CN104086534B - 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类通式(I)及其中间体(II)结构的具有抗微生物活性的喹诺酮唑醇类化合物，及其在药学领域可接受的盐的制备；本发明还涉及喹诺酮唑醇类化合物及其盐在作为抗感染药方面的应用。本发明所涉及的制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。本发明的喹诺酮唑醇类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。通用分子式中R1、R2、R3、R4、X和Im如权利要求书所定义。

Description

喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
喹诺酮类抗菌药物为人工合成的抗菌药。该类化合物以抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、价格低廉等优点，广泛应用于处理各种病原微生物引起的感染性疾病。然而伴随着喹诺酮类抗菌药物的广泛和不当使用，耐喹诺酮菌株不断出现，细菌耐药问题日益严重，抗感染治疗面临着严峻的挑战。因此，有必要对喹诺酮类化合物进行结构修饰或改造，开发出更多高效、安全的抗菌新药，以解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的喹诺酮类衍生物，其制备方法以及在制药上的用途。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐：
式中，
R1为氢、烷基、取代烷基、环丙基、取代环丙基或卤素取代芳基；
R2为氢、甲基取代巯基或R1与R2连接成环；
R3为氢、氨基或甲氧基；
R4为哌嗪基、亚氨基取代吡咯烷基、亚氨基取代吖啶基、亚氨基取代吖丁啶基、亚氨基取代哌啶基或吗啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基的环上可含有一个或多个取代基，所述取代基为甲基或环丙基；
X为N、CH、取代CH或X与R1连接成环；
Im为咪唑基、取代咪唑基、1,2,4-三唑基、取代1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、取代1,2,3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或(2-苯并咪唑基)巯基。
进一步，R1为C1-C6烷基、环丙基或卤代苯基；R2为氢；R3为氢；R4为哌嗪基或亚氨基取代吡咯基；X为CH或卤素取代CH。
更进一步，R1为乙基、环丙基或2,4-二氟苯基；R2为氢；R3为氢；R4为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为CH或氯取代CH。
进一步，Im为2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、3-氨基-1,2,4-三唑-1-基、3-巯基-1,2,4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5,6-二甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、(2-苯并咪唑基)巯基、5-巯基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。
优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：
更优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为化合物I-3、I-6、I-9、I-12、I-16、I-18、I-19、I-21、I-22、I-25、I-27、I-28、I-31、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-42、I-43、I-44、I-45或I-46。
进一步，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2.喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机溶剂在温度45-55℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50℃搅拌反应，制得通式II所示喹诺酮类化合物；
b.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在温度40-50℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至75-85℃搅拌反应，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物；
c.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示喹诺酮唑醇类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐；
通式II、III中R1、R2、R3、R4和X的定义与通式I中R1、R2、R3、R4和X的定义相同；唑类化合物ImH中Im的定义与通式I中Im的定义相同。
进一步，步骤a中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机溶剂为乙腈、乙醇或丙酮；步骤b中所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为乙腈或乙醇；步骤c中所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
3.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物拼合原理，将喹诺酮药物与唑醇片段拼合，设计合成了一类结构新颖的喹诺酮唑醇类化合物即通式I所示化合物。体外抗微生物活性检测结果显示，本发明合成的喹诺酮唑醇类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌活性可与喹诺酮类药物诺氟沙星、克林沙星、依诺沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
实施例1、化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸诺氟沙星(0.96g，0.0027mol)、碳酸氢钠(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(1.00g，0.0027mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.68g化合物II-1，产率67.4％。
化合物II-1：白色粉末；熔点185-186℃；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ15.05(s,1H,COOH),8.63(s,1H,quinolone2-H),7.99(d,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),6.80(d,J＝6.8Hz,1H,quinolone8-H),4.53(t,J＝8.3Hz,1H,CH2),4.30(dd,2H,quinoloneN-CH2),3.59(t,J＝5.0Hz,1H,O-CH),3.32(t,J＝14.3Hz,4H,piperazineN-CH2),2.81(dd,J＝11.5,6.7Hz,4H,piperazineN-CH2),2.69(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H,CH2),2.58(d,J＝6.6Hz,1H,CH2),1.56(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)ppm.
实施例2、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸环丙沙星(0.99g，0.0027mol)、碳酸氢钠(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(1.00g，0.0027mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.67g化合物II-2，产率64.0％。
化合物II-2：黄色粉末；熔点200-202℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.19(s,1H,COOH),8.63(s,1H,quinolone2-H),7.85(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H,quinolone5-H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H,quinolone8-H),5.13(d,J＝4.5Hz,1H,quinoloneN-CH),3.91(td,J＝9.9,4.8Hz,1H,O-C-H),3.81(s,2H,O-CH2),3.71-3.58(m,4H,piperazineN-CH2),2.67(td,J＝10.9,6.3Hz,4H,piperazineN-CH2),2.43(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.32(d,J＝5.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.19(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例3、化合物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸克林沙星(5.00g，0.0137mol)、碳酸氢钠(4.60g，0.0548mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(2.50g，0.0274mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到3.61g化合物II-3，产率62.4％。
化合物II-3：黄色粉末；熔点191-192℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),7.93(d,J＝11.9Hz,1H,quinolone5-H),4.42-4.37(m,1H,NH-CH2),3.92-3.86(m,1H,NH-CH2),3.70(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.60(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H,O-C-H),3.34(s,4H,pyrroleN-CH2),2.63(d,J＝17.1Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.49(d,J＝6.2Hz,1H,O-CH2),2.42(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H,O-CH2),1.22-1.16(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.03-0.96(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例4、化合物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将托氟沙星(5.53g，0.0137mol)、碳酸氢钠(4.60g，0.0548mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(2.50g，0.0274mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到4.05g化合物II-4，产率64.4％。
化合物II-4：黄色粉末；熔点201-202℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.56(s,1H,COOH),7.83(s,1H,quinolone2-H),7.33(d,1H,quinolone5-H),6.83(t,1H,phenyl5-H),6.51(d,1H,phenyl6-H),6.46(d,1H,phenyl3-H),4.41-4.39(m,1H,NH-CH2),3.95-3.83(m,1H,NH-CH2),3.77(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.64(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H,O-C-H),3.51(s,4H,pyrroleN-CH2),2.61(d,J＝17.3Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.50(d,1H,O-CH2),2.41(dd,1H,O-CH2)ppm.
