NO880639L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksimetere av 2,6-dioksabicyklo(3.3.0)oktanoner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksimetere av 2,6-dioksabicyklo(3.3.0)oktanoner.Info
- Publication number
- NO880639L NO880639L NO880639A NO880639A NO880639L NO 880639 L NO880639 L NO 880639L NO 880639 A NO880639 A NO 880639A NO 880639 A NO880639 A NO 880639A NO 880639 L NO880639 L NO 880639L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nitrate
- dioxabicyclo
- octane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 40
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 oxime ethers Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBSZLYHUESMMRT-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NCC(O)CON QBSZLYHUESMMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRZRGOZANNEMC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminooxy-2-hydroxypropyl)-3,7-dimethylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)N(CC(O)CON)C(=O)C2=C1N=CN2C BVRZRGOZANNEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQHGKQTMWHZND-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(tert-butylamino)propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON ZPQHGKQTMWHZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical class O1CCC2OCCC21 PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTZFMFGXDJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCN)C=N2 XUTQHTZFMFGXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCN)C=N2 OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(benzylamino)propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC1=CC=CC=C1 OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Størstedelen av de p-reseptorblokkere som idag benyttes terapeutisk, er aryloksypropanolaminer. Noen er dessuten aryletanolaminer. Felles for begge typer er en arylgruppe, dvs. et aromatisk system. Etter den rådende oppfatning blant forskere, er dette aromatiske system en forutsetning for å
oppnå den ønskede terapeutiske effekt (se for eksempel E. Schroder, C. Rufer, R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, Thieme Verlag 1982, s. 682 ff).
I tidligere forsøk på å bryte dette prinsipp, syntes det å ligge en mulighet hos forbindelser hvor det aromatiske system var "strukket utover" ved hjelp av en konjugert dobbeltbinding. Eksempler kan finnes i følgende dokumenter: US-patent 4.469.706, DE-OS 2 651 084 og EP 31 266.
Senere er det også fremstillet substanser med helt alifatiske grunnstrukturer, innbefattet substituerte oksim-etere, for eksempel J. Med. Chem., 23 620 (1980); J. Med. Chem., 27, 1291 (1984); J. Med. Chem., 28, 153 (1985); J. Med. Chem., 28, 896, (1985); DE-OS 2 658 762; DE-OS 2 658 938; EP 37 777;
EP 87 378. Slike forbindelser har imidlertid hittil ikke hatt særlig terapeutisk betydning.
Ingen av de tidligere substansene har en bicyklisk grunnstruktur, langt mindre en grunnstruktur med heteroatomer i det bicykliske ringsystem. De kjente derivatene fra litteraturen har dessuten ingen ytterligere funksjonelle grupper i molekylet som kunne modifisere eller bidra til den generelle terapeutiske effekt. Slike ytterligere effekter var ikke forventet. I litteraturen kan det finnes mange eksempler på mislykkede forsøk på å kombinere to eller flere såkalte "farmakofore grupper" i ett molekyl. I de fleste tilfeller fører dette, iblant omtalt som "kjemisk hybridisasjon" eller "intramolekylær kombinasjon", til tap av all farmakologisk effekt. Forekomsten av forskjellig grupper som ansees farmakologisk aktive i ett og samme molekyl, synes hovedsakelig å føre til en utslukning av aktiviteten (se for eksempel B. J. Nicolaus, "Symbiotic Approach to Drug Design", i "Decision Making in Drug Design", Red. F. Gross, Raven Press. 1983, s. 173, ff).
Det må derfor ansees som overraskende at denne mot-forestilling ikke gjelder forbindelsene i henhold til fore liggende oppfinnelse. Disse utmerker seg ved en grunnstruktur (2,6-dioksabicyklo[3.3.Ojoktanon) som hittil ikke har vært benyttet på området, og dessuten ved forekomst av både en nitrat-estergruppe og en N-substituert 3-amino-2-hydroksypropyl-oksim-eterfunksjon. På tross av denne kjemiske hybridisasjon, gjør denne oppfinnelse det mulig å frembringe farmasøytisk aktive substanser med nye strukturer, og utvider derved anvendelses-området for kjente forbindelsesklasser og muliggjør utforskning av nye områder innen farmasien. De nye forbindelsene oppviser således høyst uventet, en farmakologisk virkningsprofil som generelt ikke kan sidestilles med andre kjente substanser.
