CN109651353A - 氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN109651353A CN201811647891.4A CN201811647891A CN109651353A CN 109651353 A CN109651353 A CN 109651353A CN 201811647891 A CN201811647891 A CN 201811647891A CN 109651353 A CN109651353 A CN 109651353A
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Abstract

本发明涉及氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，氨基噻唑喹诺酮肟类化合物如通式I‑II所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物还可用于制备DNA嵌入剂，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗生素和临床合成的抗菌药物的耐药性正在成为一个十分重要的全球性问题，并且随着全球多重耐药菌株的增多，医疗系统负担日益加重。据估计，到2050年抗生素耐药性将导致每年超过10,000,000人的死亡，这对疾病治疗构成了巨大挑战。基于此，世界卫生组织发起了一项全球行动计划，呼吁所有国家采取措施应对耐药性微生物，开发新型高效的广谱抗菌药已经变得十分迫切，尤其是一些具有低毒、低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。
喹诺酮是一类人工合成的重要的一线广谱抗菌药，具有高的口服生物利用度，良好的药代动力学特性，给药方便等优点，目前已经被广泛的用于治疗包括肺炎、尿路感染、前列腺炎以及某些类型的感染性腹泻在内的多种疾病。然而，由于该类药物的广泛使用甚至滥用，已经引发了严重的耐药性问题，以及出现恶心、呕吐、胃肠炎和软骨损伤等副作用。研究表明，喹诺酮的羧基和羰基是引起耐药细菌和多重副作用的重要原因，因此对其羧基的修饰将具有非常重要的意义。氨基噻唑作为一类重要的具有不同生物活性的含氮五元芳香杂环，广泛的存在于许多的临床抗菌药物中，如抗细菌药物头孢菌素和磺胺噻唑，抗真菌药物阿巴芬净等。临床上氨基噻唑药物的成功开发引起了人们基于此片段去研发新生物活性分子的浓厚兴趣。因此，用氨基噻唑来取代喹诺酮的羧基，将具有较好的发展前景，并有望获得一系列高活性的新型广谱抗菌药。此外，喹诺酮C-6和C-7位的结构修饰也被认为是最重要和最有意义的修饰位点。研究表明通过在喹诺酮的C-6和C-7位引入各种类型的功能化片段如含氮的哌嗪、肟类、唑类等可以极大地影响该类化合物的溶解性，生物活性和药代动力学等特性。因此用氨基噻唑、哌嗪、肟类等药物中常见的结构片段对喹诺酮进一步修饰将是一个很有发展潜力的研究方向。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐，结构如通式I-II所示：
式中，
R为环丙基、烯丙基、炔丙基、氰乙基、烷基或芳基；
R1为烷基或芳基；
R2为羟基、烷氧基、苄氧基、胺基、烷基胺或芳基胺。
优选的，
R为乙基；
R1为甲基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二氟苯基或2,4-二氯苯基；
R2为羟基、甲氧基、乙氧基或2,4-二氯苄氧基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：不同类型的卤代苯基化合物与氯乙酰氯经傅克酰基化反应，再与盐酸甲氧基胺缩合反应即得中间体III；
b、中间体IV-1和IV-2的制备：
1)中间体IV-1的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经亲核取代、环化后再经N-烷基化、溴化，再与硫脲反应闭环制得氨基噻唑喹诺酮中间体，以所述氨基噻唑喹诺酮中间体为原料，与哌嗪在130℃下于N-甲基吡咯烷酮中反应，即得中间体IV-1；
2)中间体IV-2的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经亲核取代、环化再经N-烷基化制得3-乙酰基喹诺酮中间体，再经哌嗪对所述3-乙酰基喹诺酮中间体六位进行亲核取代，然后经Boc保护、溴化，再与硫脲闭环反应制得Boc保护的6-哌嗪取代的氨基噻唑喹诺酮中间体，最后再经脱Boc，即得中间体IV-2；
c、中间体V-1和V-2的制备：
1)中间体V-1的制备：将中间体IV-1溶于有机溶剂中，加入碱后与氯丙酮在氮气保护下发生反应，即得中间体V-1；
2)中间体V-2的制备：将中间体IV-2溶于有机溶剂中，加入碱后与氯丙酮在氮气保护下发生反应，即得中间体V-2；
d、通式I所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的制备：
1)将中间体V-1溶于有机溶剂中，加入碱后再与烷氧基胺缩合即得结构式I-1至I-3、I-5所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
2)将化合物I-1溶于有机溶剂中，加入碱后再与2,4-二氯卞氯反应即得结构式I-4所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
3)将中间体IV-1溶于有机溶剂中，加入碱后与中间体III反应即得结构式I-6至I-10所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
e、通式II所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的制备：
1)将中间体V-2溶于有机溶剂中，加入碱后再与烷氧基胺缩合即得结构式II-1、II-2所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
2)将中间体IV-2溶于有机溶剂中，加入碱后与中间体III反应即得结构式II-3至II-6所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物。
优选的，
步骤a中，所述缩合反应中，肟化所用的溶剂为乙腈，催化剂为浓硫酸，在室温下反应2-4h；所述中间体III的结构如式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5所示；
步骤b中，步骤1)和2)中，所述溴化时所用试剂为溴素或溴化铜，当所用试剂为溴素时，以冰醋酸为溶剂，反应温度为0-60℃；当所用试剂为溴化铜时，以乙酸乙酯为溶剂，反应温度为70-80℃；
步骤c中，步骤1)和2)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h；
步骤d中，步骤1)、2)和3)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h；
步骤e中，步骤1)和2)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h。
3、所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
4、所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
优选的，所述DNA为小牛胸腺DNA或菌株中提取的DNA。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在氨基噻唑喹诺酮的C-6和C-7位引入各种哌嗪桥联的肟类片段设计合成了一系列结构新颖的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物还可用于制备DNA嵌入剂，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物I-2与中性红分别与DNA之间的竞争作用测试图。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体IV-1和V-1的制备
参考专利“周成合，王亮亮，巴绨倪·纳塞亚,“3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用”，中国专利，申请号：201810355453.4，申请日：2018年04月19日”所公开的方法进行制备。
实施例2、中间体IV-2的制备
参考文献“Cui,S.F.；Addla,D.；Zhou,C.H.Novel 3-Aminothiazolquinolones:Design,Synthesis,Bioactive Evaluation,SARs,and Preliminary AntibacterialMechanism.J.Med.Chem.2016,59,4488–4510.”所公开的方法进行；制备过程中对其中部分条件进行了优化：亲核取代的Boc-哌嗪改为哌嗪，然后再Boc保护；对溴化条件由原来的溴素改为溴化铜。