实施例5、化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.35g，0.0027mol)、碳酸钾(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-11.00g(0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.37g化合物I-1，产率27.4％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点203-204℃；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ15.18(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone2-H),8.05(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.86(s,1H,imidazole4-H),6.86(d,J＝6.7Hz,1H,quinolone8-H),4.35(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.12(m,J＝11.9Hz,2H,imidazoleCH2),3.93(m,J＝7.3Hz,1H,O-CH),3.70(m,J＝38.7,26.7Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.33(m,J＝17.4Hz,4H,piperazineN-CH2),2.89-2.70(m,J＝4.8Hz,4H,piperazineN-CH2),2.47(s,3H,azole2-CH3),1.62(m,J＝7.1Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例6、化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.31g，0.0024mol)、碳酸钾(0.65g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.36g化合物I-2，产率29.4％。
化合物I-2：白色粉末；熔点211-212℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.18(s,1H,COOH),8.65(s,1H,quinolone2-H),8.27(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.87(s,J＝13.3Hz,1H,imidazole4-H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),5.20(d,J＝4.9Hz,1H,quinoloneN-CH),4.17(dd,J＝14.0,2.9Hz,1H,imidazoleCH2),4.03(s,1H,imidazoleCH2),3.98-3.89(m,2H,piperazineCH2-CHOH),3.83(s,1H,OH),3.64(qd,J＝11.2,5.2Hz,1H,O-CH),3.38-3.33(m,4H,piperazineN-CH2),2.74-2.63(m,4H,piperazineN-CH2),2.41(s,3H,imidazole2-CH3),1.33(d,J＝6.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(q,J＝6.6Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例7、化合物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.31g，0.0024mol)、碳酸钾(0.65g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.43g，产率32.4％。
化合物I-3：白色粉末；熔点221-222℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.49(s,1H,COOH),8.89(s,1H,quinolone2-H),8.03(s,1H,azole4-H),7.99(d,J＝11.6Hz,1H,quinolone5-H),4.97(s,1H,OH),4.40(dt,J＝10.8,5.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.21(d,J＝14.1Hz,1H,imidazoleCH2),4.07(s,1H,imidazoleCH2),3.43(s,4H,pyrroleN-CH2),3.01(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.71(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),1.35-1.29(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.25(s,3H,imidazole2-CH3),1.01-0.94(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例8、化合物I-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.46g，产率35.2％。
化合物I-4：棕色粉末；熔点199-201℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.37(s,1H,COOH),8.91(s,1H,quinolone2-H),8.32(s,1H,imidazole5-H),7.85(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),7.78(s,1H,imidazole2-H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),4.55(dd,J＝6.7Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.19(d,J＝10.7Hz,1H,imidazoleCH2),4.01(m,2H,imidazoleCH2,O-CH),3.32(s,10H,piperazineCH2-CHOH,piperazineN-CH2),2.45(m,2H,quinoloneN-CH2-CH3),1.37(t,J＝6.7Hz,3H,CH3)ppm.
实施例9、化合物I-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.30g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.49g化合物I-5，产率37.6％。
化合物I-5：白色粉末；熔点211-212℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.23(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone2-H),8.37(s,1H,imidazole5-H),7.89(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone5-H),7.82(s,1H,imidazole2-H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),5.24(d,J＝4.1Hz,1H,quinoloneN-CH),4.24(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H,HO-CH),4.04(d,J＝9.6Hz,2H,imidazoleCH2),3.83(s,1H,OH),3.35-3.29(m,4H,piperazineN-CH2),2.66(td,J＝11.3,6.8Hz,4H,piperazineN-CH2),2.36(qd,J＝12.8,5.5Hz,2H,piperazine-CH2),1.32(d,J＝6.2Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例10、化合物I-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.27g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.54g化合物I-6，产率42.3％。
化合物I-6：白色粉末；熔点231-232℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.54(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),8.35(s,1H,imidazole5-H),7.93(d,J＝11.9Hz,1H,quinolone5-H),7.82(s,1H,imidazole2-H),5.19(d,J＝4.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.39(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H,HO-CH),4.26-4.22(m,1H,imidazoleCH2),4.04(d,J＝9.8Hz,2H,imidazoleCH2,OH),3.36(s,4H,pyrroleN-CH2),2.65(s,2H,pyrroleCH2CH,NH),2.56(d,J＝3.9Hz,2H,pyrroleCH2CH),2.39(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.31(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H,NH-CH2),1.20-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.98(t,J＝8.0Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例11、化合物I-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.22g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.27g，产率22.3％。
化合物I-7：白色粉末；熔点211-212℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.15(s,1H,COOH),8.87(s,1H,quinolone2-H),8.07(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),6.86(s,1H,imidazole5-H),6.75(s,1H,imidazole4-H),6.46(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone8-H),4.55(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.11(m,J＝11.8Hz,2H,imidazoleCH2),3.89(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.27(m,J＝38.9,26.5Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.21(m,J＝17.2Hz,4H,piperazineN-CH2),2.88-2.71(m,J＝4.5Hz,4H,piperazineN-CH2),2.44(s,3H,imidazole2-CH3),1.61(m,J＝7.2Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例12、化合物I-8的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.27g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.26g，产率21.6％。
