CS272782B2

CS272782B2 - Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production

Info

Publication number: CS272782B2
Application number: CS89388A
Authority: CS
Inventors: Peter Stoss; Matyas Leitold
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1991-02-12
Also published as: DK72088D0; AU1162788A; PT86745B; DD272650A5; US4883796A; NZ223490A; NO880639D0; EP0284752A1; CA1289557C; HUT46693A; PH24755A; CS89388A2; JPS63203681A; PT86745A; FI880658A0; KR890009935A; CN1015105B; DK72088A; HU197908B; PL151076B1

Description

Vynález popisuje nové oximethery 2,6-dioxabicyklo£3,3,03 oktanonů, vykazující farmakologické účinky, způsob jejich výroby a jejich použití k profylaxi a léčbě srdečních a oběhových chorob.

Většinu blokátorů já-receptorů, které se v současné době terapeuticky používají, tvoří aryloxypropanolaminy. Kromě nich se ještě uplatňují některé arylethanolaminy. Společným znakem obou těchto typů látek je přítomnost arylové skupiny, tj. aromatického systému. Výzkumní pracovníci všeobecně zastávají názor, že přítomnost tohoto aromatického systému je nezbytným předpokladem pro dosažení žádaného terapeutického účinku (viz například E. Schroder, C. Rufer a R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, Thieme Verlag 1982, str. 682 a další).

Při počátečních pokusech o překonání tohoto názoru slibovaly určitou možnost sloučeniny, ve kterých je aromatický systém jaksi “rozšířen směrem ven pomocí konjugované dvojné vazby. Příklady takovýchto látek lze nalézt v americkém patentovém spisu č.

469 706, V DE-OS 2 651 084 a V EP 31 266.

Následně byly také vyrobeny látky s čistě alifatickými základními strukturami, včetně substituovaných oximetherů - viz například 3. Med. Chem. 23, 620 (1980); 3. Med. Chem. 27, 1291 (1984); 3. Med. Chem. 28, 153 (1985); 3. Med. Chem. 28, 896 (1985);

DE-OS 2 658 762; DE-OS 2 658 938; EP 37 777 a EP 87 378. Tyto sloučeniny však zatím stávající terapii neovlivnily.

Žádná z látek náležejících v .tomto oboru k dosavadnímu stavu techniky neměla dosud bicyklický základní skelet, natož potom aby v bicyklickém systému obsahovala heteroatomy. Deriváty známé z literatury také nemají žádné další funkční skupiny v molekule, které by mohly modifikovat celkový terapeutický efekt nebo k tomuto efektu přispívat. Takový další účinek nebyl ani očekáván. V literatuře lze nalézt četné příklady pokusů o kombinování dvou nebo více tzv. “farmakoforických skupin” v jedné molekule. Ve většině případů vede tento postup, příležitostně označovaný jako chemická hybridisace nebo intramolekulární kombinace ke ztrátě veškeré farmakologické účinnosti. Zdá se, že přítomnost různých skupin, považovaných za farmakologicky aktivní, v jedné a téže molekule vede převážně k vymizení účinnosti (viz například B. 3. Nicolaus, “Symbiotic Approach to Drug Design v Decision Making in Drug Design, ed. F. Gross, Raven Press, 1983, str. 173 a další).

Za překvapující je tedy možno pokládat skutečnost, že shora zmíněné předpoklady a závěry neplatí v případě sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se od dosud známých látek v tomto oboru liší základním skeletem (2,6-dioxabicykloC3,3,03oktanon), který v této oblasti indikaci nebyl dosud použit, a dále potom přítomností jednak esterového nitrátového zbytku a jednak N-substituované 3-amino-2-hydroxypropyl-oximetherové funkce. Vzdor této chemické hybridisaci vynález umožňuje vytvářet farmaceuticky účinné látky nového strukturního typu, rozšiřuje aplikační oblast známých skupin sloučenin a využívá nové oblasti farmaceutických indikací. Sloučeniny podle vynálezu zcela neočekávatelně mají takovou farmakologickou účinnost, jakou nemohou jiné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky obecně dosáhnout.

Vynález popisuje nové oximethery 2,6-dioxabicyklo£3,3,03oktanonů obecného vzorce I ve kterém

R¹ a Ř²

jsou bu3 stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo

CS 272 782 B2 rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 4 atomy uhlíku, or-theofylin-7-ylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku, 2-benzo Ll,4l -dioxinyImethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo

2

R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substi tuovaný piperazinový kruh, kde substituentem je methylfenylová nebo methoxy fenylová skupina, theofylin-7-ylový zbytek nebo theobromin-l-ylový zbytek, a jejich solT s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami.

