CN105294549B - N‑杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通常用作药物，更具体地用作动物药物的某些N‑杂芳基化合物。所述药物可以优选地用于治疗蠕虫感染和治疗寄生虫病(如由蠕虫感染所导致的)。本发明也涉及所述化合物在制备药物中的用途和治疗方法，其包括向需要所述治疗的动物给药所述化合物。本发明也涉及新的N‑杂芳基化合物和所述化合物的制备。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物和试剂盒。

Description

N-杂芳基化合物
本申请是申请号201180052605.X、申请日2011年9月28日、发明名称“N-杂芳基化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用做药物的新的N-杂芳基化合物，这样的化合物的制备和这样的化合物的用途。所述药物可优选地用于治疗寄生虫感染，诸如蠕虫感染，尤其是用于治疗诸如由蠕虫感染所导致的寄生虫病。本发明也涉及所述化合物在制备药物中的用途和治疗方法，其包括向需要所述治疗的动物给药所述化合物。此外，本发明涉及包括所述化合物的药物组合物和试剂盒。
背景技术
动物中的寄生虫病在世界范围内导致显著的痛苦和经济损失。因此，寄生虫感染的治疗仍旧为重要的全球性努力。病原微生物包括蠕虫类，诸如线虫类、绦虫类和吸虫类。这些有机体可感染例如动物的胃、肠道、淋巴系统、肌肉组织、肾、肝、肺、心和脑。
存在多种已知的可用于治疗各种蠕虫寄生虫感染的药物(或“驱蠕虫药”)，参见例如McKellar,Q.A.,等人,"Veterinary anthelmintics:old and new,"Review:Trends inParasitology,20(10),456-61(October 2004)。这些驱蠕虫药具体地治疗线虫、绦虫或吸虫感染或具有更宽的驱蠕虫谱。单独对绦虫类(tapeworms)具有效果的驱蠕虫药的实例为吡喹酮。一些主要的杀线虫化合物如芬苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑具有比线虫类更宽的谱并且也治疗绦虫感染。氯生太尔、雷复尼特和三氯苯达唑为用于治疗吸虫感染(flukes)的具体化合物的实例。
尽管许多寄生虫感染可以用已知药物进行治疗，但寄生虫所进化发展出的耐药性可使得这样的药物随时间的经过而失去功效，参见例如Jabbar,A.,等人,"Anthelminticresistance:the state of play revisited,"Life Sciences,79,2413-31(2006)。此外，已知的药物可能具有其它缺点，诸如活性谱有限和需要进行反复的治疗。
在WO 2008/028689 A1中，将某些N-(1-酞嗪-1-基哌啶-4-基)-酰胺公开为EP2受体调节剂。WO 2008/028691 A1公开了作为EP2受体的某些N-(1-杂芳基-哌啶-4-基)(杂)芳基酰胺。
在很长一段时间内仍存在对新的药物，诸如抗寄生虫药的需要以确保安全、有效和便利的治疗各种类型的寄生虫蠕虫感染。
发明内容
简言之，本发明涉及可一般地用作动物药物的化合物。所述化合物在结构上对应于式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药
，其中
R1为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基、SF5、C1-C6-烷基磺酰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，
R3为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢，
R4为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢，
R5为氢、C1-C6-烷基、环烷基、酰基或C1-C6-烷基氧基羰基，
R6为氢、C1-C6-烷基、环烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基、C1-C6-烷基氧基或环烷基氧基取代，
R7为氢、C1-C6-烷基或环烷基
或者R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，其中所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基或环烷基取代，
n为1-3的整数，
X为羰基、硫代羰基或磺酰基，优选羰基，
A为键或NR8，其中R8为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
E为键或NR9，其中R9为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
B为N或CR10，其中R10为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
D为N或CR11，其中R11为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷(dioxepane)如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y2为C或N，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y3为C或N，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y4为C或N，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成环系，
并且其中B和D中的至少一个是氮原子。
本发明也涉及用于治疗蠕虫感染的根据式(I a)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物
，其中
R1为氢、卤素、C1-C6-烷基、环烷基、C1-C6-烷基氧基、环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、环烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基环烷基、环烷基氧基环烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、环烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基环烷基、环烷基硫基环烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、二-(环烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、环烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-环烷基、环烷基氨基-环烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-环烷基、二-(环烷基)氨基-C1-C6-烷基、二-(环烷基)氨基-环烷基、C1-C6-烷基羰基、环烷基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基、环烷氧基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，或者R1为苯基、呋喃基、咪唑啉基、或噻吩基(thiophenyl)，其中每个环任选被一个或多个来自C1-C6-烷基、环烷基和卤素，优选氟的基团取代，
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、环烷基、C1-C6-烷基氧基、环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、环烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基环烷基、环烷基氧基环烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、环烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基环烷基、环烷基硫基环烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、二-(环烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、环烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-环烷基、环烷基氨基-环烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-环烷基、二-(环烷基)氨基-C1-C6-烷基、二-(环烷基)氨基-环烷基、C1-C6-烷基羰基、环烷基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基、环烷氧基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，或者R1为苯基、呋喃基、咪唑啉基、或噻吩基，其中每个环任选被一个或多个来自C1-C6-烷基、环烷基和卤素，优选氟的基团取代，优选R2为氢，
R3为氢、C1-C6-烷基或环烷基(cycloaolkyl)，优选氢，
R4为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢，
R5为氢、C1-C6-烷基、环烷基或酰基，
R6为氢、C1-C6-烷基、环烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基、C1-C6-烷基氧基或环烷氧基取代，
R7为氢、C1-C6-烷基或环烷基(cycyloalkyl)，
或者R6和R7一起表示氧代基团或硫代(thioxo)基团，或者R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，其中所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基或环烷基取代，
n为1-3的整数，
X为羰基或磺酰基，优选羰基，
A为键或NR8，其中R8为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
E为键或NR9，其中R9为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
B为N或CR10，其中R10为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
D为N或CR11，其中R11为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、环烷基硫基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
Y2为C或N，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、环烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基(cycyloalkyl)取代的，
Y3为C或N，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、环烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
Y4为C或N，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、环烷基硫基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成环系，
并且其中B和D中的至少一个是氮原子。
在一个方面，本发明涉及选自以下的化合物：
(实施例A-307)，(实施例A-138)，(实施例A-384)，(实施例A-309)，(实施例A-348)，和(实施例A-321)，
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
式(I)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物、盐和前药在下文中一起指代“本发明的化合物(诸本发明的化合物)”。
根据式(I a)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐的用途在下文中指代为“本发明的用途”。根据式(I a)的化合物在下文中指代为“相应于本发明的用途的化合物(诸本发明的化合物)”。
本发明部分地涉及新的式(I)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐，及其作为药物，优选动物药物，例如用于治疗动物中的寄生虫感染(诸如蠕虫感染)的药物的用途。本发明也部分地涉及使用至少一种式(I)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐来制备用于治疗动物中的感染，包括由这样的感染导致的疾病(例如，由蠕虫感染导致的寄生虫病)的药物。
本发明也部分地涉及制备新的N-杂芳基化合物及其中间体的方法。在本说明书中针对化合物所详细说明的优选的实施方案同样也代表了中间体的优选的实施方案。
本发明也部分地涉及药物组合物。药物组合物包括a)至少一种根据本发明的N-杂芳基化合物，以及b)至少一种赋形剂，和/或至少一种在结构上不同于组分a)的活性化合物(优选驱蠕虫化合物)。
本发明也部分地涉及用于治疗动物中的寄生虫感染，特别是治疗由蠕虫感染导致的寄生虫病的方法。所述方法包括向动物给药至少一种本发明的化合物。
本发明也部分地涉及试剂盒。所述试剂盒包括至少一种根据本发明的N-杂芳基化合物。此外，所述试剂盒包括至少一种其它组分，诸如另一种成分(例如，赋形剂或活性成分)，和/或用于组合所述化合物与另一种成分的装置，和/或用于给药所述化合物的装置，和/或诊断工具。
通过阅读本说明书，申请人的发明的进一步的益处对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。
具体实施方式
本发明的化合物
本发明也涉及根据式(I b)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物、盐和前药以及其作为药物的用途。
在式(I b)的化合物中，基团(radicals)、指示物(indices)和基团(groups)具有以下含义：
R1为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代
R3为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢，
R4为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢，
R5为氢、C1-C6-烷基、环烷基(cyclcoalkyl)或酰基
R6为氢、C1-C6-烷基、环烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基、C1-C6-烷基氧基或环烷基氧基取代
R7为氢、C1-C6-烷基或环烷基，
或者R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，其中所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基或环烷基取代，n为1-3的整数
X为羰基或磺酰基，优选羰基，
A为键或NR8，其中R8为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
E为键或NR9，其中R9为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
B为N或CR10，其中R10为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
D为N或CR11，其中R11为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
Y2为C或N，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
Y3为C或N，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
Y4为C或N，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基或环烷基取代的，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成环系，并且其中B和D中的至少一个是氮原子。
对于式(Ib)的化合物，基团(radicals)、指示物(indices)和基团(groups)可以具有下述额外的含义(使得化合物在本文的下面被称为“额外的化合物(诸其它化合物)”)：
第一种额外的化合物，其中R1为SF5；第二种额外的化合物，其中X为硫代羰基；以及第三种额外的化合物，其中R1为SF5并且X为硫代羰基。
对于本文中上面或下面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，R1可以为C1-C6-烷基磺酰基。
对于本文中上面或下面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，R5为C1-C6-烷基氧基羰基。
对于本文中上面或下面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，Y1为C，其中C被R12取代，所述R12为C1-C6-烯基、或环烷基、或环烷基氧基、或环烷基氨基、或(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、或环烷基硫基或C1-C6-卤代烷基硫基。
对于本文中上面或下面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，Y2为C，其中C被R13取代，所述R13为C1-C6-烯基、或环烷基、或环烷基氧基、或环烷基氨基、或(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、或环烷基硫基或C1-C6-卤代烷基硫基。
对于本文中上面或下面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，Y3为C，其中C被R14取代，所述R14为C1-C6-烯基、或环烷基、或环烷基氧基、或环烷基氨基、或(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、或环烷基硫基或C1-C6-卤代烷基硫基。
对于本文中上面提及的任何额外的化合物的下一种额外的化合物，Y4为C，其中C被R15取代，所述R15为C1-C6-烯基、或环烷基、或环烷基氧基、或环烷基氨基、或(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、或环烷基硫基或C1-C6-卤代烷基硫基。
根据式(Ib)的化合物和额外的化合物也包括在术语“本发明的化合物”中。
本发明也涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物、盐和前药以及其作为药物的用途。在式(I)的化合物中，基团(radicals)、指示物(indices)和基团(groups)具有以下含义：
R1为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基、SF5、C1-C6-烷基磺酰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代
R3为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢。
X为羰基、硫代羰基或磺酰基，优选羰基。
R4为氢、C1-C6-烷基或环烷基，优选氢。
R5为氢、C1-C6-烷基、环烷基、酰基或C1-C6-烷基氧基羰基。
R6为氢、C1-C6-烷基、环烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基、C1-C6-烷基氧基或环烷基氧基取代。优选R6为氢、C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、苯基、苯基C1-C6-烷基，更优选R6为氢或C1-C6-烷基。
R7为氢、C1-C6-烷基或环烷基(cyclcoalkyl)，优选氢。
可替换地，R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，其中所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基或环烷基取代。
如果R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，则形成螺环化合物，其中所述C1-C3-亚烷基优选为亚乙基。所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基或环烷基(cyclcoalkyl)取代。
基团(CR6R7)n表示C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其是未取代的或被R7＝C1-C6-烷基取代的和/或被R6＝C1-C6-烷基、环烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、或苯基、苯基C1-C6-烷基取代，其中每个苯基任选被羟基或C1-C6-烷基氧基取代，优选基团(CR6R7)n表示C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其是未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
子结构A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示3-7个链原子，优选4-6个链原子的链。在一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示乙二胺、丙二胺或丁二胺链，其是未取代的或按照上面式(I)中的定义被取代。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基脲链，其中B(R4)、D(R5)和E为NH，A为键，n＝1，并且R6和R7形成氧代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基脲链，其中B(R4)、D(R5)和A为NH，E为键，n＝1，并且R6和R7形成氧代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基硫脲链，其中B(R4)、D(R5)和E为NH，A为键，n＝1，并且R6和R7形成硫代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基硫脲链，其中B(R4)、D(R5)和A为NH，E为键，n＝1，并且R6和R7形成硫代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示乙胺或丙胺链，其中A和E为键，B为N，D(R5)为CH2、CH(C1-C6-烷基)或C(C1-C6-烷基)2，并且n＝1或2。
整数n为1-3，并且优选为2。如果n大于1，则CR6R7-基团可以是相同的或不同的。
式(I)和式(II)中的式(A)的基团
表示单环或多环杂环环系。如果碳/氮原子Y1、Y2、Y3和Y4是未取代的或取代但不连接在一起的，则获得单环环系。如果Y1和Y2连接在一起或者Y3和Y4连接在一起或者Y1和Y2以及Y3和Y4连接在一起，则获得多环环系。
通过将Y1和Y2连接在一起形成的环系为饱和的或不饱和的环系(例如芳族环系)。环系本身为单环或多环环系，优选单环、二环或三环环系，优选单环或二环环系。环系含有4-10个环原子，优选5-8个环原子，更优选5-6个环原子，其中环原子的数目包括Y1和Y2。环系任选含有一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个环杂原子，如氮、硫或氧。环系是未取代的或取代的，优选的取代基为一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基硫基的基团。
通过将Y3和Y4连接在一起形成的环系为饱和的或不饱和的环系(例如芳族环系)。环系本身为单环或多环环系，优选单环、二环或三环环系，优选单环或二环环系。环系含有4-10个环原子，优选5-8个环原子，更优选5-6个环原子，其中环原子的数目包括Y3和Y4。环系任选含有一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个环杂原子，如氮、硫或氧。环系是未取代的或取代的，优选的取代基为一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基硫基的基团。
提及通过将Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起形成的环系的优选的实施方案意在公开优选的实施方案的所有的组合，包括但不限于饱和的单环、二环或三环环系，所述环系具有4-10个环原子，1、2或3个来自氮、硫和氧的环杂原子，所述环系是未取代的或被1或2个来自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基和C1-C6-烷基硫基的基团取代的；或者不饱和的单环或二环环系，所述环系具有5-6个环原子，1或2个环杂原子，所述环系是未取代的，等等。
式(A)的基团优选表示吡啶(Y1、Y2、Y3和Y4为C)、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶、噻吩并吡啶、三唑并嘧啶、吡啶并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶、2,3-二氢呋喃并吡啶、2,3-二氢-1,4-二噁英并(dioxino)吡啶、呋喃并嘧啶、哒嗪或噌啉基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团(优选吡啶、嘧啶或喹啉基团)，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基(thio)、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶或喹啉基团，优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为嘧啶基团，所述基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基。
