol (75 ml), foi adi. cionada lentamente em atmosfera de azoto uma solução de glici dol (1,63 g, 22 mmol) em metanol. Agitou-se a mistura à temp£ ratura ambiente durante 18 b, fez-se o refluxo durante 2 h e evaporou-se à secura. Adicionou-se cloreto de metileno (4 x x 100 ml) ao resíduo de tipo xarope e evaporou-se a mistura è secura. Purificou-se o resíduo de tipo xarope por cromatografia numa coluna de gel de sílica (média pressão). A eluição com 2%-5% de metanol/cloreto de metileno produziu o composto do título na forma de um xarope incolor que após evacuação prolongada produziu uma espuma higroscópica (5o84 g, 73%)» pf

- 25 40-50°G. Ifí(KBr) cm¹: 3625, 3575; ’ή RNM (CDCI-j) g: 6.9-7.4 (m, 8H, Ar-H); 4.21 /“s, IH, CH(0)₂_7, 3.80 (m, IH, HCOH), 3.73 e 3.49 (cada m, cada IH, H0CH₂), 3.8-2.3 (m, 10H, N-0H₂) MS(DCI): 363 (MH)+.

Anal. Cale, para 0₂θΗ₂^Ρ₂Ν₂0₂.l/4H₂0:

C, 65.46; H, 6.73; N, 7.63 Deter.: 0, 65.09; Η, 6.66; N, 7.49.

PROCEDIMENTO 11

3-/~4-(Difenilmetil)-l-piperazinil_7-l,2-propanodiol

Num procedimento análogo ao Procedimento 1 de cima, fez-se reagir a 4-benzihidrilpiperazina (12,6l g, 0,05 mmol) em metanol (50 ml) com glicidol (3,704 g, 0,05 mmol) em metanol (20 ml) e processou-se para se obter o composto do tí tulo como um sólido incolor cristalino, 13,20 g (813Q, pf 130 -131°C (pf 125-126°C referido por M_o Verderame, J. Med. Chem. 11, 1090 (1968)).

Anal o Cale o para ^C20^H26^N2°2^:

C, 73.59; H, 8.03; N, 8_O58 Deter.: C, 73.32; H, 8.21; N, 8.48.

PROCEDIMENTO 12 l-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/ bis(4-fluorofenil)metil7 piperazina Monohidrato

Adicionou-se gota a gota em 45 min em azoto a uma mistura de epicloridrina (3,5 ml, 0,05 mol)em etanol (12 ml) a 0°C (banho de gelo) uma solução anidra de bicarbonato de s_ó dio (4,2 g, 0,05 mol), /bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina (14,4 g, 0,05 mol) em etanol (200 ml). Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura aquecer à temperatura ambiente. Passadas 18 h, removeu-se o bicarbonato de sódio por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o

etanol do filtrado em vazio para se obter o produto bruto (21,3 g)i A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando

2,0% de metanol: cloreto de metileno produziu um produto puro, (10.05 g, 52.9%) como óleo âmbar» DCI/MS (M+l) 381» 400 MHz •’ή RMN (CDC1₃) 7.3 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, IH),

3.95 (m, IH), 3.55 (m, 2H), 2»7 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.4 (m, 4H)₀

Anal. Cale, para ^20^3^1^2^20:

C, 6θ„22; H, 6.32; N, 7.02 Deter.: C, 6.29; H, 6.21; N, 6.83.

PROCEDIMENTO 13

1- (l-cloro-2-hidroxi-3-propan.il )-4- (difenilmetil )piperazina

A uma mistura de epicloridrina (5,1 ml, 0,065 mol) em etanol (13 ml) e bicarbonato de sódio anidro (0,065 mol, 5,46 g) a 0°C, foi adicionada difenilmetilpiperazina (16,4 g, 0,065 mol) em etanol -(250 ml) num período de 45 min à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Passadas 17 h, removeu-se o bicarbonato de sódio por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o etanol por filtrado em vazio obtendo-se um sólido branco-amarelo (21,5 g). Este sólido após trituração com éter etílico (300 ml) produziu um precipitado que foi filtrado em seco em vazio para se obter o produto puro, (5.11 g, 22.8%) pf 114-116°C. DCI/MS (M+l) 345. 400 MHz ^TH RNM (CDCl-j) ô : 7»2-7.4 (m, 10H), 4.2 (s, IH),

3.9 (m, IH), 3.55-3.7 (m, 2H), 2.7 (±, 2H), 2.45 (m, 8H). Anal. Cale, para C^Hg^Cl^O:

C, 69.60; H, 7.20; N, 8.10 Deter.: C, 69.59; H, 7.44; N, 7.96.