实施例3、中间体V-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(194.95mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入氯丙酮(69.39mg,0.75mmol)，控温80℃反应8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-2(163.45mg)。产率：73.3％；黄色粉末；熔点：248–250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H,quinolone-2-H),7.98(s,1H,quinolone-5-H),7.95(s,1H,quinolone-8-H),7.66(s,1H,thiazole-4-H),6.94(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.28(s,2H,CH2COCH3),3.06(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.65(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.12(s,3H,CH2COCH3),1.36(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例4、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-1(214.75mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、盐酸羟胺(52.11mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(149.58mg)。产率：67.3％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H,OH),8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H,CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.04(s,2H,CH2C(N-OH)CH3),2.54(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.81(s,3H,CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例5、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-1(214.75mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、甲氧基胺盐酸盐(41.76mg,0.50mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(141.11mg)。产率：61.6％；浅黄色粉末；熔点：230–232℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H,CH2CH3),3.78(s,3H,OCH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.03(s,2H,CH2C(N-OCH3)CH3),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.84(s,3H,CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例6、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-1(214.75mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、乙氧基胺盐酸盐(73.16mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-3(133.40mg)。产率：56.5％；黄色粉末；熔点：202–204℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),4.04(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.04(s,2H,CH2C(N-OCH2CH3)CH3),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.85(s,3H,CH3),1.39(t,J＝7.2Hz,3H,N-CH2CH3),1.19(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2CH3)ppm。
实施例7、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1(222.09mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入2,4-二氯卞氯(293.21mg,1.50mmol)，控温80℃反应8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-4(153.25mg)。产率：50.9％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,quinolone-2-H),7.87(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.62(s,1H,2,4-diCl-Ph-3-H),7.45(s,2H,2,4-2Cl-Ph-4,5-2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.94(s,2H,thiazole-2-NH2),5.14(s,2H,2,4-2ClPh-CH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.07(s,2H,CH2C(N-OCH2-2,4-2Cl-Ph)CH3),2.54(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.93(s,3H,-CH3),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例8、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-1(214.75mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、盐酸氨基脲(73.16mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-5(127.87mg)。产率：52.6％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H,N-NHCONH2),8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),6.24(s,2H,N-NHCONH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.07(s,2H,CH2C(N-NHCONH2)CH3),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.87(s,3H,CH3),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例9、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(186.57mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-1(150.78mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-6(153.25mg)。产率：63.8％；黄色粉末；熔点：230–232℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone-5-H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H,4-F-Ph-2-H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H,4-F-Ph-6-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.23(t,J＝8.9Hz,2H,4-F-Ph-3,5-2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.93(s,2H,thiazole-2-NH2),4.36(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.94(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,CH2C(N-OCH3)),3.15(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.62(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.36(d,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例10、化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(186.57mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-2(150.78mg,0.75mmol)，控温80℃10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-7(174.84mg)。产率：63.1％；浅黄色粉末；熔点：220–222℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,quinolone-2-H),7.85(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.81(s,1H,4-Cl-Ph-2-H),7.80(s,1H,4-Cl-Ph-6-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.46(s,1H,4-Cl-Ph-3-H),7.45(s,1H,4-Cl-Ph-5-H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.86(s,2H,thiazole-2-NH2),4.34(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.94(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,CH2C(N-OCH3),3.15(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.61(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.36(t,J＝7.1Hz,3H,3H,CH2CH3)ppm。
