CS272782B2 - Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production - Google Patents
Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272782B2 CS272782B2 CS89388A CS89388A CS272782B2 CS 272782 B2 CS272782 B2 CS 272782B2 CS 89388 A CS89388 A CS 89388A CS 89388 A CS89388 A CS 89388A CS 272782 B2 CS272782 B2 CS 272782B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dioxabicyclo
- product
- salts
- nitrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 101100138673 Arabidopsis thaliana NPF3.1 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- ZRHUJDABRYDIMW-UHFFFAOYSA-N ON=C(C)OCC1CO1 Chemical compound ON=C(C)OCC1CO1 ZRHUJDABRYDIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- QWKAVVNRCKPKNM-PLNGDYQASA-N ethyl (1z)-n-hydroxyethanimidate Chemical compound CCO\C(C)=N/O QWKAVVNRCKPKNM-PLNGDYQASA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- QBSZLYHUESMMRT-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NCC(O)CON QBSZLYHUESMMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JTHBCOXAERVIPS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.NO Chemical compound Cl.Cl.Cl.NO JTHBCOXAERVIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ON VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQHGKQTMWHZND-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(tert-butylamino)propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON ZPQHGKQTMWHZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTZFMFGXDJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCN)C=N2 XUTQHTZFMFGXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCN)C=N2 OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(benzylamino)propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC1=CC=CC=C1 OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320529 Allobates femoralis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QCUOYPNHMLUIBR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NCC(COC(C)=NO)O Chemical compound C(C)(C)(C)NCC(COC(C)=NO)O QCUOYPNHMLUIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYCVANRBJBACK-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(O)COC(C)=NO Chemical compound CC(C)NCC(O)COC(C)=NO IUYCVANRBJBACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález popisuje nové oximethery 2,6-dioxabicyklo£3,3,03 oktanonů, vykazující farmakologické účinky, způsob jejich výroby a jejich použití k profylaxi a léčbě srdečních a oběhových chorob.
Většinu blokátorů já-receptorů, které se v současné době terapeuticky používají, tvoří aryloxypropanolaminy. Kromě nich se ještě uplatňují některé arylethanolaminy. Společným znakem obou těchto typů látek je přítomnost arylové skupiny, tj. aromatického systému. Výzkumní pracovníci všeobecně zastávají názor, že přítomnost tohoto aromatického systému je nezbytným předpokladem pro dosažení žádaného terapeutického účinku (viz například E. Schroder, C. Rufer a R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, Thieme Verlag 1982, str. 682 a další).
Při počátečních pokusech o překonání tohoto názoru slibovaly určitou možnost sloučeniny, ve kterých je aromatický systém jaksi “rozšířen směrem ven pomocí konjugované dvojné vazby. Příklady takovýchto látek lze nalézt v americkém patentovém spisu č.
469 706, V DE-OS 2 651 084 a V EP 31 266.
Následně byly také vyrobeny látky s čistě alifatickými základními strukturami, včetně substituovaných oximetherů - viz například 3. Med. Chem. 23, 620 (1980); 3. Med. Chem. 27, 1291 (1984); 3. Med. Chem. 28, 153 (1985); 3. Med. Chem. 28, 896 (1985);
DE-OS 2 658 762; DE-OS 2 658 938; EP 37 777 a EP 87 378. Tyto sloučeniny však zatím stávající terapii neovlivnily.
Žádná z látek náležejících v .tomto oboru k dosavadnímu stavu techniky neměla dosud bicyklický základní skelet, natož potom aby v bicyklickém systému obsahovala heteroatomy. Deriváty známé z literatury také nemají žádné další funkční skupiny v molekule, které by mohly modifikovat celkový terapeutický efekt nebo k tomuto efektu přispívat. Takový další účinek nebyl ani očekáván. V literatuře lze nalézt četné příklady pokusů o kombinování dvou nebo více tzv. “farmakoforických skupin” v jedné molekule. Ve většině případů vede tento postup, příležitostně označovaný jako chemická hybridisace nebo intramolekulární kombinace ke ztrátě veškeré farmakologické účinnosti. Zdá se, že přítomnost různých skupin, považovaných za farmakologicky aktivní, v jedné a téže molekule vede převážně k vymizení účinnosti (viz například B. 3. Nicolaus, “Symbiotic Approach to Drug Design v Decision Making in Drug Design, ed. F. Gross, Raven Press, 1983, str. 173 a další).
Za překvapující je tedy možno pokládat skutečnost, že shora zmíněné předpoklady a závěry neplatí v případě sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se od dosud známých látek v tomto oboru liší základním skeletem (2,6-dioxabicykloC3,3,03oktanon), který v této oblasti indikaci nebyl dosud použit, a dále potom přítomností jednak esterového nitrátového zbytku a jednak N-substituované 3-amino-2-hydroxypropyl-oximetherové funkce. Vzdor této chemické hybridisaci vynález umožňuje vytvářet farmaceuticky účinné látky nového strukturního typu, rozšiřuje aplikační oblast známých skupin sloučenin a využívá nové oblasti farmaceutických indikací. Sloučeniny podle vynálezu zcela neočekávatelně mají takovou farmakologickou účinnost, jakou nemohou jiné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky obecně dosáhnout.
Vynález popisuje nové oximethery 2,6-dioxabicyklo£3,3,03oktanonů obecného vzorce I ve kterém
R1 a Ř2
jsou bu3 stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo
CS 272 782 B2 rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 4 atomy uhlíku, or-theofylin-7-ylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku, 2-benzo Ll,4l -dioxinyImethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo
2
R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substi tuovaný piperazinový kruh, kde substituentem je methylfenylová nebo methoxy fenylová skupina, theofylin-7-ylový zbytek nebo theobromin-l-ylový zbytek, a jejich solT s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami.
