CN114702486A - 噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用,属于化学合成技术领域。噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物如通式I所示,该类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定抑制活性,可以用于制备抗细菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单,廉价易得,合成路线短,对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
黄连素独特的季胺类异喹啉生物碱结构使其在中国2000多年使用过程中产生相对少的耐药性。然而其抗菌谱相对较窄、水溶性小、生物利用度低,大大限制了其临床应用。四氢黄连素作为黄连素的一类还原衍生物,结构上具有一定的柔韧性,展现出优秀的抗菌活性。研究发现通过引入多种具有药用价值的结构片段,特别是唑类化合物对四氢黄连骨架进行化学修饰,产生了大量具有良好抗菌活性和药代动力学特征的新型黄连素类抗菌剂。这表明开发唑类黄连素类化合物为解决日趋严重的耐药临床治疗提供新候选药物分子具有重要意义。
噻唑烷基二酮是五元噻唑衍生的一种,存在于许多生物活性化合物中有益的结构片段。具有接受电子基团(C=O)和供电子基团(NH和-S-)的噻唑烷二酮片段可以通过π-π堆积、氢键、疏水效应和范德华力等弱键与DNA、酶和受体相互作用。因此,噻唑烷二酮基团的引入有利于增加与生物分子的多靶标结合,并改善目标分子的水溶性。许多噻唑烷二酮药物已经被应用于临床,如抗糖尿病的药物吡格列酮及其类似物和一期临床PI3K抑制剂GSK1059615.18临床。噻唑烷二酮药物的成功发展一直激励进一步开发基于噻唑烷二酮片段的有效生物活性分子。
甲硝唑作为一种硝基咪唑与羟乙基简单杂合的产物,被临床广泛应用于治疗厌氧菌感染性疾病。研究发现,甲硝唑中的硝基在微生物中还原形成的活性中间体可与DNA共价结合,引发不良反应,因此对硝基的物理保护对于改善的代谢和理化性能是必要的。文献报道,用黄连素、香豆素、喹诺酮、萘酰亚胺等较大的结构片段修饰甲硝唑,可以稳定硝基基团,加强与还原酶的相互作用,促进代谢。此外,甲硝唑的引入可以改善其溶解度和生物利用度,已被认为是将天然产物改造为临床抗菌药物的重要策略。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的之一在于提供噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐;本发明的目的之二在于提供噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制备方法;本发明的目的之三在于提供所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用;本发明的目的之四在于提供含所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
1、噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐,结构如通式I所示:
Figure BDA0003624303230000021
式中,
R为氢、烷基、烯基、炔基、羧基、氰基、羟基、杂环基、酯基、酰基或芳基;
n为0-18的整数。
优选地,
R为氢、烷基、氰基、羟基、吗啉基、酯基、酰胺基或芳基;
n为0、1、2、3、5或7。
优选地,为下述化合物中的任一种:
Figure BDA0003624303230000022
Figure BDA0003624303230000031
Figure BDA0003624303230000041
优选地,所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。
2、所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制备方法,所述方法如下:
a、中间体II的制备:以黄连素为起始原料经去甲基化反应得到小檗红碱,所述小檗红碱再经还原反应得到9-羟基四氢黄连素,所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺在三氟乙酸中反应即得中间体II;
Figure BDA0003624303230000042
b、中间体III的制备:将中间体II溶于N,N-二甲基甲酰胺,在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体III;
Figure BDA0003624303230000043
式中,
R为烷基、烯基、炔基、羧基、氰基、羟基、杂环基、酯基、酰基或芳基;
n为0-18的整数;
c、中间体IV的制备:将噻唑烷基二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,在碳酸钾作用下与奥硝唑发生反应即得中间体IV;
Figure BDA0003624303230000051
d、通式I所示的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的制备:将中间体II或III与中间体IV溶于乙醇,在乙酸铵催化下发生反应,制得通式I所示的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物。
优选地,
步骤a中,所述去甲基化反应的温度为190℃;所述还原反应时还原试剂为硼氢化钠;所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2;
步骤b中,所述中间体II、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比1:1.3:1.5;所述反应具体为:在80℃下反应4-8h;
步骤c中,所述噻唑烷基二酮、奥硝唑和碳酸钾的物质的量之比1:1.5:1.5;所述反应具体为:在80℃下反应16h;
步骤d中,所述中间体II或III、中间体IV和乙酸铵的物质的量之比1:1.2:0.01;所述反应具体为:在78℃下反应12h。
3、所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
4、含所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制剂。
优选地,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于:本发明提供了噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用,本发明利用药物设计拼合原理,首次将甲硝唑片段与四氢黄连素通过2,4-噻二酮结构桥联,设计合成了一系列结构新颖的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物,这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)和革兰阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)都有一定抑制活性,可以用于制备抗细菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单,廉价易得,合成路线短,对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述,并且在某种程度上,基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的,或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体II的制备