PROCEDIMENTO 14 l-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzilpiperazina

A uma mistura de epicloridrina (3,92 ml, 50 mmol)

em etanol (25 ml) e bicarbunato de sódio anidro (4,2 g, 50 mmol) foi adicionada 1-benzilpiperazina (8,66 ml, 50 mmol) em etanol (100 ml) gota a gota num período de 30 min a 0°G e em atmosfera de azoto. Após 16 horas removeu-se o etanol em vazio e eluíu-se o produto bruto em gel de sílica (5% de MeOH:

: cloreto de metileno) para se obter o produto puro, (10.12 g 75.3%) como óleo âmbar. DCI/MS (M+l) 269. 400 MHz ¹H RNM (CDC1₃) 5: 7.3 (m, 5H), 4.95 (m, ÍH), 4.5 & 4.6 (m, 2H),

3.95 (ra, ÍH), 3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (ra, 4H).

Anal. Cale, para C^^Hg^ClNgO:

C, 62.50; H, 7.87; N, 10.40 Deter.: ' C, 62.41; H, 7.83; H, 10.35.

PROCEDIMENTO 15.

l-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonilpiperazina

A uma mistura de epicloridrina (3,9 ml, 50 mmol) em etanol (25 ml) e bicarbonato de sódio anidro (4,2 g, 50 mmol), foi adicionada 1-piperonilpiperazina (11,0 g, 50 mmol) gota a gota num período de 45 min a 0°C em atmosfera de azoto Passadas 16 h e remoção do etanol em vazio, fez-se passar o produto bruto através de gel de sílica (vazio, 5% de metanol: : cloreto de metileno) para se obter o produto puro, (3.85 g, 26.4%) como óleo âmbar. DCI/MS (M+l) 313. 400 MHz ^H RNM (CDC1₃) 6: 7.25 (s, ÍH), 6.7-6.8 (m, 2H), 5.9 (s, 2H), 4.6 (m, ÍH), 3.9 (m, 1H), 3.5 (m, 2H),3.4 (s, 2H), 2.4-2.7 (m, 10H).

Anal. Cale, para C-^Hg^NgO^l:

C, 57.59; H, 6.77; N, 8.95 Deter.: C, 57.24; H, 6.84; N, 8.73

PROCEDIMENTO 16 l-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-ciorobenzidril)piperazi

na Hemihidrato

Adicionou-se gota a gota a uma mistura de epicloridrina (3,92 ml, 50 mmol) em etanol (25 ml) e bicarbonato de sódio (4,2 g, 50 mmol) 4-clorobenzhidril piperazina (14,34 g, 50 mmol) em etanol (150 ml) num período de 45 min a 0°C em at mosfera de azoto o Passadas 20 h, removeu-se o etanol em vazio e eluíu-se o resíduo em gel de sílica utilizando 50% de metanol: cloreto de metileno para se obter o produto puro, (3.40 g, 18.3%) como sólido branco, pf 72-74°C. DCI/MS (M+l) 379; 400 MHz V RNM (CDC1₃) §: 7.5-7.35 (m, 9H), 4.2 (s, IH),

3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 8H).

Anal. Cale, para ^20^4012^0.1/2^0:

C, 61.80; H, 6.44; N, 7.20 Deter.: C, 61.67; H, 6.37; N, 7.10.

PROCEDIMENTO 17 l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil )-4-/~bis (4-clorof enil)metil_7 piperazina

Pez-se reagir a 4,4’-diclorobenzhidrilpiperazina (6,0 g, 18,7 mmol) com epicloridrina como acima descrito para se obter o composto do título como um óleo de cor ambar, 3.67 g (49.8%). 100 MHz V RNM (CDCl^) 5 : 7.3 (s, 8H), 4.2 (s, IH), 3.9 (m, IH), 3.6 (d, 2H, J=10 Hz), 2.9 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 10H).

