DD272650A5

DD272650A5 - Oximether von 2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octanonen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD272650A5
Application number: DD88312880A
Authority: DD
Inventors: Matyas Leitold; Peter Stoss
Original assignee: ��@��@��Kk��
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1989-10-18
Also published as: HUT46693A; ZA88961B; PH24755A; CN88100786A; CS272782B2; EP0284752A1; PL151076B1; US4883796A; CA1289557C; CN1015105B; DK72088A; NO880639D0; DK72088D0; KR900006856B1; IL85367A0; DE3704604A1; PT86745A; KR890009935A; HU197908B; FI880658A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oximethern von 2,6-Dioxabicyclo&3.3.0!octanonen der Formel I, bei dem man z. B. eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel H2NOCH2CHCH2NR1R2 OHumsetzt, die gebildete Verbindung in das entsprechende Nitrat umwandelt und dieses gegebenenfalls in ein Salz umwandelt. Die erfindungsgemaessen Verbindungen haben pharmakologische Aktivitaet und sind insbesondere verwendbar als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Herz- und Kreislauferkrankungen. Formel I und Formel

Description

Anwendungsgebiet dei Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren wird angewandt in der pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Mehrzahl der heute therapeutisch eingesetzten ß-Rezeptoren-Blocker sind Aryloxypropanolamine. Daneben gibt es noch einige Arylethanolamine. Beiden Typen gemeinsam ist eine Arylgruppe, d. h. ein aromatisches System. Nach der derzeitigen Lehrmeinung ist dieses aromatische System eine Voraussetzung zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes (vgl. z.B. E.Schroder, C.Rufer, R.Schmiechen, Pharmazeutische Chemie,Thieme Verlag, 1982, Seite 682ff.) Erste Ansätze, dieses Prinzip zu durchbrechen, zeichneten sich mit Verbindungen ab, bei denen das aromatische System mittels einer konjugierten Doppelbindung gleicnsam „nach außen verlänger!" wurde. Beispiele hierfür Ii jgen u.a. in folgenden Druckschriften vor: US 4469706, DE-OS 2651084 und EP 31266.

In der Folgezeit kam es auch ζ Jr Herstellung von Substanzen mit ausschließlich aliphatischen Grundkörpern, worunter sich auch substituierte Oxim-ether befinden, z.B. J. Med. Chem. 23,620 (1980); J. Med. Chem. 27,1291 (1934); J. Med. Chem. 28,153 (1985); J. Med. Chem. 28,896 (1985); DE-OS 2658762; DE-OS 2658938; EP 37777; EP 87378. Derartige Verbindungen konnten sich aber bisher therapeutisch nicht durchsetzen.

Keine der vorbeschriebenen Substanzen enthält einen bicyclischen Grundkörper, geschweige denn einen solchen mit Heteroatomen im bicyclischen Ringsystem. Die aus der Literatur bekannten Derivate enthalten kiine weiteren funktioneilen Gruppen im Molekül, die die therapeutische Gesamtwirkung modifizieren oder zu dieser beitragen könnten. Dieser zusätzliche Effekt war nicht zu erwarten. In der Literatur finden sich viele Beispiele fehlgeschlagener Versuche, zwei oder mehrere sogen, pharmakophore Gruppen in einem Molekül zu vereinen. Diese Vorgehensweise, gelegentlich als „chemische Hybridisierung" oder als „intramolekulare Kombination" bezeichnet, endet in den weitaus meisten Fällen mit dem Verlust jeglicher pharmakologischer Wirkung. Die Gegenwart unterschiedlicher, als pharmakologisch aktiv angesehener Gruppen in ein und demselben Molekül scheint daher bevorzugt zur Auslöschung der Aktivität zu führen (siehe z. B. B. J. Nicolaus, „Symbiotic Approach to Drug Design", in „Decision Making in Drug Design", Edit. F. Gross, Raven Press, 1983, S. 173 ff.).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Oximether von 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanonen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch einen in diesem Indikationsgebiet bisher nicht benützten Grundkrrper (2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanon) und außerdem durch das Vorhandensein sowohl einer Nitratester-Gruppe, als auch einer N-substituierten 3-Amino-2-hydroxypropyl-oximether-Funktion aus. Trotz dieser chemischen Hybridisierung werden mit dem Erfindungsgegenstand neuartig strukturierte Wirksubstanzen geschaffen, durch die sich die Möglichkeit eröffnet, die

Einsatzbreite bekannter Verbindungsklassen auszuweiten und neue Indikationsgebiete zu erschließen. Völlig unerwartet zeigen die vorliegenden Verbindungen ein pharmakologisches Wirk, fil, das von keiner vorbeschriebenen Substanz abgedeckt wird. Insbosordere sind sie als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oximether von 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanonen der Formel I bereitzustellen. Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I

OH I N-U-GH₂-GH-GH₂-N

R¹

R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise mit 3 bis 4 C-Atomen, (c) einer ü)-Theophyllin-7-yl-alkylgruppe, worin die Alkylgruppe vorzugsweise 2 bis 3 C-Atome enthält, (d) einer unsubstituierten oder substituierten 2-Benzo[1.4]dioxinyl-methylgruppe und

(e) einer Benzylgruppe, oder (f) R' und R² sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein unsubstituiertP' oder substituierter Piperazinring, worin der Substituent entweder Alkylphenyl oder Alkoxyphenyl, insbesondere Methylphenyl oder Methoxyphenyl, sein kann; Theophyllin-7-yl oder Theobromin-1-yl; und Salze anorganischer odor organischer Säuren, vorzugsweise pharmazeutisch annehmbarer Säuren.