Figure BDA0003624303230000061
以黄连素为起始原料在190℃下经去甲基化反应得到小檗红碱,以硼氢化钠为还原试剂将小檗红碱经还原反应得到9-羟基四氢黄连素,在150mL圆底烧瓶中加入9-羟基四氢黄连素(15g,46mmol)和六次甲基四胺(7.71g,55mmol),以三氟乙酸(100mL)作溶剂,120℃下搅拌反应,薄层色谱跟踪至反应结束。用质量分数10%的稀硫酸水解,再用饱和碳酸氢钠溶液调pH为中性,用乙酸乙酯溶液萃取,再经浓缩、重结晶、干燥等后处理即得化合物II(11.68g),产率77.9%。
实施例2、中间体III的制备
Figure BDA0003624303230000062
Figure BDA0003624303230000071
参考文献“(a)Gao,W.W.;Gopala,L.;Bheemanaboina,R.R.Y.;Zhang,G.B.;Li,S.;Zhou,C.H.Discovery of 2-aminothiazolyl berberine derivatives as effectivelyantibacterial agents toward clinically drug-resistant Gram-negativeAcinetobacter baumanii.Eur.J.Med.Chem.2018,146,15–37;(b)Sun,H.;Ansari,M.F.;Battini,N.;Bheemanaboina,R.R.Y.;Zhou,C.H.Novel potential artificial MRSA DNAintercalators:Synthesis and biological evaluation of berberine-derived thiazolidinediones.Org.Chem.Front.2019,6,319–334.”所述方法进行制备。
实施例3、中间体IV的制备:
Figure BDA0003624303230000072
噻唑烷基二酮(2.0g,1.71mmol)和碳酸钾(3.54g,2.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在50℃下搅拌30min后,加入奥硝唑(5.63g,2.56mmol),升温到80℃下反应16h。反应结束后,冷却至室温,用二氯甲烷(3×100mL)萃取溶液,将下层有机相进行减压蒸馏得到粗产品,经柱层析纯化得到黄色固体中间体IV 1.40g,产率为27.3%。
实施例4、化合物I-1的制备:
Figure BDA0003624303230000081
中间体II(400mg,1.13mmol)、中间体IV(408mg,1.36mmol)和乙酸铵(0.9mg,0.0113mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到197mg黄色固体I-1,产率为15.6%。熔点:143-145℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H,OH),8.06(d,J=2.9Hz,1H,=CH),8.03(d,J=4.2Hz,1H,imidazole-4-H),7.06(s,1H,THB-11-H),6.91(s,1H,THB-1-H),6.67(s,1H,THB-4-H),5.96(d,J=24.4Hz,2H,OCH2O),5.61(d,J=3.7Hz,1H,CH2CH(OH)CH2,4.46(d,J=14.2Hz,1H,THB-14-H),4.16–4.09(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.07(d,J=6.5Hz,1H imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.02(d,J=15.9Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.86(s,3H,OCH3),3.82–3.79(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.72(dd,J=13.5,5.5Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.54(s,1H,THB-8-H),3.41(d,J=9.4Hz,1H s,1H,THB-8-H),3.30(s,1H s,1H,THB-13-H),3.17(s,1H,THB-13-H),3.09(d,J=6.6Hz,1H,THB-6-H),2.89(s,2H,THB-5-2H),2.61(d,J=15.2Hz,1H,THB-6-H),2.47(d,J=1.3Hz,3H,imidazole-CH3)ppm。
实施例5、化合物I-2的制备:
Figure BDA0003624303230000082
中间体III-1(400mg,1.05mmol)、中间体IV(378mg,1.26mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0103mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到105mg红色固体I-2,产率为15.1%。熔点:135-137℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.99(d,J=12.7,1H,CH2CH3),3.94–3.90(m,1H,CH2CH3),3.88(s,3H,OCH3),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),1.32(t,J=7.3Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例6、化合物I-3的制备:
Figure BDA0003624303230000091
中间体III-2(400mg,0.98mmol)、中间体IV(352mg,1.17mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0098mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到197mg黄色固体I-3,产率为15.6%。熔点:140-142℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.99(dd,J=12.7,5.5Hz,1H,CH2CH2CH2CH3),3.94–3.90(m,1H,CH2CH2CH2CH3),3.88(s,3H,OCH3),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),1.79–1.74(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.53–1.49(m,2H,CH2CH2CH2CH3),0.99(t,J=7.3Hz,3H,CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例7、化合物I-4的制备:
