CN88100786A - 2，6-二二环[3，3，0]辛酮类的肟醚 - Google Patents

2，6-二二环[3，3，0]辛酮类的肟醚 Download PDF

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Abstract

式I的2，6-二二环[3，3，0]辛酮的肟醚具有药物活性，特别是用作防治心脏病和血液循环疾病的药物。

Description

近来在治疗上所用的大多数β受体阻滞剂都是芳氧基丙醇胺类，另外还有一些是芳基乙醇胺类。两种类型的共同点是均有芳基基团，即芳香系。根据当前研究人员的观点，这种芳香系是达到所要求疗效的先决条件（例见E.Schroder，C.Rufer，R.Schmiechen，Pharmazeutis-che    Chemie，Thieme    Verlag    1982年682页之后）。
在最初试图突破这一原理中，由一些化合物表明了可能性，即在这些化合物中芳香系借助于共轭双键“向外延伸”。在下述文献中可找到一些实例，这些文献有美国专利4，469，706号，联邦德国公开说明书DE-OS    2，651，084号和欧洲专利31266号。
其次，还制造了纯粹脂族基本结构的化合物，包括取代的肟醚，例如J.Med.Chem.23期，620（1980年）;J.Med.Chem.27期，1291页（1984年）;J.Med.Chem.28期153页（1985年）;J.Med.Chem.28期，896页（1985年）;联邦德国公开说明书DE-OS    2658762号及2658938号;欧洲专利37777号;欧洲专利87378号中所介绍的。然而，这类化合物迄今尚无疗效。
现有的这类化合物中均无二环的基本结构，更不必说在二环系中带有杂原子的结构。此外，从文献中已知的衍生物在分子中没有能改进或者影响整个疗效的其他官能团。也不期望会有这种附加的疗效。在文献中可以发现试图将2个或多个所谓“药效基团”结合在一个分子中而归于失败的许多实例。在大多数情况下，往往涉及“化学杂化”或“分子内部化合”的这种方法导致全部药物功效的丧失。在一种或相同分子中存在着被认为具有药物活性的不同基团似乎大部分会导致活性的消失（例见B.J.Nicolaus，“Symbiotic    Approach    to    Drug    Design”，在“Decision    Making    in    Drug    Design”，Edit.F.Gross，Raven    Press，1983年173页之后）。
因此，不将这种偏见应用于本发明的化合物才是令人感到惊奇的。这类由于所具有的基本结构（2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮以及由于具有硝酸酯基团和N取代3-氨基-2-羟丙基-肟醚官能团而显示其特色的化合物至今未在所指出的领域内应用。尽管存在这种化学杂化，本发明为创造具有新颖结构的药物活性物质，扩展已知化合物种类的应用范围，以及开发药物适应症的新领域准备了条件。完全出乎意外的是本发明化合物所具有的药物功效全貌是与其它现有药用化合物不能相比的。
本发明涉及式Ⅰ的新2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的肟醚：
Figure 88100786_IMG7
式中，R1和R2是相同的或不同的，它们选自a）氢，b）具有1～6个碳原子特别是带有3～4个碳原子的直链或支链烷基，c）ω-茶碱-7-基-烷基，其中烷基最好含2～3个碳原子，d）未取代或取代的2-苯并[1，4]二氧杂芑基-甲基，以及e）苄基，或f）当R1和R2在一起与氮原子连接时，它们是未取代或取代的哌嗪环，其中取代基可以是烷苯基或是烷氧苯基，特别是甲苯基和甲氧苯基;茶碱-7-基或可可碱-1-基，以及无机酸盐或有机酸盐，以药物上可接受的酸类为最佳。
在式Ⅰ中，O-NO2基团可如式中以波纹线表示（
Figure 88100786_IMG8
）的位于环状系统的环内和环外。
本发明的式Ⅰ的2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的肟醚包括式Ⅰa的环内异构体和式Ⅰb的环外异构体：
Figure 88100786_IMG9
式中，R1和R2的定义同上。
由于已知肟醚异构化，本发明的式Ⅰ化合物还可以以立体异构的E型或Z型存在。
通式Ⅰ化合物中的N取代的3-氨基-2-丙醇侧链上包含手性中心。因此这种类型的物质可以以外消旋物，及以纯旋光对映体形式的R对映体和S对映体存在。2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的基本结构也是手性分子，为此，本发明的式Ⅰ化合物以非对映异构体形式存在。
本发明的目的是提供以立体异构体E型和Z型存在的，非对映异构体混合物和分离的、构型相等的组分。
2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮至今属于很少研究的一类物质。在现有技术仅有一例，即德国联邦公开说明书DE-OS    3602067号中所述酮衍生物。
除了用于此文的二环系统命名原则，本发明化合物还可根据稠环系统命名原则，称为六氢呋喃并[3，2-6]呋喃类。
属本发明化合物包括的盐类之中，由无机酸和有机酸构成，而最好由药物上可接受的酸类构成，实例有盐酸化物、溴氢化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、马来酰胺酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