V obecném vzorci I může být seskupení 0-N0₂ situováno jak v endo-, tak v exo-polo ze cyklického systému, což je v tomto vzorci znázorněno vlnovkou (/vw).

Oximethery 2,6-dioxabicykloC3,3,0l oktanonů obecného vzorce I podle vynálezu jsou tvořeny endo-isomery obecného vzorce la

H

ve kterém 1 2

R a R mají shora uvedený význam, a exo-isomery obecného vzorce Ib

ve kterém

2

R a R mají shora uvedený význam.

Vzhledem ke známé isomerisaci oximetherů se mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu také vyskytovat v isomerních E- nebo/a Z-formách.

N-substituovaný 3-amino-2-propanolový řetězec přítomný ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje chirální centrum. Sloučeniny tohoto typu proto mohou existovat jednak ve formě racemátů a jednak ve formě čistých optických antipodů, tedy jako R- a

S-enantiomery. Základní skelet 2,6-dioxabicyklo[3,3,0j oktanonů podle vynálezu je také

CS 272 782 B2 chirální a z tohoto důvodu mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat jako diastereomery.

Vynález zahrnuje jak směsi diastereomerů, tak separované, konfiguračně jednotné komponenty, jakož i E- a Z-isoměry.

2,6-dioxabicykloC3,3,03oktanony náležejí ke skupině látek, která byla až dosud jen velmi sporadicky zkoumána. V dosavadním stavu techniky je o ketoderivátech pouze jediná zmínka, a to v DE-OS č. 3 602 067.

V tomto textu jsou sloučeniny podle vynálezu pojmenovávány jako bicykloderiváty v souladu s nomenklaturními zásadami platnými pro takovéto látky, lze je však popisovat pomocí nomenklatury používané pro kondenzované kruhy, tedy jako hexahydrofuroC3,2-bJfurany.

Mezi soli spadající do rozsahu vynálezu náležejí soli s anorganickými a organickými kyselinami, s výhodou soli s příslušnými farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, □ako příklady takovýchto solí lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, sulfáty, fosfáty, acetáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, tartráty, laktáty, maleináty, malonáty, citráty, salicyláty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a naftalensulfonáty.

Tyto nebo jiné soli sloučenin podle vynálezu, jako například pikráty, mohou sloužit i pro čištění odpovídajících volných bází, což se provádí tak, že se volná báze převede na sůl, ta se izoluje, popřípadě se překrystaluje nebo jinak vyčistí, potom se z ní opět uvolní báze. ,

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

XO ve kterém znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

OH (III) ve kterém

2

R a R mají shora uvedený význam, potom se v případě, že X znamená atom vodíku, převede výsledná sloučenina na odpovídající nitrát, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl.

Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícími schématy a) a b):

Podle metody a) se 4-oxo-2,6-dioxabicyklo E3,3,03oktan-8-endo/exo-ol-nitrát (DE-OS

602 067 vzorce XI nechá známým způsobem reagovat s O-substituovaným derivátem hydro1 2 xylaminu vzorce III, ve kterém mají R a R shora uvedený význam. Tyto preparativní metody jsou důkladně popsány v literatuře a odborníkům jsou zcela běžné. Některé ze sloučenin obecného vzorce III jsou známé (DE-OS 2 651 083), jiné potom jsou novými meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Při metodě b) se vychází z příslušného hydroxyketonu vzorce IV (chem Ber. 96, 3195 (1963)), který se podrobí reakci se stejným derivátem hydroxylaminu obecného vzorce III jako při postupu a). Takto vzniklé reakční produkty obecného vzorce V se potom obvyklým způsobem převedou na nitráty obecného vzorce I. Tato syntéza je také založena na metodách odborníkům známých.

Níže uvedené deriváty 4-CO-(3-amino-2-hydroxypropyl)oximino]-2,6-dioxabicyklo[3,3,03oktan-8-endo- a -exo-olů, pro které jsou uváděny pouze aminové substituenty v poloze 3, se uvádějí jako příklady nových meziproduktů obecného vzorce V:

3-isopropylamino-,

3-terc.butylamino-,

3-C4-(2-methylfenyl)piperazinyl]-,

CS 272 782 B2

3-C4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl3-,

3-(2-benzo(1,4]dioxinylmethylamino)-,

3-theofylin-7-yl-,

3-theobromin-l-yl-, ⁴

3-C2-(7-theofylinyl)ethylaminoJ-,

3~(3-(7-theofylinyl)propylamino)-.

Sloučeniny podle vynálezu se překvapivě vyznačují širokým spekfcrem farmakologické účinnosti a lze je tedy považovat za cenná léčiva. Zmíněné sloučeniny zlepšují stav při srdečních chorobách, mají účinky na srdeční a cévní soustavu bez reflektoriekého zvýšení srdeční frekvence, dále mají hypotensivní a spasmolytický účinek a kromě toho také blokují y3 receptory.