Figure BDA0003624303230000092
中间体III-3(400mg,0.92mmol)、中间体IV(330mg,1.10mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0092mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到120mg红色固体I-4,产率为20.3%。熔点:144-146℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.94–3.90(m,2H,CH2(CH2)4CH3),3.88(s,3H,OCH3),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),1.73–1.67(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.49–1.41(m,2H,(CH2)2CH2(CH2)2CH3),1.33(d,J=3.0Hz,4H,(CH2)3(CH2)2CH3),0.89(d,J=6.3Hz,3H,(CH2)5CH3)ppm;
实施例8、化合物I-5的制备:
Figure BDA0003624303230000101
中间体III-4(500mg,1.07mmol)、中间体IV(387mg,1.29mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0107mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到49mg红色固体I-5,产率为7.6%。熔点:149-151℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.94–3.90(m,2H,CH2(CH2)4CH3),3.88(s,3H,OCH3),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),1.69(dd,J=13.9,6.7Hz,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.43(d,J=6.9Hz,2H,(CH2)2CH2(CH2)4CH3),1.33–1.25(m,8H,(CH2)3(CH2)4CH3),0.87(t,J=6.4Hz,3H,(CH2)7CH3)ppm。
实施例9、化合物I-6的制备:
Figure BDA0003624303230000111
中间体III-5(400mg,1.02mmol)、中间体IV(360mg,1.23mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0102mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到199mg黄色固体I-6,产率为28.9%。熔点:162-164℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.94(s,1H,THB-1-H),6.76(d,J=16.0Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.05(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.8Hz,1H,THB-8-H),4.29(d,J=13.5Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.25–4.21(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.10–4.04(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.99–3.95(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.94–3.89(m,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.55(d,J=14.0Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.28(m,1H,THB-8-H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.70–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.56(s,1H,cyclopropane),2.51(s,3H,imidazole-CH3),1.74(s,4H,cyclopropane)ppm。
实施例10、化合物I-7的制备:
Figure BDA0003624303230000112
中间体III-6(400mg,0.95mmol)、中间体IV(342mg,1.14mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0095mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到140mg黄色固体I-7,产率为20.9%。熔点:181-182℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=5.2Hz,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.76(d,J=16.7Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),4.59(d,J=14.4Hz,1H,THB-8-H),4.22(d,J=15.3Hz,2H,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.07(dd,J=14.4,5.7Hz,1H,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.99(dd,J=16.0,8.0Hz,2H,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.96–3.89(m,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.53(s,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.27(m,1H,THB-8-H),3.18(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(d,J=13.7Hz,1H,THB-6-H),2.68–2.61(m,2H,THB-13,5-2H),2.51(s,3H,imidazole-CH3),2.35(dd,J=15.0,7.5Hz,1H,cyclopentane),1.84(s,2H,cyclopentane),1.67–1.58(m,4H,cyclopentane),1.38(s,2H,cyclopentane)。
