PT86745B

PT86745B - Processo para a preparacao de oximo-eteres de 2,6-dioxabiciclo{3.3.0}octanonas

Info

Publication number: PT86745B
Application number: PT86745A
Authority: PT
Inventors: Peter Stoss; Matyas Leitold
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-11
Publication date: 1992-05-29
Also published as: JPS63203681A; DE3704604A1; CN88100786A; YU29188A; HUT46693A; DD272650A5; NO880639L; DK72088D0; US4883796A; FI880658A; PL270606A1; KR890009935A; KR900006856B1; CS272782B2; FI880658A0; PH24755A; IL85367A0; CN1015105B; HU197908B; PL151076B1

Description

A maior parte dos bloqueadores dos β-receptores actualmente aplicados terapêuticamente são ariloxipropanolaminas. Adicionalmente, alguns são ariletanolaminas. È comum a ambos os tipos um grupo arilo, isto é um sistema aromático. De acordo com a opinião corrente dos investigadores, este sistema aromático constitui um pré-requisito para se conseguir o desejado efeito terapêutico (ver por exemplo E. Schroder, C. Rufer, R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, Thieme Verlag 1982, p. 682 ff) .

Em tentativas iniciais para ultrapassar este princípio, foi indicada uma possibilidade por parte de compostos, em que o sistema aromático foi extendido para o exterior por meio de uma ligação dupla conjugada. Podem ser encontrados exemplos nos documentos que se seguem: Patente dos E.U.A. No. 4.469.706, DE-OS 2 651 084 e EP 31 266.

Subsequentemente, foram também produzidas subbtâncias com estruturas básicas puramente alifáti cas, incluindo oximò-éteres substituídos, por exemplo J. Med. Chem. 23, 620 (1980); J. Med. Chem. 27, 1291 (1984); J. Med. Chem. 28, 153 (1985); J. Med. Chem. 28, 896 (1985) DE-OS 2 658 762; DE-OS 2 658 938; EP 37 777; EP 87 378. Contudo, esses compostos não tiveram até agora impacto terapêutico.

Nenhuma das substâncias da técnica anterior possui uma estrutura básica, e para não falar de uma com hétero átomos no sistema de anel bicíclico. Acontece também, que os derivados conhecidos na bibliografia não possuem outros grupos funcionais na molécula que possam modificar ou contribuir para o efeito terapêutico total. Esse efeito adicional não era esperado. Na bibliografia, podem ser encontrados muitos exemplos de tentativas falhadas para combinar dois ou mais chamados grupos farmacológicos numa molécula. Na maior parte dos casos este processo, ocasionalmente referido como hibridização química ou combinação intramolecular, resulta na perda de toda a eficácia farmacológica. A presença de diferentes gru^r pos, que são considerados farmacológicamente activos, numa e mesma molécula parece conduzir principalmente a uma extinção de actividade (ver por exemplo B.J. Nicolaus, Symbiotic Approach to Drug Design, em Decision Making in Drug Design, Edit. F. Gross, Raven Press, 1983, p. 173 ff).

Pode assim ser considerado como surpreendente, que este prejuízo não se aplique aos compostos de acordo com o presente invento. Estes distinguem-se por si mesmos por uma estrutura básica (2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octanona) até agora não utilizada neste âmbito de indicações, e adicionalmente pela presença de tanto um grupo éster nitrato como de uma função oximo-éter 3-amino-2-hidroxipropil substituído em N. Apesar desta 'hibridização química, o invento admite a criação de substâncias activas farmacêuticas com novas estruturas, estendendo o âmbito de aplicação de classes de compostos conhecidas e explorando novas áreas de indicação farmacêutica. Em absoluto inesperadamente, os compostos presentes inibem um perfil de eficácia farmacológica que habitualmente não pode ser igualado por outras substâncias de técnicas anteriores.

presente invento refere-se a novos oximo-éteres de 2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octanonas com a fórmula I

em que

2

R e R são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de (a) hidrogénio, (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-6 átomos , de preferência com

3-4 átomos-C, (c) um grupo uJ-teofilin-7-il-alquilo, em que o grupo alquilo contem de preferência 2-3 átomos-C, (d) um grupo 2-benzo/ 1.4/dioxinilmetilo, não substituído 1 2 ou substituído e (e) um gyupo benzilo, ou (f) R e R , quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são um anel piperazina não substituído ou substituído, em que o substituinte pode ser ou alquilfenilo ou alcoxifenilo, especialmente metilfenilo ou metoxifenilo; teàfilin-7-ilo ou teobromin-l-ilo; e sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, de preferência de ácidos farmacêuticamente aceitáveis.