In Formel I kann sich die Gruppe O-NO2 in endo- und exocyclischer Stellung zum Ringsystem be lnden, wie in der Formel durch die Wellenlinie (~) ausgedrückt.

Die erfindungsgemäßen Oximether von 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanonen der Formel I bestehen aus den endo-lsomeren der Formella

H H

O₂N-O

OH «1

N-O-CH₀-GH-GH₀-N^

^ R^

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen, und den exo-lsomeren der allgemeinen Formel I b, pN-0 _H

H₄.". 0

O₂N-O

OH I

N-O-CH₂-CH-CH₂-N

Ib

worin R' und R² die angegebene Bedeutung besitzen.

Aufgrund der bekannten Oximetherisomerisation können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch in den stereoisomeren E- und/oder Z-Formen auftreten.

Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhandene N-substituierte 3-Amino-2-propanol-Seitenkette enthält ein Chiralitätszentrum. Derartige Substanzen können deshalb sowohl als Raemate, als auch in Form der reinen optischen Antipoden, als R- und S-Enant.omere, vorliegen. Die Grundkörper der 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanone stellen ebenfalls chirale Moleküle der. Aus diesem Grund existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in diastereoisomeren Formen.

Sowohl die Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfigurativ einheitlichen Komponenten, beide in den st' eoisomeren E- und/oder Z-Formen, sind Gegenstand dieser Erfindung.

2,6-Dioxabicyclo[3.3.0)octane stellen eine bisher kaum bearbeitete Stoffklasse dar. Keton-Derivate sind lediglich einmal erwähnt und zwar in DE-OS 3602067.

Außer der hier verwendeten Bicyclo-Nomenklatur können die erfi.idungsgemäßen Verbindungen auch unter der Bezeichnung für anellierte Ringsysteme, als Hexahydro-furo[3.2-bjfurane, geführt werden.

Unter den zum Erfindungsgegenstand gehörigen Salzen sind solche mit anorganischen und organischen Säuren zu verstehen, vorzugsweise jedoch solche mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. Beispiele hierfür sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalinsulfonate.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können gegebenenfalls auch zur Reinigung der freien Basen dienen, indem die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und notwendigenfalls umkristallisiert oder das Salz anderweitig reinigt und anschließend aus dem Salz die Base freisetzt.

Die Verbindungen der Formel I kennen nach einem der folgenden Wege hergestellt werden:

ONO

II

III

OH

IV

III

ONO

ONO,

HNR¹R²

-* 1

VII

Nach Weg a) wird ein 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.01octan-8-endo/exo-ol-nitrat (DE-OS 3602067) der Formel Il mit einem 0-substituierten Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III, worin R' und R² die angegebene Bedeutung haben, auf übliche Weise umgesetzt. Derartige Umsetzungen sind in großerZahl beschrieben und jedem Fachmann geläufig. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teils bekannt (DE-OS 2 651083), teils stellen sie ebenfalls neue Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen I dar.

Daneben sind die erfindungsgemäßen Verbindungen I auch auf einem We ? b) herstellbar. Dieser geht aus von einem entsprechenden Hydroxy-keton IV (Chem. Ber. 96,3195 [19631), welches mit den gleichen Hydroxylamin-Derivaten III, wie in Weg a), zur Umsetzung gebracht wird. Die gebildeten Reaktionsprodukte V werden nachfolgend auf übliche Weise in die Nitratester I überführt. Auch diese Synthesefolge stellt eine für jeden Fachmann gebräuchliche Methodik dar. Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für die erfindungsgemäßen Verbindungen I ist im Weg c) angegeben. Hierbei wird ein 4-Hydroxyimino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo/exo-ol-nitrat der Formel Vl (DE-OS 3602067) entweder direkt oder über die Zwischenstufe des O-Allyl-oxims VII, in das O-(2,3-Epoxypropy!)-oxim VIII überführt und dieses nachfolgend mit Aminen HNR¹R², worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung gebracht. Sämtliche Stufen dieser Synthesefolge können in Anlehnung an ähnliche, literaturbekannte Methoden durchgeführt werden.

Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen I auch auf dem Weg d) erhalten werden. Dieser geht aus von Hydroxycximen IX, die aus den Verbindungen IV auf übliche Weise erhältlich sind. Das Folgeprodukt Xl ist ebenfalls entweder direkt oder über die Zwischenstufe des 0-Allyl-oxims X herstellbar. Die weitere Umsetzung erfolgt, wie im Weg c), mit Aminen HNR¹R², unter Bildung von V. Dieses wird anschließend auf übliche Weise in den Nitratester überführt. Auch dieser Weg umfaßt ausschließlich bekannte Reaktionen und kann von jedem Fachmann ohne weitere Erläuterungen leicht nachvollzogen werden. Sämtliche Verbindungen der Formeln V, VII, VIII, IX, X und Xl sind bisher noch nicht bekannt und stellen somit neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den ertiiidungsgemäßen Verbindungen I dar. Dabei können z. B. folgende Verbindungen als Zwischenprodukte auftreten:

VII: 4-(O-Allyl-oximino)-2,6-dioxabicyclo[3.3.01octan-8-endo-ol-nitrat

4-(O-Allyl-oximino)-2,6-dioxabicyclo[3.3.01octan-8-exo-ol-nitrat VIII: 4-[O-(2,3-Epoxypropyl)-oximino|-2,6-dioxabicyclo[3.3.0)octan-6-endo-ol-nitrat

4-[O-(2,3-Epoxypropyl)-oximino]-2,6-dioxybicyclo(3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat IX: 4-Hydroximino-2,6-dioxybicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol

4-Hydroximino-2,6-dioxybicyclo[3.3.0Joctan-8-exo-ol X: 4-(O-Allyl-oximino)-2,6-dioxabicycloI3.3.01octan-8-endo-ol

4-(O-Allyl-ocimino)-2,6-dioxabicyclo[G.3.0loctan-8-exo-ol Xl: 4[O-(2,3-Epoxypropyl)-oximino]-2,6-dioxabicyclol3.3.0]octan-8-endo-ol 4-[O-(2,3-Epoxypropyl)-oximino)-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol

rar die Zwischenprodukte V werden beispielhaft folgende Derivate des 4-[O-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-oximino]-2,6-dioxabicyclr [3.3.C)octan-8-endo und -exo-ols aufgeführt, wobei jeweils nur die 3-Amino-Substituenten angegeben sind:

3-lsopropylamino

3-tert. Butylamino

3-[4-(2-Methyl-phenyl)-piperazinylJ

3-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazinyl)

3-(2-Benzo(1.4]dioxinyl-methylamino)

3-Theophyllin-7-yl

3-Theobromin-1-yl

3-[2-(7-Theophyllinyl)-ethylamino]

3-[3-(7-Theophyllinyl)-propylamirio]

Die arfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch ein breites pharmakolgisches Wirkungsspektrum aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar. Sie verfügen über herzentlastende, kardiovaskuläre

Wirkungen, oh ie Induzierung einer reflektorischen Herzfrequenzsteigerung. Sie wirken blutdrucksenkend und spasmolytisch. Darüber hinaus besitzen si'9 ß₍-Rezeptoren-blockierende Eigonschaften.

Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen werden nachfolgend einige der an den Beispielen 1 und gewonnenen Daten mitgeteilt.

Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Beispiele 1 und 3 vertrugen Mäuse 500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.

An isolierten Ratten- und Kaninchenaortenstreifen hemmten beide Substanzen die durch Kaliumchlorid induzierten Kontraktionen dosisabhängig:

ED₆₀-WeHe (mM/L):	Ratte	Kaninchen
Beispiel 1	0,024	0,0059
Beispiel 3	0,472	4

Tabelle 1 Hemmung der Isoprenalin Tachykardie an der narkotisierten, despinalisierten Ratte nach prophylaktischer, intravenöser oder intraduodenaler Applikation.

Substanz	η	Dosis mg/kg	ED₆₀ mg/kg	95%Vertrauens-
				grenzen
Beispiel 1 i.v.	9	5.0-20.0	11.0	10.23-16.24
Beispiel 1 i.d.	9	40.0-160.0	82.63	75.86-98.76
Beispiel3i.v.	9	2.5-10.0	4.60	3.84-7.48
Beispiel 3 i.d.	9	40.0-160.0	74.57	66.73-83.33

Tabelle 2 Einfluß auf die T-Wellenerhöhung im EKG der narkotisierten Ratte, die durch intravenöse Bolusinjektion von Lypressin induziert wurde. Die Substanzen wurden 15 Minuten und zu verschiedenen Zeiten vorder Lypressin-Injektion peroral verabreicht.

Substanz	n/Zeit	Dosis mg/kg	ED₆₀ mg/kg	95% Vertrauens grenzen	Wirkungsdauer bei ED₆₀-DoSiS (min.)
Beispiel 1 Beispiel 3	10 10	20.0-80.0 20.0-80.0	5)3.76 iiO.82	45.56-63.43 37.62-68.65	240 240

Tabelle 3 Kardiovaskuläre Effekte von Beispiel 3 nach i. v. Verabreichung an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung.

