PL151076B1

PL151076B1 - Method for manufacturing new 2,6-dioxabicyclo-3,3,0-octanone oxime ethers

Info

Publication number: PL151076B1
Application number: PL1988270606A
Authority: PL
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1990-07-31
Also published as: DK72088D0; AU1162788A; PT86745B; DD272650A5; US4883796A; NZ223490A; NO880639D0; EP0284752A1; CA1289557C; HUT46693A; PH24755A; CS89388A2; JPS63203681A; PT86745A; FI880658A0; KR890009935A; CN1015105B; DK72088A; HU197908B; DE3704604A1

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	151076

	Patent dodatkowy do patentu nr---
	Zgłoszono: ⁸⁸ 02 12 /P. 270606/	L.** Nowego
wjK*	Pierwszeństwo: 87 02 13 Republika Federalna Niemiec	Int. Cl.⁵ C07D 493/04
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08
RP	Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: Heinrich Mack Nachf. lllertlssan /Republika Federalna Niemiec/

SP0SÓ3 WYTWARZANIA NOWYCH ETERÓW OKSYMU 2,6-DIOKSABICYKLO /3,3,0/ OKTANONÓW

Większość stosowanych obecnie w lecznictwie związków blokujących /3 -receptory stanowią aryloksypropanoloaminy. Poza tym, pewne z nich są aryloetanoloaminami· Wspólną dle obydwóch tych typów jest grupa arylowa, to Jest układ aromatyczny. Zgodnie z panującą obecnie opinią badaczy, ten układ aromatyczny jest niezbędny dla osiągnięcia żądanego skutku leczniczego /patrz, np. E.Schroder, C.Rufer, R.Schmiechen, Pharmazeuti6che Chemie, Thieme Verlag 1982, etr. 682 i nast./.

W początkowych usiłowaniach przełamania tej zasady wskazano na związki, w których aromatyczny układ został “rozciągnięty na zewnątrz za pomocą sprzężonego wiązania podwójnego. Przykłady takich związków można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 469 706, w opisie patentowym RFN nr 2 651 084 i w europejskim opisie patentowym nr 31 266.

W ślad za tym wytworzono również związki o zasadniczej budowie czysto alifatycznej, w tym również etery oksymów, np. □.Med.Chem.23, 620 /1980/, □.Med.Chem.27, 1291 /1984/, O.Med. Chem.28, 153 /1935/, □.Med.Chem.28, 896 /1985/, opisy patentowe RFN nr nr 2 658 762 i 2 658 938 oraz europejskie opisy patentowe nr nr 37 777 i 87 378. Związki takie nie mają Jednak dotychczas żadnego działania leczniczego.

Żaden z tych znanych związków nie ma podstawowej budowy bicykllcznej, nie mówiąc nawet o heteroatomach w dwupierścieniowym układzie. Znane z literatury pochodne nie mają w cząsteczce dodatkowych grup funkcyjnych, które mogłyby zmienić lub wywołać ogólny efekt leczniczy. Taki dodatkowy efekt nie był oczekiwany. W literaturze można znaleźć wiele nieudanych prób ekombinowania w jednej cząsteczce dwóch lub większej liczby grup zwanych “farmakoforowymi.

W większości przypadków takie postępowanie, zwane niekiedy “chemiczną hybrydyzacją lub “kombinacją wewnątrzcząsteczkową, powoduje utratę wszelkiej skuteczności farmakologicznej. Obecność

151 076

151 076 w jednej i tej samej częeteczce różnych grup· uważanych za farmakologicznie aktywne, wydaje eię prowadzić głównie do tłumienie aktywności /patrz ηρ· B.O.Nicolaus, Symbiotic Approach to Drug Design, w Decislon Making in Drug Design, wyd. F.Gross, Raven Prss3, 1983· etr·

173 1 nast·/·

Należy przeto uznać za fakt nieoczekiwany, że taka opinia nie ma zastosowania w przypadku zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku· Zwięzki te cechuje podstawowa struktura, mianowicie 2,6-dioksabicyklo /” 3,3,0,7 oktanonu, dotychczas nie stosowana w tej dziedzinie, a poza tym, cechę ich jaat obecność zarówno azotanowej grupy estrowej 1 eterowa funkcja okeymu N-podetawionago 3-amino-2-hydroksypropylowago· Pomimo taj chemicznej hybrydyzacji, wynalazek umożliwia wytwarzania farmakologicznie aktywnych substancji o nowej budowle, pozwala na rozszerzenie zakresu stosowania zwięzków nalażęcych do znanych klas oraz na wykorzystania ich w nowych dziedzinach lecznictwa· Zwięzki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem przejawlaję całkowicie nieoczekiwanie zakres działania farmakologicznego, któremu nie dorównuje żadna ze znanych substancji·

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza eię nowe etery okeymu 2,6-dioksabicyklo £ 3,3,0 J 1 2 oktanonów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R sę jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierajęcy 1-6, a korzystnie 3 lub 4 atomy węgla, grupę cO -teofilinylo-7-alkilowę, w której rodnik alkilowy ma 2-3 atomy węgla, ewentualnie podstawionę grupę 2-benzo /” 1,4- J dioksynylometylowę lub grupę benzylowę lub R¹ 1 R² razem z atomem azotu, z którym eę zwięzanę, tworzę ewentualnie podstawiony pierścień plperazynowy, w którym podstawnikiem może być grupa alkilofenylowa lub alkoksyfenylowa, zwłaszcza metylofenylowa 1 metoksyfenylowa, lub też tworzę grupę teofilinyl-7-owę lub teobrominyl-l-owę, ewentualnie w postaci soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zwłaszcza eoli z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi·

We wzorze l, grupa 0-N0₂ może zajmować w układzie pierścieniowym zarówno położenie endocykllczne, jak 1 egzocykllczne, co we wzorze 1 przedstawiono za pomocę linii falistej·

Zwięzki o wzorze 1, wytwarzane zgodnie z wynalazkiem, obejmuję izomery endo o 1 2 wzorze la, w którym R i R maję wyżej podane znaczenie, jak i izomery egzo o wzorze lb, w którym R¹ i R² maję również wyżej podane znaczenie.

