JPS63203681A - ２，６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタノンのオキシム・エーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 最近治療に用いられているβ−レセ１ターのブロッカ−
の多くは、アリルオキジグロバノールアミンである。さ
らに加えて、アリルエタノールアミンのものもある。両
方のタイプに共通なものは、アリル基、νＩち、芳香系
である。現在の研究者の意見に従えば、この芳香系は望
ましい治療効果をあげる上で必豐不可決なものである。

（例えは、Ｋ、５ｃｈｖｏｄｅｒ、　Ｃ，Ｒｕｆｅｒ、
　Ｒ，Ｓｃｈｍｉｅｃｈｅｎ。

ＰｈａｒｍａＺ８ｕｔｉｓｃｈ８　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｔ
ｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ。

１９８２年、６８２ページを参照せよ。）この原則を打
ち破ろうとする最初の試みとして、共役二重結合により
芳香系を°外儒へ拡張した”化合物によってこの可能性
が示された。その例を以下の文書に見い出すことができ
る：米国特許４．４６９，７０６．ＤＢニー０８２６５
１０８４及びＥＰ３１２６６゜ その結果、置換オキシムエーテルを含む、完全に脂肪性
の基本的な構造をとるものも合成された。

例えｔ！　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　、　２３巻、６２８
ベージ（１９８０年）　；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　
２７巻、１２９１ページ（１９８４年）　；　Ｊ　、Ｍ
ｅｄ、Ｇｈｅｍ、　２８巻、１５３ページ（１９８５年
）；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２８巻、８９６”ｅ−
−／（１９８５年）；ＤＩ−Ｏ３６５８７６２；　ＤＥ
−Ｏ８２６５８９３８；ＥＰ　３７７７７　：　１３：
Ｐ　８７３７８゜しかしながら、こ、れらの化合物はそ
れはと者しい治療効果を示さなかった。

前述の物質は、いづれも、二環性の基本構造をとらず、
まして、その二環系のうちにヘテロ原子を含むものなど
なかった。また、文献記載の誘導体についても、分子内
に修飾したり、全体の治療効果に寄与しうるような官能
基を持つものはなかった。そのような付加的な効果は望
めなかった。

文献においては、１つの分子内に、２つ又は３つのいわ
ゆる薬剤性基（ｐｈａｒｍａｃｏ　ｐｈｏｒｉｏ　Ｚｒ
０ｕｐ）を連結させる試４ＶＣ失敗している数多くの例
を見つけることかでさる。多くの場合、しはしは１化学
的混成”又は１分子間結合”とよばれる、この過程です
べての薬剤の効力が失われてしまう。１つの同一分子内
に、薬理的に活性な、異なる基か存在することでほとん
ど活性な失わせてしまりているようである。（例えば、
Ｂ、Ｊ、Ｎ１ｃｏｌａｕｓ。

＠Ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ　Ａｐｐｖｏａｃｈ　ｔｏ　Ｄｒ
ｕｇ　Ｄ６ＳｉｇＷ、”ｉｎ　＠Ｄｅｃｉｓｉｏｎ　Ｍ
ａｋｉｎｇ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄ８ＳｉｇＷ　”、Ｆ　
、Ｇｒｏｓｓ　胸、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　、　１
９８３年、１７３ページｒｔ、を参照せよ。） 従って、本発明に従う化合物忙、こうした先入観が通用
しなかったことは、罵くべきことであると思われる。こ
のものは、これまでこの分野で用いられたことのない（
２，６−シオキサビシクロ（３，３，０：ｌオクタノン
の）基本骨格とさらに、硝酸エステル基とＮ−置換３−
アミノ−２−ヒドロキシグロビルーオキシムエーテル基
ノ双方カ存在することを特色としている。この化学的混
成にもかかわらず本発明は、新しい栴造をもつ薬剤とし
て活性をもつ物質の創製を可能にし、既知の化合物群の
応用範囲を拡大し、新しい分野での薬剤利用を開発した
。全く予期しなかったことだが、本化合物は、一般に他
の以前に用いられた物質には匹敵できないような条理効
果の一面を示した。

本発明は、式Ｉの２．６−シオキサビシクロ〔３゜３．
０１オクタノンの新しいオキシム−エーテル（式中、Ｒ
１及びＲ２は同一か又は異なるものでもよく、これらは
ｆａｔ水素、　（ｂｌ　ｌ　−６個の炭素原子、好まし
くは３−４個の炭素原子からなる直鎖又は分校アルキル
基、（Ｃ１ω−テオフィリン−７−イル−アルキル基、
ここでアルキル基としては２−３個の炭素原子からなる
ものがよい、（ｄ非置換又は置換２−ベンゾ（１，４）
ジオキシニル・メチル基、及び＋８１ベンジル基、又１
［（’及びＲ２は、これらが結合している菫木原子とい
っしょに非置換又は置換ピペラジン塩（ここで置換基は
アルキルフェニル又はアルコキシフェニルであって、と
りわけメチルフェニルとメトキシフェニルのものがよい
）；テオフィリン−７−イル又はテオブロミン−１−イ
ルを形成する）及び無機又は有機島の塩（薬剤として計
容される絵のものであることが好ましい）に関する。