在如本文所述的本发明的化合物的所有实施方案的另一个优选的实施方案中，在式(A)的基团中，R12、R13、R14和R15中的不超过一个表示卤素原子，更优选式(A)的基团总共含有不超过1个卤素原子。
优选A、B、D和E中的至少两个含有氮原子。更优选A和B中的至少一个以及D和E中的至少一个含有氮原子，甚至更优选A和B中的一个以及D和E中的一个含有氮原子。
在一些实施方案中，A、B、D和E中的每一个含有氮原子。在其它实施方案中，A、B和D中的每一个、或A、B和E中的每一个、或A、D和E中的每一个、或B、D和E中的每一个含有氮原子。在其它实施方案中，A和D中的每一个、或B和E中的每一个、或B和D中的每一个含有氮原子。
在一些实施方案中，B为N，D为N且A和E中的每一个为键。在其它实施方案中，A为NR8，B为CR10，D为N，且E为键，或者A为NR8，B为N，D为N且E为键，或者A为键，B为N，D为N且E为NR9，或者A为键，B为N，D为CR11且E为NR9，其中R8至R11如上面所定义。
在优选的式(I)的化合物中
R1为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基羰基、SF5、C1-C6-烷基磺酰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，
R2为氢，
R3为氢，
R4为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R5为氢、C1-C6-烷基、酰基或C1-C6-烷基氧基羰基，
(CR6R7)n为C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其任选被一个或多个C1-C6-烷基取代，
A为键或NR8，其中R8为H或C1-C6-烷基，
E为键或NR9，其中R9为H或C1-C6-烷基，
B为N或CR10，其中R10为H或C1-C6-烷基，
D为N或CR11，其中R11为H或C1-C6-烷基，
X为羰基、硫代羰基或磺酰基，优选羰基，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y2为C或N，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y3为C或N，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、环烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y4为C或N，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、环烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)-(环烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成环系，
并且其中B和D中的至少一个是氮原子。
优选的化合物具有式(II)，
，其中
R1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基，其中每个含碳基团为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的，
R6为氢、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基或C1-C6-烷基氧基取代，优选R6为氢、C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、苯基、苯基C1-C6-烷基，更优选R6为氢或C1-C6-烷基，甚至更优选氢，
R7为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
n为2或3，优选2，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基，
Y2为C或N，优选C，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y3为C或N，优选C，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y4为C或N，优选C，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成5-或6-元环系。
在优选的式(II)的化合物中
R1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基，其中每个含碳基团为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为H、或C1-C6-烷基，
Y2为C，其中C被R13取代，所述R13为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基，
Y3为C，其中C被R14取代，所述R14为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、环烷基、环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基，
Y4为C，其中C被R15取代，所述R15为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，或者Y1和Y2或Y3和Y4连接在一起从而形成5-或6-元环系。
在优选的式(I)或(II)的化合物中
R2为氢，
R3为氢，
R4为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R5为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R6为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R7为氢，
X为羰基，
n为2，
式(A)的基团表示吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，更优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、环烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的，并且
A和B中的一个以及D和E中的一个含有氮原子。
在另一优选的式(I)或(II)的化合物中
R1为C1-C6-烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的。
在另一优选的式(II)的化合物中，式(A)的基团
表示吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶、噻吩并吡啶、三唑并嘧啶、吡啶并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶、2,3-二氢呋喃并吡啶、2,3-二氢-1,4-二噁英并吡啶、呋喃并嘧啶、哒嗪或噌啉基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、环烷基、环烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团(优选吡啶、嘧啶或喹啉基团)，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的，并且优选地，选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶或喹啉基团，优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为嘧啶基团，其任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基。
本发明的用途
本发明也涉及式(I a)的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐以及它们在治疗蠕虫感染中的用途。在式(I a)的化合物中，基团(radicals)、指示物(indices)和基团(groups)具有以下含义：
R1为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，或者R1为苯基、呋喃基、咪唑啉基、或噻吩基，其中每个环任选被一个或多个来自C1-C6-烷基和卤素，优选氟的基团取代，
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基、C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，或者R2为苯基、呋喃基、咪唑啉基、或噻吩基，其中每个环任选被一个或多个来自C1-C6-烷基和卤素，优选氟的基团取代，优选R2为氢，
R3为氢或C1-C6-烷基，优选氢。
X为羰基或磺酰基，优选羰基。
R4为氢或C1-C6-烷基，优选氢。
R5为氢、C1-C6-烷基或酰基，优选氢。
R6为氢、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基或C1-C6-烷基氧基取代。优选R6为氢、C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、苯基、苯基C1-C6-烷基，更优选R6为氢或C1-C6-烷基。
R7为氢或C1-C6-烷基，优选氢。
可替换地，R6和R7一起表示氧代基团或硫代基团或者R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，其中所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基取代。
如果R6与R8连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3-亚烷基，则形成螺环化合物，其中所述C1-C3-亚烷基优选为亚乙基。所述C1-C3-亚烷基中的一个或两个任选被一个或多个C1-C6-烷基取代。
基团(CR6R7)n表示C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其是未取代的或被R7＝C1-C6-烷基取代的和/或被R6＝C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、或苯基、苯基C1-C6-烷基取代的，其中每个苯基任选被羟基或C1-C6-烷基氧基取代，优选基团(CR6R7)n表示C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其是未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
子结构A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示3-7个链原子，优选4-6个链原子的链。在一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示乙二胺、丙二胺或丁二胺链，其是未取代的或按照上面式(I)中的定义被取代。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基脲链，其中B(R4)、D(R5)和E为NH，A为键，n＝1，并且R6和R7形成氧代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基脲链，其中B(R4)、D(R5)和A为NH，E为键，n＝1，并且R6和R7形成氧代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基硫脲链，其中B(R4)、D(R5)和E为NH，A为键，n＝1，并且R6和R7形成硫代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示氨基硫脲链，其中B(R4)、D(R5)和A为NH，E为键，n＝1，并且R6和R7形成硫代基团。
在另一个优选的实施方案中，A-B(R4)-(CR6R7)n–D(R5)-E表示乙胺或丙胺链，其中A和E为键，B为N，D(R5)为CH2、CH(C1-C6-烷基)或C(C1-C6-烷基)2，并且n＝1或2。
整数n为1-3，并且优选为2。如果n大于1，则CR6R7-基团可以是相同的或不同的。
式(Ia)中的式(A)的基团
表示单环或多环杂环环系。如果碳/氮原子Y1、Y2、Y3和Y4是未取代的或取代但不连接在一起的，则获得单环环系。如果Y1和Y2连接在一起或者Y3和Y4连接在一起或者Y1和Y2以及Y3和Y4连接在一起，则获得多环环系。
通过将Y1和Y2连接在一起形成的环系为饱和的或不饱和的环系(例如芳族环系)。环系本身为单环或多环环系，优选单环、二环或三环环系，优选单环或二环环系。环系含有4-10个环原子，优选5-8个环原子，更优选5-6个环原子，其中环原子的数目包括Y1和Y2。环系任选含有一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个环杂原子，如氮、硫或氧。环系是未取代的或取代的，优选的取代基为一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基硫基的基团。
通过将Y3和Y4连接在一起形成的环系为饱和的或不饱和的环系(例如芳族环系)。环系本身为单环或多环环系，优选单环、二环或三环环系，优选单环或二环环系。环系含有4-10个环原子，优选5-8个环原子，更优选5-6个环原子，其中环原子的数目包括Y3和Y4。环系任选含有一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个环杂原子，如氮、硫或氧。环系是未取代的或取代的，优选的取代基为一个或多个，优选1、2或3个，更优选1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基硫基的基团。
提及通过将Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起形成的环系的优选的实施方案意在公开优选的实施方案的所有的组合，包括但不限于饱和的单环、二环或三环环系，所述环系具有4-10个环原子，1、2或3个来自氮、硫和氧的环杂原子，所述环系是未取代的或被1或2个来自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基和C1-C6-烷基硫基的基团取代的；或者不饱和的单环或二环环系，所述环系具有5-6个环原子，1或2个环杂原子，所述环系是未取代的，等等。
式(A)的基团优选表示吡啶(Y1、Y2、Y3和Y4为C)、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶、噻吩并吡啶、三唑并嘧啶、吡啶并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶、2,3-二氢呋喃并吡啶、2,3-二氢-1,4-二噁英并吡啶、呋喃并嘧啶、哒嗪或噌啉基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团(优选吡啶、嘧啶或喹啉基团)，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶或喹啉基团，优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为嘧啶基团，所述基团任选一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基。
在本发明的用途的所有实施方案的另一个优选的实施方案中，在式(A)的基团中，R12、R13、R14和R15中的不超过一个表示卤素原子，更优选式(A)的基团总共含有不超过1个卤素原子。
优选A、B、D和E中的至少两个含有氮原子。更优选A和B中的至少一个以及D和E中的至少一个含有氮原子，甚至更优选A和B中的一个以及D和E中的一个含有氮原子。
在一些实施方案中，A、B、D和E中的每一个含有氮原子。在其它实施方案中，A、B和D中的每一个、或A、B和E中的每一个、或A、D和E中的每一个、或B、D和E中的每一个含有氮原子。在其它实施方案中，A和D中的每一个、或B和E中的每一个、或B和D中的每一个含有氮原子。
在一些实施方案中，B为N，D为N且A和E中的每一个为键。在其它实施方案中，A为NR8，B为CR10，D为N，且E为键，或者A为NR8，B为N，D为N且E为键，或者A为键，B为N，D为N且E为NR9，或者A为键，B为N，D为CR11且E为NR9，其中R8至R11如上面所定义。
在优选的式(Ia)的化合物中
R1为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基、或C2-C6-烯基羰基，其中每个含碳基团任选被一个或多个卤素原子，优选氟原子取代，
R2为氢，
R3为氢，
R4为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R5为氢、C1-C6-烷基或酰基，
(CR6R7)n为C1-C3-亚烷基，优选亚乙基，其任选被一个或多个C1-C6-烷基取代，
A为键或NR8，其中R8为H或C1-C6-烷基，
E为键或NR9，其中R9为H或C1-C6-烷基，
B为N或CR10，其中R10为H或C1-C6-烷基，
D为N或CR11，其中R11为H或C1-C6-烷基，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y2为C或N，其中C被R13取代，所述R13为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y3为C或N，其中C被R14取代，所述R14为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、巯基、羟基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y4为C或N，其中C被R15取代，所述R15为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成环系，
并且其中A、B、D和E中的两个含有氮原子并且B和D中的至少一个是氮原子，优选B和D表示氮原子并且A和E为键。
根据本发明使用的优选的化合物具有紧邻本文下文所述的式(II)，
，其中
R1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基，其中每个含碳基团为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的，
R6为氢、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷基氧基、苯基C1-C6-烷基氧基、羟基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、巯基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、苯基C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基氨基C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基C1-C6-烷基、苯基、苯基C1-C6-烷基，其中每个苯基任选被羟基或C1-C6-烷基氧基取代，优选R6为氢、C1-C6-烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基羰基、C1-C6-烷基氧基羰基C1-C6-烷基、氨基羰基、氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基(C1-C6-烷基)、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基(C1-C6-烷基)、苯基、苯基C1-C6-烷基，更优选R6为氢或C1-C6-烷基，甚至更优选氢，
R7为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
n为2或3，优选2，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、苯基，
Y2为C或N，优选C，其中C被R13取代，所述R13为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y3为C或N，优选C，其中C被R14取代，所述R14为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个所述的环是未取代的或被C1-C6-烷基取代的，
Y4为C或N，优选C，其中C被R15取代，所述R15为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、苯基，
或者Y1和Y2和/或Y3和Y4连接在一起从而形成5-或6-元环系。
在优选的式(IIa)的化合物中
R1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基硫基C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基，其中每个含碳基团为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的，
Y1为C或N，其中C被R12取代，所述R12为H或C1-C6-烷基，
Y2为C，其中C被R13取代，所述R13为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基，Y3为C，其中C被R14取代，所述R14为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基，
Y4为C，其中C被R15取代，所述R15为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，
或者Y1和Y2或Y3和Y4连接在一起从而形成5-或6-元环系。
在优选的式(I a)或(IIa)的化合物中
R2为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R3为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R4为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R5为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R6为氢或C1-C6-烷基，优选氢，
R7为氢，
X为羰基，
n为2，
式(A)的基团表示吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，更优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的，并且
A和B中的一个以及D和E中的一个含有氮原子。
在另一优选的式(Ia)或(IIa)的化合物中
R1为C1-C6-烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子，优选一个或多个氟原子，例如1-10个，优选1-5个氟原子取代的。
在另一优选的式(IIa)的化合物中，式(A)的基团
表示吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶、噻吩并吡啶、三唑并嘧啶、吡啶并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶、2,3-二氢呋喃并吡啶、2,3-二氢-1,4-二噁英并吡啶、呋喃并嘧啶、哒嗪或噌啉基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶基团(优选吡啶、嘧啶或喹啉基团)，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶、嘧啶或喹啉基团，优选吡啶或嘧啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，其中每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的，并且优选地，选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为吡啶或喹啉基团，优选吡啶基团，其中各基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6-烷基硫基、二氧戊环如1,3-二氧戊环、二噁烷如1,3-二噁烷、或二氧杂环庚烷如1,3-二氧杂环庚烷，每个环为未取代的或被C1-C6-烷基取代的。
在另一个优选的实施方案中，式(A)的基团为嘧啶基团，所述基团任选被一个或多个基团取代，优选被1或2个基团取代，所述基团选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基。
盐、溶剂化物、N-氧化物和前药
归因于一种或多种盐的物理性质，诸如在不同的温度和湿度下的药物稳定性；晶体性质；和/或在水、油或其它溶剂中合乎需要的溶解度，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其它化合物的盐可能是有利的。在一些情况下，盐可用于辅助所述化合物的分离、纯化和/或拆分。酸和碱的盐可典型地通过例如使用各种本领域已知的方法使所述化合物分别与酸或碱混合来形成。在意图将所述化合物的盐进行体内给药(即给予动物)以寻求治疗益处的情况下，所述盐是药学上可接受的。
盐在本发明的化合物的合成中也可能是有利的。例如，某些中间体在本发明的化合物的制备过程中可有利地以其盐的形式使用。
一般而言，酸加成盐可以通过使游离碱化合物与大约化学量的无机酸或有机酸反应来制备。通常适合的用于制备(药学上可接受的)盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常适合的用于制备(药学上可接受的)盐的有机酸的实例通常包括，例如脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸。通常适合的有机酸的具体的实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、烷基磺酸(例如，乙磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、肥酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸(dodecylsulfic acid)、糖庚酸(glycoheptanoic acid)、甘油磷酸(glycerophosphic acid)、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸(palmoic acid)、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一酸。在一些这样的实施方案中，例如，所述盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。在其它实施方案中，所述盐包括盐酸盐。