Z uwagi na znanę izomeryzację eteru oksymu, zwięzki o wzorze 1 mogę też występować w stereoizomerycznych postaciach E i/albo Z·

Podstawiony przy atomie azotu boczny łańcuch 3-amlnopropanolu-2 w zwlęzkach o wzorze 1 zawiera centrum chiralne i substancje tego typu mogę przeto występować zarówno w postaci racematów, jak i czystych antypodów optycznych, jako enancjomery R i S. Podstawowe struktury

2,6- dioksabicyklo /”3,3,0oktanonów sę również częsteczkami chiralnymi,to też zwięzki o wzorze 1 mogę występować jako diastereoizomery. Wynalazek obejmuje wytwarzanie mieszanin diastereoizomerów, jak również rozdzielonych składników o Jednakowej budowie w postaci stereoizomerów E lub Z.

2,6-dioksabicyklo £ 3,3,0.7 oktanony należę do klasy zwięzków dotychczas raczej rzadko badanych. Pochodne ketonowe były tylko raz wymienione w znanych publikacjach, mianowicie w opisie patentowym RFN nr 3 602 067·

Niezależnie od stosowanej tu nomenklatury bicyklo, zwięzki o wzorze 1 mogę też być określane przy użyciu nazewnictwa stosowanego do układów o pierścieniach skondensowanych jako heksahydrofuro £ 3,2,b J furany.

□ak wspomniano wyżej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również sole zwięzków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie dopuszczalnymi farmakologicznie· Przykładami takich soli sę chlorowodorki, bromowodorki, azotany, siarczany, fosforany, octany, szczawiany, jabłczany, fumarany, winiany, mleczany, maleinlany, malonlany, cytryniany, salicylany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany i naftalenosulfoniany.

Ta i inne sola nowych zwięzków o wzorze 1, np. pikryniany, mogę być stosowane do oczyszczania wolnych zasad o wzorze 1. W tym celu, wolnę zasadę przeprowadza się w eól, wyosobnia ję i w razie potrzeby oczyszcza przez przekrystallzowanle lub innę metodę, po czym z soli uwalnia się zasadę.

151 076

Sposób według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru lub grupą nitrową reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R^ i R² mają wyżej podane znaczenie, po czym. Jeżeli X w użytym związku o wzorze 1 oznacza atom wodoru, wówczas otrzymany związek przeprowadza sią w odpowiadający mu azotan i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza sią w jego sól z kwasem·

Sposób według wynalazku ilustrują schematy 1 i 2 podane na rysunku. We wzorach występujących w tych schematach R¹, R² i linie faliste mają wyżej podane znaczenie.

Zgodnie ze schematem 1, ester 4-ketó-2,6-diokeabicyklo £ 3,3,0.7 -oktan-endo/ egzo-olu-8 /DOS nr 3 602 067/ z kwasem azotowym o wzorze 2a poddaje się znaną metodą reakcji z podstawioną przy atomie tlenu pochodną hydroksyloaminy o wzorze 3· Metody takie są znane z literatury· Niektóre związki o wzorze 3 są znane /patrz opis patentowy RFN DOG nr 2 651 083/, a inne są związkami nowymi·

Schemat 2 przedstawia inny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, a mianowicie, odpowiedni hydroksyketon o wzorze 4 £ Chem.Ber.96, 3195 /1963/J poddaje się reakcji z pochodną hydroksyloaminy o wzorze 3, jak opisano w odniesieniu do schematu 1, po czym otrzymany związek o wzorze 5 przeprowadza się w jago ester z kwasem azotowym o wzorze 1·

Związki o wzorze 5 są związkami nowymi i poniżej podano ich przykłady·

Przykładami związków o wzorze 5 są pochodne 4-/0-3/amino-2-hydrok8ypropylo/izonitrozo _7-2,6-dioksabicyklo £ 3,3,0 J oktan-endo- i egzo-oli-8, w których podstawniki 3-aminowe stanowią następujące grupy: 3-izopropyloaminowa, 3-III-rzęd. butyloaminowa, 3-/”4-/2metylofenylo/-piperazynylowa J, 3-£ 4-/2-metoksyfenylo/-piperazynylowaJ, 3-/2-benzo /1,4 Jdioksynylometyloaminowe, 3-teofinyl-7-owa , 3-teobrominyl-l-owa, 3-£ 2-/7-teofilinylo/-etyloaminowa J, 3-£ 3-/7-teofilinylo/-propyloaninowa J·

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają szerokie działanie farmakologiczne i stanowią cenne środki lecznicze· Wspomagają one działanie serca i układu sercowo-naczyniowego bez wywoływania zwiększania liczby skurczów serca i powodują obniżenie ciśnienia oraz zwalniają skurcz· Poza tym, mają one zdolność blokowania /3 -receptorów.

Poniżej zilustrowano w tabelach 1-6 farmakologiczne działanie związków o wzorze 1, stosując w próbach związki wytwarzane sposobami opisanymi w przykładach 1 i III, a w celu określenia toksyczności tych związków próbowano ich działanie na myszach. Stwierdzono, że związki te, podawane doustnie w ilości do 500 mg/kg nie wywoływały u myszy żadnych objawów klinicznych· Oba te związki, badane na paskach aorty wyizolowanych ze szczurów i królików powodowały zależne od wielkości dawki inhibitowanie skurczy wywoływanych przez chlorek potasowy· Mianowicie, odpowiednie wartości ED^ w milimolach/litr wynosiły:

związek z przykładu 1 - 0,024 u szczurów i 0,0059 u królików, związek z przykładu III - 0,472 u szczurów i 4 u królików.

