CN104592085B

CN104592085B - 一种抗菌化合物及其盐

Info

Publication number: CN104592085B
Application number: CN201510038346.5A
Authority: CN
Inventors: 索有瑞; 叶英; 韩丽娟
Original assignee: Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Current assignee: Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2015-01-26
Publication date: 2017-09-19
Anticipated expiration: 2035-01-26
Also published as: CN104592085A

Abstract

本发明提供了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型。其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连。本发明研究发现，本发明提供的化合物具有一定的抗菌活性，可以作为潜在的抗菌药物或日化用品。令人意料不到的是，化合物4c与化合物4a、4b结构极为相似，但其抗菌活性明显优于其他两个化合物；并且，化合物4c对金黄色葡萄球菌的抑菌活性要明显优于对大肠杆菌的作用，说明化合物4c对金黄色葡萄球菌更为敏感，若使用该化合物进行抗菌，在有限的剂量下，更容易针对性的抑制特定菌种(如金葡菌)，避免了其他细菌产生不必要的耐药性。

Description

一种抗菌化合物及其盐

技术领域

本发明涉及一种抗菌化合物及其盐。

背景技术

细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。病原微生物自伤口或体内感染病灶侵入血液引起的急性全身性感染。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者，可发展为败血症或者脓毒血症。

因此，研究出更多活性良好的潜在抗菌药物，是研究人员的永恒追求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新抗菌化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的用途。

具体地，本发明提供了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型：

其中，酰基与吲哚基的4、5或6位碳原子相连。

进一步地，酰基与吲哚基的6位碳原子相连(本发明简称为化合物4c)。

其中，所述药学上可接受的盐选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

本发明还提供了上述化合物在制备抗细菌药物、日化用品中的用途。

进一步地，所述细菌为金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。

优选地，所述细菌为金黄色葡萄球菌。

本发明研究发现，本发明提供的化合物具有一定的抗菌活性，可以作为潜在的抗菌药物或日化用品。令人意料不到的是，化合物4c与化合物4a、4b结构极为相似，但其抗菌活性明显优于其他两个化合物；并且，化合物4c对金黄色葡萄球菌的抑菌活性要明显优于对大肠杆菌的作用，说明化合物4c对金黄色葡萄球菌更为敏感，若使用该化合物进行抗菌，在有限的剂量下，更容易针对性的抑制特定菌种(如金葡菌)，避免了其他细菌产生不必要的耐药性。

本发明还提供了一种抗菌药物组合物，它是以上述化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受辅料或或/和辅助性成分制备而成的制剂。

所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用仪器与试剂：

核磁共振仪：Varian INOVA-400MHz，TMS为内标，DMSO为溶剂；质谱仪：FINNIGAN-LCQ^DECA型；红外光谱仪：TFS-40型，KBr压片；紫外可见光谱仪：北京普析TU-1901型分光光度计；元素分析仪：Carlo-Erba-1106型；熔点仪：XT-4型熔点测定仪；微波反应器：北京祥鹄科技公司商用微波反应器XH-100A.

所用试剂均为市售化学纯或分析纯.

实施例1本发明化合物的合成

本发明化合物制备途径如下：

(1)中间体2a-2c的合成

在50mL三颈瓶中加入9mmol 1a-1c，10ml无水甲醇，0.5ml浓硫酸，80℃下加热回流2-3h(TLC监测反应进程)，待反应物冷却至室温，倒入冰水中，Na₂CO₃中和至PH≈7，过滤，干燥，得白色固体2a-2c，收率91％～99％.(2)中间体3a-3c的微波合成与表征

在50mL三颈瓶中加入5mmol中间体2a-2c，3mL 80％的水合肼，于300W微波功率下回流反应5-8min(TLC监测反应进程)，停止反应，冷却后析出固体，过滤，干燥，得中间体3a-3c，收率85％～98％.

3a：灰白色固体，收率85％，m.p.136～138℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.26(s，1H，indole-NH)，9.48(s，1H，CONH)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.42(s，1H，indole-CH in2-moiety)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.84(s，1H，indole-CHin 3-moiety)，4.45(s，2H，NH₂)；IR(KBr)v：3401，3080，2936，1659，1403，1274，1136，737cm^-1；ESI-MS m/z(％)：174([M-1]⁺，100).Anal.calcd for C₉H₉N₃O：C 61.70，H 5.18，N23.99；Found：C 61.51，H 5.14，N 23.86.

3b：淡黄色固体，收率91％，m.p.180～181℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.30(s，1H，indole-NH)，9.57(s，1H，CONH)，8.09(s，1H，indole-CH in 2-moiety)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.42～7.39(m，2H，ArH)，6.51(s，1H，indole-CH in 3-moiety)，4.41(s，2H，NH₂)；IR(KBr)v：3297，3027，2979，1629，1581，1516，1459，1315，766cm^-1；ESI-MS m/z(％)：174([M-1]⁺，100).Anal.calcd for C₉H₉N₃O：C 61.70，H 5.18，N 23.99；Found：C61.81，H 5.19，N 23.R5.