一般而言，碱加成盐可以通过使游离酸化合物与大约化学量的无机或有机碱反应来制备。碱加成盐的实例可包括，例如，金属性盐和有机盐。金属性盐，例如，包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐，以及其它生理学上可接受的金属盐。这样的盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。例如，可以将游离酸化合物与氢氧化钠混合以形成这样的碱加成盐。有机盐可以从胺类，诸如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制备。可以将碱性含氮基团用诸如C1-C6-烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸脂(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等试剂季铵化。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其它化合物的溶剂化物可以通过聚集(优选以确定的重量比)所述式(I)的化合物与溶剂分子诸如水、醇类(例如乙醇)、芳族溶剂(诸如甲苯)、醚类、卤代的有机溶剂(诸如二氯甲烷)来形成。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其它化合物的N-氧化物可以通过用氧化剂(诸如过氧化氢、过酸或无机氧化剂(诸如过硫酸钾(臭氧)))氧化胺或N-杂环(诸如吡啶)中的N原子来形成。在优选的N-氧化物中，式(A)的基团中的氮原子是被氧化的，更优选的是其中对位上的氮原子是被氧化的N-氧化物：
本发明也涉及式(I)和(Ib)的化合物的前药衍生物。术语前药是指在体内转化从而生成母体式(I)或(Ib)的化合物的化合物。体内是指在例如治疗寄生虫感染的情况下，该转化可以在宿主生物体和/或寄生虫中发生。各种形式的前药是本领域中熟知的。例如，如果式(A)的基团表示吡啶，则形成吡啶鎓盐(诸如例如酰基氧基烷基吡啶鎓盐)(其在胃肠外剂型的更高溶解度方面可以提供益处(描述于S.K.Davidsen et al.,J.of Med.Chem.374423-4429(1994)中))是可能的。可能的前药的其它实例为通过从下述饱和的前体化合物消除形成在式(I)和(Ib)中存在的双键的化合物：
MQ的消除将生成式(I)或(Ib)的化合物。如果M为氢，则该类型的消除在本领域中也称为retro-Michael反应或retro-Michael加成。这样的在体内发生从而生成不饱和化合物的retro-Michael反应的实例描述于例如S.C.Alley,Bioconjugate Chem.19,759-765(2008)；D.Lopez,Abstracts of Papers,231st National Meeting,Atlanta,GA,UnitedStates,March 26-30,2006,MEDI-292中。
异构体
本发明的化合物、其中间体和相应于本发明的用途的化合物可以以各种异构体形式存在。涉及本发明的化合物、其中间体或相应于本发明的用途的化合物的引用总是包括这样的化合物的所有可能的异构体形式。
在一些实施方案中，这样的化合物可具有两种或多种异构体，诸如旋光异构体或构象异构体。例如，所述化合物在–CXR3＝CR1R2双键处可具有顺式或反式构型。在一些优选的实施方案中，这样的化合物具有(E)构型，在其它实施方案中，所述化合物具有(Z)构型。在一个优选的实施方案中，所述化合物具有(E)构型。例如，式(II)的化合物、表A的化合物(其中R2＝R3＝H)和表B的化合物显示出(E)构型。
除非另有说明，并未标明特定构象的化合物的结构意图涵盖所述化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包括少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，所述化合物为手性化合物。在一些实施方案中，所述化合物为非手性化合物。
治疗方法
该部分涉及本发明的化合物和相应于本发明的用途的化合物。所述化合物及其适用的药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物、盐和前药可通常用作动物药物。在本发明的一些实施方案中，给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗动物的感染(诸如寄生虫感染(例如蠕虫感染))(或制备药物来治疗动物的感染(诸如寄生虫感染))。在一个实施方案中，给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗动物的寄生虫病(或制备药物来治疗动物的寄生虫病)。本发明的用途涉及治疗蠕虫感染。
术语“(寄生虫)感染”包括与一种或多种(寄生虫)病原体有关或由其导致的病症；所述病症包括临床病症(寄生虫病)和亚临床病症。术语“寄生虫感染的治疗”因此包括寄生虫病的治疗和亚临床病症的治疗。寄生虫感染的治疗通常意味着将动物中的寄生虫(例如蠕虫)负荷抑制到低于发生经济损失的水平。
亚临床病症典型地为不直接在寄生虫感染的动物中导致临床症状但导致经济损失的病症。这样的经济损失可以例如通过抑制幼年动物的生长、降低饲养效率、降低产肉动物体重增加、降低反刍动物乳产量、降低产卵母鸡蛋产量或降低绵羊羊毛产量导致。
术语“寄生虫病”是指与一种或多种寄生虫感染有关或由其导致的具有临床表现的病理学病症和疾病，诸如例如反刍动物(例如绵羊和山羊)的寄生虫肠胃炎或贫血或马的急腹痛(colic)。
一般而言，寄生虫感染(包括寄生虫病)的预防或治疗是通过给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗寄生虫感染(诸如蠕虫感染)实现的，所述蠕虫感染为本发明的用途的单独治疗。
因此，本发明提供治疗(寄生虫)感染(诸如蠕虫感染)，包括寄生虫病的方法，其包括向动物给药抗寄生虫(优选驱蠕虫)有效量的一种或多种本发明的化合物，或者在适用的情况下，相应于本发明的用途的化合物。优选治疗线虫、绦虫或吸虫感染，更优选线虫感染。
“治疗(寄生虫)感染”包括治疗寄生虫病并意味着部分地或完全地抑制对(寄生虫)感染易感的动物的(寄生虫)感染的发展，减轻或完全地消除患有感染的动物的感染的症状，和/或部分地或完全地治愈患有感染的动物的感染。这可以通过减少或降低动物体内的病原体数量(诸如寄生虫数量)来实现。
本发明的化合物或本发明的用途的作用可以例如为杀卵的、杀幼虫的，和/或杀成虫的或其组合。所述的效果可以直接地显现，即立刻或在过去一些时间后杀死寄生虫(例如当发生蜕皮时，或通过破坏其卵)，或间接地显现，例如降低产卵数量和/或孵化率。可替换地，所述寄生虫并未被杀死但被麻痹，然后被宿主动物逐出和排泄。
在另一方面，本发明因此提供药物组合物，其包含驱蠕虫有效量的一种或多种，优选一种本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗动物的寄生虫感染，诸如蠕虫感染。“有效量”为完全或部分地减少或降低动物体内的寄生虫数量，和/或抑制动物体内寄生虫感染的发展所需的化合物的量。
所述量是通过使病原体(诸如寄生虫(包括其各阶段))样品与本发明的化合物直接和/或间接接触(例如，通过使物品、表面、叶子或动物与化合物接触)之前和之后观察或检测病原体数量，诸如寄生虫数量而容易确定的(例如，寄生虫计数在第一次给药后降低了5％至约100％的量)。
这可以通过在对宿主动物进行尸体解剖之后直接计数寄生虫(尤其是蠕虫)来评价。
可替换地，寄生虫数量，尤其是胃肠道蠕虫寄生虫的减少可以间接地通过排泄物中的卵或幼虫的分类计数来测量。在这种情况下，化合物的有效量是通过治疗前后接受治疗的动物的排泄物中排泄的蠕虫卵或幼虫的数量的减少确定的。对于体内给药本发明的化合物，优选以有效量向动物给药，所述有效量与“药学有效量”或“驱蠕虫有效量”是同义词。
单次给药本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物对于治疗寄生虫感染，诸如蠕虫感染，优选线虫、绦虫或吸虫感染，更优选线虫感染而言通常是足够的。尽管这样的单次剂量通常是优选的，期望可以使用倍剂量。当口服给药化合物时，治疗疾病，诸如蠕虫感染的总剂量通常大于约0.01mg/kg(即，化合物的毫克数/每千克体重的接受治疗的动物)。在一些这样的实施方案中，总剂量为约0.01至约100mg/kg，约0.01至约50mg/kg，约0.1至约25mg/kg，或约1至约20。例如，对于绵羊，剂量通常为约0.5至约15mg/kg，约1至约10mg/kg。相同的剂量范围可以适合于其它给药途径。例如，在一些实施方案中，相同的剂量范围用于皮下给药。然而，在一些情况下，当静脉内给药本发明的化合物时，所期望的剂量可以更少。
如果通过注射胃肠外给药本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物，则所述化合物在该剂型中的浓度优选足以在对于胃肠外给药可接受的体积中提供所期望的治疗有效量的所述化合物。
影响优选的剂量的因素可以包括，例如，所要进行治疗的寄生虫种的感染和寄生虫的发展阶段、类型(例如，种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动度(activity)，以及受感染的动物的状况；给药途径；药理学考量，诸如所给药的特定组合物的活性、效能、药物代谢动力学，以及毒理学谱；以及所述化合物是否作为活性成分的组合的一部分进行给药。因此，所述化合物的优选的量可以变化，并且因此可以不同于上面阐述的典型剂量。确定这样的剂量调整通常在本领域技术人员的能力范围内。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗蠕虫感染，诸如由一种或多种选自下组的蠕虫导致的感染：a)绦虫类：例如裸头绦虫属种(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属种(Dipylidium spp.)；裂头属种(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属种(Echinococcus spp.)；蒙尼茨绦虫属种(Moniezia spp.)；绦虫属种(Taenia spp.)；b)吸虫类，例如双腔吸虫属种(Dicrocoelium spp.)；片形吸虫属种(Fasciola spp.)；同盘吸虫属种(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属种(Schistosoma spp.)；或c)线虫类，例如；钩口线虫属种(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；鸡蛔虫属种(Ascaridia spp.)；蛔虫属种(Ascaris spp.)；布鲁丝虫属种(Brugia spp.)；仰口(线虫)属种(Bunostomum spp.)；毛细线虫属种(Capillaria spp.)；夏氏线虫属种(Chabertia spp.)；古柏线虫属种(Cooperiaspp.)；杯口线虫属种(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属种(Cylicocyclus spp.)；双冠属种(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属种(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属种(Craterostomum spp.)；网尾线虫属种(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属种(Dipetalonema spp)；恶丝虫属种(Dirofilaria spp.)；龙线虫属种(Dracunculus spp.)；蛲虫属种(Enterobius spp.)；类丝线虫属种(Filaroides spp.)；丽线虫属种(Habronemaspp.)；血矛线虫属种(Haemonchus spp.)；异刺线虫属种(Heterakis spp.)；猪圆形线虫属种(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属种(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属种(Necator spp.)；细颈属种(Nematodirus spp.)；一钩虫属种(Nippostrongylusspp.)；结节线虫属种(Oesophagostomum spp.)；盘尾属种(Onchocerca spp.)；胃线虫属种(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属种(Oxyuris spp.)；副蛔虫属种(Parascaris spp.)；冠线虫属种(Stephanurus spp.)；圆线虫属种(Strongylus spp.)；比翼线虫属种(Syngamusspp.)；弓蛔虫属种(Toxocara spp.)；类圆线虫属种(Strongyloides spp.)；背带线虫属种(Teladorsagia spp.)；弓蛔线虫属种(Toxascaris spp.)；毛线虫属种(Trichinellaspp.)；鞭虫属种(Trichuris spp.)；毛圆线虫属种(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属种(Triodontophorous spp.)；钩虫属种(Uncinaria spp.)，和/或吴策线虫属种(Wuchereria spp.)。
期望本发明的化合物和相应于本发明的用途的化合物可用于治疗动物，包括人和非人动物，尤其是非人哺乳动物。这样的非人哺乳动物包括，例如，家畜类哺乳动物(例如，猪、家畜类反刍动物(如牛、绵羊、山羊)等)、实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠等)、伴侣哺乳动物(例如，狗、猫、马等)，以及野生和动物园里的哺乳动物(例如，水牛、鹿等)。期望所述化合物也适合于治疗非哺乳动物，诸如家禽(例如，火鸡、鸡、鸭等)和鱼(例如，鲑鱼、鳟鱼、锦鲤等)。
在一些实施方案中，一种或多种，优选一种本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物用于治疗对一种或多种另外的驱蠕虫药耐药的蠕虫，诸如线虫、绦虫或吸虫，优选线虫(诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的感染。在一些实施方案中，本发明的化合物具有对抗对一种或多种下述驱蠕虫药耐药的蠕虫，诸如线虫、绦虫或吸虫，优选线虫(诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的活性：除虫菌素(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑(pro-benzimidazole)(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(benzoenedisulphonamide)(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(pyrazinaisoquinoline)(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪、双氯酚和吩噻嗪)；砷剂(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾默德斯)；以及paraherquamide。
在一些这样的实施方案中，例如，本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物具有对抗对除虫菌素(诸如伊维菌素)耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对苯并咪唑衍生物(诸如芬苯达唑)耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对左旋咪唑耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。并且，在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对噻嘧啶耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。
本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物可以以各种剂型给药。术语“剂型”表示所述化合物被配制成适合于通过所构想的给药途径向动物给药的产品。在本文中这样的剂型往往指的是制剂或药物组合物。
在任何情况下，对于某剂型所选择的制剂类型将取决于所构思的特定目的和本发明的化合物的物理、化学和生物学性质。
可用于本发明的剂型可以为液体、半固体或固体剂型。
化合物的液体剂型通常为溶液剂、混悬剂或乳剂。溶液为两种或多种形成单相的组分的混合物，所述单相的均质程度达到了分子水平。混悬剂由分散于液体介质中的不溶性的固体微粒构成，所述固体微粒占所述混悬剂的约0.5％至约30％。所述的液体可以是水性的、油性的或两者均含。乳剂为一种不相溶的液体于另一种中的非均相的分散体；其依赖乳化剂来维持稳定性。用于重组的干粉(或颗粒)在注射之前被即刻重组成溶液剂或混悬剂。该剂型的主要优点在于其克服了在溶液剂或混悬剂中的不稳定性的问题。
一种可能的给药途径为口服给药途径，其中将所述化合物经口给药。适合于口服给药的口服剂型包括液体(例如灌服剂或饮水剂)、半固体(例如糊剂、凝胶剂)和固体(例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、可咀嚼的零食(chewable treats)、预混料和药块)。
灌服剂为通过“灌服枪(drench gun)”或注射器或其它适合装置直接给药至动物，尤其是家畜动物的嘴/喉咙中的液体口服制剂。当所述组合物在动物接受者的饮水中或作为灌服剂给药时，可以方便的使用溶液剂或混悬剂制剂。该制剂可以为，例如，与水混合的浓缩的混悬剂或与水混合并混悬于水中的干燥的制剂。
半固体口服制剂(糊剂或凝胶剂)通常通过施料器直接向动物的嘴中给药或与饲料混合给药。
固体口服制剂为直接向动物给药(片剂、胶囊剂)或与饲料混合给药或通过含药饲料块给药。
当口服制剂是通过非人动物的饲料给药时，其可以，例如，作为单独的饲料或作为可咀嚼的零食来饲喂。可替换地(或额外地)，其可以，例如，紧密地分散于动物接受者的例行的饲料中(用作顶饲)，或为加入到成品饲料中的固体弹丸剂、糊剂或液体的形式。当口服制剂作为饲料添加剂给药时，可以方便的制备“预混料”，其中将所述口服制剂分散于液体或固体载体中。使用，例如，常规的混合器将该“预混料”依次分散于动物的饲料中。
已经开发了利用反刍动物的贲门窦的独特的构造，即用于瘤胃内给药的几种改良释放的递药系统。瘤胃内大丸剂(intraruminal bolus)为用于反刍动物(牛、绵羊、山羊、水牛、骆驼科动物、鹿等)的特殊制剂。其为在反刍动物的瘤胃网状囊(rumeno-reticularsac)中保持较长的一段时间的兽医迟释递药系统并且其中治疗有效的物质具有可预测的和迟释的特征。这样的瘤胃内大丸剂通常使用球枪或其它适合的装置给药。
可替换地，期望本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物可以通过非口服给药途径，诸如局部(例如，通过涂布剂(spot-on)、浇注剂(pour-on)或透皮贴剂)或胃肠外(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射等)给药。
例如，所述化合物可以使用透皮制剂(即通过皮肤的制剂)进行局部给药。可替换地，所述化合物可以经粘膜进行局部给药。
适合于局部给药的局部剂型包括液体(例如沐浴剂(bath)、喷雾剂、涂布剂)、半固体(例如乳膏剂、凝胶剂)和固体(例如贴剂、散剂、项圈)。用于动物的典型的局部制剂为液体或半液体剂型。用于透皮和粘膜给药的典型的制剂包括，例如，浇注剂、涂布剂、药浴(dips)、喷雾剂、摩丝、香波、散剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、隔离剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、肢体电报缚带、项圈、耳标、薄脆饼、海绵、纤维制品、绷带和微乳。当液体制剂局部地用于皮肤上时，其可以通过，例如，浇注(浇注或涂布)、涂铺、摩擦、雾化、喷雾、蘸取、沐浴或洗濯给药。
浇注或涂布的方法，例如，包括将制剂施用于皮肤或皮毛，诸如动物的颈部或脊柱上的特定位置上。这可以通过，例如，将浇注剂或涂布剂制剂的拭子或液滴施用至接受者动物的皮肤或皮毛的相对小的区域(即，通常不超过动物接受者的皮肤或皮毛的约10％)来实现。在一些实施方案中，所述化合物由于制剂中的组分的扩散性质和动物的活动而从施用位点扩散至毛皮的广泛区域，同时，通过皮肤而吸收并经动物接受者的体液和/或组织而分布。
用于非口服途径的胃肠外制剂和递药系统包括液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂，以及用于重组的干粉)、半固体和固体(例如植入剂)。大多数用于兽医学的植入剂是压缩片剂或分散的基质系统(其中所述药物均匀地分散在非降解性聚合物内或可替换地分散在挤压产品内)。
药物组合物
本发明也涉及药物组合物(或药物)，其包括一种或多种，优选一种本发明的化合物。所述组合物也可以(并且优选将)包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。关于药物组合物的下述主题也适用于包含相应于本发明的用途的化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物可以通过，例如，本领域已知的方法来制造。这些方法包括，例如，各种已知的混合、溶解、制粒、乳化、包封、包埋(entrapping)和冻干方法。最佳的制剂取决于，例如，给药途径(例如口服、注射、局部)。
固体剂型，例如，可以通过例如将所述化合物与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、调味剂(例如，甜味剂)、缓冲剂、防腐剂、医药级染料或颜料，以及控释试剂紧密地和均匀地混合来制备。
非固体口服剂型可以通过将所述化合物与，例如，一种或多种溶剂、增粘剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂、树脂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、共溶剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、缓冲剂、助悬剂，以及医药级染料或颜料混合来制备。
期望的粘合剂包括，例如，明胶、阿拉伯胶，以及羧甲基纤维素。
期望的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸，以及滑石。
期望的崩解剂包括，例如，玉米淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠，以及交联羧甲基纤维素钠。
期望的缓冲剂包括，例如，枸橼酸钠，以及镁和钙的碳酸盐和碳酸氢盐。
期望的溶剂包括，例如，水、石油、动物油、植物油、矿物油，以及合成油。也可以包括生理盐水溶液或二醇类(例如，乙二醇、丙二醇，或聚乙二醇)。溶剂优选具有足够的化学性质和用量以使得化合物在所述组合物储存和使用的温度保持溶解状态。
期望的增粘剂包括，例如，聚乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基-甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄胞胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、卡波姆、黄胞胶、瓜尔胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、聚羧乙烯、角叉菜胶、羟乙基纤维素、锂藻土、纤维素醚的水可溶性盐、天然树胶、胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅、丙烯酸与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的均聚物，以及卡波姆。
期望的表面活性剂包括，例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯单烷基醚；蔗糖单酯；羊毛脂的酯和醚；烷基硫酸盐；以及脂肪酸的钠、钾和铵盐。
期望的防腐剂包括，例如，苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯(或“尼泊金甲酯”)和对羟基苯甲酸丙酯(或“尼泊金丙酯”))、山梨酸、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、三氯叔丁醇、苄醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵，以及西吡氯铵。
期望的稳定剂包括，例如，螯合剂和抗氧化剂。
固体剂型也可以包含，例如，一种或多种赋形剂以控制化合物的释放。例如，期望所述化合物可以分散于，例如，羟丙基甲基纤维素中。一些口服剂型(例如，片剂和丸剂)也可以用肠溶衣来制备。
局部给药途径使用，例如，包括溶解、混悬或乳化于药学上可接受的液体媒介物中的化合物的浓缩的液体或半液体溶液剂、混悬剂(含水或非水)、乳剂(油包水或水包油)，或微乳。在这样的实施方案中，可通常任选存在结晶抑制剂。
这样的浇注或涂布制剂可以通过将所述化合物溶解、混悬或乳化于适合的与皮肤相容的溶剂或溶剂混合物中来制备。也可以包括其它赋形剂，诸如，例如，表面活性剂、着色剂、抗氧化剂、稳定剂、粘合剂等。期望的溶剂包括，例如，水、阿卡诺尔、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、苄醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯、二丙二醇甲醚、二乙二醇丁醚、丙酮、甲乙酮、芳烃和/或脂肪族烃、植物油或合成油、DMF、液体石蜡、硅酮、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或2,2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1,3-二氧戊环。