Skróty stosowane w tabelach 314 mają następujące znaczenie: MAP «= średnie tętnicze ciśnienie krwi, TPVR « całkowity opór mięśni obwodowych, PAP ciśnienie krwi w A.Pulmonalis,

LVP ciśnienie krwi w lewej komorze, CO « minutowy rzut /wydajność/ krwi eerca, SV « objętość uderzeniowa lub wyrzutowa eerca, BAF przepływ krwi w A. femorelis, HR częstość uderzeń serca, LV dp/dt· największa prędkość wzrostu ciśnienia w lewej komorze, LVEDP = końcowe ciśnienie rozkurczowe w lewej komorze·

Tabela 1

Hamowanie częstoskurczu, wywołanego izoprenaliną u uśpionych szczurów z usuniętym kręgosłupem po zapobiegawczym, dożylnym lub wewnątrzdwunastniczym podaniu badanych związków·

	Związek		r - -----i Podawanie \|	n 1	Dawka mg/kg	1 1	^e°50 ^m9/^kg	¹ Granice 95% i pewności
				r - -		-1		► - - - -- -- -
Z	przykładu	1	dożylne	i 9	• 5,0-20,0	1	11,0	¹ 10,23-16,24
Z	przykładu	1	idodwunastnicze	J 9	J 40,0-160,0	1 1	82,63	’ 75,86-98,76
Z	przykładu	III	¹ dożylne	i 9	i 2,5-10,0	1	4,60	• 3,84-7,48
Z	przykładu	111	idodwunastnicze	¹ 9 1	¹ 40,0-160,0 1	1 1	74,57	¹ 66,73-83,33 1

151 076

Tabela 2

Wpływ na wychylenie ku górze załamka T w EKG u uśpionych szczurów, wywołane przez dożylne podanie dużej pigułki lipresyny· Badane związki podawano doustnie 15 minut 1 w różnych odstępach czasu przed wetrzyknięciem lipresyny·

Zwięzek , n/czes , Dawka mg/kg ¹ ΕΟθθ ⁿ9/^k9 i Granice 95% , Cześ działania ₍ . . · pewności /minuty/ przy , , · , , ^da ^{ce ED}50 ,

------------- ^{1 1} 20,0-80,0 i 53,76 ' 45,56-63,43 ' 240 ’

Z przykładu I ¹ 10 ¹ ————-p--——— —1—-————————J ^{1 1} 20,0-80,0 , 50,82 ¹ 37,62-58,65 ¹ 240 ¹ _______1 -___L--------------1--------¹---------1

Tabela 3

Wpływ na układ eercowo-naczynlowy zwlęzku z przykładu 111 po jego dożylnym podaniu szczurom uśpionym pentobarbitalem, majęcym otwartą klatkę piersiową i sztucznie oddychającym

,- - - — - - r i Badany i i związek i 1 1	- Ί Π \| 1 1		i Skuteczność i działania , zwięzku	5\| Zmiany i	Maksymalna skutecznoś< /minuty/	1 1 i Czas i 5, działania, ,/minuty/ ,
Paramet ry	Wartość pierwotna
	“ 1		------		Ί ----- -,
i Zwięzek z i	4 i	MAP hPa	155,6+6,65	XX 107,7+6,65	i -47,9+26,6 i	1,2+0,0	i 111+15 i
’ przykładu ¹ III podany	1 1	TPVR hPa/ral	1 XX 188,8+11,97₍131,67+7,9	_\| -57,1+5,3 ₍	1,0+1,0	ί ¹³-⁸ i'
, dożylnie	1 1	BAF ml/minutę	73+16	¹ 40+11^ΛΛ	‘ -34+5 '	1,3+0,3	' 109 i 1 1
i w dawce i	1	PAP hPa	29,3+4	, 22,6+2,7	1-6,7+2,7 ,	3,0+0,1	i 50+18 ,
i 1,0 mg/kg i \| t	1 \|	LVP hPa	172,9+16	1 „ „ . -XX 122,3+ 15	'-50,6+2,7 ¹	1,7+0,4	¹ 103 + 28 ¹
1 1	1	LVEDP hPa	5,05+1,3	i 4,1+1,3	i -0,95+0,95 ,	9,3 + 8	i 51+28 ,
1 1 I 1	[ 1	HR uderzenia/ minutę	140 + 8	' 127 £ 4	* -13+10 '	7 + 3	’ > 114 ¹
1 1	1	CO litr/minutę	0,83+0,4	,0,74+0,08	, -0,09+0,02 ₍	5 + 2	,113+21 ₍
1 1 1 1	1 1	SV ml/minutę	6,0+0,4	J 6,3+0,6	+0,3.+0,5	2+1	' 31+24 '
1 1 1 1	ł 1	LV dp/dt hPa/ sekundę	340+187	¹2323+112^X	¹ 1079+154 ¹	6,8+5	¹ 107+12 ¹ 1 1
1 _					.1 _ _ - -

Wyraźna różnica w porównaniu z pierwotną wartością p < 0,065^x, p< 0,013^xx

151 076

Tabele

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy zwięzku z przykładu III po Jego dodwunaetniczym podaniu szczurom uśpionym pentobarbitalem, majęcym otwartą klatkę piersiową i sztucznie oddychającym.