式１において、式中、波線←吻で表わしたようＫ、０−
ＮＯ２基は、環系に対して、エンド及びエキソの両方の
位置をとることができる。本発明の式Ｉで表わされる２
、６−シオキサビシクロ〔３゜３．０〕オクタノンのオ
キシムエーテル蚤工、式１ａのエンド異性体、 す旦 （式中、Ｒ１及びＲ２は前述したものと同じ）及び式！
ｂのエキソ異性体とからなる。

０２Ｎ−９す （式中、Ｒ１及びＲ２は前述したものと同じである）既
知のオキシム・エーテルの異性化のために、本発明に従
う式！の化合物は、また立体異性体であるＥ及び／又は
２体として存在しつる。

一般式１の化合物中に存在するＮ−置換３−アミノ−ｚ
−フａハノール側鎖にはキラル・センターが含まれる。

このタイプの物質を工それ故、ラセミ体及びＲ−とＳ−
エナンチオマーの純粋に光学的な対称体の双方として存
在することができる。

２．６−ジオキサビシクロ〔３，：３，３．０）オクタ
ノンの基本骨格もまたキラルな分子である。こうした理
由により、本発明に従う式ｌの化合物は、ジアステレオ
異性体として存在する。

ジアステレオ異性体の汎合物、及び、Ｅ一体、Ｚ一体の
立体異性体に分離された、立体配置として均一な成分の
双方とも、本発明の対象となるものである。

２．６−シオキサビシクロ（３，３，０１オクタノンは
、これまでにほとんど研究がなされていない種類の物質
に楓している。ケトン訪導体が、一度だけ以前に主にＤ
Ｅ−０８３６０２０６７で触れられているにすぎない。

ここで用いられているビシクロの命名法は別として、本
発明の化合物はまた、ハキサヒドロ−７０（３，２−ｂ
〕フランのように、融合環系の命名によって記述される
こともできる。

本発明で扱われる塩の中については、無機又は有機酸の
塩が含まれるが、この酸は薬剤として許容されうるもの
であることが好ましい。こうした酸の塩の例として塩酸
、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、マ
レイン酸、７マル酸、酒石酸、酪酸、マロン酸、クエン
酸、サリチル酸、メタン・スルホン酸、ベンゼン−スル
ホン酸、トルエンスルホン酸及びナフタレン・スルホン
酸がある。

本新規化合物のこれらの塩や、又は、他の、例えばピク
リン酸などの塩は、遊離の塩基を塩に変換し、塩を単離
し、さらに必要とあればその塩をｈ結晶などにより精製
し、最後に塩から塩基を遊離させることＫより、これら
の遊離塩基を精製する上で役に立つ。

式Ｉの化合物は以下の経路により製造することができろ
う り ［１ｍ ｂ） ■　　　　　　　　　　　　　　　鳳　　　　　　　　
　　　　　　ＶＣ） 経路ａ）によると、弐〇の４−オキソ−２，６−シオキ
テピシクロ（３，３，０１−オクタン−８−エンド／エ
キソ−オール−ニトレート（ＤＥ−Ｏ８ａ　６０２０６
７　　）は、代置の〇−置換ヒＶロキシルアミ／紡尋体
とよく知られた反応をさせる。式中、Ｈｌ及びＲ２は前
述したものと同じである。このような製造法は文献に詳
述されており、技術に習熟した者には、なじみのもので
ある。一般式鳳の化合物のいくつかは既知のものであり
（ＤＥ−Ｏ８２６５１０８３）、他のものは本発明の化
合物Ｉの合成の新しい中間体である。・さらに加えて、
本発明の化合物Ｉは経路Ｂによっても製造することがで
きる。これは対応するヒドロキシ−ケトン■（Ｃｈｅｍ
、　Ｂｅｒ、　９６巻、３１９５ページ（１９６３年）
）を用い℃、経路ａ）と同一のヒドロキシルアミン酩導
体履と反応させることから始める。欠にここでの反応生
成物■を、常法により硝酸エステルＩへ夏換するのであ
る。この合成もまた、技術に習熟した名にとっては、な
じみの方法に暴くものである。

さらに本発明の化合物ｌの製造法として可能なものが経
路Ｃ）に描かれている。ここでは、式■の４−ヒドロキ
シイミノ−２，６−シオキサビシクロ〔３゜３．０〕オ
クタン−８−工／ド／エキソ−オール−ニトレート（Ｄ
Ｅ−Ｏ８，３６０２０６７）を直接又は、Ｏ−アリル−
オキジムシ川の中間ステップを経て、０−（２，３−エ
ポキシグロビル）−オキシム鴇へ変換し、次にこれをア
ミンＨＮＥ（ＩＲ２と反応させるのである。ここでＲ１
及びＲ２は前述したものと四じものである。この合成の
全ステップは文献記載と同様の方法を用いて行うことが
できる。

最後に本発明の化合物ｌは経路ｄ）によっても得ること
ができる。この方法は、ヒｒロキシオキシム■に基くも
のであり、これは化合物■から常法により得ることがで
きる。その結果得られる生成物Ｘは、直接又は０−アリ
ル−オキシムＸの中間ステップを柱で、製造することが
できる。合成は、経ｋｒｏ）のように続けられ、アミン
ＨＮＲＩＲ２と反応させ、■を生成する。これを次に冨
法により硝酸エステルへ変換する。この経路もまたよく
知られた反応が用いられており、習熟した者は容易に行
うことができさらに説明することもない。