在一些实施方案中，局部制剂(特别是浇注制剂或涂布制剂)包括促进化合物吸收或穿透皮肤进入血流、其它体液(淋巴)和/或身体组织(脂肪组织)的载体。期望的皮肤穿透促进剂的实例包括，例如，二甲亚砜、肉豆蔻酸异丙酯、双丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪族的酯、甘油三酯和脂肪醇。
局部制剂也(或可替换地)可以包含，例如，一种或多种涂铺剂。这些物质发挥辅助活性成分在动物接受者的皮毛或皮肤上分布的载体的作用。它们可以包括，例如，肉豆蔻酸异丙酯、双丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯，和/或脂肪醇。各种涂铺油/溶剂组合也可以是适合的，诸如，例如，油溶液、醇(alcoholic)和异丙醇溶液(例如，2-辛基十二醇或油醇溶液)、一元羧酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、月桂酸正己醇酯、油酸油酯、油酸癸酯，以及具有12-18个碳的碳链的饱和脂肪醇的己酸酯)溶液、二元羧酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯，以及己二酸二正丁酯)溶液，或脂肪族酸酯(例如，二醇类)溶液。当所述制剂包括涂铺剂时，包含分散剂，诸如，例如，吡咯烷-2-酮、N-烷基吡咯烷-2-酮、丙酮、聚乙二醇或其醚或酯、丙二醇，或合成甘油三酯也可能是有利的。
当配制在例如软膏剂中时，期望所述化合物可以与，例如，石蜡或水混溶的软膏基质混合。当配制在乳膏剂中时，期望所述化合物可以用，例如，水包油乳膏基质来配制。在一些实例中，乳膏基质的水相包括，例如至少约30％(w/w)的多元醇，诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇，或其混合物。
可注射的制剂可以根据，例如，现有技术使用适合的溶剂、增溶剂、保护剂、分散剂、润湿剂，和/或助悬剂来制备。期望的载体材料包括，例如，水、乙醇、丁醇、苄醇、甘油、1,3-丁烷二醇、林格氏液、等渗氯化钠溶液、温和的不挥发油(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)、植物油(例如，玉米油)、右旋糖、甘露醇、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如，离子和非离子型去污剂)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇，和/或聚乙二醇(例如，PEG400)。期望的增溶剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等。期望的保护剂包括，例如，苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇等。
在一些实施方案中，胃肠外制剂为，例如，从具有一种或多种上面讨论的用于其它制剂的载体材料的无菌粉末或颗粒制备的。所述化合物被，例如，溶解或混悬于包括水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠，和/或各种缓冲剂的液体中。如果需要，pH通常可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节。
可通常根据需要将其它惰性成分加入至组合物中。为进行说明，期望这些惰性成分可包括，例如，乳糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、碳酸钠、磷酸三钙、磷酸氢钙、磷酸钠、白陶土、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋(dextro)或微晶纤维素、胶体二氧化硅、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及甲基纤维素。
关于药物制剂和各种辅料的其它方面可在，例如，Gennaro,A.R.,等人,eds.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Lippincott Williams&Wilkins,20th Ed.,2000)中找到。关于药物制剂和各种辅料的另一种来源可在，例如，Liberman,H.A.,等人,eds.,Phamraceutical Dosage Forms(Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980)中找到。
本发明的化合物在所应用的剂型中的浓度可以在很大范围内变化，这取决于，例如，给药途径。一般而言，浓度为约1至约70％(按重量计)。在一些这样的实施方案中，例如，浓度为约1至约50％(按重量计)，或约10至约50％(按重量计)。在其它实施方案中，浓度为约35至约65％(按重量计)，约40至约60％(按重量计)，约45至约55％(按重量计)，或约50％(按重量计)。
本发明的另一个方面因此提供了药物组合物，其包括驱蠕虫有效量的一种或多种，优选一种本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在任何情况下，针对某剂型所选择的制剂类型将会取决于所构想的特定目的以及本发明的化合物的物理、化学和生物学性质。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗寄生虫感染，诸如动物的蠕虫感染。“有效量”为完全或部分地减少或降低动物体内的寄生虫数量，和/或抑制动物体内寄生虫感染的发展所需的化合物的量。
所述量是通过使病原体(诸如寄生虫(包括其各阶段))样品与本发明的化合物直接和/或间接接触(例如，通过使物品、表面、叶子或动物与化合物接触)之前和之后观察或检测病原体数量，诸如寄生虫数量而容易确定的。
这可以通过在对宿主动物进行尸体解剖之后直接计数寄生虫(尤其是蠕虫)来评价。
可替换地，寄生虫数量，尤其是胃肠道蠕虫寄生虫的减少可以间接地通过排泄物中的卵或幼虫的分类计数来测量。在这种情况下，化合物的有效量是通过治疗前后接受治疗的动物的排泄物中排泄的蠕虫卵或幼虫的数量的减少确定的。对于体内给药本发明的化合物，优选以有效量向动物给药，所述有效量与“药学有效量”或“驱蠕虫有效量”是同义词。
期望的组合治疗的实例
本发明的方法和药物组合物涵盖了其中本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物作为单独的活性成分向动物接受者给药的方法。然而，期望所述方法和药物组合物也涵盖组合治疗，其中化合物与一种或多种其它药学上可接受的活性成分联合给药。所述一种或多种其它活性成分可以为，例如，一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种相应于本发明的用途的其它化合物。可替换地(或额外地)，所述一种或多种其它活性成分可以为一种或多种非本发明的化合物或相应于本发明的用途的化合物的药学上可接受的化合物。所述一种或多种其它活性成分可以靶向相同和/或不同的寄生虫和病症。
期望的可以与所述化合物联合给药的一种或多种活性成分包括，例如，药学上可接受的驱蠕虫剂、杀虫剂和杀疥虫剂、昆虫生长调节剂、消炎药、抗感染药、抗原虫药、激素、皮肤科制剂(例如，防腐剂和消毒剂)，以及用于疾病预防的免疫生物学试剂(例如，疫苗和抗血清)。
因此，本发明也涉及作为组合药物的用途，所述组合药物包括a)一种或多种本发明的化合物或一种或多种相应于本发明的用途的化合物与b)一种或多种药学上可接受的活性化合物，所述化合物在结构上不同于组分a)。活性化合物b)优选驱蠕虫化合物，更优选选自下组：除虫菌素类(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素类(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑类(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑类(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯类(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺类(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物类(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺类(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉类(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物类(例如，哌嗪、乙胺嗪、双氯酚和吩噻嗪)；砷剂类(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽类(例如，艾默德斯)；paraherquamides(例如得曲恩特)；以及氨基-乙腈化合物类(例如monepantel、AAD 1566)；三苯双脒(脒化合物)；脒化合物类(例如，阿米太尔和三苯双脒)，包括所有药学上可接受的形式，诸如盐、溶剂化物或N-氧化物。
优选的组合包括a)一种选自下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体的化合物(或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药)和b)一种选自下组的化合物：驱蠕虫的除虫菌素类(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁、甲氨基阿维菌素和依立诺克丁)；米尔倍霉素类(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑类(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如三氯苯达唑、噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)、氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑)；咪唑并噻唑类(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶类(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯类(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺类(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物类(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺类(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉类(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物类(例如，哌嗪、乙胺嗪、双氯酚和吩噻嗪)；砷剂类(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽类(例如，艾默德斯)；paraherquamides(例如得曲恩特)；氨基-乙腈化合物类(例如monepantel、AAD1566)；三苯双脒(脒化合物)；和阿米太尔(脒化合物)；包括所有药学上可接受的形式，诸如盐。
优选的组合包括至少一种选自下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5以及B-1至B-204和在这些表的底部所提及的变体的化合物(或其盐、溶剂化物或N-氧化物)和阿巴克丁、伊维菌素、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、多拉克汀、莫昔克丁、米尔贝肟；或
氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特、氯硝柳胺；或
硝碘酚腈、硝硫氰酯、氯舒隆；或
吡喹酮和依西太尔；或
艾默德斯、得曲恩特、monepantel。
这样的组合的实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与阿巴克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与伊维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与甲氨基阿维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与依立诺克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与多拉克汀的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与莫昔克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与米尔贝肟的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与氯生太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与羟氯扎胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与雷复尼特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与氯硝柳胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与硝碘酚腈的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与硝硫氰酯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与氯舒隆的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与吡喹酮的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与依西太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与艾默德斯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与得曲恩特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种与monepantel的组合。
这样的组合的实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与阿巴克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与伊维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与甲氨基阿维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与依立诺克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与多拉克汀的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与莫昔克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与米尔贝肟的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与氯生太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与羟氯扎胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与雷复尼特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与氯硝柳胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与硝碘酚腈的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与硝硫氰酯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与氯舒隆的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与吡喹酮的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与依西太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与艾默德斯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与得曲恩特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的盐与monepantel的组合。
这样的组合的实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与阿巴克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与伊维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与甲氨基阿维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与依立诺克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与多拉克汀的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与莫昔克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与米尔贝肟的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与氯生太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与羟氯扎胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与雷复尼特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与氯硝柳胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与硝碘酚腈的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与硝硫氰酯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与氯舒隆的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与吡喹酮的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与依西太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与艾默德斯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与得曲恩特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697、Aa-1至Aa-5和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的溶剂化物与monepantel的组合。
这样的组合的实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与阿巴克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与伊维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与甲氨基阿维菌素的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与依立诺克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与多拉克汀的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与莫昔克丁的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与米尔贝肟的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与氯生太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与羟氯扎胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与雷复尼特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与氯硝柳胺的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与硝碘酚腈的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与硝硫氰酯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与氯舒隆的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与吡喹酮的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与依西太尔的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与艾默德斯的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与得曲恩特的组合。
其它实例为下表A和B的化合物A-1至A-697和B-1至B-204以及在这些表的底部所提及的变体中的一种的N-氧化物与monepantel的组合。
本说明书中所描述的化合物可以与药学上可接受的杀虫剂或杀疥虫剂组合。这样的药学上可接受的杀虫剂和杀疥虫剂包括，例如，啶虫脒、乙酰虫腈、阿米曲士、磺胺螨酯、除虫菌素、川楝素、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、双三氟虫脲、溴虫腈、氟啶脲、氯虫苯甲酰胺、氯螨硫磷、环虫酰肼、噻虫胺、氰虫酰胺、丁氟螨酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、赛米唑氯氰菊酯、环丙马秦、溴氰菊酯、得米地曲、丁醚脲、二嗪农、二氟脲、四氟甲醚菊酯、呋虫胺、甲氨基阿维菌素、顺式氰戊菊酯、乙虫清、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、氟虫脲、氯虫酰肼、氟铃脲、吡虫啉、茚虫威、氯芬奴隆、氰氟虫腙、甲氧普烯、甲氧苄氟菊酯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、双苯氟脲、多氟脲、扑灭司林、亚胺硫磷、丙氟菊酯、protrifenbute、吡蚜酮、pyrafluprole、除虫菊酯、啶虫丙醚、pyrifluquinazon、pyriprole、蚊蝇醚、鱼藤酮、斯里兰卡肉桂咸、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、氟啶虫胺腈、虫酰肼、吡螨胺、氟苯脲、七氟菊酯、司替罗磷、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、唑虫酰胺、四溴菊酯和杀铃脲。讨论抗寄生虫药，诸如杀虫剂和杀疥虫剂的一般性参考文献，包括，例如，The Pesticide Manual,13thEdition,C.D.S.Tomlin,Ed.,British Crop Protection Council,Farnham,Surrey,U.K.(2003)。
本说明书中所描述的化合物可以与药学上可接受的昆虫生长调节剂组合。这样的药学上可接受的昆虫生长调节剂包括，例如，甲氧普烯、蚊蝇醚、四氢印楝素、氟啶脲、环丙马秦、二氟脲、氟佐隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氯芬奴隆、ifenuron、虫酰肼和杀铃脲。这些化合物倾向于对动物受试者，以及在动物受试者的环境范围之内提供对昆虫生长的所有阶段(包括卵)的寄生虫感染的初期的和持续的治疗。
本说明书中所描述的化合物可以与药学上可接受的抗原虫药组合。这样的药学上可接受的抗原虫药包括，例如，三嗪三酮类(triazintriones)(如托曲珠利和泊那珠利)和三嗪二酮类(triazindiones)(如克拉珠利、地克珠利和来曲珠利)。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与二氢唑类(dihydroazole)化合物(例如，在WO 2010/75591中讨论的化合物)一起给药。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与驱蠕虫蛋白(例如苏云金芽孢杆菌晶体蛋白(Bacillus thuringensis crystal proteins)，其例如描述于WO 2010/053517中)一起给药。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与吡啶基甲基胺衍生物(例如，在欧洲专利申请EP0539588或国际专利申请公开WO2007/115643中讨论的吡啶基甲基胺衍生物)一起给药。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与nodulisporic acid类及其衍生物(例如，在美国专利5,399,582；5,945,317；5,962,499；5,834,260；6,221,894；或5,595,991；或国际专利申请公开1996/29073中讨论的化合物)一起给药。