V následující části je uvedena řada farmakologických účinků sloučenin z příkladů 1 a 3.

Při stanovení oritnetační toxicity vydržely pokusné myší orální podání 500 mg/kg sloučenin z příkladů 1 a 3 bez klinických symptomů a bez uhynutí.

Na izolovaných proužcích aorty krysy a králíka vykazují obě tyto látky inhibici kontrakcí vyvolaných chloridem draselným, a to v závislosti na aplikované dávce. Pro jednotlivé sloučeniny byly zjištěny následující hodnoty Εθ₅₀ (mmol/litr):

krysa králík příklad 1 . 0,024 0,0059 příklad 2 0,472 4

V následující tabulce 1 jsou uvedeny zjištěné hodnoty inhiblce tachykardie, vyvolané isoprenalinem u narkotísovaných despinalisovaných krys po profylaktické, intravenosní (i.v.) nebo intraduodenální (i.d.) aplikaci.

Tabulka 1

látka	n	dávka (mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)	95% hranice spolehlivosti
př. 1 i. v.	9	5,0 až 20,0	11,0 ·	10,23 až 16,24
př. 1 i.d.	9	40,0 až 160,0	82,63	75,86 až 98,76
př. 3 i.v.	9	2,5 až 10,0 '	4,60	3,84 až 7,48
př. 3 i.d.	9	40,0 až 160,0	74,57	66,73 až 83,33

V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty svědčící o vlivu na zvýšení T-vlny v EKG narkotísovaných krys, vyvolané intravenosním podáním depotního lypressinu. Testované látky byly podávány orálně 15 minut a v různých časech před injekcí lypressinu.

Tabulka 2

látka	n/čas	dávka (mg/kg)	eď₅₀ (mg/kg)	95% hranice spolehlivosti	doba účinku při ED₅₀(min)
př. 1	10	20,0 až 80,0	53,76	45,56 až 63,43	240
př. 3	10	20,0 až 80,0	50,82	37,62 až 68,65	240

CS 272 782 B2

V následující tabulce 3 jsou uvedeny kardiovaskulární účinky sloučeniny z příkladu 3 po její intravenosní aplikaci narkotisovaným krysám (pentobarbital) s otevřeným hrudníkem a zavedeným umělým dýcháním. Jednotlivé zkratky použité v této tabulce mají následující významy:

MAP	= střední tepenný krevní tlak
TPVR	= celkový periferní cévní odpor
PAP	= krevní tlak v A. pulmonalis
LVP	= krevní tlak v levé komoře
CO	= srdeční minutový oběh
SV	= srdeční výkon
BAF	= průtok krve v A. femoralis
HR	= srdeční frekvence
LV dp/dt	= maximální rychlost zvýšení tlaku v levé komoře
LVEDP	= tlak v levé komoře na konci diastoly
	Tabulka 3

látka n	parametr	hodnota před pokusem	účinnost testované látky	změny	maximum účinnosti (min)	trvání účinku (min)
	MAP (kPa)	15,6-0,67	10,8ÍO,67^XX)	4,8-2,7	l,2±0,0 -	lili15
4	TPVR (kPa/ml)	18,9±1,2	13,2Í0,8^XX)	-5,7-0,53	ι,οίι,ο	13^8
př. 3	BAF (ml/min)	73Í16	4OÍ11^XX)	-34Í5	l,3Í0,3	109
1,0 mg/kg	PAP (kPa)	2,9^0,4	2,3^0,26	-67±0,26	3,0^0,1	50Í18
i.v.	LVP (kPa)	17,3^1,6	12,3-1,6^XX)	-5,1^0,26	l,7±0,4	103Í28
	LVEDP (kPa)	0,51-0,13	0,41±0,13	0,09Í0,09	9,3±8	51^28
	HR (tepy/min)	140Í8	127±4	-13Í10	7Í3	> 114
	CO (1/min)	0,83±0,04	0,74^0,08	-0,09^0,02	5Í2	113Í21
	SV (ml/min)	6,0Í0,4	6,3±0,6	+0,3-0,5	2-1	31^24
	LV dp/dt (kPa/s)	341Í18,8	233Í11,2^X)	-108-15,5	6,8-5	107Ϊ12

Legenda: významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05^x) a p < 0,01^xx)

V následující tabulce 4 jsou uvedeny kardiovaskulární účinky sloučeniny z příkladu 3 po její intraduodenální aplikaci narkotisovaným krysám (pentobarbital) s otevřeným hrudníkem a zavedeným umělým dýcháním. V tabulce 4 se používají stejné zkratky jako v předcházející tabulce 3.