式ν、Ｖ１１．Ｖ１．ＩＸ、Ｘ、及び刀のすべての化合
物はこれまでに未知のものであり、それ故、本発明の化
合物１の製造に用いる新規中間体である。例えば、以下
の化合物が中間体である。

■：４−（０−アリル−オキシミノ）−２，６−シオキ
サビシクロ（３，３，０）−オクタン−８−エンド−オ
ール−ニトレート ４−（ｏ−アリル−オキシミノ）−２，６−シオキサビ
シクロ（３，３，０）−オクタン−８−エキソーオール
一二トレート ■：４−（０−（２，３−エポキシプロビル）−オキシ
ミノ）　−２，６−シオキサービシクロ〔３゜３．０〕
オクタン−８−エンド−オール−ニトレート。

４−（０−（２，３−エポキシプロビル）−オキシミノ
］　−２，６−シオキシービシクロ〔３゜３．０〕オク
タン−８−エキソ−オール−ニトレート ■：４−ヒドロキシミノー２．６−ジオキサビシクロ〔
３，：３，３．０１オクタン−８−エンド−オール。

４−ヒドロキシミノ−２，６−シオキシビシクロ［３，
０〕−オクタン−−８−エキソーオール Ｘ：４−（０−アリル−オキシミノ）−２，６−シオキ
サビシクロ（３，３，０１−オクタン−８−エンド−オ
ール。

４−（０−アリル−オキシミノ）−２，６−シオキサビ
シクロ（３，３，０〕−オクタン−８−エキソ−オール
。

Ｍ　：　４−（０−（２，３−エボキシグロビル〕−オ
キシミノール）　−２，６−シオキサービシクロ（３，
３，Ｏ〕オクタン−８−二ンＹ−オール。

４−（０−（２，３−エポキシプロビル）−オキシミノ
ール）　−２，６−シオキサービシクロ［３，３，０１
オクタン−８−エキソ−オール以下に示す４−（０−（
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−オキシミノ］
−２，６−シオキサビシクロ（３，３゜０〕オクタン−
８−エンド及びエキソ−オールは、中間生成物■の例で
あり、ここではそれぞれについて３−アミン置換基にの
みついて記す。

３−イソプロビルアミノ ３−３級ブチルアミノ ３−（４−（２−メチル−フェニル）−ピペラジニル〕 ３−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニル
〕 ３−（２−ベンゾ（１，４）ジオキシニル−メチルアミ
ノ） ３−テオフィリン−７−イル ３−テオブロミン−１−イル ３−（２−（７−テオフイリニル）−エチルアミノ〕 ３−Ｃ３−（７−テオフイリニル）−プロピルアミノ〕 驚くべきことに、本発明に従う化合物は、広範な薬理活
性を示すことを特色とし、それ故、責瓜な医薬品とみな
されることができよう。これらは心臓の興奮を鎮静し、
心血管効果をもち、反射的な心拍数の増加をまねかない
。血圧降下及びｔＡ痙効果をもち、さらに、これらはβ
−レセプターをブロツクする性質をもっている。

以下に実施例１及び３の化合物な柑いた多くの条理的効
果を説明する。実施例１及び３の化合物の毒性の決定に
おいて、５００１ｖ／ｈ経口投与したマウスは、何の臨
床的兆候を示すこともなく、また死んだものもなかった
。ラット及びウサギの摘出大動脈片を用いたとき、２つ
の物質とも容量依存的な塩化カリウム−誘導の収縮の阻
害を示した。

ＫＤ５ｏ−値（ｍＨ／Ｌ） ラット　　　ウサギ 実施例１の化合物　　　０．０２４　　０．００５９実
施例２の化合物　　　０．４７２　　４本発ＢＡは、ま
た、式Ｉの化合物とその塩の、特に心臓及び循環器疾患
の治療と予防に用いる医薬品としての適用に係わるもの
である。薬剤の処方は少なくとも１つの式Ｉの化合物を
活性物質として含み、もし望まれるならば、生理的に許
容される酸を添加した塩の１つの形で含み、単独で、あ
るいは適当なキャリアー化合物と混合し投与する。

この薬物を工、本発明の化合物又はその塩を０．１から
９９．９重債パーセント含むことが可能である。

投与量は希望に応じて選択することが可能で、その範囲
は１〜から５００〜である。

技術分野に習熟した者にとって既知のあらゆる処方が適
している。適当な薬剤適用剤形の例として座薬、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル、＠濁液、液体、（注射などの）
非経口投与、及び経皮性の投与形態がある。固体、準固
体、又は液状キャリアー物質、又は権釈媒体を薬剤投与
剤形の製造に際して用いることができる。これＫは、補
正物質、結合物質、潤滑剤、乳化剤なども含まれる。そ
のような物質の例としては、ジャガイモや穀類などのデ
ンプンや、ラクトース、サッカロース、クルコース、マ
ンニトール、ソルビトールノ、Ｊ、５す糖類、結晶セル
ロース、メチルセルロース、カルシウム・カルボキシメ
チルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロ
ース及びヒドロキシプロビル・セルロースのようなセル
ロースや、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、炭酸カル
シウムのような無機物質、さらに滑石、ゼラチン、アラ
ビアゴムポリビニルピロリドン、又、脂肪酸グリセリド
、脂肪酸−ソルビタンエステル、サッカロースポリグリ
セリンなどの脂肪酸エステルのような界面活性剤がある
。