期望可用于与所述化合物联合治疗的其它的抗寄生虫化合物包括，例如，讨论于美国专利申请公开号2005-0182059中的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物；讨论于美国专利7,361,689中的1-(4-单和二卤代甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物；讨论于美国专利7,312,248中的三氟甲磺酰苯胺肟醚(trifluoromethanesulfonanilide oximeether)化合物；讨论于美国专利申请公开2006-0281695中的n-[(苯基氧基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯基硫基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺化合物；以及讨论于美国专利申请公开2006/0128779中的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物；讨论于国际专利申请公开2005-085216、WO 2007-026965、WO 2007-070606、WO 2007-075459、WO 2007-079162、WO 2007-105814、WO 2007-125984、WO 2008-019760、WO 2008-122375、WO 2008-150393、WO 2009-002809、WO 2009-003075、WO 2009-022746、WO 2009-035004、WO 2009-045999、WO 2009-051956、WO 2009-035004中的异噁唑啉化合物。
在期望的联合治疗中，本发明的化合物可以在一种或多种其它活性成分给药之前、同时和/或之后给药。此外，本发明的化合物可以在与一种或多种其它活性成分相同的组合物中和/或在与一种或多种其它活性成分分离的组合物中给药。此外，本发明的化合物和一种或多种其它活性成分可以通过相同的和/或不同的给药途径给药。
当本发明的化合物以联合治疗的方式给药时，活性成分的重量比可以在很大范围内变化。影响该比值的因素包括，例如，具体的化合物；在联合治疗中给药的一种或多种其它活性成分的性质；所述化合物和一种或多种其它活性成分的给药途径；所靶向的病症和病原体；动物的类型(例如，种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动性和状况；以及药理学的考量，诸如所述化合物和一种或多种其它活性成分的活性、效能、药物代谢动力学和毒理学谱。在一些期望的实施方案中，例如，所述化合物与一种或多种其它活性成分的重量比为，例如，约1:3000至约3000:1。在一些这样的实例中，所述重量比为约1:300至约300:1。在其它这样的实例中，所述重量比为约1:30至约30:1。
除其它活性成分之外，期望所述化合物可以与有利地影响(例如增强或延长)所述化合物的活性(或其它特性，诸如安全性)的一种或多种其它化合物一起给药。例如，期望所述化合物可以与一种或多种协同增效剂，诸如，例如，胡椒基丁醚(PBO)和磷酸三苯酯(TPP)一起给药。其它协同增效剂包括，例如，N-(2-乙基己基)-8,9,10-三降冰片-5-烯-2,3-二甲酰胺(也称作“ENT 8184”或“MGK 264”)和增效炔醚(也称作“MB-599”)。
本发明也涉及，例如，适合于在实施上述的治疗方法中使用的试剂盒。所述试剂盒包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，以及额外的组分。所述一种或多种额外的组分可以为，例如，下述的一种或多种：另一种成分(例如，赋形剂或活性成分)、用于组合本发明的化合物与另一种成分和/或用于给药本发明的化合物的装置或诊断工具。
本发明的所使用的化合物在治疗寄生虫感染中显示出优异的活性，此外也是接受治疗的动物所可以接受的。
本发明的化合物可以农艺学上地用于保护农作物免遭素食的无脊椎的害虫的侵害，也可以非农艺学上地用于保护其它园艺作物和植物免遭素食的无脊椎的害虫的侵害。
无脊椎的害虫为导致农作物或其它园艺作物和植物的损害的昆虫、螨、软体动物、真菌和线虫。
本发明的化合物和组合物的非农艺学的用途包括控制在贮存的谷类、豆类和其它食品中以及在纺织品如衣服和地毯中的无脊椎的害虫。式(I)的化合物和组合物的非农艺学的用途也包括在观赏植物、森林、庭院中,沿着路边和铁路用地(railroad rights ofway)，以及在草地如草坪、高尔夫球场和牧场上的无脊椎的害虫的控制。
本发明的化合物将通常用作组合物(即制剂)中的无脊椎的害虫的控制活性成分(与至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂(其作为载体)的额外的组分一起)。选择制剂或组合物的成分以与活性成分的物理性质、应用方式和环境因素(如土型、湿度和温度)相一致。
通过向害虫的环境(包括农艺学和/或非农艺学的侵扰的场所)、向待保护的区域或直接向待控制的害虫上施用生物学有效量的一种或多种式(I)的化合物(通常以组合物的形式)从而在农艺学和非农艺学应用中控制无脊椎的害虫。
包含本发明的化合物的适合的组合物的实例包括颗粒组合物，其中额外的活性化合物存在于与本发明的化合物相同的颗粒上或与本发明的化合物的颗粒分离的颗粒上。
为实现与本发明的化合物或组合物的接触以保护农作物免遭无脊椎的害虫的侵害，所述化合物或组合物通常应用于作物的种子(在栽种之前)、作物植物的植株(foliage)(例如，叶、茎、花、果实)或者土壤或其它生长介质(在作物被栽种之前或之后)。
接触的方法的一个实施方案为喷射。可替换地，包含本发明的化合物的颗粒组合物可以施用于植物的植株或土壤。通过将植物与包含本发明的化合物的组合物接触，本发明的化合物也可以有效地通过植物的摄取来递送。
实施例
下述实施例仅仅是说明性的，并且决非限于本公开的剩余部分。
A.根据本说明书的化合物的合成的一般描述
本说明书中描述的化合物可以通过各种合成途径获得。本领域技术人员将根据其在式(I)中所定义的基团的性质选择获得在本说明书中描述的化合物的合成途径。这一点在下述方案中进行说明，所述方案仅仅是说明，并绝非以任何方式限制本公开。
方案1：
示例性的条件：a：乙酸钯、2,2′–双(二苯基膦基)–1,1′–联萘(BINAP)、碳酸铯、二噁烷；b：1-甲氧基-2-丙醇，110℃d：草酰氯、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)，然后是DCM、三乙胺(TEA)；e：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、二异丙基乙胺、DMF、室温；f：劳森试剂、四氢呋喃(THF)、130℃。
通式1-VI的化合物可以如方案1所示来合成：在途径2中，杂芳基化合物1-I与二胺1-VII反应，得到1-IV。1-I含有适合的离去基团X，其优选为卤素如氯或溴或者为硝基。与1-VII的反应在惰性溶剂如DMF或二甲基乙酰胺中进行，优选在二醇衍生的(diol-derived)溶剂如乙二醇一甲醚或丙二醇甲醚或1-甲氧基-2-丙醇中进行并且优选在高温进行。反应也可以在没有任何溶剂的情况下用纯的反应物来进行。优选采用过量的1-VII。可以加入额外的碱。可替换地，反应可以在作为溶剂的吡啶中进行。二胺可以用如途径1的1-II中的适合的保护基保护。对于1-II中氮的适合的保护基(PG)优选包括，但不限于，氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)等。被保护的二胺1-II可以在与1-VII相同的条件下反应，可替换地，可以使用Pd-催化(采用含Pd分子如乙酸钯、含磷配位体如BINAP、碱如碳酸铯或叔丁醇钠，在溶剂如含醚溶剂如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，优选二噁烷或惰性溶剂如甲苯中)。中间体1-III中的保护基可以通过本领域技术人员已知的适合的方法除去；如果PG为Boc-基团，例如，保护基可以通过酸如三氟乙酸或盐酸除去，得到胺1-IV。用于保护和脱保护的其它适合的方法描述于，例如，Green and Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York,1999中。如果1-I和1-II反应并且R5为H，所得1-VIII可以与1-IX反应，得到中间体1-III。1-IX含有适合的离去基团Y(例如氯)，并且是在本领域技术人员已知的条件下反应的烷化剂或酰化剂(取决于基团R5的性质)。1-IV被不饱和的酸衍生物1-V酰化，得到最终产物1-VI。1-V可以伴随有异构体1-Va，以至于1-V和1-Va的混合物被用于酰化步骤。在此情况下，形成可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法分离的1-VI和1-VIa的混合物。或者在酰化步骤中1-Va可以以纯的形式使用，得到1-VIa。因此，如果在下述描述和方案中提及了酸1-V，同样也适用于异构体酸1-Va(以纯的形式或以1-V和1-Va的混合物的形式)。同样也适用于得自1-V的反应产物：这些可以以纯的形式获得(如果在酰化步骤中使用异构体纯的1-V或1-Va)，或者它们可以以混合物的形式获得(如果使用了1-V和1-Va的混合物)并且可以然后通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法来分离。本领域技术人员已知许多酰化的方法：I-V可以用草酰氯、亚硫酰氯等转化成酰氯，所述酰氯可以被分离或直接使用以与1-IV在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下反应，得到1-VI。所述碱也可以是聚合物负载的以便于后处理(work-up)。所述碱也可以以过量使用，所述过量可以使用水性后处理或聚合物负载的试剂如聚合物负载的酰氯来除去。酸I-V也可以直接与胺I-IV反应(使用偶联剂如N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)等)。其它适合的酰胺偶联方法描述于Goodman,M.；Felix,A.；Moroder,L.；Toniolo,C.Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E22a卷,Synthesis of Peptides andPeptidomimetics,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,2002中。通过用例如劳森试剂在微波加热条件下处理可以将1-VI和1-VIa转化成其硫代羰基类似物1-X和1-Xa。其它方法描述于，例如，Smith,M.B.；March,J.；March’s Advanced OrganicChemistry,John Wiley&Sons,Hoboken；New Jersey,2007,1277-1280中。通式1-VI的化合物可以在Y1-Y4处被取代。该取代基可以已经存在于杂芳基化合物1-I中。本领域技术人员将会理解也可以将其引入化合物1-III、1-IV或1-VI中。例如，1-I中的Y1-Y4可以被潜在的离去基团(例如卤素)取代，所述离去基团可以在例如亲核取代反应中被另一个基团(例如亲核基团)代替。或者，例如，1-III中的Y1-Y4可以被潜在的离去基团(例如卤素)取代，所述离去基团可以在例如亲核取代反应中被另一个基团(例如亲核基团)代替。或者，例如，1-IV中的Y1-Y4可以被潜在的离去基团(例如卤素)取代，所述离去基团可以在例如亲核取代反应中被另一个基团(例如亲核基团)代替。1-I也可以在Y1-Y4处被可以与在反应配偶体1-II或1-VII中存在的基团(例如，1-II或1-VII中的氨基)反应的基团取代。在此情况下，1-I中的反应基团可以通过本领域技术人员已知的方法用保护基保护。例如，可以用酰基取代1-I。该酰基可以被保护为，例如，草脲胺(oxolan)(在与1-II或1-VII反应之前)并通过，例如，酸水溶液脱保护(在与1-II或1-VII反应之后)(如例如Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York,1999中所述)。其也以类似的方式适用于下述方案。
杂芳基化合物1-I可以在N-原子处用氧取代，由此成为杂芳基-N-氧化物，例如喹啉-N-氧化物或吡啶-N-氧化物。用于合成这样的杂芳基-N-氧化物的方法描述于，例如，R.Kreher(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E7a卷,Hetarenes II,第1部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1991中。例如，本领域技术人员将会理解方案1中所描述的合成转移在此情况下形成了通式1-VI和1-VIa的杂芳基化合物的杂芳基-N-氧化物。
式1-IV的中间体(其中Y1-Y4为被R12、R13、R14和R15＝卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基或苯基取代的C，并且其中R12和R13中的至少一个＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，B为N，A为N或键，n为2，R6和R7＝H，并且R4和R5如上面式(I)或(II)中所定义)是新的并且是本发明的主题。在一个优选的实施方案中，R12＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，在另一个优选的实施方案中，R13＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基。
方案2：
示例性的条件：a：草酰氯、DCM、DMF，然后是DCM、三乙胺；b：HBTU、N-乙基-二异丙胺(EDIPA)、DMF、室温；c：乙酸钯、BINAP、碳酸铯、二噁烷；d：劳森试剂、THF、130℃。
可替换的合成途径示于方案2中：二胺2-I与1-V偶联(按照针对1-IV所述的那样)，随后脱保护(按照针对1-III所述的那样)，得到2-III，其与1-I反应(按照针对1-I与1-II的反应所述的那样)。
方案3：
示例性的条件：a：草酰氯、DCM、DMF，然后是DCM、三乙胺b：LiAlH4、THF；c：DCM、三乙胺；d：HBTU、EDIPA、DMF、室温。
通式3-V的化合物可以如方案3所示来合成：通过本领域技术人员已知的方法将杂芳基氨基化合物3-I用氨基酸衍生物3-II酰化，其中一些方法已经描述在方案1中。除去保护基(PG)并将胺3-IV用不饱和的酸1-V酰化，得到最终产物3-V(通过已经描述在方案1中的方法)。采用还原剂(例如，氢化铝锂)可以将3-III中的氧代基团还原，得到3-VII。其它方法描述于，例如，Smith,M.B.；March,J.；March’s Advanced Organic Chemistry,JohnWiley&Sons,Hoboken；New Jersey,2007,1841-1842中。进行脱保护和用不饱和的酸酰化的顺序反应，得到最终产物3-IX。3-VII也可以通过使杂芳基氨基化合物3-I与3-VI(而不是3-II)反应来获得。3-VI含有适合的离去基团X(例如，氯化物(chloride)或甲磺酰基(在描述于，例如，WO2006/60461(实施例303-304.4)或EP1574504(实施例2)中的条件下))。氨基酸衍生物3-II是可商购获得的并可以通过本领域技术人员已知的方法转化成化合物3-VI。
式3-IV的中间体(其中Y1-Y4为被R12、R13、R14和R15＝卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基或苯基取代的C，并且其中R12和R13中的至少一个＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，B为N，A为N或键，n为2或3，R6和R7＝H，并且R4和R5如上面式(I)或(II)中所定义)是新的并且是本发明的主题。在一个优选的实施方案中，R12＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，在另一个优选的实施方案中，R13＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基。
方案4：
示例性的条件：a：劳森试剂；b：HBTU、二异丙基乙胺、DMF、室温。
通式4-III的化合物可以如方案4所示来合成：通过本领域技术人员已知的方法(例如，可以使用劳森试剂)可以将3-III中的氧代基团转化成硫代基团。该方法和其它方法描述于，例如，Smith,M.B.；March,J.；March’s Advanced Organic Chemistry,JohnWiley&Sons,Hoboken；New Jersey,2007,1277-1280中。进行已经描述于方案1中的脱保护并用不饱和的酸酰化的顺序反应，得到最终产物4-III。可替换地，氧代向硫代基团的转化可以在3-III向3-IV的脱保护之后进行，从而得到硫代化合物4-II，然后将其酰化成最终产物4-III。
式4-II的中间体(其中Y1-Y4为被R12、R13、R14和R15＝卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氮川、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二(C1-C6-烷基)氨基羰基或苯基取代的C，并且其中R12和R13中的至少一个＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，B为N，A为N或键，n为2或3，R6和R7＝H，并且R4和R5如上面式(I)或(II)中所定义)是新的并且是本发明的主题。在一个优选的实施方案中，R12＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基，在另一个优选的实施方案中，R13＝C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基。
方案5：
示例性的条件：a：硼氢化钠、甲醇；b：吡啶、哌啶；c：乙醇、HCl；d：五氧化二磷；e：NaOH；f：吡啶、哌啶、回流；g：LiN(Si(CH3)3)2、THF；h：硼氢化钠、甲苯；i：五氧化二磷。
用于酰化的不饱和的酸(方案1中的1-V)可以以若干种方式合成，其中许多方式描述于：J.Falbe,Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E5卷的第1部分,Carboxylic acids,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1985中。优选的途径将由本领域技术人员根据基团R1、R2和R3的性质来选择。例如，在方案5中，如果R2为H并且R1为烷基，优选将选择途径2。如果R2为H并且R1为被卤素如F和/或Cl取代的烷基，优选将选择途径1或3。根据方案5中的途径2，丙二酸5-III与醛或酮5-VII缩合，直接得到巴豆酸1-V，其可以伴随有异构体1-Va。适合的反应条件包括在加入哌啶的条件下在溶剂(优选吡啶)中加热反应物。根据途径1，将羧酸酯5-I还原成半缩醛5-II，其以类似于途径1的方式与丙二酸缩合。可替换地，醛5-VIIa可以与丙二酸缩合，得到羟基酸5-IV。可以将羟基酸5-IV分离或直接用于脱水步骤，得到I-V。优选地，将羟基酸酯化成5-V，将其脱水成5-VI并水解成酸1-V。用于5-IV和5-V的脱水的方法描述于，例如，M.Jagodzinska et al.；Tetrahedron 63(2007),2042-2046；P.F.Bevilaqua,J.Org.Chem.94(1984),1430-1434中，并且包括在优选高温时用P2O5处理羟基酸或–酯如5-IV或5-V或用偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦处理。
根据途径3，酯5-I与CH-酸性酯5-VIII缩合，得到β-酮酯5-IX，将其还原成羟基酯5-X。用于缩合酯与另一种CH-酸性酯的方法以及用于将酮基还原成羟基的方法是本领域技术人员已知的，并且描述于，例如，M.Jagodzinska et al.；Tetrahedron 63(2007),2042-2046；T.Kitazume；J.Fluorine Chemistry 42(1989),17-29中。然后以类似于上面针对5-V所描述的方式将5-X转化成巴豆酸1-V。
在所有所描述的途径中，1-V可以伴随有异构体1-Va。取决于基团R1和R2的性质，异构体1-V和1-Va可以以不同的比例形成。例如，如果R2为H，主要形成E-异构体1-V。异构体1-V和1-Va可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法分离，并且可以以纯的异构体的形式用于后面的反应中。或者1-V和1-Va可以以混合物的形式用于后面的反应中，并且所得异构体产物可以在后面的步骤中分离。不饱和的酸(其中R1＝被烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基，R2＝H且R3＝H)也可以分别如例如WO2006/127203或US2003/50222中所述来获得。不饱和的酸(其中R1＝SF5、R2＝H且R3＝H)也可以如例如V.K.Brel,Synthesis 2006,339-343中所述来获得。不饱和的酸(其中R1＝烷基硫基和烷基磺酰基、R2＝H且R3＝H)也可以如例如J.T.Moon,Bioorg.Med.Chem.Letters 20(2010)52-55中所述来获得。许多用作原料的不饱和的酸1-V也是可通过在例如the Symyx Available Chemicals Directory(ACD)中所列出的大量贩卖者商购获得的。
方案6：
示例性的条件：a：水合肼、150℃；b：DCM、草酰氯、DMF、室温；c：苯、室温；d：乙腈、室温；e：DMF、K2CO3、室温。
通式6-IV的化合物可以如方案6所示来合成：含有适合的离去基团X的杂芳基化合物1-I与肼反应，得到肼基化合物6-I。适合的离去基团包括，例如，卤素如氯。所述反应优选在高温进行。通过本领域技术人员已知的方法将不饱和的羧酸1-V转化成其酰氯6-II，其通过与异氰酸盐(例如，异氰酸银)反应被转化成酰基异氰酸酯6-III。然后将6-III与肼基化合物6-I反应，得到最终产物6-IV(例如通过在溶剂如DMF中在碱如碳酸钾的存在下反应)。通过采用通过在溶剂(例如，乙腈)中与异硫氰酸盐(例如，异硫氰酸钾)反应从甲酰氯6-II获得的酰基异硫氰酸酯6-V类似地合成硫代类似物6-VI。类似的反应描述于，例如，WO2004/48347；O.Tsuge,T.Hatta,R.Mizuguchi,Heterocycles 38,(1994),235-241；G.Shaw,R.N.Warrener,J.Chem.Soc.(1958)157-161；G.Shaw,R.N.Warrener,J.Chem.Soc.(1958)153-156中。
方案7：
示例性的条件：a：氰酸钠、乙酸；b：水、乙醇、回流；c：草酰氯、DCM、DMF，然后是DCM、三乙胺；d：HBTU、二异丙基乙胺、DMF、室温；e：劳森试剂；f：苯、三乙胺、回流；g：THF。
通式7-III的化合物可以如方案7所示来合成：通过用氰酸钠处理将杂芳基胺3-I转化成相应的脲7-I。根据美国专利5098462，与肼反应，得到卡巴嗪(carbazine)7-II，如方案1中所述将其用不饱和的酸1-V酰化，得到最终产物7-III。如下获得硫代-类似物7-V：用例如劳森试剂将卡巴嗪7-II转化成硫代卡巴嗪(thiocarbazine)7-IV，随后如上所述用1-V酰化。也可以如下获得硫代卡巴嗪7-IV：通过与硫光气反应将杂芳基胺7-VI转化成异硫氰酸酯7-VII，随后加入肼。
方案8：
示例性的条件：a：THF、LiOH；b：氢、乙醇、Pd/C；c：LiAlH4；d：1.邻苯二甲酰亚胺、PPh3、N2(COOEt)2、THF，2.N2H4、甲醇；e：HBTU、二异丙基乙胺、DMF；f：Zn/Cu、Pd(PPh3)2、二甲基乙酰胺；g：NaNH2、NH3(l)；h：劳森试剂、THF、130℃；i：Pd(PPh3)2Cl2、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、THF。
通式8-VIII的化合物可以如方案8所示来合成：在途径1中，杂芳基羰基化合物8-I与膦酸衍生物8-II在霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应中反应，形成不饱和的酯8-III，通过本领域技术人员已知的方法(例如用适合的催化剂(例如，Pd/C)氢化)将其还原成饱和的酯8-IV。通过例如氢化物转移试剂(hydride transfering reagent)如氢化铝锂将酯还原成醇8-V，随后转化成胺8-VI。在后的转化可以通过如已知的盖布瑞尔合成法(Gabrielsynthesis)(经由中间体邻苯二甲酰亚胺的形成)来实现。取代8-VI中的氮，得到8-VII，这可以通过本领域技术人员已知的方法使用例如烷化剂如烷基卤素(alkylhalogens)或使用如例如Smith,M.B.；March,J.；March’s Advanced Organic Chemistry,John Wiley&Sons,Hoboken；New Jersey,2007,1288-1292中所述的还原烷基化方法来完成。用不饱和的酸1-V在方案1中已经描述过的条件下酰化，得到最终产物8-VIII。取决于可获得性，例如原料的可商购获得性，本领域技术人员可以选择可替换的途径。在途径2中，含有适合的离去基团X(如卤素，优选碘)的杂芳基化合物8-IX与有机锌试剂(zincorganic reagent)(所述有机锌试剂例如通过本领域技术人员已知的方法(例如如Sakamoto,T.,Synthesis,(1988),485-486中所述的)在原位从含有卤素原子Y(优选碘)的酯8-X合成)反应，得到中间体酯8-IV。在途径3中，如例如Adger,B.M.,et.Al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1988),2791-2796中所述，将杂芳基烷基化合物8-IX与含有卤素原子z的羧酸8-XII反应，得到取代的酸8-XIII，通过本领域技术人员已知的方法将其还原成羟基中间体8-V。在途径4中，含有适合的离去基团X(如卤素，优选碘或溴)的杂芳基化合物8-IX与含有末端三键的被保护的胺8-XIV在Sonogashira型偶联中反应。将三键还原并除去保护基，得到胺8-VI。可替换地，可以通过在Heck型反应中偶联含有末端双键的被保护的胺8-XV与8-IX，随后进行还原和脱保护来获得8-IV。通过用例如劳森试剂在微波加热条件下处理可以实现向硫代羰基类似物8-XVI的转化。其它方法描述于，例如，Smith,M.B.；March,J.；March’s Advanced OrganicChemistry,John Wiley&Sons,Hoboken；New Jersey,2007,1277-1280中。
方案9：
示例性的条件：a：NaOH、H2O；b：NaN3、H2SO4；c：1.DCM、TEA 2.DCM、甲磺酰氯、TEA；d：氢、兰尼镍、甲醇；e：HBTU、二异丙基乙胺、DMF；f：劳森试剂、THF、130℃。