MAP =	mittlererarteneller Blutdruck	BAF	= Blutfluß in der A. femoralis	Veränderung	Maximale	Wirkungs
TPVR =	totaler peripher vaskulärer Widerstand	HR	= Herzfrequenz		Wirkung	dauer
PAP =	Blutdruck in der A. pulmonalis	LV dp it			(min)	(min)
LVP =	linksventrikulärer Blutdruck	LVERr		36 + 20	1.2 ±0.0	in ± ib
CO =	Herzminuten volumen			-43 ±4	1.0± 1.0	13±8
SV	Schlagvolumen			-34 ±5	1.3 ±0.3	>109
Substanz	π Parameter	Vorwert	= maximale linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit	-5 + 2	3.0 ±0.1	50 ±18
			= linksventrikulärer enddiastolischer Druck	-38 ±2	1.7 .-^ 0.4	103 ±28
				0.7 ± 0.7	9.3 ±8	51 ±28
	MAP (mmHg)	117±5		-13±10	7 + 3	>114
	TPVn (mmHg/ml)	142 ±9	Substanz	-0.09 ±0.02	5±2	113 + 21
Beispiel3	BAF (ml/min)	73 ±16	wirkung	+0.3 ±0.5	2 + 1	31 ±24
1.0 mg/kg	l 4 PAP (mmHg)	22 ±3		—811 ±116	6.8 ±5	107±12
i.v.	LVP (mmHg)	130 ± 12	81 ±5"
	LVEDP (mmHg)	3.8 ±1.0	99 ± 6"
	HR (Schläge/min)	140±8	4O±11"
	CO (l/min)	0.83 ± 0.04	17±3'
	SV (ml/min)	6.0 ± 0.4	92 ±12"
	LV dp/dt (mmHg/s)	2558 ±141	3.1 ±1.0
127 ±4
0.74 ± 0.08
6.3 ± 0.6
1747 + 84'

Signifikanter Unterschied gegenüber Vorwert ρ <0.05", ρ <0.0ΐ"

Tabelle 4 Kardiovaskuläre Effekte von Baispiel 3 nach i.d. Verabreichung an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung.

MAP = mittlerer arterieller Blutdruck

TPVR = totaler peripherervaskulärer Widerstand

PAP = Blutdruck in der A. pulmonalis

LVP = linksventrikulärer Blutdruck

CO - Herzminutenvolumen

SV = Schlagvolumen

BAF = Blutfluß in der A. femoralis

HR = Herzfrequenz

LV dp/dt = maximale linksventrikulare Druckanstiegsgeschwindigkeit

LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck

Substanz	η	Parameter	MAP	(mmHg)	Vorwert	Substanz	Veränderung	Maximale	Wirkungsdauer
			TPVR	(mmHg/ml)		wirkung		Wirkung	(min)
			BAF	(ml/min)				(min)
		PAP	(mmHg)	116±7	91 ±12"	-25 ±4	58 ±12	>167
		LVP	(mmHg)	155 ±8	132 ±10"	-23 ±3	39 ±5	>136
Beispiel 3		LVEDP	(mmHg)	70±4	47 ±23"	-23 ±5	42 ±8	>167
30mg/kg	4	HR	(Schläge/min)	22,8 ± 6	18,5 ±7'	-4,3 ± 5	33±11	111 + 16
i.d.		CO	(l/min)	133 ±9	95 ±1C"	-38±11	65±17	>153
		SV	(ml/min)	3,8 ±1	1,5 ±2'	-2,3 + 0,9	38 ±27	77 + 8
		LV dp/dt	(mmHg/s)	142 ±5	119±7*	-23 ±4	78 ±44	>167
			0,75 ±0,03	0,66 ±0,05	-0,09 ± 0,02	62 ±8	>167
			5,3 ±0,4	5,8 ± 0,3	+0,5 ± 0,07	33 ±3	>167
		3245 ±100	1466±189"	-879 ± 90	76±10	>132

Signifikanter Unterschied gegenüber Vorwart ρ <0,05\ ρ <0,0ΐ"

Tabelle 5 Einfluß auf den systolischen arteriellen Blutdruck (SAP) und Herzfrequenz wacher normotensiver Beagle-Hunde. Substanzgaben erfolgten per-oral.

Substanz	η Dosis	Meisparameter	Wirkung der Substanzen auf Blutdruck und Herzfrequenz	0,5	1	2	3	4
	mg/kg		zu verschiedenen Zeiten (h)	109 ±4	106 ±2	116±5	122±4	128±7
			0	-28 ±6"	-31 ±5"	-21 ±2'	-15±4'	-9 ±3
		SAP (mmHg)	137 ±7
		Veränderungen (mmHg)		82 ±7	75 ±5	70 ±6	76 ±4	81 ±4
Beispiel 3	4 5,0			-13 + 2'	-20 ±5'	-24 ±6'	-19±5'	-14±4'
		HR(Schl/M)	95 ±8	98 ±3'"	102 ±4"'	114 + 3**·	118±3*	116 + 3'
		Veränderungen (Schl/M)		-36 ±2	-32 ±2	-20 + 1	-16 + 2	-19 + 3
		SAP (mmHg)	134 + 3
		Veränderungen (mmHg)		73 ±3	72 ±5	74 ±6	78±4	79 ±5
Beispie! 1	4 10,0			-15±3'	-16±4*	-14±2*	-10 + 3'	-9 ±2'
		HR (Schl/M)	88 ±3
		Veränderungen (Schl/M)

Signifikanter Unttrschied gegenüber Ausgangswert ρ <0,05", ρ < 0,01", ρ <0,001"'

Tabe.'»· β Senkung des arteriellen Mitteldruckes am narkotisierten Kaninchen. Substanzgaben erfolgten i.d.