Foreliggende oppfinnelse angår nye oksim-etere av 2,6-di-oksabicyklo[3.3.Ojoktanoner med formel I
hvor
R<1>og R<2>som er like eller forskjellige, er valgt fra (a) hydrogen, (b) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis med 3-4 karbonatomer, (c) en \ £-teofyllin-7-yl-alkylgruppe, hvor alkylgruppen fortrinnsvis har 2-3 karbonatomer, (d) en usubstituert eller substituert 2-benzo[l.4]dioksinylmetylgruppe og (e) en benzylgruppe eller (f) R<1>og R<2>, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, utgjør en usubstituert eller substituert piperazinring, hvor substituenten kan være alkylfenyl eller alkoksyfenyl, spesielt metylfenyl og metoksyfenyl; teofyllin-7-yl eller teobromin-1-yl; samt salter av uorganiske og organiske syrer, fortrinnsvis av farmasøytisk akseptable syrer.
I formel I kan 0-N02-gruppen være plassert både endo- og ekso-cyklisk til ringsystemet, hvilket er uttrykt i formelen ved hjelp av en bølgelinje (/vw).
Oksim-eterne av 2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktanoner med formel I, fremstillet i henhold til oppfinnelsen, består av endo-isomerene med formel Ia
hvor R<1>og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, og ekso-isomerene med formel Ib,
hvor R<1>og R<2>har de ovenfor angitte betydninger.
På grunn av den kjente oksim-eter-isomerisering kan forbindelsen med formel I også forekomme i de stereoisomere E-og/eller Z-formene.
De N-substituerte 3-amino-2-propanol-sidekjeder som forekommer i forbindelsene med den generelle formel I, inneholder et chiralt senter.Forbindelser av denne type kan derfor forekomme både som racemater og i form av rene optiske antipoder av R- og S-enantiomerene. Grunnstrukturen for 2,6-dioksa-bicyklo [ 3 . 3 . 0 ] oktanoner er også chirale molekyler. Forbindelsene med formel I forekommer derfor som diastereoisomerer.
Både blandingen av diastereoisomerer og av de separerte, konfigurativt enhetlige komponenter, i den stereoisomere E-eller Z-form, omfattes av oppfinnelsen.
2,6-dioksabicyklo[3.3.Ojoktanoner tilhører en hittil sjeldent undersøkt klasse av substanser. Ketonderivater er omtalt på området kun én gang tidligere, nemlig i DE-OS 3 602 067.
Foruten den bicyklo-nomenklatur som benyttes her, kan de nye forbindelsene også betegnes i henhold til nomenklaturen for kondenserte ringsystemer, som heksahydro-furo[3.2-b]furaner.
Blant salter dekket av oppfinnelsen er de som dannes med uorganiske og organiske syrer, men fortrinnsvis de som dannes med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler er hydroklorider, hydrobromider, nitrater, sulfater, fosfater, acetater, oksalater, maleater, fumarater, tartrater, laktater, maleinater, malonater, citrater, salicylater, metansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater og naftalensulfonater.
Disse eller andre salter av de nye forbindelsene, for eksempel pikrater, kan tjene til opprensning av de frie baser ved å omdanne den frie base til et salt, isolere saltet, eventuelt omkrystallisere eller rense saltet på annen måte og deretter frigjøre basen fra saltet.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter én av følgende synteseveier:
I henhold til Skjema a) omsettes 4-okso-2,6-dioksa-bicyklo[3.3.0]oktan-8-endo/ekso-ol-nitrat (DE-OS 3 602 067) med formel II, på velkjent måte med et O-substituert hydroksylamin-derivat med formel III, hvorR1 ogR2 har de ovenfor angitte betydninger. Slike syntesemetoder er utførlig beskrevet i litteraturen og er velkjent for fagmannen. Noen av forbindelsene med den generelle formel III er kjente (DE-OS 2 651 083), mens andre utgjør nye mellomprodukter for syntese av forbindelsene I.
Forbindelse I kan dessuten fremstilles via Skjema b). Dette starter med bruk av et korresponderende hydroksyketon IV (Chem. Ber. 96, 3195 (1963)), som omsettes med de samme hydroksylaminderivater III som i Skjema a). De reaksjons-produktene V som derved dannes, omdannes deretter til nitratesteren I på vanlig måte. Denne syntese er også basert på en metode som er velkjent for fagmannen.
En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelsene
I er vist i Skjema c). Her omdannes et 4-hydroksimino-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo/ekso-ol-nitrat med formel VI (DE-OS 3 602 067) enten direkte eller via mellomtrinnet om 0-allyl-oksim VII til 0-(2,3-epoksypropyl)-oksim VIII, som så omsettes med aminer HNR<1>R<2>, hvor R<1>og R<2>har de ovenfor angitte betydninger. Samtlige trinn av denne syntese kan utføres ved å benytte tilsvarende metoder som dem man finner i litteraturen.