PROCEDIMENTO 18

1-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propoxi)-4-carbet oxipiperazina.Hemihidrat 0

Pez-se reagir carbetoxipiperazina (7,28 ml, 50 mmol) como acima descrito com epicloridrina para se obter o composto do título como um óleo transparente, 8.69 g (69.3%).

DCI/MS (M+l) 251; 400 MHz Rffl (CDCl^) £: 4.15 (q, 2H,

J=7ol Hz), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 2,6-2.4 (m, 4H), 2.5 (d, 2H, J=6.5 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.11 Hz).

Anal, Cale, para Ο^θ H_i9C1N₂O₃.l/2H₂0:

C, 46.24; H, 7,76; N, 10,78 Deter.: C, 46.58; H, 7.47; N, 10.65.

PROCEDIMENTO 19 l-(l-Cloro-2-hidroxi,-3-propanil )-4-( trif eni Imetil) piperazina.

l/4 Hidrato

Fez-se reagir a l-(trifenilmetil)piperazina (5,25 g, 16 mmol) como acima descrito com epicloridrina para se obter um composto do título como sólido branco, 2.79 g (41,4%), pf 91-94°C. DCI/MS (M+l) 421; 400 MHz RNM (ODCl-j) 6: 7.5-7.15 (m, 15H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (d, 2H, J=4.85 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,8-2.4 (m, 10H).

Anal. Cale, para ^C26^H29^C1N2°-^1/4H2^O:

C, 73o39; H, 6,99; N, 6.58

Determ.: C, 73.34; H, 6.83; Ií, 6,53.

PROCEDIMENTO 20

1-/ Bis(4-clorofenil)metil_7piperazina

Adicionou-se gota a gota num período de 15 min a

4-clorobenzhidrol (12,66 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (200 ml) em azoto, cloreto de tionilo (10 ml, 137 mmol). Passadas 18 h, e remoção do solvente em vazio, dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno (100 ml) e lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (3x), secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter um óleo fino, cor âmbar (12,53 g). Após repouso à temperatura ambiente durante 1 hora deu-se a cristalização para se obter o produto puro (12,5 g, 88,4%) como sólido branco, pf 6l-64°C. DCI/MS (M+l) 235. 400 MHz RNM (CDCl^) <$: 7.35 (m, 8H), 6.05 (s,

- 30 Anal. Gale, para C, 57.49; H, 3.34

Deter.: C, 57.69; H, 3.46

Este é um composto conhecido: Chem. Abstract., 1957, 51, 9717a

Adicionou-se a piperazina (9,15 g, 106 mmol) em triclorometano (200 ml) contendo iodeto de potássio (2,66 g, mmol) numa atmosfera de azoto, bis(4-clorofenil)clorometano (9,5 g, 35 mmol) em triclorometano (100 ml) com agitação durante um período de 45 min. Passados 6 dias, filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se e purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida utilizando 10% de metanol em cloreto de metileno para se obter o composto do título na for ma de um óleo espesso de cor âmbar. 400 MHz ^H RNM (CDCl^) ô: 7.25 (m, 8H), 4.25 (s, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H).

PROCEDIMENTO 21 (2S)-(-)-(l,2-Epoxipropil)-4-/^-bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina.l/4 Hidrato

A NaH (0,9 g, 18,75 mmol), suspensão a 50% em óleo mineral, previamente lavada com pentano em DMP (8 ml) adi cionou-se 4,4’-difluorobenzhidrilpiperazina (5,0 g, 17,4 mmol) em DMP (15 ml) em atmosfera de azoto num período de 15 min a 0°C. Passados 15 min a 0°C, aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente. Passadas 2 h, arrefeceu-se a mistura para 0°C, adicionou-se gota a gota tosilato de (2R)-(-)glicidilo (4,0 g,

17,5 mmol) em DMP (16 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h em atmosfera de azoto. Após filtração através de celite, concentrou-se a mistura em vazio (1 mm Hg, 55°C) e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. A refiltração da solução, a concentração e cromatografia rápida do óleo resultante em gel de sílica utilizando 10% de metanol: dicloro metano produziu o composto título como óleo âmbar, 4.66 g (82.6%); DCI/MS (M+l) 345; 400 MHz RNM (CDCl^) ó: 7.4 (m,

4Η), 7.0 (m, 4K), 4.25 (s, IH), 3.1 (m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.7 -2.4 (m, 8H), 2.3 (m, 2H)j Λχ_7ρ^{2 * * * *} - 7.5° (5% em EtOH).