本发明这些新颖化合物的盐或其它盐类如苦味酸盐，可用于将游离碱转化为盐，离析此盐以纯化游离碱，如有必要，可将此盐再结晶或进行其它的纯化，接着从盐中分离碱。
式Ⅰ化合物可由下述反应路线之一制备：
Figure 88100786_IMG10
Figure 88100786_IMG11
根据反应路线a），式Ⅱ的4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环内/外-醇-硝酸酯（德国联邦公开说明书DE-OS 3602067号）以众所周知的方法与式Ⅲ的O-取代的羟胺衍生物反应，其中R1和R2的定义同上。这种方法在文献中已广为叙述亦已为精通本技术领域的专业人员所熟悉，通式Ⅲ的一些化合物是已知的（见联邦德国公开说明书DE-OS    2651083号），另一些是合成本发明化合物Ⅰ的新颖中间体。
此外，本发明化合物Ⅰ可通过反应路线B）制备，这由采用相应的羟基酮Ⅳ开始（Chem.Ber.96期，3195页，1963年），它与反应路线a）所述同一羟胺衍生物Ⅲ反应，由此生成的反应产物Ⅴ，用通常方法转化成硝酸酯Ⅰ。这种合成也是以精通本技术领域的专业人员所熟悉的方法为基础。
反应路线c）描述了制造本发明化合物Ⅰ的另一种可能性。即将式Ⅵ的4-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内/外-醇-硝酸酯（德国联邦公开说明书DE-OS 3602067号）直接或通过O-烯丙基-肟Ⅶ的中间步骤转化为0-（2，3-环氧丙基）-肟Ⅶ，接着与胺HNR1R2反应，其中R1和R2的定义同上。这种合成的所有步骤可按文献所记载的类似方法进行。
最好，可通过反应路线d）得到本发明化合物Ⅰ，这是以羟基肟Ⅸ为基础，用常规方法从化合物Ⅳ得到。生成的产物Ⅺ可直接或通过O-烯丙基-肟Ⅹ的中间步骤制备。按反应路线c），用胺HNR1R2继续进行该合成，生成的化合物Ⅴ。接着用常规方法转化成硝酸酯，这反应路线还采用熟知的反应方法，不需作进一步解释，就可以容易地为熟练的技术人员所应用。
式Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ的所有化合物在现有技术中是未知的，因此是制备本发明化合物Ⅰ的新颖中间体。下述化合物就是这些中间体：
式Ⅶ：4-（0-烯丙基-肟基）-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环内-醇-硝酸酯
4-（0-烯丙基-肟基）-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环外-醇-硝酸酯
式Ⅷ：4-[0-（2，3-环氧丙基）-肟基]-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环内-醇-硝酸酯
4-[0-（2，3-环氧丙基）肟基]-2，6-二氧二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
式Ⅸ：4-肟基-2，6-二氧二环[3，3，0]辛-8-环内-醇
4-肟基-2，6-二氧二环[3，3，0]-辛-8-环外-醇
式Ⅹ：4-（0-烯丙基-肟基）-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环内-醇
4-（0-烯丙基-肟基）2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环外-醇
式Ⅺ：4-[0-（2，3-环氧丙基）-肟醇]2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇
4-[0-（2，3-环氧丙基）-肟基]2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇
下述4-[0-（3-氨基-2-羟丙基）-肟基]-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-和环外-醇的衍生物用作中间产物Ⅴ的实例，对每个衍生物仅给出3-氨基取代基：
3-异丙氨基
3-叔丁基氨基
3-[4-（2-甲基-苯基）-哌嗪基]
3-[4-（2-甲氧基-苯基）-哌嗪基]
3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）
3-茶碱-7-基
3-可可碱-1-基
3-[2-（7-茶碱基）-乙基氨基]
3-[3-（7-茶碱基）-丙基氨基]
意想不到的是本发明化合物的特点在于其具有药物上的广谱活性，因此是一类有价值的药剂，它们具有缓解心、心血管的作用，不产生心率的反射增加。以及具有低血压和解痉作用。另外，它们还具有β1受体阻滞剂性能。
下面，用实施例1和3的化合物说明药物的许多效用。
在实施例1和3化合物的定向毒性测定中，小鼠口服500mg/kg，没有表现出临床症状，也无死亡。
从鼠和兔剥离分离的主动脉，显示出两种物质根据抑制氯化钾引起的感染所需的剂量。
ED50值（mM/L）： 鼠 兔
实施例1    0.024    0.0059
实施例2    0.472    4
表1：在麻醉的去棘肌鼠静脉内或十二指肠内预防给药后，抑制异丙肾上腺素的心动过速试验。
化合物 n 剂量mg/kg ED50mg/kg 95%置信界限
实施例1静脉内    9    5.0-20.0    11.0    10.23-16.24
实施例1十二指肠内    9    40.0-160.0    82.63    75.86-98.76