V obecném vzorci I může být seskupení 0-N02 situováno jak v endo-, tak v exo-polo ze cyklického systému, což je v tomto vzorci znázorněno vlnovkou (/vw).
Oximethery 2,6-dioxabicykloC3,3,0l oktanonů obecného vzorce I podle vynálezu jsou tvořeny endo-isomery obecného vzorce la
H
ve kterém 1 2
R a R mají shora uvedený význam, a exo-isomery obecného vzorce Ib
ve kterém
2
R a R mají shora uvedený význam.
Vzhledem ke známé isomerisaci oximetherů se mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu také vyskytovat v isomerních E- nebo/a Z-formách.
N-substituovaný 3-amino-2-propanolový řetězec přítomný ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje chirální centrum. Sloučeniny tohoto typu proto mohou existovat jednak ve formě racemátů a jednak ve formě čistých optických antipodů, tedy jako R- a
S-enantiomery. Základní skelet 2,6-dioxabicyklo[3,3,0j oktanonů podle vynálezu je také
CS 272 782 B2 chirální a z tohoto důvodu mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat jako diastereomery.
Vynález zahrnuje jak směsi diastereomerů, tak separované, konfiguračně jednotné komponenty, jakož i E- a Z-isoměry.
2,6-dioxabicykloC3,3,03oktanony náležejí ke skupině látek, která byla až dosud jen velmi sporadicky zkoumána. V dosavadním stavu techniky je o ketoderivátech pouze jediná zmínka, a to v DE-OS č. 3 602 067.
V tomto textu jsou sloučeniny podle vynálezu pojmenovávány jako bicykloderiváty v souladu s nomenklaturními zásadami platnými pro takovéto látky, lze je však popisovat pomocí nomenklatury používané pro kondenzované kruhy, tedy jako hexahydrofuroC3,2-bJfurany.
Mezi soli spadající do rozsahu vynálezu náležejí soli s anorganickými a organickými kyselinami, s výhodou soli s příslušnými farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, □ako příklady takovýchto solí lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, sulfáty, fosfáty, acetáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, tartráty, laktáty, maleináty, malonáty, citráty, salicyláty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a naftalensulfonáty.
Tyto nebo jiné soli sloučenin podle vynálezu, jako například pikráty, mohou sloužit i pro čištění odpovídajících volných bází, což se provádí tak, že se volná báze převede na sůl, ta se izoluje, popřípadě se překrystaluje nebo jinak vyčistí, potom se z ní opět uvolní báze. ,
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
XO ve kterém znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
OH (III) ve kterém
2
R a R mají shora uvedený význam, potom se v případě, že X znamená atom vodíku, převede výsledná sloučenina na odpovídající nitrát, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl.
Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícími schématy a) a b):
Podle metody a) se 4-oxo-2,6-dioxabicyklo E3,3,03oktan-8-endo/exo-ol-nitrát (DE-OS
602 067 vzorce XI nechá známým způsobem reagovat s O-substituovaným derivátem hydro1 2 xylaminu vzorce III, ve kterém mají R a R shora uvedený význam. Tyto preparativní metody jsou důkladně popsány v literatuře a odborníkům jsou zcela běžné. Některé ze sloučenin obecného vzorce III jsou známé (DE-OS 2 651 083), jiné potom jsou novými meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Při metodě b) se vychází z příslušného hydroxyketonu vzorce IV (chem Ber. 96, 3195 (1963)), který se podrobí reakci se stejným derivátem hydroxylaminu obecného vzorce III jako při postupu a). Takto vzniklé reakční produkty obecného vzorce V se potom obvyklým způsobem převedou na nitráty obecného vzorce I. Tato syntéza je také založena na metodách odborníkům známých.
Níže uvedené deriváty 4-CO-(3-amino-2-hydroxypropyl)oximino]-2,6-dioxabicyklo[3,3,03oktan-8-endo- a -exo-olů, pro které jsou uváděny pouze aminové substituenty v poloze 3, se uvádějí jako příklady nových meziproduktů obecného vzorce V:
3-isopropylamino-,
3-terc.butylamino-,
3-C4-(2-methylfenyl)piperazinyl]-,
CS 272 782 B2
3-C4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl3-,
3-(2-benzo(1,4]dioxinylmethylamino)-,
3-theofylin-7-yl-,
3-theobromin-l-yl-, 4
3-C2-(7-theofylinyl)ethylaminoJ-,
3~(3-(7-theofylinyl)propylamino)-.
Sloučeniny podle vynálezu se překvapivě vyznačují širokým spekfcrem farmakologické účinnosti a lze je tedy považovat za cenná léčiva. Zmíněné sloučeniny zlepšují stav při srdečních chorobách, mají účinky na srdeční a cévní soustavu bez reflektoriekého zvýšení srdeční frekvence, dále mají hypotensivní a spasmolytický účinek a kromě toho také blokují y3 receptory.
V následující části je uvedena řada farmakologických účinků sloučenin z příkladů 1 a 3.
Při stanovení oritnetační toxicity vydržely pokusné myší orální podání 500 mg/kg sloučenin z příkladů 1 a 3 bez klinických symptomů a bez uhynutí.
Na izolovaných proužcích aorty krysy a králíka vykazují obě tyto látky inhibici kontrakcí vyvolaných chloridem draselným, a to v závislosti na aplikované dávce. Pro jednotlivé sloučeniny byly zjištěny následující hodnoty Εθ50 (mmol/litr):
krysa králík příklad 1 . 0,024 0,0059 příklad 2 0,472 4
V následující tabulce 1 jsou uvedeny zjištěné hodnoty inhiblce tachykardie, vyvolané isoprenalinem u narkotísovaných despinalisovaných krys po profylaktické, intravenosní (i.v.) nebo intraduodenální (i.d.) aplikaci.