实施例11、化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(186.57mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-3(159.79mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-8(162.59mg)。产率：59.1％；黄色粉末；熔点：197–199℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,quinolone-2-H),7.85(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H,4-CH3O-Ph-2-H),7.73(s,1H,4-CH3O-Ph-6-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.95(s,1H,4-CH3O-Ph-3-H),6.94(s,1H,4-CH3O-Ph-5-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.35(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.91(s,3H,-OCH3),3.78(s,3H,Ph-OCH3),3.69(s,2H,CH2C(N-OCH3),3.15(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.62(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例12、化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(186.57mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-4(164.27mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-9(151.84mg)。产率：54.6％；黄色粉末；熔点：144–146℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,quinolone-2-H),7.83(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.69–7.65(m,1H,2,4-diF-Ph-6-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.31–7.27(m,1H,2,4-diF-Ph-5-H),7.13(td,J＝8.4,2.4Hz,1H,2,4-diF-Ph-3-H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.35(d,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.92(s,3H,-OCH3),3.68(s,2H,CH2C(N-OCH3)),3.06(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.56–2.52(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例13、化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(186.57mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-5(188.23mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-10(177.61mg)。产率：60.4％；黄色粉末；熔点：140–142℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,quinolone-2-H),7.83(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H,2,4-diCl-Ph-6-H),7.62(s,1H,thiazole-4-H),7.50(s,1H,2,4-diCl-Ph-3-H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H,2,4-diCl-Ph-5-H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.35(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.91(s,3H,-OCH3),3.70(s,2H,CH2C(N-OCH3),3.03(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.55(d,J＝3.9Hz,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例14、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-2(222.98mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、盐酸羟胺(52.11mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(124.69mg)。产率：54.2％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H,OH),8.63(s,1H,quinolone-2-H),7.98(s,1H,quinolone-5-H),7.95(s,1H,quinolone-8-H),7.66(s,1H,thiazole-4-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.06(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.04(s,2H,CH2C(N-OH)CH3),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.83(s,3H,-CH3),1.37(d,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例15、化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-2(222.98mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)、甲氧基胺盐酸盐(62.64mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，于80℃下搅拌回流8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2(146.52mg)。产率：61.8％；浅黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H,quinolone-2-H),7.98(s,1H,quinolone-5-H),7.93(s,1H,quinolone-8-H),7.66(s,1H,thiazole-4-H),6.88(s,2H,thiazole-2-NH2),4.37(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.78(s,3H,OCH3),3.29(s,2H,CH2C(N-OCH3)CH3),3.06(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.56(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.85(s,3H,-CH3),1.36(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例16、化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(194.55mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-1(112.21mg,0.75mmol)，控温80℃反应8个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-3(166.53mg)。