CN107629044A - 萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用，萘酰亚胺氨基噻唑类化合物如通式I‑VI所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可以嵌入DNA作为DNA嵌入剂使用，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及萘酰亚胺氨基噻唑类化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
多重耐药病原体耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，表皮葡萄球菌(MRSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)等的出现使得许多传统的抗生素与合成药失效，这已成为一个全球性的重大的公共卫生问题。半个世纪以来，尽管医疗从业人员一直在努力寻找有效的治疗方法，人类仍然一直受到耐药菌感染的威胁。因此，开发具有结构新颖和功能特异性的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐药性的抗菌药的研发，已成为一个越来越活跃的话题。
萘酰亚胺是由环状双酰亚胺和萘环骨架组成的重要含氮芳香杂环，这种独特的大共轭体系结构使其能通过不同的非键作用力如氢键、配位键、离子偶极、π-π堆叠、疏水作用及范德华力等与生物体内的活性位点发生相互作用，从而表现出广泛的生物活性。尤其是，萘酰亚胺类化合物作为靶向脱氧核糖核酸(DNA)试剂广泛用于药物的设计和开发。到目前为止，已有一些萘酰亚胺衍生物如氨萘非特和米托萘胺作为抗癌药物进入临床试验。最近的一些研究发现萘酰亚胺类化合物在抗微生物领域也有着较大的应用。因此，研究萘酰亚胺类化合物作为抗菌药物有较好的发展前景。
噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子。这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值，受到广泛关注。尤其在抗菌领域，越来越多的噻唑类药物在临床中治疗细菌和真菌感染，如抗细菌药物头孢菌素类头孢他啶，头孢司肟和头孢氨肟，抗真菌药物阿巴芬净等。研究表明，噻唑片段的引入对于抗菌活性至关重要，因此，用噻唑环来修饰萘酰亚胺，有望获得高活性的新型抗感染药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐制备方法；目的之三在于提供所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供所述萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I-VI所示：
式中，
R1为甲基、氨基；
R2为氢、烷基、苯基、取代苯基；
R3为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、氨基、羟基；
Z为碳、氮、氧杂原子；
n1为0、1；
n2为0～18的整数。
优选的，R1为甲基、氨基；
R2为氢、甲基、间硝基苯；
R3为氢、甲基、羟基；
Z为碳、氮、氧杂原子；
n1为0、1；
n2为3、5、9、11、15的整数。
优选的，为下述化合物中的任一种：
更优选的，所述萘酰亚胺氨基噻唑类化合物为III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-8、V-1、V-2、V-4、VI-1、VI-2和VI-3，其可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.中间体VII～IX的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与氨水反应，得到中间体VII，后者用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，碳酸钾做碱，与氯丙酮发生取代反应即得中间体VIII，进一步以冰醋酸作溶剂，用溴素溴化，得到中间体IX；
b.中间体X的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，与硫代氨基脲反应，得到中间体X；
c.通式I-II所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的制备：将不同类型的萘酰亚胺类化合物IX，X溶于无水乙醇中，前者与硫脲或乙酰硫脲反应，得到通式I所示的萘酰亚胺衍生物；后者与α-卤代酮类化合物反应，即制得通式II所示的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物；
d.通式III-VI所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的制备：将通式I-II所示化合物溶于乙二醇单甲醚中，加入脂环胺、脂肪胺、以及N-烷基化哌嗪化合物，在氮气的保护下发生反应即制得通式III-VI所示的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物。
优选的，步骤a中，以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与氨水在25℃反应8h，得到中间体VII，后者在100℃与氯丙酮反应8h即得中间体VIII，进一步在60℃溴化反应6h，即得到中间体IX；
步骤b中，以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与硫代氨基脲在100℃反应8h，得到中间体X；
步骤c中，所述反应的溶剂为无水乙醇，在80℃反应8h，得到通式I-II所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物；
步骤d中，所述反应的溶剂为乙二醇单甲醚，在125℃反应8h，得到通式III-VI所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物。
3、所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
4、所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA。
本发明中，室温指温度为18～25℃的条件。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次设计合成了一系列结构新颖的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物即通式I～IV所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853)和真菌(白色念珠菌、白色念珠菌ATCC90023、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)都有一定抑制活性。因此，本发明合成的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物V-4与MRSA DNA的相互作用(DNA为5.14×10-5mol/L，化合物V-4的浓度从0至1.40×10-5mol/L)。
图2为化合物V-4与中性红分别与DNA之间的竞争作用(DNA与中性红的浓度分别4.17×10-5mol/L与2×10-5mol/L，化合物V-4的浓度从0至1.40×10-5mol/L)。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体VII～IX的制备
参考文献“Kang,J.；Tangadanchu,V.K.R.；Gopala,L.；Gao,W.W.；Cheng,Y.；Liu,H.B.；Geng,R.X.；Li,S.；Zhou.C.H.Novel Potentially Antibacterial Naphthalimide-derived Metronidazoles:Design,Synthesis,Biological Evaluation andSupramolecular Interactions with DNA,Human Serum Albumin and TopoisomeraseII.Chin.Chem.Lett.2017,28,1369–1374.”所述方法进行制备。得到5.010g中间体VII，产率85.0％；棕色固体；得到4.214g中间体VIII，产率70.1％；白色固体；得到1.262g中间体IX，产率51.1％；白色固体。
实施例2、中间体X的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-溴-1,8-萘二甲酸酐(1.270g,4.6mmol)、硫代氨基脲(0.502g,5.5mmol)，用20mL N,N-二甲基甲酰胺作溶剂100℃下搅拌8小时后，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。将混合物倒入冰水中，真空抽滤，用饱和食盐水洗涤(5×30mL)，干燥后即得化合物X(0.86g)，产率60.1％；黄色固体；熔点：>240℃。
实施例3、化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IX(1.200g,2.9mmol)、硫脲(0.333g,4.4mmol)，用40mL无水乙醇作溶剂80℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物I-1(0.227g)，产率20.1％；黄色固体；熔点：>240℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.57(2H,naphthalimide-H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),6.86(s,2H,thiazole-2-NH2),6.30(s,1H,thiazole-4-H),5.04(s,2H,N-CH2)。