通式9-V的化合物可以如方案9所示来合成：用如例如Claudi,F.etal.Eur.J.Med.Chem.30(5),(1995),415-421中所述的斯密特反应(Schmidt reaction)将已经在方案8中描述过的杂芳基羧酸8-XIII转化成胺9-III。通过水解已经在方案8中描述过的酯8-IV也可以获得8-XIII。可替换地，可以将杂芳基羰基化合物8-I转化成9-II和异构体9-IIa的混合物(如例如WO2008/125839(实施例36)中所述)，随后还原成9-III(如例如Monti,D.et al.Farmaco,36(6),(1981),412-418中所述)。然后将9-III中的伯胺按照已经在方案8中描述过的方法取代并按照已经在方案1中描述过的方法用不饱和的酸酰化，得到最终产物9-V。通过用例如劳森试剂在微波加热条件下处理可以实现向硫代羰基类似物9-VI的转化。
方案10：
示例性的条件：a：DCM、TEA、0℃；b：LiN(Si(CH3)3)2、THF、-78℃；c：LiBr、DBU、THF、-10℃至室温；d：TEA、DCM；e：(EtO)2POCl、正丁基锂(n-BuLi)、THF、-80℃；f：碘化四丁铵、丙酮、回流，然后是磺酰氯、三苯膦、DCM。
通式10-V的化合物可以如方案10所示来合成：含有NH-基团的化合物10-I在适合的碱如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中与烷基磺酰氯(alkylsulfonic acidchloride)10-II反应。可以例如根据方案1、2、3、4、8或9合成10-I。将磺酰胺10-III用强碱如二异丙氨基锂、六甲基二硅基氨基锂或正丁基锂在低温如-78℃去质子化并与氯磷酸二乙酯反应，得到10-IV。然后10-IV与羰基化合物5-VII反应，得到最终产物10-V。最后的步骤在溴化锂和强碱如1,8-二氮杂-7-二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)的存在下进行。类似的反应描述于，例如，Z.Wróbel,Tetrahedron 57(2001),7899-7907中。取决于基团R1、R2和R3的性质，异构的最终产物10-V和10-Va可以以不同的比例形成。例如，如果R2为H并且R3为H，则主要形成E-异构体10-V。如果形成10-V和10-Va的混合物，该混合物可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法分离。可替换地，乙烯基磺酰氯10-VI可以首先从甲磺酸酯10-VII开始合成：通过去质子化和与氯磷酸二乙酯反应，随后去质子化和与羰基化合物5-VII反应，得到不饱和的磺酸酯10-IX，其被转化成10-VI。然后将该磺酰氯与氨基化合物10-I偶联，得到最终产物10-VI。
方案11：
示例性的条件：a：Pd2(dba)3、BINAP、叔丁酸钾(potassium tert.butylat)、TEA、甲苯、b：HBTU、二异丙基乙胺、DMF
当R6与R8连接在一起从而形成C1-C3亚烷基并且R7与R9连接在一起从而形成C1-C3亚烷基时形成的螺环化合物可以如方案11所示来合成：将螺环二胺11-I与杂芳基化合物1-I偶联，得到11-II。11-I可以被如已经在方案1中描述过的那些的适合的保护基单保护。化合物如11-I的合成已经描述在例如Burckhard,J.,Carreira,E.M.,Organic Lett.10(2008),3525-3526和Burckhard,J.,Guerot,C.,Knust,H.,Rogers-Evans,M.,Carreira,E.M.,Organic Lett.12(2010),1944-1947中。可以使用Pd-催化(采用含Pd的分子如乙酸钯或Pd2(dba)3、含磷的配位体如BINAP、碱如碳酸铯或叔丁醇钠，在溶剂如含醚的溶剂如乙醚、二噁烷或四氢呋喃、或惰性溶剂如甲苯中，如例如Burckhard,J.,Carreira,E.M.,OrganicLett.10(2008),3525-3526中所述)。脱保护和用不饱和的酸1-V酰化，得到最终产物11-IV。可以改变该顺序，以至于螺环二胺11-I首先被酰化，得到11-V。脱保护并与杂芳基化合物1-I偶联，得到11-IV。
杂芳基化合物1-I和8-IX可以通过本领域技术人员已知的若干种方法合成。喹啉衍生物描述于，例如，R.Kreher(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E7a卷,Hetarenes II,第1部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1991中；吡啶衍生物描述于，例如，R.Kreher(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E7b卷,HetarenesII,第2部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–NewYork,1992中；嘧啶类描述于，例如，E.Schaumann(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E9b卷,Hetarenes IV,第2a部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1998中；喹唑啉衍生物描述于E.Schaumann(编者),Methods ofOrganic Chemistry(Houben-Weyl)第E9b卷,Hetarenes IV,第2b部分,第4版,GeorgThieme Verlag,Stuttgart–New York,1997中；哒嗪类和噌啉类描述于例如，E.Schaumann(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E9a卷,Hetarenes IV,第I部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1997中；吡啶并吡啶类描述于TheChemistry of Heterocyclic Compounds,第63卷,The Naphthyridines,D.J.Brown,P.Wipf,E.C.Taylor(Eds),John Wiley&Sons,New York,2007中；噻吩并吡啶类、呋喃并吡啶类、噻吩并嘧啶类、呋喃并嘧啶类、吡咯并吡啶类、吡唑并嘧啶类、吡唑并吡啶类、吡啶并吡啶类和三唑并嘧啶类描述于，例如，A.R.Katritzky,C.W.Rees,E.F.V.Scriven(编者),Comprehensive Heterocyclic Chemistry II第7卷,Elsevier Science Ltd.,Oxford-NewYork,1996中。呋喃并吡啶类的合成也描述于，例如，S.Shiotani,K.Tanaguchi,J.Heterocyclic Chem.,33,(1996),1051-1056；S.Shiotani,K.Tanaguchi,J.Heterocyclic Chem.,34,(1997),925-929中。2-3-二氢呋喃并吡啶类描述于，例如，F.Suzenet,M.Khouili,S.Lazar,G.Guillaument,Synlett,(2009),92-96中。2,3-二氢-1,4-二噁英并吡啶类描述于，例如，B.Joseph,A.Benarab,G.Guillaument,Heterocycles 38,(1994),1355-1360中。许多杂芳基化合物1-I使用的材料也是可通过在例如the SymyxAvailable Chemicals Directory(ACD)中所列出的大量贩卖者商购获得的。
用作原料的胺1-II、1-VII、2-I、3-I、7-VI、氨基酸衍生物3-II以及羧酸酯5-I和5-VIII、醛5-VIIa、酮8-I、卤代羧酸酯8-X、卤代羧酸8-XII、膦酸衍生物8-II和羰基化合物5-VII是可通过在例如the Symyx Available Chemicals Directory(ACD)中所列出的大量贩卖者商购获得的。此外，羧酸酯可以通过本领域技术人员已知和描述于，例如，J.Falbe(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E5卷,Carboxylic acids andDerivatives,第I部分,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1985中的方法获得。同样，醛可以通过描述于，例如，J.Falbe(编者),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第E3卷,Aldehydes,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–New York,1983中的方法获得，并且酮可如例如Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl)第VII卷第2a-c部分,Ketones I-III,第4版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart–NewYork,1973-1977中所述获得。
B.合成实施例
下述实施例仅仅是为说明性的目的，并且并非意图限制本发明的范围。化合物使用version 3.1.Net软件(Symyx Technologies,Inc.)命名。
本领域技术人员可以容易地调整实施例中所描述的方法以制备其它化合物及其中间体。例如，本领域技术人员可以将实施例中的实施例起始化合物用式1-I、1-II、1-V、1-VII、I-IX、2-I、3-I、3-II、3-VI、5-I、5-VII、5-VIII、5-XI、7-VI、8-I、8-II、8-IX、8-X、8-XI、8-XII、10-I、10-II、10-V的其它化合物(例如可商购获得的化合物)代替，进行反应条件的常规调整(如果有的话)，并使用它们来合成本发明的其它化合物。
实施例1：合成(E)-3-环丙基-N-甲基-N-[2-[甲基-(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]丙-2-烯酰胺(A-197)
步骤A：N,N'-二甲基-N-(2-甲基-4-喹啉基)乙-1,2-二胺
将4-氯喹纳丁(1.5g，5mmol)与N,N’-二甲基乙二胺(2.45ml，25mmol)和1-甲氧基-2-丙醇(8ml)混合并在110℃搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法(预先装好的硅胶柱，庚烷/乙酸乙酯(各含有1％三乙胺)梯度)纯化。得到0.4g(1.75mmol；35％)。MS(APCI)m/z＝230.0[M+H]+。
步骤B：(E)-3-环丙基丙-2-烯酸
将丙二酸(18.9g，180mmol)、环丙基甲醛(4.5g，60mmol)和哌啶(0.7ml)与吡啶(37ml)混合并在回流下搅拌2小时，搅拌在室温持续过夜。将混合物倒入2M盐酸(200ml)中，将各相分离并将水相用二氯甲烷(60ml)萃取。将有机相合并，在减压条件下除去溶剂并通过柱色谱法(预先装好的硅胶柱，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到6.2g米色晶状固体(51.6mmol，86％)。MS(APCI)m/z＝112.9[M+H]+。
步骤C：(E)-3-环丙基-N-甲基-N-[2-[甲基-(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]丙-2-烯酰胺
将(E)-3-环丙基丙-2-烯酸(22mg，0.2mmol)和HBTU(76mg，0.2mmol)溶解于无水THF和无水DMF的1:1混合物(2ml)中。5分钟后，加入N,N'-二甲基-N-(2-甲基-4-喹啉基)乙-1,2-二胺(52mg，0.23mmol)和三乙胺(62μl，0.45mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释、用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压条件下除去溶剂并通过制备型HPLC(含有0.1％NH3的水和乙腈的梯度)纯化，得到28.3mg(0.087mmol，43.5％)。
实施例2：合成(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[3-甲基-2-(4-喹啉基氨基)丁基]戊-2-烯酰胺(B-4)
步骤A：1-乙氧基-2,2,3,3,3-五氟-丙-1-醇
将2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(10.99克，57.2mmol)溶解于无水甲醇(57ml)中并在氩气下冷却至-60℃。分四个部分加入硼氢化钠(2.16克，57.2mmol)。加入完成后，将搅拌持续一小时并将温度保持在低于-45℃。将混合物冷却至-60℃并滴加1M盐酸(172ml)，以至于温度保持低于-45℃。将混合物缓慢地升温至室温并用乙醚(3x100ml)萃取。将合并的有机相用水洗涤(两次)，用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂。得到9.76g(50.3mmol，88％)，并直接用于下一步骤。
步骤B：6,6,7,7,7-五氟-3-羟基-戊酸
将1-乙氧基-2,2,3,3,3-五氟-丙-1-醇(9.76g，50.3mmol)与丙二酸(15.73g，0.15mol)、哌啶(0.611ml)和吡啶(30ml)混合并在120℃加热，直到气体释放终止(4小时)。在减压条件下除去溶剂，将残余物用1M盐酸处理并用乙醚(3x)萃取。将合并的有机相用水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂。得到9.81g(47.2mmol，94％)并直接用于下一步骤。
步骤C：4,4,5,5,5-五氟-3-羟基-戊酸乙酯
将6,6,7,7,7-五氟-3-羟基-(9.81g，47.2mmol)溶解于无水乙醇(47ml)中，加入浓硫酸(0.534ml)并将混合物在回流状态下加热。加入盐酸于无水甲醇中的溶液(1M，8ml)并将加热持续3小时。在减压条件下除去溶剂，并得到11.9g，将其直接用于下一步骤。
步骤D：(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸乙酯
将4,4,5,5,5-五氟-3-羟基-戊酸乙酯(11.9g，来自步骤C)放置于25ml圆底烧瓶中并分小部分加入五氧化二磷，直到浸提物被几乎完全吸收。将温度缓慢地升高至140℃，直到获得棕色浆液。将烧瓶连接至蒸馏器并将产物通过在减压条件下蒸馏(50mbar，50℃)来分离。得到5.5g(25.2mmol，50％，历经2个步骤)。
步骤E：(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸
将(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸乙酯(5.5g，25.2mmol)混悬于10％NaOH(14.5ml)中并在回流状态下加热，直到得到均质溶液(40min)。在冷却至室温之后，将混合物用乙醚(2x)洗涤并在冰冷却条件下用浓硫酸酸化。将混合物用乙醚(3x)萃取，将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压条件下除去溶剂。得到2.64g(13.9mmol，55％)。MS(ES)M/z＝189.0[M-H]-。
步骤F：3-甲基-2-(4-喹啉基氨基)丁酰胺
将4-氯喹啉(0.82g，5mmol)、缬氨酰胺(0.64g，5.5mmol)和二异丙胺(1.9ml，11mmol)与1-甲氧基-2-丙醇(8ml)混合并在回流状态下搅拌加热48小时。在减压条件下除去溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各相，将水相用乙酸乙酯洗涤3次并用50％NaOH碱化。形成沉淀，将其滤出并在空气中干燥，得到0.2g固体(0.78mmol，14％)。MS(APCI)M/z＝243.6[M+H]+。
步骤G：3-甲基-N2-(4-喹啉基)丁-1,2-二胺
在氩气下将3-甲基-2-(4-喹啉基氨基)丁酰胺(460mg，1.9mmol)溶解于无水THF(30ml)中，将该混合物冷却至0℃并在搅拌状态下加入甲硼烷于无水THF中的1M溶液(8ml，8mmol)。将搅拌在0℃持续1小时，除去冷却浴并在搅拌状态下将混合物升温至室温过夜。将混合物用1M NaOH淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相在减压条件下蒸发至干并通过柱色谱法(预先装好的硅胶柱，乙酸乙酯//甲醇(含有1％氨)的梯度)纯化残余物。得到220mg(0.96mmol，51％)。MS(APCI)m/z＝229.8[M+H]+。
步骤H：(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[3-甲基-2-(4-喹啉基氨基)丁基]戊-2-烯酰胺
将(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸(29mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(1ml)中，加入HBTU(60mg，0.15mmol)和二异丙胺(26μl，0.15mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。加入溶解于1ml无水DMF和二异丙基乙胺(26μl，0.15mmol)中的3-甲基-N2-(4-喹啉基)丁-1,2-二胺(34.4mg，0.15mmol)并将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物在减压条件下蒸发至干并将所得残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到7.3mg(0.018mmol，12％)。
实施例3：合成(E)-N-[2-[(2-甲氧基-4-喹啉基)氨基]乙基]己-2-烯酰胺(A-177)
步骤A：4-氯-2-甲氧基-喹啉
向(2.5g，12,6mmol)2,4-二氯-喹啉于无水甲苯(20ml)中的溶液中加入固体甲醇钠(2.5g，46.3mmol)于无水甲苯中的混悬液(20ml)。将混合物在回流状态下搅拌16小时，然后冷却至室温。将已经形成的固体滤出并用50ml甲苯洗涤。将滤液在减压条件下蒸发至干，得到红色固体(2.1g，10.8mmol，86％)。MS(ES)m/z＝193.1[M+H]+。
步骤B：N-(2-甲氧基-4-喹啉基)乙-1,2-二胺
将4-氯-2-甲氧基-喹啉(484mg，2.5mmol)和1,2-二氨基乙烷(751mg，12.5mmol)与1-甲氧基-2-丙醇混合并在110℃搅拌24小时。将混合物蒸发至干并通过柱色谱法(预先装好的硅胶柱，乙酸乙酯/甲醇(各含有1％三乙胺)的梯度)纯化残余物。得到0.324g(1.49mmol；60％)。MS(APCI)m/z＝218.0[M+H]+。
步骤C：(E)-N-[2-[(2-甲氧基-4-喹啉基)氨基]乙基]己-2-烯酰胺
将N-(2-甲氧基-4-喹啉基)乙-1,2-二胺(21.7mg，0.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(1ml)和三乙胺(17.4μl，0.125mmol)中。加入(E)-己-2-烯酰氯(16.6mg，0.125mmol)并将混合物振摇10分钟，用二氯甲烷稀释并用10％碳酸氢钠溶液(2次)、水洗涤并在减压条件下蒸发至干。将所得残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到3.4mg(0.0109mmol，11％)。
实施例4：合成(E)-N-[2-[(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4-甲基-戊-2-烯酰胺(A-20)
步骤A：N-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)乙-1,2-二胺盐酸盐
将4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶(570mg，4mmol)与1,2-二氨基乙烷(2ml，30mmol)混合并在闭式容器中在微波加热条件下在150℃搅拌。将混合物在减压条件下蒸发至干，得到1.255g固体。MS(APCI)m/z＝181.1[M+H]+。
步骤B：(E)-N-[2-[(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4-甲基-戊-2-烯酰胺
将(E)-4-甲基戊-2-烯酸(46mg，0.4mmol)、HBTU(152mg，0.4mmol)和三乙胺(82μl，0.6mmol)溶解于无水DMF和无水乙腈(2ml)的1:1混合物中，20分钟后加入N-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)乙-1,2-二胺盐酸盐(40mg，0.185mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并在室温静置过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压条件下蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到9mg(0.033mmol，18％)。
实施例5：合成(E)-N-[3-[(2-甲基-4-吡啶基)氨基]丙基]己-2-烯酰胺(A-89)
步骤A：N-(2-甲基-4-吡啶基)丙-1,3-二胺盐酸盐
将4-氯-2-皮考啉(441μl，4mmol)与1,3-二氨基丙烷(1.67ml，20mmol)混合并在闭式容器中在180℃在微波加热条件下搅拌一小时。在减压条件下除去溶剂，向残余物加入甲苯并将混合物在减压条件下蒸发至干，得到1.076固体。MS(APCI)m/z＝165.8[M+H]+。
步骤B：(E)-N-[3-[(2-甲基-4-吡啶基)氨基]丙基]己-2-烯酰胺
将(E)-4-己-2-烯酸(23mg，0.2mmol)和HBTU(76mg，0.2mmol)溶解于无水DMF和无水乙腈的1:1混合物(2ml)中，5分钟后加入三乙胺(82μl，0.6mmol)和N-(2-甲基-4-吡啶基)丙-1,3-二胺盐酸盐(40mg，0.2mmol)。向混合物中加入碱性氧化铝，将搅拌持续一小时，将混合物过滤并将滤液在减压条件下蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到20.2mg(0.077mmol，39％)。
实施例6：合成(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[2-[[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺(A-133)
步骤A：4-氯-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶
将1-(4-氯-2-吡啶基)乙酮(440mg，2.83mmol)和乙二醇(480mg，3mmol)与甲苯(10ml)混合，加入催化剂量的对甲苯磺酸并将混合物在回流状态下加热过夜。将混合物蒸发至干，得到523mg固体(2.6mmol，93％)。MS(APCI)m/z＝200.0[M+H]+。
步骤B：N-[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-吡啶基]乙-1,2-二胺
将4-氯-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(500mg，2.5mmol)与1,2-二氨基乙烷(1.09ml，26.2mmol)混合并分两批在闭式容器中在微波加热条件下在180℃搅拌30分钟。将混合物蒸发至干，将固体残余物用丙酮洗涤。将洗涤溶液蒸发至干并将该固体残余物用乙腈洗涤。将固体残余物合并并在减压条件下干燥，得到531mg固体(2.38mmol，95％)。MS(APCI)m/z＝224.1[M+H]+。
步骤C：(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[2-[[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-吡啶基]氨基]-乙基]戊-2-烯酰胺
将(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸(133mg，0.7mmol)和HBTU(265mg，0.7mmol)溶解于无水DMF和无水THF的2:1混合物(3ml)中并在室温搅拌15分钟。加入N-[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-吡啶基]乙-1,2-二胺(100mg，0.45mmol)并将搅拌持续3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压条件下蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到47mg(0.12mmol，26％)。
实施例7：合成(E)-N-[2-[(2-乙酰基-4-吡啶基)氨基]乙基]-4,4,5,5,5-五氟-戊-2-烯酰胺(A-134)
将(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[2-[[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺(35mg，0.09mmol)溶解于丙酮(1ml)中，加入4M盐酸(0.5ml)并将混合物在闭式容器中在微波加热条件下在100℃搅拌15分钟。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到2.5mg(0.0071mmol，7.9％)。
实施例8：合成(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[3-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]丙基]戊-2-烯酰胺(A-217)
步骤A：N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将乙酸钯(II)(126mg，0.56mmol)、碳酸铯(2.6g，8mmol)和BINAP(498mg，0.8mmol)混悬于无水二噁烷中并声处理40分钟。向该混合物中加入4-氯喹纳丁(711mg，4mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(697mg，4mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤，将滤液蒸发至干，将所得残余物溶解于二氯甲烷中并经用碱性氧化铝填充的柱过滤。将产物用乙酸乙酯洗脱，将溶液蒸发至干并得到771mg(2.44mmol，61％)。MS(APCI)m/z＝315.8[M+H]+。
步骤B：N-(2-甲基-4-喹啉基)丙-1,3-二胺盐酸盐