Anal. Cale, para ^20^22^2^2^*^/4^20:

Detero:

C, 68.89; H, 6.50; N, 8.03 C, 69.17; H, 6.53; N, 8.02

PROCEDIMENTO 22 (2R)-( + )-(l,2-Epoxipropil)-4-/~~bis (4-f luorof enil )metil 7piperazina Hidrato

Utilizando um procedimento semelhante ao acima descrito, utilizou-se tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (2,0 g, 8,76 mmol) para-preparar o composto do título como óleo âmbar, 2 „57 g (77.8%); DCI/MS (M+l) 345; 400 MHz RNM (CDCip $: 7.35 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, IH), 3.1 (m, IH), 2.55 (m, 2H), 2.45-2.3 (m, 8H), 2.2 (m, 2H); /“\7p^{2 + 7}·²° (5% em EtOH)o

Anal. Cale, para ^20^22^2^2^·ΗρΟ^:

Deter.:

C, 66068; H, 6.67; N, 7.73 C, 66.51; K, 6.38; N, 7.73

PROCEDIMENTO 23 l-(l-cloro-3-propanil)-4-/~bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina

Adicionou-se pentano (10 ml) a hidreto de sódio (0,50 g, 11 mmol de uma suspensão a 50% em óleo inorgânico) e agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto. Decantou-se 0 pentano. Adicionou-se DMP anidro (12 ml) e arrefeceu-se a so2u ção a 0°C. Adicionou-se / bis(4-fluorofenil)metil_7piperazina (2,9 g, 10 mmol) em DMP anidra (14 ml) a 0°C num período de 10 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer à temperatura ambiente. Passada 1 h, arrefeceu-se a mistura para 0°C e adicionou-se num período de 10 min à solução verde clara de 1-cloro-3-bromopropano (5 ml, 50 mmol) em DMP anidra (5 ml). A

gitou-se a mistura em azoto à temperatura ambiente durante 72 h. Evaporaram-se os solventes em vazio (1 mm Hg) a 50°C. Triturou-se o resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se através de celite. Lavou-se o precipitado com água (2 x 100 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se o filtrado em vazio para se obter o composto de cloro-propilo (3,65 g). Adicionou-se pentano (50 ml), e no dia seguinte removeu-se o sólido insolúvel de pentano por filtração. Evaporou-se o filtrado em vazio para se obter o composto do título (2,3 g, 75%)como um óleo transparente e incolor, 100 MHz ^H RNM (CDC1₃) & : 7.32 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, Uí), 3.57 (m, 2H), 2.2-2.6 (m, 10H), 1.9 (m, 2H). DCl/MS (M+l) 361. Anal. Cale, para ¢30^23^^2¾¹

C, 65.83; H, 6.35; N, 7.68 Deter.: C, 65.59; H, 6.42; N, 7.63.

PROCEDIMENTO 24 l-/~ 1-(2,3-Epoxi)propil_7-4-/ bis(4-fluorofenil)metil_7pipera zina

Adicionou-se uma solução de 4,4'-difluorobenzhidrilpiperazina (28,83 g, 100 mmol) em acétonitrilo (250 ml) a uma mistura refrigerada com gelo de epibromidrina (9,1 ml,

110 mmol) e carbonato de potássio anidro (15,2 g, 110 mmol) em acétonitrilo (150 ml) num período de 40 min. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 100 h, filtrou-se e la varam-se os sólidos com cloreto de metileno. Ooncentraram-se os filtrados combinados à secura para se obter um óleo que foi eluido através de cromatografia rápida de coluna em gel de sílica utilizando 2-3% de metanol/cloreto de metileno para se obter o composto do título como vidro, 23.98 (69.6%); 300 MHz ^ΣΗ RNM (CDC1₃): <5 7.4-6.9 (m, 8H). 4.22 (s, IH). 3.09 (br m, IH), 2.8-2.25 (m, 12H); MS 345 (MH⁺).