化合物I-8：白色粉末；熔点221-222℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.16(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone2-H),8.17(s,J＝13.1Hz,1H,quinolone5-H),7.87(s,1H,imidazole5-H),7.25(s,1H,imidazole4-H),7.54(d,1H,quinolone8-H),5.26(d,J＝4.9Hz,1H,quinoloneN-CH),4.19(dd,1H,imidazoleCH2),4.03(s,1H,imidazoleCH2),3.98-3.89(m,2H,piperazineCH2-CHOH),3.84(s,1H,OH),3.62(qd,J＝11.1,5.1Hz,1H,O-CH),3.37-3.30(m,4H,piperazineN-CH2),2.71-2.60(m,4H,piperazineN-CH2),2.39(s,3H,imidazole2-CH3),1.34(d,2H,cyclopropyl-CH2),1.21(q,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例13、化合物I-9的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.39g化合物I-9，产率32.3％。
化合物I-9：白色粉末；熔点231-232℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.48(s,1H,COOH),8.61(s,1H,quinolone2-H),8.31(d,1H,quinolone5-H),7.79(s,1H,imidazole5-H),7.77(s,1H,imidazole4-H),4.94(s,1H,OH),4.41(dt,1H,quinoloneN-CH),4.25(d,J＝14.2Hz,1H,imidazoleCH2),4.06(s,1H,imidazoleCH2),3.91(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.44(s,4H,pyrroleN-CH2),3.01(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.75(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),1.34-1.27(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.26(s,3H,imidazole2-CH3),1.03-0.89(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例14、化合物I-10的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.19g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-10，产率27.4％。
化合物I-10：白色粉末；熔点211-212℃；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ15.14(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),8.30(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.99-7.90(m,2H,triazole5-H,triazole3-H),6.99(d,J＝6.7Hz,1H,quinolone8-H),4.46(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.12(m,J＝11.9Hz,2H,triazoleCH2),3.37-3.23(m,J＝7.3Hz,7H,HO-CH,piperazineCH2-CHOH,piperazineN-CH2),2.76(d,J＝5.1Hz,4H,piperazineN-CH2),1.57(t,J＝6.9Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例15、化合物I-11的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.18g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g，产率27.4％。
化合物I-11：白色粉末；熔点223-224℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.65(s,1H,quinolone2-H),8.44(s,1H,triazole5-H),7.96(s,1H,triazole3-H),7.88(t,J＝11.7Hz,1H,quinolone5-H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone8-H),5.07(d,J＝5.0Hz,1H,quinoloneN-CH),4.33(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H,triazoleCH2),4.15(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H,triazoleCH2),4.04(s,1H,OH),3.85-3.80(m,1H,HO-CH),3.34(d,J＝4.0Hz,4H,piperazineN-CH2),2.67(s,4H,piperazineN-CH2),2.45-2.38(m,2H,piperazine-CH2-CHOH),1.32(q,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.21-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例16、化合物I-12的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.17g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.37g，产率31.4％。
化合物I-12：棕色粉末；熔点231-233℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),8.45(s,1H,triazole5-H),7.96(s,1H,triazole3-H),7.93(d,J＝10.9Hz,1H,quinolone5-H),5.06(d,J＝4.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.37(m,1H,HO-CH),4.34(d,J＝3.8Hz,1H,triazoleCH2),4.32(d,J＝3.7Hz,1H,triazoleCH2),4.04(s,1H,OH),3.35(s,4H,pyrroleN-CH2),2.62(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.41(d,J＝5.8Hz,2H,NH-CH2),1.21-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.00-0.97(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例17、化合物I-13的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.15g，0.0022mol)、碳酸钾(0.60g，0.0044mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-4(1.00g，0.0022mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.34g化合物I-13，产率29.4％。
化合物I-13：棕色粉末；熔点240-241℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.14(s,1H,COOH),8.78(d,J＝15.0Hz,1H,quinolone2-H),8.39(d,J＝15.1Hz,1H,triazole5-H),8.04(t,J＝13.6Hz,1H,triazole3-H),7.93(s,1H,quinolone5-H),7.79(s,1H,phenyl5-H),7.56(s,1H,phenyl6-H),7.35(d,J＝43.2Hz,1H,phenyl3-H),5.01(s,1H,NH-CH2),4.75(s,1H,NH-CH2),4.25(dd,J＝21.4,7.6Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.09-4.03(m,1H,O-CH),3.97(s,1H,OH),3.78(s,1H,O-CH2),3.59(s,1H,O-CH2),3.37(s,4H,pyrroleN-CH2),2.61(d,J＝17.2Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH)ppm.
实施例18、化合物I-14的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-氨基-1,2,4-三唑(0.23g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.30g化合物I-14，产率24.4％。
化合物I-14：白色粉末；熔点217-218℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.15(s,1H,COOH),14.45(s,1H,triazoleNH),8.88(s,1H,quinolone2-H),8.33(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.88-7.81(m,1H,triazole5-H),7.45(s,1H,triazoleNH),6.97(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone8-H),4.48(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.10(m,J＝11.6Hz,2H,triazoleCH2),3.36-3.15(m,J＝7.3Hz,3H,HO-CH,piperazineCH2-CHOH),3.20(d,4H,piperazineN-CH2),2.74(d,J＝5.1Hz,4H,piperazineN-CH2),1.53(t,J＝6.9Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例19、化合物I-15的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-巯基-1,2,4-三唑(0.22g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.27g化合物I-15，产率22.1％。
化合物I-15：白色粉末；熔点224-225℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.23(s,1H,COOH),14.46(s,1H,triazoleNH),8.68(s,1H,quinolone2-H),8.48(s,1H,triazole5-H),7.87(t,J＝11.5Hz,1H,quinolone5-H),7.46(s,1H,triazoleNH),7.41(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone8-H),4.34(dd,J＝13.2,3.3Hz,2H,triazoleCH2),4.05(s,1H,OH),3.83-3.81(m,1H,HO-CH),3.25(d,J＝4.0Hz,4H,piperazineN-CH2),2.68(s,4H,piperazineN-CH2),2.42-2.38(m,2H,piperazine-CH2-CHOH),1.32(q,J＝5.1Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.19-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例20、化合物I-16的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-氨基-1,2,4-三唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.26g化合物I-16，产率21.4％。