将N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(771mg，2.44mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(1.5ml)并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物在减压条件下蒸发至干，将残余物溶解于二噁烷中并再次蒸发。将残余物再次溶解于二噁烷中并加入HCl于二噁烷中的4M溶液以沉淀产物的盐酸盐，将其滤出并在减压条件下干燥。MS(APCI)m/z＝216.1[M+H]+。
步骤C：(E)-4,4,5,5,5-五氟-N-[3-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]丙基]戊-2-烯酰胺
将(E)-4,4,5,5,5-五氟戊-2-烯酸(38mg，0.2mmol)和HBTU(76mg，0.2mmol)溶解于无水DMF和无水乙腈的1:1混合物(2ml)中，5分钟后加入三乙胺(82μl，0.6mmol)和N-(2-甲基-4-喹啉基)丙-1,3-二胺盐酸盐(48mg，0.24mmol)并将搅拌持续3小时。向混合物中加入碱性氧化铝，将搅拌持续一小时，将混合物过滤并将滤液在减压条件下蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到28.4mg(0.076mmol，38％)。
实施例9：合成(E)-3-环丙基-N-[2-[(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]乙基]丙-2-烯酰胺(A-77)
步骤A：4-氯-2-甲氧基-6-甲基-嘧啶
向无水甲醇(10ml)中加入钠(230mg，10mmol)并将混合物在氩气气氛下搅拌，直到已经形成澄清溶液。在搅拌条件下将该溶液历时2小时滴加至2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1.79g，11mmol)于无水甲醇中的溶液(10ml)(冷却下的，以至于温度保持低于10℃)中。将搅拌持续30分钟，然后加入水(2ml)，将混合物过滤并将滤液在减压条件下蒸发至干。将残余物通过柱色谱法(预先装好的硅胶柱，庚烷/乙酸乙酯的梯度)纯化。得到750mg(4.75mmol，47％)。MS(APCI)m/z＝159.2[M+H]+。
步骤B：N-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-N-甲基-乙-1,2-二胺
将4-氯-2-甲氧基-6-甲基-嘧啶(320mg，2mmol)与N-Boc-N’-甲基-2,3-二氨基乙烷(464mg，2.2.mmol)、二异丙基乙胺(285mg，2.2mmol)和双丙二醇单甲基醚(4ml)混合并在120℃搅拌过夜。将混合物蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物中并在室温搅拌3小时。在减压条件下除去挥发物，将残余物溶解于二氯甲烷中并再次蒸发。溶解于二氯甲烷中并将蒸发重复两次。将残余物溶解于水中，用5N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，得到450mg淡棕色、粘稠的油状物(定量)。MS(APCI)m/z＝197.1[M+H]+。
步骤C：(E)-3-环丙基-N-[2-[(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]乙基]丙-2-烯酰胺
将(E)-3-环丙基丙-2-烯酸(11.2mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(17.4μl，1mmol)溶解于无水DMF(0.5ml)中，加入HBTU(39mg，0.1mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。加入溶解于无水DMF(0.5ml)中的N-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-N-甲基-乙-1,2-二胺(19.6mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(17.4μl，0.1mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物直接通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到13.7mg(0.047mmol，47.2％)。
实施例10：合成(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]戊-2-烯酰胺(A-323)
步骤A：2-氯-6-甲基-吡啶1-氧化物
将2-氯-6-甲基吡啶(12.76g，0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(17.56g，0.15mol)一起溶解于DCM(100ml)中并在40℃搅拌90分钟。除去加热浴并将搅拌在室温持续过夜。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭并将pH用1M NaOH调节至8。分离各相，将水相用DCM萃取并将合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压条件下除去溶剂并将未反应的2-氯-6-甲基吡啶通过蒸馏(2mbar，65℃)除去。得到2-氯-6-甲基-吡啶1-氧化物，为残余物(6.0g黄色油状物，0.042mol，42％)。MS(ESI)m/z＝144.0[M+1]+。
步骤B：2-氯-4-硝基-6-甲基-吡啶1-氧化物
在0℃将2-氯-6-甲基-吡啶1-氧化物(5.0g，0.035mol)溶解于浓硫酸(20ml)中。在搅拌条件下在0℃滴加浓硝酸(12ml)于浓硫酸中的冰冷却的混合物(20ml)。除去冷却浴，将搅拌在90℃持续3小时。将混合物倒入冰水和乙酸乙酯的混合物中并将所得沉淀通过过滤除去。将滤液的各相分离，将水相用乙酸乙酯萃取若干次，用NaOH碱化并再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在减压条件下除去溶剂。将残余物与上述过滤的残余物合并，得到6.21g黄色固体(0.033mol，94％)。MS(ESI)m/z＝189.0[M+1]+。
步骤C：2-氯-4-硝基-6-甲基-吡啶
将2-氯-4-硝基-6-甲基-吡啶1-氧化物(6.2g，0.033mol)溶解于氯仿(100ml)中，加入三氯化磷(22.6g，0.165mol)并将混合物在回流状态下加热2天。将混合物冷却至室温，倒入冰水中并将混合物用固体碳酸钾中和。分离各相，将水相用氯仿萃取三次，将合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压条件下除去溶剂，之后得到5.326g棕色油状物(0.031mol，94％)，将其直接用于下一步骤。
步骤D：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)乙-1,2-二胺
将2-氯-4-硝基-6-甲基-吡啶(5.29g，0.031mol)溶解于乙醇(100ml)中，并在搅拌条件下滴加至乙二胺(18.4g，0.31mol)于乙醇中的溶液(200ml)中。将混合物在60℃搅拌2天。在减压条件下除去溶剂并通过在减压条件下与甲苯反复的共沸蒸发除去过量的乙二胺。将粗产物溶解于氯仿中，用1M HCl萃取三次，将合并的水性萃取物用NaOH碱化并用DCM和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂，得到3.92g固体残余物(0.021mol，68％)。MS(APCI)m/z＝186.0[M+1]+。
步骤E：N-[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]乙-1,2-二胺
将N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)乙-1,2-二胺(0.205g，1.2mmol)与2-甲基丁-1-醇的钠盐(0.66g，6mmol，其已经通过用氢化钠于THF中的分散体处理2-甲基丁-1-醇获得)、二苯醚(2.2g)和DMSO(0.75ml)合并。将混合物在160℃加热16小时并通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇，1％浓NH3)纯化，得到200mg棕色油状物(0.84mmol，70％)。MS(APCI)m/z＝237.9[M+1]+。
步骤F：4,4,5,5-四氟-3-氧代-戊酸乙酯
将六甲基二硅基氨基锂(250ml于THF中的1M溶液，0.25mol)在氩气环境中冷却至-78℃并在搅拌状态下滴加乙酸乙酯(23ml，0.26mol)。将搅拌在-78℃持续一小时，然后在搅拌状态下滴加2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(22g，0.137mol)。将搅拌在-78℃持续三小时，然后滴加氯化铵饱和溶液(175ml)。令混合物到达室温过夜。将混合物用1M HCl酸化，分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用1M HCl、盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂并将残余物通过真空蒸馏纯化，得到25.7g(0.119mmol，87％)无色液体，将其直接用于下一步骤。
步骤G：4,4,5,5-四氟-3-羟基-戊酸乙酯
将4,4,5,5-四氟-3-氧代-戊酸乙酯(25.7g，0.119mol)溶解于甲苯(260ml)中并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(5.4g，0.143mol)，并令混合物在搅拌状态下到达室温过夜。然后将混合物冷却至0℃并用1M HCl酸化。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用硫酸镁干燥并在减压条件下减少溶剂。将残余物溶解于最小量的甲醇中并在减压条件下蒸发至干，得到22.9g(0.105mol，88％)，将其直接用于下一步骤。
步骤H：(E)-4,4,5,5-四氟戊-2-烯酸乙酯
将4,4,5,5-四氟-3-羟基-戊酸乙酯(22.9g，0.105mol)与五氧化二磷(7.5g，0.053mol)混合并将所得混合物在80℃搅拌两小时。将产物通过真空蒸馏(53mbar，92℃)分离，得到15.9g液体(0.08mol，76％)，将其直接用于下一步骤。
步骤I：(E)-4,4,5,5-四氟戊-2-烯酸
将(E)-4,4,5,5-四氟戊-2-烯酸乙酯(15.9g，0.08mol)溶解于乙醇(30ml)中，加入4M NaOH(15ml)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，用1MHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂。得到12.8g无色油状物(0.074mmol，93％)。MS(ESI，负离子检测(negative detection))m/z＝170.9[M-1]-。
步骤J：(E)-4,4,5,5-四氟-N-[2-[[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]氨基]乙基]-戊-2-烯酰胺
将(E)-4,4,5,5-四氟戊-2-烯酸(21mg，0.12mmol)溶解于DCM(1ml)中，先后加入草酰氯(10μl，0.12mmol)和一滴DMF。将混合物在室温搅拌10分钟。将N-[2-甲基-6-(2-甲基丁氧基)-4-吡啶基]-乙-1,2-二胺(18mg，0.1mmol)溶解于DMF(0.5ml)中，合并混合物，加入TEA(42μl，0.3mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到13mg白色固体(0.039mmol，39％)。
实施例11：合成(E)-3-甲基-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]丁-1-烯-1-磺酰胺(A-447)
步骤A：二乙氧基磷酰基甲磺酸乙酯
在氮气气氛下将甲磺酸乙酯(4.14mL，40.2mmol)于无水四氢呋喃中的溶液(100ml)冷却至-78℃。在7分钟内缓慢地加入正丁基锂(20ml，50.0mmol)，之后将搅拌持续15分钟。加入氯膦酸二乙酯(Diethyl phosphorochloridate)(4.36mL，30.2mmol)，将反应混合物搅拌2.5h，除去冷却浴并令混合物到达室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(150ml)淬灭并将所得混合物用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，得到9.20g黄色油状物。将油状物用硅胶(600g)纯化(使用乙酸乙酯(0-100％)于庚烷中的梯度)，得到1.75g产物(6.7mol，17％)。
步骤B：(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酸乙酯
在氮气气氛下用庚烷(2x4ml)从氢化钠(84.4mg，2.110mmol)除去矿物油，之后加入无水四氢呋喃(10ml)。向该混悬液中滴加(二乙氧基磷酰基)甲磺酸乙酯(500mg，1.921mmol)于无水四氢呋喃中的溶液(10ml)，之后氢气从该混合物中立即释放出来。5分钟后，得到澄清的微黄色溶液。加入异丁醛(200μl，2.191mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用盐水(50ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)的混合物淬灭。将水性混合物用二氯甲烷(3x70ml)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，得到550mg微黄色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤C：(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酸四丁基铵
将(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酸乙酯(550mg，步骤B)和碘化四丁铵(1128mg，3.05mmol)于丙酮中的溶液(40ml)回流过夜，之后将挥发物在减压条件下除去。得到1.26g白色固体，并以原样用于下一反应步骤。
步骤D：(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酰氯
在0℃在氮气气氛下向三苯膦(1.055g，4.02mmol)于二氯甲烷中的溶液(50ml)中加入磺酰二氯(sulfuryl dichloride)(0.359ml，4.42mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，之后滴加(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酸四丁基铵(1.25g，步骤C)于二氯甲烷中的溶液(10ml)。将反应混合物在室温搅拌5h，之后将混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解于乙醚中并经玻璃滤器过滤以除去三苯基氧化膦。将滤液在减压条件下浓缩，得到102mg棕色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤E：(E)-3-甲基-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]丁-1-烯-1-磺酰胺
向N1-(2-甲基喹啉-4-基)乙-1,2-二胺(161mg，0.800mmol)和三乙胺(0.350ml，2.51mmol)于乙腈中的溶液(5ml)中加入(E)-3-甲基丁-1-烯-1-磺酰氯(102mg，步骤D)于二氯甲烷中的溶液(1ml)。将混合物在室温搅拌30分钟，在减压条件下浓缩并通过柱色谱法经氧化铝纯化残余物(使用甲醇(2-10％)于二氯甲烷中的梯度)，得到83mg米色泡沫(0.25mmol；13％，历经4个步骤)。
实施例12：合成(E)-N-[2-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氨基]丙基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺(B-13)
步骤A：N-[2-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将4-氯-2,6-二甲基吡啶(131mg，0.925mmol)、2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(151mg，0.717mmol)、碳酸铯(750mg，2.302mmol)和无水1,4-二噁烷(3ml)的混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(39mg，0.043mmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(74mg，0.128mmol)处理。将混合物在110℃加热8小时，令其到达室温并过滤。将滤器残余物用DCM洗涤，将合并的滤液蒸发。将残余物通过柱色谱法(使用甲醇(1-10％)于二氯甲烷中的梯度)纯化，得到241mg黄色油状物。MS(ESI)m/z＝280.2。
步骤B：N2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)丙-1,2-二胺盐酸盐
向溶解于1,4-二噁烷(1ml)中的2-(2,6-二甲基吡啶-4-基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(147mg，0.526mmol)中加入HCl于二噁烷中的4N溶液(2ml，8.00mmol)。在几分钟内，沉淀开始形成。在氮气流中除去溶剂，向残余物中加入乙醚并将混合物在室温静置过夜。将溶剂滤出，将残余物在减压条件下干燥，得到135mg米色固体MS(ESI)m/z＝180.0。
步骤C：(E)-N-[2-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氨基]丙基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺
将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(15.4mg，0.11mmol)溶解于DCM(0.75ml，含有一滴二甲基甲酰胺)中，加入草酰氯(14mg，0.11mmol)并将溶液在室温搅拌15分钟。将该溶液加入溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中的N2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)丙-1,2-二胺(21.6mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去挥发物并将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到10.7mg(0.035mmol，35％)。
实施例13：合成(E)-N-[2-[(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)氨基]乙基]-4-甲基-戊-2-烯酰胺(Aa-4)
步骤A：4-溴-2,6-二甲基-吡啶1-氧化物
将4-溴-2,6-二甲基吡啶(0.5g，2.69mmol)溶解于DCM(10ml)中，冷却至0℃并与间氯过氧苯甲酸于DCM中的溶液(75％，0.928g，4.03mmol(于5ml))合并。将所得混合物在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将各相用分相器分离，将有机相在减压条件下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0.5至10％甲醇于DCM中的梯度)纯化。得到475黄色固体(2.35mmol，88％)。MS(ESI)m/z＝204.0[M+1]+。
步骤B：N-[2-[(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将4-溴-2,6-二甲基-吡啶1-氧化物(475mg，2.35mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(452mg，2.82mmol)、碳酸铯(1.68g，5.17mmol)和BINAP(外消旋体，73.2mg，0.118mmol)与无水二噁烷(10ml)混合。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(108mg，0.118mmol)并将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用二噁烷稀释，经Celite过滤，将滤器残余物用二噁烷洗涤三次，将合并的滤液在减压条件下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM至DCM(含有10％7N氨于甲醇中的溶液)的梯度)纯化，得到482mg(1.71mmol，73％)。MS(ESI)m/z＝282.2[M+1]+。
步骤C：N-(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)乙-1,2-二胺盐酸盐
将N-[2-[(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(482mg，1.71mmol)溶解于DCM(50ml)中并加入HCl于二噁烷中的4N溶液(2.15ml，8.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂，并得到397mg浅褐色固体，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝182.2[M+1]+。
步骤D：(E)-N-[2-[(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)氨基]乙基]-4-甲基-戊-2-烯酰胺
将(E)-4-甲基戊-2-烯酸(118mg，1.034mmol)、HATU(327mg，0.861mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.236ml，1.378mmol)与DCM(2ml)混合并在室温搅拌30分钟。将所得溶液在搅拌条件下加入N-(2,6-二甲基-1-氧代-4-吡啶基)乙-1,2-二胺盐酸盐(125mg，0.574mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.098ml，0.574mmol)于DCM中的混悬液(2ml)中。将所得混合物在室温搅拌过夜。在氮气流中除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶，2.5％7N氨于甲醇中的溶液于DCM中的溶液至10％7N氨于甲醇中的溶液于DCM中的溶液的梯度)纯化残余物，得到53.1mg黄色固体(0.191mmol，33％)。
实施例14：合成(E)-4,4,4-三氟-N-[2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)-2-氧代-乙基]丁-2-烯酰胺(B-44)
步骤A：N-[2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(660mg，3.77mmol)于乙腈中的溶液(20ml)中加入HBTU(1.491g，3.93mmol)并将所得溶液在室温搅拌40分钟。然后加入三乙胺(0.785ml，5.63mmol)并将混合物在室温另行搅拌5分钟。接下来，加入呋喃并[2,3-b]吡啶-4-胺(253mg，1.886mmol)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。在减压条件下除去乙腈并将残余物再溶解于二氯甲烷(50ml)中。将于二氯甲烷中的溶液用1N NaOH水溶液(40ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(2x15ml)萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，得到1.03g淡棕色油状物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，使用2至6％MeOH于DCM中的溶液的梯度)纯化，得到350mg白色泡沫(1.2mmol，64％)。MS(ESI)m/z＝292.2[M+1]+。
步骤B：2-氨基-N-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基-乙酰胺盐酸盐
将2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.2mmol)放置于乙醇(96％)(3.0ml)中并加入氯化氢于二噁烷中的溶液(5.0ml，20.00mmol)，之后将所得混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，随后用EtOH和乙醚洗涤并在空气流中干燥。得到230mg白色粉末(1.01mmol，84％)。MS(ESI)m/z＝191.9[M+1]+。
步骤C：(E)-4,4,4-三氟-N-[2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基氨基)-2-氧代-乙基]丁-2-烯酰胺将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(15.4mg，0.11mmol)溶解于DCM(0.75ml，含有一滴二甲基甲酰胺)中，加入草酰氯(14mg，0.11mmol)并将溶液在室温搅拌15分钟。将该溶液加入溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中的2-氨基-N-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基-乙酰胺盐酸盐(25.3mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去挥发物并将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到6.9mg(0.022mmol，20％)。
