CN112979652B - 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents
异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112979652B CN112979652B CN202110159647.9A CN202110159647A CN112979652B CN 112979652 B CN112979652 B CN 112979652B CN 202110159647 A CN202110159647 A CN 202110159647A CN 112979652 B CN112979652 B CN 112979652B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- purine
- isopropanol
- bridged
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- -1 purine azole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 11
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 34
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- KPEVFONAYYHRST-UHFFFAOYSA-N 7H-purine 1H-pyrrole Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1.N1C=CC=C1 KPEVFONAYYHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 9
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIHILUSWISKVSR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-9h-carbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 FIHILUSWISKVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXWSJKQUOUMOH-UHFFFAOYSA-N 1-nitrotriazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=CN=N1 FRXWSJKQUOUMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanyltriazole Chemical compound SN1C=CN=N1 MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-H-carbazole Natural products BrC1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3NC2=C1 QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMDTNQPZWJKPL-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-9h-carbazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=C1 BIMDTNQPZWJKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABSFELLEWZIAK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=C1 CABSFELLEWZIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010238 camphora Substances 0.000 description 1
- 229940025250 camphora Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960002476 metronidazole benzoate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008149 soap solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示烷胺基、环胺基、胺基衍生物、含氮非唑类杂环或唑类杂环；R2表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基。上述化合物或其药学上可接受的盐对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，不易产生耐药性；上述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
病菌感染导致的高发病率和死亡率已经对人类的健康和生存造成严重的威胁。抗菌药物(包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物)的过度使用和滥用使得病菌的耐药性日益增加，并且，这种滥用亦使得耐药致病菌的种类急剧增加。因此，设计合成具有高效，低毒以及不易引起病菌耐药性的新型抗菌药物变得异常迫切。
嘌呤被认为是自然界中最普遍和功能最广泛的氮杂环化合物之一。嘌呤支架是RNA和DNA中腺嘌呤和鸟嘌呤的核心结构片段。一些天然存在的和合成的嘌呤被用作抗肿瘤药，抗病毒药和抗寄生虫药以及腺苷受体配体。
因此，亟需提供一种低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性的抗菌化合物或药物。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的之一在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的目的之二在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的目的之三在于提供一种药物。本发明的目的之四在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌的药物中的应用。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明的构思：本发明利用药物设计拼合原理，在嘌呤结构上通过异丙醇桥接含不同取代基的唑类化合物，设计合成了一系列结构新颖的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物。经体外抗微生物活性检测发现，所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有良好抑制活性效果。利用所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐制备抗菌药物，具有低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性；能够为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的病菌以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
根据本发明的目的之一，本发明提供了式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示烷胺基、环胺基、胺基衍生物、含氮非唑类杂环或唑类杂环；R2表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基。
优选的，所述唑类杂环选自咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑或咔唑中的一种；更优选的，所述唑类杂环是咪唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑。
