CN106749227A - 烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有通式I～VII结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，这些化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可用于制备DNA切割剂与嵌入剂。其制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其用途。
背景技术
天然黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，其独特的稠环芳香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的许多酶、蛋白质及其他活性位点发生作用，因而表现出多种生物活性。近年来，黄连素类化合物因其悠久的抗菌历史以及并未出现耐药菌的突出能力而备受关注，展现出巨大的开发价值。但黄连素具有较大的共轭基团，并且在水中溶解度小，直接应用于临床存在吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性与疗效差等缺点。四氢黄连素作为黄连素的衍生物，也具有较好的抗微生物活性，并在一定程度上改善了分子柔性，有利于提高水溶性，进而提高生物利用度。
烯酮结构作为常见的功能基，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物中。烯酮类化合物因其分子结构具有较大柔性，能与生物体内多种受体结合，从而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗肿瘤和抗氧化等，显示出较大的药用潜能。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐；目的之二在于提供所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的用途。
为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：
1.通式I～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐：
式中，X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢、C1～C6烷基或卤素；
X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢或C1～C6烷基；
R3为氢、C1～C6烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C6烷基；
n为0～20的整数。
优选的，X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢或卤素；
X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢或C1～C3烷基；
R3为氢、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C3烷基；
n为0～10的整数。
更优选的，X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢、氟或氯；
X4、X5和X6分别独立地为氢、氟、氯或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢、甲基、乙基或正丙基；
R3为氢、甲基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或甲基；
n为0～7的整数。
最优选的，所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物为下述化合物中的任一种：
2.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a.中间体X的制备：将原料IX即化合物9-去甲氧基四氢黄连素与有机胺在酸性溶剂中回流搅拌反应，制得中间体X即化合物12-醛基四氢黄连素；
b.通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将中间体X、通式XI～XVI所示的唑类化合物、有机酸和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物；
上述通式XI～XVI中，X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义与通式I～VII中X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义相同；
c.通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将通式II-1所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物与卤代化合物、无机碱和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物。
优选的，步骤a中所述有机胺为六甲基四胺，酸性溶剂为三氟乙酸与硫酸溶液；步骤b中所述有机酸为冰醋酸，有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环；步骤c中所述无机碱为碳酸钾，有机溶剂为丙酮或乙腈。
3.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌和啤酒酵母菌中的任一种或多种。
4.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA切割剂中的应用。
进一步，所述DNA来自金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种。
5.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明将咪唑、三唑、四唑、苯并咪唑及苯并三唑片段通过烯酮片段引入到黄连素的12位，并对其9位进行结构修饰，设计合成了一类具有全新结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物即通式I～VII所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。体外抗微生物活性检测结果显示，本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物还可以用于制备DNA切割剂与嵌入剂。
附图说明
图1为烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3切割MRSA DNA的凝胶电泳，其中Lane 1、2、3、4中化合物I-3的浓度分别为0、25、50、75μM。
图2为烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3与中性红(NR)分别与DNA之间的竞争作用，其中DNA与中性红的浓度分别为1.68×10-4与2×10-5mol/L，化合物I-3的浓度从0至1.16×10-5mol/L。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体X的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物IX(2.0g,6.1mmol)与六亚甲基四胺(1.0g,7.4mmol)溶于适量三氟乙酸中，回流搅拌5小时，再加入10％硫酸溶液40mL，控温90℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，用碳酸氢钠中和，加入乙酸乙酯萃取，再经浓缩、干燥得到1.77g中间体X，产率82.1％。
中间体X：棕色粉末；熔点242–244℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H,CHO),9.93(s,1H,OH),7.33(s,1H,berberrubine-11-H),6.99(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),5.96(d,J＝8.7Hz,2H,OCH2O),4.06–4.01(m,1H,berberrubine-8-H),3.96(dd,J＝16.8,3.1Hz,1H,berberrubine-13-H),3.86(s,3H,OCH3),3.39(d,J＝11.1Hz,1H,chiral-H),3.30(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.10(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H,berberrubine-6-H),2.95–2.88(m,1H,berberrubine-5-H),2.74(dd,J＝16.5,11.2Hz,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-13-H),2.46(dd,J＝11.1,8.7Hz,1H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例2、唑类化合物XV和XVI的制备
参考文献“Yin B T,Yan C Y,Peng X M,Zhang S L,Rasheed S,Geng R X,Zhou CHe.Synthesis and biological evaluation ofα-triazolyl chalcones as a new typeof potential antimicrobial agents and their interaction with calf thymus DNAand human serum albumin.Eur.J.Med.Chem.,2014,71,148-159”所述方法进行制备。得到0.69g唑类化合物XV(X1与X3均为F，X2为H，R6为CH3)，产率23.0％。得到0.69g唑类化合物XVI(X1与X3均为F，X2为H，R6为CH3)，产率23.0％。
唑类化合物XV：黄色粉末；熔点101–102℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.05(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H,Ph-3-H),7.54(dd,J＝15.1,5.6Hz,1H,Ph-5-H),7.34–7.30(m,1H,Ph-6-H),6.33(d,J＝2.4Hz,2H,CH2),2.50(s,3H,CH3)ppm。