实施例3静脉内    9    2.5-10.0    4.60    3.84-7.48
实施例3十二指肠内    9    40.0-160.0    74.57    66.73-83.33
表2：在麻醉鼠的静脉内注射赖氨酸加压素，由于静脉内浓缩药团产生对心电图T波高度的影响。注射赖氨酸加压素前在每15分钟和不同时间口服这些化合物。
化合物 n/次 剂量mg/kg ED50mg/kg 95%置信界限 作用时间ED50－剂量(分钟)
实施例    1    10    20.0-80.0    53.76    45.56-63.43    240
实施例    3    10    20.0-80.0    50.82    37.62-68.65    240
Figure 88100786_IMG13
表6麻醉的兔十二指肠注射化合物后，平均动脉的降低
化合物 n 剂量mg/kg ED30（mmHg） 95%置信界限
mg/kg
实施例    19    8.0-32.0    24.23    14.06-41.76
实施例    39    8.0-32.0    22.82    16.03-32.49
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其盐类用作药剂，特别用于防治心脏病和血液循环疾病。药物配方至少包含式Ⅰ的一种化合物，如有需要，可用化合物的在生理上可忍受的酸加成盐类之一的形式作为活性物质，单独给药或与适宜的载体混合给药。此类药物可含本发明化合物或其盐类0.1至99.9%（重量），按需要可以有从1mg至500mg的选择剂量。
本技术领域的专业人员所熟悉的所有配方均为适宜的，合适的药物应用形式，例如栓剂、粉剂、粒剂、片剂、胶囊、悬浮液、液体、非肠道系统和皮下系统。固体、半固体或液体载体或者稀释剂可用于制造药物剂型。本文还包括矫味剂粘合剂、润滑剂和乳化剂等，此类剂型的实例：淀粉，例如马铃薯淀粉和谷类淀粉;糖，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇;纤维素，例如晶状纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素;无机材料例如磷酸钾、磷酸钙、碳酸钙以及滑石粉;明胶;阿拉伯树胶;聚乙烯吡咯烷酮;表面活性剂，例如脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨聚糖酯、蔗糖聚丙三醇的脂肪酸酯及其它。
使用本发明化合物的药物配方的一些实施例如下所述：
片剂：
成分    mg/片
本发明化合物    3
微晶纤维素    25
乳糖    17
羧甲基纤维素钙    4.5
硬酯酸镁    0.5
上述组分经筛分，谨慎而充分混合后，在适宜的压片机上压片。
胶囊：
成分：    mg/胶囊
本发明的化合物    10
乳糖    40
微晶纤维素    30
滑石粉    10
上述组分经筛分，谨慎而充分混合后，在适宜的充囊机上装入硬明胶囊。
下述实施例用以说明本发明，除非另有说明，实施例中所述化合物是非对映异构混合物。
实施例1
4-（2-羟基-3-异丙基氨基-丙基）-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯
a）O-（2-羟基-3-异丙基氨基-丙基）-乙酰羟基肟酸乙酯∶15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯（DE    2    651    085）与17.7g异丙胺的100ml乙醇溶液回流加热4小时，接着用旋转式蒸发器除去溶剂和过量异丙胺，在真空下蒸馏残余物。沸点71～73℃/0.2mm;产量为17.5g。
C10H22N2O3（218.29）。
b）O-（2-羟基-3-异丙基氨基-丙基）-羟胺-二盐酸化物：21.2g中间体a）与150ml    2N    HCl溶液回流加热15分钟，减压蒸干溶液，残余物用乙醇再结晶。熔点为166～167℃产量为20.5g（参见DE-OS2    651    083）。
C6H16N2O2·2HCl（221.13）。
C）将22.1g化合物b）加入13.8g无水碳酸钾的1升无水甲醇溶液中，在室温下搅拌5分钟以分离碱，再加入18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯化（DE-OS 3 602 067），该混合物搅拌过夜。滤去无机盐和除去溶剂后，产物用异丙醇再结晶几次。产量为21.7g，熔点78～80℃，[α]20 D+172.6（C＝0.701，丙酮）。
C12H21N3O7（319.32）。
实施例2
4-（2-羟基-3-异丙基氨基-丙基）-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
从22.1gO-（2-羟基-3-异丙基氨基-丙基）-羟胺二盐酸化物（实施例1b）中分离出的碱用化学计量的无水碳酸钾溶于1升甲醇中，加入18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]-辛-8-环外-醇-硝酸酯（DE-OS 3 602 067），在室温下搅拌过夜。原碱用普通方法处理后沉淀成草酸半酯，用甲醇再结晶。产量为26.2g，熔点156℃（分解），[α]20 D+6.80（C＝0.741，甲醇）。
C12H21N3O7·0.5C2H2O4（364.34）。
实施例3