CS 272 782 B2

Tabulka 4

látka n	parametr	hodnota před pokusem	účinnost . testované látky	změny	maximum účinnosti (min)	trvání účinku (min)
	MAP (kPa)	15,5Í0,93	12,1-1,6^XX)	-3,3-0,53	58-12	> 167
4	TPVR (kPa/ml)20,7Íl,07	17,6Í1,3^XX)	3,07Í0,4	39Í5	>136
př. 3	BAF (ml/min)	70Í4	47Í23^X)	-23-5	42Í8	> 167
30 mg/kg .	PAP (kPa)	3,04-0,8	2,47-0,93^x)	-0,57-0,67	33Í11	111-16
i«d.	LVP (kPa)	17,7Í1,2	12,7-1,3^XX)	-5,O7Í1,47	65-17	>153
	LVEDP (kPa)	0,51-0,13	0,2Í0,27^X)	0,31-0,12	38Í27	77-8
	HR (tepy/min)142^5	119Í7	-23Í4	78-44	> 167
	C0(l/min)	0,75-0,03	0,66-0,05	-0,09-0,02	62-8	> 167
	SV (ml/min)	5,3-0,4	5,8±0,3	+0,5-0,07	33¾	> 167
	LV dp/dt (kPa/s)	312,6^13,3	195±25,2.	117-12	76Í10	> 132

Legenda: významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05^x) a p <

V následující tabulce 5 jsou uvedeny vlivy sloučenin podle vynálezu na systolický arteriální tlak (SAP) a srdeční Frekvenci (HR) bdících normotensivních psú. Testované látky byly podávány orálně. V tabulce jsou uvedeny také významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05^x), p < 0,01^xx) a p < 0,001^xxx\

Tabulka 5 látka n dávka parametr vliv testovaných látek na krevní tlak a srdeč(mg/kg) ní frekvencí v různých časech (h)

	0	0,5	1
	SAP (kPa)	18,3Í0,93	14,5ÍO,53	14-0,27
	změny (kPa		-3,7Í0,8^XX)	-4,lÍ0,67^XX)
př. 3 4 5,0	HR (tepy/min)	95-8	82-7	75^5
	změny (tepy/min)		-13Í2^X>	-20-5^X)
	SAP (kPa)	17,9-0,4	13,lt₀,4^XXX>	13,6-0,53^XXX)
	změny (kPa)		-4,8Í0,27	-4,3Í0,27
př.l 4 10,0	HR (tepy/min)	88Í3	73Í3	72Í5
	změny (tepy/min)		-15Í3^X)	_16Í4^X)

CS 272 782 B2 látka n dávka parametr (mg/kg) vliv testovaných látek na krevní tlak a srdeční frekvenci v různých časech (h)

3 4

	SAP (kPa) 15,5^0,67 změny (kPa) -2,8Í0,26^x)	16,3-0,53 -2^0,53	17,1-0,93 -1,2-0,4
př. 3 4 5,0	HR (tepy/min) 70^6	76Í4	81-4
	změny (tepy/min)-24Í6^x)	-19Í5^X)	_1₄Í4^X>
	SAP (kPa) 15,2Í0,4^xxx)	15,7-0,4^X)	15,3Í0,4^X)
	změny (kPa) -2,7^0,13	-2,l±0,27	-2,5±0,4
př. 1 4 10,0	HR (tepy/min) 74^6	78±4	79-5
	změny (tepy/min)-14-2 >	-10-3^X? .	_gÍ2^x)

V následující tabulce 6 jsou uvedeny účinky sloučenin podle vynálezu na snížení středního arteriálního tlaku u narkotisovaných králíků. Testované -látky byly aplikovártý‘ intraduodenálně.

Tabulka 6

látka	n	dávka (mg/kg)	^ed30 (^mg/^kg)	95% hranice spolehlivosti
př. 1	9	8,0 až 32,0	24,23	14,06 až 41,76
př. 3	9	8,0 až 32,0	22,82 . .	.. .. 16,03 až 32,49

Vynález také popisuje použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí jako léčiv, zejména k léčbě a profylaxi srdečních a oběhových chorob. Příslušné lékové formy obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě ve formě fyziologicky snášitelné adiční solí s kyselinou, jako účinnou látku, a to popřípadě buď samotnou, nebo ve směsi s vhodnými nosnými látkami. Obsah sloučenin podle vynálezu nebo jejich solí v těch to lékových formách se může pohybovat od 0,1 do 99,9 % hmot. Dávkování účinných látek se volí podle potřeby a může se pohybovat v rozmezí od 1 mg do 500 mg.