唑类杂环是一类重要的芳香杂环，其含有丰富的电子，易于通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物细胞中的活性靶点发生相互作用，能够改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性。
优选的，所述烷基的碳数为1-12；进一步优选的，所述烷基的碳数为1-9；更优选的，所述烷基的碳数为1、3、5、7、9。
优选的，所述烷基衍生物包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或羟乙基。
优选的，所述烯基的碳数为3-11；进一步优选的，所述烯基的碳数为3-9；更优选的，所述烯基的碳数为3、4、5。
优选的，所述炔基的碳数为3-11；进一步优选的，所述炔基的碳数为3-9；更优选的，所述炔基的碳数为3、4、5。
优选的，所述芳基包括苄基或卤苄基；进一步优选的，所述卤苄基为含F或Cl的苄基。
优选的，式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。
进一步优选的，异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的结构式如下化合物中的一种：
根据本发明的目的之二，本发明提供了上述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中加入唑类化合物、式II所示的中间体II和碱催化剂，反应，即得式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物。
优选的，所述中间体II的制备方法，包括以下步骤：将嘌呤与环氧氯丙烷溶于溶剂中，混合，发生环氧化反应，即制得。进一步优选的，所述环氧化反应的温度为60-80℃；所述溶剂为乙腈。更优选的，所述中间体II的制备方法参考文献“Hu YY,Bheemanaboina RRY,Battini N et al.Sulfonamide-derived four-component molecular hybrids as novelDNA-targeting membrane active potentiators against clinical Escherichiacoli.Mol.Pharmaceut.16(3),1036–1052(2019).”所公开的方法进行制备。
优选的，所述碱催化剂为无机碱；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；更优选的，所述无机碱为碳酸钾。
优选的，所述中间体II与所述唑类化合物的摩尔比为1:(1-2)；进一步优选的，所述中间体II和所述唑类化合物的摩尔比为1:1。
优选的，所述碱催化剂的用量为过量，所述碱催化剂的质量为中间体II的质量的2倍以上，如2倍、3倍、4倍等。
优选的，所述反应的温度为50-90℃，反应的时间为8-24小时；进一步优选的，所述反应的温度为60-80℃，反应的时间为12-24小时。
优选的，式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物溶于有机溶剂中，加入酸，反应，即制得式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐。
优选的，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的至少一种。
优选的，所述酸为可药用酸，所述可药用酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸中的一种。
根据本发明的目的之三，本发明提供了一种药物，包含上述式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
优选的，所述辅料为药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
优选的，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素或粉状纤维素。
优选的，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌。
优选的，所述崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
优选的，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素或聚乙二醇。
优选的，所述助流剂包括滑石粉、无水胶体二氧化硅或微粉硅胶。
优选的，所述药物的剂型为任意剂型；进一步优选的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂中的一种。
根据本发明的目的之四，本发明提供异了丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述菌为革兰氏菌，革兰氏菌包括革兰阳性菌和/或革兰阴性菌。
优选的，所述革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923或金黄色葡萄球菌ATCC29213。
优选的，所述革兰阴性菌包括肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
1)本发明在嘌呤结构上通过异丙醇桥接含不同取代基的唑类化合物，设计合成了一系列结构新颖的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物，所述化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果。采用所述化合物或其药学上可接受的盐制备药物，具有低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性；能够为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物。
(2)本发明所述化合物I-1对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，用化合物I-1进行抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌试验，发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不易产生耐药性，抗菌效果优于药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
(3)本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
图1为化合物I-1与参考药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药性对比图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1：中间体II的制备
将起始原料1,3-二甲基-3,9-二氢-1氢-嘌呤-2,6-二酮(3.72g，20.00mmol)，环氧氯丙烷(2.31g，25.00mmol)，碳酸钾(2.31g，25.00mmol)和50mL的乙腈作溶剂加入100mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物II(1.33g)，产率为28.2％。
化合物II为白色固体，熔点为154-156℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.04(s,1H,Pur-8-H),4.59(m,J＝14.5,3.5Hz,1H,N-CH2),4.35(m,J＝14.5,5.8Hz,1H,N-CH2),3.43(s,3H,Pur-1-CH3),3.41(d,J＝3.9Hz,1H,CH2CHCH2),3.24(s,3H,Pur-3-CH3),2.83–2.79(m,1H,CH2CHCH2),2.58(m,J＝4.8,2.6Hz,1H,CH2CHCH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,148.8,143.3,106.6,50.5,48.1,45.6,30.0,28.1ppm。
实施例2：化合物I-1的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，2-甲基-5-硝基咪唑(0.19g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-1(0.12g)，产率为22.6％。