唑类化合物XVI：黄色粉末；熔点76–77℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.07(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H,Ph-3-H),7.09(t,J＝8.1Hz,1H,Ph-5-H),7.02(t,J＝9.9Hz,1H,Ph-6-H),5.70(d,J＝3.2Hz,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3)ppm。
实施例3、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.9g,5.4mmol)、通式XI所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2、R1与R2均为H)(1g,4.5mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.69g化合物I-1，产率23.3％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点220–221℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.64(s,1H,OH),7.87(dd,J＝14.9,8.2Hz,1H,Ph-3-H),7.73(s,1H,enone-H),7.63(s,1H,imidazole-2-H),7.38(td,J＝9.9,2.2Hz,1H,Ph-5-H),7.23–7.20(m,2H,Ph-6-H,imidazole-5-H),7.11(s,1H,imidazole-4-H),6.87(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.78(s,1H,berberrubine-11-H),3.98(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.40(s,3H,OCH3),3.36(d,J＝13.2Hz,2H,berberrubine-13-H,chiral-H),3.24(d,J＝17.2Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08(s,1H,berberrubine-6-H),2.88–2.84(m,1H,berberrubine-5-H),2.60(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-5-H),2.45–2.38(m,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例4、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.8g,5.1mmol)、通式XI所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2与R1均为H，R2为CH3)(1g,4.2mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.82g化合物I-2，产率28.0％。
化合物I-2：黄色粉末；熔点235–236℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:δ9.73(s,1H,OH),7.83(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H,Ph-3-H),7.77(s,1H,enone-H),7.36(t,J＝9.0Hz,1H,Ph-5-H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-6-H),7.09(s,1H,imidazole-5-H),6.99(s,1H,imidazole-4-H),6.84(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.96(s,1H,OCHO),5.66(s,1H,berberrubine-11-H),3.96(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.39(s,3H,OCH3),3.33(d,J＝7.7Hz,2H,berberrubine-13-H,chiral-H),3.22–3.16(m,1H,berberrubine-8-H),3.07(dd,J＝9.9,3.8Hz,1H,berberrubine-6-H),2.87(t,J＝10.7Hz,1H,berberrubine-5-H),2.59(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-5-H),2.43(t,J＝10.0Hz,1H,berberrubine-13-H),2.35(t,J＝13.1Hz,1H,berberrubine-6-H),2.00(s,3H,imidazole-2-CH3)ppm。
实施例5、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.7g,4.7mmol)、通式XI所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2与R1均为H，R2为CH2CH3)(1.0g,4.0mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.70g化合物I-3，产率25.0％。
化合物I-3：黄色粉末；熔点228–229℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.75(s,1H,OH),7.87–7.83(m,1H,Ph-3-H),7.80(s,1H,enone-H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H,Ph-5-H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-6-H),7.09(s,1H,imidazole-5-H),7.04(s,1H,imidazole-4-H),6.85(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.02(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.67(s,1H,berberrubine-11-H),4.09(d,J＝4.3Hz,1H,berberrubine-8-H),3.97(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-13-H),3.41(s,3H,OCH3),3.35(s,2H,chiral-H,berberrubine-8-H),3.23(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-6-H),3.08(s,1H,berberrubine-5-H),2.86(d,J＝11.1Hz,1H,berberrubine-5-H),2.60(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-13-H),2.44(s,1H,berberrubine-6-H),2.35(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,imidazole-2-CH2),1.03(s,3H,CH2CH3)ppm。
实施例6、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.9g,5.4mmol)、通式XI所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2与R1均为H，R2为CH2CH2CH3)(1.0g,3.7mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.69g化合物I-4，产率40.0％。
化合物I-4：棕色粉末；熔点217–218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H,OH),7.83(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H,enone-H,Ph-3-H),7.38(s,1H,Ph-5-H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-6-H),7.09(s,1H,imidazole-5-H),7.05(s,1H,imidazole-4-H),6.83(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.02(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.70(s,1H,berberrubine-11-H),3.97(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.41(s,3H OCH3),3.35(s,2H,berberrubine-13-H,chiral-H),3.22(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08(d,J＝6.1Hz,1H,berberrubine-6-H),2.87(t,J＝11.4Hz,1H,berberrubine-5-H),2.60(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-5-H),2.43(t,J＝10.4Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),1.49(dt,J＝14.5,7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),0.79(d,J＝29.3Hz,3H,CH2CH2CH3)ppm。
实施例7、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.9g,5.4mmol)、通式XI所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2为H，R1为NO2，R2为CH3)(1.0g,3.5mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.58g化合物I-5，产率37.0％。