Pro účely vynálezu jsou vhodné všechny lékové formy známé v daném oboru. Oako příklady vhodných farmaceutických aplikačních forem lze uvést čípky, prášky, granuláty, ,tablety, kapsle, suspenze, kapalné preparáty, parenterální a transdermální systémy. Při ‘ výrobě těchto lékových forem je možno používat tuhé, polotuhé nebo kapalné nosné materiály nebo ředidla, které zahrnují i pojidla, kluzné látky, emulgátory a podobně. Oako příklady takovýchto látek lze uvést škrob, jako bramborový nebo obilní Škrob, cukr, jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol, sorbitol, celulosy, jako jsou krystalická celulosa, methylcelulosa, kalcium-karboxy-methylcelulosa, natrium-karboxymethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, anorganické materiály, jako fosforečnan draselný, síran vápenatý, uhličitan vápenatý a mastek, želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látky, jako glyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin se sorbitanem, estery sacharosy a polyglycerinu s mastnými kyselinami a podobně.

CS 272 782 B2

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem za použití sloučenin podle vynálezu.

Tablety složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu 3 mikrokrystalická celulosa 25 laktosa 17 kalcium-karboxymethylcelulosa 4,5 stearát horečnatý 0,5

Shora uvedené složky se prošijí, důkladné se promísí a ze směsi se na vhodném tabletovacím lisu vylisují tablety.

Kapsle složka mg/kapsle sloučenina podle vynálezu 10 laktosa 40 mikrokrystalická celulosa 30 mastek 10

Shora uvedené složky se prošijí, důkladně se promísí a směsí se na vhodné plničce plní tvrdé želatinové kapsle.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou sloučeniny jmenované v příkladech.směsmi diastereomerů.

Příklad 1

4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,0]oktan-8-endo-ol-nitrát

IZ

a) Ehylester 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-acetohydroximové kyseliny

15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)-acetohydroximové kyseliny (DE 2 651 085) se ve 100 ml ethanolu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 17,7 g ísopropylamínu. Rozpouštědlo a nadbytek isopropylaminu se odpaří na rotační odparce a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci.

Získá se 17,5 g produktu o teplotě varu 71 až 73 °C/27 Pa.

^C1O^H22^N2°3 C²¹⁸'²⁹)·

b) 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)hydroxylamin~dihydrochlorid

21,2 g intermediárního produktu připraveného v odstavci a) se 15 minut zahřívá se 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se

20,5 g produktu o teplotě tání 166 až 167 °C (srov. DE-OS 2 651 083).

^C6^H16^N2°2 *^2HCl C²²¹'¹³)·

c) Do roztoku 13,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 1 litru suchého methanolu se vnese 22,1 g sloučeniny z odstavce b) a směs se k uvolnění báze 5 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidání 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,03oktan-8-endo-ol-nitrátu (DE-OS 3 602 067) se výsledná směs přes noc míchá, potom se anorganické soli odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se potom několikrát překrystaluje z isopropanolu. Získá se 21,7 g produktu o teplotě tání 78 až 80 °C a optické rotaci

CS 272 782 B2 tX)20 _+172<6 ⁰ (_{C =} 0,701; aceton).

^C12^H31^N3°7 (³¹⁹<³²)·

Příklad 2

4-(2-llydroxy-3-ísopropylaminopropyl)oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrát

Z 22,1 g 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)hydroxylamin-dihydrochloridu (viz pří klad lb) se po rozpuštění v 1 litru methanolu uvolní za použití stechiometrického množství bezvodého uhličitanu draselného volná báze. K směsi se přidá 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrátu (DE-OS 3 602 067) a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surová báze vysráži jako semioxalát, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 26,2 g produktu tajícího za rozkladu při 156 °C, o optické rotaci

L<£]²⁰ +6,80 ⁰ (c = 0,741; methanol).

^C12^H21^N3°7*⁰'^5C2^H2°4 (³⁶⁴<³⁴)·

Příklad3

4-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,0]oktan-8-endo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)-acetohydroximové kyseliny

31,8 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)-acetohydroximové kyseliny se ve 300 ml ethanolu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 43,9 g terc.butylaminu. Rozpouštědlo a nadbytek terc.butylaminu se odpaří na rotační odparce a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci. Získá se 40,6 g produktu o teplotě varu 83 až 84 °C/27 Pa (Viz DE-OS 2 651 083).

b) 0-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)hydroxylamin-dihydrochlorid

40,6 g meziproduktu připraveného v odstavci a) se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 36,9 g produktu o teplotě tání 194 až 195 °C (viz DE-OS 2 651 083).