Na fórmula I, o grupo O-NO^ pode estar colocado no sistema do anel quer endo- quer exocícli camente, tal como é expresso na fórmula por meio de uma linha ondulada ( ).

Os éteres oxima de 2,6-dioxabiciclo £_ 3.3.O/octanonas com a fórmula I do presente invento consistem nos esómeros-endo com a fórmula I a

OH ₂-óh-ch

em que R e R têm o significado atrás indicado, e os exo isómeros da fórmula I b,

Ή _χ 'H-CH₂-Nq

em que R e R tem o significado atrás indicado.

Devido a isomerização conhecida do oximo-éter, os compostos com a fórmula I de acordo com o presente invento podem também surgir nas formas estereo-isoméricas E e/ou Z.

A cadeia lateral 3-amino-2-propanol substituídas em N presente nos compestos com a fórmula geral I contêm um centro quiral. Substâncias deste tipo podem assim existir tanto como racematos como sob a forma de antípodas ópticos puros tais como enantiómeros-R j

I e -S. As estruturas básicas de 2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octa- i nonas são também moléculas quiral. Por esta razão, os compostos com a fórmula I de acordo com este invento existem como diastereo-isómeros.

Ambas as misturas de diastereo-isómeros e os componentes separados, configurativamente uniformes, nas formas estereo-isoméricas tanto E como Z, constituem o assunto deste invento.

As 2,6-dioxabiciclo/ 3.3.O/octanonas pertencem a uma classe de substâncias até agora raramente investigadas. Os derivados cetona são mencionados apenas uma vez nas técnicas anteriores nomeadamente em DE-OS 3 602 067.

Para além da nomenclatura biciclo usada aqui, os compostos do presente invento podem também ser descritos sob a nomenclatura usada para sistemas de anéis condensados, tais como hexahidro-furo/ 3.2-b/furanos.

Entre os sais abrangidos pelo tema do invento situam-se os formados com ácidos inorgânicos e orgânicos, de preferência, contudo os formados com ácidos farmacêuticamente aceitáveis. Como exemplos destes temos, hidrocloretos, hidrobrometos, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, lactatos, maleinatos, malonatos, citratos, salicilatos, sulfonatee de metano, sulfonatos de benzeno, sulfonatos de tolueno e sulfonatos de naftaleno.

Estes ou outros sais dos presentes novos compostos, como por exemplo picratos podem servir para a purificação das bases livres convertendo a base livre num sal, isolando o sal, se necessário, recristalizando ou purificando o sal de qualquer outro modo e subsequentemente libertando a base do sal.

Os compostos com a fórmula I podem ser preparados por meio de uma das vias que se seguem:

VII

De acordo com a via ay nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo/exo-ol (DE-OS 3 602 067) com a fórmula II é feito reagir de um modo bem conhecido com um derivado da hidroxilamina substituída em 0 com a fórmula III, em que R e R têm o significado atrás indicado. Esses métodos preparativos são amplamente descritos na bibliografia e são familiares para os especialistas nesta técnica. Alguns dos compostos com a fórmula III são conhecidos (DE-OS 2 651 083), outros são novos intermediários para a síntese do composto I deste invento.

Além disso, o composto I deste invento pode ser preparado por meio da via B). Esta começa utilizando uma hidroxi-cetona IV correspondente (Chem. Ber. 96, 3195 (1963)), que é feita reagir com derivados III da hidroxilamina iguais aos utilizados na via a).

Os produtos dareacção V aqui formados são subsequentemente convertidos no éster nitrato I do modo usual. Esta síntese é também baseada num método familiar a uma pessoa especializada.

Uma outra possibilidade para a produção dos compostos I do invento é indicada na via c). Aqui, um nitrato de 4-hidroximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo/exo-ol com a fórmula VI (DE-OS 3 602 067) é convertido quer directamente quer por meio de um passo intermediário de 0-alil-oxima VII na 0-(2,3-epoxipropil)-oxima VIII e esta é subsequentemente feita reagir com aminas HNR R , em que R e R têm o significado atrás indicado. Todos os passos desta síntese podem ser realizados usando métodos semelhantes aos encontrados na bibliografia.