4-（3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基）-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯
a）O-（3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基）-乙酰羟肟酸乙酯：31.8g    O-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯与43.9g叔丁胺的300ml乙醇溶液回流加热4小时。接着用旋转式蒸发器除去溶剂和过量叔丁胺，在真空下蒸馏含油残余物。沸点83～84℃/0.2mm产量为40.6g（参见DE-OS    2    651    083）。
b）O-（3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基）羟胺-二盐酸化物：40.6g中间产品a）与150ml    2N    HCl回流加热15分钟，减压蒸干溶液，残余物用乙醇再结晶。熔点为194～195℃，产量为36.9g（参见DE-OS    2    651    083）：
C7H18N2O2·2HCl（235.15）。
c）从化合物b）分离出的16.2g碱溶于1升甲醇，加入18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯，在室温下搅拌过夜。原碱经常规处理后使之沉淀为无色晶体的草酸半酯，用异丙醇再结晶。产量为22.0g，熔点155～160℃（分解），[α]20 D+163.6（C＝0.583，甲醇）。
C13H23N3O7·0.5C2H2O4（378.37）。
实施例4
4-（3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基）-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
将16.2gO-（3-叔丁基氨基-3-羟基-丙基）-羟胺（实施例3b）溶于1升甲醇中，加入18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯，在室温下搅拌过夜。原碱用常规方法处理后使之沉淀为草酸半酯，用甲醇再结晶。产量为23.3g，熔点179℃（分解），[α]20 D+6.50（C＝0.655，甲醇）。
C13H23N3O7·0.5C2H2O4（378.37）。
实施例5
4-｛3-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯
a）O-3-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基-乙酸羟肟酸乙酯：从15.9g    O-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和19.2g    1-（2-甲氧基苯基）哌嗪得到类似于实施例1a）的中间产物。熔点73～74℃（用二异丙醚），产量为23.3g。
C18H29N3O4（351.45）。
b）O-｛3-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-羟胺-三盐酸化物：由35.1g上述化合物与2NHCl经加热得到类似于实施例1b）化合物。产量为2.9g，熔点154～157℃（分解）（参见DE-OS    2    651    083）。
C14H23N3O3·3HCl·H2O（408.75）。
c）从化合物b）得到的28.1g碱与18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯反应得到草酸酯，产量为31.4g，熔点63～67℃（用异丙醇），[α]20 D+125.5（C＝1.0甲醇）。
C20H28N4O8·C2H2O4·0.5H2O（551.51）。
实施例6
4｛3-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
28.1gO-3-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基-羟胺（碱）与18.9g4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到草酸酯：熔点90～93℃（用乙酸乙酯），产量为29.0g，[α]20 D+45.5（C＝1.0，甲醇）。
C20H28N4O8·C2H2O4（542.51）。
实施例7
4-｛3-[4-（2-甲基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基丙基｝-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯
a）O-｛3-[4-（2-甲基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）乙酰羟肟酸乙酯和17.6g1-（2-甲基苯基）-哌嗪反应得到。该油状产物用硅胶柱色谱纯化（流动相石油醚50～70℃/四氢呋喃（THF）/甲醇，80/20/2）。得率30g。
C18H29N3O3（335.45）。
b）O-｛3-[4-（2-甲基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-羟胺-三盐酸化物：要上述化合物用2NHCl水解得到。熔点159～161℃（分解）（用甲醇）。
C14H23N3O2·3HCl·3H2O（428.79）。
c）由上述化合物分离的碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯经常规反应得到草酸酯：熔点58～62℃（用异丙醇），[α]20 D+116.50（C＝1.0，甲醇）。
C20H28N4O7·C2H2O4（526.51）。
实施例8
4｛3-[4-（2-甲基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基｝-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯。
如上述实施例的制备方法，由O-3-[4-（2-甲基苯基）-1-哌嗪基]-2-羟基-丙基羟胺和4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到草酸酯：熔点85～88℃（用异丙醇/乙醇2∶1），[α]20 D+49.0（C＝1.0，甲醇）。
C20H28N4O7·C2H2O4（526.51）。
实施例9
4-[3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）-2-羟基-丙基]-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯
a）O-[3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）-2-羟基-丙基]-乙酰肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和16.5g2-（氨基-甲基）-1，4-苯并-二噁烷反应得到。该油状产物用硅胶柱色谱纯化（流动相石油醚50～70℃/THF，1∶1）。产量为15.2g。
C16H24N2O5（324.38）。
b）O-[3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）-2-羟基-丙基]-羟胺-二盐酸化物：由上述a）产物用2NHCl水解得到。该物质是非常吸湿的。
C12H18N2O4·2HCl（327.22）。
C）从上述化合物分离的碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环内-醇-硝酸酯反应得到草酸酯：熔点72℃（用乙醇/甲醇4∶1），[α]20 D+130.0（C＝1.0，甲醇）。
C18H23N3O9·C2H2O4（515.44）。
实施例10
4-[3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）-2-羟基-丙基]-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
用常规方法由O-[3-（2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基氨基）-2-羟基-丙基]-羟胺和4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯制得的草酸酯：熔点176～177℃（用乙醇），[α]20 D+50.5（C＝1.0，甲醇）。
C18H23N3O9·C2H2O4（515.44）。
实施例11
4-[2-羟基-3-（7-茶碱基）-丙基]-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
a）O-[2-羟基-3-（7-茶碱基）-丙基]-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰-羟肟酸乙酯和18.0g茶碱的乙醇溶液反应得到，该无色晶状粗制品直接用于下一步骤。
C14H21N5O5（339.35）。
b）O-[2-羟基-3-（7-茶碱基）-丙基]-羟胺-盐酸化物：由上述化合物用2NHCl水解得到用异丙醇再结晶产生吸湿晶体，紧接着进一步处理。
C10H15N5O4·HCl（305.72）。
c）由b）分离出游离碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到的盐酸化物，熔点140～143℃（分解）（用氯仿），[α]20 D+60.0（C＝1.0，甲醇）。
C16H20N6O9·HCl（476.83）。
实施例12
4-[2-羟基-3-（1-可可碱基）-丙基]-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
a）O-[2-羟基-3-（1-可可碱基）-丙基]-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和18.0g可可碱反应得到晶状产物，无需纯化即可作进一步处理。
C14H21N5O5（339.35）。
b）O-[2-羟基-3（1-可可碱基）-丙基]-羟胺-盐酸化物：由用2NHCl水解上述化合物得到。用乙醇将得到的晶状吸湿物质进入下一步骤反应中。
C10H15N5O4·HCl（305.72）。
c）由b）得到的碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到的物质用0.25摩尔2-丙醇结晶。熔点99～100℃（用2-丙醇），[α]20 D+57.5（C＝1.0，甲醇）。
C16H20N6O9（440.38）
实施例13
4-3[N-苄基-N-<7-茶碱基>-丙基）]-氨基-2-羟基-丙基-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
a）O-3-[N-苄基-N-<3-（7-茶碱基）-丙基氨基>-2-羟基-丙基]-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和32.7g7-（3-苄基-氨基-丙基）-茶碱反应得到。该油状粗制品无需纯化即可进行进一步反应。
C24H35N6O5（487.58）。
b）O-2-羟基-3-[N-苄基-N-<3-（7-茶碱基）-丙基>-1-氨基-丙基-羟胺-二盐酸化物：由用2NHCl水解上述化合物得到。该晶状粗制品直接作进一步反应。
C20H28N6O4·2HCl（489.40）。
c）由b）得到的游离碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到1，5盐酸化物。0，5H2O：熔点89℃（分解）（用异丙醇），
[α]20 D+45.0（C＝1.0，甲醇）。
C26H33N7O9·1.5HCl·0.5H2O（651.29）。
实施例14
4-〔2-羟基-3-[3-（7-茶碱基）-丙基]-氨基-丙基〕-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
a）O-｛3-[N-<3-（7-茶碱基）-丙基>-氨基]-2-羟基-丙基｝-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和23.7g7-（3-氨基丙基）-茶碱基反应得到。该油状粗制品无需纯化即可进行进一步反应。
C17H28N6O5（396.45）。
b）O-[2-羟基-3-<-3-（7-茶碱基）-丙基-氨基>-丙基]-羟胺-二盐酸化物：用2N    HCl经水解上述化合物a）得到。将用乙醇得到的晶状产物紧接着作进一步处理。
C13H22N6O4·2HCl（399.28）。
c）由上述化合物b）得到的游离碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到盐酸化物。0.5H2O：熔点89～92℃（溶于氯仿，用乙醚沉淀），[α]20 D+49.0（C＝1.0，甲醇）。
C19H27N7O9·HCl·0.5H2O（542.94）。
实施例15
4-｛2-羟基-3-[2-（7-茶碱基）-乙基]-氨基丙基｝-肟基-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯
a）O-｛3-[N-2-（7-茶碱基）-乙基-氨基]-2-羟基-丙基｝-乙酰羟肟酸乙酯：由15.9gO-（2，3-环氧丙基）-乙酰羟肟酸乙酯和22.3g7-（2-氨基乙基）-茶碱基反应得到。该油状粗制品无需纯化即可作进一步处理。
C16H26N6O5（382.42）。
b）O-[2-羟基-3-<2-（7-茶碱基）-乙基-氨基>-丙基]-羟胺-二盐酸化物：由用5N    HCl水解上述化合物得到。用乙醇得到的晶状产物作进一步处理。
C12H20N6O4·2HCl（385.25）。
c）由上述化合物b）得到的游离碱与4-氧-2，6-二噁二环[3，3，0]辛-8-环外-醇-硝酸酯反应得到草酸半酯：熔点174℃（用甲醇），[α]20 D+52.5（C＝1.0，水）。
C18H25N7O9·0.5C2H2O4（528.46）。

Claims (8)

1、一种制备式Ⅰ的2，6-二噁二环[3，3，0]辛酮的肟醚及其无机酸与有机酸的盐的方法：
Figure 88100786_IMG2
式中，R1和R2是相同的或不同的，它们选自
a)氢，
b)具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，
c)ω-茶碱-7-基-烷基，
d)未取代或取代的2-苯并[1.4]二氧杂芑基-甲基，
e)苄基，或
f)当R1和R2一起与氮原子连接时，它们是任选地被烷基、苯基或烷氧基苯基，茶碱-7-基；或可可碱-1-基取代的哌嗪，
其特征在于下式X是氢或硝基的化合物
Figure 88100786_IMG3
反应，式中R1和R2的定义同上，当X是氢时，生成的化合物转化成相应的硝酸酯，或者下式化合物与式HNR1R2的胺反应：
Figure 88100786_IMG4
式中，X、R1和R2的定义同上，当X是氢时，生成的化合物转化为相应的硝酸酯，以及任选地转化成盐。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是以式Ⅰa的环内形式及其盐类：
Figure 88100786_IMG5
式中，R1和R2的定义同权利要求1。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是以式Ⅰb的环外形式及其盐类：
式中，R1和R2的定义同权利要求1。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是位置异构物，立体异构体，E异构体和/或Z异构体、非对映异构体、或其混合物及包括其盐类。
5、根据权利要求1中任一项的方法，其特征在于至少R1和R2之一是3个或4个碳原子的直链或支链烷基。
6、根据权利要求1中任一项的方法，其特征在于R1和R2一起与氮原子连接，形成在所述烷基中有2个或3个碳原子的ω-茶碱-7-基-烷基。
7、根据权利要求1中任一项的方法，其特征在于R1和R2一起与氮原子连接，形成由甲基苯基或甲基苯氧基取代的哌嗪环。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于所述无机酸或有机酸是药物上可接受的酸。
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