Endelig, kan forbindelsene med formel I, i henhold til oppfinnelsen, oppnås via Skjema d). Dette er basert på hydroksy-oksimer IX, som kan oppnås fra forbindelsene IV på vanlig måte. Det resulterende produkt XI kan fremstilles direkte eller via mellomtrinnet om O-allyl-oksimet X. Syntesen fortsettes som i Skjema c), med aminer HNR<:>R<2>, hvorved V
dannes. Sistnevnte omdannes deretter til nitratesteren på vanlig måte. Ved denne syntesevei benyttes også velkjente reaksjoner og kan lett utføres av fagmannen uten ytterligere forklaringer.
Forbindelsene med formel V, VII, VIII, IX, X og XI er ikke alle tidligere kjent, og utgjør derfor nye mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene I, i henhold til oppfinnelsen. Følgende forbindelser kan for eksempel være mellomprodukter: VII: 4-(0-allyl-oksimino)-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat
4-(0-allyl-oksimino)-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat
VIII: 4-[0-(2,3-epoksypropyl)-oksimino]-2,6-dioksabi-cyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat
4-[0-(2,3-epoksypropyl)-oksimino]-2,6-dioksybicyklo-[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat
IX: 4-hydroksimino-2,6-dioksybicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol
4-hydroksimino-2,6-dioksybicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol
X: 4-(O-allyl-oksimino)-2,6dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol
4-(O-allyl-oksimino)-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol
XI: 4-[0-(2,3-epoksypropyl)-oksimino]-2,6-dioksabi-cyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol
4-[0-(2,3-epoksypropyl)-oksimino]-2,6-dioksabi-cyklo [ 3 . 3 . 0 ] okt an- 8 -ekso-ol
De følgende derivater av 4-[0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-oksimino]-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo- og ekso-oler. tjener som eksempler på mellomproduktene V, hvorunder kun 3-amino-substituentene for hver er angitt:
3-isopropylamino
3-tert.-butylamino
3-[4-(2-metylfenyl)-piperazinyl]
3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl]
3-(2-benzo[1.4]dioksinyl-metylamino)
3-teofyllin-7-yl
3-teobromin-l-yl
3-[2-(7-teofyllinyl)-etylamino]
3-[3-(7-teofyllinyl)-propylamino].
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utmerker seg ved et vidt farmakologisk virkningsspektrum, og kan derfor ansees som verdifulle medikamenter. De har hjerte-lindrende, kardiovaskulære virkninger uten å indusere en reflektorisk økning av hjertetakten. De har en hypotensiv og spasmolytisk effekt. Dessuten har de også B^reseptor-blokkerende egenskaper.
I det følgende er de mange farmakologiske effektene illustrert ved bruk av forbindelsene fra Eksempel 1 og 3.
Ved orienterende undersøkelse av giftigheten av forbindelsene fra Eksempel 1 og 3, tålte mus 500 mg/kg peroralt uten å oppvise kliniske symptomer og uten dødsfall.
Fra isolerte aorta-strimler fra rotter og kanin oppviste begge substansene en doseavhengig hemming av de kaliumklorid-induserte kontraksjoner.
Forbindelser med formel I og deres salter kan benyttes som medikamenter, spesielt for behandling og forebyggelse av hjerte- og kretsløpssykdommer. Preparatet inneholder minst én forbindelse med formel I, eventuelt i form av en av forbindelsens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, som virkestoff, og kan gis alene eller i blanding med egnede bæremidler. Slike medikamenter kan inneholde forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, eller salter derav, i et vektinnhold på 0,1 til 99,9%. Doseringen kan velges etter behov, og kan ligge i området fra 1 mg til 500 mg.
Alle tidligere kjente formuleringer er mulige. Eksempler
på hensiktsmessige farmasøytiske administrasjonsformer er suppositorier, pulvere, granulater, tabletter, kapsler, suspensjoner, væsker og parenterale og transdermale systemer. Faste, halv-faste og flytende bæremidler eller fortynnings-midler kan benyttes ved fremstillingen av farmasøytiske doseringsformer. Slike innbefatter smakskorrigerende midler, bindemidler, glattemidler, emulgeringsmidler, etc. Eksempler på slike midler er: stivelse, basert på potet eller cerealier, sukkere så som laktose, sukrose, glukose, mannitol, sorbitol, cellulose så som krystallinsk cellulose, metylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropylcellulose, uorganiske materialer så som kalium-fosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat og talk, gelatin, gummi arabicum, polyvinylpyrrolidon, overflateaktive midler så som fettsyreglycerider, fettsyre-sorbitanestere, fettsyre-estere av sukrose, polyglycerol og andre.
Noen eksempler på medikamentformuleringer som benytter forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er som følger:
De ovenfor angitte ingredienser ble siktet, blandet omhyggelig og tilstrekkelig og presset i en egnet tablettpresse.