Finalmente, os compostos I do invento podem ser obtidos por meio da via d). Esta tem como base as hidroxi oximas IX, que se podem obter a partir dos compostos IV do modo usual. 0 produto XI resultante pode ser preparado quer directamente quer por meio do passo intermediário de 0-alil-oxima X. A síntese é continuada tal como na via c), com aminas HNR R , formando desse modo V. Este é subsequentemente convertido no éster nitrato do modo usual. Esta via também utiliza reacçôes bem conheciad e pode ser usada rapidamente por uma pessoa especializada sem mais explicações.

Todos os compostos com as fórmulas V, VII, VIII, IX, X e XI não são conhecidos nas técnicas anteriores e constituem assim novos produtos intermediários para a preparação dos compostos I do invento. Os compostos que se seguem, por exemplo, podem ser intermediários:

VII: nitrato de 4-(O-alil-oximino)-2,6-dixaciciclo/3.3.0/octan-8-endo-ol nitrato de 4-(O-alil-oximino)-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

VIII: nitrato de 4-/ 0-(2,3-epoxipropil)-oximino/-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol nitrato de 4-/ 0-(2,3-epoxipropil)-oximino/-2,6dioxibiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

IX: 4-Hidroximino-2,6-dioxibiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

4-Hidroximino-2,6-dioxibicilo/ 3.3.0/octan-8exo-ol

X: 4-(O-alil-oximino)-2,6-dixabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

4-(O-alil-oximino)-2,6-dioxabicilo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

XI:

4-/ 0-(2,3-Epoxipropiiy-oximinol/-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

4-/ 0-(2,3-Bpoxipropil)-oximino/-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol.

Os derivados que se seguem de 4-/ 0-(3-amino-2-hidroxipropil)oximino/-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/-octan-8-endo- e exo-ois servem como exemplos para os produtos intermediários V, pelo que apenas são atribuídos a cada os substituintes 3-amino:

3-1sopropilamino

3-terc.Buti1amino

3-/ 4-(2-Metil-fenil)-piperazinilo/ 3_/ 4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinilo/ 3-(2-Benzo/ 1,4/dioxinil-metilamino) 3-Teofilin-7-ilo

3-Teobromiη-1-i1o

3-/ 2-(7-Teofilinil)-etilamino/ 3-/ 3-(7-Teofilinil)-propilamino/.

Surpreendentemente, os compostos de acordo com o presente invento distinguem-se eles mesmos por meio de um amplo espectro farmacológico de actividade e podem assim ser encarados como valiosos agentes medicamentosos. Possuem efeitos que aliviam a sintomatologia cardíaca e cardiovascular, sem induzirem um aumento reflexo (secundário) da frequência cardíaca. Possuem um efeito hipotensor e espasmolítico. Alem disso., possuem também propriedades bloqueadoras dos receptores

A seguir, são ilustrados os vários efeitos farmacológicos quando se utilizam os compostos dos Exemplos 1 e 3.

Na determinação da toxicidade relativa aos compostos dos Exemplos 1 e 3, virificou-se que ratinhos suportaram 500 mg/kg por via oral sem apresentarem sintomas clínicos e sem mortes.

Em tiras isoladas da aorta de ratos e de coelhos, ambas as substâncias apresentaram uma inibição, dependente da dose, das contracções induzidas pelo

cloreto de potássio.	Rato	Coelho
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QUADRO 3 Efeitos cardiovasculares do composto do

Exemplo 3 após administração intravenosa a ratos anestesiados (Pentobarbital) com torax aberto e respiração artificial.

ΜΆΡ (PSAM)

TPVR (RVPT)

PAP (PAP)

LVP (PVE) = pressão sanguínea arterial média = resistência vascular periférica total = pressão sanguínea na artéria pulmonar = pressão sanguínea ventricular esquerda

CO (CO) = volume minuto cardíaco

SV (DC)

BAF (FSAF)

HR (FC) = débito cardíaco

- fluxo sanguíneo na artéria femural = frequência cardíaca

LV dp/dt(VE dp/dt) = taxa de aumento da pressão máxima no ventrículo esquerdo

LVEDP (PTDVE) = pressão telediastólica do ventrículo esquerdo

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Diferença significativa em comparação com o valor prévio p <0,05*, p<O,Ol**

QUADRO 4 Efeitos cardiovasculares do Exemplo 3 apos administração i.d. a ratos anestesiados (Pentobarbital) com torax aberto e respiração artificial