Anal. Cale, para ^20^22^2^2^:

C, 69.75; H, 6.44; N, 8.13; P, 11.50

- 33 Deter»:

C, 69.73; H, 6,49; Ν, 8.19; P, 11,66.

PROCEDIMENTO 25 l-Amino-3-/^-4-/^—bis(4-fluorofenil )metil_7-l-piperazinil_7-2-propanol

Aqueceu-se uma solução de l-/~l-(2,3-epoxi)propil_7-4-/ bis-(4-fluorofenil)metil_7piperazina (8,9 g, 25,θ mmol) e amoníaco líquido (20 ml) num recipiente de reacção de teflon numa autoclave a 110°C durante 28 h. Evaporou-se em se guida a solução à secura para se obterem cerca de 10 g de um vidro que foi purificado utilizando cromatografia rápida em gel de sílica e proporções crescentes de metanol em cloreto de metileno para se obter o produto como um óleo que solidifi cou após secagem em vazio. 5.7 g (6l%), pf 45-47°C. IV(puro) 3350 cm^-1; 300 MHz ’ή RNM (CDC^): 5 7.4-6.9 (m, 8H), 4.21 (s, ÍH), 3.68 (br m, 1H) 2.8-2.2 (m, 12H); MS 362 (MH⁺).

Anal. Cale, para ^20^25^2^3^^:

0, 66.46; H, 6.97; N, 11.63 Deter.: C, 66.21; H, 7.10; N, 11.63.

PROCEDIMENTO 26

1-(l-Cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/^-bis(3,4¹-trifluorometilfenil)metil_7piperazina.5/4 Hidrato

Pez-se reagir como acima descrito a 3,4’-trifluorometilfenilpiperazina (1,7 g, 4,4 mmol) com epicloridrina pa ra se obter o composto do título como óleo âmbar, 1.23 g (72 %). DCI/MS (M+l) 481; 400 MHz ^XH RNM (ODCl}) : 7.68 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 7H), 4.39 (s, ÍH), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.55-2.4 (m, 8H).

Anal. Cale, para GggE^ClP^NgO.5/4^0:

C, 52.54; H, 5.11; N, 5.57 Deter.: C, 52.48; H, 5.41; N, 5.22

Claims

R S I V I Η Β I C A g g S S

- lã Processo para a preparação de um composto com a fórmula na qual X é S, N é escolhido de entre CHg, CHOH, CHOCOR₂ e CHORj em que Rg é escolhido de entre alquilo inferior ^C]“Cg de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituido em que o substituinte é alcoxi inferior C-^-C^, CP^, halogeneo, NOg, CN, e alquilo inferior Ϊ é N, N(CHg)_n em que n é

0-4, ou C=, Ar-^, Arg e Ar^ são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo inferior C^-C^, fenilo, fenilo substituido em que o substituinte é alquilo inferior C^-C^, alcoxi inferior 0-^-0^,

CP.

CN, halogeneo e perhalogeneo, NOg, naftilo, piridilo e tienilo, Z é escolhido de entre H, CN, COgR^ em que R^ é H ou alquilo inferior C^-C^, alquilo inferior C^-C^, halogêneo e OH, R é escolhido de entre H, alquilo inferior C-^-C^, ciclopentilo, ciclohexilo, benzilo, alcenilo inferior C₉-Cg, alcinilo inferior 0₂~Cg, Tetrahidropiranilo e tetrahidrofuranilo, Q é escolhido de entre hidrogénio, halogé neo, amino, alquilo inferior C^-C^ e OH, e dos seus isomeros opticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^, Arg e Ar^ seja aromático e quando Ϊ for C=, apenas Ar^ e Arg estejam presentes, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula na presença de uma base.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por a base ser hidreto de sódio.