本発明の化合物を用いた薬剤処方のいくつかの例を以下
に記す。

錠剤二　　　　　　　　　　　　　　　　ダ／錠組成　
本発明の化合物　　　　　　　　　　３倣結晶セルロー
ス　　　　　　　　　２５ラクトース　　　　　　　　
　　　　１７カルボキシメケル・セルロース・カルシウ
ム　　４．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．
５上記の成分をふるいにかけ、注意深くかつ十分に混合
し、適当な錠剤圧で圧縮する カプセル剤：　　　　　　　　　η／カプセル組成　本
発明の化合物　　　　　　１０ラクトース　　　　　　
　　　４０ 微結晶セルロース　　　　　３０ 滑石　　　　　　　　　　　１０ 上記の成分をふるいにかけ、注意深くかつ十分に混合し
、適当なカプセル充てん機を用いて硬セラテンカプセル
に充てんする。

以下の実施例は本発明を明解なものとするだろう。特に
言及しないかぎり、実施例中に説明されている化合物は
ジアステレオ異性体の混合物である。

実施例１ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ビル）−オキシミノ−２，６−シオキサビシクロ（３，
３，０１オクタン−８−エンド−オール−ニトレート ａ）Ｏ−（２−ヒドロキシー３−イソプロピルアミノ−
プロビル）−アセトヒドロキシム酸エチルエステル： ０−（２，３−エボキシプロビル）−アセトヒト筒キシ
ム酸エチルエステル（ＤＥ　２６５１０８５）１５、！
Ｉｎを、イソプロピルアミ／１７．７　ｔとともに、エ
タノール１００１１７中、４時間、加熱還流する。次に
溶媒及び過剰のイソプロピルアミノを回転エバポレータ
ーを用いて留去し、油性の残渣を減圧下蒸笛する。沸点
７１−７３℃／　０．２　ｍ　；収１１７．５ｊＬ　、
　Ｃ１０８２２Ｎ２０．（２１８，２９）、ｂ）ｏ−（
２−ヒドロキシ−３−インプロビルアミノーグロビル）
−ヒドロキシルアミンジヒドロクロリド： 中間生成物ａ）２１．２ＳＦを、２Ｎ−ＨＣｌ２５０ｒ
ａｌとともに１５分間、加熱還流する。減圧下溶液を蒸
発させ乾固させ、残渣をエタノールから再結晶させる。

融点１６６−１６７℃：　収Ｗｋ　２０．５　？　（ｃ
ｆ’。

ＤＥ−Ｏ３２６５１０８３）　Ｇ、）１．６Ｎ２０□、
　２ＨＧｔ（２２１，１３）。

Ｃ）化合物ｂ）２２．Ｈ’を１ｚのドライ・メタノール
中、無水炭酸カリウム１３．Ｊｌの饅液に加え、塩基を
遊離させるために５分間呈温で撹拌する。

４−オキノー２．６−シオキサピシクロ（３，３，０）
オクタン−８−エンドーオール一二トレー）（Ｄｌｉニ
ーＯ３３６０２ｎ６７　）　１８，９　）を加え、混合
液を一晩撹拌する。無機塩をＰ別したあと、溶媒を留去
し、生成物をイングロバノールで数回再結晶させる。収
１２１．７Ｐ：絨点７８．−８０℃；〔α）”＋　１７
２．６　（Ｑ＝Ｑ、７０１　、アセトン）Ｇ　１２Ｈ２
，Ｎ３０７（３１９，３２）実施例２ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ビル）−オキシミノ−２，６−シオキサービシクロ（３
，３，０）オクタン−８−エキンーオール一二トレート ０−（２−ヒドロキシ−３−インプロビルアミノープロ
ピル）−ヒドロキシルアミンジヒドロクロリド（実施例
１ｂ）２２．ＩＰを、メタノール１ｔＫ溶解し、化学量
論的な量の無水炭酸カリウムを用いて塩基を遊離させる
。

４−オキソ−２，６−ジオキサビシクロ（３，３，０）
−オクタン−８−エキソ−オール−ニトレート（ＤＥ−
Ｏ３３６０２０６７）１８．９Ｐをこれに加え、歴温で
一晩撹拌する。常法に従って処理した後、塩基をセミオ
キザレートとして沈殿させ、メタノールで再結晶する。

収［２６，２５Ｆ；融点１５６℃（分解）；〔α）　　
＋６．８０（Ｃ＝０．７４１．　　メタノ−ル） Ｃ１□Ｈ２ＬＮ３０□・０．５　　Ｃ２Ｈ２Ｏ，（３６
４，３４）実施例３ ４−　（３−ｔａｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
−フロビル）−オキシミノ−２，６−ジオキサビシクロ
（３，３，０）オクタン−８−エンドーオール一二トレ
ート リ　ｏ　−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−プロピル）−アセトヒドロキシム酸エチルエステル
： ０−（２，３−エボキシプロビル）−アセトヒドロキシ
ム酸エチルエステル３１．８ｙ−ヲエタノール３００Ｍ
中、ｔｅｒｔ、ブチルアミン４３．９　）と４時間加熱
還流する。溶媒及び過剰のｔｅｒ　ｔ−ブチルアミンを
、次に、回転エバポレーターで留去し、油性残漬を真空
下蒸笛する。沸点８３−８４℃７０、２　ｍ　；収量４
０．６　？　（Ｏｆ、　ＤＥ−Ｏ８２６５１０８３）。

