CN102516242A - 黄连素唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

黄连素唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐；还公开了该类化合物的制备方法，将化合物VI与唑类化合物HIm或1H-2-巯基苯并咪唑反应制得中间体VII或VIII，再将所得中间体与化合物V反应，即制得通式如I或II所示的黄连素唑类化合物；将化合物V与化合物IX或XI反应制得中间体X或XII，再将所得中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如III或IV所示的黄连素唑类化合物；本发明的黄连素唑类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗细菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当甚至更强，可用于制备抗微生物药物。

Description

黄连素唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一种新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
黄连素是从黄连、黄柏等中药材中提取得到的一种天然异喹啉生物碱，具有显著的抑菌作用，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。由于黄连素在水中溶解度小，直接应用于临床存在吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性差、疗效差等缺点，因此，科研工作者着力于对黄连素进行结构改造，一方面增强其水溶性，提高生物利用度；另一方面力求研发出抗微生物谱更广、活性更强、毒副作用更小的黄连素类衍生物。
在黄连素(结构式如下)结构中，二甲氧基是其发挥抗菌活性的必需基团，季铵结构也是其发挥抗疟和抗菌活性的必需基团，而8-、9-、13-位等为可修饰位点，如对8-位进行烷基修饰，随着烷基链的增长，抗菌活性依次增强；在13-位引入亲脂性烷基，抗疟活性降低，而抗菌活性随着烷基链体积的增大而增强；在9-位引入取代基，亲脂性增强则有助于抗菌活性的增强。由于在9-位引入哌嗪环、吡咯环、哌啶环等杂环后，所得化合物的抗菌活性强于现有的许多黄连素类抗菌药，显示出巨大的开发潜力，因此，目前对黄连素9-位的结构修饰成为研究与开发的主要方向。
Figure BDA0000107330450000011
黄连素
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于对黄连素进行结构修饰，以得到抗微生物谱更广、活性更强的黄连素类衍生物。
为达到上述目的，经过研究，本发明提供一种通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000107330450000021
式中，
R为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；
n为2至16的正整数；
Ar为苯环、蒽环或萘环；
Im为1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基、2-苯基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基或5，6-二甲基苯并咪唑-1-基。
优选的，所述R为2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟、3，4-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，4-二氯或3，4-二氯；n为6；Ar为苯环；Im为1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基或5，6-二甲基苯并咪唑-1-基。
更优选的，所述R为2，4-二氟、2，4-二氯、3，4-二氯或2-氯；Im为1，2，4-三唑-1-基或5-硝基咪唑-1-基。
本发明的目的之二在于提供上述黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，原料易得，操作简便，成本较低。
为达到上述目的，经过研究，本发明提供如下制备方法：
(1)将通式如VI所示的化合物与唑类化合物HIm反应制得通式如VII所示的中间体，再将该中间体与结构式如V所示的化合物反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure BDA0000107330450000031
(2)将通式如VI所示的化合物与1H-2-巯基苯并咪唑反应制得通式如VIII所示的中间体，再将该中间体与结构式如V所示的化合物反应，即制得通式如II所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure BDA0000107330450000032
(3)将结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物反应制得通式如X所示的中间体，再将该中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如III所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure BDA0000107330450000033
(4)将结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物反应制得通式如XII所示的中间体，再将该中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如IV所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
(5)将通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物与药学上可接受的酸反应，即制得通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物的药学上可接受的盐。
上述反应式中的R、n、Ar和Im具有如前所述定义。
进一步，(1)是以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与唑类化合物HIm在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VII所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100～120℃反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物；
(2)是以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与1H-2-巯基苯并咪唑在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VIII所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100～120℃反应，即制得通式如II所示的黄连素唑类化合物；
(3)是以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式如X所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物HIm在温度20～80℃，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如III所示的黄连素唑类化合物；
(4)是以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式如XII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物HIm在温度20～80℃，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如IV所示的黄连素唑类化合物；
(5)是以乙腈或四氢呋喃为溶剂，将通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物与盐酸溶液或硝酸溶液反应，即制得通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物的盐酸盐或硝酸盐。
更进一步，(1)中，通式如VI所示的化合物、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1∶0.7～1∶1.4～4.4；通式如VII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1∶0.9～1；
(2)中，通式如VI所示的化合物、1H-2-巯基苯并咪唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1∶0.7～1∶1.4～4.4；通式如VIII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1∶0.9～1；
(3)中，结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物的投料摩尔比为1∶2～3；通式如X所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1∶1.2～1.5∶2.0～2.4；
(4)中，结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物的投料摩尔比为1∶2～3；通式如XII所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1∶1.2～1.5∶2.0～2.4；
(5)中，盐酸溶液或硝酸溶液的浓度为1～5mol/L。
本发明的目的之三在于提供上述黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的医药用途，以期为临床疾病的治疗提供更多、更好的药物。
为达到上述目的，经过研究，本发明提供黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗微生物药物中的应用。
进一步，所述抗微生物药物为抗细菌和/或抗真菌药物。
更进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。