- 3^a Processo de acurdo com a reivindicação 1, caracte.

rizado por X ser 0.

- 36 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por X ser NH ou NR^_O

- 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por X ser NH ou NR^, em que R^ é alquilo inferior C^-C^, Y é Ν, M é CHOH, Z é H, R é H, Ar^ e Arg são fenilo ou fenilo substituído e Ar^ é H.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por X ser S, Y ser Ν, M ser CHOH, Z ser H, R ser H,

Ar^ e Arg serem fenilo ou fenilo substituído e Ar^ ser H.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por X ser 0, Y ser Ν, M ser CHOH, Z ser H, R ser H, e Ar^ e Arg serem fenilo ou fenilo substituído e Ar^ ser H.

- 8^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

(2R) - (-) -4-/~”í-/*” 1-bis (4-f luorof enil )met il_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirim_idina e (2S )-(+)-4-/ 1-/ l-bis(4-fluorofenil)metil_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7-lH-pirazolo/ 3,4-d_7pirimidina.

- 9^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte.

- 37 rizado por se obterem nomeadamente os seguintes comuostos: 4<2 -hidroxi-3-(l-(difenilmetil)-piperazin-4-il)-3-prop<n±ltio_7-lH-pirazolo/^_3,4-d_7pirimidina; 4-/~3-/~4-/~bis(4-fluoro f eni 1 )me t i l_7piperaz in- 1-i 1__7- 2-hidroxi-propoxi_7-1- (te trahidro-2-plranil)pirazolo/” 3,4-d_7pirimidina; 1- (1,2-epoxi-3-propanil1-(difenilmetilpiperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltlo-lH-pirazolo/”3,4-d_7pirimidina; 4-/~ l^-/”i”/”bis(clorof enil )metil_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio__7 -IH-pirazolo/^- 3,4-d_7pirimidina, e 4-/” 1-/” 1-bis (4- fluoro fenil )raetil_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7lH-pirazolo/^-3,4-d_7pirímidina.

- 10 â Processo para a preparaçao de um composto com a formula na qual X é escolhido de entre S, 0, NH, NR-^, era que R^ é alquilo inferior N é CHOH, Ϊ é N, (CH^^ em qus n é o-4, ou 0=, Ar^, Ar₂ β Ar^ são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo inferior fenilo, fenilo substi tuido em que o substituinte é alquilo inferior C^-C^, alcoxi inferior C/-C/, CF , halogénêo e perhalogéneo, N0₂, CH, nafti lo, piridilo e tienilo, Z é escolhido de entre H, CH, 00 ₂R^ em que R^ é H ou alquilo inferior C^C/, alquilo inferior G^ —C/, halogénêo e OH, R é H, lé escolhido de entre cloro, bro mo, iodo ou tosilo, Q é escolhido de entre hidrogénio, halogé neo, amino, alquilo inferior C^-C^ e OH, e dos seus isomeros opticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^, Arg e Ar^ seja aromá tico e quando Y for C=, apenas Ar^ e Arg estejam presentes, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula com um álcool substituído com a fórmula

OH

- ll^e Processo para a preparação de um composto com a f órmula

- 39 e alua qual £ é escolhido de entre S, 0, NH, NR^, em que R^ quilo inferior 0^-0^,, N é escolhido de entre CII₂, CHOH,

CH0C0R₂ ^e CHOR^ θ® Que θ escolhido de entre alquilo inferior C,-C_o de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo J_ o substituido em que o substituinte é alcoxi inferior C^-G^,

Cl·^, halogéneo e alquilo inferior C^-C^, Ϊ é H, ^'*^2^n ^em 9^U<3n é 0-4, ou C=, Ar-,, Ar_o e Ar, são independentemente escolhi-L *- >

dos de entre hidrogénio, alquilo inferior fenilo, feni lo substituido em que o substituinte é alquilo inferior C^-0^, alcoxi inferior C-j-C^, CF^, halogéneo e perhalogéneo, N0₂, CN, naftilo, piridilo e tienilo, Z é escolhido de entre H, CN, CO^R^ em que R^ é H ou alquilo inferior C^-C^, alquilo inferior Gj-C^, halogéneo e OH, R é escolhido de encre H ou tetra hidropiranilo, Q é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, amino, alquilo inferior C^-C^ e OH, e dos seus isómeros opticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^, Ar₂ θ Ar^ s_e ja aromático e quando 1 for C», apenas Ar^ e Ar₂ estejam presentes, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula com um cloreco de acido ccm a fórmula ti

R, - C - Cl 4 ou com um anidrido com a fórmula

0 0

11 II r₄-c-o-c-r₄ na presença de uma base, em que R₄ é escolhido de entre alqui lo inferior de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituído.