MAP	(PSAM)	= pressão sanguínea arterial média
TPVR	(RVPT)	= resistência vascular periférica total
PAP	(PAP)	= pressão sanguínea na artéria pulmonar
LVP	(PVE)	= pressão sanguínea ventricular esquerda
CO	(CO)	= volume minuto cardíaco
SV	(DC)	= débito cardíaco
BAF	(FSAF)	= fluxo sanguíneo na artéria femural
HR	(FC)	= frequência cardíaca
LV dp/dt (VE dp/dt) = pressão telediastólica do ventri

culo esquerdo

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invento refere-se também a aplicação de compostos com a fórmula I e seus sais como agentes medicamentosos especialmente para o tratamento e profilaxia de doenças cardíacas e circulatórias. A formulação da droga contém pelo menos um composto com a fórmula I, se desejado sob a forma de um dos sais de adição de ácido fisiológicamente toleráveis, como substância activa e pode ser administrada quer isoladamente quer misturada com substâncias veículos apropriadas. Essas drogas podem conter os compostos do invento ou os seus sais com um conteúdo em peso de 0,1 a 99,9%. A dosagem pode ser escolhida tal como seja desejado e pode situar-se entre 1 mg e 500 mg.

Todas as formulações conhecidas pelos especialistas nesta técnica são apropriadas. Exemplos de formas de aplicação farmacêutica apropriadas são supositórios, pos, granulados, comprimidos, cápsulas, suspensões, líquidos, sistemas parentéricos e transdérmicos. Materiais ou meios de diluição sólidos, semi-sólidos ou líquidos podem ser usados na produção de formas de dosagem farmacêuticas. São aqui incluídos agentes de correcção, agentes de ligação, lubrificantes, emulsificadores, etc. Como exemplos desses agentes temos: amido, tais como amido de batata e de cereais, açúcar tal como lactose, sucrose, glicose, manitol, sorbitol, celuloses tais como celulose cristalina, metil celulose, carboximetíl celulose de cálcio, carboximetíl celulose de sódio, e hidróxipropíl celulose, materiais inorgânicos tais como fosfato de potássio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio e talco, gelatina, goma arábica, polivinil pirrolidona, substâncias surfactantes tais como glicéridos de ácido gordo, ésteres sorbitan de ácidos gordos ésteres âe ácidos gordos de poliglicerina de sucrose e outros.

Alguns exemplos de formulações da droga usando os compostos do invento são indicados como se segue:

Comprimidos:

Composição mg/comprimi do

Composição do invento3

Celulose microcristalina25

Lactose17

Carboximetil celulose de cálcio4,5

Estearato de magnésio0,5

Os ingredientes atrás indicados são passados por um crivo, misturados cuidadosa e suficientemente, e prensados numa prensa apropriada para comprimidos, cápsulas:

Composição mg/cápsula

Composto do invento 10

Lactose 40

Celulose microcristalina

Talco

Os ingredientes atrás indicados são passados por crivo, misturados cuidadosa e suficientemente e introduzidos em cápsulas de gelatina dura numa máquina apropriada para o enchimento das cápsulas.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento. A não ser que referido de outro modo, os compostos ilustrados nos exemplos são misturas diastereoisoméricas.

Exemplo 1

Nitrato de 4-(2-Hidroxi-3-isopropilamino-propil)-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-(2-hidroxi-3-isopropil- amino-propil)-acetohidroxímico : 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico (DE 2 651 085) são aquecidos com 17,7 g de isopropilamina em 100 ml de etanol durante 4 horas sob refluxo. 0 solvente e a isopropilamina em excesso são subsequentemente removidos usando um evaporador rotativo e o resíduo oleoso é destilado sob vácuo. Ponto de ebulição 71 - 73°C/O,2 mm; rendimento 17,5g. 0,_ΛΗ_οnN 0 (218,29).

22 2 3

b) Dihidrocloreto de 0-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propil)-hidrxilamina: 21,2 g do produto intermediário a) são aquecidos com 150 ml de HC1 2N durante 15 min. sob refluxo. A solução é evaporada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo e recristalizado usando etanol. Ponto de fusão 166 - 167°C; rendimento 20,5 g (cf. DE-OS 2 651 083) .

C Η N 0 . 2 HC1 (221,13).

