CN110028455A - 席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，席夫碱硝基咪唑类化合物如通式I‑II所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和/或真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，并且还可以嵌入小牛胸腺DNA，作为DNA嵌入剂使用。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
微生物感染已成为威胁人类健康的重大问题。市场上抗菌药物种类较多，如头孢类、青霉素类是临床上使用广泛且用量大的抗感染药物。然而细菌耐药性的频发使传统药物无法发挥高效的作用，据世界卫生组织报告，大多数细菌对常用抗生素已产生耐药性，特别是在发展中国家这种现象尤为突出，因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切。
硝基咪唑是一类重要的抗微生物药物，硝基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑、地美硝唑等广泛用于临床，硝基咪唑结构中的咪唑环与强吸电子基团硝基共缀不仅扩大了双氮五元杂环的共轭体系，更重要的是增强了发生π-π堆积、疏水作用、范德华力、氢键、配位金属离子等多种非共价键超分子相互作用的能力。
近几十年来，含一个或两个杂原子的脂肪族、芳香族和杂环化合物引起了研究工作者的广泛兴趣，而席夫碱作为一类极具价值的生物分子，是酮或醛的类似物，其中羰基(C＝O)被亚胺或甲亚胺取代得到相应的缩合产物，结构中的亲电碳和亲核氮赋予了希夫碱与几种亲核和亲电生物物种相互作用的可能性，从而能够对酶产生抑制或损伤DNA复制。席夫碱还因具备催化、分析、稳定和配位的作用，被广泛应用在各行各业，同时表现出广泛的生物活性，包括抗真菌、抗菌、抗疟疾、抗增殖、抗炎、抗病毒和解热等特性，是临床药物如头孢唑肟(Ceftizoxime)和头孢氨苄(Cephalexin)的重要结构片段，被证实具有调节药代动力学性质和增强生物活性作用。同时席夫碱还有利于提高分子的水溶度，优化药物在体内的分布，有望作为先导化合物合理设计新型细胞毒性和细菌抑制小分子。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I-II所示：
式中，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基或氰基；
R为羟基、甲氧基、甲酰肼基、甲酰胺基、噻唑基、取代噻唑基、咪唑基、取代咪唑基、三唑基、取代三唑基、四唑基、取代四唑基、嘧啶基或取代嘧啶基；
X为CH或N杂原子。
优选的，
R1，R2为氢；
R3为氯；
R4、R5、R7为氢；
R6为氢、氯或甲基；
R8为甲基；
R9为硝基；
R10为氢；
R为羟基、甲氧基或甲酰肼基；
X为CH。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：以2-甲基-5-硝基咪唑为起始原料，与氯丙酮在乙腈中回流，碳酸钾作碱，即得中间体III；
b、中间体IV和V的制备：将中间体III溶于甲苯溶液中，在六氢吡啶和冰醋酸作催化剂的条件下分别与苯甲醛和吲哚醛回流发生羟醛缩合反应得中间体IV和V；
R3、R6的定义与通式I-II中R3和R6的定义相同；
c、通式I-II所示的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐的制备：将中间体IV或V溶于有机溶剂中，在酸催化下与取代胺类化合物发生亲核加成-消除反应即得通式I-II所示的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐。
优选的，
步骤a中，所述回流的温度为80℃；所述2-甲基-5-硝基咪唑、碳酸钾与氯丙酮的物质量之比为1:2:2；
步骤b中，所述回流的时间为5h；所述中间体III、六氢吡啶、冰醋酸和苯甲醛或吲哚醛的物质量之比为5:1:1:5；
步骤c中，所述有机溶剂为无水乙醇；所述酸为冰醋酸；所述反应的温度为80℃；所述取代胺类化合物与中间体IV或V的物质量之比为1.5:1。
优选的，所述取代胺类化合物为氨基脲、甲氧基胺盐酸盐或盐酸羟胺。
3、所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为耐药性白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 20019中的一种或多种。
4、所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为小牛胸腺DNA。
本发明的有益效果在于：本发明提供席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物拼合原理，首次在引入不同取代芳香醛的硝基咪唑上用取代胺类化合物(氨基脲、甲氧基胺盐酸盐或盐酸羟胺等)进一步修饰，设计合成了一系列结构新颖的席夫碱硝基咪唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性细菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和金黄色葡萄球菌ATCC29213)，革兰阴性细菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、鲍曼不动杆菌)以及真菌(耐药性白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，并且还可以嵌入小牛胸腺DNA，作为DNA嵌入剂使用。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为化合物I-5与中性红分别与小牛胸腺DNA之间的竞争作用图(DNA与中性红的浓度分别4.17×10-5mol/L与2×10-5mol/L，化合物I-5的浓度从0至1.50×10-5mol/L)。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
中间体III的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入2-甲基-5-硝基咪唑(2.00g,1.56mmol)和碳酸钾(4.32g,3.14mmol)于50mL的有机溶剂乙腈中，再加入氯丙酮(2.88g,3.12mmol)反应8个小时。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，再经浓缩、抽滤、用水洗涤再干燥得到2.20g化合物VIII，产率76.7％；黄褐色粉末。
实施例2
中间体IV和V的制备，中间体IV和V的结构如通式IV-1～2和V-1～3所示：
参考文献“Li ZZ,Gopala L,Tangadanchu VKR,Gao WW,Zhou CH.Discovery ofnovel nitroimidazole enols as Pseudomonas aeruginosa DNA cleavageagents.Bioorg.Med.Chem.2017,25,6511-6522”所述方法进行制备。得到中间体IV-1～2和V-1～3，产率分别为57.3％和69.7％；均为黄色固体。
实施例3
化合物I-1的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–1(100mg,0.369mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入氨基脲(41.66mg,0.555mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得49.1mg黄色固体化合物I-1，产率40.6％；熔点:181-182℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.78(s,1H),8.43(s,1H),7.46(s,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,3H),6.95(d,J＝6.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例4
化合物I-2的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–1(100mg,0.369mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入甲氧基胺盐酸盐(46.35mg,0.555mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得48.6mg黄色固体化合物I-2，产率43.9％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.41(s,1H),7.50(s,1H),7.36–7.33(m,3H),6.91(d,J＝5.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例5
化合物I-3的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–1(100mg,0.369mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入盐酸羟胺(38.57mg,0.555mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得47.2mg黄色固体化合物I-3，产率44.7％；熔点:198-199℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.76(s,1H),8.45(s,1H),7.43(s,1H),7.33(t,J＝6.6Hz,3H),6.93(d,J＝6.4Hz,2H),2.21(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例6