Badany zwięzek

Zwięzek z przykładu III podany do dwunastnicy w dawce 30 mg/kg

i n	fc· — — — — — — — i Parametry	i Wartość	i Skuteczność, Zmiany	, Maksymalna	-i - - - - « , Czas
	1	i pierwotna	, działania , związku	, ekutecz, ność	, działania
	L___- - - -		J______ 1______	/minuty/	/minuty/
¹ 4	¹ MAP hPa 1	*154,3+9,3	' 121+16^XX '-33.3+5,3 ^{1 —} XX * ^—	¹ 58+12 \|	¹ >167
	i TPVR hPa/ml	,206,1+10,6	i 175,6+13,3 1-30,5+10,0	, 39+5	i >136
	¹ BAF ml/minutę	¹ 70 + 4	¹ 47+23* '-23 ♦ 5	¹ 42+8	¹ >167
	, PAP hPa	,30,3+8	I 24,6+9,3* J-5.7+6,6	’ 33+11	* 111+16
	¹ LVP hPa	»176,9+12	XX ' 126,3+13,3 '-50,6+1,4	i 65+17	»> 153
	¹ LVEDP hPa 1	*5,05+1,3	J2,0+2,6^X J-3,7+1,2	¹38+27	¹ 77+8 i “
	i HR uderzenia/ i minutę	H42+5	i 119+7 1-23+4 1 1	i 78+44 1	i >167 1
	CO litr/minutę	*0,75+0,03	’ 0,66+0,05 *-0,09+0,02	* 62+8	*>167
	i SV ml/minutę 1 ₍ LV dp/dt hPa/	15,3+0,4 ,3119+133	i 5,8+0,3 1+0,5+0,07 ' XX , 1950+251 ,-1169+120	i 33+3 1 !	>167 1
	, sekundę			1	f

X XX

Wyraźna różnica w porównaniu z pierwotną wartością p 0,065 , p Z, 0,013

Tabela 5

Wpływ badanego zwięzku na skurczowe ciśnienie tętnicze /SAP/ i częstotliwość sercową przytomnych psów gończych o normalnym ciśnieniu. Badany zwięzek podawano doustnie.

Badany zwięzek n i Dawka i mg/kg

Mierzone parametry

Wpływ badanych związków na ciśnienie krwi i częstotliwość sercową w różnych czasach /godziny/ ----------_r--------T--------₇---------_T-0

------- -1- Związek z 4 , przykładu , ¹ III , * 1 i 1 1 1 1 1 1 ------- - 1-	- - - 5,0 1 t 1 1 1 I 1 - - -	SAP hPa Zmiany hPo HR uderzenia/ minutę Zmiany uderzenia/minutę	1 182+9,3 1 1 ^{1 95}t⁸ 1 1 1
t Związek z 4 ¹	10,0 *	SAP hPa	' 178+4
przykładu , ¹ I i * 1 1	1 1 i	Zmiany hPa HR uderzenia/	f ¹ 88+3
1 1 1 1 1 1 1	1 1 1	minutę Zmiany uderzania/minutę	1 1 1

0.5 ,	1 1	2 ,	3 1	4
145+5,3 *	141+2,7 ¹	154,3+6,6¹	162,2+5,3'	170+9,3
XX -37+8 1	y γ ¹ -41+,6,6 1	-27,7+2,7,	-19.8+5,3,	-12+4
82+7 ’	75+5 J	70+6 ’	76+4	81+4
“ 1
-13+2^X !	X ¹-20+5 ,	„ _Λ ^x ¹ -24+6 ,	-19+5^X J	-14+4*

_ XXX ¹130+4 ,	XXX 136+5,3	XXX 152+4	¹ X ,157+4	I I153+4
-48+2,7 ί	-42+2,7	-26+1,3	_f*-21+2,7	*-25+4
73+3 i 1	72+5	74+6	i 78+,4 1	1 79+5 1
1 -15+3^X »	-16+4^X	-14+2^X	1 ¹-10+3^X 1	1 ¹-⁹+2^X i

Wyraźna różnica w porównaniu z wartością pierwotną p<C 0,065^X, xx xxx p < 0,013 , p < 0,013

151 076

Tabel· 6

Zmniejszenie średniego ciśnienie tętniczego u uśpionych królików· Badane zwięzki podawano do dwunastnicy·

Badany zwięzek

Z przykładu 1 i 9

Z przykładu 111 ¹ 9 i

L i

I

Ł

Oawka mg/kg __-___.1 i

8,0 - 32,0 , . i

8,0 -32,0 i _______1

EO

30 ^m9/^k9	Granice 95% pewności \|
24,23	, 14,06 - 41,76
22,82	• 16,03 - 32,49

i i

J

I

J

Zwięzki o wzorze 1 lub Ich sole mogę być stosowane w postaci środków do zwalczania schorzeń i do zapobiegania schorzeniom serca 1 układu krężeniowego· środki takie zawieraję co najmniej jeden zwięzek o wzorze 1, lub jego fizjologicznie dopuszczalnę sól addycyjną z kwasem, w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami· Zawartość zwięzku o wzorze 1 lub jego soli w takich środkach wynosi 0,1-99,9% wagowych, a dawka jednostkowa środków leży w granicach 1-500 mg· środki te przygotowuje się znanymi metodami, przy czym mogę one mieć różnę postać, zależnie od sposobu podawania, np· postać czopków, proszku, granulatu, tabletek, kapsułek, zawiesin i cieczy do podawania pozajelitowego i poprzez akórę· Jako nośniki lub rozcieńczalniki stosuje się substancje stałe, półstałe lub ciekła· środki te mogę też zawierać substancja więżęce, zwiększająca poślizg, emulgatory Itp, których przykładami sę: skrobia ziemniaczana lub zbożowa, cukry, np· laktoza, sacharoza, gllkoza, mannit i sorbit, różne gatunki celulozy, np· celuloza krystaliczna, metyloceluloza, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksypropyloceluloza, a także substancje nieorganiczne, np· fosforan potasowy, siarczan lub węglan wapniowy 1 talk· Jako dodatki do tych środków można też stosować żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon oraz substancje czynne powierzchniowo, np. glicerydy kwasów tłuszczowych, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych i estry kwasów tłuszczowych poliglicerynosacharozy·

Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym o ile nie zaznaczono inaczej, to omawiane w przykładach zwięzki sę mieszaninami diastereoizomerów·