化合物I-1为白色固体，熔点为134-136℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s,1H,Pur-8-H),8.03(s,1H,Im-4-H),5.68(s,1H,OH),4.42(d,J＝10.2Hz,1H,Pur-N-CH2),4.21–4.15(m,3H,Pur-N-CH2,Im-N-CH2),3.96(m,J＝14.8,8.6Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3),2.37(s,3H,Im-2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.1,151.5,148.9,146.1,145.6,143.9,123.4,106.6,68.7,50.4,50.2,29.9,28.1,13.3ppm。
实施例3：化合物I-2的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，4-硝基咪唑(0.17g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-2(0.17g)，产率为26.2％。
化合物I-2为白色固体，熔点为125-127℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.34(s,1H,Pur-8-H),8.00(s,1H,Im-2-H),7.81(s,1H,Im-5-H),5.68(s,1H,OH),4.41(m,J＝16.7,7.1Hz,1H,Pur-N-CH2),4.28–4.22(m,1H,Pur-N-CH2),4.19(d,J＝9.3Hz,2H,Im-N-CH2),4.03(m,J＝13.5,6.5Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.1,151.5,148.8,147.3,143.9,138.5,122.7,106.6,68.4,51.3,50.0,29.9,28.1ppm。
实施例4：化合物I-3的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，2-苯基咪唑(0.22g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-3(0.18g)，产率为31.5％。
化合物I-3为白色固体，熔点为154-156℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H,Pur-8-H),7.53(m,J＝6.5,2.9Hz,2H,Im-Ph-2,6-H),7.37(m,J＝5.1,1.6Hz,3H,Im-Ph-3,4,5-H),7.30(s,1H,Im-5-H),6.99(s,1H,Im-4-H),5.68(d,J＝4.9Hz,1H,OH),4.29(m,J＝16.4,7.8Hz,1H,Pur-N-CH2),4.15(t,J＝7.8Hz,2H,Pur-N-CH2,Im-N-CH2),4.08(d,J＝14.6Hz,1H,Im-N-CH2),3.93(m,J＝14.3,8.0Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.21(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:154.8,151.4,148.8,147.3,143.7,131.3,129.2,128.7,128.1,122.6,106.4,69.4,50.4,50.0,29.9,28.0ppm。
实施例5：化合物I-4的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，1,2,4-三唑(0.10g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-4(0.16g)，产率为32.8％。
化合物I-4为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,1H,triazole 5-H),8.06(s,1H,triazole 3-H),8.03(s,1H,Pur-8-H),5.59(s,1H,OH),4.47(d,J＝10.3Hz,1H,Pur-N-CH2),4.35(m,J＝13.3,2.8Hz,1H,Pur-N-CH2),4.29–4.23(m,2H,triazole N-CH2),4.20(m,J＝11.4,4.9Hz,1H,CHOH),3.49(s,3H,Pur-1-CH3),3.29(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.8,151.5,148.8,145.4,143.9,106.5,68.0,52.8,50.3,29.9,28.0ppm。
实施例6：化合物I-5的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3-硝基三唑(0.17g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-5(0.15g)，产率为28.6％。
化合物I-5为白色固体，熔点为114-116℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.81(s,1H,triazole 5-H),8.02(s,1H,Pur-8-H),5.68(s,1H,OH),4.45(m,J＝10.5,3.6Hz,2H,Pur-N-CH2),4.29(m,J＝16.6,8.6Hz,3H,triazole N-CH2,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.1,151.5,148.9,148.1,143.9,143.3,106.6,67.8,50.5,49.9,29.9,28.1ppm。
实施例7：化合物I-6的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，四唑(0.11g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-6(0.14g)，产率为30.5％。
化合物I-6为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.98(s,1H,tetrazole 5-H),8.02(s,1H,Pur-8-H),5.61(d,J＝5.8Hz,1H,OH),4.82(m,J＝13.9,3.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.71(m,J＝13.9,7.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.52–4.44(m,2H,tetrazole N-CH2),4.29(m,J＝13.1,7.8Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,153.7,151.5,148.9,143.9,106.5,68.1,56.4,50.2,29.9,28.1ppm。
实施例8：化合物I-7的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，5-甲基四唑(0.13g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-7(0.15g)，产率为31.2％。
化合物I-7为黄色固体，熔点为116-118℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.01(s,1H,Pur-8-H),5.60(s,1H,OH),4.71(m,J＝13.9,3.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.60(m,J＝13.9,7.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.51–4.40(m,2H,tetrazole N-CH2),4.27(m,J＝13.1,7.8Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3),2.45(s,3H,tetrazole 5-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.6,155.0,151.5,148.9,143.9,106.5,68.0,56.2,50.2,29.9,28.1,10.9ppm。