16 2 2

c) 22,1 g do composto b) são adicionados a uma solução de 13,8 g de carbonato de potássio anidro em 1 1 de metanol seco e agitados durante 5 min. a temperatura ambiente, a fim de libertar a base, São adicionados 18,9 g do nitrato 4-0xo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol (DE-OS 3 602 067) e a mistura é agitada durante a noite. Após separação por filtração inorgânicos e remoção do solvente o produto é recristalizado várias vezes usando isopropanol. Rendimento 21,7 g; ponto de fusão 78 - 80°C; /<*/£ + 172,6 (c = 0,701, acetona).

^C12^H21^N3°7 (319-32).

Exemplo 2

Nitrato de 4-(2-Hidroxi-3-isopropilamino-propil)-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

A base é libertada de 22,1 g a partir de diclorohidreto de 0-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propil)-hidroxilamina (Exemplo 1 b)), por dissolução em 1 1 de metanol, usando a quantidade estoiquiométrica de carbonato de potássio anidro. A esta são adicionados 18,9 g de nitrato de 4-Oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/-octan-8-exo-ol (DE-OS 3 602 067) e o todo é agitado durante a noite a temperatura ambiente. Após tratamento da maneira habitual, a base crua é precipitada sob a forma de semioxalato, o qual é recristalizado usando metanol. Rendimento 26,2 g; ponto de fusão θ -μ —2q

156 C (decomposição); + 6,80 (c = 0,741, metanol).

^C12^H21^N3°7 · °'^{5 C}2^H2°4 (364,34).

Exemplo 3

Nitrato de 4-(3-terc.-Butilamino-2-hidroxi-propil)-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-(3-terc.-Butilamino-2-hidroxi-propil)acetohidroxímico: 31,8 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico são aquecidos com 43,9 g de terc. butilamina em 300 ml de etanol durante 4 horas sob refluxo. Osolvente e terc.-butilamina em excesso são subsequentemente removidos num evaporador rotativo e o resíduo oleoso, é destilado sob vácuo. Ponto de ebulição 83 - 84°C/0,2 mm; rendimento 40,6 g (cf. DE-OS 2 651 083).

b) Diclorohidreto de 0-(3-terc.-butilamino-2-hidroxi-propil)-hidroxilamina: 40,6 g do produto intermediário a) são aquecidos com 150 ml de HC1 2N durante 15 min. sob refluxo. A solução é evaporada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo é recristalizado usando etanol. Ponto de fusão 194 - 195°C; rendimento 36,9 g (cf. DE-OS 2 651 083): ^C7^H18^N2°2 * ^{2 HC1} (235,15).

c) 16,2 g da base libertada do composto b) são dissolvidos em 1 1 de metanol. Após adição de 18,9 g de nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol, agita-se durante a noite a temperatura ambiente. 0 tratamento normal e a precipitação da base crua sob a forma de semioxalato produz cristais incolores, os quais são recristalilizados usando isopropanol. Rendimento 22,0 g: Ponto de θ gQ fusão 155 - 160 C (dec.); + 163,6 (c = 0,583, metanol) .

(378,37).

I

Exemplo 4

Nitrato de 4-(terc.-Butilamino-2-hidroxi-propil)-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

16,2 g de 0-(3-terc.butilamino-3-hidroxi-propil)-hidroxilamina (Exemplo 3b)), são dissolvidos em 1 1 de metanol. São adicionados 18,9 g de nitrato dd 4-0xo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol e o todo é agitado durante a noite a temperatura ambiente. Após tratamento do modo habitual, a base crua é precipitada sob a forma do semioxalato e este é recristalizado usando metanol. Rendimento 23,3 g; ponto de fusão 179°C (dec.);

--20 + 6,50 (D = 0,655, metanol).

^C13^H23^N3°7 · °'^{5 C}2^H2°4 078,37).

Exemplo 5

Nitrato de 4-^3-/ 4- (2-metoxifenil) -l-piperaziniJ./-2-hidroxipropil|-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-^3-/ 4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil/-2-hidroxi-propil}-acetohidroxímico: análogo ao exemplo 1 a) a partir de 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico e 19,2 g de 1-(2-metoxifenil)piperazina. Ponto de fusão 73 - 74°c (usando éter diisopropílico). Rendimento 23,3 g. ^C18^H29^N3°4 ⁽³51,45).

b) Triclorohidreto de 0-^3-/ 4-(2-Metoxifenil)-1-piperazinil/-2-hidroxi-propil]-hidroxilamina: a partir de 35,1 g do composto atrás referido por aquecimento com

HCi 2N, análogo ao exemplo 1 b) . Rendimento 2,9 g; ponto de fusão 154-157°C (dec.) (cf. DE-OS 2 651 083). ^C14^H23^N3⁰3* ^{3 HC1} * ^H2° (408,75).

c) Reagindo 28,1 g de base do composto b) com 18,9 g de nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol. Oxalato: Rendimento 31,4 g; ponto de fusão 63-67°C — —20 (usando isopropanol); / °í_/_D ⁺ 125,5 (c = 1,0, metanol).