化合物I-16：棕色粉末；熔点231-233℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),14.47(s,1H,triazoleNH),8.85(s,1H,quinolone2-H),8.47(s,1H,triazole5-H),7.48(s,1H,triazoleNH),7.96(d,J＝10.8Hz,1H,quinolone5-H),5.06(d,J＝4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.35(m,1H,HO-CH),4.32(m,J＝3.6Hz,2H,triazoleCH2),4.01(s,1H,OH),3.38(s,4H,pyrroleN-CH2),2.60(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.46(d,J＝5.7Hz,2H,NH-CH2),1.18-1.15(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.00-0.98(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例21、化合物I-17的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.32g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.29g化合物I-17，产率21.8％。
化合物I-17：淡黄色粉末；熔点156-158℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.38(s,1H,COOH),8.96(s,1H,benzimidazole2-H),8.16(s,1H,quinolone2-H),7.92(d,J＝13.4Hz,1H,quinolone5-H),7.64(t,J＝6.7Hz,2H,benzimidazole4,7-H),7.23(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole5,6-H),5.12(s,1H,quinolone8-H),4.61(d,J＝7.0Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.39(dd,J＝14.1,2.9Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.21(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.07(s,1H,OH),3.64(t,J＝5.3Hz,1H,HO-CH),3.27(s,4H,piperazineN-CH2),2.73-2.57(m,4H,piperazineN-CH2),2.37(d,J＝5.7Hz,1H,piperazineCH2-CHOH),1.91(s,1H,piperazineCH2-CHOH),1.43(t,J＝6.9Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例22、化合物I-18的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.31g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.35g，产率26.8％。
化合物I-18：淡黄色粉末；熔点167-169℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),8.91(s,1H,benzimidazole2-H),8.37(s,1H,quinolone2-H),8.03(d,1H,quinolone5-H),7.84(t,J＝6.7Hz,2H,benzimidazole4,7-H),7.21(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole5,6-H),5.55(d,J＝5.2Hz,1H,quinolone8-H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.31(d,J＝13.9Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.26(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H,azoleCH2),4.14(s,1H,OH),3.61(t,J＝5.3Hz,1H,HO-CH),3.57(dd,J＝10.8,5.8Hz,4H,piperazineN-CH2),2.71-2.56(m,4H,piperazineN-CH2),2.36(d,J＝5.7Hz,1H,piperazineCH2-CHOH),1.32(d,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.22(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例23、化合物I-19的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.28g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.28g化合物I-19，产率21.8％。
化合物I-19：淡黄色粉末；熔点177-179℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.44(s,1H,COOH),8.89(s,1H,benzimidazole2-H),8.41(s,1H,quinolone2-H),7.96(d,1H,quinolone5-H),7.82(t,J＝6.5Hz,2H,benzimidazole4,7-H),7.19(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole5,6-H),5.16(d,J＝4.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.36(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H,HO-CH),4.28-4.20(m,1H,benzimidazoleCH2),4.16(d,J＝9.8Hz,2H,benzimidazoleCH2),4.02(s,1H,OH),3.35(s,4H,pyrroleN-CH2),2.55(s,2H,pyrroleCH2CH,NH),2.58(d,J＝3.9Hz,2H,pyrroleCH2CH),2.41(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.27(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H,NH-CH2),1.21-1.19(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.87(t,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例24、化合物I-20的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.44g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.19g，产率13.1％。
化合物I-20：淡黄色粉末；熔点191-192℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.34(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone2-H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H,benzimidazole2-H),8.53(s,1H,benzimidazole7-H),8.11(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,benzimidazole5-H),7.91(d,J＝13.2Hz,1H,benzimidazole4-H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H,quinolone5-H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone8-H),5.26(s,1H,OH),4.62-4.58(m,2H,benzimidazoleCH2),4.51(dd,J＝14.5,2.9Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.41(dd,J＝14.4,6.3Hz,1H,HO-CH),4.13(dd,2H,quinoloneN-CH2),3.37(s,4H,piperazineN-CH2),2.73(d,J＝9.7Hz,4H,piperazineN-CH2),1.45-1.42(m,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例25、化合物I-21的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.42g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.19g化合物I-21，产率13.1％。
化合物I-21：淡黄色粉末；熔点212-214℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone2-H),8.53(d,J＝17.1Hz,2H,benzimidazole2-H,7-H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H,benzimidazole5-H),7.93-7.87(m,1H,quinolone5-H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H,benzimidazole4-H),5.75(d,J＝5.2Hz,1H,quinolone8-H),5.24(s,1H,OH),4.47(d,J＝13.9Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.34(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.12(d,J＝4.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.94-3.79(m,3H,quinoloneN-CH2,HO-CH),3.65(dd,J＝10.8,5.8Hz,4H,piperazineN-CH2),2.76-2.56(m,4H,piperazineN-CH2),1.32(d,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.22(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例26、化合物I-22的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.39g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g，产率23.1％。
化合物I-22：淡黄色粉末；熔点232-234℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.74(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone2-H),8.55(s,1H,benzimidazole2-H),8.50(s,1H,benzimidazole7-H),8.45(d,1H,benzimidazole5-H),8.19(dd,1H,J＝8.9,2.0Hz,benzimidazole4-H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H,quinolone5-H),5.15(s,1H,OH),4.91(m,J＝4.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.12(m,1H,HO-CH),4.53-4.43(m,2H,benzimidazoleCH2),4.21(s,4H,pyrroleN-CH2),3.83(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),3.29(dt,J＝10.4,5.2Hz,2H,NH-CH2),1.13-1.11(m,4H,cyclopropyl-CH2)ppm.。
实施例27、化合物I-23的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.41g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-23，产率23.1％。