Tabulka 1
| látka | n | dávka (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | 95% hranice spolehlivosti |
| př. 1 i. v. | 9 | 5,0 až 20,0 | 11,0 · | 10,23 až 16,24 |
| př. 1 i.d. | 9 | 40,0 až 160,0 | 82,63 | 75,86 až 98,76 |
| př. 3 i.v. | 9 | 2,5 až 10,0 ' | 4,60 | 3,84 až 7,48 |
| př. 3 i.d. | 9 | 40,0 až 160,0 | 74,57 | 66,73 až 83,33 |
V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty svědčící o vlivu na zvýšení T-vlny v EKG narkotísovaných krys, vyvolané intravenosním podáním depotního lypressinu. Testované látky byly podávány orálně 15 minut a v různých časech před injekcí lypressinu.
Tabulka 2
| látka | n/čas | dávka (mg/kg) | eď50 (mg/kg) | 95% hranice spolehlivosti | doba účinku při ED50 (min) |
| př. 1 | 10 | 20,0 až 80,0 | 53,76 | 45,56 až 63,43 | 240 |
| př. 3 | 10 | 20,0 až 80,0 | 50,82 | 37,62 až 68,65 | 240 |
CS 272 782 B2
V následující tabulce 3 jsou uvedeny kardiovaskulární účinky sloučeniny z příkladu 3 po její intravenosní aplikaci narkotisovaným krysám (pentobarbital) s otevřeným hrudníkem a zavedeným umělým dýcháním. Jednotlivé zkratky použité v této tabulce mají následující významy:
| MAP | = střední tepenný krevní tlak |
| TPVR | = celkový periferní cévní odpor |
| PAP | = krevní tlak v A. pulmonalis |
| LVP | = krevní tlak v levé komoře |
| CO | = srdeční minutový oběh |
| SV | = srdeční výkon |
| BAF | = průtok krve v A. femoralis |
| HR | = srdeční frekvence |
| LV dp/dt | = maximální rychlost zvýšení tlaku v levé komoře |
| LVEDP | = tlak v levé komoře na konci diastoly |
| Tabulka 3 |
| látka n | parametr | hodnota před pokusem | účinnost testované látky | změny | maximum účinnosti (min) | trvání účinku (min) |
| MAP (kPa) | 15,6-0,67 | 10,8ÍO,67XX) | 4,8-2,7 | l,2±0,0 - | lili15 | |
| 4 | TPVR (kPa/ml) | 18,9±1,2 | 13,2Í0,8XX) | -5,7-0,53 | ι,οίι,ο | 13^8 |
| př. 3 | BAF (ml/min) | 73Í16 | 4OÍ11XX) | -34Í5 | l,3Í0,3 | 109 |
| 1,0 mg/kg | PAP (kPa) | 2,9^0,4 | 2,3^0,26 | -67±0,26 | 3,0^0,1 | 50Í18 |
| i.v. | LVP (kPa) | 17,3^1,6 | 12,3-1,6XX) | -5,1^0,26 | l,7±0,4 | 103Í28 |
| LVEDP (kPa) | 0,51-0,13 | 0,41±0,13 | 0,09Í0,09 | 9,3±8 | 51^28 | |
| HR (tepy/min) | 140Í8 | 127±4 | -13Í10 | 7Í3 | > 114 | |
| CO (1/min) | 0,83±0,04 | 0,74^0,08 | -0,09^0,02 | 5Í2 | 113Í21 | |
| SV (ml/min) | 6,0Í0,4 | 6,3±0,6 | +0,3-0,5 | 2-1 | 31^24 | |
| LV dp/dt (kPa/s) | 341Í18,8 | 233Í11,2X) | -108-15,5 | 6,8-5 | 107Ϊ12 |
Legenda: významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05x) a p < 0,01xx)
V následující tabulce 4 jsou uvedeny kardiovaskulární účinky sloučeniny z příkladu 3 po její intraduodenální aplikaci narkotisovaným krysám (pentobarbital) s otevřeným hrudníkem a zavedeným umělým dýcháním. V tabulce 4 se používají stejné zkratky jako v předcházející tabulce 3.