实施例11、化合物I-8的制备:
Figure BDA0003624303230000121
中间体III-7(400mg,0.92mmol)、中间体IV(332mg,1.11mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0092mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到116mg黄色固体I-8,产率为17.6%。熔点:193-195℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H,=CH),7.85(s,1H,imidazole-4-H),6.94(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=18.4Hz,1H,THB-11-H),6.58(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.14–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH),4.81–4.71(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.57(d,J=11.5Hz,1H,THB-8-H),4.43(dd,J=15.1,8.6Hz,1H,CH2CH(OH)CH2),4.19(d,J=15.8Hz,2H,CH2CH(OH)CH2),3.89(d,J=6.5Hz,1H,CH2CH(OH)CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.83(d,J=7.7Hz,2H,CH2),3.51(s,2H,THB-13,14-2H),3.31(t,J=13.2Hz,1H,THB-8-H),3.17(d,J=6.4Hz,1H,THB-5-H),3.07(s,1H,THB-6-H),2.82–2.75(m,1H,THB-6-H),2.68–2.61(m,2H,THB-13,5-2H),2.55(s,1H,cyclohexane),2.49(s,3H,imidazole-CH3),1.90(s,2H,cyclohexane),1.78(d,J=12.2Hz,4H,cyclohexane),1.71(d,J=11.9Hz,2H,cyclohexane),1.33(s,2H,cyclohexane)ppm。
实施例12、化合物I-9的制备:
Figure BDA0003624303230000122
中间体III-8(400mg,1.02mmol)、中间体IV(367mg,1.22mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0102mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到79mg黄色固体I-9,产率为11.5%。熔点:152-154℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H,=CH),7.85(s,1H,imidazole-4-H),6.94(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=18.4Hz,1H,THB-11-H),6.58(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.15(s,2H,CH2),5.14–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH),4.81–4.71(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.57(d,J=11.5Hz,1H,THB-8-H),4.43(dd,J=15.1,8.6Hz,1H,CH2CH(OH)CH2),4.19(d,J=15.8Hz,2H,CH2CH(OH)CH2),3.89(d,J=6.5Hz,1H,CH2CH(OH)CH2),3.87(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,THB-13,14-2H),3.31(t,J=13.2Hz,1H,THB-8-H),3.17(d,J=6.4Hz,1H,THB-5-H),3.07(s,1H,THB-6-H),2.82–2.75(m,1H,THB-6-H),2.68–2.61(m,2H,THB-13,5-2H)ppm。
实施例13、化合物I-10的制备:
Figure BDA0003624303230000131
中间体III-9(800mg,2.01mmol)、中间体IV(725mg,2.42mmol)和乙酸铵(1.5mg,0.0201mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到140mg黄色固体I-10,产率为10.2%。熔点:137-139℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.16(m,2H,OCH2CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.52–3.47(m,2H,,OCH2CH2),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3)ppm。
实施例14、化合物I-11的制备:
Figure BDA0003624303230000132
中间体III-10(421mg,0.90mmol)、中间体IV(325mg,1.08mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0090mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=20/1-15/1),得到130mg红色固体I-11,产率为19.2%。熔点:159-161℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.11–4.06(m,2H,OCH2CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.59(s,4H,morpholine-4H),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),2.46(m,2H,OCH2CH2),2.37(s,4H,morpholine-4H)ppm。
实施例15、化合物I-12的制备:
Figure BDA0003624303230000141