本发明的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐既可以与药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成单方制剂，也可以与已有的抗细菌、抗真菌活性成分如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等以及药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成复方制剂，还可以将本发明记载的几种不同结构的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料组成组合物，按照药剂学的常规方法制成复方制剂。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次将黄连素与唑类化合物(如三唑类、咪唑类、苯并咪唑类)杂合，设计合成了一系列结构新颖的黄连素唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(白色念珠菌、假丝酵母菌)都有一定抑制活性，所有化合物的抗微生物活性均远远强于黄连素，其中部分化合物的抗细菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当甚至更强，从而为临床抗微生物治疗提供了抗微生物谱更广、活性更强的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物的临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述。
代表性实施例中使用的原料V系参照文献(Anding Shi，et al.Synthesis，biologicalevaluation and molecular modeling of novel triazole-containing berberine derivatives asacetylcholinesterase and β-amyloid aggregation inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2011，19：2298-2305)所述方法，在无溶剂、压力10～15mmHg、温度190℃反应1～2小时合成。原料VI系按照文献(中国专利CN101323594)所述方法合成。
实施例1、通式如I所示的黄连素唑类化合物及其盐酸盐的制备
Figure BDA0000107330450000061
1、中间体VII的制备
方法1：在100mL圆底烧瓶中，加入唑类化合物(HIm)、无水碳酸钾和乙腈(10mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再在冰水浴冷却条件下加入原料VI，室温反应，用薄层色谱(TLC)监测反应进度；反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～3∶5的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂)，即得中间体VII-1～VII-20。具体实验条件及结果见表1。
表1  中间体VII的制备条件及结果
Figure BDA0000107330450000071
Figure BDA0000107330450000072
VII-1：无色液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H，Tri 3-H)，7.86(s，1H，Tri 5-H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H，Ph 6-H)，6.80-6.75(m，2H，Ph 3，5-H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.64(s，2H，PhCH2)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-2：无色油状液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H，Tri 3-H)，7.82(s，1H，Tri5-H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.81-6.77(m，2H，Ph 3，5-H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.65(s，2H，PhCH2)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-3：无色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H，Tri 3-H)，7.90(s，1H，Tri5-H)，7.35(d，1H，Ph 5-H)，7.25(s，J＝8.2Hz，1H，Ph 2-H)，7.00-6.98(d，J＝6.0Hz，1H，Ph 6-H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.58(s，2H，PhCH2)，3.30(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-4：无色油状液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(s，1H，Tri 3-H)，7.86(s，1H，Tri5-H)，7.13-7.09(m，2H，Ph 2，6-H)，6.85-6.72(m，2H，Ph 3，5-H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.62(s，2H，PhCH2)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000081
VII-5：无色油状液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H，Tri 3-H)，7.93(s，1H，Tri5-H)，7.23(s，1H，Ph 6-H)，6.85-6.76(m，3H，Ph 3，4，5-H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.62(s，2H，PhCH2)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-6：无色油状液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H，Tri 3-H)，7.88(s，1H，Tri5-H)，7.26-7.24(m，2H，Ph 2，6-H)，7.11-7.09(m，2H，Ph 3，5-H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.60(s，2H，PhCH2)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-7：白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H，Im 5-H)，7.48(s，1H，Im 2-H)，7.16-7.13(m，1H，Ph 6-H)，6.81-6.79(m，2H，Ph 3，5-H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.67(s，2H，PhCH2)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.99(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-8：黄色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H，Im 4-H)，7.69(s，1H，Im2-H)，7.10-7.08(m，1H，Ph 6-H)，6.78-6.75(m，2H，Ph 3，5-H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.63(s，2H，PhCH2)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000091
VII-9：白色固体；m.p.：115-117℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H，Im 5-H)，7.47(s，1H，Im 2-H)，7.34-7.32(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 2-H)，7.23(s，1H，Ph 5-H)，7.01-6.98(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.59(s，2H，PhCH2)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-10：黄色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H，Im 4-H)，7.67(s，1H，Im2-H)，7.33-7.30(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 2-H)，7.17(s，1H，Ph 5-H)，6.96-6.93(d，J＝9.0Hz，1H，Ph6-H)，4.33(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.54(s，2H，PhCH2)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-11：白色固体；m.p.：89-90℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H，Im 5-H)，7.38(s，1H，Im 2-H)，7.32(d，1H，J＝9.0Hz，Ph 6-H)，7.22-7.17(m，3H，Ph 3，4，5-H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.76(s，2H，PhCH2)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-12：黄色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H，Im 4-H)，7.63(s，1H，Im2-H)，7.29(s，1H，Ph 6-H)，7.15-7.14(m，3H，Ph 3，4，5-H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.73(s，2H，PhCH2)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000092