^C7^H18^N2°2’^2HC1 (235,15).

c) 16,2 g báze uvolněné ze sloučeniny připravené v odstavci b) se rozpustí V 1 litru methanolu, k roztoku se přidá 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo-C3,3,03oktan-8-endo-ol-nitrátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po normálním zpracování a vysrážení surové báze ve formě semioxalátu se získá bezbarvý krystalický materiál, který po překrystalování z isopropanolu poskytne 22,0 g produktu o teplotě tání 155 až 160 °C (rozklad) a optické rotaci

C<C]²⁰ +163,6 °(c » 0,583; methanol).

^C13^H23^N3⁰7^,0'^5C2^H2°4 (³⁷⁸'³⁷)·

CS 272 782 B2

Příklad 4

4-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrát

16,2 g 0-(3-terc.butylamino-3-hydroxypropyl)hydroxylaminu (viz příklad 3b) se rozpustí v 1 litru methanolu, přidá se 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0)oktan-8-exo-olnitrátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po normálním zpracování se surová báze vysráží jako semioxalát, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 23,3 g produktu o teplotě' tání 179 °C (rozklad) a optické rotaci ^²⁰ +6,50 ⁰ (c = 0,655; methanol).

^C13^H23^N3⁰7*^0/5C2^H2°4 ^(37θ'³⁷>'

Příklad 5

4-/3-C4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,03 oktan-8-endo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-/3~r4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl] -2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroximové kyseliny a 19,2 g l-(2-methoxyfeffí)piperazinu. Získá se 23,3 g produktu tajícího po krystalizaci z diisopropyletheru při 73 až 74 °C.

^C18^H29^N3°4 C³⁵l,45)·

b) 0-/3-E4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3 -2-hydroxypropyl/hydroxylamin-trihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) záhřevem 35,1 g sloučeniny připravené v předcházejícím odstavci s 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 2,9 g produktu tajícího za rozkladu při 154 až 157 °C (srov. DE-OS 2 651 083).

^C14^H23^N3°3*^3HC1 * ^H2° (408,75).

c) Sloučenina uvedená v záhlaví příkladu 5 se připraví reakcí 28,1 g báze uvolněné ze sloučeniny připravené v odstavci b) s 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0j oktan-8-endo-ol-nitrátu. Získá se oxalát tající po krystalizaci z isopropanolu při 63 až 67 °C, o optické rotaci j/,]²⁰ +125,5 ⁰ (c = 1,0; methanol). Výtěžek činí 31,4 g.

^C20^H28^N4⁰8'^C2^H2⁰4-⁰'^5H2° ¢551,51).

Příklad 6

4-/3-C4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,<3 oktan-8-exo-ol-nitrát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 28,1 g O-/3-£4-(2-methoxyfenyl)-lCS 272 782 82

-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylaminu ve formě volné báze s 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-exo-ol-nitrátu. Výtěžek oxalátu žádaného produktu, tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 90 až 93 C majícího optickou rotaci [Λϋρ⁰ +45,5 ° (c = 1,0; methanol) činí 29,0 g.

^C20^H28^N4°8-^C2^H2°4 (542,51).

Příklad 7

4-/3-(4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,0] oktan-8-endo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-/3-C4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 17,6 g l-(2-methylfenyl)piperazinu. Olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi petroletheru (teplota varu 50 až 70 °C), tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 80 : 20 : 2. Výtěžek činí 30 g.

“”^C18^H29^N3°3 (335,45). ' ~' bj 0-/3-Γ4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylamin-trihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z látky připravené v předcházejícím odstavci hydrolýzou 2N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt taje po překrystalování z methanolu za rozkladu při 159 až 1G1 °C.

^C14^H23^N3°2^,3HC1,3H2° (428,79).

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 7 se připraví obvyklou reakcí báze získané ze soli popsané v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo £3,3,0]oktan-8-endo-ol-nxtrátem. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci z isopropanolu při 58 až 62 °C a má optickou rotaci

Wd° +116,50 ⁰ (c = 1,0; methanol).

^C20^H28^N4°7‘^C2^H2°4 <⁵²⁶'⁵¹)·

Příklad 8

4-/3-C4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl] -2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,o]oktan-8-exo-ol-n itrát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejně jako v předcházejících příkladech z 0-/3-C4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylaminu a 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,o]oktan-8-exo-ol-nitrátu. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci ze směsi isopropanolu a ethanolu (2 : 1) při 85 až 88 °C a má optickou rotaci Wq⁰ +49,0 ⁰ (c = 1,0; methanol).

a ^C20^H28^N4°7*^C2^H2°4 (526,51).