ｂ）　　ｏ　−（ａ−ｔａｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ヒドロキシルアミン−ジヒドロ
クロリド： 中間生成物ａ）４０．６）を２１１ＨＧｔ　ｌ　５０ｍ
／とともに１５分間加熱還流する。減圧下容媒を留去し
、乾固させ、残虐をエタノールより再結晶させる。

融点１９４−１９５℃；収１ｔ３６．９　Ｐ　（Ｏｆ、
　ＤＥ−Ｏ８２６５１０８３）： ０７Ｈ，８Ｎ２０□・２ＨＣ１（２３５，１５）Ｃ）化
合物ｂ）から遊離させた塩基１６．２？を、メタノール
ＩＬに溶解する。４−オキソ−２，６−ジオキサビシク
ロ（３，３，０１オクタン−８−エンドーオールニトレ
ー）１８．９Ｐを加えた後、呈温で　”−晩撹拌する。

常法に従い処理し、塩基をセミオキザレートとして沈澱
させ無色の結晶を得る、これをイソプロパツールで再結
晶させる。収ｔ２２．０ｙ；融点１５５−１６０℃（分
解）； 〔α〕。＋１６３．６　（ｃ＝ｏ、ｓｓａ　、メタノー
ル）Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３０□・０．５　Ｇ２Ｈ２Ｏ，（、
３７８，３７＞実施例４ ４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−
プロピル）−オキシミノ−２，６−シオキサビシクロＣ
３，３，０：ｌオクタン−８−エキグーオール−〇　−
（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロ
ピル）−ヒドロキシル−アミン（夫ｍ例３ｂ）１６．ｚ
ｙをメタノール１ｚに溶解する。４−オキソ−２，６−
ジオキサビシクロ［３，０〕−オクタン−８−エキソ−
オール−ニトレート１８．９２を加え、呈温で一晩撹拌
する。常法に従い処理した後、塩基をセミオキザレート
として沈澱させ、これをメタノールで再結晶させる。収
量２３．３５’；融点１７９℃（分解）；〔α号’＋６
．５０　（Ｄ＝０．６５５゜メタノール）Ｃ１３Ｈ２３
Ｎ３０□・０，５　Ｇ２Ｈ２Ｏ，（３７８，３７）実施
例５ ４＜３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ヒヘラ
ジニル〕−２−ヒドロキシーグロビル〉−オキシくノー
２．６−ジオキサビシクロ（３，３，０）ａ）　　０−
ａ−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ルツー２−ヒドロキシーグロビルーアセトヒドロキシム
酸エチルエステル：実施例１　ａ）と同様にして、０−
（２，３−エボキシ−プロピル）−アセトヒドロキシム
酸エチルエステル１５．９？と １−（２−メトキシフェニル）ピペラジ７１９．２？と
から合成する。融点７３−７４℃（ジイソプロピルエー
テルな用いる）、収ｉ２３．３？、Ｃｌ８Ｈ２９”３０
４　（３ｓ　１．４　ｓ　）ｂ）　　Ｏ−＜３−（４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−
ヒドロ、キシ−プロピル〉−ヒドロキシルアミン−トリ
ヒドロクロリド：ｉｊｊ述した化合物３５．１ＳＦ−を
、実施例１　ｂ）　　と同様にして２ＢＨｃｔとともに
加熱する。収量２．４Ｉｎ；融点１５４−１５７℃（分
解）　（ｃｆ、ＤＥ　−Ｏ８２　６５１　０８３）、 Ｇ１．Ｎ２３Ｎ３０３−　ａ　ＨＣｚ　−Ｈ２ｏ（４０
８，７５）Ｃ）化合物ｂ）から遊離した塩基２８．１５
’を、４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３，３
，０）オクタン−８−エンド−オール−ニトレート１８
．９５’と反応させる。オキザレート：収！３１．４Ｐ
；融点６３−６７℃（イソプロパツールを用いる）；〔
α］、　＋　１２５．５　（Ｕ＝１．０　、メタノール
）。