化合物I-5：棕色粉末；熔点222–223℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H,OH),8.54(s,1H,enone-H),7.94(t,J＝16.2Hz,2H,imidazole-4-H,Ph-3-H),7.41(s,1H,Ph-5-H),7.27(s,1H,Ph-6-H),6.88(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.02(s,1H,OCHO),5.98(s,1H,OCHO),5.89(s,1H,berberrubine-11-H),3.99(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-8-H),3.40(s,3H,OCH3),3.38(s,1H,berberrubine-13-H),3.24(d,J＝15.7Hz,2H,chiral-H,berberrubine-8-H),3.08(s,1H,berberrubine-6-H),2.88(s,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-5-H),2.45(s,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),2.11(d,J＝91.2Hz,3H,imidazole-2-CH3)ppm。
实施例8、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(2.3g,6.5mmol)、通式XII所示的唑类化合物(R1为NO2，R2为CH3)(1.0g,5.4mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到1.52g化合物II-1，产率45.0％。
化合物II-1：棕色粉末；熔点242–243℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H,OH),8.43(s,0.5H,imidazole-4-H),8.37(s,0.5H,imidazole-4-H),8.30(s,0.5H,enone-H),8.20(s,0.5H,enone-CH),7.18(s,1H,berberrubine-1-H),6.70(s,1H,berberrubine-4-H),6.00(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.91(s,0.5H,berberrubine-11-H),5.84(s,0.5H,berberrubine-11-H),4.02(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.76(d,J＝15.3Hz,0.5H,chiral-H),3.60(d,J＝15.8Hz,0.5H,chiral-H),3.44(s,1H,berberrubine-13-H),3.39(s,3H,OCH3),3.28(s,1H,berberrubine-8-H),3.09-3.13(m,1H,berberrubine-6-H),2.90-2.97(m,1H,berberrubine-5-H),2.72-2.78(m,0.5H,berberrubine-5-H),2.63(d,J＝15.2Hz,1H,berberrubine-13-H),2.58(s,3H,imidazole-2-CH3),2.53-2.56(m,0.5H,berberrubine-5-H),2.47(t,J＝10.2Hz,1H,berberrubine-6-H),2.05(s,1.5H,CH3),1.87(s,1.5H,CH3)ppm。
实施例9、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入1-溴丁烷(0.13g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.19g化合物II-2，产率36.0％。
化合物II-2：棕色粉末；熔点197–198℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.64(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.84(s,1H,berberrubine-11-H),4.19(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-8-H),4.10(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H,berberrubine-13-H),4.01(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H,berberrubine-8-H),3.58(d,J＝9.1Hz,1H,chiral-H),3.50(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-6-H),3.42(s,3H,OCH3),3.31(s,1H,berberrubine-5-H),3.20–3.17(m,1H,berberrubine-5-H),3.11(t,J＝12.7Hz,1H,berberrubine-13-H),2.85(s,1H,berberrubine-6-H),2.71–2.62(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.14(d,J＝35.8Hz,3H,CH3),1.74–1.69(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.47(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),0.96(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例10、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入1-溴戊烷(0.15g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.18g化合物II-3，产率32.0％。
化合物II-3：棕色粉末；熔点183–184℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.84(s,1H,berberrubine-11-H),4.19(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-8-H),4.09(dd,J＝15.8,7.0Hz,1H,berberrubine-13-H),4.02–3.98(m,1H,berberrubine-8-H),3.58(d,J＝9.3Hz,1H,chiral-H),3.49(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-6-H),3.42(s,3H,OCH3),3.33(s,1H,berberrubine-5-H),3.19–3.08(m,2H,berberrubine-5-H,berberrubine-13-H),2.85(s,1H,berberrubine-6-H),2.71–2.62(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.12(s,3H,CH3),1.76–1.71(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH3),1.43–1.35(m,4H,CH2CH2CH2CH2CH3),0.93(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例11、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入1-溴己烷(0.17g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.15g化合物II-4，产率25.0％。
化合物II-4：棕色粉末；熔点179–180℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.64(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.85(s,1H,berberrubine-11-H),4.19(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),4.09(d,J＝6.6Hz,1H,berberrubine-13-H),4.02–3.99(m,1H,berberrubine-8-H),3.57(d,J＝7.9Hz,1H,chiral-H),3.49(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-6-H),3.42(s,3H,OCH3),3.32(s,1H,berberrubine-5-H),3.20–3.07(m,2H,berberrubine-5-H,berberrubine-13-H),2.84(s,1H,berberrubine-6-H),2.71–2.62(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17(s,3H,CH3),1.76–1.69(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.43(s,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.33(s,4H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.90(d,J＝6.7Hz,3H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例12、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入1-溴庚烷(0.19g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.19g化合物II-5，产率20.0％。