VII-13：白色固体；m.p.：68-69℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H，Im 5-H)，7.43(s，1H，Im 2-H)，7.24-7.16(m，2H，Ph 2，4-H)，7.13(s，1H，Ph 5-H)，7.04-7.01(d，1H，J＝9.0Hz，Ph 6-H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.60(s，2H，PhCH2)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-14：黄色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H，Im 4-H)，7.65(s，1H，Im2-H)，7.24-7.15(m，2H，Ph 2，4-H)，7.07(s，1H，Ph 5-H)，6.99-6.97(d，1H，J＝6Hz，Ph 6-H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.57(s，2H，PhCH2)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-15：白色固体；m.p.：124-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H，Im 5-H)，7.45(s，1H，Im 2-H)，7.26-7.23(m，2H，Ph 2，6-H)，7.11-7.08(m，2H，Ph 3，5-H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.60(s，2H，PhCH2)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-16：黄色油状液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H，Im 4-H)，7.66(s，1H，Im2-H)，7.35-7.33(m，2H，Ph 2，6-H)，7.20-7.18(m，2H，Ph 3，5-H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.66(s，2H，PhCH2)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000101
VII-17：白色固体；m.p.：107-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H，Im 4-H)，7.20-7.15(m，1H，Ph 6-H)，6.82-6.76(m，2H，Ph 3，5-H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.68(s，2H，PhCH2)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)，2.33(s，3H，Im-CH3)ppm。
VII-18：黄色油状液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.37(s，1H，Benim 2-H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H，1 Ph 6-H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H，Benim-Ph 3，6-H)，7.32(m，2H，Benim-Ph 4，5-H)，7.24(m，2H，Ph 3，5-H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2)，3.64(s，2H，PhCH2)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2CH2)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
VII-19：白色固体；m.p.：167-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H，Benim 2-H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H，Benim-Ph 3，6-H)，7.42(m，2H，Benim-Ph 4，5-H)，7.29(m，2H，Ph 3，5-H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2)，3.64(s，2H，PhCH2)，3.29(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2CH2)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)，2.44(m，6H，Ph-CH3)ppm。
VII-20：白色固体；m.p.：117-119℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07-8.04(d，J＝6.0Hz，1H，Bentri-Ph 3-H)，7.47-7.34(m，3H，Bentri-Ph 4，5，6-H)，7.01-6.99(d，J＝6.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.72-6.62(m，2H，Ph 3，5-H)，4.70(t，J＝6.0Hz，2H，Bentri-CH2)，3.70(s，2H，PhCH2)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H，Bentri-CH2CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
方法2：在装有冷凝回流管、干燥管和氮气保护装置的100mL三颈圆底烧瓶中，加入新蒸四氢呋喃(30mL)、氢化钠(1.04g，43.5mmol)和咪唑(0.68g，10mmol)，搅拌升温至50℃反应1小时，冷至室温后，再在搅拌条件下加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2，4-二氟苄基)乙胺(3.58g，10mmol)，室温反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，减压蒸出溶剂，残留物于冰水冷却条件下加入冰水混合物，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，即得中间体VII-212.05g，收率59.9％。
Figure BDA0000107330450000111
VII-21：无色液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H，Im 2-H)，7.56(d，1H，Im 5-H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.98-6.95(m，2H，Ph 3，5-H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H，Im 4-H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.76(s，2H，PhCH2)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
2、化合物I的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入原料V和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)，搅拌升温至110℃，缓慢滴加中间体VII的DMF溶液，加毕保温110℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入盐酸，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物I。具体实验条件及结果见表2。
表2  化合物I的制备条件及结果
  编号   VII(R-)   VII(g，mmol)   V(g，mmol)  产物重量(g)   收率(％)
  I-1   VII-1   0.45，1.30   0.45，1.26  0.061   8.4
  I-2   VII-2   0.76，2.00   0.72，2.00  0.164   12.5
  I-3   VII-3   1.15，3.05   1.09，3.05  0.371   18.6
  I-4   VII-4   0.69，2.02   0.73，2.03  0.165   13.2
  I-5   VII-5   1.07，3.11   1.06，2.95  0.075   10.0
  I-6   VII-6   0.73，1.89   0.71，2.00  0.137   11.7
  I-7   VII-7   2.01，5.15   1.83，5.12  0.101   3.0
  I-8   VII-8   2.09，5.37   1.92，5.36  0.192   5.4
  I-9   VII-9   1.50，3.55   1.27，3.55   0.150   6.1
  I-10   VII-10   1.59，4.44   1.90，4.50   0.220   7.1
  I-11   VII-11   1.18，3.04   1.07，2.99   0.330   16.6
  I-12   VII-12   0.94，2.43   0.89，2.49   0.140   8.7
  I-13   VII-13   1.71，4.98   1.77，4.95   0.482   14.7
  I-14   VII-14   0.85，2.47   0.89，2.49   0.222   13.5
  I-15   VII-15   1.30，3.35   1.06，2.96   0.220   11.8
  I-16   VII-16   0.60，1.55   0.55，1.54   0.100   10.3
  I-17   VII-17   1.60，3.97   1.39，3.89   0.361   13.7
  I-18   VII-18   1.13，3.09   1.11，3.10   0.260   12.3
  I-19   VII-19   0.46，1.26   0.46，1.29   0.100   11.4
  I-20   VII-20   2.69，6.81   2.43，6.79   1.100   24.1
  I-21   VII-21   1.77，5.14   1.84，5.14   0.343   10.8
Figure BDA0000107330450000121