实施例9：化合物I-8的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3-巯基三唑(0.15g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-8(0.12g)，产率为24.11％。
化合物I-8为黄色固体，熔点为130-132℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.44(s,1H,triazole 5-H),7.97(s,1H,Pur-8-H),5.52–5.50(m,1H,OH),4.40(d,J＝14.5Hz,1H,Pur-N-CH2),4.24–4.20(m,2H,Pur-N-CH2,CHOH),4.14(d,J＝8.1Hz,2H,triazole N-CH2),3.42(s,3H,Pur-1-CH3),3.14(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:159.7,155.0,151.4,148.8,146.8,143.8,106.5,68.6,55.4,51.4,29.9,27.9ppm。
实施例10：化合物I-9的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，2-巯基咪唑(0.15g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-9(0.13g)，产率为25.7％。
化合物I-9为黄色固体，熔点为124-126℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.98(s,1H,Pur-8-H),7.21(s,1H,Im-5-H),6.90(s,1H,Im-4-H),5.84(d,J＝4.4Hz,1H,OH),4.41(m,J＝13.5,3.9Hz,1H,Pur-N-CH2),4.19(m,J＝13.5,7.9Hz,1H,CHOH),4.07(s,1H,Pur-N-CH2),3.43(s,3H,Pur-1-CH3),3.22(s,3H,Pur-3-CH3),3.20–3.15(m,1H,Im-N-CH2),3.07(m,J＝13.5,6.7Hz,1H,Im-N-CH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,148.8,143.8,141.2,128.6,123.6,106.6,69.0,51.4,38.3,29.9,28.0ppm。
实施例11：化合物I-10的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，苯并咪唑(0.18g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-10(0.16g)，产率为30.1％。
化合物I-10为黄色固体，熔点为134-136℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H,benzimidazole 2-H),8.02(s,1H,Pur-8-H),7.62(m,J＝17.3,7.9Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H,benzimidazole 6-H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H,benzimidazole 5-H),5.53(s,1H,OH),4.50(m,J＝13.1,2.5Hz,1H,Pur-N-CH2),4.42(m,J＝14.0,2.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.27(d,J＝7.9Hz,1H,benzimidazole N-CH2),4.23(d,J＝7.6Hz,1H,benzimidazole N-CH2),4.19(m,J＝11.3,4.9Hz,1H,CHOH),3.44(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.1,151.5,148.9,145.2,143.9,134.6,122.6,121.9,119.8,111.0,106.6,68.4,50.6,48.5,29.9,28.1ppm。
实施例12：化合物I-11的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，苯并三唑(0.18g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-11(0.15g)，产率为28.1％。
化合物I-11为黄色固体，熔点为122-124℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J＝10.1Hz,2H,Pur-8-H,benzotriazole 4-H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H,benzotriazole 7-H),7.54(m,J＝11.3,3.9Hz,1H,benzotriazole 6-H),7.42–7.36(m,1H,benzotriazole 5-H),5.70(d,J＝5.8Hz,1H,OH),4.86(m,J＝14.4,3.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.72(m,J＝14.5,7.4Hz,1H,Pur-N-CH2),4.54(m,J＝13.5,3.4Hz,1H,benzotriazole N-CH2),4.44(d,J＝3.0Hz,1H,CHOH),4.28(m,J＝13.5,8.4Hz,1H,benzotriazole N-CH2),3.43(s,3H,Pur-1-CH3),3.22(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,148.9,145.6,143.9,134.2,127.5,124.3,119.4,111.8,106.5,68.9,51.8,50.4,29.9,28.1ppm。
实施例13：化合物I-12的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，咔唑(0.25g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-12(0.19g)，产率为31.4％。
化合物I-12为白色固体，熔点为171-173℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.14(d,J＝7.7Hz,2H,Car-4,5-H),8.03(s,1H,Pur-8-H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H,Car-1,8-H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H,Car-2,7-H),7.20(t,J＝7.4Hz,2H,Car-3,6-H),5.43(d,J＝4.9Hz,1H,OH),4.57(d,J＝11.9Hz,1H,Pur-N-CH2),4.49–4.44(m,1H,Pur-N-CH2),4.40(d,J＝10.2Hz,2H,Car-N-CH2),4.31(m,J＝13.2,7.9Hz,1H,CHOH),3.43(s,3H,Pur-1-CH3),3.22(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,148.9,143.8,141.0,130.1,126.0,122.6,120.6,119.2,110.2,106.5,68.9,51.0,47.3,29.9,28.1ppm。
实施例14：化合物I-13的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3-氯-咔唑(0.30g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-13(0.18g)，产率为31.7％。