Ｃ２ｏＨ２８Ｎ４０８ＩＩＣ２Ｈ２０４・０．５Ｈ２０
（５５１，５１）実施例６ ４−＜３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルツー２−ヒドロキシーグロビル〉−オキシミノ
−２，６−シオキサビシクロ（３，３，０）０−３−（
４−（２−メトキシフェール）−１−ヒヘラジニル〕−
２−ヒドロキシ−プロピル−ヒドロキシルアミン（塩基
）２８．１ＳＬを、４−オキノー２．６−シオキサビシ
クロ（３，３，０１オクタン−８−エキソ−オール−ニ
トレート１８．９？と反応させる。オキザレート：融点
９０−９３℃（酢酸エチルを用いる）；収１ｔ２９．ｏ
ｙ；（α：］、　＋４５．５（Ｇ＝１．０．メタノール
）、 Ｃ２゜Ｎ２１Ｎ４０８・Ｃ２Ｈ２Ｏ，＜　５４２．５１
　）実施例７ ４−＜３−Ｃ４−＜２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニルツー２−ヒドロキシーグロビル〉−オキシミノ−
２，６−ジオキサビシクロ〔３，：３，３．０：１ａ）
　　Ｏ−＜３−Ｃ４−（２−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニルツー２−ヒドロキシ−プロピル〉−アセトヒ
ドロキシム酸エチルエステル：０−（２，３−エポキシ
プロビル）アセトヒドロキシム酸エチルエステル１５．
９ト、　１−（２−メチルフェニル）−ピペラジン１７
．６Ｐとから合成ｊる。油状生成物をシリカゲル・カラ
ムｅクロマトグラフィーにより精製する（移動層；石油
エーテル５０−７０℃／テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）
／メタノール、８０／２０／２）、収量３（ＩＧ１８Ｈ
２，Ｎ３０３（３３５，４５）ｂ）　　Ｏ−＜３−［４
−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニルツー２−
ヒドロキシグロビル〉−ヒドロキシルアミン−トリヒド
ロクロリド：前述の化合物を２Ｎ−Ｈｃｚ　で加水分解
する。

融点１５９−１６１’Ｃ（分解）（メタノールを用いる
）Ｃ１４０Ｈ２３Ｎ３０□・３）１Ｇ／、・３）１２０
　（４２８，７９）Ｃ）前述の化合物の塩基を常法によ
り、４−オキソ−２，６−シオキサビシクロー（３，３
，０）オクタン−８−エンドーオールーニトレートト反
応すセる。オキザレート二融点５８−６２℃（イングロ
バノールを用いる）：〔α〕：Ｊ。＋　１１６．５　ｏ
（ｃ＝ｔ、ｏ。

メタノール）　Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０７・Ｃ２）１２０．
　（５２６，５１）実施例８ ４−＜３−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニルツー２−ヒドロキシーグロビル〉−オキシミノ−
２，６−ジオキサビシクロ〔３，３，３，０３前述の例
と同様にして０−３−（４−（２−メチルフェニル）−
１−ヒベラジ二ル〕−２−ヒドロキシーグロビルーヒド
ロキシルーアミンと４−オキソ−２，６−ジオキサビシ
クロ〔３，３，０〕−オクタ／−８−エキソ−オール−
ニトレートから合成する。オキザレート：融点８５−８
８℃（イソプロパツール／エタノール２：１を用いる）
；〔α％＋４９．０　（、Ｏ＝　１．０　、メタノ−／
Ｌ／〕Ｃ２゜Ｎ２１．Ｎ４０□・ｃ２Ｈ２ｏ、　（５２
６，５１）実施例９ ４−（３−（２−ベンゾ（１，４］ジオキシニル−メチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−オキシミノ
ー２．６−ジオキサビシクロ〔３，３，０〕ａ）Ｏ−（
３−（２−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−メチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシープロビル〕−アセトヒドロキシ
ム酸エチルエステル二〇−（２，３−エポキシプロビル
）−アセトヒドロキシム酸エチルエステル１５．９Ｐと
２−（アミノ−メチル）−１，４−ベンゾジオキサン１
６．５５’から合成する。油性生成物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィーにより精製する（移動鳩；石油エーテ
ル５０−７０℃／ＴＨＦ　、ｌ　：　ｌ）、収＠１５．
２ノ、Ｃ，６Ｈ２，Ｎ２０５（３２４，３８）１））Ｏ
−［３−（２−ベンゾ（１，４）ジオキシニル−メチル
アミノ）−２−ヒドロキシープロビル〕−ヒドロキシル
アミンージヒＶロクロリド：化合物ａ）を２ＮＨＧｔ　
　で加水分解する。この物質は非常に吸湿性にとむ。Ｃ
１□Ｈ１８Ｎ２ｏ４・２ＨＧｔ（３２７，２２） Ｃ）前述の化合物の塩基と４−オキソ−２，６−シオ六
サビシクロＣ３，３，０３−オクタン−８−エンド−オ
ール一二トレートを反応させる。オキザレート：融点７
２℃（エタノール／メタノール４：ｌを用いる）：〔α
〕は’＋１３０．０　（ｃ＝ｘ、ｏ　、メタノール）　
０１８Ｈ２３Ｎ３０９・Ｃ２Ｈ２ｏ４（ｓ　１５．４４
　）実施例１０ ４−Ｃ３−（２−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−メチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシープロビル〕−オキシミノ
−２，６−シオキサビシクロ（３，０〕常法によりＯ−
（３−（２−ベンゾ−（１，４）ジオキシニル−メチル
アミノ）−２−ヒドロキシープロビル〕−ヒｒロキシル
アミンと、４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３
，３，０１オクタン−８−エキソ−オール−ニトレート
とから製造する。