- 12^a Proeesso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a base ser trietilamina.

- 13^a Processo para a preparação de um composto com a fórmula na qual X é S, Y é IT, Ar-^ e Arg são independentemente escolhi dos de entre hidrogénio, alquilo inferior C-^-C₄, feni lo substituído em que o substituinte é alquilo inferior alcoxi inferior C^-C₄, CP^, halogéneo, perhalogéneo, MOg e CM, naftilo, piridilo e tienilo, Z é escolhido de entre H,

CM, COgR^ em que R^ é H ou alquilo inferior C^-C₄, alquilo in ω» ferior C^-C , halogéneo e OH, Q é escolhido de entre hidrog nio, halogéneo, amino, alquilo inferior 0^-0^ e OH, e dos seus isomeros ópticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^ e seja aromático, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula com uma clorohidrina com a fórmula para se obter um álcool com a fórmula e fazer-se reagir o produto obtido cora uma benzidril piperaz_i na com a fórmula

Ar

Ar

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um composto com a fórmula na qual X é escolhido de entre S, 0, NH, NR^ em que R^ é alquilo inferior C^-C^, M é escolhido de entre C^, CHOH,

CHOCOR2 e CHOR2 em que R2 é escolhido de entre alquilo inferior ^C1^C8 de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituído em que o substituinte é alcoxi inferior C-^-C^, CP^, halogéneo e perhalogéneo, NO2, CN e alquilo inferior C^-C^, Y é N, em que n é 0-4, ou C = , Ar^, e Ar^ são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo inferior C^-C^, fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior C^-C^, alcoxi inferior C^-C^, CP^, halogéneo e perhalogéneo, NO2 e CN, naftilo, piridilo e tienilo, Z é escolhido de H, CN, COgR^ em que R^ é H ou alquilo inferior C^-C^, alquilo inferior C^-C^, halogéneo e OH, R é escolhido de entre H, alquilo inferior ciclopentilo, ciclohexilo, benzilo, alcenilo inferior alcinilo inferior trahidropiranilo e tetrahidrofuranilo, Q é escolhido de entre hidrogénio, halogêneo, amino, alquilo inferior C^-C^ e OH, e os seus isómeros opticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^ Ar^ e Ar^ seja aromático e quando ϊ for C=, apenas Ar^ e Ar₂ estejam presentes, em associação com um veículo far maceuticamente aceitável.

- 15 β Processo de acordo cora a reivindicação 15, caracterizado por X ser S.

- 16ô Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por X ser 0.

- 17 ^ê Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por X ser HIb am que é alquilo inferior

- 18^ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se obter nomeadamente o j-/^-!-/^-l-bis(4-fluorofe nil)metil_7piperazin-4-íl_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7lH-pirazolo/^- 3,4-d_7pirimidina.

- I9^â Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se obter nomeadamente a (25 (4-fluorofenil)metil_7piperazin-4-il_7-2-hidroxi-3-propaniltio_7lH-pirazolo/~ 3,4-d_7pirimidina.

- 44 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 3 de Março de 1988, sob o número de série 163,488.

Lisboa, 3 de Março de 1989 5 AGENTE OFICIAL OA PROPRIEBADE INDUSTíTii,

- 45 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DA 4-SUBSTITUÍDA PIRAZOLO/~3,4-D 7PIRIMIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTEM

RESUMO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula e dos seus isómeros ópticamente activos, desde que pelo menos um de Ar^, Arg e Ar^ seja aromático e quando Y for C=, apenas Ar^ e Arg estejam presentes, que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula com um agente alquilante escolhido de entre