I-1：黄色粉末；m.p.：210-212℃；MS(m/z)：586[M-Cl]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.57(s，1H，8-H)，8.70(s，1H，13-H)，8.47(s，1H，Tri 3-H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.86(s，1H，Tri 5-H)，7.66(s，1H，1-H)，7.22(d，J＝6.4Hz，1H，Ph 6-H)，6.97(s，1H，4-H)，6.82(t，J＝6.0Hz，2H，Ph 3，5-H)，6.11(s，2H，OCH2O)，4.92(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.39(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2)，4.06(s，3H，OCH3)，3.79(s，2H，Ph-CH2)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.06(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2CH2)ppm。
I-2：黄色粉末；m.p.：217-219℃；MS(m/z)：618[M-Cl]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.70(s，1H，8-H)，8.93(s，1H，13-H)，8.51(s，1H，Tri 3-H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.91(s，1H，Tri 5-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，7.23-7.20(m，2H，Ph 5，6-H)，7.01(s，1H，4-H)，6.17(s，2H，OCH2O)，4.92(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.35(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，4.00(s，3H，OCH3)，3.79(s，2H，Ph-CH2)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.03(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000131
I-3：黄色粉末；m.p.：210-212℃；MS(m/z)：618[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.84(s，1H，8-H)，8.64(s，1H，13-H)，8.18(s，1H，Tri 5-H)，7.84-7.80(m，2H，11，12-H)，7.53(s，1H，Tri 3-H)，7.35(s，1H，1-H)，7.17-7.11(m，3H，Ph 2，5，6-H)，6.85(s，1H，4-H)，6.12(s，2H，OCH2O)，5.37(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.58(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.74(s，2H，Ph-CH2)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，3.04(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)ppm。
I-4：黄色粉末；m.p.：191-193℃；MS(m/z)：582[M-Cl]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.68(s，1H，8-H)，8.89(s，1H，13-H)，8.50(s，1H，Tri 3-H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.83(s，1H，Tri 5-H)，7.69(s，1H，1-H)，7.37(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，7.25-7.20(m，2H，Ph 5，6-H)，6.98(s，1H，4-H)，6.14(s，2H，OCH2O)，4.91(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，4.03(s，3H，OCH3)，3.83(s，2H，Ph-CH2)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.01(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000132
I-5：黄色粉末；m.p.：198-200℃；MS(m/z)：584[M-Cl]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.47(s，1H，8-H)，8.53(s，1H，13-H)，8.22(s，1H，Tri 3-H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.84(s，1H，Tri 5-H)，7.79(s，1H，1-H)，7.36(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，7.17-7.13(m，2H，Ph 5，6-H)，6.83(s，1H，4-H)，6.10(s，2H，OCH2O)，5.23(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.49(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，3.91(s，2H，Ph-CH2)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)ppm。
I-6：黄色粉末；m.p.：198-200℃；MS(m/z)：582[M-Cl]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.58(s，1H，8-H)，8.94(s，1H，13-H)，8.52(s，1H，Tri 3-H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.92(s，1H，Tri 5-H)，7.80(s，1H，1-H)，7.53(t，J＝8.8Hz，1H，Ph 3-H)，7.21-7.16(m，2H，Ph 5，6-H)，6.98(s，1H，4-H)，6.12(s，2H，OCH2O)，4.83(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2)，4.02(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，Ph-CH2)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.01(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000141
I-7：黄色粉末；m.p.：198-200℃；MS(m/z)：630[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.65(s，1H，8-H)，8.94(s，1H，13-H)，8.30(s，1H，Im 5-H)，8.20-8.17(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.99-7.96(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，2H，Im 2-H，1-H)，7.30-7.27(m，1H，Ph 6-H)，7.17-7.12(d，J＝9.0Hz，1H，4-H，Ph 5-H)，6.94(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，6.19(s，2H，OCH2O)，4.91(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.28(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.02(s，3H，OCH3)，3.80(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
I-8：黄色粉末；m.p.：201-203℃；MS(m/z)：630[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.74(s，1H，8-H)，8.96(s，1H，13-H)，8.18(s，1H，Im 4-H)，8.05(s，1H，11-H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，Im 2-H)，7.23-7.08(m，4H，1-H，Ph 6-H，4-H，Ph 5-H)，6.97-6.91(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，6.19(s，2H，OCH2O)，4.94(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.04(s，3H，OCH3)，3.77(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
I-9：黄色粉末；m.p.：194-195℃；MS(m/z)：662[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.71(s，1H，8-H)，8.95(s，1H，13-H)，8.34(s，1H，Im 5-H)，8.21-8.18(d，1H，J＝8.8Hz，11-H)，8.01-7.98(d，1H，J＝8.8Hz，12-H)，7.84(s，1H，Im 2-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.47-7.44(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 5-H)，7.31(s，1H，Ph 2-H)，7.17-7.14(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，7.11(s，1H，4-H)6.18(s，2H，OCH2O)，4.93(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.01(s，3H，OCH3)，3.77(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