CS 272 782 B2

Příklad 9

4-£3-(2-Ββηζο(1,4ΐ dioxinyImethylamino)-2-hydroxypropyrioximíno-2,6-dioxabicykloC3,3,0joktan-8-endo-ol-n itrát

a) Ethylester O-f3-(2-benzo0L,4)dioxinylmethyIamino)-2-hydroxypropylJ acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 16,5 g 2-(aminomethyl)-l,4-benzo-dioxanu. Olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů petroletheru (teplota varu 50 až 70 °C) a tetrahydrofuranu jako elučního činidla. Výtěžek činí 15,2 g.

^C16^H24^N2°5 ¢32^/38).

b) 0-£3-(2-BenzoCl,43dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropylJhydroxylamin-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z odstavce a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt je mimořádně hygroskopický.

^C12^H18^N2°4· ^2HC1 (327,22).

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 9 se připraví reakcí báze získané ze sloučeniny připravené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklof3,3,p]oktan-8-endo-ol-nitrát_em. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci ze směsi ethanolu a methanolu (4 : 1) při 72 °C a má optickou rotaci

Mq° +130,0 ⁰ (c = 1,0; methanol).

^C18^H23^N3°9‘^C2^H2°4 (515,44).

Příklad 10

4-C3-(2-Benzo[l,43dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropylJ oximino-2,6-dioxabicyklof3,3_ro3oktan-8-exo-ol-nitrát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví obvyklým způsobem z O-£3-(2-benzo£1,4}dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropyí]hydroxylaminu a 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,oUoktan-8-exo-ol-nitrátu. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci z ethanolu při 176 až 177 °C a má optickou rotací +50,5 ⁰ (e =· 1,0; methanol).

^C18^23^N3°9*^C2^H2°4 (515,44).

Příklad 11

4-f2-Hydroxy-3-(7-theofylínyl)propyl3oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,o3oktan-8-exo-ol-nítrát

a) Ethylester O-f2-hydroxy-3-(7-theofylinyl)propyl]-acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9.g ethylesteru O-(2,3-epoxypropyl)acetohydpoximové kyseliny a 18,0 g theofylinu v ethanolu. Bezbarvý krystalický surový produkt se používá přímo v následujícím reakčním stupni.

CS 272 782 B2 ^C14^H21^N5°5 (³³⁹<³⁵)·

b) O-(2-Hydroxy-3-(7-theofy1iny1)propy 1]hydroxylamin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z odstavce a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po překrystalování z isopropanolu se získají hygroskopické krystaly, které se okamžitě zpracovávají dále.

^C10^H15^N5°4-^HC1 (305,72).

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 11 se získá reakcí volné báze připravené ze soli popsané v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0j-oktan-8-exo-ol-nitrátem. Produkt ve formě hydrochloridu taje po krystalizaci z chloroformu za rozkladu při 140 až 143 °C a má optickou rotaci

Μ^3θ _+6θ,₀ o _{= 10}, („ethanol.

^C16^H20^N6°9’^HC1 (476,83).

Příklad 12

4-C2-Hydroxy-3-(l-theobrominy1)propyl]oximino-2,6~dioxabicyklo(3,3,03oktan-8-exo-ol-ni~ trát

a) Ethylester 0-C2-hydroxy-3-(l-theobrominyl)propyl]-acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 18,0 g theobrominu. Získá se krystalický produkt, který se zpracovává bez dalšího čištění.

^C14^H21^N5°5 i³³⁹-³³)·

b) 0-(]2-Hydroxy-3-(1-theobrominy1)propy Γ] hydroxylamin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou sloučeniny připravené v odstavci

a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizaci z ethanolu se získá hygroskopické krystalická látka, která se v této formě používá v následujícím reakčním stupni. ^C10^H15^N5°4'^HC1 (305,72).

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 12 se připraví reakcí báze získané ze soli připravené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0joktan-8-exo-ol-nitrátem, Produkt krystaluje s 0,25 mol 2-propanolu a po krystalizaci z 2-propanolu má teplotu tání 99 až 100 °C.

Mg⁰ - 57,5 ⁰ (c = 1,0; methanol).

^C16^H20^N6°9 (440,38).

Příklad 13

V

4-/3-CN-Benzyl-N-(3-(7-theofylinyl)propyl)3amino-2-hydroxypropyl/oximino-2,6~dioxabicykloC3,3,OJ-oktan-8-exo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-/3-[N-benzyl-N-(3-(7-theofylíny1)propylamino)-2-hydroxypropy1/J/acetohydroximové kyseliny

CS 272 782 82

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroximové kyseliny a 32,7 g 7-(3-benzylaminopropyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se nechá reagovat v následujícím stupni bez dalšího čištění.

^C24^H35^N6°5 (487,58).

b) 0-/2-Hydroxy-3-£N~benzyl-N-(3-(7-theofylinyI)-propyl)3aminopropyl/hydroxylainin-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou sloučeniny připravené v odstavci a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Krystalický surový produkt se nechá přímo reagovat dále.