化合物II-5：棕色粉末；熔点174–175℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.84(s,1H,berberrubine-11-H),4.19(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-8-H),4.08(dt,J＝9.2,6.7Hz,1H,berberrubine-13-H),4.00(dt,J＝9.3,6.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.57(d,J＝9.1Hz,1H,chiral-H),3.49(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-6-H),3.42(s,3H,OCH3),3.31(s,1H,berberrubine-5-H),3.17(d,J＝9.3Hz,1H,berberrubine-5-H),3.11(t,J＝15.1Hz,1H,berberrubine-13-H),2.84(s,1H,berberrubine-6-H),2.65(ddd,J＝18.4,14.0,9.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17(s,3H,CH3),1.75–1.70(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.45–1.40(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CH3),1.30(t,J＝19.6Hz,6H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.89(t,J＝6.7Hz,3H,CH2CH2-CH2CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例13、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入1-溴辛烷(0.21g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.14g化合物II-6，产率24.0％。
化合物II-6：棕色粉末；熔点167–168℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.64(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.96(s,2H,OCH2O),5.85(s,1H,berberrubine-11-H),4.19(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),4.08(s,1H,berberrubine-13-H),4.00(d,J＝8.3Hz,1H,berberrubine-8-H),3.58(s,1H,chiral-H),3.50(d,J＝15.4Hz,1H,berberrubine-6-H),3.42(s,3H,OCH3),3.31(s,1H,berberrubine-5-H),3.14(d,J＝38.1Hz,2H,berberrubine-5-H,berberrubine-13-H),2.84(s,1H,berberrubine-6-H),2.71–2.62(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17(s,3H,CH3),1.74–1.70(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.43(s,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.33–1.26(m,8H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.88(d,J＝6.8Hz,3H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例14、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入3-溴丙烯(0.12g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.13g化合物II-7，产率24.0％。
化合物II-7：棕色粉末；熔点197–198℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),6.76(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),6.04–5.99(m,1H,CH2CH＝CH2),5.96(s,2H,OCH2O),5.85(s,1H,berberrubine-11-H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H,CH2CH＝CH),5.23(d,J＝10.3Hz,1H,CH2CH＝CH),4.63(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H,berberrubine-8-H),4.55(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H,berberrubine-13-H),4.21(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-8-H),3.57(s,1H,chiral-H),3.50(d,J＝17.3Hz,1H,berberrubine-6-H),3.43(s,3H,OCH3),3.32(s,1H,berberrubine-5-H),3.18(d,J＝8.1Hz,1H,berberrubine-5-H),3.11(t,J＝14.7Hz,1H,berberrubine-13-H),2.84(s,1H,berberrubine-6-H),2.71–2.63(m,2H,CH2CH＝CH2),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.13(d,J＝30.9Hz,3H,CH3)ppm。
实施例15、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-8的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入3-溴丙炔(0.12g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.14g化合物II-8，产率26.0％。
化合物II-8：棕色粉末；熔点185–186℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),6.75(s,1H,berberrubine-1-H),6.64(s,1H,berberrubine-4-H),5.96(s,2H,OCH2O),5.86(s,1H,berberrubine-11-H),4.82(dd,J＝8.7,1.3Hz,2H,CH2C≡CH),4.31(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.59(s,2H,chiral-H,CH2C≡CH),3.44(s,3H,OCH3),3.31(s,1H,berberrubine-13-H),3.20(s,1H,berberrubine-8-H),3.11(s,1H,berberrubine-6-H),2.85(s,1H,berberrubine-5-H),2.70(d,J＝16.6Hz,2H,berberrubine-5-H,berberrubine-13-H),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.46(s,1H,berberrubine-6-H),2.11(d,J＝14.1Hz,3H,CH3)ppm。
实施例16、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物II-9的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入氯乙腈(0.075g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.14g化合物II-9，产率25.0％。
化合物II-9：棕色粉末；熔点206–207℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.99(s,1H,imidazole-4-H),7.66(s,1H,enone-H),6.75(s,1H,berberrubine-1-H),6.64(s,1H,berberrubine-4-H),5.96(s,2H,OCH2O),5.89(s,1H,berberrubine-11-H),4.89(dd,J＝41.0,16.2Hz,2H,CH2CN),4.24(d,J＝16.2Hz,1H,berberrubine-8-H),3.59(s,1H,chiral-H),3.47(s,3H,OCH3),3.28(s,1H,berberrubine-13-H),3.18(dd,J＝9.8,4.4Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08(d,J＝11.1Hz,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.82(d,J＝16.8Hz,1H,berberrubine-5-H),2.68(t,J＝13.4Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),2.52(s,3H,imidazole-2-CH3),2.12(d,J＝15.2Hz,3H,CH3)ppm。
实施例17、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入4-氟苄氯(0.14g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.20g化合物III-1，产率33.0％。
化合物III-1：棕色粉末；熔点234–235℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.36(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.74(s,1H,berberrubine-1-H),6.62(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.88(s,1H,berberrubine-11-H),5.11(d,J＝11.2Hz,1H,OCHPh),5.00(d,J＝11.2Hz,1H,OCHPh),4.10(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.52(d,J＝9.0Hz,1H,chiral-H),3.47(s,3H,OCH3),3.37(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-13-H),3.28(s,0.5H,berberrubine-8-H),3.08(t,J＝12.9Hz,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.95(s,0.5H,berberrubine-8-H),2.88(s,0.5H,berberrubine-5-H),2.81(s,0.5H,berberrubine-5-H),2.66(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-13-H),2.57(t,J＝10.1Hz,1H,berberrubine-6-H),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.13(s,3H,CH3)ppm。