中间体III-11(500mg,1.04mmol)、中间体IV(375mg,1.25mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0104mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=20/1-15/1),得到49mg黄色固体I-12,产率为6.2%。熔点:173-175℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.95(s,1H,THB-1-H),6.75(d,J=16.2Hz,1H,THB-11-H),6.59(s,1H,THB-4-H),5.93(s,2H,OCH2O),5.17–5.07(m,1H,CH2CH(OH)CH2),4.60(d,J=13.6Hz,1H,THB-8-H),4.25–4.20(m,3H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.11–4.06(m,2H,OCH2CH2CH2),4.09–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.59(s,4H,morpholine-4H),3.54(d,J=10.6Hz,2H,THB-13,14-2H),3.35–3.29(m,1H,THB-8-2H),3.19(s,1H,THB-5-H),3.09(s,1H,THB-6-H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.69–2.62(m,2H,THB-13,5-2H),2.52(s,3H,imidazole-CH3),2.46(m,2H,OCH2CH2CH2),2.37(s,4H,morpholine-4H),1.90–1.84(m,2H,OCH2CH2CH2)ppm。
实施例16、化合物I-13的制备:
Figure BDA0003624303230000142
中间体III-12(500mg,1.14mmol)、中间体IV(410mg,1.37mmol)和乙酸铵(0.9mg,0.0114mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到199mg黄色固体I-13,产率为24.2%。熔点:197-199℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),6.99(s,1H,THB-1-H),6.74(d,J=18.2Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),4.85(s,2H,CH2),4.59(d,J=13.0Hz,1H,THB-8-H),4.29–4.20(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.18(q,J=7.1Hz,2H,OCH2CH3),4.14(d,J=15.9Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.08(s,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.97(s,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.92(s,3H,OCH3),3.37(d,J=15.4Hz,1H,THB-13-H),3.33–3.26(m,1H,THB-14-H),3.08(s,2H,THB-8,5-2H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.64(d,J=15.7Hz,1H,THB-6-H),2.56(s,2H,THB-13,5-2H),2.51(s,3H,imidazole-CH3),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH3)ppm。
实施例17、化合物I-14的制备:
Figure BDA0003624303230000151
中间体III-13(511mg,1.10mmol)、中间体IV(466mg,1.32mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0110mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到126mg黄色固体I-14,产率为15.4%。熔点:223-225℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.7Hz,1H,=CH),7.90–7.86(m,1H,imidazole-4-H),6.93(d,J=4.1Hz,1H,THB-1-H),6.74(d,J=15.3Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),4.88(d,J=13.5Hz,1H,THB-8-H),4.78–4.71(m,1H,CH2),4.57(t,J=15.2Hz,1H,CH2),4.43–4.31(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.27–4.19(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.18–4.12(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.11–4.04(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.96(d,J=13.7Hz,1H,THB-13-H),3.87(s,3H,OCH3),3.63–3.52(m,1H,THB-14-H),3.43–3.34(m,4H,N-(CH2CH3)2),3.29(s,1H,THB-8-H),3.20(s,1H,THB-6-H),3.07(s,1H,THB-5-H),2.82(s,1H,THB-6-H),2.65(d,J=13.9Hz,2H,THB-13,5-2H),2.51(s,3H,imidazole-CH3),1.23(t,J=6.9Hz,3H,N-CH2CH3),1.15(t,J=6.9Hz,3H,N-CH2CH3)ppm。
实施例18、化合物I-15的制备:
Figure BDA0003624303230000161
中间体III-14(498mg,1.07mmol)、中间体IV(594mg,1.28mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0107mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h.反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到173mg黄色固体I-15,产率为21.6%。熔点:234-236℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=4.2Hz,1H,=CH),7.90(d,J=3.2Hz,1H,imidazole-4-H),6.99(s,1H,THB-1-H),6.74(d,J=15.6Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(d,J=2.1Hz,2H,OCH2O),4.63–4.58(m,2H,CH2),4.34–4.13(m,8H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2,pyrrolidine-4H),4.11–4.04(m,1H,,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.02–3.97(m,1H,THB-8-H),3.91(s,3H,OCH3),3.64(dd,J=11.5,5.2Hz,1H,THB-13-H),3.50(d,J=10.3Hz,1H,THB-14-H),3.43(d,J=16.0Hz,1H,THB-8-H),3.34–3.26(m,1H,THB-6-H),3.11–3.02(m,2H,THB-5,6-2H),2.78(dd,J=25.9,10.9Hz,1H,THB-13-H),2.63(d,J=16.2Hz,1H,THB-5-H),2.52–2.50(m,7H,imidazole-CH3,pyrrolidine-4H)ppm。