オキザレート；融点１７６−１７７℃（エタノールを用
いる）：〔α］、　＋５０．５　（Ｑ＝ｌ、Ｑ　、メタ
ノール）、Ｃｌ８Ｈ２３Ｎ３０９・Ｇ２Ｈ２Ｏ，（５１
５，４４）実施例１１ ４−〔２−ヒドロキシー３−（７−テオフイリニル）−
プロピル〕−オキシミノー２．６−シオキサビシクロ（
３，０〕オクタン−８−エキソ・オーａ）Ｏ−［２−ヒ
ドロキシー３−（７−テオフイリニル）−プロピルツー
アセトヒドロキシム酸エチルエステル： エタノール中、０−（２，３−エボキシプロビル）−ア
七トーヒドロキシム酸エチルエステル１５．９ｔとテオ
フィリン１８．（ｌから合成する。無色結晶生成物を直
接次のステップで用いる。

０．４Ｈ２，Ｎ、Ｃ６（３３９，３５）ｋ））Ｏ−（２
−ヒドロキシ−３−（７−テオフイリニル）−プロピル
〕−シトロキシルアミンーヒドロクロリド： ８＋１述の化合物を２ＨＨＣＡで加水分解する。イソプ
ロパツールよりｈ結晶すると吸収性にとむ結晶を得るの
で、すぐに次のプロセスに進むつＧｌｏＨ，５Ｎ、Ｏ，
−１（Ｇｔ（３０５，７２）ｃ）　　ｂ）の遊離塩基を
４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３，３，０）
オクタン−８−エキソ−オールｅニトレートと反応させ
る。ヒドロクロリド：融点：１４０−１４３℃（分解）
、（クロロホルムを用いる）；〔α〕１°＋６０．０（
Ｃ＝１．０．メタノール）　Ｃｌ６Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，−Ｈ
Ｃｌ（４７６，８３）実施例１２ ４−〔２−ヒドロキシ−３−（ｌ−テオプロミンル）−
プロピル〕−オキシミノー２．６−シオキサビシクロ（
３，３，０）オクタン−８−エキソ−オール−ニトレー
ト ａ）ｏ（ｚ−ヒドロキシ−３−（ｌ−テオプロミンル）
−７０ビル〕−アセトヒｒロキシム酸エチルエステル： ０−（２，３−エボキシプロビル）−７セトヒドロキシ
ム酸エチルエステル１５．９）と、テオプロミン１８．
０？かう合成する、結晶生成物を得るが、これは精製せ
ずＫさらに次のプロセスに進むｔ））Ｏ−（２−ヒドロ
キシ−３（１−テオプロミンル）−プロピル〕−ヒＶロ
キシルアミンーヒドロクロリド： ｒｊｊ述の化合物を２　Ｎ−Ｈｃｔで加水分解する。エ
タノールを用いて、結晶性の吸湿性の化合物を得るが、
このままの形で次のステップに進む。

Ｃ１゜Ｈ１５Ｎ５０４・ＨＣｊ（３０５，７２）ｃ）　
　ｂ）の塩基を４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ
（３，３，０）オクタン−８−エキソ−オール−ニトレ
ートと反応させる。０．２　ｓ　ｍｏｌの２−プロパツ
ールで結晶化する。融点９９−１００℃（２−プロパツ
ールを用いる）；〔α号’　＋　５７．５ＣＧ＝１．０
．メタノール）、 Ｇ、６Ｈ２ＯＮ６０．　、＜　４４０・３８）実施例１
３ ４−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（７−テオフイリ
ニル〉−プロビル）〕−アミノ−２−ヒＶロキシープロ
ビルーオキシミノ−２，６−シオキサビシクロー（３，
３，０１オクタン−８−エキソ−オール−ニトレート ａ）　　０−３−（Ｎ−ヘンジ＃−Ｎ−＜３−（７−テ
オフィリンル）−プロピルアミノ〉−２−ヒドロキシ−
プロピル〕−アセトヒドロキシム酸エチルエステル： ０−（２，３−エポキシプロビル）−アセトヒドロキシ
ム酸エチルエステル１５．９Ｆと７−（３−ベンジル−
アミノ−プロピル）−テオフィリン３２．７ｙから合成
する。油状生成物は、精製せずにさらに次の反応に進む
。０２ａＨａｓＮ６０５　（４８７，５８）ｂ）Ｏ−２
−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ　−（３−（７
−テオフイリニル）−プロピル〉ｌ−アミノープロビル
ーヒドロキシルアミンージヒドロクロリド： 前述の化合物を２１１ＨＧｔで加水分解する。結晶性生
成物を直接さらに反応させる。

０２ｏＩ（２８Ｎ６０．−２ＨＯ１（４８９゜４０）ｃ
）　　ｂ）の遊離塩基と４−オキソ−２，６−シオキサ
ビシクロ（３，３，０〕オクタン−８−エキンーオール
一二トレートを反応させる。