Substanz

Dosis mg/kg

ED₃₀ (mmHg) mg/kg

95% Vertrauensgrenzen

Beispiel 1 Beispiel 3

8,0-32,0 8,0-32,0

24,23 22,82

14,06-41,76 16,03-32,49

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemf' ien Formel I, gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9% enthalten. Die Dosierung kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1mg bis 500 mg liegen. Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alie, dem Fachmann geläufigen Formulierungen in Frage, wie z.B. Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen können feste, halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdü inungsmittel eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien, Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren usw. Beispiele für derartige Mittel sind: S^tä'ke, wie Kartoffel- und Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit,

Sorbit, Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Caiciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Substanzen, wie Fettsäure-glyceride, Fettsäuresorbitan-ester, Fettsäureester von Saccharose, Polyglycerin und andere.

Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Benutzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend aufgeführt:

Tabletten:

Zusammensetzung mg/Tablette

erfindungsgemäße Verbindung 3

Mikrokristalline Cellulose 25

Lactose 17

Carboxymethylcellulose-Calcium 4,5

Magnesiumstearat 0,5

Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.

Kapseln:

Zusammensetzung mg/Kapsel

erfindungsgemäßeVerbindung 10

Lactose 40

Mikrokristalline Cellulose 30

Talkum 10

Obige Ingredienzien werd in gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele dienen zui Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um Diastereoisomerengemische.

Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-oximino-2,6-dioxabicycln[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat

a) 0-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-acethydroximsäureeinylester: 15,9g 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureethylester (DE 2651085) werden mit 17,7 g Isopropylamin in 100ml Ethanol 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Danach entfernt man das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylamin am Rotationsverdampfer und destilliert den öligen Rückstand i.Vak. Sdp. 71-73°C/0,2mm; Ausbeute 17,5g.

C₁₀H₂₂N₂O₃ (218,29).

b) 0-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid: 21,2g des Zwischenproduktes a) werden mit 150ml 2 π HC115 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Schmp. 166-167⁰C; Ausbeute 20,5g. (vgl. DE-OS 2651083).

C₆H₁₈N₂O₂- 2HCI (221,13).

c) Zu einer Lösung von 13,8g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 11 trockenem Methanol gibt man 22,1 g der Verbindung b) und rührt 5Min. bei Raumtemperatur, um die Base freizusetzen. Anschließend versetzt man mit 18,9g 4-0x0-2,6-dioxabicyclop.S.OJoctan-e-endo-ol-nitrat (DE-OS 3602067) und rührt über Nacht. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze und dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 21,7g; Schmp. 78-8O⁰C; (a]g° + 172,6 (c = 0,701, Aceton).

C₁₂H₂₁N₃O₇ (319,32).

Beispiel 2

4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat Aus 22,1 g 0-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-hydroxyl-amindihydrochlorid (Beispiel 1 b) durch Lösen in 1 ί Methanol wird mit der stöchiometrischen Menge an wasserfreiem Kaliumcarbonat die Base freigesetzt. Man gibt 18,9g 4-0x0-2,6-dioxabicycloß.S.Ojoctan-e-exo-ol-nitrat (DE-OS 3602067) dazu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach üblicher Aufarbeitung wird die rohe Base als Semioxalat gefällt und dieses aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 26,2g; Schmp. 156⁰C (Zers.); [a]g° + 6,80 (c = 0,741, Methanol).

C₁₂H₂₁N₃O₇ · 0,5C₂H₂O₄ (364,34).

Beispiel 3 'i-O-tert.-Butylamino-Z-hydroxy-propyD-oximino^.e-dioxabicylcoia.a.OJoctan-e-endo-ol-nitrat

a) O-O-tert.-Butyiamino^-hydroxy-propyD-acothydroximsäure-ethylester: 31,8g O-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroxlms8ureethylester werden mit 43,9g tert. Butylamin in 300ml Ethanol 4Std. unter Rückfluß erhitzt. Danach entfernt man das Lösungsmittel und überschüssiges tert.-Butylamin am Rotationsverdampfer und dostilliert den öligen Rückstand i. Vak. Sdp. 83-84 °C/0,2 mm; Ausbeute 40,6g (vgl. DE-OS 2651083).

b) O-O-tert.-Butylamino^-hydroxy-propyD-hydroxylamin-dihydrochlorid: 40,6g des Zwischenproduktes a) werden mit 150ml 2 η HC115Min. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Schmp. 194-195°C; Ausbeute 36,9g (vgl. DE-OS 26B1083).