CS 272 782 B2
Tabulka 4
| látka n | parametr | hodnota před pokusem | účinnost . testované látky | změny | maximum účinnosti (min) | trvání účinku (min) |
| MAP (kPa) | 15,5Í0,93 | 12,1-1,6XX) | -3,3-0,53 | 58-12 | > 167 | |
| 4 | TPVR (kPa/ml)20,7Íl,07 | 17,6Í1,3XX) | 3,07Í0,4 | 39Í5 | >136 | |
| př. 3 | BAF (ml/min) | 70Í4 | 47Í23X) | -23-5 | 42Í8 | > 167 |
| 30 mg/kg . | PAP (kPa) | 3,04-0,8 | 2,47-0,93x) | -0,57-0,67 | 33Í11 | 111-16 |
| i«d. | LVP (kPa) | 17,7Í1,2 | 12,7-1,3XX) | -5,O7Í1,47 | 65-17 | >153 |
| LVEDP (kPa) | 0,51-0,13 | 0,2Í0,27X) | 0,31-0,12 | 38Í27 | 77-8 | |
| HR (tepy/min)142^5 | 119Í7 | -23Í4 | 78-44 | > 167 | ||
| C0(l/min) | 0,75-0,03 | 0,66-0,05 | -0,09-0,02 | 62-8 | > 167 | |
| SV (ml/min) | 5,3-0,4 | 5,8±0,3 | +0,5-0,07 | 33¾ | > 167 | |
| LV dp/dt (kPa/s) | 312,6^13,3 | 195±25,2. | 117-12 | 76Í10 | > 132 |
Legenda: významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05x) a p <
V následující tabulce 5 jsou uvedeny vlivy sloučenin podle vynálezu na systolický arteriální tlak (SAP) a srdeční Frekvenci (HR) bdících normotensivních psú. Testované látky byly podávány orálně. V tabulce jsou uvedeny také významné odchylky v porovnání s hodnotami před pokusem pro p < 0,05x), p < 0,01xx) a p < 0,001xxx\
Tabulka 5 látka n dávka parametr vliv testovaných látek na krevní tlak a srdeč(mg/kg) ní frekvencí v různých časech (h)
| 0 | 0,5 | 1 | ||
| SAP (kPa) | 18,3Í0,93 | 14,5ÍO,53 | 14-0,27 | |
| změny (kPa | -3,7Í0,8XX) | -4,lÍ0,67XX) | ||
| př. 3 4 5,0 | HR (tepy/min) | 95-8 | 82-7 | 75^5 |
| změny (tepy/min) | -13Í2X> | -20-5X) | ||
| SAP (kPa) | 17,9-0,4 | 13,lt0,4XXX> | 13,6-0,53XXX) | |
| změny (kPa) | -4,8Í0,27 | -4,3Í0,27 | ||
| př.l 4 10,0 | HR (tepy/min) | 88Í3 | 73Í3 | 72Í5 |
| změny (tepy/min) | -15Í3X) | _16Í4X) |
CS 272 782 B2 látka n dávka parametr (mg/kg) vliv testovaných látek na krevní tlak a srdeční frekvenci v různých časech (h)
3 4
| SAP (kPa) 15,5^0,67 změny (kPa) -2,8Í0,26x) | 16,3-0,53 -2^0,53 | 17,1-0,93 -1,2-0,4 | |
| př. 3 4 5,0 | HR (tepy/min) 70^6 | 76Í4 | 81-4 |
| změny (tepy/min)-24Í6x) | -19Í5X) | _14Í4X> | |
| SAP (kPa) 15,2Í0,4xxx) | 15,7-0,4X) | 15,3Í0,4X) | |
| změny (kPa) -2,7^0,13 | -2,l±0,27 | -2,5±0,4 | |
| př. 1 4 10,0 | HR (tepy/min) 74^6 | 78±4 | 79-5 |
| změny (tepy/min)-14-2 > | -10-3X? . | _gÍ2x) |
V následující tabulce 6 jsou uvedeny účinky sloučenin podle vynálezu na snížení středního arteriálního tlaku u narkotisovaných králíků. Testované -látky byly aplikovártý‘ intraduodenálně.
Tabulka 6
| látka | n | dávka (mg/kg) | ed30 (mg/kg) | 95% hranice spolehlivosti |
| př. 1 | 9 | 8,0 až 32,0 | 24,23 | 14,06 až 41,76 |
| př. 3 | 9 | 8,0 až 32,0 | 22,82 . . | .. .. 16,03 až 32,49 |
Vynález také popisuje použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí jako léčiv, zejména k léčbě a profylaxi srdečních a oběhových chorob. Příslušné lékové formy obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě ve formě fyziologicky snášitelné adiční solí s kyselinou, jako účinnou látku, a to popřípadě buď samotnou, nebo ve směsi s vhodnými nosnými látkami. Obsah sloučenin podle vynálezu nebo jejich solí v těch to lékových formách se může pohybovat od 0,1 do 99,9 % hmot. Dávkování účinných látek se volí podle potřeby a může se pohybovat v rozmezí od 1 mg do 500 mg.
Pro účely vynálezu jsou vhodné všechny lékové formy známé v daném oboru. Oako příklady vhodných farmaceutických aplikačních forem lze uvést čípky, prášky, granuláty, ,tablety, kapsle, suspenze, kapalné preparáty, parenterální a transdermální systémy. Při ‘ výrobě těchto lékových forem je možno používat tuhé, polotuhé nebo kapalné nosné materiály nebo ředidla, které zahrnují i pojidla, kluzné látky, emulgátory a podobně. Oako příklady takovýchto látek lze uvést škrob, jako bramborový nebo obilní Škrob, cukr, jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol, sorbitol, celulosy, jako jsou krystalická celulosa, methylcelulosa, kalcium-karboxy-methylcelulosa, natrium-karboxymethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, anorganické materiály, jako fosforečnan draselný, síran vápenatý, uhličitan vápenatý a mastek, želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látky, jako glyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin se sorbitanem, estery sacharosy a polyglycerinu s mastnými kyselinami a podobně.
CS 272 782 B2
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem za použití sloučenin podle vynálezu.
Tablety složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu 3 mikrokrystalická celulosa 25 laktosa 17 kalcium-karboxymethylcelulosa 4,5 stearát horečnatý 0,5
Shora uvedené složky se prošijí, důkladné se promísí a ze směsi se na vhodném tabletovacím lisu vylisují tablety.
Kapsle složka mg/kapsle sloučenina podle vynálezu 10 laktosa 40 mikrokrystalická celulosa 30 mastek 10
Shora uvedené složky se prošijí, důkladně se promísí a směsí se na vhodné plničce plní tvrdé želatinové kapsle.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou sloučeniny jmenované v příkladech.směsmi diastereomerů.