实施例18、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入2-氟苄氯(0.14g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.19g化合物III-2，产率32.0％。
化合物III-2：棕色粉末；熔点230–231℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-3-H),7.32(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H,Ph-6-H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-4-H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H,Ph-5-H),6.73(s,1H,berberrubine-1-H),6.62(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.88(s,1H,berberrubine-11-H),5.21(d,J＝11.5Hz,1H,OCHPh),5.13(d,J＝11.4Hz,1H,OCHPh),4.16(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.54(s,1H,chiral-H),3.46(s,3H,OCH3),3.40(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-13-H),3.29(s,1H,berberrubine-8-H),3.11(s,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.88(s,1H,berberrubine-5-H),2.67(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-13-H),2.58(s,1H,berberrubine-6-H),2.49(s,3H,imidazole-2-CH3),2.13(t,J＝21.1Hz,3H,CH3)ppm。
实施例19、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入4-氯苄氯(0.17g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.16g化合物III-3，产率28.0％。
化合物III-3：棕色粉末；熔点223–224℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.34(t,J＝7.4Hz,4H,Ph-2,3,5,6-4H),6.74(s,1H,berberrubine-1-H),6.62(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.88(s,1H,berberrubine-11-H),5.12(d,J＝11.4Hz,1H,OCHPh),5.01(d,J＝11.5Hz,1H,OCHPh),4.10(d,J＝15.3Hz,1H,berberrubine-8-H),3.54(s,1H,chiral-H),3.46(s,3H,OCH3),3.39(d,J＝15.1Hz,1H,berberrubine-13-H),3.29(s,1H,berberrubine-8-H),3.09(s,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.83(s,1H,berberrubine-5-H),2.68(s,1H,berberrubine-13-H),2.58(s,1H,berberrubine-6-H),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.15(d,J＝18.9Hz,3H,CH3)ppm。
实施例20、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入2-氯苄氯(0.17g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.18g化合物III-4，产率29.0％。
化合物III-4：棕色粉末；熔点217–218℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.51(d,J＝6.3Hz,1H,Ph-3-H),7.40–7.38(m,1H,Ph-6-H),7.29–7.27(m,2H,Ph-4,5-2H),6.74(s,1H,berberrubine-1-H),6.62(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.89(s,1H,berberrubine-11-H),5.24(d,J＝12.1Hz,1H,OCHPh),5.17(d,J＝12.1Hz,1H,OCHPh),4.19(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-8-H),3.55(s,1H,chiral-H),3.46(s,3H,OCH3),3.41(s,1H,berberrubine-13-H),3.30(s,1H,berberrubine-8-H),3.09(s,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.84(s,1H,berberrubine-5-H),2.66(d,J＝15.1Hz,1H,berberrubine-13-H),2.58(s,1H,berberrubine-6-H),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17–2.11(m,3H,CH3)ppm。
实施例21、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入2,4-二氯苄氯(0.19g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.16g化合物III-5，产率25.0％。
化合物III-5：棕色粉末；熔点220–221℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H,Ph-3-H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H,Ph-6-H),7.28(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H,Ph-5-H),6.75(s,1H,berberrubine-1-H),6.62(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.89(s,1H,berberrubine-11-H),5.20(d,J＝12.4Hz,1H,OCHPh),5.11(d,J＝12.3Hz,1H,OCHPh),4.16(d,J＝16.0Hz,1H,berberrubine-8-H),3.55(d,J＝9.1Hz,1H,chiral-H),3.45(s,3H,OCH3),3.42(s,1H,berberrubine-13-H),3.31(d,J＝19.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.10(d,J＝7.4Hz,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.84(s,1H,berberrubine-5-H),2.67(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-13-H),2.60(d,J＝10.7Hz,1H,berberrubine-6-H),2.50(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17–2.10(m,3H,CH3)ppm。
实施例22、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物III-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物II-1(0.50g,1.0mmol)与碳酸钾(0.16g,1.1mmol)在适量的乙腈中控温60℃搅拌1小时，然后加入4-硝基苄氯(0.21g,1.0mmol)，控温50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.24g化合物III-6，产率38.0％。
化合物III-6：棕色粉末；熔点217–218℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-2H),8.01(s,1H,imidazole-4-H),7.65(s,1H,enone-H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.75(s,1H,berberrubine-1-H),6.63(s,1H,berberrubine-4-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.90(s,1H,berberrubine-11-H),5.25(d,J＝12.6Hz,1H,OCHPh),5.14(d,J＝12.6Hz,1H,OCHPh),4.16(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.57(s,1H,chiral-H),3.47(d,J＝26.1Hz,4H,OCH3,berberrubine-13-H),3.30(s,1H,berberrubine-8-H),3.11(s,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),2.86(s,1H,berberrubine-5-H),2.68(d,J＝16.6Hz,1H,berberrubine-13-H),2.61(s,1H,berberrubine-6-H),2.51(s,3H,imidazole-2-CH3),2.17–2.11(m,3H,CH3)ppm。