产率：60.1％；黄色粉末；熔点：131–133℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,quinolone-2-H),7.94(s,1H,quinolone-5-H),7.92(s,1H,quinolone-8-H),7.86(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H,4-F-Ph-2,6-2H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H,4-F-Ph-3,5-2H),6.93(s,2H,thiazole-2-NH2),4.37(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H,CH2CH3),3.94(s,3H,-OCH3),3.72(s,2H,CH2C(N-OCH3),2.97(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.63(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例17、化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(194.55mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-2(162.75mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-4(181.59mg)。产率：63.7％；黄色粉末；熔点：244–246℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,quinolone-2-H),7.93(s,1H,quinolone-5-H),7.92(s,1H,quinolone-8-H),7.83(s,1H,4-Cl-Ph-2-H),7.82(s,1H,4-Cl-Ph-6-H),7.65(s,1H,thiazole-4-H),7.47(s,1H,4-Cl-Ph-3-H),7.46(s,1H,4-Cl-Ph-5-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.37(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.95(s,3H,-OCH3),3.72(s,2H,CH2C(N-OCH3),2.97(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.62(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例18、化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(194.55mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-3(159.79mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-5(170.71mg)。产率：60.3％；浅黄色粉末；熔点：139–141℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,quinolone-2-H),7.93(s,2H,quinolone-5-H,quinolone-8-H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H,4-CH3O-Ph-2,6-2H),7.65(s,1H,thiazole-4-H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H,4-CH3O-Ph-3,5-2H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.37(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.91(s,3H,-OCH3),3.79(s,3H,Ph-OCH3),3.69(s,2H,CH2C(N-OCH3),2.98(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.63(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.35(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例19、化合物II-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(194.55mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.66mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体III-5(188.23mg,0.75mmol)，控温80℃反应10个小时，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-6(178.21mg)。产率：59.0％；黄色粉末；熔点：137–139℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,quinolone-2-H),7.92(s,1H,quinolone-5-H),7.86(s,1H,quinolone-8-H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H,2,4-diCl-Ph-6-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.50(s,1H,2,4-2Cl-Ph-3-H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H,2,4-diCl-Ph-5-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.36(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.91(s,3H,-OCH3),3.68(s,2H,CH2C(N-OCH3)),2.84(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.56(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.34(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例20、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例4–19制得的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至512μg/mL，35℃培养24小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
表1、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物I-II的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，mM)
表1可知，一些制备的肟类衍生物对所测试菌株显示出良好的抑制活性。特别是7-取代化合物I-2不仅在供试菌株中显示出广泛的抗菌谱，而且能有效抑制MRSA菌株的生长，其MIC值为0.009mM，其抑制活性分别是氯霉素(0.050mM)和诺氟沙星(0.025mM)阳性对照的大约5倍和3倍。
然而，基于表1中结构－活性关系(SAR)数据，我们发现当化合物I-2的甲氧基片段被羟基或乙氧基取代时，相应的化合物I-1和I-3显示出中等的抗菌活性，其MIC范围内为0.072–0.288mM，与化合物I-2相比，显示出相对弱的生物活性，这表明烷氧基片段的烷基链长度的减少或增加不能有效地改善它们的生物活性。此外，我们还发现，如果肟类片段的烷基被2,4-二氯苄基取代时，其所得化合物I-4也显着丧失其生物活性。
为了进一步研究肟类片段对这类化合物的生物活性的影响，用氨基脲盐酸盐取代O-甲基肟，得到化合物I-5，尽管该化合物显示出广谱的抗菌活性，但生物活性显着降低。这些结果表明，肟类片段在抗菌活性中起重要作用，尤其是O-甲基肟片段的引入可以极大地优化生物活性。为了丰富化学多样性以及进一步探索结构－活性关系(SAR)，合成了一系列卤代苯基O-甲基肟化合物I-6–I-10并评价其抗菌活性。其中，化合物I-7对测试细菌表现出最佳活性，其MIC值范围为0.029–0.231mM。特别是，它可以有效地抑制MRSA菌株的生长，MIC值为0.029mM，是氯霉素(MIC＝0.050mM)的两倍并且和诺氟沙星(MIC＝0.025mM)的活性相当。
表2、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物I-II的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，mM)