化合物I-13为白色固体，熔点为162-164℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.14(d,J＝8.3Hz,2H,Car-4,5-H),8.04(s,1H,Pur-8-H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H,Car-8-H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H,Car-7-H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H,Car-1-H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H,Car-6-H),7.20(m,J＝8.2,1.8Hz,1H,Car-2-H),5.47(d,J＝5.4Hz,1H,OH),4.56(d,J＝12.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.49–4.44(m,1H,Pur-N-CH2),4.43–4.36(m,2H,Car-N-CH2),4.31(m,J＝13.0,8.3Hz,1H,CHOH),3.42(s,3H,Pur-1-CH3),3.22(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,148.9,143.7,141.6,141.3,130.6,126.4,122.0,121.5,120.8,119.8,119.3,110.4,106.5,68.9,50.9,47.3,29.9,28.0ppm。
实施例15：化合物I-14的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3,6-二氯咔唑(0.35g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-14(0.19g)，产率为26.8％。
化合物I-14为白色固体，熔点为183-185℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.31(d,J＝2.0Hz,2H,Car-4,5-H),8.01(s,1H,Pur-8-H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H,Car-1,8-H),7.48(m,J＝8.8,2.1Hz,2H,Car-2,7-H),5.52(d,J＝5.3Hz,1H,OH),4.54(s,1H,Pur-N-CH2),4.48(d,J＝2.8Hz,1H,Pur-N-CH2),4.43(d,J＝7.3Hz,1H,Car-N-CH2),4.39–4.27(m,2H,Car-N-CH2,CHOH),3.41(s,3H,Pur-1-CH3),3.20(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.4,148.8,143.7,139.9,126.5,124.0,123.0,120.7,112.2,106.5,68.8,50.8,47.5,29.9,28.0ppm。
实施例16：化合物I-15的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3-溴咔唑(0.37g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-15(0.19g)，产率为26.3％。
化合物I-15为白色固体，熔点为190-192℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.16(d,J＝7.7Hz,1H,Car-4-H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H,Car-5-H),8.04(s,1H,Pur-8-H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H,Car-1-H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H,Car-2-H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H,Car-3-H),7.33(m,J＝8.3,1.6Hz,1H,Car-7-H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H,Car-8-H),5.38(d,J＝5.1Hz,1H,OH),4.57(d,J＝11.7Hz,1H,Pur-N-CH2),4.49–4.43(m,1H,Pur-N-CH2),4.40(d,J＝10.0Hz,2H,Car-N-CH2),4.29(m,J＝13.3,7.6Hz,1H,CHOH),3.43(s,3H,Pur-1-CH3),3.24(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,151.5,149.0,143.7,141.9,141.2,126.6,122.9,121.8,120.8,119.8,118.9,115.0,113.1,110.4,68.9,51.0,47.3,29.9,28.1ppm。
实施例17：化合物I-16的制备
将中间体II(0.35g，1.50mmol)，3,6二溴咔唑(0.49g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-16(0.20g)，产率为23.8％。
化合物I-16为白色固体，熔点为182-184℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.50(d,J＝1.9Hz,1H,Car-5-H),8.46(s,1H,Car-1-H),8.00(s,1H,Pur-8-H),7.60(s,3H,Car-2,4,7-H),7.39(d,J＝1.9Hz,1H,Car-8-H),5.40(t,J＝5.0Hz,1H,OH),4.52(t,J＝9.0Hz,1H,Pur-N-CH2),4.46(d,J＝6.5Hz,1H,Pur-N-CH2),4.39(d,J＝10.5Hz,1H,Car-N-CH2),4.31–4.20(m,2H,Car-N-CH2,CHOH),3.42(s,3H,Pur-1-CH3),3.21(s,3H,Pur-3-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:155.0,143.7,140.1,139.5,135.2,130.1,129.4,124.0,123.8,123.4,112.6,112.3,111.8,106.5,68.7,50.9,50.5,29.9,26.3ppm。
实施例18：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-1的片剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-1 10g、乳糖187g、玉米淀粉50g、硬脂酸镁3.0g、体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例19：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-2的胶囊剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-2 25g、改性淀粉(120目)12.5g、微晶纤维素(100目)7.5g、低取代羟丙纤维素(100目)2.5g、滑石粉(100目)2g、甜味剂1.25g、橘子香精0.25g、色素适量，水适量，制成1000粒的胶囊剂。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊中，即得；每颗胶囊剂重50mg，活性成分含量为25mg。
实施例20：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-4的颗粒剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-4 26g、糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-4、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得颗粒剂。
实施例21：含化合物I-5的注射剂的制备