^C20^H28^N5°4·^{2HC1 C489}'⁴⁰⁾'

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 13 še získá reakcí volné báze připravené ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0]-oktan-8-exo-ol-nitrátem. Produkt ve formě seskvihydrochloridu krystalujícího s 0,5 mol vody taje po krystalizaci z isopropanolu za rokladu při 89 °C a má optickou rotaci ižíl ²⁰ +45,0 ⁰ (c = 1,0; methanol).

^C26^H33^N7°9*¹,^5HC1«°,^5H2° (651,29).

Příklad 14

4-/2-Hydroxy-3-£3-(7-theofylinyl)propylJaminopropyl/oximino-2,6-dioxabicykIor3,3,03 oktan-8-exo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-/3-£N~(3-(7-theofylinyI)propyl)-amincf]-2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroxímové kyseliny a 23,7 g 7-(3-aminopropyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se nasazuje k další reakci bez čištění.

^C17^H28^N6°5 (396,45).

b) 0-£2-Hydroxy-3-/3-(7-theofylínyl)propylamino/propylJhydroxylamin-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou produktu připraveného v odstavci a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizací z ethanolu se krystalický produkt ihned zpracovává dále.

^C13 ^H22^N6°4*^2HC1 (^{3 99}'^2θ)·

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 14 se získá reakcí volné báze připravené-ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,ď|-oktan-8-exo-ol-nItrátem. Produkt ve formě hydrochloridu obsahující do 0,5 mol vody taje po vyčištění rozpuštěním v chloroformu a vysrážením etherem pří 89 až 92 °C a má optickou rotaci

ΚΙθθ +49,0 ⁰ (c = 1,0;' methanol). ^C19^H27^N7°9 *^HC1* ^5H2° ⁽⁵⁴²'⁹⁴⁾*

CS 272 782 82

Příklad 15

4-/2-Hydroxy-3-E3-(7-theofylinyl)ethyl]aniinopropyl/oximino-2,6-dioxabicykloE3_/3,Oj oktan8-exo-ol-nitrát

a) Ethylester 0-/3-EN-(2-(7-theofylinyl)ethyl)-aminoJ-2-hydroxypropyl/acet .ohydroximinové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 22,3 g 7-(2-aminoethyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se zpracovává bez dalšího čištění.

^C16^H26^N6°5 (382,42).

b) 0-[2-Hydroxy-3-/2-(7-theofylinyl)ethylamino/-propyl] hydroxylamin-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou látky připravené v odstavci a)

2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizaci z ethanolu se získá krystalický produkt, který se v této formě zpracovává dále.

^C12^H20^N6°4'^2HC1 (385,25).

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 15 se získá reakcí volné báze připravené ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloE3,3,0]oktanr8-exo-.ol-nitr.átem. Produkt ve formě semioxalátu taje po krystalizaci z methanolu při 174 °C a má optickou rotaci

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby oximetherů 2,6-dioxabicyklo[3,3,0]oktanonů obecného vzorce I o₂n-_O> (I)

OH n-o-ch₂-ch-ch₂-n ve kterém i 2 v

R a R jsou bua stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ur-theofylin-7-ylalkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2-benzo[l,4]dioxinylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo

1 2

R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperazinový

CS 272 782 B2 kruh, popřípadě substituovaný methylfenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo theofylín-7-ylový zbytek nebo theobromin-l-ylový zbytek, a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující, se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém (VI)

X znamená atom vodíku nebo nitroskupinu.

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H₂N - O - ch₂ - CH - CH₂ 1 2 NITR (III)

OH ve kterém

R¹ a R² mají shora uvedený význam, potom se v případě, že X znamená atom vodíku, převede výsledná sloučenina na odpovídající nitrát,, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl.
2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí lát ky a postupy, za vzniku endo-formy produktu obecného vzorce I,’ odpovídající obecnému vzorci la ve kterém

1 2

R a R mají význam jako v bodu 1, a jejích solí.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a postupy, za vzniku exo-formy produktu obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci Ib *·

CS 272 782 B2 \_R ² ve kterém

1 2

R a R mají význam jako v bodu 1, a jejích solí.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky a postupy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X ve formě polohového isomerů, stereoisomeru, E- nebo/a Z-isomeru, diastereomerú nebo směsi těchto isomerů, včetně solí.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, ve _v 12 kterých alespoň jeden ze symbolů R a R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
6. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, ve

1 2 kterých R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperazinylový kruh substituovaný methylfenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k výrobě solí použijí farmaceuticky upotřebitelné anorganické nebo organické kyseliny.