实施例19、化合物I-16的制备:
Figure BDA0003624303230000162
中间体III-15(400mg,0.90mmol)、中间体IV(324mg,1.08mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0090mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到99mg黄色固体I-16,产率为15.6%。熔点:208-210℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,=CH),7.89(s,1H,imidazole-4-H),7.44(d,J=7.1Hz,2H,benzene-2,6-2H),7.39(t,J=7.3Hz,2H,benzene-3,5-2H),7.36–7.32(m,1H,benzene-4-H),6.99(s,1H,THB-1-H),6.74(d,J=18.2Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.17(s,1H,CH2),5.09(s,1H,CH2),4.59(d,J=13.0Hz,1H,THB-8-H),4.29–4.20(m,2H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.14(d,J=15.9Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.08(s,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.97(s,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.92(s,3H,OCH3),3.37(d,J=15.4Hz,1H,THB-13-H),3.33–3.26(m,1H,THB-14-H),3.08(s,2H,THB-8,5-2H),2.81(s,1H,THB-6-H),2.64(d,J=15.7Hz,1H,THB-6-H),2.56(s,2H,THB-13,5-2H),2.51(s,3H,imidazole-CH3)。
实施例20、化合物I-17的制备:
Figure BDA0003624303230000171
中间体III-16(405mg,1.02mmol)、中间体IV(366mg,1.22mmol)和乙酸铵(0.8mg,0.0102mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到83mg黄色固体I-17,产率为13.1%。熔点:213-215℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,=CH),7.87(s,1H,imidazole-4-H),7.35(d,J=6.0Hz,1H,benzene-2-H),7.21(s,2H,benzene-5,6-2H),7.03(t,J=7.7Hz,1H,benzene-4-H),6.98(s,1H,THB-1-H),6.74(d,J=20.1Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.16(d,J=11.6Hz,1H,CH2),5.06(d,J=11.7Hz,1H,CH2),4.81–4.71(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.58(d,J=14.3Hz,1H,THB-8-H),4.42(dd,J=15.1,8.6Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.22(d,J=6.9Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.15(d,J=15.8Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.02(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.92(s,3H,OCH3),3.49(s,1H,THB-13-H),3.41(d,J=15.7Hz,1H,THB-14-H),3.30(t,J=13.5Hz,1H,THB-8-H),3.10(d,J=9.2Hz,1H,THB-5-H),3.04(s,1H,THB-6-H),2.85–2.76(m,1H,THB-6-H),2.64(d,J=15.6Hz,1H,THB-13-H),2.56(s,1H,THB-5-H),2.50(s,3H,imidazole-CH3)ppm。
实施例21、化合物I-18的制备:
Figure BDA0003624303230000172
中间体III-17(421mg,0.92mmol)、中间体IV(332mg,1.10mmol)和乙酸铵(0.7mg,0.0092mmol)在乙醇溶剂(20mL)中78℃下反应12h。反应结束后,冷却至室温,减压蒸馏除去乙醇得到粗产品,然后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到66mg黄色固体I-18,产率为9.7%。熔点:>250℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,=CH),7.87(s,1H,imidazole-4-H),7.35(d,J=6.0Hz,2H,benzene-2,6-H),7.21(s,2H,benzene-3,5-2H),6.98(s,1H,THB-1-H),6.74(d,J=20.1Hz,1H,THB-11-H),6.57(s,1H,THB-4-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.16(d,J=11.6Hz,1H,CH2),5.06(d,J=11.7Hz,1H,CH2),4.81–4.71(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.58(d,J=14.3Hz,1H,THB-8-H),4.42(dd,J=15.1,8.6Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.22(d,J=6.9Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.15(d,J=15.8Hz,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),4.09–4.02(m,1H,imidazole-N-CH2CH(OH)CH2),3.92(s,3H,OCH3),3.49(s,1H,THB-13-H),3.41(d,J=15.7Hz,1H,THB-14-H),3.30(t,J=13.5Hz,1H,THB-8-H),3.10(d,J=9.2Hz,1H,THB-5-H),3.04(s,1H,THB-6-H),2.85–2.76(m,1H,THB-6-H),2.64(d,J=15.6Hz,1H,THB-13-H),2.56(s,1H,THB-5-H),2.50(s,3H,imidazole-CH3),2.32(s,3H,CH3)ppm。
注:THB为四氢黄连素。
实施例22、噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的体外抗微生物活性
采用美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的倍比稀释法,检测实施例4-21制备的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)和革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC),将待测化合物用少量二甲亚砜溶解,再用细菌培养液稀释至96孔板中每孔的浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL,将培养板放置恒温振荡器上37℃培养24小时,测定的最低抑制浓度除以化合物的分子量得到表1-2相应的MIC值(mM)。
表1、实施例4-21制备的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的体外抗革兰阳性菌活性(MIC,mM)
Figure BDA0003624303230000181
Figure BDA0003624303230000191
从表1可以看出,本发明中的化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用,无取代的化合物I-1对所测试革兰阳性菌的抑制活性优于参考药物黄连素,其MIC值为0.013-0.050mM。乙基取代化合物I-2对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC值为0.006mM,是黄连素活性的114倍,诺氟沙星活性的2倍。丁基取代化合物I-3对所测试革兰阳性菌表现很好的抑制活性,其MIC值为0.005-0.021mM,特别是对粪肠球菌和金黄色葡萄球菌ATCC 25923具有极好的抑制活性,MIC值为0.005mM。
表2、实施例4-21制备的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的体外抗革兰阴性菌活性(MIC,mM)
Figure BDA0003624303230000192
Figure BDA0003624303230000201
从表2可以看出,本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用,烷基取代化合物中正丁基衍生物I-3对测试的对测试的克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌的MIC值为0.011至0.043mM,亚甲基环戊烷取代化合物I-7对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌ATCC 27853具有很好的抑制活性,MIC值均为0.011mM。
实施例23、噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果,本发明的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物具有较好的抗细菌活性,可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂,例如由一种结构的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物与药学上可接受的辅料制成;也可以是复方制剂,例如由一种结构的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成,或者由不同结构的几种噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型,以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方:化合物I-1 10g,玉米淀粉50g,乳糖187g,硬脂酸镁3.0g,体积百分浓度为70%的乙醇溶液适量,共制成1000片。
制法:将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用;将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀,用70%的乙醇溶液制软材,过筛制湿颗粒,再加入硬脂酸镁,压片,即得;每片重250mg,活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方:化合物I-2 25g,改性淀粉(120目)12.5g,微晶纤维素(100目)7.5g,低取代羟丙纤维素(100目)2.5g,滑石粉(100目)2.0g,甜味剂1.25g,橘子香精0.25g,色素适量,水适量,制成1000粒。
制法:将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后,与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀,用水制软材,12–14目筛制粒,40–50℃干燥,过筛整粒,装入空胶囊,即得;每片重50mg,活性成分含量为25mg。
3、化合物I-3颗粒剂的制备
处方:化合物I-3 26g,糊精120g,蔗糖280g。
制法:将化合物I-3、糊精、蔗糖混合均匀,湿法制粒,60℃干燥,分装,即得。
4、化合物I-3注射剂的制备
处方:化合物I-3 10g,丙二醇500mL,注射用水500mL,共制成1000mL。
制法:称取化合物I-3、加入丙二醇和注射水,搅拌溶解,再加入1g活性炭,充分搅拌后静置15分钟,用5μm钛棒过滤脱炭,再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤,最后灌封于10mL安瓿中,100℃流通蒸气灭菌45分钟,即得。
5、化合物I-7粉针剂的制备
制法:中间体I-7无菌粉末在无菌条件下分装,即得。
6、化合物I-3滴眼剂的制备
处方:化合物I-3 3.78g,氯化钠0.9g,硼酸缓冲溶液适量,蒸馏水加至1000mL。
制法:称取化合物I-3、氯化钠加至500mL蒸馏水中,溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5,加蒸馏水至1000mL,搅拌均匀,微孔滤膜过滤,灌装,密封,100℃流通蒸气灭菌1小时,即得。
7、化合物I-7搽剂的制备
处方:化合物I-7 4g,钾肥皂7.5g,樟脑5g,蒸馏水加至100mL。
制法:将樟脑用体积百分浓度为95%的乙醇溶液溶解,备用;将钾肥皂加热液化,备用,称取化合物I-7,在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液,再逐渐加入蒸馏水,乳化完全后再加入蒸馏水至全量,即得。
8、化合物I-2栓剂的制备
处方:化合物I-2 4g,明胶14g,甘油70g,蒸馏水加至100mL,公制100枚。
制法:称取明胶和甘油,加蒸馏水至100mL,水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-2,搅拌均匀,近凝固时倒入阴道栓模具中,冷却凝固,即得。
9、化合物I-1软膏剂的制备
处方:化合物I-1 0.5–2g,十六醇6–8g,白凡士林8–10g,液体石蜡8–19g,单甘脂2–5g,聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g,甘油5–10g,尼泊金乙酯0.1g,蒸馏水加至100g。
制法:将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀,保温80℃,作为油相备用;将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中,加热至85℃溶解,再在不断搅拌下加入油相,乳化后加入化合物I-1,搅拌冷却,即得。
10、化合物I-3与氟康唑复方粉针剂的制备
处方:化合物I-3 50g,氟康唑50g,苯甲酸钠1g,共制成100瓶。
制法:取处方量的化合物I-3、氟康唑和苯甲酸钠,在无菌状态下混合均匀,分装100瓶,即得。
11、化合物I-3气雾剂的制备
处方:化合物I-3 2.5g,Span20 3g,滑石粉(100目)4g,三氯一氟甲烷加至适量。
制法:将化合物I-3、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时,置干燥器内冷却至室温,用气流粉碎机粉碎成微粉,再按处方量混匀,灌入密闭容器内,加入三氯一氟甲烷至规定量,即得。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐,其特征在于,结构如通式I所示:
Figure FDA0003624303220000011
式中,
R为氢、烷基、烯基、炔基、羧基、氰基、羟基、杂环基、酯基、酰基或芳基;
n为0-18的整数。
2.如权利要求1所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐,其特征在于,
R为氢、烷基、氰基、羟基、吗啉基、酯基、酰胺基或芳基;
n为0、1、2、3、5或7。
3.如权利要求1所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐,其特征在于,为下述化合物中的任一种:
Figure FDA0003624303220000012
Figure FDA0003624303220000021
4.如权利要求1所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐,其特征在于,所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制备方法,其特征在于,所述方法如下:
a、中间体II的制备:以黄连素为起始原料经去甲基化反应得到小檗红碱,所述小檗红碱再经还原反应得到9-羟基四氢黄连素,所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺在三氟乙酸中反应即得中间体II;
Figure FDA0003624303220000031
b、中间体III的制备:将中间体II溶于N,N-二甲基甲酰胺,在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体III;
Figure FDA0003624303220000032
式中,
R为烷基、烯基、炔基、羧基、氰基、羟基、杂环基、酯基、酰基或芳基;
n为0-18的整数;
c、中间体IV的制备:将噻唑烷基二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,在碳酸钾作用下与奥硝唑发生反应即得中间体IV;
Figure FDA0003624303220000033
d、通式I所示的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物的制备:将中间体II或III与中间体IV溶于乙醇,在乙酸铵催化下发生反应,制得通式I所示的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,
步骤a中,所述去甲基化反应的温度为190℃;所述还原反应时还原试剂为硼氢化钠;所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2;
步骤b中,所述中间体II、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比1:1.3:1.5;所述反应具体为:在80℃下反应4-8h;
步骤c中,所述噻唑烷基二酮、奥硝唑和碳酸钾的物质的量之比1:1.5:1.5;所述反应具体为:在80℃下反应16h;
步骤d中,所述中间体II或III、中间体IV和乙酸铵的物质的量之比1:1.2:0.01;所述反应具体为:在78℃下反应12h。
7.权利要求1-4任一项所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102516242A (zh) * 2011-11-10 2012-06-27 西南大学 黄连素唑类化合物及其制备方法和应用
CN106146488A (zh) * 2016-06-29 2016-11-23 合肥华方医药科技有限公司 9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
CN107118202A (zh) * 2017-06-30 2017-09-01 西南大学 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用
CN108658971A (zh) * 2018-07-24 2018-10-16 西南大学 四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用
US20210220335A1 (en) * 2018-05-29 2021-07-22 IRP Health Pty Ltd Nitroimidazole formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102516242A (zh) * 2011-11-10 2012-06-27 西南大学 黄连素唑类化合物及其制备方法和应用
CN106146488A (zh) * 2016-06-29 2016-11-23 合肥华方医药科技有限公司 9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
CN107118202A (zh) * 2017-06-30 2017-09-01 西南大学 脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物及其制备方法和应用
US20210220335A1 (en) * 2018-05-29 2021-07-22 IRP Health Pty Ltd Nitroimidazole formulations
CN108658971A (zh) * 2018-07-24 2018-10-16 西南大学 四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用

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