Příklad 1
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,0]oktan-8-endo-ol-nitrát
IZ
a) Ehylester 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-acetohydroximové kyseliny
15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)-acetohydroximové kyseliny (DE 2 651 085) se ve 100 ml ethanolu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 17,7 g ísopropylamínu. Rozpouštědlo a nadbytek isopropylaminu se odpaří na rotační odparce a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci.
Získá se 17,5 g produktu o teplotě varu 71 až 73 °C/27 Pa.
C1OH22N2°3 C218'29)·
b) 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)hydroxylamin~dihydrochlorid
21,2 g intermediárního produktu připraveného v odstavci a) se 15 minut zahřívá se 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se
20,5 g produktu o teplotě tání 166 až 167 °C (srov. DE-OS 2 651 083).
C6H16N2°2 *2HCl C221'13)·
c) Do roztoku 13,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 1 litru suchého methanolu se vnese 22,1 g sloučeniny z odstavce b) a směs se k uvolnění báze 5 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidání 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,03oktan-8-endo-ol-nitrátu (DE-OS 3 602 067) se výsledná směs přes noc míchá, potom se anorganické soli odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se potom několikrát překrystaluje z isopropanolu. Získá se 21,7 g produktu o teplotě tání 78 až 80 °C a optické rotaci
CS 272 782 B2 tX)20 +172<6 0 (C = 0,701; aceton).
C12H31N3°7 (319<32)·
Příklad 2
4-(2-llydroxy-3-ísopropylaminopropyl)oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrát
Z 22,1 g 0-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)hydroxylamin-dihydrochloridu (viz pří klad lb) se po rozpuštění v 1 litru methanolu uvolní za použití stechiometrického množství bezvodého uhličitanu draselného volná báze. K směsi se přidá 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrátu (DE-OS 3 602 067) a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surová báze vysráži jako semioxalát, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 26,2 g produktu tajícího za rozkladu při 156 °C, o optické rotaci
L<£]20 +6,80 0 (c = 0,741; methanol).
C12H21N3°7*0'5C2H2°4 (364<34)·
Příklad3
4-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,0]oktan-8-endo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)-acetohydroximové kyseliny
31,8 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)-acetohydroximové kyseliny se ve 300 ml ethanolu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 43,9 g terc.butylaminu. Rozpouštědlo a nadbytek terc.butylaminu se odpaří na rotační odparce a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci. Získá se 40,6 g produktu o teplotě varu 83 až 84 °C/27 Pa (Viz DE-OS 2 651 083).
b) 0-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)hydroxylamin-dihydrochlorid
40,6 g meziproduktu připraveného v odstavci a) se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 36,9 g produktu o teplotě tání 194 až 195 °C (viz DE-OS 2 651 083).
C7H18N2°2’2HC1 (235,15).
c) 16,2 g báze uvolněné ze sloučeniny připravené v odstavci b) se rozpustí V 1 litru methanolu, k roztoku se přidá 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo-C3,3,03oktan-8-endo-ol-nitrátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po normálním zpracování a vysrážení surové báze ve formě semioxalátu se získá bezbarvý krystalický materiál, který po překrystalování z isopropanolu poskytne 22,0 g produktu o teplotě tání 155 až 160 °C (rozklad) a optické rotaci
C<C]20 +163,6 °(c » 0,583; methanol).
C13H23N307,0'5C2H2°4 (378'37)·
CS 272 782 B2
Příklad 4
4-(3-terc.Butylamino-2-hydroxypropyl)oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,Ojoktan-8-exo-ol-nitrát
16,2 g 0-(3-terc.butylamino-3-hydroxypropyl)hydroxylaminu (viz příklad 3b) se rozpustí v 1 litru methanolu, přidá se 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0)oktan-8-exo-olnitrátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po normálním zpracování se surová báze vysráží jako semioxalát, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 23,3 g produktu o teplotě' tání 179 °C (rozklad) a optické rotaci ^20 +6,50 0 (c = 0,655; methanol).
C13H23N307*0/5C2H2°4 (37θ'37>'
Příklad 5
4-/3-C4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,03 oktan-8-endo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-/3~r4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl] -2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroximové kyseliny a 19,2 g l-(2-methoxyfeffí)piperazinu. Získá se 23,3 g produktu tajícího po krystalizaci z diisopropyletheru při 73 až 74 °C.
C18H29N3°4 C35l,45)·
b) 0-/3-E4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3 -2-hydroxypropyl/hydroxylamin-trihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) záhřevem 35,1 g sloučeniny připravené v předcházejícím odstavci s 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 2,9 g produktu tajícího za rozkladu při 154 až 157 °C (srov. DE-OS 2 651 083).
C14H23N3°3*3HC1 * H2° (408,75).
c) Sloučenina uvedená v záhlaví příkladu 5 se připraví reakcí 28,1 g báze uvolněné ze sloučeniny připravené v odstavci b) s 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0j oktan-8-endo-ol-nitrátu. Získá se oxalát tající po krystalizaci z isopropanolu při 63 až 67 °C, o optické rotaci j/,]20 +125,5 0 (c = 1,0; methanol). Výtěžek činí 31,4 g.
C20H28N408'C2H204-0'5H2° ¢551,51).
Příklad 6
4-/3-C4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl3-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,<3 oktan-8-exo-ol-nitrát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 28,1 g O-/3-£4-(2-methoxyfenyl)-lCS 272 782 82
-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylaminu ve formě volné báze s 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-exo-ol-nitrátu. Výtěžek oxalátu žádaného produktu, tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 90 až 93 C majícího optickou rotaci [Λϋρ0 +45,5 ° (c = 1,0; methanol) činí 29,0 g.
C20H28N4°8-C2H2°4 (542,51).
Příklad 7
4-/3-(4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,0] oktan-8-endo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-/3-C4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 17,6 g l-(2-methylfenyl)piperazinu. Olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi petroletheru (teplota varu 50 až 70 °C), tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 80 : 20 : 2. Výtěžek činí 30 g.
“”C18H29N3°3 (335,45). ' ~' bj 0-/3-Γ4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylamin-trihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z látky připravené v předcházejícím odstavci hydrolýzou 2N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt taje po překrystalování z methanolu za rozkladu při 159 až 1G1 °C.
C14H23N3°2,3HC1,3H2° (428,79).
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 7 se připraví obvyklou reakcí báze získané ze soli popsané v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo £3,3,0]oktan-8-endo-ol-nxtrátem. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci z isopropanolu při 58 až 62 °C a má optickou rotaci
Wd° +116,50 0 (c = 1,0; methanol).
C20H28N4°7‘C2H2°4 <526'51)·
Příklad 8
4-/3-C4-(2-Methylfenyl)-1-piperazinyl] -2-hydroxypropyl/oximino-2,6-dioxabicyklo[3,3,o]oktan-8-exo-ol-n itrát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejně jako v předcházejících příkladech z 0-/3-C4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropyl/hydroxylaminu a 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,o]oktan-8-exo-ol-nitrátu. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci ze směsi isopropanolu a ethanolu (2 : 1) při 85 až 88 °C a má optickou rotaci Wq0 +49,0 0 (c = 1,0; methanol).
a C20H28N4°7*C2H2°4 (526,51).
CS 272 782 B2
Příklad 9
4-£3-(2-Ββηζο(1,4ΐ dioxinyImethylamino)-2-hydroxypropyrioximíno-2,6-dioxabicykloC3,3,0joktan-8-endo-ol-n itrát
a) Ethylester O-f3-(2-benzo0L,4)dioxinylmethyIamino)-2-hydroxypropylJ acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 16,5 g 2-(aminomethyl)-l,4-benzo-dioxanu. Olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů petroletheru (teplota varu 50 až 70 °C) a tetrahydrofuranu jako elučního činidla. Výtěžek činí 15,2 g.
C16H24N2°5 ¢32^/38).
b) 0-£3-(2-BenzoCl,43dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropylJhydroxylamin-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z odstavce a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt je mimořádně hygroskopický.
C12H18N2°4· 2HC1 (327,22).
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 9 se připraví reakcí báze získané ze sloučeniny připravené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklof3,3,p]oktan-8-endo-ol-nitrátem. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci ze směsi ethanolu a methanolu (4 : 1) při 72 °C a má optickou rotaci
Mq° +130,0 0 (c = 1,0; methanol).
C18H23N3°9‘C2H2°4 (515,44).
Příklad 10
4-C3-(2-Benzo[l,43dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropylJ oximino-2,6-dioxabicyklof3,3ro3oktan-8-exo-ol-nitrát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví obvyklým způsobem z O-£3-(2-benzo£1,4}dioxinylmethylamino)-2-hydroxypropyí]hydroxylaminu a 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,oUoktan-8-exo-ol-nitrátu. Produkt ve formě oxalátu taje po krystalizaci z ethanolu při 176 až 177 °C a má optickou rotací +50,5 0 (e =· 1,0; methanol).
C18^23N3°9*C2H2°4 (515,44).
Příklad 11
4-f2-Hydroxy-3-(7-theofylínyl)propyl3oximino-2,6-dioxabicykloC3,3,o3oktan-8-exo-ol-nítrát
a) Ethylester O-f2-hydroxy-3-(7-theofylinyl)propyl]-acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9.g ethylesteru O-(2,3-epoxypropyl)acetohydpoximové kyseliny a 18,0 g theofylinu v ethanolu. Bezbarvý krystalický surový produkt se používá přímo v následujícím reakčním stupni.
CS 272 782 B2 C14H21N5°5 (339<35)·
b) O-(2-Hydroxy-3-(7-theofy1iny1)propy 1]hydroxylamin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z odstavce a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po překrystalování z isopropanolu se získají hygroskopické krystaly, které se okamžitě zpracovávají dále.
C10H15N5°4-HC1 (305,72).
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 11 se získá reakcí volné báze připravené ze soli popsané v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,0j-oktan-8-exo-ol-nitrátem. Produkt ve formě hydrochloridu taje po krystalizaci z chloroformu za rozkladu při 140 až 143 °C a má optickou rotaci
Μ3θ +6θ,0 o = 10, („ethanol.
C16H20N6°9’HC1 (476,83).
Příklad 12
4-C2-Hydroxy-3-(l-theobrominy1)propyl]oximino-2,6~dioxabicyklo(3,3,03oktan-8-exo-ol-ni~ trát
a) Ethylester 0-C2-hydroxy-3-(l-theobrominyl)propyl]-acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 18,0 g theobrominu. Získá se krystalický produkt, který se zpracovává bez dalšího čištění.
C14H21N5°5 i339-33)·
b) 0-(]2-Hydroxy-3-(1-theobrominy1)propy Γ] hydroxylamin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou sloučeniny připravené v odstavci
a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizaci z ethanolu se získá hygroskopické krystalická látka, která se v této formě používá v následujícím reakčním stupni. C10H15N5°4'HC1 (305,72).
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 12 se připraví reakcí báze získané ze soli připravené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0joktan-8-exo-ol-nitrátem, Produkt krystaluje s 0,25 mol 2-propanolu a po krystalizaci z 2-propanolu má teplotu tání 99 až 100 °C.
Mg0 - 57,5 0 (c = 1,0; methanol).
C16H20N6°9 (440,38).
Příklad 13
V
4-/3-CN-Benzyl-N-(3-(7-theofylinyl)propyl)3amino-2-hydroxypropyl/oximino-2,6~dioxabicykloC3,3,OJ-oktan-8-exo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-/3-[N-benzyl-N-(3-(7-theofylíny1)propylamino)-2-hydroxypropy1/J/acetohydroximové kyseliny
CS 272 782 82
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroximové kyseliny a 32,7 g 7-(3-benzylaminopropyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se nechá reagovat v následujícím stupni bez dalšího čištění.
C24H35N6°5 (487,58).
b) 0-/2-Hydroxy-3-£N~benzyl-N-(3-(7-theofylinyI)-propyl)3aminopropyl/hydroxylainin-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou sloučeniny připravené v odstavci a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Krystalický surový produkt se nechá přímo reagovat dále.
C20H28N5°4·2HC1 C489'40)'
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 13 še získá reakcí volné báze připravené ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicyklo[3,3,0]-oktan-8-exo-ol-nitrátem. Produkt ve formě seskvihydrochloridu krystalujícího s 0,5 mol vody taje po krystalizaci z isopropanolu za rokladu při 89 °C a má optickou rotaci ižíl 20 +45,0 0 (c = 1,0; methanol).
C26H33N7°9*1,5HC1«°,5H2° (651,29).
Příklad 14
4-/2-Hydroxy-3-£3-(7-theofylinyl)propylJaminopropyl/oximino-2,6-dioxabicykIor3,3,03 oktan-8-exo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-/3-£N~(3-(7-theofylinyI)propyl)-amincf]-2-hydroxypropyl/acetohydroximové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl)acetohydroxímové kyseliny a 23,7 g 7-(3-aminopropyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se nasazuje k další reakci bez čištění.
C17H28N6°5 (396,45).
b) 0-£2-Hydroxy-3-/3-(7-theofylínyl)propylamino/propylJhydroxylamin-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou produktu připraveného v odstavci a) 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizací z ethanolu se krystalický produkt ihned zpracovává dále.
C13 H22N6°4*2HC1 (3 99'2θ)·
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 14 se získá reakcí volné báze připravené-ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloC3,3,ď|-oktan-8-exo-ol-nItrátem. Produkt ve formě hydrochloridu obsahující do 0,5 mol vody taje po vyčištění rozpuštěním v chloroformu a vysrážením etherem pří 89 až 92 °C a má optickou rotaci
ΚΙθθ +49,0 0 (c = 1,0;' methanol). C19H27N7°9 *HC1* 5H2° (542'94)*
CS 272 782 82
Příklad 15
4-/2-Hydroxy-3-E3-(7-theofylinyl)ethyl]aniinopropyl/oximino-2,6-dioxabicykloE3/3,Oj oktan8-exo-ol-nitrát
a) Ethylester 0-/3-EN-(2-(7-theofylinyl)ethyl)-aminoJ-2-hydroxypropyl/acet .ohydroximinové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 15,9 g ethylesteru 0-(2,3-epoxypropyl) acetohydroximové kyseliny a 22,3 g 7-(2-aminoethyl)theofylinu. Olejovitý surový produkt se zpracovává bez dalšího čištění.
C16H26N6°5 (382,42).
b) 0-[2-Hydroxy-3-/2-(7-theofylinyl)ethylamino/-propyl] hydroxylamin-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrolýzou látky připravené v odstavci a)
2N kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizaci z ethanolu se získá krystalický produkt, který se v této formě zpracovává dále.
C12H20N6°4'2HC1 (385,25).
c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 15 se získá reakcí volné báze připravené ze soli vyrobené v odstavci b) s 4-oxo-2,6-dioxabicykloE3,3,0]oktanr8-exo-.ol-nitr.átem. Produkt ve formě semioxalátu taje po krystalizaci z methanolu při 174 °C a má optickou rotaci
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby oximetherů 2,6-dioxabicyklo[3,3,0]oktanonů obecného vzorce I o2n-O> (I)OH n-o-ch2-ch-ch2-n ve kterém i 2 vR a R jsou bua stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ur-theofylin-7-ylalkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2-benzo[l,4]dioxinylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo1 2R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperazinovýCS 272 782 B2 kruh, popřípadě substituovaný methylfenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo theofylín-7-ylový zbytek nebo theobromin-l-ylový zbytek, a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující, se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém (VI)X znamená atom vodíku nebo nitroskupinu.nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIH2N - O - ch2 - CH - CH2 1 2 NITR (III)OH ve kterémR1 a R2 mají shora uvedený význam, potom se v případě, že X znamená atom vodíku, převede výsledná sloučenina na odpovídající nitrát,, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl.