Przykład 1· Ester kwasu azotowego 4/2-hydroksy-3-*izopropyloaminopropylo/ -izonit rozo-2,6-dioksabicyklo /3,3,0/oktanendo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwasu 0-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropylo/-acetohydroksymowego · 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego /opis patentowy RFN nr 2 651 085/ i 17,7 g izopropyloaminy w 100 ml etanolu utrzymuje się w stenie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę, po czym w obrotowej wyparce usuwa się rozpuszczalnik i nadmiar izopropyloaminy· Oleistę pozostałość przsdestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc 17,5 g produktu, wrzącego w temperaturze 7l-73°C/0,26 hPa. C₁₀H₂₂N₂0₃ - 218,29.

b/ Owuchlorowodorek 0-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropylo/-hydroksyloaminy. 21,2 g produktu z ustępu /a/ 1 150 ml 2n HCl utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 15 minut, po czym odparowuje roztwór do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się 20,5 g produktu o temperaturze topnienia 166-167°C /porównaj opis patentowy RFN nr 2 651 083/, CgH^gNgOg.2HC1 - 221,13.

c/ Oo roztworu 13,8 g bezwodnego węglanu potasowego w 1 litrze bezwodnego metanolu dodaje się 22,1 g produktu z ustępu /b/ i miesza w pokojowej temperaturze w cięgu 5 minut, aby wyzwolić zasadę· Następnie dodaje się 18,9 g azotanu 4-keto-2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0ybktanendo-olu-8 /opis patentowy RFN nr 3 602 067/ i miesza w cięgu nocy, po czym odsącza nieorganiczne sole, z przesączu odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość przekrystalizowuje kilkakrotnie z izopropanolu. Otrzymuje się 21,7 g zwięzku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 78-80°C; /θΟ/ο⁰ ♦ 172,6 /c - 0,701 w acetonie. ^ci2^H21^N3°7 3l⁹·³²·

Przykład II· Azotan 4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropylo/-izonitrozo2,6-dlokeablcyklo/~3,3,0^/oktan-egzo-olu-8. Z 22,1 g dwuchlorowodorku 0-/2-hydroksy-3-izo151 076 propyloaminopropylo/-hydroksyloaminy /przykład lb/ wyzwala się zasadę rozpuszczajęc w 1 litrze metanolu 1 stosujęc etechlornetrycznę Ilość bezwodnego węglanu potasowego· Oo otrzymanej mieszaniny dodaje eię 18,9 g azotanu 4-keto-2,6-dioksabicyklo/3,3,0J oktan-egzo-olu-8 /opis patentowy RFN DOS nr 3 602 067/ 1 miesza w pokojowej temperaturze w cięgu nocy, po czym poddaje zwykłej obróbce 1 surowę zasadę wytręca w postaci półszczawlanu· Osad przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymujęc 26,2 g podanego w tytule produktu, topniejęcego z objawami rozkładu w temperaturze 156°Cj /oć/²° * /c « 0,741 w metanolu/· ^ΐ2^Η21^Ν3θ7 · θ·⁵ θ2^Η2θ4

364,34. .

Przykład III· Azotan 4-/3-III-rzęd,butyloamino-2-hydroksy-própylo/-izonltrozo-2,6-dioksablcyklo/3,3,0 /oktan-endo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwa6u 0-/3-lII-rzęd.butyloamino-2-hydroksypropylo/-acetohydroksymowego. 31,8 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego i 43,9 g III-rzęd· butyloamlny w 300 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 4 godzin, po czym w obrotowej wyparce usuwa się rozpuszczalnik 1 nadmiar lll-rzęd«butyloaminy· Olelstę pozostałość przedestylowuJe się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc 40,6 g produktu o temperaturze wrzenia 83-84 C /0,27 hPa /patrz opis patentowy RFN 00S nr 2 651 083/· b/ Dwuchlorowodorek 0-/3-III-rzęd«butyloamino-2-hydroksypropylo/-hydroksyloaminy·

40,6 g produktu z ustępu /a/ w 150 ml 2n HCl utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 15 minut, po czym odparowuje roztwór do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 1 pozostałość przekrystalizowuje z etanolu· Otrzymuje się 36,9 g produktu o temperaturze topnienia 194 195°C /patrz opis patentowy RFN DOS nr 2 651 083/. CyH^N^ . 2HC1 - 235,15.

c/ Z 16,2 g produktu z ustępu /b/ uwalnia się zasadę w 1 litrze metanolu, po czym dodaje 18,9 g azotanu 4-keto-2,6-dioksablcyklo /3,3,0 J oktan-endo-olu-8 i miesza w pokojowej temperaturze w cięgu nocy. Po normalnej obróbce wytręca się półszczawian surowej zasady 1 przekrystalizowuje się go z izopropanolu, otrzymujęc 22,0 g zwięzku podanego w tytule· Produkt ma postać bezbarwnych kryształów, topniejęcych z objawami rozkładu w temperaturze 155-160°C, f oć /₀ ♦ 163,6 /c «= 0,583 w metanolu/· ^cx3^H23^N3°7 · °»^{5 C}2^H2°4*

Przykład IV. Azotan 4-/3-III-rzęd.butyloamino-2-hydroksypropylo/-izonitrozo2.6- dioksabicyklo / 3,3,0/oktan-egzo-olu-8. 15,2 g 0-/3-III-rzęd· butyloamino-3-hydroksypropylo/hydroksyloaminy /przykład Illb/ rozpuszcza się w l litrze metanolu, dodaje 18,9 g azotanu 4-keto2.6- dioksabicyklo/ 3,3,0/oktan-egzo-olu-C i miesza w pokojowej temperaturze w cięgu nocy. Po zwykłej obróbce wytręca się surąwę zasadę w postaci półszczawlanu i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujęc 23,3 g zwięzku podanego w tytule, topniejęcego z objawami rozkładu w temperaturze 179°Cj + 6,50 / c - 0,655 w metanolu/. C₁₃H₂₃N₃O_? . 0,5 C₂H₂0₄ - 378,37.