C₇H₁₈N₂O₂-2HCI (235,15).

c) 16,2g der aus Verbindung b) freigesetzten Base werden in 11 Methanol gelöst. Nach Zugabe von 18,9g 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0joctan-8-endo-ol-nitrat wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Übliche Aufarbeitung und Fällung der rohen Base als Semioxalat liefert farblose Kristalle, die aus Isopropanol umkristallisiert werden. Ausbeute 22,0g; Schmp. 155-160°C(Zers.); [a)g⁰+ 163,8 (c = 0,583, Methanol).

C₁₃H₂₃N₃O₇ · 0,5C₂H₂O₄ (378,37).

Beispiel 4

4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propyl)-oximino-2,6-dioxabicyclo|3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat 16,2g 0-(3-tert.-Butyiamino-2-hydroxy-propyl)-hydroxylamin (Beispiel 3b), werden in 11 Methanol gelöst. Man gibt 18,9g 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0Joctan-8-exo-ol-nitrat dazu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach üblicher Aufarbeitung wird die rohe Base als Semioxalat gefällt und dieses aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 23,3g; Schmp. 179⁰C (Zers.); [α]" + 6,50 (c = 0,655, Methanol).

C₁₃H₂₃N₃O₇ · 0,5C₂H₂O₄ (378,37).

Beispiel 5 4-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl>-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat

a) 0 <3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyll-2-hydroxypropy.^!>-acethydroximsäure-ethylester: Analog Beispiel Ί a) aus 15,9g 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäure-ethyl-ester und 19,2g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin. Schmp. 73-74°C (aus Diisopropylether). Ausbeute 23,3 g.

C₁₈H₂₀N₃O₄ (351,45).

b) 0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl>-hydroxylamin-trihydrochlorid: Aus 35,1 g vorstehender Verbindung durch Erhitzen mit 2η HCI, analog Beispiel 1 b). Ausbeute 21,9g; Schmp. 154-157°C (Zers.) (vgl. DE-OS 2651083).

C₁₄H₂₃N₃O₃ · 3HCI · H₂O (408,75).

c.) Durch Umsetzung won 28,1 g Base aus der Verbindung b) mit 18,9g 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat. Oxalat: Ausbeute 31,4g; Schmp. 63-67°C (aus Isopropanol); [α)3° + 125,5 (c = 1,0, Methanol).

C₂₀H₂₈N₄O₈ · C₂H₂O₄ · 0,5H₂O (551,51).

Beispiele

4-<3-|4-(2-Methoxyphenvl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propy!>-oximiiio-2,6-dioxabicyclo[3.3.0Joctan-8-exo-ol-nitrat Durch Umsetzung von 28,1 g 0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl>-hydroxylamin (Base) mit 18,9g 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0Joctan-8-exo-ol-nitrat. Oxalat: Schmp. 90-93°C (aus Ethylacetat); Ausbeute 29,0g; [α]ο° + 45,5 (c = 1,0, Methanol).

C₂₀OH₂SN₄O₈ · C₂H₂O₄ (542,51).

Beispiel 7

4-<3-(4-(2-Methylphenyl)-1-piperaziiiylJ-2-hydroxy-propyl<-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat a) 0-<3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinylJ-2-hydroxy-propyl>-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäure-ethylesterund 17,6g 1-(2-Methylphenyl)-piperazin. Das ölige Produkt wird durch Säulenchromatografie an Kieselgel (Flioßmittel Petrolether 50-70°C/THF/Methanol, 80/20/2) gereinigt. Ausbeute 30g.

C₁₈H₂₉N₃Oj (335,45).

bj 0-<3-[^/?-(2-Mcthyipheny!)-1-piperazinyi]-2-hydroxy-propyl>-hydroxylamin-trihydrochlorid: Aus vorstehender Verbindung durch Hydrolyse mit 2η HCI. Schmp. 159-161⁰C (Zers.) (aus Methanol).

C₁₄H₂₃N₃O₂ · 3HCI · 3H₂O (428,79).

c) Dijrch übliche Umsetzung der Base auu vorstehender Verbindung mit 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat. Oxalat: Schmp. 58-62°C (aus Isopropanol); [a]o° + 116,50 ic = 1,0, Methanol).

C₂₀OH₂₃N₄O, · C₂H₂O₄ (526,51).

Beispiele

4-<3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl>-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0)octan-8-exo-ol-nitrat Herstellung wie in den vorhergehenden Beispielen, aus 0-<3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propyl>hydroxylamin und4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exool-nitrat. Oxalat: Schmp. 85-88⁰C (aus Isopropanol/Ethanol 2:1); [a]o° + 49,0 (c = 1,0, Methanol).

C₂₀H₂₈N₄O₇ · C₂H₂O₄ (528,51).