Kapsler:
De ovenfor angitte ingredienser ble siktet, blandet omhyggelig og fylt over i harde gelatinkapsler på en passende fyllemaskin.
I de etterfølgende illustrerende eksempler er de omtalte forbindelser, om intet annet er angitt, diastereoisomere blandinger.
Eksempel 1
4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propyl)-oksimino-2,6-dioksa-bicyklo-[ 3. 3. 0] oktan- 8- endo- ol- nitrat a) 0-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propyl)-acetohydroks-iminsyre-etylester: 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroks-iminsyre-etylester (ED 2 651 085) ble kokt med 17,7 g isopropylamin i 100 ml etanol i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet og overskuddet av isopropylamin ble deretter fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper, hvorpå det oljeaktige residuum ble destillert under vakuum. Kokepunkt 71-73°C/0,2mm; utbytte 17,5 g.
C10<H>22N2O3(218,29)
b) 0-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propyl)hydroksylamin-dihydroklorid: 21,2 g av mellomproduktet a) ble kokt under
tilbakeløpskjøling med 150 ml 2N HCl i 15 minutter. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 166-167°C; utbytte 20,5 g (konf. DE-OS 2 651 083).
C6H16N202. 2HC1 (221,13)
c) 22,1 g av forbindelse b) ble tilsatt til en oppløsning av 13,8 g vannfri kaliumkarbonat i 1 liter tørr metanol og
omrørt i 5 minutter ved romtemperatur for å frigjøre basen. 18,9 g 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat (DE-OS 3 602 067) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. Etter frafiltrering av uorganiske salter og fjerning av oppløsningsmidlet, ble produktet omkrystallisert flere ganger fra isopropanol. Utbytte 21,7 g; smeltepunkt 78-80°C;
[a]g° + 172,6 (c =0,701, aceton).
C12<H>21N307( 319 , 32 )
Eksempel 2
4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propyl)-oksimino-2,6-dioksa-bicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat
Basen ble frigjort fra 22,1 g 0-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propyl)-hydroksylamin-dihydroklorid (Eksempel lb), ved oppløsning i 1 liter metanol, under bruk av den støkiometriske mengde vannfri kaliumkarbonat. 18,9 g 4-okso-2,6-dioksabicyklo-[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat (DE-OS 3 602 067) ble tilsatt, og det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter behandling på vanlig måte utfeltes den rå base som semi-oksalatet, som ble omkrystallisert fra metanol. Utbytte 26,2 g; smeltepunkt 156°C (dekomp.);
[a]g<o>+ 6,80 (c = 0,741, metanol).
C12<H>21N307. 0,5 C2H204(364,34).
Eksempel 3
4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyl)-oksimino-2,6-dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- endo- ol- nitrat
a) 0-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyl)acetohydroks-iminsyre-etylester: 31,8 g0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroks-iminsyre-etylester ble kokt under tilbakeløpskjøling med 43,9 g tert.-butylamin i 300 ml etanol i 4 timer. Oppløsningsmidlet og overskuddet av tert.-butylamin ble deretter fjernet på en rotasjonsfordamper og det oljeaktige residuum destillert under vakuum. Kokepunkt 83-84°C/0,2mm; utbytte 40,6 g (konf. DE-
OS 2 651 083 ) .
b) 0-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyl)hydroksylamin-dihydroklorid: 40,6 g av mellomproduktet a) ble kokt under
tilbakeløpskjøling med 150 ml 2NHCl i 15 minutter. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 194-195°C; utbytte 36,9 g (konf. DE-OS 2 651 083):
C7H18N202. 2HC1 (235,15). c) 16,2 g av basen frigjort fra forbindelse b) ble oppløst i 1 liter metanol. Etter tilsetning av 18,9 g 4-(okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat, ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Normal behandling og utfelling av den rå base som semi-oksalat, førte til farveløse krystaller som ble omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte 22,0 g; smeltepunkt 155-160°C (dekomp.);
[a]g° + 163,6 (c = 0,583, metanol).
C13<H>23N307. 0,5 C2H204(378,37).
Eksempel 4
4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyl)-oksimino-2,6-dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat
16,2 g 0-(3-tert.-butylamino-3-hydroksy-propyl)hydroksylamin (Eksempel 3b), ble oppløst i 1 liter metanol. 18,9 g 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat ble tilsatt, og det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter behandling på normal måte, ble den rå base utfelt som semi-
oksalatet, som så ble omkrystallisert fra metanol. Utbytte 23,3 g; smeltepunkt 179°C (dekomp.);
[a]g° + 6,50 (D = 0,655, metanol).
C13<H>23N307. 0, 5 C2<H>204(378, 37 ).