CnA_nN,0_n. CH(l· . 0,5 HO (551,51).

28 4 8 224 2

EXEMPLO 6

Nitrato de 4- 3-/ 4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil/-2--hidroxipropil-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8

-exo-ol

Reagindo 28,1 g de 0- 3-/ 4-(2-metoxifenil)-l-pèperazinil/-2- hidroxi-propil -hidroxilamina (base) com 18,9 g de nitrato de 4-oxo-2-6-dioxabiciclo /_3.3.0/octan-8-exo-ol. Oxalato: ponto de fusão 9O-93°C —· —20 (usando acetato de etilo); rendimento 29,0 g; Z^á/θ + 45,5 (c = 1,0, metanol).

(542,51).

EXEMPLO 7

Nitrato de 4-{3“/ 4-(2-Metilfenil)-1-piperazinil/-2-hidroxipropil/l-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-|3-/ 4-(2-metilfenil)-1

-piperazinil/-2-hidroxi-propilj-acetohidroxímico: a partir de 15,9 g de ester etílico de ácido O-(2,3-epoxipropil)acetohidroxímico e 17,6 g de 1-(2-metilfenil)-piperazina. 0 produto oleoso é purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (fase móvel do éter de petróleo 50-70°C/tetrahidrofurano (THF)/metanol, 80/20/2). Produção

g.

^C18^a29^K3°3 <³³⁵'⁴⁵⁾

b) trihidrecloreto de 0-13-/ 4-(2-metilfenil)-1-pipera-

to atrás referido por meio de hidrólise com HC1 2N. Ponto de fusão 159-161°C (dec) (usando metanol).

HC1

HO (428,79).

c) Pela reacção usual da base do composto atrás referido com nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol. Oxalato : ponto de fusão 58-62°C (usando iso--20 propanol); + 116,50 (c = 1,0, metanol).

(526,51)

EXEMPLO 8 | i

I

Nitrato de 4-^3-/ 4- (2-metilfenil) -l-piperazinil/-2-hidroxi-!

-propill-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3,3,0/octan-8-exo-ol__ ¹

Preparação tal como nos exemplos anteriores, apartir de 0- | 3-/ 4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-2-hidroxi-propil } -hidroxilamina e nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol. Oxalato: ponto de fusão 85-88°C (usando isopropanol/etanol 2:1);

— —20 /_ _/ + 49,0 (c = 1,0 metanol) .

^C2O^H ₂₈ ^N4°7 · ^C2^H2°4 (526,51).

EXEMPLO 9

Nitrato de 4- £3-(2-Benzo/ 1,4/dioxinil-metilamino)-2-hidroxipropil/-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol

a) Éster etílico de ácido 0- / 3-(2-Benzo/ 1,4/dioxinil-metilamino)-2-hidroxi-propil/acetohidroxímico: a partir de 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxi-propil)acetohidroxímico e 16,5 g de 2-(amino-metil)-1,4-benzodioxano. 0 produto oleoso foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de gel de sílica (fase móvel de éter de petróleo 5O-7O°c/THF, 1:1). Rendimento 15,2 g.

^C1₆ ^H24^N2°5 (324,38).

b) 0-/ 3-(2-Benzo/ l,4/dioxinil-metilamino)-2-hidroxipropil/-hidroxilamina: por hidrólise de a) com HC1 2N. A substância é extremamante higroscópica.

C, H NO . 2 HC1 (327,22).

18 2 4

c) Por reacção da base a partir do composto referido atrás com nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-endo-ol. Oxalato: ponto de fusão 72°C (usando etanol/ — —20 metanol 4:1);/ + 130,0 (c = 1,0, metanol).

CLDI^NO . C H O (515,44).

23 3 9 224

EXEMPLO 10

Nitrato de 4-/ 3-(2-Benzo/ 1,4/dioxinil-metilamino)-2-hidroxipropil/-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3,3,0/octan-8

-exo-ol

Produzido do modo usual a partir de 0—/ 3-(2-Benzo/ 1,4/dioxinilmetilamino)-2-hidroxi-propil/hidroxiihaminQ e nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3,3,0/octan-8-exo-ol. Oxalato: ponto de fusão 176-177°C (usando --20 etanol): /o£/ + 50,5 (c = 1,0, metanol).