Beispiel 9 4-(3-(2-Benzo[1.4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxy-propyl]-oxirnino-2,6-dioxebicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat

a) 0-[3-!2-Benzol[1.4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxy-propyl]-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäure-ethylester und 16,5g 2-(Aminomethyl)-1,4-benzodioxan. Das ölige Produkt wird durch Säulenchromatografie an Kieselgel (Fließmittel Petrolether 50-70^cC/THF, 1:1) gereinigt. Ausbeute 15,2g.

C₁₆H₂₄N₂O₆ (324,38).

b) 0-[3-(2-Benzol[1.4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxy-propyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid: Durch Hydrolyse von a) mit 2 η HCI. Die Substanz ist äußerst hygroskopisch.

C₁₂H₁₆N₂O₄- 2HCI (327,22).

c) Durch Umsetzung der Base aus vorstehender Verbindung mit 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-endo-ol-nitrat. Oxalat: Schmp. 72°C (aus Ethanol/Methanol 4:1); [α]" + 130,0 (c = 1,0, Methanol).

C₁BH₂₃N₃O₉ · C₂H₂O₄ (515,44).

Beispiel 10

4-[3-(2-Benzo[1.4]diox;nyl-methylamino)-2-hydroxy-propyl]-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat Herstellung auf übliche Weise aus O-[3-(2-Benzo[1.4ldioxinyl-methylamino)-2-hydroxy-propyll-hyG'roxylamin und 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-o!-nitrat. Oxalat: Schmp. 176-177⁰C (aus Ethanol); [α]" + 50,5 (c = 1,0, Methanol).

C₁₈H₂₃N₃O₉ · C₂H₂O₄ (515,44).

Beispiel 11 4-[2-Hydroxy-3-(7-theophyllinyl)-propyl]-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat

a) 0-[2-Hydroxy-3-(7-theophyllinyl)-propyl)-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2.3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureethylester und 18,0g Theophyllin in Ethanol. Das farblose, kristalline Rohprodukt wird direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

C₁₄H₂₁N₆O₅ (339,35).

b) 0-[2-Hydroxy-3-(7-theophyllinyl)-propyll-hydroxylamin-hydrochlorid: Aus vorstehender Verbindung durch Hydrolyse mit 2 η HCI. Umkristallisation aus Isopropanol liefert hygroskopische Kristalle, die unmittelbar weiter verarbeitet werden.

C₁₀H₁₅N₆O₄ HCI (305,72).

c) Durch Umsetzung der freien Base aus b) mit 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0)octan-8-exo-ol-nitrat. Hydrochlorid: Schmp. 140 143⁰C (Zero.) (aus Chloroform!; [a^²⁰ + 60,0 (c = 1,0, Methanol).

C₁₆H₂₀N₆O₉ · HCI (476,83).

Beispiel 12 4-[2-Hydroxy-3-(1-theobrominyl)-propyl]-oximino-2,6-dioxabicydo[3.3.0)octan-8-exo-ol-nitrat

a) 0-[2-Hydroxy-3-(1-*.heobrominyl)-propyl]-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureethylester und 18,0g Theobromin erhält man ein kristallines Produkt, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

C₁₄H₂₁N₅O₆ (339,35).

b) 0-[2-Hydroxy-3-(1-theobrominyl)-propyl]-hydroxylamin-hydrochlorid: Aus vorstehender Verbindung durch Hydrolyse mit 2 η HCI. Aus Ethanol erhält man eine kristalline, hygroskopische Substanz, die in dieser Form der nächsten Stufe zugeführt wird.

C₁₀H₁₆NuO₄ · HCI (305,72).

c) Durch Umsetzung der Base aus b) mit 4-Oxo-2,6-dioxabicydo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat. Die Substanz kristallisiert mit _% 0,25MoI 2-Propanol. Schmp. 99-100°C (aus 2-Propanol); [a]l° + 57,5 (c = 1,0, Methanol).

C₁₆H₂₀N₆O₉ (440,38).

Beispiel 13

4-{3-|N-Benzyl-N-(3-<7-theophyllinyl>-propyl))-amino-2-hydroxy-propyl}-oximino- dioxabicyclo[3.3.0)octan-8-exo-ol-nitrat

a) 0-{3-[N-Benzyl-N-<3-(7-theophyllinyl)-propylamino>-2-hydroxy-propylJ}-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2,3-EpoxypropyU-acethydroximsäure-ethylester und 32,7g 7-(3-Benzylamino-propyl)-theophyllin. Das ölige Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.

C₂₄H₃₆N₆O₆ (487,5£).

b) 0-{2-Hydroxy-3-[N-Benzyl-N-<3-(7-theophyllinyl)-propyl>l-amino-propyl}-l.ydroxylamin-dihydrochlorid: Durch Hydrolyse vorstehender Verbindung mit 2nl HCI. Das kristalline Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.

C₂₀H₂₈N₆O₄-2HCI (489,40).

c) Durch Umsetzung der freien Base aus b) mit 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0)octan-8-exo-ol-nitrat · 1,5 Hydrochloric! 0,5 H₂0:Schmp. 89°C (Zers.) (aus Isopropanol); [a)S° + 45,0 (c = 1,0, Methanol).