Eksempel 5
4-<3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropyl>-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- endo- ol- nitrat
a) 0-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksy-propyl-acetohydroksiminsyre-etylester: analogt med Eksempel la)
fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroksiminsyre-etylester og 19,2 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin. Smeltepunkt 73-74°C (ved bruk av diisopropyleter). Utbytte 23,3 g.
C18<H>29<N>304(351,45 ).
b) 0-<3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksy-propyl>-hydroksylamin-trihydroklorid: fra 35,1 g av den
tidligere nevnte forbindelse under oppvarming med 2N HCl, analogt med Eksempel lb). Utbytte 2,9 g; smeltepunkt 154-157°C (dekomp.) (konf. DE-OS 2 651 083).
C14<H>23N303. 3HC1 . H20 (408,75). c) Omsetning av 28,1 g av basen fra forbindelse b) med 18,9 g 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat. Oksalat: utbytte 31,4 g; smeltepunkt 63-67°C (ved bruk av isopropanol);
[a]S° + 125,5 (c = 1,0, metanol).
<C>20<H>2e<N>408. C2H204. 0,5H2O (551,51).
Eksempel 6
4-<3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropyl>-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat
Omsetning av 28,1 g 0-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksy-propyl-hydroksylamin (base) med 18,9 g 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat. Oksalat: smeltepunkt 90-93°C (ved bruk av etylacetat); utbytte 29,0 g;
[a]g° + 45,5 (c = 1,0, metanol).
C20<H>28N408. C2H204(542, 51).
Eksempel 7
4-<3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropyl>oksimino-2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- endo- ol- nitrat a) 0-<3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperiazinyl]-2-hydroksy-propyl>-acetohydroksiminsyre-etylester: fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)acetohydroksiminsyre-etylester og 17,6 g l-(2-metylfenyl)-piperazin. Det oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (mobilfase petroleter 50-70°C/tetrahydrofuran (THF)/metanol, 80/20/2). Utbytte 30 g. C18<H>29N303(335 ,45 ) b) 0-<3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksy-propyl>-hydroksylamin-trihydroklorid: fra den tidligere nevnte
forbindelse og hydrolyse med 2N HCl. Smeltepunkt 159-161°C (dekomp.) (ved bruk av metanol).
C14<H>23N302. 3HC1 . 3H20 (428,79). c) Vanlig omsetning av basen fra den tidligere nevnte forbindelse med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat. Oksalat: smeltepunkt 58-62°C (ved bruk av isopropanol); [a]g° + 116,50 (c = 1,0, metanol).
C20<H>28N407. C2H204( 526,51).
Eksempel 8
4-<3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropyl>-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat
Fremstillet som i foregående eksempler fra 0-3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperiazinyl]-2-hydroksypropyl-hydroksylamin og 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat. Oksalat: smeltepunkt 85-88°C (ved bruk av isopropanol/etanol 2:1);
[a]g° + 49,0 (c = 1,0, metanol).
C20<H>28N407. C2H204(526,51) .
Eksempel 9
4-[3-(2-benzo[l,4]dioksinyl-metylamino)-2-hydroksypropyl]-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- endo- ol- nitrat a) 0-[3-(2-benzo[1,4]dioksinyl-metylamino)-2-hydroksy-propyl] -acetohydroksiminsyre-etylester : fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroksiminsyre-etylester og 16,5 g 2-(aminometyl)-l,4-benzodioksan. Det oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (mobilfase petroleter 50-70°C/THF, 1:1). Utbytte 15,2 g.
C16<H>24N205( 324,38).
b) 0-[3-(2-benzo[1,4]dioksinyl-metylamino)-2-hydroksy-propyl] -hydroksylamin-dihydroklorid : ved hydrolyse av a) med 2N
HCl. Forbindelsen var ekstremt hygroskopisk.
C12H18N204 . 2HC1 (327,22 ). c) Omsetning av basen fra ovennevnte forbindelse med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-endo-ol-nitrat. Oksalat: smeltepunkt 72°C (ved bruk av etanol/metanol 4:1);
[a]§° + 130,0 (c = 1,0, metanol).
C18<H>23N309. C2H204(515,44) .
Eksempel 10
4-[3-(2-benzo[1,4]dioksinyl-metylamino)-2-hydroksypropyl]-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat
Fremstillet på vanlig måte fra 0-[3-(2-benzo[1,4]dioksinyl-metylamino)-2-hydroksy-propyl]-hydroksylamin og 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat. Oksalat: smeltepunkt 176-177°C (ved bruk av etanol):
[a]g° + 50,5 (c = 1,0, metanol).
C18<H>23N309. C2H204( 515 ,44).