实施例23、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物IV-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.9g,5.4mmol)、通式XIII所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2为H)(1.0g,4.5mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.86g化合物IV-1，产率45.0％。
化合物IV-1：淡黄色粉末；熔点194–195℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.72(s,1H,OH),8.65(s,1H,triazole-5-H),8.29(s,1H,triazole-3-H),7.92(s,1H,enone-H),7.83(dd,J＝14.9,8.2Hz,1H,Ph-3-H),7.41–7.35(m,1H,Ph-5-H),7.22(td,J＝8.4,2.1Hz,1H,Ph-6-H),6.91(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.82(s,1H,berberrubine-11-H),3.98(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.42(s,1H,berberrubine-13-H),3.41(s,3H,OCH3),3.37(d,J＝11.6Hz,1H,chiral-H),3.24(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08(d,J＝6.3Hz,1H,berberrubine-6-H),2.87(dd,J＝19.1,7.9Hz,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-5-H),2.44(dd,J＝15.6,10.7Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例24、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物IV-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(2.0g,5.8mmol)、通式XIII所示的唑类化合物(X1与X2均为H，X3为F)(1.0g,4.9mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.86g化合物IV-2，产率45.0％。
化合物IV-2：淡黄色粉末；熔点155–156℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H,OH),8.63(s,1H,triazole-5-H),8.27(s,1H,triazole-3-H),7.91(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.87(s,1H,enone-H),7.35(t,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.98(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),5.98(s,1H,OCHO),5.94(s,1H,OCHO),5.88(s,1H,berberrubine-11-H),3.99(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.45(s,1H,berberrubine-13-H),3.42(s,3H,OCH3),3.38(d,J＝6.2Hz,1H,chiral-H),3.26(d,J＝16.2Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08(s,1H,berberrubine-6-H),2.87(d,J＝11.2Hz,1H,berberrubine-5-H),2.60(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-5-H),2.45(d,J＝11.5Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例25、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.5g,4.4mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2、R4与R5均为H，X为CH)(1.0g,3.7mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物V-1，产率47.0％。
化合物V-1：淡黄色粉末；熔点230–231℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H,OH),8.27(s,1H,benzimidazole-2-H),7.99–7.95(m,2H,enone-H,Ph-3-H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H,Ph-5-H),7.40(t,J＝8.9Hz,1H,Ph-6-H),7.24(dd,J＝9.5,7.5Hz,4H,benzimidazole-5,6,7,8-H),6.93(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),6.03(s,1H,OCHO),5.99(s,1H,OCHO),5.63(s,1H,berberrubine-11-H),3.94(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.45(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-13-H),3.37(d,J＝9.4Hz,1H,chiral-H),3.20(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-8-H),3.07(d,J＝6.7Hz,1H,berberrubine-6-H),2.89(d,J＝11.0Hz,1H,berberrubine-5-H),2.86(s,3H,OCH3),2.61(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-5-H),2.45(dd,J＝20.6,8.8Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例26、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.4g,4.0mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2为H，R4与R5均为CH3，X为CH)(1.0g,3.3mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.98g化合物V-2，产率47.0％。
化合物V-2：淡黄色粉末；熔点234–235℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H,OH),8.08(s,1H,benzimidazole-2-H),7.98–7.93(m,2H,enone-H,Ph-3-H),7.50(s,1H,benzimidazole-8-H),7.42–7.38(m,1H,Ph-5-H),7.24(td,J＝8.4,2.0Hz,1H,Ph-6-H),7.00(s,1H,benzimidazole-5-H),6.91(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),6.02(s,1H,OCHO),5.98(s,1H,OCHO),5.70(s,1H,berberrubine-11-H),3.94(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.42(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-13-H),3.37(d,J＝8.5Hz,1H,chiral-H),3.21(d,J＝15.4Hz,1H,berberrubine-8-H),3.07(s,1H,berberrubine-6-H),2.92(s,3H,OCH3),2.89–2.84(m,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.3Hz,1H,berberrubine-5-H),2.48–2.42(m,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),2.30(s,3H,benzimidazole-7-CH3),2.25(s,3H,benzimidazole-6-CH3)ppm。
实施例27、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.7g,4.7mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1、X2、R4与R5均为H，X3为F，X为CH)(1.0g,3.9mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物V-3，产率47.0％。