实施例4、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IX(0.500g,1.2mmol)、乙酰硫脲(0.137g,1.83mmol)，用15mL无水乙醇作溶剂80℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。再经抽滤、无水乙醇洗涤、干燥得到化合物I-2(0.272g)，产率57.6％；黄色固体；熔点：237–239℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.57-8,54(m,J＝13.2,7.7Hz,2H,naphthalimide-H),8.33(d,J＝7.6Hz,1H,naphthalimide-H),8.21(d,J＝7.4Hz,1H,naphthalimide-H),7.99(t,1H,naphthalimide-H),7.30(s,1H,thiazole-4-H),5.27(s,2H,N-CH2),2.59(s,3H,thiazole-2-CH3)。
实施例5、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X(0.500g,1.4mmol)，加入15mL无水乙醇作溶剂，室温下滴加40％氯乙醛(0.7mL)，在80℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物II-1(0.113g)，产率21.1％；黄色固体；熔点：209–211℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.39(s,1H,N-NH),8.61(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),7.07(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H)。
实施例6、化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X(0.500g,1.4mmol)，加入15mL无水乙醇作溶剂，室温下滴加氯丙酮(0.5mL)，在80℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物II-2(0.223g)，产率40.2％；黄色固体；熔点：236–238℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.28(s,1H,N-NH),8.64(d,J＝7.3Hz,1H,naphthalimide-H),8.62(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),8.05(t,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),6.44(s,1H,thiazole-4-H),2.05(s,3H,CH3)。
实施例7、化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X(0.500g,1.4mmol)，α-溴代间硝基苯乙酮(0.349g,1.43mmol)，加入15mL无水乙醇作溶剂，在80℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物II-3(0.210g)，产率30.0％；黄色固体；熔点：>240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.64(s,1H,N-NH),8.67(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H,naphthalimide-H),8.49(s,1H,phenyl-2-H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H,phenyl-6-H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H,naphthalimide-H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H,naphthalimide-H),8.10–8.02(m,2H,naphthalimide-H,phenyl-4-H),7.69(s,1H,thiazole-4-H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H,phenyl-5-H)。
实施例8、化合物III-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.150g,0.4mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吗啉(0.2mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-1(0.053g)，产率35.1％；黄色固体；熔点：236-238℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.50(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.47(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.40(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),6.89(s,2H,thiazole-2-NH2),6.22(s,1H,thiazole-4-H),5.04(s,2H,N-CH2),3.92(t,4H,morpholine-H),3.22(t,4H,morpholine-H)。
实施例9、化合物III-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.200g,0.5mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加六氢吡啶(0.3mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-2(0.096g)，产率47.0％；黄色固体；熔点：233–235℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.44(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),6.87(s,2H,thiazole-2-NH2),6.20(s,1H,thiazole-4-H),5.02(s,2H,N-CH2),3.19(t,4H,piperidine-H),1.85-1.79(m,4H,piperidine-H),1.69-1.62(m,2H,piperidine-H)。
实施例10、化合物III-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.300g,0.8mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吡咯烷(0.3mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-3(0.100g)，产率28.1％；黄色固体；熔点：>240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.76(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),8.44(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H,naphthalimide-H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H,naphthalimide-H),6.84(s,2H,thiazole-2-NH2),6.12(s,1H,thiazole-4-H),5.03(s,2H,N-CH2),3.78(t,4H,pyrrolidine-H),2.03(t,4H,pyrrolidine-H)。
实施例11、化合物III-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.500g,1.3mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入哌嗪(0.441g,5.12mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-4(0.185g)，产率35.7％；黄色固体；熔点：213-215℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.49-8.44(m,2H,naphthalimide-H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),6.85(s,2H,thiazole-2-NH2),6.20(s,1H,thiazole-4-H),5.03(s,2H,N-CH2),3.17(t,4H,piperazine-H),3.03-3.04(m,4H,piperazine-H)。
实施例12、化合物III-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.200g,0.5mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吗啉(0.2mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-5(0.075g)，产率36.6％；黄色固体；熔点：167-169℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.51(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.82(t,1H,naphthalimide-H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.22(s,1H,thiazole-4-H),5.27(s,2H,N-CH2),3.92(t,4H,morpholine-H),3.23(t,4H,morpholine-H),2.58(s,3H,thiazole-2-CH3)。