化合物I-23：白色粉末；熔点131-132℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.35(s,1H,COOH),12.51(s,1H,benzimidazoleNH),8.94(s,1H,quinolone2-H),7.90(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone5-H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),7.41(s,2H,benzimidazole4,7-H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H,benzimidazole5,6-H),7.10(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H,benzimidazole5,6-H),4.61-4.52(m,2H,CH2-CH3),4.05(s,1H,OH),3.62(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazoleS-CH2),3.59(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H,HO-CH),3.31-3.19(m,4H,piperazineN-CH2),2.72(s,4H,piperazineN-CH2),2.31-2.06(m,1H,piperazineN-CH2),1.90(s,1H,piperazineN-CH2),1.41(t,J＝7.0Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例28、化合物I-24的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.39g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-24，产率22.3％。
化合物I-24：白色粉末；熔点141-142℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),12.55(s,1H,benzimidazoleNH),8.66(s,1H,quinolone2-H),7.90(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone5-H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),7.48(s,1H,benzimidazole4-H),7.37(s,1H,benzimidazole7-H),7.10(dd,J＝5.9,2.9Hz,2H,benzimidazole5,6-H),5.33(s,1H,OH),4.04(s,1H,cyclopropyl-CH),3.83(s,1H,HO-CH),3.62(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazoleS-CH2),3.28(d,J＝7.6Hz,4H,piperazineN-CH2),2.70(d,J＝20.9Hz,6H,piperazineN-CH2,quinoloneN-CH2),1.31(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例29、化合物I-25的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.36g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-25，产率24.4％。
化合物I-25：白色粉末；熔点152-153℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.84(s,1H,COOH),12.16(s,1H,benzimidazoleNH),8.71(s,1H,quinolone2-H),7.89(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone5-H),7.35(s,1H,benzimidazole4-H),7.29(s,1H,benzimidazole7-H),7.13(dd,J＝5.9,2.9Hz,2H,benzimidazole5,6-H),5.20(s,1H,OH),5.04(s,1H,cyclopropyl-CH),3.93(s,1H,HO-CH),3.69(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazoleCH2),3.41(s,4H,pyrroleN-CH2),2.69(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.36(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.29(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H,NH-CH2),1.19-1.16(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.96(m,J＝7.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例30、化合物I-26的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.19g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.34g，产率24.5％。
化合物I-26：白色粉末；熔点169-171℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.37(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone2-H),8.00(s,1H,benzimidazole2-H),7.97-7.86(m,1H,quinolone5-H),7.39(d,J＝7.0Hz,2H,benzimidazole4,7-H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone8-H),5.10(s,1H,OH),4.60(dd,J＝13.4,6.4Hz,2H,CH2-CH3),4.34-4.26(m,1H,benzimidazoleCH2),4.16(dd,J＝14.1,6.4Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.08-4.01(m,1H,HO-CH),3.35-3.25(m,4H,piperazineN-CH2),2.72-2.64(m,2H,piperazineN-CH2),2.64-2.56(m,2H,piperazineN-CH2),2.34(s,3H,benzimidazoleCH3),2.30(s,3H,benzimidazoleCH3),1.91(s,2H,piperazineN-CH2),1.43(t,J＝6.9Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例31、化合物I-27的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.18g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-27，产率22.1％。
化合物I-27：白色粉末；熔点115-116℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.17(s,1H,COOH),8.64(s,1H,quinolone2-H),8.46(d,J＝18.2Hz,1H,azole2-H),7.87(d,J＝12.9Hz,1H,quinolone5-H),7.74(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H,benzimidazole4-H),7.55(d,J＝5.3Hz,1H,benzimidazole7-H),7.43(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H,quinolone8-H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H,OH),4.24(d,J＝10.8Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.00(dd,J＝14.6,6.1Hz,2H,benzimidazoleCH2),3.90-3.87(m,1H,HO-CH),3.66-3.60(m,4H,piperazineN-CH2),2.03-1.98(m,4H,piperazineN-CH2),1.90(s,2H,quinoloneN-CH2),1.33-1.21(m,6H,benzimidazoleCH3),1.17(s,2H,cyclopropyl-CH2),1.09(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例32、化合物I-28的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.35g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-28，产率24.2％。
化合物I-28：白色粉末；熔点125-127℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone2-H),8.56(s,1H,benzimidazole2-H),8.45(s,1H,quinolone5-H),7.97(d,J＝12.9Hz,2H,benzimidazole4,7-H),5.06(s,1H,cyclopropyl-CH),4.40(ddd,J＝14.7,7.5,4.0Hz,1H,HO-CH),4.33(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.27-4.21(m,1H,benzimidazoleCH2),4.15(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H,OH),4.06-4.00(m,1H,NH-CH2),3.75(d,J＝1.8Hz,1H,NH-CH2),3.35(d,J＝6.6Hz,4H,pyrroleN-CH2),2.65-2.56(m,2H,pyrroleCH2CH,NH),2.39(dd,J＝7.7,5.9Hz,2H,pyrroleCH2CH,NH),1.37-1.21(m,6H,benzimidazole2×CH3),1.28-1.11(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.90(t,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例33、化合物I-29的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.46g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-29，产率32.1％。
化合物I-29：棕色粉末；熔点165-167℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.33(s,1H,COOH),8.97(s,1H,quinolone2-H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H,benzimidazole5-H),8.15(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H,benzimidazole7-H),7.94(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H,benzimidazole4-H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H,quinolone8-H),4.61(d,J＝7.1Hz,2H,CH2-CH3),4.43(dd,J＝14.7,2.9Hz,1H,OH),4.28-4.22(m,2H,benzimidazoleCH2),3.44(s,4H,piperazineN-CH2),3.11-3.07(m,1H,HO-CH),2.68(s,4H,piperazineN-CH2),1.92(s,1H,quinoloneN-CH2),1.44(dd,J＝9.4,4.9Hz,4H,quinoloneN-CH2,benzimidazoleCH3),1.26-1.17(m,3H,CH3)ppm.