Przykład V. Azotan 3-/ 4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo/-2-hydroksypropyloj -izonitrozo-2,6-dioksabicyklo /3,3,0 /oktan-endo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwasu 0- { 3-/ 4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo /-2-hydroksypropyIoJ -acetohydroksymowego· Postępujęc w sposób analogiczny do podanego w przykładzie la, z 15,9 g estru etylowego kwasu O-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego i 19,2 g l-/2-metoksyfenylo/piperazyny wytwarza się 23,3 g podanego w tytule estru, który po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego topnieje w temperaturze 73-74°C. CiqH₂₉N₃0₄ - 351,45· b/ Trójchlorowodorek 0- { 3-/ 4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo/-2-hydroksypropyloJ -hydroksyloaminy. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie Ib, z 35,1 g produktu z ustępu /a/, przez ogrzewanie z 2n kwasem solnym, wytwarza się 2,9 g trójchlorowodorku podanego w tytule, topniejęcego z objawami rozkładu w temperaturze 154-157°C /patrz opis patentowy RFN DOS nr 2 651 083/. C₁₄H₂₃N₃0₃ . 3HC1 . H₂0 - 408,75.

c/ 28,1 g zasady otrzymanej z trójchlorowodorku z ustępu /b/ poddaje się reakcji z 18,9 g azotanu 4-keto-2,6-dioksabicyklo/3,3,0/oktan-endo-olu-8 otrzymujęc 31,4 g zwięzku podanego w tytule, w postaci półszczawlanu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 63-67°C· /oć7o° ♦ ¹²⁵*⁵ A-i.o metanolu/, 0₂θΗ₂θΝ₄0θ · 0₂Η₂0₄·0,5 HgO — 551,51.

Przykład VI. Azotan 4-£ 3-/ 4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo/-2-hydroksypropylo } -izonitrozo-2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0 /oktan-egzo-olu-8.Przez reakcję 28,1 g 0- { 3-/4-/ 2-metoksyfenylo/-l-plperazynylo/-2-hydroksypropylo} -hydroksyloaminy w postaci zasady z 18,9 g

151 076 azotanu 4-keto-2,6-diok9ablcyklo/' 3,3,0 ./oktan-egzo-olu-8 otrzymuje się 29,0 g podanego w tytule związku, który w postaci szczawianu, po przekrystalizowaniu z octanem etylu,topnieje w temperaturze 90-93°C: + 45,5 /C « 1,0 w metanolu/· θ20^Η28^4°8* ^*2*^2θ4 542,51.

Przykład VII. Azoton 4-{ 3-/4-/2-metylofenylo/-l-piperazynylo_7-2-hydroksypropyloS -izonltrozo-2,6-dioksablcyklo £ 3,3,0 /oktan-endo-olu-8.

a/ Eeter etylowy kwasu 0 { 3-£ 4-/2-metylofenylo/-l-piperazynylo _/-2-hydroksypropyloj

-acetohydroksymowego. 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-ecetohydroksymowego i

17,6 g l-/2-netylofenylo/-piperazyny poddaje się reakcji i oleisty produkt oczyszcza chromatoqrafleżnie na kolumnie z żelu krzemionkowego, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę 80:20:2 o eteru naftowego 50-70 C z tetrahydrofuranem i metanolem. Otrzymuje się 30 g estru podanego w tytule. CjgHggNgO^ — 335,45.

b/ Trójchlorowodorek 0- { 3-/ 4-/2-metylofenylo/-l-piperazynylo_7-2-hydroksypropyloJ -hydroksyloaminy. Związek ten, topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 159-161°C /po przekryetallzowanlu z metanolu/ otrzymuje się przez reakcję produktu z ustępu /a/ z 2n kwasem solnym. · 3HC1 · 3H£0 — 428,79.

c/ Zasadę otrzymaną z trójchlorowodorku z ustępu /b/ poddaje się reakcji z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo /^3,3,0_Joktan-endo-olu-8, otrzymując podany w tytule przykładu związek który w postaci szczawianu, po przekrystalizowaniu z izopropanolu, topnieje w temperaturze 58-62°C; ♦ 116«5 /c 1,0 w metanolu/. C₂0^H28^N4°7 * ^C2^H2°4 “ 526,51.

Przykład VIII. Azotan 4-{ 3-/ 4-/2-metylofenylo/-l-piperazynylo_7-2-hydroksy propylo i -izonitrozo-2,B-dioksabicyklo/^- 3,3,0_/oktan-egzo-olu-8· Związek ten wytwarza się, jak podano w powyższych przykładach z 0- { 3-/4-/2-metyIofenylo/-l-piperazynylo-7-2-hydroksypropyloJ -hydroksyloaminy i azotanu 4-keto-2,6-dioksabicyklo/^- 3,3,0_7oktan-egzo-olu-8. Produkt w postaci szczawianu, przekrystalizowany z mieszaniny 2:1 izopropanolu z etanolem, topnieje w temperaturze 85-88°C; £<^_7p® ♦ 49,0 /c = 1,0 w metanolu/. C20^H28^N4°7 * ^C2^H2°4 525,51.

Przykład IX Azotan 4-/ 3-/2-benzo/“ 1,4 ydioksynyloine tyloamino/-2-hydroksypropylo^-izonitrozo-2,6-dioksabicyklo/’ 3,3,0 /oktan-endo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwasu Q-£ 3-/2-benzo/ 1,4- / dioksynylometyloamino/-2-hydroksypropylo /-acetohydroksymowego· 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego poddaje się reakcji z 16,5 g 2-/aminometylo/-l,4-benzodioksanu i oleisty produkt oczyszcza chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru naftowego 50-70 C z tetrahydrofuranem 1:1. Otrzymuje się 15,2 g produktu. ^cig^H24^N2⁰5 324,38, b/ Dwuchlorowodorek 0-/ 3-/2-benzo/l ,4/-diooksynylometyloamino/-2-hydroksypropylo_/hydroksyloaminy. Związek ten wytwarza się działając 2n kwasem solnym na produkt z ustępu /a/. Otrzymany produkt jest bardzo silnio higroskopijny. 0^2^18^^2^4 · 2HCl - 327,22.

c/ Przez reakcję zasady związku z ustępu /b/ z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo £ 3,3,0/oktan-endo-olu-8 otrzymuje się podany w tytule przykładu związek, który w postaci szcza wianu przekrystalizowanego z mieszaniny etanolu z metanolem 4:1 topnieje w temperaturze 72°Cj /oC7g° ♦ 130,0 /c « 1,0 w natanolu/. C^H^NgOg , C₂H₂0₄ - 515,44.