I-10：黄色粉末；m.p.：185-187℃；MS(m/z)：662[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.75(s，1H，8-H)，8.95(s，1H，13-H)，8.18(s，1H，Im 4-H)，7.99(m，2H，11，12-H)，7.81(s，1H，Im2-H)，7.47(s，1H，1-H)，7.46-7.44(d，J＝8.8Hz，1H，Ph 5-H)，7.28(s，1H，Ph 2-H)，7.11(m，2H，Ph 6-H，4-H)，6.18(s，2H，OCH2O)，4.92(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.03(s，3H，OCH3)，3.74(s，2H，Ph-CH2)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.10(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000151
I-11：黄色粉末；m.p.：169-170℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.12(s，1H，8-H)，8.30(s，1H，13-H)，8.19(s，1H，Im 4-H)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz，11，12-H)，7.30(s，1H，Im 2-H)，7.11-7.08(m，3H，Ph 4，5，6-H)，7.02(s，1H，1-H)，6.85(s，1H，Ph 2-H)，6.11(s，2H，OCH2O)，5.46(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.85(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.63(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N)，3.96(s，3H，OCH3)，3.68(s，2H，Ph-CH2)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
I-12：黄色粉末；m.p.：231-233℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CD3Cl)：δ10.81(s，1H，8-H)，8.58(s，1H，13-H)，8.17(s，1H，Im 4-H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H，12-H)，7.34(s，1H，Im 2-H)，7.17-7.12(m，3H，Ph 4，5，6-H)，7.03(s，1H，1-H)，6.85(s，1H，Ph 2-H)，6.11(s，2H，OCH2O)，5.36(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.51(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Im-CH2)，3.99(s，3H，OCH3)，3.75(s，2H，Ph-CH2)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000152
I-13：黄色粉末；m.p.：157-158℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.17(s，1H，8-H)，8.22(s，1H，13-H)，8.19(s，1H，Im 5-H)，7.87-7.79(m，2H，11，12-H)，7.53(s，1H，Im 2-H)，7.35(s，1H，1-H)，7.17-7.11(m，3H，Ph 2，5，6-H)，6.85(s，1H，4-H)，6.11(s，2H，OCH2O)，5.50(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.43(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.72(s，2H，Ph-CH2)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
I-14：黄色粉末；m.p.：227-229℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.22(s，1H，8-H)，8.29(s，1H，13-H)，8.19(s，1H，Im 4-H)，7.87-7.79(m，2H，11，12-H)，7.35(s，1H，Im 2-H)，7.16-7.09(m，2H，Ph 5，6-H)，7.70(s，1H，1-H)，6.93(s，1H，Ph 2-H)，6.86(s，1H，4-H)，6.12(s，2H，OCH2O)，5.51(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.78(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.56(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.00(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，Ph-CH2)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000161
I-15：黄色粉末；m.p.：205-206℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.96(s，1H，8-H)，8.22(s，1H，13-H)，8.17(s，1H，Im 5-H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.55(s，1H，Im 2-H)，7.35(s，1H，1-H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，7.16-7.06(m，2H，Ph 5，6-H)，6.86(s，1H，4-H)，6.12(s，2H，OCH2O)，5.42(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，3.73(s，2H，Ph-CH2)，3.26(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，2.97(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Im-CH2CH2)ppm。
I-16：黄色粉末；m.p.：173-176℃；MS(m/z)：628[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.86(s，1H，8-H)，8.93(s，1H，13-H)，8.18(s，1H，Im 4-H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，Im 2-H)，7.27(s，1H，1-H)，7.24(m，1H，Ph 3-H)，7.19-7.17(m，2H，Ph 5，6-H)，7.10(s，1H，4-H)，6.18(s，2H，OCH2O)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.49(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.02(s，3H，OCH3)，3.48(s，2H，Ph-CH2)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，2.96(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Im-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000171
I-17：黄色粉末；m.p.：197-199℃；MS(m/z)：644[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.70(s，1H，8-H)，8.95(s，1H，13-H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H，Im 3-H，11-H)，8.00-7.97(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.30-7.27(m，1H，Ph 6-H)，7.15-7.11(d，J＝9.0Hz，2H，4-H，Ph3-H)，6.94(t，J＝6.0Hz，1H，Ph 5-H)，6.18(s，2H，OCH2O)，4.91(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.02(s，3H，OCH3)，3.80(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)，2.28(s，3H，Im-CH3)ppm。
I-18：黄色粉末；m.p.：162-164℃；MS(m/z)：636[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.59(s，1H，8-H)，8.92(s，1H，13-H)，8.19(s，1H，Benim 2-H)，8.16-8.14(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.97-7.94(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.54-7.51(m，1H，Ph 6-H)，7.48-7.46(m，1H，Ph 5-H)，7.11(m，4H，Benim-Ph 2，3，4，5-H)，7.06(s，1H，4-H)，6.76(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 3-H)，6.18(s，2H，OCH2O)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.79(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000172