实施例34、化合物I-30的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.46g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.49g化合物I-30，产率33.4％。
化合物I-30：棕色粉末；熔点175-176℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone2-H),7.90(d,J＝13.2Hz,2H,benzimidazole5,7-H),7.73-7.66(m,1H,quinolone5-H),7.59(dd,J＝21.6,7.0Hz,2H,benzimidazole4-H,quinolone8-H),5.00(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H,OH),4.59(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.35(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H,HO-CH),3.84(s,2H,benzimidazoleCH2),3.31(s,4H,piperazineN-CH2),2.73(s,4H,piperazineN-CH2),1.65(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H,quinoloneN-CH2),1.41-1.36(m,1H,quinoloneN-CH2),1.32(d,J＝5.8Hz,3H,benzimidazoleCH3),1.19(s,2H,cyclopropyl-CH2),0.91(t,J＝7.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例35、化合物I-31的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.42g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.44g化合物I-31，产率30.4％。
化合物I-31：棕色粉末；熔点188-189℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.54(s,1H,COOH),8.85(t,J＝9.5Hz,1H,quinolone2-H),7.98(dt,J＝36.4,11.6Hz,1H,benzimidazole5-H),7.83(dd,J＝26.5,13.2Hz,1H,benzimidazole7-H),7.57-7.06(m,2H,quinolone5-H,benzimidazole4-H),4.44-4.37(m,1H,OH),4.25(s,1H,cyclopropyl-CH),3.92(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H,HO-CH),3.73-3.57(m,2H,benzimidazoleCH2),3.46(dd,J＝46.2,22.0Hz,4H,piperazineN-CH2),2.94-2.61(m,4H,piperazineN-CH2),2.08(dd,J＝27.5,13.3Hz,1H,NH-CH2),1.91(s,1H,NH-CH2),1.27-1.10(m,4H,cyclopropyl-CH2),0.95(d,J＝47.8Hz,3H,benzimidazoleCH3)ppm.
实施例36、化合物I-32的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.36g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-32，产率23.2％。
化合物I-32：白色粉末；熔点179-180℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),8.70(s,1H,quinolone2-H),7.91(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H,quinolone5-H),7.59-7.51(m,2H,benzimidazole4,7-H),7.49-7.41(m,1H,quinolone8-H),7.23-7.14(m,2H,benzimidazole5,6-H),4.39(s,1H,OH),4.17-4.03(m,2H,benzimidazoleCH2),3.71-3.59(dd,2H,CH2-CH3),3.40(s,4H,piperazineN-CH2),3.01(m,1H,HO-CH),2.89(s,1H,piperazineN-CH2),2.65-2.56(m,3H,piperazineN-CH2),1.91(s,2H,quinoloneN-CH2),1.26(dd,J＝74.3,5.7Hz,3H,benzimidazoleCH3),1.21-1.05(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例37、化合物I-33的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.34g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-33，产率23.4％。
化合物I-33：白色粉末；熔点188-189℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.60(s,1H,quinolone2-H),7.89(m,1H,quinolone5-H),7.49-7.50(m,2H,benzimidazole4,7-H),7.49-7.46(m,1H,quinolone8-H),7.21-7.19(m,2H,benzimidazole5,6-H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.51(s,1H,OH),4.25(m,1H,HO-CH),3.82(s,2H,benzimidazoleCH2),3.35(s,4H,piperazineN-CH2),2.65-2.56(m,4H,piperazineN-CH2),1.91(m,2H,quinoloneN-CH2),1.26(dd,J＝74.3,5.7Hz,3H,benzimidazole-CH3),1.21(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.01(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例38、化合物I-34的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.32g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-34，产率24.5％。
化合物I-34：白色粉末；熔点195-196℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.15(s,1H,COOH),8.60(s,1H,quinolone2-H),7.58(m,1H,quinolone5-H),7.48-7.51(m,2H,benzimidazole4,7-H),7.21-7.17(m,2H,benzimidazole5,6-H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.51(s,1H,OH),4.25(m,1H,HO-CH),3.79(s,2H,benzimidazoleCH2),3.40(s,4H,piperazineN-CH2),2.71-2.56(m,4H,piperazineN-CH2),1.99(m,2H,NH-CH2),1.28(s,3H,benzimidazoleCH3),1.24(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.10(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例39、化合物I-35的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.39g化合物I-35，产率29.2％。
化合物I-35：白色粉末；熔点179-180℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),8.69(s,1H,quinolone2-H),7.91(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H,quinolone5-H),7.51(m,1H,quinolone8-H),3.93(s,3H,tetrazoleCH3),3.80(s,1H,OH),3.73-3.60(dd,2H,CH2-CH3),3.67-3.60(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.59-3.55(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.40(s,4H,piperazineN-CH2),3.01(m,1H,HO-CH),2.75(m,4H,piperazineN-CH2),1.91(s,2H,quinoloneN-CH2),1.22-1.06(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例40、化合物I-36的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.30g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.41g化合物I-36，产率31.4％。
化合物I-36：白色粉末；熔点197-198℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.22(s,1H,COOH),8.66(d,J＝4.0Hz,1H,quinolone2-H),7.91-7.87(m,1H,quinolone5-H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone8-H),5.22(d,J＝5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.02(dt,J＝11.3,5.7Hz,1H,HO-CH),3.95(s,3H,tetrazole-CH3),3.83(s,1H,OH),3.68-3.60(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.60-3.56(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.34(d,J＝17.6Hz,4H,piperazineN-CH2),3.31(d,J＝7.5Hz,2H,quinoloneN-CH2),2.73-2.61(m,4H,piperazineN-CH2),1.33-1.30(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.20-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例41、化合物I-37的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.28g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.35g化合物I-37，产率27.1％。
化合物I-37：白色粉末；熔点199-200℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.57(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),7.94(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone5-H),5.19(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.37(m,1H,HO-CH),4.01(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H,OH),3.95(s,3H,tetrazole-CH3),3.93(s,1H,tetrazoleS-CH2),3.58(dd,J＝13.0,3.9Hz,1H,tetrazoleS-CH2),3.46-3.41(m,1H,NH-CH2),3.34(s,4H,pyrroleN-CH2),3.24(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H,NH-CH2),2.62(d,J＝37.5Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH),1.19(d,J＝6.7Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.98(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例42、化合物I-38的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.23g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-38，产率26.2％。