化合物I-4的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–2(100mg,0.328mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入氨基脲(36.93mg,0.492mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得58.5mg黄色固体化合物I-4，产率49.3％；熔点:169-170℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.79(s,1H),8.42(s,1H),7.48(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),2.21(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例7
化合物I-5的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–2(100mg,0.328mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入甲氧基氨盐酸盐(41.09mg,0.492mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得51.7mg黄色固体化合物I-5，产率47.2％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(s,1H),2.57(s,3H),2.41(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例8
化合物I-6的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物IV–2(100mg,0.328mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入盐酸羟胺(34.19mg,0.492mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得50.5mg黄色固体化合物I-6，产率48.1％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.78(s,1H),8.35(s,1H),7.76(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例9
化合物II-1的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–1(100mg,0.322mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入氨基脲(36.33mg,0.484mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得63.5mg黄色固体化合物II-1，产率53.6％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.96(s,1H),7.42(t,J＝8.7Hz,2H),7.31(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.15(d,J＝10.3Hz,1H),5.90(s,1H),2.21(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例10
化合物II-2的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–1(100mg,0.322mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入甲氧基氨盐酸盐(40.42mg,0.484mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得60.4mg黄色固体化合物II-2，产率55.2％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.54(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.92(s,1H),3.73(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例11
化合物II-3的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–1(100mg,0.322mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入盐酸羟胺(33.64mg,0.484mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得53.3mg黄色固体化合物II-3，产率50.8％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.62(s,1H),11.44(s,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.0Hz,1H),5.94(s,1H),2.28(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例12
化合物II-4的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–2(100mg,0.291mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入氨基脲(32.7mg,0.436mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得60.0mg黄色固体化合物II-4，产率51.5％；熔点:217–218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.54(s,1H),9.62(s,1H),8.39(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.49(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.06(s,1H),3.17(s,1H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例13
化合物II-5的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–2(100mg,0.291mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入甲氧基氨盐酸(36.41mg,0.436mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得51.4mg黄色固体化合物II-5，产率47.4％；熔点:127–128℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.58(s,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(s,1H),3.74(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例14
化合物II-6的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–2(100mg,0.291mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入盐酸羟胺(30.30mg,0.436mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得58.6mg黄色固体化合物II-6，产率56.2％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.03(s,1H),11.49(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.50(s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(s,1H),2.28(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例15
化合物II-7的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–3(100mg,0.309mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入氨基脲(34.76mg,0.463mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得60.1mg黄色固体化合物II-7，产率51.1％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.49(s,1H),8.38(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.21(s,1H),6.89(s,1H),5.93(s,1H),2.20(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例16