处方：化合物I-5 10g、丙二醇500mL、注射用水500mL，共制成1000mL的注射剂。
制法：称取化合物I-5、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得注射剂。
实施例22：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-13的粉针剂，其制备方法如下：
将化合物I-13无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
实施例23：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-1的滴眼剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-1 3.78g、氯化钠0.9g、苯乙醇3g、硼酸缓冲溶液适量、蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-1、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得滴眼剂。
实施例24：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-4的搽剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-4 4g、钾肥皂7.5g、樟脑5g、蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-4，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得搽剂。
实施例25：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-7的栓剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-7 4g、明胶14g、甘油70g、蒸馏水加至100mL。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-7，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得栓剂。
实施例26：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-9的软膏剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-9 0.5-2g、十六醇6-8g、白凡士林8-10g、液体石蜡8-19g、单甘脂2-5g、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g、甘油5-10g、尼泊金乙酯0.1g、蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，80℃保温，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-9，搅拌冷却，即得软膏剂。
实施例27：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-12和甲硝唑的复方粉针剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-12 50g、甲硝唑50g、苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-12、甲硝唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得复方粉针剂。
实施例28：一种药物及其制备方法
一种药物，为含化合物I-15的气雾剂，其原料组成和制备方法如下：
处方：化合物I-15 2.5g、Span20(山梨糖醇酐单月桂酸酯)3g、滑石粉(100目)4g、三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-15、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得气雾剂。
产品效果测试
1.测试实施例2-17制得的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床试验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例2-17制得的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)和革兰阴性菌(肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC(单位：μg/mL)，对照组分别为中间体II和诺氟沙星(Norfloxacin)，结果见表1-2。
表1：实施例2-17制得的异丙醇桥接的嘌呤唑类的体外抗革兰阳性菌活性数据
从表1可以看出，本发明实施例2-17制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑和3-溴咔唑取代的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物I-1、I-2和I-15对MRSA表现出较高的抗菌活性，MIC值为2-4μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。此外，测试了化合物I-1与参考药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性对比，结果如图1所示。由图1(图1中的横坐标“Passages of MRSA strains”表示MRSA的传代数，Compound I-1表示化合物I-1)可知，相比较参考药物诺氟沙星，化合物I-1对耐药菌MRSA的抑制活性基本不变，MRSA传代培养，也不易产生耐药性。
表2：实施例2-17制得的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据
从表2可以看出，本发明实施例2-17制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，2-甲基-5-硝基咪唑和3-溴咔唑取代的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物I-1和I-15对大肠杆菌表现出较高的抗菌活性，MIC值均为16μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美。
2.异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物与已有抗细菌活性成分(如甲硝唑、诺氟沙星等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物选自如下化合物中的一种：
2.权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在溶剂中加入唑类化合物、式II所示的中间体II和碱催化剂，反应，即得权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂为无机碱；所述反应的温度为60-80℃，反应的时间为8-24小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物溶于有机溶剂中，加入酸，反应，即制得。
5.一种药物，其特征在于，包含权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述辅料为药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂中的任意一种。
9.权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物在制备抗菌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110159647.9A CN112979652B (zh) | 2021-02-05 | 2021-02-05 | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110159647.9A CN112979652B (zh) | 2021-02-05 | 2021-02-05 | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112979652A CN112979652A (zh) | 2021-06-18 |