实施例13、化合物III-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.200g,0.5mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加六氢吡啶(0.3mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-6(0.116g)，产率57.0％；黄色固体；熔点：181–183℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.45(d,J＝7.1Hz,1H,naphthalimide-H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H,naphthalimide-H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.20(s,1H,thiazole-4-H),5.26(s,2H,N-CH2),3.19(t,4H,piperidine-H),2.58(s,3H,thiazole-2-CH3),1.82(m,4H,piperidine-H),1.66(m,2H,piperidine-H)。
实施例14、化合物III-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.200g,0.5mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吡咯烷(0.3mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-7(0.115g)，产率61.0％；黄色固体；熔点：>240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.77(d,J＝8.6Hz,1H,naphthalimide-H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H,naphthalimide-H),7.63(t,1H,naphthalimide-H),7.12(s,1H,thiazole-4-H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H,naphthalimide-H),5.26(s,2H,N-CH2),3.78(t,J＝5.8Hz,4H,pyrrolidine-H),2.58(s,3H,thiazole-2-CH3),2.02(m,J＝5.9Hz,4H,pyrrolidine-H)。
实施例15、化合物III-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.300g,0.8mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入哌嗪(0.207g,2.4mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物III-8(0.115g)，产率36.5％；黄色固体；熔点：161-163℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.46(d,1H,naphthalimide-H),8.45(d,1H,naphthalimide-H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.80(t,1H,naphthalimide-H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.21(s,1H,thiazole-4-H),5.26(s,2H,N-CH2),3.19(t,4H,piperazine-H),3.09-3.05(m,4H,piperazine-H),2.58(s,3H,thiazole-2-CH3),1.22(s,1H,NH)。
实施例16、化合物IV-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加乙胺(0.4mL)，在125℃下回流搅拌8小时，回流过程中多次补加乙胺，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物IV-1(0.037g)，产率10.2％；黄色固体；熔点：222-224℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.71(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝7.0Hz,1H,naphthalimide-H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),7.74(t,J＝4.5Hz,1H,CH3CH2NH),7.68(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),6.83(s,2H,thiazole-2-NH2),6.78(d,J＝8.6Hz,1H,naphthalimide-H),6.12(s,1H,thiazole-4-H),5.02(s,2H,N-CH2),3.45-3.41(m,2H,CH2CH3),1.32(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)。
实施例17、化合物IV-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加丙胺(0.3mL)，在125℃下回流搅拌8小时，回流过程中补加一次丙胺，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物IV-2(0.038g)，产率10.1％；黄色固体；熔点：228–230℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.72(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),7.78(t,1H,CH3CH2CH2NH),7.68(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),6.84(s,2H,thiazole-2-NH2),6.78(d,J＝8.6Hz,1H,naphthalimide-H),6.12(s,1H,thiazole-4-H),5.02(s,2H,N-CH2),3.38-3.36(m,2H,CH2CH2CH3),1.75-1.72(m,2H,CH2CH2CH3),1.00(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH2CH3)。
实施例18、化合物IV-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加丙胺(0.4mL)，在125℃下回流搅拌8小时，回流过程中补加一次丙胺，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物IV-3(0.110g)，产率29.0％；黄色固体；熔点：234-236℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.72(d,J＝8.3Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝7.1Hz,1H,naphthalimide-H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),7.74(t,J＝4.9Hz,1H,naphthalimide-H),7.67(s,1H,HOCH2CH2NH),6.86-6.81(m,3H,thiazole-2-NH2,naphthalimide-H),6.12(s,1H,thiazole-4-H),5.02(s,2H,N-CH2),4.89(s,1H,HOCH2CH2NH),3.71(dd,J＝11.0,5.4Hz,2H,HOCH2CH2NH),3.48(dd,J＝11.3,5.6Hz,2H,HOCH2CH2NH)。
实施例19、化合物V-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.200g,0.5mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吗啉(0.4mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物V-1(0.075g)，产率37.1％；黄色固体；熔点：>240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.27(s,1H,N-NH),8.54(d,J＝8.5Hz,1H,naphthalimide-H),8.52(d,J＝7.3Hz,1H,naphthalimide-H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.4Hz,1H,thiazole-5-H),6.90(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),3.92(t,4H,morpholine-H),3.25(t,4H,morpholine-H)。