１．５ヒドロクロリド、０．５Ｈ２０：融点８９℃（分
解）（インプロパツールを用いる）：〔α〕１°＋　４
５．０（Ｃ＝１．０．メタノール） Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７０．・１．５ｆ（Ｃｔ−０，５Ｈ２０
（６５１，２９）実施例１４ ４−２−ヒドロキシ−３−（３−（７−テオフイリニル
）−プロビル〕−アミノープロピルーオキシミノ−２，
６−シオキサビシクロ（３，３，０１オクタン−８−エ
キソ−オール−ニトレートａ）　　０−３−［：Ｎ−＜
３−（７−テオフイリニル）−プロピル〉アミン〕−２
−ヒドロキシ−プロピル−アセトヒドロキシム酸エチル
エステル二〇−（２，３−エボキシプロビル）−アセト
ヒドロキシム酸エチルエステル１５．９Ｎと７−（３−
７ミノプロビル）−テオフイリ７２３．７Ｐから合成す
る。油性生成物を精製することなくさらに次の反応に進
む、Ｏ，□Ｈ２８Ｎ６０５（ａ　９６．４５　）ｂ）ｏ
　−（２−ヒドロキシ−３−＜−３−（７−テオフイリ
ニル）−プロピル−アミノ〉−プロビルーヒＶロキシル
アミンージヒドロクロリ）＃：化合物ａ）を２ｗＨａｔ
で加水分解する。エタノールから結晶生成物を得、すぐ
に次の反応に進む。

Ｃｌ５Ｈ２□Ｎ６０．・２ＨＣ１Ｃ３９９，２８）Ｃ）
ｂ）ノ遊離塩基を４−オキソ−２，６−シオキサビシク
ロ（３，０〕オクタン−８−エキソ−オール−ニトレー
トと反応させる。

ヒドロクロリド、ｏ、５）（２０：＄点８９−９２℃（
クロロホルムに浴解し、エーテルで沈澱する）；〔α〕
ゎ＋４９．０　（Ｇ＝ｌ、０．メタノール）Ｃ，、Ｈ２
，Ｎ７０．−　ＨＯ２−０，５Ｈ２０（５４２，９４）
実施例１５ ４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（７−テオフイリニ
ル）−エチル〕−アミノープロピル）−オキシミノ−２
，６−シオキサピシクロ（３，３，０）−オクタン−８
−エキンーオールーニトレートａ）　　０−３−（Ｎ−
２−（７−ｆオフイＩ）ｘ−ｆｉｙ）−エチル−アミノ
コ−２−ヒドロキシグロビル）−アセトヒドロキシム酸
エテルエステル：０−（２，３−エボキシプロビル）−
アセトヒドロキシム酸エチルエステル１５．９Ｓｊト、
？−（２−アミノエチル）−テオフィリン２２．３　Ｐ
かう合成する。油性生成物は精製せずにさらに次の反応
に進む Ｃ１６Ｈ２６Ｎ６０５（３８２，４２）ｂ）Ｏ−（２−
ヒドロキシ−３−＜２−（７−テオフイリニル）−エチ
ル−アミノ〉−プロピル〕−ヒドロキシルアミンージヒ
ドロクロリド：ａ）を２ＮＨｃｚを加水分解する。エタ
ノールを用いて結晶生成物を得るがこのままの形で次の
反応に進む。

Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ６０４・２ＨＣ／、（３８５，２５）ｃ
）　　ｂ）の遊離塩基を４−オキソ−２，６−シオキサ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−８−エキソ−オール
−ニトレートと反応させる。セミオキザレート：融点１
７４°Ｃ（メタノールを用いる）〔α〕ゎ＋５２．５　
（Ｑ＝ｌ、Ｑ　、水）Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７０９・０．５　
Ｃ２Ｈ２Ｏ，（５２８，４６）手　　続　　補　　正　
　書 昭和６３年５月７３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式 I の２，６−ジオキサビシクロ〔３，３，０
   〕オクタノンのオキシム・エーテル ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なるものでも
   よく、以下より選択される ａ）水素 ｂ）１−６個の炭素からなる直鎖又は、分枝アルキル基 ｃ）ω−テオフィリン−７−イル−アルキル基ｄ）非置
   換又は置換２−ベンゾ〔１，４〕−ジオキシニル−メチ
   ル基 ｅ）ベンジル基、又は ｆ）Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらが結合している窒素原
   子といっしょになつて、適当にアルキル、フェニル又は
   アルコキシフェニルによって置換されたピペラジン、テ
   オフィリン−７−イル、又はテオプロミン−７−イルを
   形成する） 及びその無機又は有機酸の塩。 ２、式 I ａのエンド型である特許請求の範囲第１項の
   化合物及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は特許の請求範囲第１項と同様
   に定義される） ３、式 I ｂのエキソ型をとることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項の化合物及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、特許請求の範囲第１項と
   同様に定義される） ４、その位置異性体、立体異性体、Ｅ−及び／又はＺ−
   異性体、ジアステレオ異性体の形をとるもの、又はその
   混合物である特許請求の範囲第１項に従う化合物及びそ
   の塩。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２のうち少なくとも一方が、３個又
   は４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝アルキル基であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項の
   いずれかの化合物。 ６、Ｒ＾１及びＲ＾２が、これらが結合している窒素原
   子といっしよになつて、ω−テオフィリン−７−イル−
   アルキル基（ここでアルキル基は炭素数２または３であ
   る）を形成する特許請求の範囲第１項から第４項のいず
   れかの化合物。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾２が、これらが結合している窒素原
   子といっしよになって、メチルフェニル又はメチルフェ
   ノキシで置換されたピペラジン環を形成する特許請求の
   範囲第１項から第４項のいずれかの化合物。 ８、上述の無機又は有機酸が薬剤として許容されるもの
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項又は第８項のいずれかの化合
   物及び薬剤として許容しうるキャリアーからなる、心臓
   病又は循環血液の病気の治療用組成物。