^C18^H23^N ₃°9 · ^C2^H2°4 (51:S,44>.

EXEMPLO 11

Nitrato de 4-/ 2-Hidroxi-3-(7-teofilinil)-propil/-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3,3,O/octan-8-exo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-/ 2-Hidroxi-3-(7-teofilinil) -propil/-acetohidroxímico: a partir de 15,9 g de ester etílico de ácido 0-(2,3-epoxi-propil)-aceto-hidroxímico e 18,0 de teofilina em etanol. 0 produto cru cristalino incolor foi usado directamente no passo seguinte.

^C14^H21^H5°5 (339,35).

I ί

b) Clorohidreto de 0-/ 2-hidroxi-3-(7-teofilinil)-

-propil/-hidroxilamina: a partir do composto atrás referido por meio de hidrólise com HC1 2N. Z. recristalização j usando isopropanol produziu cristais higroscópicos os quais foram de imediato processados de novo.

C H NO . HC1 (305,72).

15 5 4

c) Por reacção da base livre a partir de b) nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3,3,0/octan-8-exo-ol. Hidrocloreto: ponto de fusão 140-143°C (dec.) (usando clorofórmio);

+ 60,0 (c = 1,0, metanol).

^C16^H2O^N6°9 * ^HC1 (⁴⁷⁶'⁸³>EXEMPLO 12

Nitrato de 4-/ 2-hidroxi-3-(1-teobrominil)-propil./-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol

a) Éster etílico de ácido 0-/ 2-Hidroxi-3-(1-teobrominil) -propil./-acetohidroxímico: a partir de 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico e 18,0 g de teobromina, obtém-se um produto cristalino o qual foi posteriormente processado sem purificação. ^C14^H21^N5°5 O39<35)

b) Hidrocloreto de 0-/ 2-Hidroxi-3-(l-teobrominil)-propil/-hidroxilamina: a partir do composto atrás referido por meio de hidrólise com HC1 2N. Usando etanol, foi obtida uma substância higroscópica que é incorporada no passo que se segue nesta forma.

^Cm^HiA⁰/ · HC1 (305,72)

15 5 4

c) Por reacção da base a partir de b) com nitrato de 4-oxo~2,6-dioxabicxio/ 3.3.0/octan-8-exo-ol. A substância cristalizou com 0,25 mol de 2-propanol. Ponto de fusão —

99-100 C (usando 2-propanol); /&/ _D + 57,5 (c = 1-0, metanol).

^C16^H2O^N6°9 (440,38).

EXEMPLO 13

Nitrato de 4- 3-/ N-Benzil-N-(3- 47-teofilinil -propil_)_/amino-2-hidroxi-propil-oximino-2,6-dioxabicicloZ 3.3.0/octan-8-exo-ol·

a) Éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico e 32,7 g de 7-(3-benzilamino-propil)-teofilina. 0 produto cru oleoso foi feito reagir posteriormente sem purificação.

C Η N 0 (487,58).

35 65

b) Hidrocloreto de 0- 2-Hidroxi-3-/ N-Benzil-N- 4 3- (7-teofilinil)-propil^ 1-amino-propil-hidroxilamino: por hidrólise do cmmposto atrás referido com HC1 2N. 0 produto srú cristalino foi directamente processado de novo. C.HNO, . 2 HC1 (489,40).

28 6 4

c) Por reacção da base livre a partir de b) com nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabicicloZ 3.3.0/octan-8-exo-ol.

1,5 de hidrocloreto de 0,5 de HO: ponto de fusão 89°C — “20 (dec.) (usando isopropanol); / ⁺ 45,0 (c = 1,0, metanol).

^C26^H33^N7°9 · i'⁵®¹ ·

0,5 HO (651, 29).

I

Nitrato de 4- 2-Hidroxi-3-/ 3-(7-teofilinil)-propil/amino propil-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.O/octan-8-exo-ol

a) Éster etílico de ácido O- 3-/ n- ^3-(7-teofilinil) propil^-amino/-2-hidroxi-propil-acetohidroxímico: a partir | de 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)acetohidroxímico e 23,7 g de 7-(3-aminopropil)-teofilina.

produto cru oleoso foi feito reagir posteriormente sem purificação posterior. i ^C17^H28^N6°5 (396,45). ;

-

b) Hidrocloreto de 0-/ 2-Hidroxi-3-\-3-(7-teofilinil)-i propilamino } -propil/-hidroxilamina: por hidrólise de a) com HC1 âN. 0 produto cristalino obtido usando etanol foi de imediato processado posteriormente.