Przykład X. Azoton 4-/ 3-/2-benzo/ 1,4 /diok synylorae tyloamino/-2-hydroksypropylo/-izonitrozo-2,6-dioksabicyklo/3,3,0./oktan-egzo-olu-8· Związek ten wytwarza się sposobem opisanym w poprzednich przykładach, na drodze reakcji 0-/^ 3-/2-benzo/1,4 /diooksynylometyloamino/-2-hydroksypropylo/-hydroksyloaminy z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0 J okten-egzo-olu-8. Produkt w postaci szczawianu, przekrystalizowany z etanolu, topnieje w tempera turze 176-i77°Cj /oć_7B° ^{+ 50}·⁵ /^c “ ^{1>0 w} «etanolu/. 0₁₈Η₂3,Ί₃0₉ . C₂H₂0₄ - 515,44.

Przykład XI. Azotan 4-/*2-hydrokey-3-/7-teofllinylo/-propylo_7-izonitrozo2,6-dioksabicyklo/^- 3,3,0/ok tan-egzo-olu-8· a/ Ester etylowy kwasu 0-/ 2-hydroksy-3-/7-teofilinylo/-propylo/-acetohydroksymowego. 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego poddaje się reakcji

151 076 z 18,0 g teofiliny w etanolu i otrzymany surowy produkt w postaci bezbarwnych kryształów stosuje się bezpośrednio do następnego etapu· C^H^NgOg - 339,35· b/ Chlorowodorek Q-£2-hydroksy-3-/7-teofilinylo/-propylo/-hydroksyloaminy«

Zwięzek ten wytwarza się z produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie /a/ na drodze reakcji z 2 n kwasem solnym· Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się produkt w postaci higroskopijnych kryształów, które stosuje się bezpośrednio w następnym etapie· ^C10^H15^N5°4 * ^HC1 * 305.72.

c/ Przez reakcję produktu wytworzonego sposobem podanym w ustępie /b/ z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo/~ 3,3,0/oktan-egzó-olu-8_r otrzymuje się zwięzek podany w tytule przykładu· Produkt ten w postaci chlorowodorku, przekrystallzowanego z chloroformu, topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 140-143 C, + 50,0 /c 1,0 w metanolu/· 0ιθΗ₂θΝ₆ Og ·

HCl - 476,83.

Przyk ład XIX. Azotan 4-/*2-hydroksy-3-/l-teobrominylo/-propylo /-izonit rozo2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0/oktan-egzo-olu-8.

a/ E6ter etylowy kwasu 0-/ 2-hydroksy-3-/l-teobrominylo/-propylo/-acetohydroksymowego. 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epokaypropylo/-acetohydroksymowego poddaje się reakcji z 18,0 g teobrominy, otrzymujęc krystaliczny produkt, który stosuje się dalej bez oczyszczania♦

5/ Chlorowodorek 0-/2-hydroksy-3-/l-teobromlnylo/-propylo /-hydroksyloaminy. Zwięzek ten wytwarza się działając 2n kwasem solny na produkt otrzymany sposobem podanym w ustępie /a/. Po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymany higroskopijny produkt krystaliczny stosuje w tej postaci w następnym etapie· ^cio^Hi5^N5°4 · HCl - 305,72· c/ Zasadę chlorowodorku otrzymanego w ustępie /b/ poddaje się reakcji z azotanem

4-keto-2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0_/oktan-egzo-olem-8· Otrzymany produkt przekrystalizowuje się z propanolu-2, otrzymując podany w tytule związek, który krystalizuje sią z 0,25 mola propanolu-2 i topnieje w temperaturze 99-100°Cj /o^f/²⁰ ♦ 57,5 /c · 1,0 w metanolu/. C H N_ 0. - 440,38.

O 15 20 6 9

Przykład XIII. Azotan 4-^3-/ N-benzylo-N-/3-/7-teof ilinyle/-propylo jj -izonitrozo-2,6-dioksabicyklo/^- 3,3,0/oktan-egzo-olu-8.

^a/ Ester etylowy kwasu 0- { 3-/ N-benzylo-N-/ 3-/7-teofilinylo/-propyloaminoJ /-2hydroksypropyloJ -acetohydroksymowego. Zwięzek ten wytwarza się przez reakcję 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3-epoksypropylo/-acetohydroksymowego z 32,7 g 7-/3-benzyloaminopropylo/teofiliny. Oleisty produkt stosuje się dalej bez oczyszczania· ^C24^H35^N6°5 - ⁴⁸⁷’⁵⁸· b/ Dwuchlorowodorek 0-£ 2-hydro ksy-3-/ N-benzylo-N-/ 3-/7-teof ilinylo/-propylo J JaminopropyloJ -hydroksyloaminy· Zwięzek ten wytwarza się działajęc 2n kwasem solnym na produkt wytworzony sposobem podenym w ustępie /a/. Otrzymany krystaliczny produkt stosuje się dalej bezpośrednio w dalszym etapie procesu· ^C20^H28^N6°4 * 489,40.

c/ Wolną zasadę, otrzymanę z chlorowodorku poddanego w ustępie /b/, poddaje się reakcji z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo/^r 3,3,0/oktan-egzo-olu-8, otrzymując podany w tytule związek, zawierający 1,5 HCl i 0,5 H₂0. Produkt ten po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 89°Cj /οό/οθ ♦ 45,0 /c»l,0 w metanolu/.

^C26^H33^N7°9 * ¹*^{5 h}2° 651,29.

Przykład XIV· Azotan 2-hydroksy-3-/3-/7-teofilinylo/-propylo/-aminopropyloizonitrozo-2,6-dioksabicyklo/ 3,3,0 /oktan-egzo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwasu 0- { 3-/ N-/ 3-/7-teof ilinylo/-propylo /-amino /-2-hydroksypropyloj -acstohydroksyraowego· Związek ten wytwarza się z 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3epoksypropylo/-acetohydroksymowego i 23,7 g 7-/3-aminopropylo/-teofiliny· Surowy produkt oleisty stosuje się dalej bez oczyszczania· ^ci7^H28^N6°5 - 396,45· b/ Dwuchlorowodorek 0-{ 2-hydroksy-3-/ 3-/7-teofilinylo/-propyloamino /-propyloj -hydroksyloaminy. Związek ten wytwarza się przez działanie 2n kwasem solnym na produkt z ustępu /a/. Produkt przekrystalizowany z etanolu stosuje się bezpośrednio dalej· C^gH^Ng 0₄ · 2HC1 - 399,28.

c/ Wolną zasadę produktu z ustępu /b/ poddaje się reakcji z azotanem 4-keto-2,6dioksabicyklo £ 3,3,0/oktan-egzo-olu-8 i otrzymuje podany w tytule związek w postaci chlorowodorku z 0,5 H₂0. Produkt ten rozpuszcza się w chloroformie i wytrąca eterem, otrzymując

151 076 czysty produkt o temperaturze topnienia 89-92°Cj /”o<7²⁰ «, 49,0 /c 1,0 w metanolu/.

°19^27^7°9 · HCl · 0,5 H2O — 542,94.

Przyk ład XV. Azotan 4-£ 2-hydroksy-3-/* 2-/7-teofilinylo/-etylo 7~a^min°“ propylo J -izonitrozo-2,6-dioksabicyklo/”3,3,0 _7oktan-egzo-olu-8.

a/ Ester etylowy kwasu 0- { 3-/”N-/”2-/7-teofilinylo/-etylo^7-amino_/-2-hydroksypropyloj -acetohydroksymowego. Zwięzek ten wytwarza się z 15,9 g estru etylowego kwasu 0-/2,3epoksypropylo/-acetohydroksymowego i 22,3 g 7-/2-aminoetylo/-teofiliny. Oleisty produkt surowy stosuje się dalej bez oczyszczania. Η₂θ Νθ 0,. - 382,42.

b/ Dwuchlorowodorek 0- { 2-hydroksy-3-/”2-/7-teof iliny lo/-etyloamino_/-propylo J -hydroksyloaminy· Zwięzek ten wytwarza się działajęc 2n kwasem solnym na produkt z poprzedzaJęcego ustępu. Po przekrystallzowanlu z etanolu, otrzymany produkt stosuje się w tej postaci w dalszym etapie procesu. °ΐ2^Η20^Ν6°4 * ^2HCl ” 385,25.

c/ Wolnę zasadę dwuchlorowodorku z poprzedniego ustępu poddaje się reakcji z azotanem 4-keto-2,6-dioksabicyklo/”3,3,0 yoktan-egzo-olu-8, otrzymujęc podany w tytule zwięzek.

o

Półszczawian tego zwięzku, przakrystalizowany z metanolu, topnieje w temperaturze 174 C;

Z°</_D ♦ 52,5 /c - 1,0 w wodzie/. C₁₈H₂₅N₇0_g . 0,5 C₂H₂0₄ - 528,46.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu 2,6-dioksabicyklo/*3,3,0^oktanonów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ i R² sę Jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mejęcy 1-6 atomów węgla, grupę cO -teofilinylo-7-alkilowę, ewentualnie podstawionę grupę 2-benzo/” 1,4-dioksynylometylowę_7lub grupę benzylowę, albo R¹ i R² razem z atomem azotu, z którym sę zwięzanę, tworzę pierścień piperazynowy, ewentualnie podstawiony grupę alkilofenylowę lub alkoksyfenylowę, lub grupę teofinyl-7owę albo teobrominyl-l-owę i ich postaci izomerycznych, jak również soli tych zwięzków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, źe zwięzek o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę nitrowę, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym R¹ i R² maję wyżej podane znaczenia, po czym, Jeżeli X w użytym zwięzku o wzorze 2 oznacza atom wodoru, wówczas otrzymany zwięzek przeprowadza się w odpowiadajęcy mu azotan i ewentualnie otrzymany zwięzek o wzorze l przeprowadza się w jego sól z kwasem.
2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że zwięzek o wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz.l, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym 1 2 co najmniej jeden z symboli R i R oznacza grupę alkilowę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierajęcym 3 lub 4 atomy węgla.
3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że zwięzek o wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz.l, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym R¹ i R²razem z atomem azotu, z którym sę zwięzanę, tworzę grupę (/) -teofillnylo-7-alkilowę o 2 lub 3 atomach węgla w rodniku alkilowym.
4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że zwięzek o wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz.l, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym R¹ 1 R²razem z atomem azotu, z którym sę zwięzana, tworzę pierścień plperazynowy podstawiony grupę metylofenylowę lub metylofenoksylowę·

151 076 ^Hżi5 ?h , ^U A N-O-CHjCH-CHj-Nf „ ^{ć z} R² , Wzór 1b

Wzór 2

H₂N OCH₂-CH-CH_fNR'R²OH

Wzór 3

ONO,

Wzór 2a

OH < , _h,_n,°XX«R^:

ONO,

ON

N-O-CHjCH-CHi-N

R²

Wzór 3

Schemat i

2 '

Wzór 1

Schemat 2