| CN112979652B true CN112979652B (zh) | 2022-04-08 |
Family
ID=76347576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110159647.9A Active CN112979652B (zh) | 2021-02-05 | 2021-02-05 | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112979652B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN88100786A (zh) * | 1987-02-13 | 1988-08-24 | 海因里希马克公司 | 2，6-二二环[3，3，0]辛酮类的肟醚 |
| US20130310345A1 (en) * | 2010-06-08 | 2013-11-21 | Magdalene M. Moran | Use of TRPA1 Antagonists to Prevent or Treat Infections Caused by Biological-Warfare Agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6650675B2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-11-18 | Corning Lasertron, Incorporated | Tunable laser device for avoiding optical mode hops |
| US7875620B2 (en) * | 2005-06-30 | 2011-01-25 | Piper Medical, Inc. | Methods of treating microbial infections |
-
2021
- 2021-02-05 CN CN202110159647.9A patent/CN112979652B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN88100786A (zh) * | 1987-02-13 | 1988-08-24 | 海因里希马克公司 | 2，6-二二环[3，3，0]辛酮类的肟醚 |
| US20130310345A1 (en) * | 2010-06-08 | 2013-11-21 | Magdalene M. Moran | Use of TRPA1 Antagonists to Prevent or Treat Infections Caused by Biological-Warfare Agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112979652A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100266499B1 (ko) | 나프티리딘 카복실산 유도체의 염 및 그의 수화물 | |
| CZ303006B6 (cs) | Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant | |
| CN109942546B (zh) | 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104086534B (zh) | 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111018840B (zh) | 3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 | |
| CN111164085A (zh) | 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
| CN111777595A (zh) | 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 | |
| CN111518075B (zh) | 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109734723B (zh) | 氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用 | |
| CN108440518B (zh) | 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112661750B (zh) | 烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112979652B (zh) | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN113292476B (zh) | 磺胺吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111087388A (zh) | 腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110396090B (zh) | 咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN115490669B (zh) | 吲哚醛类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111087392B (zh) | 乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110452224B (zh) | 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR101285050B1 (ko) | 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 | |
| CN112194631B (zh) | 席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用 | |
| EP2083010A1 (en) | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof | |
| CN110041368B (zh) | 有机膦克林沙星衍生物及其制备方法和应用 | |
| MX2007006119A (es) | Tacrolimus amorfo y preparacion de el. | |
| CN114702486B (zh) | 噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112745317B (zh) | 嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240614 Address after: 518000, 2nd Floor, Information Building, Harbin Institute of Technology, No. 3998 Liuxian Avenue, University City Community, Taoyuan Street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong Province Patentee after: Shenzhen Hashen Asset Management Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 518000 Taoyuan Street, Nanshan District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee before: HARBIN INSTITUTE OF TECHNOLOGY (SHENZHEN) Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |