CN115490669B - 吲哚醛类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，公开了吲哚醛类化合物及其制备方法和应用。通式I所示的吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1分别独立表示烷胺基，环胺基或胺基衍生物，含氮非唑类杂环和唑类杂环；R2分别独立表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基。上述化合物或其药学上可接受的盐对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，不易产生耐药性；上述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及吲哚醛类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于抗菌素(包括甲硝唑类、诺氟沙星类等化学合成药物)的过度使用和滥用，使得病菌的耐药性逐渐增加，更有甚者，这种过度使用和滥用使得耐药菌株的种类也逐步增加。因此，具有高效抗菌能力，低毒性及不易引起病菌耐药性的新抗菌药物的开发变得非常重要。
微生物感染导致的高发病率和死亡率对人类的生命健康长期存在严重的威胁。作为细菌细胞之间的信号分子，吲哚是色氨酸(一种用于蛋白质生物合成的氨基酸)的重要组成部分，在许多生物过程中起介导作用。此外，由于其富电子结构，吲哚骨架可能存在许多反应位点。目前，吲哚衍生物的药用价值来源于其抗炎、抗癌和抗组胺的特性，以及其他应用。此外，已在临床药物佐米曲坦、利扎曲坦和阿莫曲坦中检测到吲哚片段，这与其显着的生物活性有关。迄今为止，大量研究致力于开发具有巨大抗菌潜力的吲哚衍生物。鉴于吲哚在许多生物过程中的关键作用，因此我们的研究工作致力于改造吲哚骨架以开发新型结构分子，并研究其作为新型抗菌剂的可能性。
醛基是具有吸电子特性的极性官能团，能够引起电子云密度的变化，可以与生物分子中的氨基酸残基和其他官能团如巯基和羟基结合，从而增强其与DNA、酶或生物分子的相互作用。因此，醛基的存在可能在提高抗菌活性方面发挥着关键的作用，这为具有潜在的抗菌活性的分子结构的开发提供了新的思路。
因此，提供一种具有高效抗菌能力，低毒性及不易引起病菌耐药性的新抗菌药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的之一在于提供吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的目的之二在于提供吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的目的之三在于提供含有吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐的药物。本发明的目的之四在于提供吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明的目的之一，本发明提供通式I所示的吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示烷胺基、环胺基或胺基衍生物，含氮非唑类杂环或唑类杂环；R2表示氢，烷基或烷基衍生物，烯基或烯基衍生物，炔基或炔基衍生物，芳基，氰基，酰基，酯基或羧基。
优选的，所述烷基的碳数为1-12；进一步优选的，所述烷基的碳数为1-9；更优选的，所述烷基的碳数为1、3、5、7、9。
优选的，所述烷基衍生物为甲氧基、乙氧基、丙氧基或羟乙基。
优选的，所述烯基的碳数为3-11；进一步优选的，所述烯基的碳数为3-9；更优选的，所述烯基的碳数为3、4、5。
优选的，所述炔基的碳数为3-11；进一步优选的，所述炔基的碳数为3-9；更优选的，所述炔基的碳数为3、4、5。
优选的，所述芳基为苄基或卤苄基；进一步优选的，所述卤苄基为含F或Cl的苄基。
优选的，所述吲哚醛类化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。
优选的，所述吲哚醛类化合物的结构式选自如下任意一种：
根据本发明的目的之二，本发明提供上述吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述吲哚醛类化合物的制备方法包括以下步骤：
在溶剂中加入唑类、中间体II和碱催化剂，反应，即得通式I所示的吲哚醛类化合物。
所述中间体II的制备方法参考文献“Hu YY,Bheemanaboina RRY,Battini N etal.Sulfonamide-derived four-component molecular hybrids as novel DNA-targeting membrane active potentiators against clinical Escherichiacoli.Mol.Pharmaceut.16(3),1036–1052(2019).”所公开的方法进行制备。
优选的，所述中间体II的制备方法为：以吲哚醛为起始原料与环氧氯丙烷发生环氧化反应即可得到中间体II；进一步优选的，所述环氧化反应的温度为60-80℃；所述环氧化反应中所用溶剂为乙腈。
优选地，所述唑类为咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑或咔唑；进一步优选的，所述唑类为咪唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑或咔唑。
优选的，所述碱催化剂为无机碱；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；更优选的，所述无机碱为碳酸钾。
优选的，所述中间体II和唑类的摩尔比为1:(1-2)；进一步优选的，所述中间体II和唑类的摩尔比为1:1。
优选的，所述碱催化剂与所述中间体II的质量比大于1。进一步优选的，所述碱催化剂与所述中间体II的质量比大于2。
优选的，所述反应的温度为50-90℃，反应的时间为8-24小时；进一步优选的，所述反应的温度为60-80℃，反应的时间为12-24小时。
优选的，通式I所示的吲哚醛类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式I所示的吲哚醛类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应，即制得通式I所示的吲哚醛类化合物的药学上可接受的盐。
进一步优选的，所述有机溶剂包括氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的至少一种。
进一步优选的，所述可药用酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸。
根据本发明的目的之三，本发明提供一种药物，包含上述通式I所示的吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
优选的，所述辅料包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
进一步优选的，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素或粉状纤维素中的至少一种。
进一步优选的，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌中的至少一种。
优选的，所述崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
进一步优选的，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素或聚乙二醇中的至少一种。
进一步优选的，所述助流剂包括滑石粉、无水胶体二氧化硅或微粉硅胶中的至少一种。
优选的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂。
根据本发明的目的之四，本发明提供上述吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述菌为革兰氏菌，革兰氏菌包括革兰阳性菌和/或革兰阴性菌。
进一步优选的，所述革兰阳性菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923或金黄色葡萄球菌ATCC29213。
进一步优选的，所述革兰阴性菌为肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明利用药物设计拼合原理，在吲哚结构上通过羟乙基桥接了含不同取代基的唑类化合物，设计合成了一系列新型结构的吲哚醛类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好抑制活性效果，因此这些化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备抗菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的病菌以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
(2)本发明所述化合物I-1对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的抗菌效果，用化合物I-1进行抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌试验，发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不易产生耐药性，抗菌效果优于药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
(3)本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
图1为化合物I-1与参考药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性对比图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1：中间体II的制备
将起始原料吲哚醛(2.90g，20.00mmol)，环氧氯丙烷(2.31g，25.00mmol)，碳酸钾(2.31g，25.00mmol)和50mL的乙腈作溶剂加入100mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物II(2.31g)，产率为57.2％。
化合物II为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),4.71(m,J＝15.0,3.1Hz,1H),4.32(m,J＝15.0,6.2Hz,1H),3.41–3.37(m,1H),2.85–2.81(m,1H),2.59(m,J＝4.9,2.6Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.3,141.6,137.9,124.9,124.1,123.1,121.4,117.9,111.8,50.7,48.6,45.3ppm.
实施例2：化合物I-1的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，2-甲基-5-硝基咪唑(0.19g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-1(0.28g)，产率为51.1％。
化合物I-1为棕色液体，熔点为134-136℃；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30–7.25(m,1H),5.63(d,J＝5.3Hz,1H),4.56–4.48(m,1H),4.29–4.17(m,3H),4.00(m,J＝13.9,8.2Hz,1H),2.39(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,146.2,145.8,142.3,137.9,125.1,123.9,123.2,122.9,121.5,117.6,111.8,69.0,50.7,50.5,13.4ppm.
实施例3：化合物I-2的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，4-硝基咪唑(0.17g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-2(0.20g)，产率为63.7％。
化合物I-2为棕色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.44(d,J＝0.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(m,J＝11.2,3.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.55(d,J＝11.7Hz,1H),4.46(m,J＝13.7,2.1Hz,1H),4.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.26–4.23(m,1H),4.15(m,J＝13.8,8.2Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.5,167.4,147.2,142.4,138.4,137.9,125.0,124.1,123.0,122.6,121.4,117.6,111.8,68.8,51.7,50.4ppm.
实施例4：化合物I-3的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，2-苯基咪唑(0.22g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-3(0.28g)，产率为82.3％。
化合物I-3为黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.93(s,1H),8.23(s,1H),8.15(m,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.61–7.58(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.39–7.37(m,2H),7.32–7.29(m,1H),7.27(m,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.34(d,J＝10.7Hz,1H),4.25–4.16(m,3H),4.07(m,J＝13.4,7.8Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:183.0,145.3,140.0,135.6,129.2,127.1,126.7,126.2,123.0,121.8,120.8,120.5,119.4,115.6,109.4,67.1,48.7,48.2ppm.
实施例5：化合物I-4的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，1,2,4-三唑(0.10g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-4(0.12g)，产率为44.4％。
化合物I-4为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.34–7.31(m,1H),7.29–7.26(m,1H),5.76(s,1H),4.48(m,J＝8.9,3.7Hz,1H),4.41(m,J＝13.1,2.4Hz,1H),4.26–4.21(m,3H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,151.9,145.4,144.1,142.3,137.9,125.1,124.0,122.9,121.5,117.7,111.7,68.2,52.9,50.6ppm.
实施例6：化合物I-5的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3-硝基三唑(0.17g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-5(0.10g)，产率为31.7％。
化合物I-5为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),7.29–7.26(m,1H),5.73(s,1H),4.60–4.53(m,2H),4.35–4.27(m,3H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,162.6,148.1,142.3,137.9,125.1,124.0,123.0,121.5,117.7,111.9,68.0,54.7,50.3ppm.
实施例7：化合物I-6的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，四唑(0.11g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-6(0.10g)，产率为36.9％。
化合物I-6为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.19–8.15(m,2H),7.75(m,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.36(m,J＝7.2,6.5,1.1Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),5.77(s,1H),4.96(m,J＝13.8,3.8Hz,1H),4.81(m,J＝13.9,5.4Hz,1H),4.63(m,J＝14.3,3.5Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.41–4.36(m,1H)ppm；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.3,153.7,149.2,142.3,137.9,124.0,123.0,117.7,111.7,68.3,50.4,49.1ppm.
实施例8：化合物I-7的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，5-甲基四唑(0.13g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-7(0.11g)，产率为38.6％。
化合物I-7为黄色液体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.30(d,J＝3.8Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(m,J＝16.0,8.3Hz,1H),7.34(m,J＝8.1,7.3Hz,1H),7.28(m,J＝11.0,3.9Hz,1H),5.75(s,1H),4.71–4.57(m,2H),4.49–4.32(m,2H),4.30–4.26(m,1H),3.49(s,3H),2.22(s,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.3,162.7,153.6,142.2,137.9,125.1,124.0,123.0,121.5,117.7,68.6,50.6,50.4,9.1ppm.
实施例9：化合物I-8的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，苯并咪唑(0.18g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-8(0.12g)，产率为37.6％。
化合物I-8为黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.71–7.65(m,3H),7.34–7.31(m,1H),7.29–7.25(m,2H),7.22–7.20(m,1H),5.58(s,1H),4.54(m,J＝21.9,7.8Hz,2H),4.26–4.19(m,3H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,145.2,143.8,142.4,138.0,134.7,125.1,123.9,122.9,122.7,121.9,121.5,119.8,117.6,111.8,111.1,68.5,50.8,48.7ppm.
实施例10：化合物I-9的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，苯并三唑(0.18g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-9(0.10g)，产率为31.2％。
化合物I-9为黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.89(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝15.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,2H),8.07–8.05(m,1H),7.78–7.76(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.44–7.41(m,1H),7.28–7.27(m,1H),7.23–7.21(m,1H),5.62(s,1H),5.15–5.10(m,1H),4.97–4.93(m,1H),4.77–4.73(m,1H),4.64–4.57(m,1H),4.42(m,J＝7.8,5.0Hz,1H),4.29–4.23(m,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.3,145.6,142.3,137.9,128.0,125.1,124.6,124.2,122.8,121.5,119.7,117.4,111.8,68.2,50.8,49.7ppm.
实施例11：化合物I-10的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，咔唑(0.25g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-10(0.26g)，产率为72.2％。
化合物I-10为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.45–7.45(m,2H),7.30–7.28(m,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,4H),5.76(s,1H),4.59(s,1H),4.58–4.56(m,2H),4.47–4.46(m,1H),4.35(d,J＝2.5Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.1,141.1,137.9,126.0,125.1,123.9,122.9,122.7,121.5,120.6,119.3,117.6,111.6,110.3,69.0,51.1,47.4ppm.
实施例12：化合物I-11的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3-氯-咔唑(0.30g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-11(0.30g)，产率为74.6％。
化合物I-11为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.31(s,1H),8.17–8.14(m,2H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(m,J＝16.6,8.3Hz,2H),7.47(m,J＝7.2,3.6Hz,1H),7.32(m,J＝8.3,7.3,1.2Hz,1H),7.27(m,J＝11.0,4.0Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),7.22–7.21(m,1H),5.42(s,1H),4.64(m,J＝7.4Hz,1H),4.58(m,J＝14.9,2.7Hz,1H),4.44(m,J＝14.9,7.7Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,2H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,142.3 141.9,141.5,138.0,130.7,126.5,125.1,123.9,122.9,122.1,121.9,121.5,120.8,119.9,119.4,117.6,111.8,110.6,110.4,69.0,50.9,47.4ppm.
实施例13：化合物I-12的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3,6-二氯咔唑(0.35g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-12(0.12g)，产率为25.2％。
化合物I-12为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,2H),8.28(s,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(m,J＝8.8,2.1Hz,2H),7.34–7.31(m,1H),7.27–7.24(m,1H),5.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.63–4.59(m,2H),4.46–4.42(m,1H),4.30(d,J＝9.3Hz,2H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:183.5,145.2,139.9,139.4,138.1,137.7,126.5,125.9,121.3,120.7,113.3,110.5,108.3,105.1,69.9,50.1,47.9ppm.
实施例14：化合物I-13的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3-溴咔唑(0.37g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-13(0.38g)，产率为85.2％。
化合物I-13为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(m,J＝8.5,2.4Hz,2H),7.58(m,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.49(m,J＝8.3,7.2,1.1Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.24–7.21(m,1H),5.76(s,1H),4.61–4.57(m,2H),4.44(m,J＝14.9,7.3Hz,1H),4.33–4.31(m,2H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.1,142.3,141.4,139.9,137.9,128.3,126.9,125.1,124.6,123.9,123.1,122.9,121.7,121.5,121.2,119.7,117.6,112.5,111.7,111.4,110.6,69.0,51.0,47.5ppm.
实施例15：化合物I-14的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3,6二溴咔唑(0.49g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-14(0.44g)，产率为64.9％。
化合物I-14为淡黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,2H),8.28(s,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(m,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.32(m,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),5.43(s,1H),4.63–4.58(m,2H),4.46–4.41(m,1H),4.32–4.27(m,2H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.1,142.3,140.3,137.9,129.2,125.1,123.9,123.7,123.5,122.9,121.5,117.6,112.8,111.8,68.9,50.9,47.6ppm.
实施例16：化合物I-15的制备
将中间体II(0.30g，1.50mmol)，3-巯基三唑(0.15g，1.50mmol)，碳酸钾(0.41g，3.00mmol)和15mL的乙腈作溶剂加入50mL圆底烧瓶中80℃反应，搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸发乙腈后通过硅胶柱色谱分离，烘干，得到化合物I-15(0.10g)，产率为33.1％。
化合物I-15为白色固体；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.33(m,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),4.56(m,J＝11.2,3.0Hz,1H),4.28–4.26(m,1H),4.16(m,J＝6.5,3.5,1.8Hz,1H),3.33(d,J＝5.4Hz,1H),3.26(d,J＝6.8Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:185.2,147.0,142.3,137.8,125.1,123.9,122.9,121.5,117.5,111.6,69.0,68.0,51.9ppm.
实施例17：含化合物I-3的片剂的制备
处方：化合物I-3 10g、乳糖187g、玉米淀粉50g、硬脂酸镁3.0g、体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例19：含化合物I-6的胶囊剂的制备
处方：化合物I-6 25g、改性淀粉(120目)12.5g、微晶纤维素(100目)7.5g、低取代羟丙纤维素(100目)2.5g、滑石粉(100目)2g、甜味剂1.25g、橘子香精0.25g、色素适量，水适量，制成1000粒的胶囊剂。
制法：将处方量的化合物I-6微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊中，即得；每颗胶囊剂重50mg，活性成分含量为25mg。
实施例20：含化合物I-7的颗粒剂的制备
处方：化合物I-7 26g、糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-7、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得颗粒剂。
实施例21：含化合物I-9的注射剂的制备
处方：化合物I-9 10g、丙二醇500mL、注射用水500mL，共制成1000mL的注射剂。
制法：称取化合物I-9、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得注射剂。
实施例22：含化合物I-11的粉针剂的制备
制法：化合物I-11无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
实施例23：含化合物I-13的滴眼剂的制备
处方：化合物I-13 3.78g、氯化钠0.9g、苯乙醇3g、硼酸缓冲溶液适量、蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-13、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得滴眼剂。
实施例24：含化合物I-1的搽剂的制备
处方：化合物I-1 4g、钾肥皂7.5g、樟脑5g、蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得搽剂。
实施例25：含化合物I-2的栓剂的制备
处方：化合物I-2 4g、明胶14g、甘油70g、蒸馏水加至100mL。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-2，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得栓剂。
实施例26：含化合物I-3的软膏剂的制备
处方：化合物I-3 0.5-2g、十六醇6-8g、白凡士林8-10g、液体石蜡8-19g、单甘脂2-5g、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g、甘油5-10g、尼泊金乙酯0.1g、蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，80℃保温，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-3，搅拌冷却，即得软膏剂。
实施例27：含化合物I-8和甲硝唑的复方粉针剂的制备
处方：化合物I-8 50g、甲硝唑50g、苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-12、甲硝唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得复方粉针剂。
实施例28：含化合物I-14的气雾剂的制备
处方：化合物I-14 2.5g、Span20(山梨糖醇酐单月桂酸酯)3g、滑石粉(100目)4g、三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-14、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得气雾剂。
产品效果测试
1.实施例2-16制得的吲哚醛类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例2-16制得的吲哚醛类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)和革兰阴性菌(肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液依次稀释至128μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，对照组分别为中间体II和诺氟沙星(Norfloxacin)，结果见表1-2。
表1：实施例2-16制得的吲哚醛类的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
/>
从表1可以看出，本发明实施例2-16制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，由2-甲基-5-硝基咪唑和4-硝基咪唑取代所制得的吲哚醛类化合物I-1和I-2对MRSA表现出较高的抗菌活性，MIC值为2-8μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。此外，测试了化合物I-1与参考药物诺氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性对比，结果如图1所示。由图1(图1中的横坐标“Passagesof MRSA strains”表示MRSA的传代数，Compound I-1表示化合物I-1)可知，相比较参考药物诺氟沙星，化合物I-1对耐药菌MRSA的抑制活性基本不变，MRSA传代培养，也不易产生耐药性。
表2：实施例2-16制得的吲哚醛类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
/>
从表2可以看出，本发明实施例2-16制得的化合物，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，由3-溴咔唑取代所制得的吲哚醛类化合物I-13对大肠杆菌也表现出较高的抗菌活性，MIC值为16μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美。
2.吲哚醛类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的吲哚醛类化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的吲哚醛类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的吲哚醛类化合物与已有抗细菌活性成分(如甲硝唑、诺氟沙星等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种吲哚醛类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚醛类化合物的结构式选自如下任意一种：
。
2.权利要求1所述的吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述吲哚醛类化合物的制备方法包括以下步骤：
；
在溶剂中加入唑类、中间体II和碱催化剂，反应，即得吲哚醛类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂为无机碱；所述反应的温度为60-80℃，反应的时间为8-24小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述唑类为咪唑、三唑、四唑或咔唑。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述吲哚醛类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将吲哚醛类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应，即制得吲哚醛类化合物的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述可药用酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸。
8.一种药物，其特征在于，包含权利要求1所述的吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂。
11.权利要求1所述吲哚醛类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
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