化合物V-3：淡黄色粉末；熔点181–182℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H,OH),8.28(s,1H,benzimidazole-2-H),8.03(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.93(s,1H,enone-H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H,benzimidazole-2-H),7.36(t,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H,benzimidazole-8-H),7.24(dd,J＝16.2,8.0Hz,2H,benzimidazole-5-H),7.02(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.69(s,1H,berberrubine-11-H),3.94(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.49(dd,J＝15.8,2.9Hz,1H,berberrubine-13-H),3.39(d,J＝10.4Hz,1H,chiral-H),3.21(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.17(s,1H,berberrubine-6-H),3.06(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H,berberrubine-5-H),2.87(s,3H,OCH3),2.60(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-5-H),2.44(t,J＝10.9Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例28、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.5g,4.2mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1与X2均为H，X3为F，R4与R5均为CH3，X为CH)(1.0g,3.5mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物V-4，产率47.0％。
化合物V-4：淡黄色粉末；熔点224–225℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H,OH),8.09(s,1H,benzimidazole-2-H),8.03–8.00(m,2H,Ph-3,5-H),7.90(s,1H,enone-H),7.49(s,1H,benzimidazole-8-H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),7.06(s,1H,benzimidazole-5-H),7.00(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.76(s,1H,berberrubine-11-H),3.94(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.46(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-13-H),3.38(d,J＝10.7Hz,1H,chiral-H),3.22(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-8-H),3.08–3.05(m,1H,berberrubine-6-H),2.94(s,3H,OCH3),2.90–2.86(m,2H,berberrubine-5-2H),2.60(d,J＝15.4Hz,1H,berberrubine-13-H),2.44(t,J＝10.1Hz,1H,berberrubine-6-H),2.30(s,3H,benzimidazole-7-CH3),2.24(s,3H,benzimidazole-6-CH3)ppm。
实施例29、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.6g,4.4mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1、X2、R4与R5均为H，X3为Cl，X为CH)(1.0g,3.7mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.37g化合物V-5，产率25.0％。
化合物V-5：淡黄色粉末；熔点239–240℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H,OH),8.28(s,1H,benzimidazole-2-H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-3,5-H),7.94(s,1H,enone-H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,benzimidazole-2-H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H,benzimidazole-8-H),7.26–7.21(m,2H,benzimidazole-5-H),7.04(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.04(s,1H,OCHO),5.96(s,1H,OCHO),5.68(s,1H,berberrubine-11-H),3.93(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-8-H),3.50(d,J＝14.9Hz,1H,berberrubine-13-H),3.39(d,J＝8.2Hz,1H,chiral-H),3.23(s,1H,berberrubine-8-H),3.17(d,J＝5.1Hz,2H,berberrubine-6-H,berberrubine-5-H),3.05(s,1H,berberrubine-5-2H),2.87(s,3H,OCH3),2.60(d,J＝15.5Hz,1H,berberrubine-13-H),2.43(d,J＝11.1Hz,1H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例30、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物V-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.5g,4.4mmol)、通式XIV所示的唑类化合物(X1与X3均为F，X2、R4与R5均为H，X为N)(1.0g,3.7mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物V-6，产率47.0％。
化合物V-6：淡黄色粉末；熔点173–174℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H,OH),8.18–8.14(m,2H,enone-H,Ph-3-H),7.97–7.93(m,1H,Ph-5-H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-6-H),7.46(dd,J＝17.1,8.9Hz,2H,benzotriazole-2-H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H,benzotriazole-8-H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H,benzotriazole-5-H),6.99(s,1H,berberrubine-1-H),6.69(s,1H,berberrubine-4-H),6.03(s,1H,OCHO),5.99(s,1H,OCHO),5.47(s,1H,berberrubine-11-H),3.94(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.53(d,J＝15.9Hz,1H,berberrubine-13-H),3.45–3.37(m,2H,chiral-H,berberrubine-8-H),3.22(s,1H,berberrubine-6-H),3.07(s,1H,berberrubine-5-H),2.92(s,3H,OCH3),2.89(d,J＝10.8Hz,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-13-H),2.46(d,J＝11.2Hz,1H,berberrubine-6-H)ppm。
实施例31、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物VI的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.8g,5.0mmol)、通式XV所示的唑类化合物(X1与X3为F，X2为H，R6为CH3)(1.0g,4.2mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物VI，产率47.0％。
化合物VI：淡黄色粉末；熔点150–151℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H,OH),8.13(s,1H,enone-H),7.96(dd,J＝14.9,7.9Hz,1H,Ph-3-H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H,Ph-5-H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-6-H),6.92(s,1H,berberrubine-1-H),6.67(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.59(s,1H,berberrubine-11-H),3.99(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.47(s,1H,berberrubine-13-H),3.38(s,4H,OCH3,chiral-H),3.25(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.09(d,J＝6.5Hz,1H,berberrubine-6-H),2.91–2.85(m,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.7Hz,1H,berberrubine-5-H),2.46(t,J＝11.1Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),2.29(s,3H,tetrazole-5-CH3)ppm。
实施例32、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物VII的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入中间体X(1.8g,5.0mmol)、通式XVI所示的唑类化合物(X1与X3为F，X2为H，R6为CH3)(1.0g,4.2mmol)、冰醋酸(1.0mL)和适量1,4-二氧六环，控温100℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到0.78g化合物VII，产率47.0％。