Eksempel 11
4-[2-hydroksy-3-(7-teofyllinyl)-propyl]-oksimino-2,6-dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat a) 0-[2-hydroksy-3-(7-teofyllinyl)-propyl]acetohydroks-iminsyre-etylester : fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-aceto-hydroksiminsyre-etylester og 18,0 g teofyllin i etanol. Det farveløse krystallinske produkt ble benyttet direkte i det neste trinn.
C14H21<N>505(339,35 ).
b) 0-[2-hydroksy-3-(7-teofyllinyl)-propyl]-hydroksylamin-hydroklorid: fra den tidligere nevnte forbindelse ved hydrolyse
med 2N HC1. Omkrystallisasjon ved bruk av isopropanol ga hygroskopiske krystaller som omgående ble behandlet videre.<C>10H15N504. HC1 (305 , 72) .
c) Omsetning av den frie base fra b) med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat. Hydroklorid: smeltepunkt: 140-143°C (dekomp.) (ved bruk av kloroform);
[a]g° + 60,0 (c = 1,0, metanol).
<C>16<H>20N609. HC1 (476,83) .
Eksempel 12
4-[2-hydroksy-3-(1-teobrominyl)-propyl]-oksimino-2,6-dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat a) 0-[2-hydroksy-3-(1-teobrominyl)-propyl]acetohydroks-iminsyre-etylester : fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-aceto-hydroksiminsyre-etylester og 18,0 g teobromin, ble det oppnådd et krystallinsk produkt som ble benyttet videre uten ytterligere rensing.
C14H21N505( 339 , 35 ).
b) 0-[2-hydroksy-3-(1-teobrominyl)-propyl]-hydroksylamin-hydroklorid: fra den tidligere nevnte forbindelse ved hydrolyse
med 2N HCl. Ved bruk av etanol, ble en krystallinsk, hygroskopisk forbindelse oppnådd, som ble brukt i denne form i det neste trinn.
C10H15N504. HCl (305 , 72 )
c) Omsetning av basen fra b) med 4-okso-2,6-dioksabicyklo-[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat. Forbindelsen krystalliserte med
0,25 mol 2-propanol. Smeltepunkt 99-100°C (ved bruk av 2-propanol);
[a]§° + 57,5 (c = 1,0, metanol).
C16<H>20N609(440,38).
Eksempel 13
4-3-[N-benzyl-N-(3-<7-teofyllinyl>-propyl]-amino-2-hydroksy-propyl- oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat a) 0-3-[N-benzyl-N-<3-(7-teofyllinyl)propylamino>-2-hydroksy-propyl]-acetohydroksiminsyre-etylester: fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroksiminsyre-etylester og 32,7 g 7-(3-benzylamino-propyl)-teofyllin. Det oljeaktige rå produkt ble omsatt videre uten rensing.
C24<H>35N605(487 , 58).
b) 0-(2-hydroksy-3-[N-benzyl-N-<3-(7-teofyllinyl)-propyl>-l-amino-propyl-hydroksylamin-dihydroklorid: ved
hydrolyse av den tidligere nevnte forbindelse med 2N HCl. Det krystallinske rå produkt ble omsatt videre direkte.
C20H28N604. 2 HCl (489,40). c) Omsetning av den frie base fra b) med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]-oktan-8-ekso-ol-nitrat . 1,5 hydroklorid .
0,5 H20; smeltepunkt 89°C (dekomp.) (ved bruk av isopropanol); [a]g° + 45,0 (c = 1,0, metanol).
C26H33N709. 1,5 HCl . 0,5 H20 (651,29).
Eksempel 14
4-2-hydroksy-3-[3-(7-teofyllinyl)-propyl]-aminopropyl-oksimino- 2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat a) 0-3-[N-<3-(7-teofyllinyl)-propyl>-amino]-2-hydroksy-propyl-acetohydroksiminsyre-etylester: fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroksiminsyre-etylester og 23,7 g 7-(3-aminopropyl)teofyllin. Det oljeaktige rå produkt ble omsatt videre uten rensing.
C17<H>28N605(396,45).
b) 0-[2-hydroksy-3-<3-(7-teofyllinyl)-propylamino>-propyl]-hydroksylamin-dihydroklorid: ved hydrolyse av a) med 2N
HCl. Det krystallinske produkt som ble oppnådd ved bruk av etanol, ble straks omsatt videre.
C13H22N604 . 2 HCl (399,28).
c) Omsetning av den frie base fra b) med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]-oktan-8-ekso-ol-nitrat . hydroklorid . 0,5
H20: smeltepunkt 89-92°C (oppløst i kloroform, utfelt med eter); [a]g° + 49,0 (c = 1,0, metanol).
C19<H>27N709. HCl . 0,5 H20 (542,94).