化合物I-38：白色粉末；熔点189-190℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),12.11(s,1H,tetrazoleNH),8.68(s,1H,quinolone2-H),7.90(dd,J＝13.3,3.7Hz,1H,quinolone5-H),7.52(m,1H,quinolone8-H),7.11(s,1H,tetrazoleNH),3.81(s,1H,OH),3.72-3.61(dd,2H,CH2-CH3),3.68-3.56(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.41(s,4H,piperazineN-CH2),3.00(m,1H,HO-CH),2.76(m,4H,piperazineN-CH2),1.90(s,2H,quinoloneN-CH2),1.21-1.05(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例43、化合物I-39的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.22g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.25g化合物I-39，产率20.3％。
化合物I-39：白色粉末；熔点197-198℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),12.01(s,1H,tetrazoleNH),8.67(d,J＝4.1Hz,1H,quinolone2-H),7.90-7.87(m,1H,quinolone5-H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone8-H),7.10(s,1H,tetrazoleNH),5.23(d,J＝5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.00(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H,HO-CH),3.84(s,1H,OH),3.69-3.58(m,1H,tetrazoleS-CH2),3.31(d,J＝17.3Hz,4H,piperazineN-CH2),3.32(d,J＝7.6Hz,2H,quinoloneN-CH2),2.71-2.61(m,4H,piperazineN-CH2),1.32-1.30(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.19-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例44、化合物I-40的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-40，产率27.1％。
化合物I-40：白色粉末；熔点199-200℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),12.00(s,1H,tetrazoleNH),8.85(s,1H,quinolone2-H),7.93(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone5-H),7.11(s,1H,tetrazoleNH),5.17(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.43-4.38(m,1H,HO-CH),4.02(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H,OH),3.96(s,3H,tetrazole-CH3),3.91(s,1H,tetrazoleS-CH2),3.59(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H,tetrazoleS-CH2),3.47-3.40(m,1H,NH-CH2),3.35(s,4H,pyrroleN-CH2),3.25(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H,NH-CH2),2.63(d,J＝37.4Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH),1.18(d,J＝6.5Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例45、化合物I-41的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-甲基咪唑(0.22g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.25g化合物I-41，产率20.3％。
化合物I-41：白色粉末；熔点211-212℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.14(s,1H,COOH),8.97(s,1H,quinolone2-H),8.02(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),6.96(s,1H,azole2-H),6.89(s,1H,azole5-H),6.26(d,J＝6.4Hz,1H,quinolone8-H),4.60(dd,J＝13.4,6.6Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.09(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),3.84(s,1H,OH),3.68(m,J＝7.0Hz,1H,O-CH),3.20(m,J＝38.4,26.6Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.28(m,J＝17.3Hz,4H,piperazineN-CH2),2.85-2.70(m,J＝4.2Hz,4H,piperazineN-CH2),2.39(s,3H,azole4-CH3),1.51(m,J＝7.1Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例46、化合物I-42的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-甲基咪唑(0.27g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.24g化合物I-42，产率19.3％。
化合物I-42：白色粉末；熔点241-242℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.12(s,1H,COOH),8.69(s,1H,quinolone2-H),8.06(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),7.86(s,1H,azole2-H),6.85(s,1H,azole5-H),6.26(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone8-H),4.35(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H,cyclopropyl-CH),4.08(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),4.01(s,1H,OH),3.59(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.26(m,J＝38.4,26.2Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.19(m,J＝17.5Hz,4H,piperazineN-CH2),2.85-2.70(m,J＝4.3Hz,4H,piperazineN-CH2),2.34(s,3H,azole4-CH3),1.51(m,J＝7.3Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例47、化合物I-43的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.28g化合物I-43，产率21.1％。
化合物I-43：白色粉末；熔点264-265℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.11(s,1H,COOH),7.99(s,1H,quinolone2-H),7.89(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),7.83(s,1H,azole2-H),6.91(s,1H,azole5-H),4.90(s,1H,OH),4.55(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H,NH-CH2),4.43(dt,1H,cyclopropyl-CH),4.24(d,J＝14.0Hz,1H,azoleCH2),4.09(s,1H,OH),4.06(s,1H,azoleCH2),3.42(s,4H,pyrroleN-CH2),3.12(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.77(s,4H,pyrroleCH2CH,NH),1.33-1.26(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.66(s,3H,azole4-CH3),1.23-0.89(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例48、化合物I-44的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.29g化合物I-44，产率22.0％。
化合物I-44：白色粉末；熔点221-223℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.11(s,1H,COOH),8.99(s,1H,quinolone2-H),8.04(s,J＝12.2Hz,1H,quinolone5-H),7.26(s,1H,azole5-H),6.99(s,1H,azole4-H),6.36(d,J＝6.4Hz,1H,quinolone8-H),4.58(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.09(m,J＝10.8Hz,2H,azole-CH2),4.03(s,1H,OH),3.89(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.11(m,J＝38.3,26.1Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.27(m,J＝17.1Hz,4H,piperazineN-CH2),2.86(m,J＝4.5Hz,4H,piperazineN-CH2),1.51(m,J＝7.3Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例49、化合物I-45的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.29g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-45，产率23.8％。
化合物I-45：白色粉末；熔点243-244℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.12(s,1H,COOH),8.88(s,1H,quinolone2-H),8.04(s,J＝13.1Hz,1H,quinolone5-H),6.87(s,1H,azole5-H),6.72(s,1H,azole4-H),6.45(d,J＝6.3Hz,1H,quinolone8-H),4.34(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.10(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),3.81(m,J＝7.3Hz,1H,O-CH),3.25(m,J＝38.2,26.6Hz,2H,piperazineCH2-CHOH),3.22(m,J＝17.8Hz,4H,piperazineN-CH2),2.87(m,J＝4.3Hz,4H,piperazineN-CH2),1.36(d,2H,cyclopropyl-CH2),1.18(q,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例50、化合物I-46的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.27g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-46，产率24.8％。
化合物I-46：白色粉末；熔点271-272℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone2-H),7.95(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone5-H),7.60(d,J＝0.7Hz,1H,azole5-H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H,azole4-H),5.16(d,J＝5.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.74(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H,NH-CH2),4.41-4.38(m,1H,O-CH),4.29(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H,NH-CH2),4.04(s,1H,OH),3.34(s,4H,pyrroleN-CH2),2.64(s,2H,pyrroleCH2CH,NH),2.54(s,2H,pyrroleCH2CH,NH),2.42-2.36(m,2HNH-CH2),1.19(d,J＝7.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99-0.97(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例52、化合物I-47(即化合物I-12盐酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.053g化合物I-47，产率80％。