C₂₆H₃₃N₇O₉ · 1,5 HCI · 0,5 H₂O (651,29).

Beispiel 14 4-{2-Hydroxy-3-[3-(7-theophyllinyl)-propyl]-amino-propyl}-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat

a) 0-{3-IN-<3-(7-Theophyllinyl)-propyl>-amino]-2-hydroxy-propyl}-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0Ί2,3-EpoxypropyD-acethydroximsäure-ethylester und 23,7g 7-(3-Aminopropyl)-theophyllin. Das ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ci₇H₂₈N₆O₆ (396,45).

b) 0-[2-Hydroxy-3-<3-(7-thuophyllinyl)-propylamino>-propyl|-hydroxylamin-dihydrochlorid: Durch Hydrolyse von a) mit 2nHCI. Das aus Ethanol erhaltene kristalline Produkt wird unmittelbar weiter verarbeitet.

Ci₃H₂₂N₆O₄-2HCI (399,28).

c) Durch Umsetzung der freien Base aus H mit 4-Oxo-2,6-dioxabicydo-[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat. Hydrochlorid 0,5H₂O: Schmp. 89-92⁰C (in Chloroform gelöst, mit Ether gefällt); [a]n° + 49,0 (c = 1,0, Methanol).

C₁₉H₂₇N₇O₆ · HCI · 0,5H₂O (542,94).

Beispiel 15 4-{2-Hydroxy-3-[2-(7-theophyllinyl)-ethyl)-amino-propyl}-oximino-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]-octan-8-exo-ol-nitrat.

a) 0-{3-[N-<2-(7-Theophyllinyl)-ethyl>-amino]-2-hydroxypropyl}-acethydroximsäure-ethylester: Aus 15,9g 0-(2,3- , EpoxypropyU-acethydroximsäure-ethylester und 22,3g 7-(2-Aminoethyl)-theophyllin. Das ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

C₁₆H₂₆N₆O₆ (382,42).

b) 0-[2-Hydroxy-3-<2-(7-theophyllinyl)-ethyl-amino>-propyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid. Durch Hydrolyse von a) mit 2 η HCI. Aus Ethanol ist ein kristallines Produkt erhältlich, das in dieser Form weiter verarbeitet wird.

C₁₂H₂₀N₆O₄-2HCI (385,25).

c) Durch Umsetzung der freien Base aus b) mit 4-Oxo-2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octan-8-exo-ol-nitrat. Semioxalat: Schmp. 174⁰C (aus Methanol) [alg° + 52,5 (c = 1,0, Wasser).

C₁₃H₂₅N₇O₉ · 0,5C₂H₂O₄ (528,46).

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Oximethern von 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octanonen der Formel I

ON-O

- GL

OH _R1 I

N-O-CH₂-CH-CH₂-N ₂

in welcher H¹ und R² gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus

a) Wasserstoff,

b) einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

c) einer co-Theophyllin-7-yl-alkylgruppe,

d) einer unsubstituierten oder substituierten 2-Benzo[1.4]-dioxinyl-methyl-gruppe,

e) einer Benzylgruppe, oder

f) R¹ und R² sind, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperazin, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Phenyl oder Alkjxyphenyl; Theophyllin-/-yl; oder Theobromin-1-yl; und der Salze von anorganischen c jer organischen Säure·., gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

-O

0'

OX

worin X Wasserstoff oder Nitro ist, mit einer Verbindung der Formel

H₂N-O-CH₂-CH-CH₂-NR¹R²
OH

worin R¹ und R² wie oben definiert sind, umsetzt und, wenn X Wasserstoff ist, die gebildete Verbindung in das entsprechende Nitrat umwandelt, oder eine Verbiridung der Formel XO

mit einem Amin der Formel HNR¹R², worin X, R¹ und R² wie oben definiert sind, umsetzt und, wenn X Wasserstoff ist, die gebildete Verbindung in das entsprechende Nitrat umwandelt und dieses gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung in der endo-Form der Formel la vorliegt

H
H .

"^ 1 ^la

OH R

• ^ N-O-CH₇-CH-CH₀-N
H /. ί S_{n o}

JT

in welcher R¹ und R² wie in Anspruch definiert sind, und das Salz derselben.

3. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung in der exo-Form der Formel Ib vorliegt

O₀N-O H

"CD

Ib

OH ι

ι /R-

N-O-CH₉-CH-CH^-N ^ _Ί

in welcher R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und das Salz derselben.

4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ein Stellungsisomer, ein Stereoisomer, E- und/oder Z-Isomer ein Diastereoisomer oder eine Mischung derselben, einschließlich der Salze derselben, ist.

5. Ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß mindestens einer der Substituenten R¹ und R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylpmope mit 3 oder 4 C-Atomen ist.

6. Ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (o-Theophyllin-7-alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe bilden.

7. Ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß H¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen durch Methylphenyl oder Methylphenoxy substituierten Piperazinring bilden.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die anorganische oder organische Säure pharmazeutisch annehmbar ist.