Eksempel 15
4-{2-hydroksy-3-[2-(7-teofyllinyl)-etyl]-aminopropyl}-oksimino-2, 6- dioksabicyklo[ 3. 3. 0] oktan- 8- ekso- ol- nitrat a) 0-{3-[N-2-(7-teofyllinyl)-etylamino]-2-hydroksypropyl}-acetohydroksiminsyre-etylester: fra 15,9 g 0-(2,3-epoksypropyl)-acetohydroksiminsyre-etylester og 22,3 g 7-(2-aminoetyl)-teofyllin. Det oljeaktige rå produkt ble omsatt videre uten rensing.
C:6<H>26N6<0>5(382,42).
b) 0-[2-hydroksy-3-<2-(7-teofyllinyl)-etylamino>-propyl]-hydroksylamin-dihydroklorid. Ved hydrolyse av a) med 2N
HCl. Ved bruk av etanol ble et krystallinsk produkt oppnådd som ble behandlet videre i denne form.
C12H20N604. 2 HCl ( 385 , 25 ) . c) Omsetning av den frie base fra b) med 4-okso-2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-8-ekso-ol-nitrat . semi-oksalat:
smeltepunkt 174°C (ved bruk av metanol).
[a]go + 52,5 (c = 1,0, vann).
C18<H>25N709. 0 , 5 C2H204(528,46).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av oksim-etere av 2,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktanoner med formel I,
hvor R <1> og R <2> som er like eller forskjellige, er valgt fra
a) hydrogen,
b) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,
c ) en vt)'-teof yllin-7-yl-alkylgruppe ,
d) en usubstituert eller substituert 2-benzo[1.4]dioksinyl-metylgruppe,
e) en benzylgruppe, eller
f) R <1> og R <2> , sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, er piperazin, eventuelt substituert med alkyl, fenyl eller alkoksyfenyl; teofyllin-7-yl eller teobromin-l-yl;
og deres salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel
hvor X er hydrogen eller nitro, med en forbindelse med formel
hvor R <1> og R <2> er som ovenfor angitt, og når X er hydrogen, omdannelse av den resulterende forbindelse til det korresponderende nitrat, eller omsetning av en forbindelse med formel
med et amin med formel HNR <:> R <2> , hvor X, R <1> og R <2> er som ovenfor definert, og når X er hydrogen, omdannelse av den resulterende forbindelse til det korresponderende nitrat,
og eventuelt omdannelse til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen har endo-formen Ia,
hvor R <1> og R <2> er som definert i krav 1, og salter derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har ekso-formen Ib,
hvor R <1> og R <2> er som definert i krav 1, og salter derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er en strukturisomer, stereoisomer, en E- og/eller Z-isomer, en
diastereoisomer eller en blanding derav, innbefattet saltene derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at minst én av R <1> og R <2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at R <1> og R <2> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en \^-teofyllin-7-yl-alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer i alkylgruppen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at R <1> og R <2> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en piperazinring substituert med metylfenyl eller metylfenoksy.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de nevnte uorganiske eller organiske syrer er farmasøytisk akseptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704604 DE3704604A1 (de) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Oximether von 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanonen, herstellungsverfahren und anwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880639D0 NO880639D0 (no) | 1988-02-12 |
| NO880639L true NO880639L (no) | 1988-08-15 |
Family
ID=6320954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880639A NO880639L (no) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksimetere av 2,6-dioksabicyklo(3.3.0)oktanoner. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4883796A (no) |
| EP (1) | EP0284752A1 (no) |
| JP (1) | JPS63203681A (no) |
| KR (1) | KR900006856B1 (no) |
| CN (1) | CN1015105B (no) |
| AU (1) | AU598634B2 (no) |
| CA (1) | CA1289557C (no) |
| CS (1) | CS272782B2 (no) |
| DD (1) | DD272650A5 (no) |
| DE (1) | DE3704604A1 (no) |
| DK (1) | DK72088A (no) |
| FI (1) | FI880658A (no) |
| HU (1) | HU197908B (no) |
| IL (1) | IL85367A0 (no) |
| NO (1) | NO880639L (no) |
| NZ (1) | NZ223490A (no) |
| PH (1) | PH24755A (no) |
| PL (1) | PL151076B1 (no) |
| PT (1) | PT86745B (no) |
| YU (1) | YU29188A (no) |
| ZA (1) | ZA88961B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120737A (en) * | 1990-09-28 | 1992-06-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hexitol derivatives |
| CN112979652B (zh) * | 2021-02-05 | 2022-04-08 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1583799A (no) * | 1968-03-29 | 1969-12-05 | ||
| DE2651084A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-12-14 | Hoechst Ag | Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4187313A (en) * | 1978-01-30 | 1980-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans |
| FR2471980A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'amino-1 propanol-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2479812A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Cycloalcoyl propanol amines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| DE3028272A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitung |
| US4469706A (en) * | 1980-11-07 | 1984-09-04 | Massachusetts General Hospital | Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma |
| US4471127A (en) * | 1981-09-08 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | 1-5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols |
| FR2521856A1 (fr) * | 1982-02-19 | 1983-08-26 | Pos Lab | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines |
| DE3421072A1 (de) * | 1984-06-06 | 1985-12-12 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3602067A1 (de) * | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Mack Chem Pharm | 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octan-derivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-02-13 DE DE19873704604 patent/DE3704604A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-02 US US07/151,336 patent/US4883796A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 IL IL85367A patent/IL85367A0/xx unknown
- 1988-02-11 AU AU11627/88A patent/AU598634B2/en not_active Ceased
- 1988-02-11 CA CA000558665A patent/CA1289557C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-11 PT PT86745A patent/PT86745B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 ZA ZA88961A patent/ZA88961B/xx unknown
- 1988-02-11 NZ NZ223490A patent/NZ223490A/xx unknown
- 1988-02-12 CS CS89388A patent/CS272782B2/cs unknown
- 1988-02-12 DK DK072088A patent/DK72088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 KR KR1019880001362A patent/KR900006856B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 PH PH36493A patent/PH24755A/en unknown
- 1988-02-12 EP EP88102099A patent/EP0284752A1/en not_active Withdrawn
- 1988-02-12 DD DD88312880A patent/DD272650A5/de unknown
- 1988-02-12 YU YU00291/88A patent/YU29188A/xx unknown
- 1988-02-12 FI FI880658A patent/FI880658A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 PL PL1988270606A patent/PL151076B1/pl unknown
- 1988-02-12 HU HU88681A patent/HU197908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CN CN88100786A patent/CN1015105B/zh not_active Expired
- 1988-02-12 NO NO880639A patent/NO880639L/no unknown
- 1988-02-13 JP JP63031715A patent/JPS63203681A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT46693A (en) | 1988-11-28 |
| ZA88961B (en) | 1989-09-27 |
| PH24755A (en) | 1990-10-01 |
| CN88100786A (zh) | 1988-08-24 |
| CS272782B2 (en) | 1991-02-12 |
| EP0284752A1 (en) | 1988-10-05 |
| DD272650A5 (de) | 1989-10-18 |
| PL151076B1 (en) | 1990-07-31 |
| US4883796A (en) | 1989-11-28 |
| CA1289557C (en) | 1991-09-24 |
| CN1015105B (zh) | 1991-12-18 |
| DK72088A (da) | 1988-08-14 |
| NO880639D0 (no) | 1988-02-12 |
| DK72088D0 (da) | 1988-02-12 |
| KR900006856B1 (ko) | 1990-09-22 |
| IL85367A0 (en) | 1988-07-31 |
| DE3704604A1 (de) | 1988-08-25 |
| PT86745A (pt) | 1988-03-01 |
| KR890009935A (ko) | 1989-08-05 |
| HU197908B (en) | 1989-06-28 |
| FI880658A (fi) | 1988-08-14 |
| PL270606A1 (en) | 1988-12-08 |
| JPS63203681A (ja) | 1988-08-23 |
| AU598634B2 (en) | 1990-06-28 |
| YU29188A (en) | 1989-10-31 |
| PT86745B (pt) | 1992-05-29 |
| CS89388A2 (en) | 1990-06-13 |
| NZ223490A (en) | 1989-12-21 |
| FI880658A0 (fi) | 1988-02-12 |
| AU1162788A (en) | 1988-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4769379A (en) | Dianhydrohexite derivatives, and their use as pharmaceuticals | |
| NO152972B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| PL140992B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione | |
| US3043842A (en) | Substituted acridans | |
| NO880639L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksimetere av 2,6-dioksabicyklo(3.3.0)oktanoner. | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| JPH0441149B2 (no) | ||
| IE50059B1 (en) | 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives and their salts;processes and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NO157421B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonan-derivater. | |
| NO124309B (no) | ||
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| US4035497A (en) | Butanoic and butenoic acid morpholides | |
| US4678788A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| NO169588B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aryloxycycloalkanol-aminoalkylenarylketoner | |
| DE3741005A1 (de) | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4176230A (en) | 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones | |
| PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
| US3960944A (en) | 8-Carboxamide dibenzobicyclo(3.2.1)octadienes | |
| US3949091A (en) | 8-Substituted dibenzobicyclo[3.2.1]octadienes for treating depression | |
| EP0153746A2 (en) | 3-Amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one |