I-19：黄色粉末；m.p.：217-220℃；MS(m/z)：636[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.60(s，1H，8-H)，8.93(s，1H，13-H)，8.20(s，1H，Benim 2-H)，8.17-8.14(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.98-7.95(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.54-7.52(m，1H，Ph 3-H)，7.48-7.46(m，1H，Ph 5-H)，7.31(m，2H，Benim-Ph 2，3-H)，7.06(s，1H，4-H)，6.76(t，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.19(s，2H，OCH2O)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.79(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H，Benim-CH2CH2)，2.75(m，6H，Ph5，6-CH3)ppm。
I-20：黄色粉末；m.p.：193-195℃；MS(m/z)：636[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.72-9.66(s，1H，8-H)，8.94(s，1H，13-H)，8.15-8.12(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.98-7.95(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.92-7.89(d，J＝9.0Hz，1H，Bentri-Ph 2-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.78(d，J＝6.0Hz，Bentri-Ph 5-H)，7.37(m，2H，Bentri-Ph 3，4-H)，7.09(d，J＝6.4Hz，1H，Ph 6-H)，7.03(s，1H，4-H)，7.00(d，J＝6.0Hz，1H，Ph 5-H)，6.73(t，J＝6.0Hz，1H，Ph 3-H)，6.18(s，2H，OCH2O)，4.88(t，J＝6.0Hz，4H，6-H，OCH2CH2N)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H，Bentri-CH2)，4.00(s，3H，OCH3)，3.79(s，2H，Ph-CH2)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H，Bentri-CH2CH2)ppm。
Figure BDA0000107330450000181
I-21：黄色粉末；m.p.：195-197℃；MS(m/z)：585[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.57(s，1H，8-H)，8.26(s，1H，13-H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H，Im 2-H，11-H)，8.00-7.97(d，J＝6.0Hz，1H，12-H)，7.81(s，1H，1-H)，7.47-7.43(m，2H，Im 4-H，Im 5-H)，7.28-7.25(m，1H，Ph 3-H)，7.13-7.10(d，J＝9.0Hz，2H，4-H，Ph 5-H)，6.91(t，J＝6.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.14(s，2H，OCH2O)，4.91(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2)，4.01(s，3H，OCH3)，3.81(s，2H，Ph-CH2)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H，Im-CH2CH2)ppm。
3、化合物I-1盐酸盐的制备
Figure BDA0000107330450000182
将化合物I-1(62mg，0.1mmol)溶于乙醚(10mL)和氯仿(10mL)的混合液中，缓慢滴加4mol/L的盐酸溶液至无白色沉淀生成，过滤，用氯仿(20mL)洗涤固体，干燥，即得化合物I-1的盐酸盐64mg，收率87.67％；黄色粉末，m.p.：199-202℃；1H NMR(300MHz，D2O)：δ9.36(s，1H，8-H)，8.69(s，1H，13-H)，8.04(s，1H，Tri 3-H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)，7.52(m，2H，Tri 5-H，1-H)，6.99-6.97(m，3H，Ph 3，5，6-H)，6.62(s，1H，4-H)，5.79(s，2H，OCH2O)，4.82(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.53(t，J＝6.0Hz，4H，OCH2CH2N，Tri-CH2)，3.94(s，3H，OCH3)，3.80(m，6H，Ph-CH2，5-H，OCH2CH2N)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H，Tri-CH2CH2)ppm。
实施例2、黄连素唑类化合物II-1的制备
Figure BDA0000107330450000191
1、中间体VIII-1的制备
与中间体VII的制备方法1一致，在100mL圆底烧瓶中，加入1H-2-巯基苯并咪唑(1.58g，10mmol)、无水碳酸钾(2.76g，20mmol)和乙腈(10mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再在冰水浴冷却条件下加入原料VI(4.37g，12mmol)，室温反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～3∶5的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂)，即得中间体VIII-12.73g，收率61％；白色固体；m.p.：138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，J＝9.0Hz，2H，Benim-Ph 3，6-H)，7.23(m，2H，Benim-Ph 4，5-H)，7.19-7.16(d，J＝9.0Hz，1H，Ph 6-H)，6.87-6.84(m，2H，Ph 3，5-H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H，S-CH2)，3.64(s，2H，PhCH2)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，S-CH2CH2)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2CH2)ppm。
2、化合物II-1的制备
与化合物I的制备方法一致，在50mL圆底烧瓶中，加入原料V(0.84g，2.35mmol)和DMF(5mL)，搅拌升温至110℃，缓慢滴加中间体VIII-1(0.99g，2.32mmol)的DMF溶液，加毕保温110℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入盐酸，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物II-1218mg，收率13.4％；黄色粉末；m.p.：187-189℃；MS(m/z)：667[M-Cl]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.97-9.95(s，1H，8-H)，8.89(s，1H，13-H)，8.23-8.20(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.99-7.96(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.90-7.87(d，J＝9.0Hz，2H，Benim-Ph 3，6-H)，7.83(s，1H，1-H)，7.45(m，2H，Benim-Ph 4，5-H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H，Ph6-H)，7.05(s，1H，4-H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H，Ph 5-H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H，Ph 3-H)，6.15(s，2H，OCH2O)，4.83(t，J＝6.0Hz，4H，6-H，OCH2CH2N)，4.01(s，3H，OCH3)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H，S-CH2)，3.77(s，2H，Ph-CH2)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2N)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H，S-CH2CH2)ppm。
实施例3、黄连素唑类化合物III-1的制备
Figure BDA0000107330450000201
1、中间体X-1的制备
系按照文献(Yan Ma，et al.Synthesis and evaluation of 9-O-substituted berberine derivativescontaining aza-aromatic terminal group as highly selective telomeric G-quadruplex stabilizingligands.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2009，19：3414-3417)所述方法，以乙腈为溶剂，将原料V与1，6-二溴己烷于75℃反应制得。
2、化合物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入1H-1，2，4-三唑(45mg，0.65mmol)、无水碳酸钾(150mg，1.09mmol)和乙腈(10mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再用冰水浴冷却至室温，加入中间体X-1(240mg，0.46mmol)，50℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入盐酸，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物III-1127mg，收率54.3％；黄色固体；m.p.：227-229℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.19(s，1H，8-H)，8.34(s，1H，13-H)，7.91(s，1H，J＝8.0Hz，Tri-H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.74(s，1H，Tri 5-H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H，12-H，1-H)，6.79(s，1H，4-H)，6.06(s，2H，OCH2O)，4.79(t，J＝9.0Hz，6H，6-H，OCH2，Tri-CH2)，4.03(s，3H，OCH3)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，1.60(t，J＝9.0Hz，4H，OCH2CH2，Tri-CH2CH2)，1.26(t，J＝9.0Hz，4H，OCH2CH2CH2，Tri-CH2CH2CH2)ppm。
实施例4、黄连素唑类化合物IV-1的制备
Figure BDA0000107330450000211
1、中间体XII-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入原料V(3.10g，8.6mmol)，对二苄溴(6.00g，23mmol)和乙腈(20mL)，搅拌升温至75℃反应，用TLC监测反应进度；约3小时反应完成，趁热抽滤，用乙腈洗涤固体，再用柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，即得化合物XII-12.52g，收率53.8％；黄色固体；m.p.：229-231℃；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.40(s，1H，8-H)，8.28(s，1H，13-H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H，11-H)，7.78(m，2H，Ph 3，5-H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)，7.36(s，1H，1-H)，7.27(d，J＝6.0Hz，2H，Ph 2，6-H)，6.80(s，1H，4-H)，6.08(s，2H，OCH2O)，5.60-5.56(d，J＝6.0Hz，2H，OCH2Ph)，5.26-5.18(d，J＝6.0Hz，2H，Ph-CH2)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)，4.05(s，3H，OCH3)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)ppm。
2、化合物IV-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入1H-1，2，4-三唑(90mg，1.29mmol)、无水碳酸钾(330mg，2.39mmol)和乙腈(10mL)，搅拌升温至60℃反应1小时，再用冰水浴冷却至室温，加入中间体XII-1(538mg，1.00mmol)，50℃反应，用TLC监测反应进度；反应完成后，用氯仿萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(以体积比为1～6∶100的甲醇-氯仿混合液为洗脱剂)，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，加入盐酸，60℃搅拌2小时进行氯离子交换，再减压蒸馏除去溶剂，即得化合物IV-1133mg，收率25.3％；黄色固体；m.p.：217-220℃；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.76(s，1H，8-H)，8.67(s，1H，13-H)，8.04(s，J＝8.0Hz，1H，Tri3-H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H，11-H)，7.66-7.63(m，5H，12-H，Ph 4-H)，7.33(s，1H，1-H)，6.89(s，2H，Tri 5-H，4-H)，6.13(s，2H，OCH2O)，5.46(s，2H，Tri-CH2)，4.95(s，2H，OCH2)，4.66(t，J＝6.0Hz，2H，6-H)，4.13(s，3H，OCH3)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H，5-H)ppm。
参照上述代表性实施例1～4并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I-IV所示的其它结构的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐。
实施例5、黄连素唑类化合物的抗微生物活性
采用96孔微量稀释法检测实施例1～4制得的黄连素唑类化合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌ATCC 250、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌JM109、大肠杆菌DH52、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(白色念珠菌、假丝酵母菌)的最低抑菌浓度(MIC)，该方法符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)，是将化合物样品用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为12.8mg/mL的溶液，再用培养液稀释至512μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，用分光光度计于波长490nm处测定MIC50。结果见表3。
表3  黄连素唑类化合物的抗微生物活性
Figure BDA0000107330450000221
Figure BDA0000107330450000231
由表3可知，(1)在抗细菌活性方面，中间体VII-1～VII-21、VIII-1和XII-1对部分细菌的抑制活性强于黄连素，但弱于黄连素唑类化合物I-1～I-21、II-1、III-1和IV-1。其中，苯环上2，4-二氟、2，4-二氯和3，4-二氯取代化合物VII-1～VII-3对藤黄微球菌和大肠杆菌DH52表现出中等抑制活性(MIC50为32μg/mL)，VII-7和VII-9对藤黄微球菌表现出较好抑制活性(MIC50为16μg/mL)，VII-8对革兰氏阳性菌和阴性菌都表现出中等至较好的抑制活性(MIC50为8～64μg/mL)，VII-10对除藤黄微球菌和大肠杆菌JM109以外的其它革兰氏阳性菌和阴性菌表现出中等至较好的抑制活性(MIC50为8～32μg/mL)；苯环上2-氯取代化合物VII-4、VII-12和3-氯取代化合物VII-5、VII-13、VII-14对藤黄微球菌有中等抑制活性(MIC50为64μg/mL)，VII-4对大肠杆菌JM109和大肠杆菌DH52也具有中等抑制活性(MIC50为64μg/mL)，VII-12对革兰氏阳性菌和除大肠杆菌JM109以外的革兰氏阴性菌显示出中等至较好的抑制活性(MIC50为8～64μg/mL)；苯环上4-氯取代化合物VII-6和VII-15以及中间体VIII-1几乎无抗细菌活性；中间体XII-1对革兰氏阳性菌和阴性菌的抑制活性均较弱。
黄连素唑类化合物I-1～I-21、II-1、III-1和IV-1对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抑制作用，其活性远远强于黄连素。其中，在抗革兰氏阳性菌方面，苯环上2，4-二氟、2，4-二氯和3，4-二氯取代化合物I-1～I-3、I-8、I-10和I-21，2-氯取代化合物I-4、I-5和I-12，3-氯取代化合物I-5和I-14对金黄色葡萄球菌ATCC 250的抑制活性(MIC50为2～8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为16μg/mL)；化合物I-1～I-5、I-10、I-12、I-19、I-21以及II-1、III-1对枯草芽孢单菌的抑制活性(MIC50为4～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)；化合物I-1、I-2、I-12以及II-1、III-1对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315的抑制活性(MIC50为4～8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为16μg/mL)，与诺氟沙星(MIC50为8μg/mL)活性相当甚至更强；化合物I-1和I-8对藤黄微球菌的抑制活性(MIC50为8μg/mL)与氯霉素(MIC50为8μg/mL)相当。在抗革兰氏阴性菌方面，化合物I-1～I-5、I-8～I-10、I-12、I-16、I-20和I-21对大肠杆菌JM109的抑制活性(MIC50为2～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)，部分与诺氟沙星(MIC50为16μg/mL)活性相当甚至更强；化合物I-1～I-5、I-8、I-10、I-12对大肠杆菌DH52的抑制活性(MIC50为4～8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)和诺氟沙星(MIC50为16μg/mL)，III-1的抑制活性与诺氟沙星相当；化合物I-1～I-3、I-8、I-10、I-12、I-14、I-16、I-18、I-19、I-21以及II-1、III-1对铜绿假单胞菌的抑制活性(MIC50为8～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)，部分与诺氟沙星(MIC50为16μg/mL)活性相当甚至更强；化合物I-1～I-3、I-8、I-10、I-12、I-18、I-19以及II-1、III-1对痢疾志贺菌的抑制活性(MIC50为2～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)，部分与诺氟沙星(MIC50为4μg/mL)活性相当甚至更强；化合物I-1～I-4、I-8、I-10、I-12、I-19以及II-1对变形杆菌的抑制活性(MIC50为2～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)，部分与诺氟沙星(MIC50为8μg/mL)活性相当甚至更强。
(2)在抗真菌活性方面，中间体VII-1～VII-21、VIII-1和XII-1对部分真菌的抑制活性强于黄连素，而黄连素唑类化合物I-1～I-21、II-1、III-1和IV-1对真菌的的抑制活性远远强于黄连素。其中，黄连素唑类化合物I-1～I-3、I-8、I-10、I-12以及II-1对白色念珠菌具有较好的抑制活性(MIC50为4～8μg/mL)，显著强于黄连素(MIC50＞512μg/mL)，稍弱于氟康唑(MIC50为0.5μg/mL)；化合物I-1～I-3、I-5和I-8对假丝酵母菌的抑制活性(MIC50为1～4μg/mL)与氟康唑(MIC50为4μg/mL)相当甚至更强。
此外，苯环上取代基对黄连素唑类化合物的抗微生物活性有重要影响，不同取代基的抗微生物活性大小顺序为：双氟取代＞双氯取代＞单氯取代。
虽然表3只提供了部分具有代表性的黄连素唑类化合物的抗微生物活性检测结果，但本领域技术人员根据表3给出的结果和本领域的专业知识，可以预测本发明所述的通式I-IV所示的其它结构的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐也具有相同或相近的抗微生物活性。
实施例6、黄连素唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的黄连素唑类化合物具有较好的抗微生物活性，因此，黄连素唑类化合物或其药用盐可以制成抗微生物药物供临床使用。所述抗微生物药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-110g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物I-810g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物I-8与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物I-210g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物I-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物I-3126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物I-110g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物I-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物I-12 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物I-12和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物I-14g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物I-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物I-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物I-8，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物I-3 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-3，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐：
式中，
R为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；
n为2至16的正整数；
Ar为苯环、蒽环或萘环；
Im为1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基、2-苯基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基或5，6-二甲基苯并咪唑-1-基。
2.根据权利要求1所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟、3，4-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，4-二氯或3，4-二氯；n为6；Ar为苯环；Im为1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基或5，6-二甲基苯并咪唑-1-基。
3.根据权利要求2所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为2，4-二氟、2，4-二氯、3，4-二氯或2-氯；Im为1，2，4-三唑-1-基或5-硝基咪唑-1-基。
4.权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)将通式如VI所示的化合物与唑类化合物HIm反应制得通式如VII所示的中间体，再将该中间体与结构式如V所示的化合物反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure FDA0000107330440000021
(2)将通式如VI所示的化合物与1H-2-巯基苯并咪唑反应制得通式如VIII所示的中间体，再将该中间体与结构式如V所示的化合物反应，即制得通式如II所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure FDA0000107330440000022
(3)将结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物反应制得通式如X所示的中间体，再将该中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如III所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure FDA0000107330440000023
(4)将结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物反应制得通式如XII所示的中间体，再将该中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如IV所示的黄连素唑类化合物，反应式如下：
Figure FDA0000107330440000031
(5)将通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物与药学上可接受的酸反应，即制得通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物的药学上可接受的盐；
上述反应式中的R、n、Ar和Im具有如权利要求1所述的定义。
5.根据权利要求4所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
(1)以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与唑类化合物HIm在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VII所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100～120℃反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物；
(2)以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与1H-2-巯基苯并咪唑在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VIII所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100～120℃反应，即制得通式如II所示的黄连素唑类化合物；
(3)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式如X所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物HIm在温度20～80℃，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如III所示的黄连素唑类化合物；
(4)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式如XII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物HIm在温度20～80℃，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如IV所示的黄连素唑类化合物；
(5)以乙腈或四氢呋喃为溶剂，将通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物与盐酸溶液或硝酸溶液反应，即制得通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物的盐酸盐或硝酸盐。
6.根据权利要求5所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
(1)中，通式如VI所示的化合物、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1∶0.7～1∶1.4～4.4；通式如VII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1∶0.9～1；
(2)中，通式如VI所示的化合物、1H-2-巯基苯并咪唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1∶0.7～1∶1.4～4.4；通式如VIII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1∶0.9～1；
(3)中，结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物的投料摩尔比为1∶2～3；通式如X所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1∶1.2～1.5∶2.0～2.4；
(4)中，结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物的投料摩尔比为1∶2～3；通式如XII所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1∶1.2～1.5∶2.0～2.4；
(5)中，盐酸溶液或硝酸溶液的浓度为1～5mol/L。
7.权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗微生物药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗微生物药物为抗细菌和/或抗真菌药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。
10.含有权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
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