实施例20、化合物V-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加六氢吡啶(0.4mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物V-2(0.125g)，产率30.9％；黄色固体；熔点：218-220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.87-7.82(m,1H,naphthalimide-H),7.33(t,J＝11.5Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H,thiazole-5-H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H,thiazole-4-H),3.23(t,J＝28.4Hz,4H,piperidine-H),1.86-1.80(m,4H,piperidine-H),1.70-1.64(m,2H,piperidine-H)。
实施例21、化合物V-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下滴加吡咯烷(0.4mL)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物V-3(0.180g)，产率46.2％；黄色固体；熔点：238-240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.16(s,1H,N-NH),8.75(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.46(d,J＝7.0Hz,1H,naphthalimide-H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H,naphthalimide-H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H,thiazole-5-H),6.91-6.85(m,2H,thiazole-4-H,naphthalimide-H),3.80-3.73(m,4H,pyrrolidine-H),2.02(t,4H,pyrrolidine-H)。
实施例22、化合物V-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.450g,1.2mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入(0.310g,3.6mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物V-4(0.175g)，产率30.0％；黄色固体；熔点：206-208℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.52-8.48(m,2H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H,naphthalimide-H),7.07(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),6.91(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),3.20(t,4H,piperazine-H),3.08-3.03(m,4H,piperazine-H)。
实施例23、化合物VI-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入1-丁基-哌嗪(0.304g,2.14mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物VI-1(0.178g)，产率38.2％；黄色固体；熔点：195-197℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.3Hz,1H,thiazole-4-H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),3.27(t,4H,piperazine-H),2.69(t,4H,piperazine-H),2.41(t,2H,CH2(CH2)2CH3),1.51-1.45(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.37-1.31(m,2H,(CH2)2CH2CH3),0.92(t,J＝7.3Hz,3H,(CH2)3CH3)。
实施例24、化合物VI-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.420g,1.1mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入1-己基-哌嗪(0.545g,3.20mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物VI-2(0.135g)，产率26.0％；黄色固体；熔点：237-239℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝7.2Hz,1H,naphthalimide-H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H,thiazole-4-H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H,thiazole-4-H),3.27(t,4H,piperazine-H),2.68(t,4H,piperazine-H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),1.51-1.46(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.34-1.26(m,6H,(CH2)2(CH2)3CH3),0.88(t,J＝6.6Hz,3H,(CH2)5CH3)。
实施例25、化合物VI-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.450g,1.2mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入1-葵基-哌嗪(0.815g,3.60mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物VI-3(0.167g)，产率26.8％；黄色固体；熔点：217-219℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.27(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝6.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H,naphthalimide-H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),6.90(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),3.26(t,4H,piperazine-H),2.67(t,4H,piperazine-H),2.39(t,2H,CH2(CH2)8CH3),1.50-1.45(m,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),1.31-1.22(m,14H,(CH2)2(CH2)7CH3),0.86(t,3H,(CH2)9CH3)。
实施例26、化合物VI-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.450g,1.2mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入1-十二烷基-哌嗪(0.916g,3.60mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物VI-4(0.267g)，产率40.6％；黄色固体；熔点：206-208℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.27(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝7.1Hz,1H,naphthalimide-H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H,naphthalimide-H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H,naphthalimide-H),7.06(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),3.26(t,4H,piperazine-H),2.68(t,4H,piperazine-H),2.39(t,2H,CH2(CH2)10CH3),1.50-1.45(m,2H,CH2CH2(CH2)9CH3),1.29-1.22(m,18H,(CH2)2(CH2)9CH3),0.85(t,J＝6.6Hz,3H,(CH2)11CH3)。
实施例27、化合物VI-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(0.400g,1.0mmol)，加入25mL乙二醇单甲醚作溶剂，室温下加入1-十六烷基-哌嗪(0.665g,2.14mmol)，在125℃下回流搅拌8小时，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙二醇单甲醚，再用水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、干燥得到化合物VI-5(0.180g)，产率27.8％；黄色固体；熔点：139-141℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,N-NH),8.52(d,J＝6.5Hz,1H,naphthalimide-H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H,naphthalimide-H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H,naphthalimide-H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H,naphthalimide-H),7.05(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),6.89(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),3.27(t,4H,piperazine-H),2.68(t,4H,piperazine-H),2.39(t,2H,CH2(CH2)14CH3),1.51-1.44(m,2H,CH2CH2(CH2)13CH3),1.29-1.18(m,26H,(CH2)2(CH2)13CH3),0.84(t,3H,(CH2)15CH3)。