化合物II-8的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–3(100mg,0.309mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入甲氧基氨盐酸(38.67mg,0.463mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得57.5mg黄色固体化合物II-8，产率52.8％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.41(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.85(s,1H),3.73(s,3H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例17
化合物II-9的制备
在25mL圆底烧瓶中将硝基咪唑衍生物V–3(100mg,0.309mmol)、冰醋酸(96.68mg,1.61mmol)加入到15mL的有机溶剂无水乙醇中，控温45℃搅拌1h后，加入盐酸羟胺(32.18mg,0.463mmol)，升温至80℃回流反应3h，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得58.2mg黄色固体化合物II-9，产率55.6％；熔点:>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.85(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.28(s,1H),2.58(s,3H),2.42(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例18、席夫碱硝基咪唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检测实施例3-17制得的席夫碱硝基咪唑类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和金黄色葡萄球菌ATCC 29213)，革兰阴性细菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、鲍曼不动杆菌)以及真菌(耐药性白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，37℃培养24-72h，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-2。
表1、实施例3-17制得的席夫碱硝基咪唑类化合物体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例3-17制得的化合物I～II，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物如I-4和I-5对金黄色葡萄球菌ATCC29213显示出较强的抑制活性，同时I-5对铜绿假单胞菌的活性也优于参考药物克林沙星，表现出较宽的抗菌谱。而化合物II-7～II-8对克雷白氏肺炎杆菌展现出较强的抑制作用，优于参考药物克林沙星。
表2、实施例3-17制得的席夫碱硝基咪唑类化合物体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例3-17制得的化合物I～II，化合物I-1、II-9对近平滑假丝酵母菌ATCC20019具有较强的抑制作用，而化合物II-7对热带假丝酵母菌和烟曲霉菌的活性较好，这些化合物的相应抗真菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例19、席夫碱硝基咪唑类化合物作为DNA嵌入剂
本发明实施例7制得的化合物I-5能作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1，结果显示，随着I-5浓度的逐渐增加，DNA-NR复合物的吸收强度在460nm有了一定的增加，说明化合物I-5取代了NR-DNA体系中的NR，与DNA发生了嵌入式结合，从而影响其DNA复制。
实施例20、席夫碱硝基咪唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的席夫碱硝基咪唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的席夫碱硝基咪唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的席夫碱硝基咪唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种席夫碱硝基咪唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-3胶囊剂的制备
处方：化合物I-3 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-4颗粒剂的制备
处方：化合物I-4 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-4、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物II-1注射剂的制备
处方：化合物II-1 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物II-1、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物II-2粉针剂的制备
制法：化合物II-2无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II-4滴眼剂的制备
处方：化合物II-4 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II-4、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-6搽剂的制备
处方：化合物II-6 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-6，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II-7栓剂的制备
处方：化合物II-7 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-7，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物II-8软膏剂的制备
处方：化合物II-8 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物II-8，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-5 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-5、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物II-9气雾剂的制备
处方：化合物II-9 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物II-9、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-II所示：
式中，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10为氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基或氰基；
R为羟基、甲氧基、甲酰肼基、甲酰胺基、噻唑基、取代噻唑基、咪唑基、取代咪唑基、三唑基、取代三唑基、四唑基、取代四唑基、嘧啶基或取代嘧啶基；
X为CH或N杂原子。
2.根据权利要求1所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1，R2为氢；
R3为氯；
R4、R5、R7为氢；
R6为氢、氯或甲基；
R8为甲基；
R9为硝基；
R10为氢；
R为羟基、甲氧基或甲酰肼基；
X为CH。
3.根据权利要求1所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：以2-甲基-5-硝基咪唑为起始原料，与氯丙酮在乙腈中回流，碳酸钾作碱，即得中间体III；
b、中间体IV和V的制备：将中间体III溶于甲苯溶液中，在六氢吡啶和冰醋酸作催化剂的条件下分别与苯甲醛和吲哚醛回流发生羟醛缩合反应得中间体IV和V；
R3、R6的定义与通式I-II中R3和R6的定义相同；
c、通式I-II所示的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐的制备：将中间体IV或V溶于有机溶剂中，在酸催化下与取代胺类化合物发生亲核加成-消除反应即得通式I-II所示的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述回流的温度为80℃；所述2-甲基-5-硝基咪唑、碳酸钾与氯丙酮的物质量之比为1:2:2；
步骤b中，所述回流的时间为5h；所述中间体III、六氢吡啶、冰醋酸和苯甲醛或吲哚醛的物质量之比为5:1:1:5；
步骤c中，所述有机溶剂为无水乙醇；所述酸为冰醋酸；所述反应的温度为80℃；所述取代胺类化合物与中间体IV或V的物质量之比为1.5:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述取代胺类化合物为氨基脲、甲氧基胺盐酸盐或盐酸羟胺。
8.权利要求1-4任一项所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为耐药性白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 20019中的一种或多种。
10.权利要求1-4任一项所述的席夫碱硝基咪唑类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于，所述DNA为小牛胸腺DNA。
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