- 2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí lát ky a postupy, za vzniku endo-formy produktu obecného vzorce I,’ odpovídající obecnému vzorci la ve kterém1 2R a R mají význam jako v bodu 1, a jejích solí.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a postupy, za vzniku exo-formy produktu obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci Ib *·CS 272 782 B2 \R 2 ve kterém1 2R a R mají význam jako v bodu 1, a jejích solí.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky a postupy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X ve formě polohového isomerů, stereoisomeru, E- nebo/a Z-isomeru, diastereomerú nebo směsi těchto isomerů, včetně solí.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, ve v 12 kterých alespoň jeden ze symbolů R a R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, ve1 2 kterých R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperazinylový kruh substituovaný methylfenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k výrobě solí použijí farmaceuticky upotřebitelné anorganické nebo organické kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704604 DE3704604A1 (de) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Oximether von 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanonen, herstellungsverfahren und anwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS89388A2 CS89388A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS272782B2 true CS272782B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=6320954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS89388A CS272782B2 (en) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4883796A (cs) |
| EP (1) | EP0284752A1 (cs) |
| JP (1) | JPS63203681A (cs) |
| KR (1) | KR900006856B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015105B (cs) |
| AU (1) | AU598634B2 (cs) |
| CA (1) | CA1289557C (cs) |
| CS (1) | CS272782B2 (cs) |
| DD (1) | DD272650A5 (cs) |
| DE (1) | DE3704604A1 (cs) |
| DK (1) | DK72088A (cs) |
| FI (1) | FI880658L (cs) |
| HU (1) | HU197908B (cs) |
| IL (1) | IL85367A0 (cs) |
| NO (1) | NO880639L (cs) |
| NZ (1) | NZ223490A (cs) |
| PH (1) | PH24755A (cs) |
| PL (1) | PL151076B1 (cs) |
| PT (1) | PT86745B (cs) |
| YU (1) | YU29188A (cs) |
| ZA (1) | ZA88961B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120737A (en) * | 1990-09-28 | 1992-06-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hexitol derivatives |
| CN112979652B (zh) * | 2021-02-05 | 2022-04-08 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1583799A (cs) * | 1968-03-29 | 1969-12-05 | ||
| DE2651084A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-12-14 | Hoechst Ag | Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4187313A (en) * | 1978-01-30 | 1980-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans |
| FR2471980A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'amino-1 propanol-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2479812A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Cycloalcoyl propanol amines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| DE3028272A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitung |
| US4469706A (en) * | 1980-11-07 | 1984-09-04 | Massachusetts General Hospital | Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma |
| US4471127A (en) * | 1981-09-08 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | 1-5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols |
| FR2521856A1 (fr) * | 1982-02-19 | 1983-08-26 | Pos Lab | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines |
| DE3421072A1 (de) * | 1984-06-06 | 1985-12-12 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3602067A1 (de) * | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Mack Chem Pharm | 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octan-derivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-02-13 DE DE19873704604 patent/DE3704604A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-02 US US07/151,336 patent/US4883796A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 IL IL85367A patent/IL85367A0/xx unknown
- 1988-02-11 ZA ZA88961A patent/ZA88961B/xx unknown
- 1988-02-11 PT PT86745A patent/PT86745B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 NZ NZ223490A patent/NZ223490A/xx unknown
- 1988-02-11 AU AU11627/88A patent/AU598634B2/en not_active Ceased
- 1988-02-11 CA CA000558665A patent/CA1289557C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 CS CS89388A patent/CS272782B2/cs unknown
- 1988-02-12 HU HU88681A patent/HU197908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DD DD88312880A patent/DD272650A5/de unknown
- 1988-02-12 CN CN88100786A patent/CN1015105B/zh not_active Expired
- 1988-02-12 EP EP88102099A patent/EP0284752A1/en not_active Withdrawn
- 1988-02-12 YU YU00291/88A patent/YU29188A/xx unknown
- 1988-02-12 FI FI880658A patent/FI880658L/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 PH PH36493A patent/PH24755A/en unknown
- 1988-02-12 NO NO880639A patent/NO880639L/no unknown
- 1988-02-12 DK DK072088A patent/DK72088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 PL PL1988270606A patent/PL151076B1/pl unknown
- 1988-02-12 KR KR1019880001362A patent/KR900006856B1/ko not_active Expired
- 1988-02-13 JP JP63031715A patent/JPS63203681A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL151076B1 (en) | 1990-07-31 |
| PT86745B (pt) | 1992-05-29 |
| FI880658A7 (fi) | 1988-08-14 |
| KR900006856B1 (ko) | 1990-09-22 |
| CA1289557C (en) | 1991-09-24 |
| CS89388A2 (en) | 1990-06-13 |
| FI880658L (fi) | 1988-08-14 |
| NO880639L (no) | 1988-08-15 |
| DK72088A (da) | 1988-08-14 |
| EP0284752A1 (en) | 1988-10-05 |
| HU197908B (en) | 1989-06-28 |
| US4883796A (en) | 1989-11-28 |
| CN1015105B (zh) | 1991-12-18 |
| FI880658A0 (fi) | 1988-02-12 |
| PH24755A (en) | 1990-10-01 |
| JPS63203681A (ja) | 1988-08-23 |
| KR890009935A (ko) | 1989-08-05 |
| CN88100786A (zh) | 1988-08-24 |
| PL270606A1 (en) | 1988-12-08 |
| AU1162788A (en) | 1988-08-18 |
| YU29188A (en) | 1989-10-31 |
| NO880639D0 (no) | 1988-02-12 |
| DE3704604A1 (de) | 1988-08-25 |
| DK72088D0 (da) | 1988-02-12 |
| HUT46693A (en) | 1988-11-28 |
| ZA88961B (en) | 1989-09-27 |
| IL85367A0 (en) | 1988-07-31 |
| DD272650A5 (de) | 1989-10-18 |
| AU598634B2 (en) | 1990-06-28 |
| PT86745A (pt) | 1988-03-01 |
| NZ223490A (en) | 1989-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPS6148517B2 (cs) | ||
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| PL116420B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| US4460605A (en) | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions | |
| US3947446A (en) | Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| CS272782B2 (en) | Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production | |
| US3535315A (en) | Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine | |
| JPH0441149B2 (cs) | ||
| DD146823A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopropanolderivaten des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-1-benzazepin-2-ons | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| NO125534B (cs) | ||
| US4201790A (en) | Benzophenone derivatives | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| DE3741005A1 (de) | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS6410512B2 (cs) | ||
| JPS5839832B2 (ja) | 新規ピラジン化合物の製法 | |
| EP0036773B1 (en) | 2,3-dihydrobenzofurans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 |