实施例28、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国临床和实验室标准协会((CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例2–27制得的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物I-1–VI-5的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例2–27制得的化合物I-1–VI-5，对所测试的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氯霉素相媲美，甚至更强。
表2、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物I-1–VI-5的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例2–27制得的化合物I-1–VI-5，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例29、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物作为DNA嵌入剂
本发明实施例22制得的化合物V-4能作为人工嵌入剂有效的嵌入耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1、2。
实施例30、萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种萘酰亚胺氨基噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物III-1片剂的制备
处方：化合物III-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物III-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物III-3胶囊剂的制备
处方：化合物III-3 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物III-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物III-8颗粒剂的制备
处方：化合物III-8 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-8、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物IV-3注射剂的制备
处方：化合物IV-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物IV-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物V-1粉针剂的制备
制法：化合物V-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物V-3滴眼剂的制备
处方：化合物V-3 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物V-3、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物V-4搽剂的制备
处方：化合物V-4 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物V-4，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物V-4栓剂的制备
处方：化合物V-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物V-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-4软膏剂的制备
处方：化合物III-4 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘脂2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物VI-1与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物VI-1 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物VI-1、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物V-4气雾剂的制备
处方：化合物V-4 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物V-4、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：结构如通式I-VI所示：
式中，
R1为甲基、氨基；
R2为氢、烷基、苯基、取代苯基；
R3为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、氨基、羟基；
Z为碳、氮、氧杂原子；
n1为0、1；
n2为0～18的整数。
2.根据权利要求1所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：
R1为甲基、氨基；
R2为氢、甲基、间硝基苯；
R3为氢、甲基、羟基；
Z为碳、氮、氧杂原子；
n1为0、1；
n2为3、5、9、11、15的整数。
3.根据权利要求2所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述萘酰亚胺氨基噻唑类化合物为III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-8、V-1、V-2、V-4、VI-1、VI-2和VI-3，其可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1至4任一项所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.中间体VII～IX的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与氨水反应，得到中间体VII，后者用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，碳酸钾做碱，与氯丙酮发生取代反应即得中间体VIII，进一步以冰醋酸作溶剂，用溴素溴化，得到中间体IX；
b.中间体X的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，与硫代氨基脲反应，得到中间体X；
c.通式I-II所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的制备：将不同类型的萘酰亚胺类化合物IX，X溶于无水乙醇中，前者与硫脲或乙酰硫脲反应，得到通式I所示的萘酰亚胺衍生物；后者与α-卤代酮类化合物反应，即制得通式II所示的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物；
d.通式III-VI所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物的制备：将通式I-II所示化合物溶于乙二醇单甲醚中，加入脂环胺、脂肪胺、以及N-烷基化哌嗪化合物，在氮气的保护下发生反应即制得通式III-VI所示的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物。
6.根据权利要求5所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
步骤a中，以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与氨水在25℃反应8h，得到中间体VII，后者在100℃与氯丙酮反应8h即得中间体VIII，进一步在60℃溴化反应6h，即得到中间体IX；
步骤b中，以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与硫代氨基脲在100℃反应8h，得到中间体X；
步骤c中，所述反应的溶剂为无水乙醇，在80℃反应8h，得到通式I-II所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物；
步骤d中，所述反应的溶剂为乙二醇单甲醚，在125℃反应8h，得到通式III-VI所示萘酰亚胺氨基噻唑类化合物。
7.权利要求1至4任一项所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
9.权利要求1至4任一项所述的萘酰亚胺氨基噻唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于，所述DNA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA。
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