表2可知，一些制备的肟类衍生物对所测试的革兰阴性菌也显示出良好的抑制活性。其中化合物I-2是最具活性的候选分子，其MIC值范围为0.070–0.279mM。此外，C-6位取代的化合物II-3也有较好的生物活性，说明对喹诺酮环C-6位的修饰是积极有益的。
表3、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物I-II的体外抗真菌活性数据(MIC，mM)
从表3可以看出，本发明实施例4–19制得的化合物I-1–II-6，对所测试的真菌也表现出一定的抑制作用，特别的，化合物I-2具有最佳的抗真菌活性，不仅可以完全抑制白色念珠菌ATCC 90023的生长，MIC值为0.017mM，而且还具有比氟康唑(MIC＝0.836mM)更强的针对烟曲霉菌的抑制活性。其他部分化合物的抗菌活性也可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例21、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物为DNA嵌入剂
本发明实施例5制得的化合物I-2作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA，利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红检测其嵌入效果见图1，其中，DNA与中性红的浓度分别2×10-5mol/L与7.20×10-5mol/L,化合物I-2的浓度为0–2.0×10-5mol/L，由图1可知，随着化合物I-2浓度的不断增加，其紫外吸收强度在530nm左右呈不断下降趋势，这主要是由于化合物I-2嵌入DNA，并与DNA形成超分子络合物所致。
实施例22、氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种氨基噻唑喹诺酮肟类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-2片剂的制备
处方：化合物I-2 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-2与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方：化合物I-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-2颗粒剂的制备
处方：化合物I-2 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-2、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-2注射剂的制备
处方：化合物I-2 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-2、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物II-3粉针剂的制备
制法：化合物II-3无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-2滴眼剂的制备
处方：化合物I-2 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-2、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-3搽剂的制备
处方：化合物II-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II-3栓剂的制备
处方：化合物II-3 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-3，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-7软膏剂的制备
处方：化合物I-7 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-7，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-2与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-2 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-2、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-10气雾剂的制备
处方：化合物I-10 2.5g，Span 20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-10、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-II所示：
式中，
R为环丙基、烯丙基、炔丙基、氰乙基、烷基或芳基；
R1为烷基或芳基；
R2为羟基、烷氧基、苄氧基、胺基、烷基胺或芳基胺。
2.根据权利要求1所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R为乙基；
R1为甲基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二氟苯基或2,4-二氯苯基；
R2为羟基、甲氧基、乙氧基或2,4-二氯苄氧基。
3.根据权利要求1所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：不同类型的卤代苯基化合物与氯乙酰氯经傅克酰基化反应，再与盐酸甲氧基胺缩合反应即得中间体III；
b、中间体IV-1和IV-2的制备：
1)中间体IV-1的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经亲核取代、环化后再经N-烷基化、溴化，再与硫脲反应闭环制得氨基噻唑喹诺酮中间体，以所述氨基噻唑喹诺酮中间体为原料，与哌嗪在130℃下于N-甲基吡咯烷酮中反应，即得中间体IV-1；
2)中间体IV-2的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经亲核取代、环化再经N-烷基化制得3-乙酰基喹诺酮中间体，再经哌嗪对所述3-乙酰基喹诺酮中间体六位进行亲核取代，然后经Boc保护、溴化，再与硫脲闭环反应制得Boc保护的6-哌嗪取代的氨基噻唑喹诺酮中间体，最后再经脱Boc，即得中间体IV-2；
c、中间体V-1和V-2的制备：
1)中间体V-1的制备：将中间体IV-1溶于有机溶剂中，加入碱后与氯丙酮在氮气保护下发生反应，即得中间体V-1；
2)中间体V-2的制备：将中间体IV-2溶于有机溶剂中，加入碱后与氯丙酮在氮气保护下发生反应，即得中间体V-2；
d、通式I所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的制备：
1)将中间体V-1溶于有机溶剂中，加入碱后再与烷氧基胺缩合即得结构式I-1至I-3、I-5所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
2)将化合物I-1溶于有机溶剂中，加入碱后再与2,4-二氯卞氯反应即得结构式I-4所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
3)将中间体IV-1溶于有机溶剂中，加入碱后与中间体III反应即得结构式I-6至I-10所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
e、通式II所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物的制备：
1)将中间体V-2溶于有机溶剂中，加入碱后再与烷氧基胺缩合即得结构式II-1、II-2所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物；
2)将中间体IV-2溶于有机溶剂中，加入碱后与中间体III反应即得结构式II-3至II-6所示氨基噻唑喹诺酮肟类化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述缩合反应中，肟化所用的溶剂为乙腈，催化剂为浓硫酸，在室温下反应2-4h；所述中间体III的结构如式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5所示；
步骤b中，步骤1)和2)中，所述溴化时所用试剂为溴素或溴化铜，当所用试剂为溴素时，以冰醋酸为溶剂，反应温度为0-60℃；当所用试剂为溴化铜时，以乙酸乙酯为溶剂，反应温度为70-80℃；
步骤c中，步骤1)和2)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h；步骤d中，步骤1)、2)和3)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h；
步骤e中，步骤1)和2)中，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述反应为回流8-12h。
7.权利要求1-4任一项所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
9.权利要求1-4任一项所述的氨基噻唑喹诺酮肟类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述DNA为小牛胸腺DNA或菌株中提取的DNA。
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