化合物VII：淡黄色粉末；熔点214–215℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H,OH),8.13(s,1H,enone-H),7.98–7.94(m,1H,Ph-3-H),7.43(t,J＝8.9Hz,1H,Ph-5-H),7.26(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H,Ph-6-H),6.92(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),6.01(s,1H,OCHO),5.97(s,1H,OCHO),5.59(s,1H,berberrubine-11-H),3.99(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H),3.46(d,J＝13.2Hz,1H,berberrubine-13-H),3.37(s,4H,OCH3,chiral-H),3.25(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-8-H),3.09(d,J＝6.2Hz,1H,berberrubine-6-H),2.91–2.85(m,1H,berberrubine-5-H),2.61(d,J＝15.6Hz,1H,berberrubine-5-H),2.46(d,J＝10.8Hz,2H,berberrubine-13-H,berberrubine-6-H),2.28(s,3H,tetrazole-3-CH3)ppm。
实施例33、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I～VII及唑类化合物XV、XVI对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、伤寒沙门杆菌、白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌和啤酒酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)。将待测化合物用少量二甲亚砜溶解后，加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用细菌培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1。
表1化合物I～VII的体外抗微生物活性(MIC)
注：–表示未检测。
从表1可以看出，本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-1～I-5、II-1～II-9、III-1～III-6、IV-1～IV-2、V-1～V-6及唑类化合物XV、XVI对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例34、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物具有较好的抗细菌和抗真菌活性，可以制成抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用。所述抗细菌和/或抗真菌药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种烯酮桥连的黄连素唑类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂I的制备
处方：化合物I-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂II的制备
处方：化合物VI 10g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物VI与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物VII 10g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物VII、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物V-6 126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物V-6、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物I-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-3，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物VI的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物I-4 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物I-4和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物I-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物I-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物III-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物III-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物II-1 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物II-1，搅拌冷却，即得。
实施例35、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物作为DNA切割剂
本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3能够有效地切割MRSA的DNA，利用凝胶电泳检测其切割效果见图1。
实施例36、烯酮桥连的黄连素唑类衍生物作为DNA嵌入剂
本发明合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3能够有效地嵌入小牛胸腺DNA，利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红检测其嵌入效果见图2。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.通式I～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐：
式中，
X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢、C1～C6烷基或卤素；
X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢或C1～C6烷基；
R3为氢、C1～C6烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C6烷基；
n为0～20的整数。
2.如权利要求1所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，
X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢或卤素；
X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢或C1～C3烷基；
R3为氢、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C3烷基；
n为0～10的整数。
3.如权利要求2所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，
X为N或CH；
X1、X2和X3分别独立地为氢、氟或氯；
X4、X5和X6分别独立地为氢、氟、氯或硝基；
R1为氢或硝基；
R2为氢、甲基、乙基或正丙基；
R3为氢、甲基、乙烯基、乙炔基或氰基；
R4、R5和R6分别独立地为氢或甲基；
n为0～7的整数。
4.如权利要求3所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物为下述化合物中的任一种：
5.权利要求1至4任一项所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.中间体X的制备：将原料IX即化合物9-去甲氧基四氢黄连素与有机胺在酸性溶剂中回流搅拌反应，制得中间体X即化合物12-醛基四氢黄连素；
b.通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将中间体X、通式XI～XVI所示的唑类化合物、有机酸和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物；
上述通式XI～XVI中，X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义与通式I～VII中X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义相同；
c.通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将通式II-1所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物与卤代化合物、无机碱和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物。
6.如权利要求5所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机胺为六甲基四胺，酸性溶剂为三氟乙酸与硫酸溶液；步骤b中所述有机酸为冰醋酸，有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环；步骤c中所述无机碱为碳酸钾，有机溶剂为丙酮或乙腈。
7.权利要求1所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌和啤酒酵母菌中的任一种或多种。
9.权利要求1所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA切割剂中的应用。
10.权利要求1所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
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