3c：黄色固体，收率98％，m.p.193～194℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.38(s，1H，indo1e-NH)，9.65(s，1H，CONH)，7.93(s，1H，indole-CH in 2-moiety)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.51～7.48(m，2H，ArH)，6.47(s，1H，indole-CH in 3-moiety)，4.44(s，2H，NH₂)；IR(KBr)v：3437，3312，1627，1526，1458，1270，776cm^-1；ESI-MS m/z(％)：174([M-1]⁺，100).Anal.calcd for C₉H₉N₃O：C 61.70，H 5.18，N 23.99；Found：C 61.66，H 5.20，N23.88.

(3)目标物4a-4c的微波合成与表征

在50mL三颈瓶中依次加入1.5mmol中间体3a-3c，3ml DMF，0.5ml乙酸(36％)，0.5mmol间苯二甲醛，于450W微波功率下回流反应5-10min(TLC监测反应进程)，停止反应，冷却至室温，往反应体系中加入30mL水，产生大量固体，过滤，得粗品，用DMF-乙醇-水重结晶，得目标物4a-4c.

4a：粉色固体，收率81％，m.p.238～239℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.87(s，2H，indole-NH)，11.39(s，2H，CONH)，8.50(s，2H，NCH)，7.76(t，2H，indole-CH in 2-moiety)，7.63(d，J＝8.0Hz，3H，ArH)，7.54～7.50(m，5H，ArH)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.91(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3406，3233，3041，1637，1535，1347，1281，1189，761cm^-1；ESI-MS m/z(％)：919([2M+Na]⁺，30).Anal.calcd for C₂₆H₂₀N₆O₂：C 69.63，H4.49，N 18.74；Found：C 69.73，H 4.56，N 18.62.

4b：淡黄色固体，收率99％，m.p.141～143℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.86(s，2H，indole-NH)，11.43(s，2H，CONH)，8.53(s，2H，NCH)，8.25(s，2H，indole-CH in 2-moiety)，8.11(s，1H，ArH)，7.77～7.71(m，4H，ArH)，7.58～7.48(m，5H，ArH)，6.60(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3415，3249，3038，1645，1617，1534，1351，1281，1192，745cm^-1；ESI-MSm/z(％)：919([2M+Na]⁺，100).Anal.calcd for C₂₆H₂₀N₆O₂：C 69.63，H4.49，N 18.74；Found：C 69.62，H 4.55，N 18.70.

4c：淡粉色固体，收率90％，m.p.183～184℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.91(s，2H，indole-NH)，11.50(s，2H，CONH)，8.55(s，2H，NCH)，8.13(s，1H，ArH)，8.07(s，2H，indole-CH in 2-moiety)，7.77(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.58～7.55(m，3H，ArH)，6.54(s，2H，indole-CH in 3-moiety)；IR(KBr)v：3420，3201，3029，1613，1552，1311，1254，1122，722cm^-1；ESI-MSm/z(％)：919([2M+Na]⁺，100).Anal.calcd for C₂₆H₂₀N₆O₂：C 69.63，H 4.49，N 18.74；Found：C 69.75，H4.40，N 18.56.

实施例2本发明化合物抗菌活性研究

抑菌实验采用微量液体稀释法(姜羽佳，刘兴利，郑礼婷，等.有机化学，2014，22，463)，受试菌种有大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草杆菌(B.subtilis).采用体外活性测试，培养温度为37℃，24h后以最低抑菌浓度(MIC₅₀)和最低杀菌浓度(MBC)值判断抑菌效果.

表1目标化合物4a-4c的抗菌活性

从表1中可看出，目标化合物对受试菌种显示出不同程度的抗菌活性，化合物4a-4c对大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑制作用要优于对枯草杆菌(B.subtilis)的抑制作用.

其中，化合物4c的MIC50是化合物4a、4b的1/2～1/8，这足以说明化合物4c的抗菌活性明显优于其他两个化合物；并且，化合物4c对金黄色葡萄球菌的抑菌活性要明显优于对大肠杆菌的作用，说明化合物4c对金黄色葡萄球菌更为敏感，若使用该化合物进行抗菌，在有限的剂量下，更容易针对性的抑制特定菌种(如金葡菌)，避免了其他细菌产生不必要的耐药性。

Claims

1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，酰基与吲哚基的6位碳原子相连。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

3.权利要求1或2所述化合物在制备抗细菌药物中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌。

6.一种抗菌药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1或2所述化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受辅料或/和辅助性成分制备而成的制剂。