化合物I-47：淡黄色粉末；熔点>250℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H,COOH),8.86(s,2H,triazole3,5-H),8.27(s,1H,quinolone2-H),8.00(d,J＝11.6Hz,1H,quinolone5-H),4.70(d,J＝5Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.55(d,J＝6.3Hz,1H,OH),4.43-4.39(m,2H,triazoleCH2),4.30(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H,HO-CH),3.77(ddd,J＝50.4,32.6,12.1Hz,4H,pyrroleN-CH2),3.55(t,J＝15.1Hz,2H,CH2CH,NH),3.48-3.41(m,2H,CH2CH,NH),3.19(dd,J＝20.9,9.4Hz,2H,NH-CH2),1.19(dd,J＝11.1,7.1Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.01(d,J＝9.0Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例52、化合物I-48(即化合物I-12硝酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.055g化合物I-48，产率83％。
化合物I-48：淡黄色粉末；熔点>250℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H,COOH),8.83(s,2H,triazole3,5-H),8.28(s,1H,quinolone2-H),8.04(d,J＝11.0Hz,1H,quinolone5-H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.57(d,J＝6.4Hz,1H,OH),4.44-4.38(m,2H,triazoleCH2),4.33(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H,HO-CH),3.79(ddd,J＝50.3,32.2,12.5Hz,4H,pyrroleN-CH2),3.58(t,J＝15.0Hz,2H,CH2CH,NH),3.49-3.40(m,2H,CH2CH,NH),3.13(d,J＝20.9,2H,NH-CH2),1.19(dd,J＝11.0,7.31Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.04(d,J＝9.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例53、化合物I-49(即化合物I-12醋酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.057g化合物I-49，产率87％。
化合物I-49：淡黄色粉末；熔点>250℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H,COOH),8.79(s,2H,triazole3,5-H),8.25(s,1H,quinolone2-H),7.99(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone5-H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.57(d,J＝6.4Hz,1H,OH),4.45-4.31(m,2H,triazoleCH2),4.29(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H,HO-CH),3.70(ddd,J＝50.2,32.7,12.0Hz,4H,pyrroleN-CH2),3.56(t,J＝15.4Hz,2H,CH2CH,NH),3.49-3.40(m,2H,CH2CH,NH),3.17(dd,J＝20.4,9.1Hz,2H,NH-CH2),1.18(dd,J＝10.3,7.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99(d,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例54、化合物I-50(即化合物I-6盐酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-6(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.064g化合物I-50，产率89％。
化合物I-50：淡黄色粉末；熔点>250℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone2-H),8.39(s,1H,imidazole5-H),7.98(d,J＝11.5Hz,1H,quinolone5-H),7.86(s,1H,imidazole2-H),4.50(s,1H,OH),4.41-4.39(m,1H,HO-CH),4.31(dd,J＝13.9,3.3Hz,2H,imidazoleCH2),4.16-4.13(m,1H,cyclopropyl-CH),3.81(dd,J＝23.2,11.8Hz,2H,pyrroleN-CH2),3.65(dd,J＝27.7,11.5Hz,2H,pyrroleN-CH2),3.54(t,J＝16.1Hz,2H,pyrroleCH2CH,NH),3.38(d,J＝13.0Hz,2H,pyrroleCH2CH),3.16-3.09(m,2H,NH-CH2),1.18(d,J＝6.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.00(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
参照上述代表性实施例1～54并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的喹诺酮唑醇类化合物及其盐。
实施例55：体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例I-1～50及II-1-4制得的喹诺酮唑醇类化合物对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、啤酒酵母菌和曲霉菌的最低抑菌浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1。
表1化合物I及II的体外抗微生物活性数据
注：–表示未检测。
从表1可以看出，本发明实施例1-54制得的化合物II-1～II-4以及I-1～I-50对所测试细菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物的抗菌活性可与喹诺酮类药物诺氟沙星、克林沙星、依诺沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例56、喹诺酮唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹诺酮唑醇类化合物具有较好的抗微生物活性，因此，喹诺酮唑醇类化合物或其药用盐可以制成抗微生物药物供临床使用。所述抗微生物药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-110g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物I-810g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物I-8与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物I-210g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物I-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物I-3126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物I-110g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物I-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物I-123.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物I-12和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物I-14g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物I-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物I-44g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物I-8，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物I-30.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-3，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (6)

1.喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：
2.根据权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺酮唑醇类化合物为化合物I-3、I-6、I-9、I-12、I-16、I-18、I-19、I-21、I-22、I-25、I-27、I-28、I-31、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-42、I-43或I-46。
3.权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机溶剂在温度45-55℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50℃搅拌反应，制得通式II所示喹诺酮类化合物；
b.喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在温度40-50℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至75-85℃搅拌反应，即制得喹诺酮唑醇类化合物；所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：I-3、I-6、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43或I-46；
所述唑类化合物ImH为2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、1,2,4-三唑、3-氨基-1,2,4-三唑、3-巯基-1,2,4-三唑、苯并咪唑、6-硝基苯并咪唑、2-巯基苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑、2-甲基咪唑、2-甲基苯并咪唑、5-巯基-1-甲基四唑、5-氨基四唑或4-甲基咪唑；
c.喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将I-3、I-6、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-26、I-25、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43或I-46所示喹诺酮唑醇类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐；
通式II、III中；R1为乙基、环丙基或2,4-二氟苯基；R2为氢；R3为氢；R4为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为CH或氯取代CH。
4.权利要求3所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机溶剂为乙腈、乙醇或丙酮；步骤b中所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为乙腈或乙醇；步骤c中所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
5.权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌。
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