Ο,ΛΛθ. · 2 HC1 (399,28).

22 6 4

c) por reacção da base livre a partir de b) com nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol. Hidrocloreto . 0,5 HO: ponto de fusão 89-92°C (dissolvido “ — 20 em clorofórmio, precipitado com éter); /<*/ _D + 49,0 (c = 1,0, metanol).

0_ΊΛΗ_ηΝΟ . HC1 . 0,5 H,0 (542,94).

27 7 9 2

EXEMPLO 15

Nitrato de 4-| 2-Hidroxi-3-/ 2-(7-teofilinil)etil/-amino-propilj-oximino-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/-octan-8-exo-ol

a) Éster etílico de ácido 0- { 3-/ N- 2-(7-teofilinil)-etil-amino/-2-hidroxi-propil | -acetohidroxímico; a ⁴-{

-à-λ partir de 15,9 g de éster etílico de ácido 0-(2,3-epoxipropil)-acetohidroxímico e 22,3 g de 7-(2-aminoetil)-teofilina. 0 produto cru oleoso foi processado posteriormente sem purificação.

^C16^H26^N6^O5 (382,42).

b) Dihidrocloreto de 0-/ 2-Hidroxi-3- ζ 2-(7-teofilinil)-etilamino> -propil/-hidroxilamina, Por hidrólise de

a) com HCl 2N. Usando etanol, foi obtido um produto cristalino que foi processado posteriormente nesta forma. ^C12^H20^N6°4 ' ^{2 HC1} (385,25).

c) Por reacção da base livre apartir de b) nitrato de 4-oxo-2,6-dioxabiciclo/ 3.3.0/octan-8-exo-ol. Semi- o — —20 oxalato: ponto de fusão 174 c (usando metanol). / oó_/ + + 52,5 (c = 1/0, água).

^C18^H25^N7°9 · °-^5C2^H2°4 (528,46).

I

Claims

13. - Processo para a preparação de oximo-éteres de 2,6-dioxabiciclo/ 3.3,0/octanonas com a fórmula I, em que R e R são iguais ou diferentes e são seleccionados entre

a) hidrogénio,

b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-6 átomos de C,

c) um grupo uj-teofilin-7-il-alquilo,

d) um grupo 2-benzo/ 1.4/-dioxinil-metilo não substituído ou substituído, >

I )

►

e) um grupo benzilo, ou . 12 . z

f) R e R , quando tomados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, são piperazina, facultativamente substituída por alquilo, fenilo ou alcoxifenilo? teofilin-7-ilo; ou teobromin-l-ilo« e dos sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula em que X e hidrogénio ou nitro, com um composto com a fórmula

Η N-0-CH-CH-CH -NR¹R²

2 2 | 2

OH

12 * em que R e R são tal como foram atrás definidos, e quando X é hidrogénio se converter o composto formado no nitrato correspondente, ou se fazer leagir um composto com a fórmula com uma amina com a fórmula HNR R em que X, R e R são tal como foram atrás definidos, e quando X é hidrogénio se converter o composto formado no nitrato correspondente, e se converter facultativamente num sal.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto se apresentar sob a forma endo com a fórmula Ia, n-o-ch₂

OH ,,

-ch-ch₂-n'_x em que R e R são tal como foram definidos na reivindicação 1, e os seus sais.

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do referido composto se apresentar sob a forma exo com a fórmula Ib, em que R e R são tal como foram definidos na reivindicação 1, e os seus sais.

4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo referido composto ser um isómero de posição, um estereoisómero, um isómero E e/ou Z, um distereoisómero, ou uma sua mistura, incluindo os seus sais.

53. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado

1 2 por pelo menos um de entre R e R ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 3 ou 4 átomos de carbono.

63. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R e R serem tomadas em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um grupo w-teofilin-7-il-alquilo tendo 2 ou 3 átomos de carbono no referido grupo alquilo.

73. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por 12 .

R e R serem tomados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel piperazina substituído por metilfenilo ou por metilfenoxi.

8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido ácido inorgânico ou orgânico ser farmacêuticamente aceitável.

Lisboa, 11 de Fevereiro de 1988