实施例15：合成1,3-二甲基-4-[2-[[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]氨基]-乙基氨基]吡唑并-[3,4-b]-吡啶-5-甲酰胺(A-381)
步骤A：4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(500mg，1.971mmol)和碳酸钾(817mg，5.91mmol)于乙腈中的混合物(15ml)中经由注射器缓慢地加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.248ml，7.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将固体经玻璃滤器滤出并用EtOH和DCM的1:1混合物洗涤。将合并的滤液在减压条件下浓缩，得到白色半固体，将其通过柱色谱法(硅胶，使用乙醇(0-5％)于DCM中的溶液的梯度)纯化，得到658mg白色固体(1.743mmol，88％)。MS(ESI)m/z＝378.2[M+1]+。
步骤B：4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(303mg，0.803mmol)于甲醇中的溶液(30ml)中加入氢氧化钠(4.02g，101mmol)于水中的溶液(10ml)并将所得混合物在回流状态下加热1.5小时。将混合物冷却至～50℃，之后加入氯化铵(6.07g，113mmol)。将混合物在回流状态下搅拌15分钟，之后将固体滤出。将固体用乙醇(150ml)洗涤并将合并的滤液在减压条件下浓缩，得到2.32g白色固体，将其通过在玻璃滤器中经硅胶垫过滤纯化(使用10％(1％AcOH于MeOH中的溶液)于DCM中的溶液)。将滤液在减压条件下浓缩，得到240mg(0.687mmol，86％)。MS(ESI)m/z＝350.2[M+1]+。
步骤C：N-[2-[[5-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(96.1mg，0.275mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液(2.5ml)中随后加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(91.8mg，0.479mmol)、3-羟基三唑并[4,5-b]吡啶(39.7mg，0.292mmol)和三乙胺(0.115ml，0.825mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，之后加入(4-甲氧基苯基)甲胺(0.072ml，0.550mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水(40ml)和EtOAc(50ml)之间分配。将有机层分离并将水相用EtOAc(3x40ml)和二氯甲烷(1x50ml)进一步萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，得到360mg黄色液体，将其通过柱色谱法(硅胶，使用MeOH(1-7％)于二氯甲烷中的溶液的梯度)纯化，得到43mg无色粘性油状物(0.092mmol，33％)MS(ESI)m/z＝469.3[M+1]+。
步骤D：4-(2-氨基乙基氨基)-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟甲磺酸盐
向N-[2-[[5-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.092mmol)于二氯甲烷中的溶液(2.0ml)中加入三氟甲磺酸(2.0mL，22.60mmol)并将所得橙-红色混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(40ml)和乙醚(100ml)稀释，随后即形成白色沉淀。将混合物搅拌15分钟，之后滤出白色固体，用乙醚洗涤并在空气流中干燥。得到43mg米色固体，并直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝249.2。
步骤E：1,3-二甲基-4-[2-[[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]氨基]乙基氨基]吡唑并-[3,4-b]-吡啶-5-甲酰胺
将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(21mg，0.15mmol)溶解于DCM(2ml，含有一滴二甲基甲酰胺)中，加入草酰氯(19mg，0.15mmol)并将溶液在室温搅拌15分钟。将该溶液加入溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中的4-(2-氨基乙基氨基)-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟甲磺酸盐(40mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(60μl，0.35mmol)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去挥发物并将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到2.1mg(0.005mmol，5.7％)。
实施例16：合成(E)-N-[2-[(6-氨基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)氨基]-乙基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺(A-374)
步骤A：N-[2-[(6-氨基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺(176mg，1mmol)与N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.25mmol)和三乙胺(174μl，1.25mmol)一起溶解于THF(2ml)中。将混合物在微波加热条件下在180℃搅拌8小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并将所得溶液用碳酸氢钠溶液(5％)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压条件下除去挥发物。将残余物溶解于DCM中并通过经硅胶过滤纯化，得到105mg(0.35mmol，35％)MS(ESI)m/z＝300.2[M+1]+。
步骤B：N6-(2-氨基乙基)-2-甲基硫基-嘧啶-4,6-二胺三氟甲磺酸盐
将N-[2-[(6-氨基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.35mmol)溶解于DCM(20ml)和三氟甲磺酸(5ml)的混合物中并在室温搅拌2小时。在减压条件下除去挥发物，将残余物溶解于THF中并再次蒸发，得到182mg残余物，将其直接用于下一步骤。
步骤C：(E)-N-[2-[(6-氨基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(21mg，0.15mmol)溶解于DCM(1ml，含有一滴DMF)中，加入草酰氯(13μl，0.15mmol)并将溶液在室温搅拌15分钟。将该溶液加入溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中的N6-(2-氨基乙基)-2-甲基硫基-嘧啶-4,6-二胺三氟甲磺酸盐(20mg，0.057mmol)和二异丙基乙胺(51μl，0.3mmol)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压条件下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到3.3mg白色固体(0.001mmol，18％)。
实施例17：合成(E)-N-[2-[(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]丁基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺(A-347)
步骤A：N2-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)-N1,N2-双[(4-甲氧基苯基)甲基]丁-1,2-二胺
将N1,N1-双(4-甲氧基苄基)丁-1,2-二胺二盐酸盐(552mg，1.375mmol)、4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶(331mg，2.113mmol)和N,N-二异丙基乙胺(824μl，4.81mmol)与乙腈(1.5ml)混合并在闭式小瓶中在150℃在氩气环境中加热两天。将混合物在减压条件下浓缩并通过柱色谱法(硅胶，从DCM至DCM(含有5％甲醇)的梯度)纯化，得到353mg黄色油状物(0.787mmol，57％)。MS(ESI)m/z＝449.2[M+1]+。
步骤B：N2-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)丁-1,2-二胺
将N2-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)-N1,N2-双[(4-甲氧基苯基)甲基]丁-1,2-二胺(353mg，0.787mmol)溶解于乙酸(2ml)中，将小瓶用氩气冲洗，加入钯(10％，载于活性炭上，109mg，0.102mmol)，并将混合物在氢气环境中在室温搅拌过夜。将混合物过滤，滤器残余物用乙酸洗涤，将合并的滤液在减压条件下浓缩，得到472mg棕色油状物。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将合并的水性溶液用DCM萃取三次。将有机相合并并在减压条件下浓缩，将残余物通过柱色谱法(硅胶，从DCM至DCM和7N NH3于甲醇中的溶液的9:1混合物的梯度)纯化，得到94.6mg黄色油状物。将该油状物溶解于乙醚和DCM的混合物中，加入1M HCl于乙醚中的溶液，直到产物沉淀。通过倾析分离沉淀，用乙醚洗涤，并在氮气流中且在减压条件下干燥，得到127mg白色固体(0.498mmol，63％)。MS(ESI)m/z＝209.2[M+1]+。
步骤C：(E)-N-[2-[(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]丁基]-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰胺
将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(15mg，0.11mmol)溶解于DCM(1ml，含有一滴二甲基甲酰胺)中，加入草酰氯(9.5μl，0.11mmol)并将溶液在室温搅拌15分钟。将该溶液加入溶解于DMF(1ml)中的N2-(5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基)丁-1,2-二胺(24.5mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去挥发物并将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％NH3)和乙腈的梯度)纯化，得到12.7mg(0.038mmol，38％)。
实施例18：合成(E)-4-甲基-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]戊-2-烯硫代酰胺(A-449)
步骤A：(E)-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]丁-2-烯酰胺
将(E)-4-甲基戊-2-烯酸(190mg，1.3mmol)与HBTU(470mg，1.3mmol)和N-(2-甲基-4-喹啉基)乙-1,2-二胺(250mg，1.2mmol)一起在乙腈(5ml)中混合。在0℃搅拌条件下历时15分钟加入三乙胺(1mll)并将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压条件下除去挥发物，将残余物溶解于DCM中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的水性溶液用DCM萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下除去溶剂，得到245mg黄色固体(0.82mmol，66％)。MS(APCI)m/z＝298.2[M+1]+。
步骤B：(E)-4-甲基-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]戊-2-烯硫代酰胺
将(E)-4-甲基-N-[2-[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]乙基]戊-2-烯酰胺(50mg，0.15mmol)溶解于二噁烷(2ml)中，一次性加入劳森试剂(75mg，0.18mmol)并将所得混合物在微波加热条件下在130℃搅拌0.5小时。在减压条件下除去挥发物并将残余物通过制备型HPLC(水(含有0.1％氨)和乙腈的梯度)纯化，得到15mg(0.047mmol，28,5％)。
C.分析学：HPLC方法
方法1
HPLC-MS系统：
Agilent LC/MSD Trap 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B和具有APCI-源的质量检测器G2445D。
色谱系统：
柱：Waters Xbridge C-18,4.6*50mm,.2.5μ
柱温箱：40℃
注射：2.0μl
洗脱液：
溶剂A：水/氨：99.9/0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/氨：99.9/0.1体积/体积
流速：1.0ml/min
梯度：
时间[min] 溶剂A[％] 溶剂B[％]
0.0 95 5
5 0 100
7 0 100
运行时间：10min(包括平衡时间)
检测方法：
UV 254nm、210nm
APCI/MS(100-1500m/z)，阳离子
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法2
HPLC-MS系统：
Agilent LC/MSD Trap 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B和具有APCI-源的质量检测器G2445D。
色谱系统：
柱：Waters Xbridge C-18,4.6*50mm,.2.5μ
柱温箱：40℃
注射：2.0μl
洗脱液：
溶剂A：水/氨：99.9/0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/氨：99.9/0.1体积/体积
流速：1.0ml/min
梯度：
时间[min] 溶剂A[％] 溶剂B[％]
0.0 90 10
4 0 100
5 0 100
运行时间：7min(包括平衡时间)
检测方法：
UV 254nm、210nm
APCI/MS(80-1000m/z)，阳离子
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法3
HPLC-MS系统：
Agilent HPLC/MSD 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B、具有ESI-源的质量检测器G1946D SL和蒸发光散射检测器Sedex 75。
色谱系统：
柱：来自Merck的Chromolith FastGradient RP-18e,2*50mm
柱温箱：30℃
注射：1.0μl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸：99.9/0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/甲酸：99.9/0.1体积/体积
流速：1.2ml/min
梯度：
时间[min] 溶剂A[％] 溶剂B[％]
0.0 98 2
0.2 98 2
2.2 2 98
2.7 2 98
运行时间：3.5min(包括平衡时间)
检测方法：
UV 210nm和254nm
ESI/MS(100-1000m/z)，阳离子
ELSD(Sedex 75)
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法4
HPLC-MS系统：
Agilent HPLC/MSD 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B、具有ESI-源的质量检测器G1946D SL和蒸发光散射检测器Sedex 75。
色谱系统：
柱：来自Merck的Chromolith FastGradient RP-18e,2*50mm
柱温箱：30℃
注射：1.0μl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸：99.9/0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/甲酸：99.9/0.1体积/体积
流速：1.2ml/min
梯度：
时间[min] 溶剂A[％] 溶剂B[％]
0.0 90 10
2 0 100
2.7 0 100
运行时间：3.5min(包括平衡时间)
检测方法：
UV 210nm和254nm
ESI/MS(105-1000m/z)，阳离子
ELSD(Sedex 75)
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法5
HPLC-MS系统：
Agilent LC/MSD Trap 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B和具有APCI-源的质量检测器G2445D。
色谱系统：
柱：Waters Sunfire C-18,4.6*50mm,.3.5μ
柱温箱：40℃
注射：2.0μl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸：99.9/0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/甲酸：99.9/0.1体积/体积
流速：1.0ml/min
梯度：
时间[min] 溶剂A[％] 溶剂B[％]
0.0 90 10
4 0 100
5 0 100
运行时间：7.5min(包括平衡时间)
检测方法：
UV 254nm、210nm
APCI/MS(80-1000m/z)，阳离子
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
D.具体化合物
下表A针对式(A’)的实施例的化合物中的每一种提供了结构、计算的分子量(MW)(g/mol)、观察到的MS信号(m/z)、以分钟(min)计的HPLC保留时间(Rt)，以及在上面的C段(“分析学：HPLC-方法”)中所描述的用于分析的HPLC-方法的编号。从化合物A-451开始一直到表A的末尾，合成化合物的方法通过参阅在上面的B段(“合成实施例”)的合成实施例中所描述的合成步骤来鉴别。如果化合物含有手性中心，则这样的化合物的提及表明为外消旋体。
在表A中–在a)通过取代基R12和R13在Y1和Y2之间成环或者b)通过取代基R14和R15在Y3和Y4之间成环的情况下-在R12和R13的栏中或者在R14和R15的栏中，正如所述情况所可能发生的那样，标志Y1、Y2、Y3和Y4表示连接它们的基团与之相结合的式(A′)中的环原子Y1、Y2、Y3和Y4。
本发明的具体化合物的进一步的实施例包括为其吡啶-N-氧化物(如示于下表中的N-氧化物)形式的表A中的化合物中的每一种以及类似物(其中X＝SO2或其中X＝CS并且其中n等于2或者其中n等于3)：
下表B针对式(B)的实施例的化合物中的每一种提供了结构、计算的分子量(MW)(g/mol)、观察到的MS信号(m/z)、以分钟(min)计的HPLC保留时间(Rt)，以及在上面的C段(“分析学：HPLC-方法”)中所描述的用于分析的HPLC-方法的编号。从化合物B-51开始一直到该表的末尾，合成化合物的方法通过参阅在上面的B段(“合成实施例”)的合成实施例中所描述的合成步骤来鉴别。如果化合物含有一个或多个手性中心，则这样的化合物的提及表明为外消旋体。
在表B中–在a)通过取代基R12和R13在Y1和Y2之间成环或者b)通过取代基R14和R15在Y3和Y4之间成环的情况下-在R12和R13的栏中或者在R14和R15的栏中，正如所述情况所可能发生的那样，标志Y1、Y2、Y3和Y4表示连接它们的基团与之相结合的式(B)中的环原子Y1、Y2、Y3和Y4。
E生物实施例：对抗鸡蛔虫和有齿结节线虫的活血测定
本发明化合物的驱蠕虫效果是使用内脏长成(gut-welling)幼虫期的以下两种寄生线虫的种于体外测试的：鸡蛔虫(Ascaridia galli)(鸡肠蛔虫)，幼虫期3("L3")；和有齿结节线虫(Oesophagostumum dentatum)(猪结节蠕虫)，幼虫期3和4(分别为“L3”和“L4”)。当进行这些实验时，制备各种浓度的本发明的化合物的DMSO溶液并于96孔微量滴定板中孵育。随后分配20只幼虫/孔的寄生虫。通过显微镜检查将驱蠕虫效果分级。显微镜检查包括评估幼虫与DMSO对照组比较下的死亡率、损伤、活动性、发育进展和中性红吸收。驱蠕虫效果是通过最小有效浓度(“MEC”)定义的，其是至少一只幼虫显示死亡、损伤、活动性改变、发育进展改变或无中性红吸收的浓度。下述化合物显示至少有某些对抗一只或多只线虫的活性(MEC为50μM或更低)：A-1-A-5、A-7-A-9、A-11-A-14、A-17、A-19-A-22、A-25-A-27、A-29-A-31、A-33-A-35、A-41-A-44、A-46-A-52、A-55-A-56、A-60-A-75、A-78-A-81、A-83、A-86-A-89、A-91-A-92、A-95-A-100、A-102-A-103、A-105-A-107、A-111、A-113-A-119、A-121-A-123、A-125、A-129-A153、A-156-A-159、A-163、A-166-A-168、A-170-A-180、A-182-A-187、A-189-A-190、A-192-A-206、A-210-A-226、A-229、A-231-A-234、A-236-A-248、A-251-A-255、A-257-A-267、A-269-A-276、A-279-A-290、A-292-A-296、A-298-A-303、A-305-A-329、A-331、A-333-A-352、A-354-A-393、A-395-A-404、A-406-A-413、A-415-A-421、A-428-A-429、A-431-A-432、A-434-A-437、A-440-A-446、Aa2、Aa3、Aa5、B-1-B-9、B-11-B-19、B-21-B-49。
F制剂实施例
制剂A：5％混悬液：
将4.5g化合物A(一种本发明的化合物，但其可以是本发明的任何化合物)溶解于DMSO中，将所得溶液与甲基纤维素于等渗NaCl中的0.1％溶液混合，得到化合物A的均质混悬液(5重量％)。
制剂B：0.5％混悬液：
将18.6mg化合物B(一种本发明的化合物，但其可以是本发明的任何化合物)溶解于DMSO中，将所得溶液与甲基纤维素于等渗NaCl中的0.1％溶液混合，得到化合物B的均质混悬液(0.5重量％)。
制剂C：5％溶液：
将0.25g化合物C(一种本发明的化合物，但其可以是本发明的任何化合物)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.25ml)中。加入1,2-丙二醇(0.75ml)和水，直到达到5.0ml的总体积，从而得到均质溶液，所述溶液具有5重量％化合物C的含量。
所述制剂可以通常(i.a.)用于向动物(例如绵羊或牛)胃肠外和口服给药。
定义
术语“酰基”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示得自氧代酸(oxoacid)，优选得自羧酸的基团(通过除去OH-基团)。优选的酰基具有式R-CO，其中R为H或芳族或杂芳族环，优选具有4-10个环原子，或者脂肪族烃基团，优选具有1-10个碳原子，更优选是1-6个碳原子的未取代的或取代的烷基。
术语“烷基”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示表示直链或支链饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)，除非另有指明，其通常含有1-6个碳原子，并且甚至更通常含有1个至约4个碳原子。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。例如，术语“C1-C6-烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
术语“烯基”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示含有一个或多个双键的直链或支链烃基取代基，并且除非另有指明，其通常含有2-6个碳原子，甚至更通常含有2-4个碳原子。这样的取代基的实例包括乙烯基(vinyl)；2-丙烯基；3-丙烯基；1,4-戊二烯基；1,4-丁二烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；和2-己烯基。
术语“炔基”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示含有一个或多个三键的直链或支链烃基取代基，并且除非另有指明，其通常含有2-6个原子，甚至更通常含有2-4个碳原子。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-己炔基。
术语“环烷基”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示环状饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)，除非另有指明，其通常含有3-8个碳原子。“环烷基”取代基中的环(cycle)或环(ring)可以通过所述取代基的所有碳原子形成，或者可以通过所述取代基的一些而非全部的碳原子形成。在后者的情况下，所述取代基可以在为环的一部分或非环的一部分的碳原子处连接。这样的取代基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环己基甲基。
术语“卤素”(单独或与另一/其它术语(诸术语)联用)表示氟基团(“氟”，可以表示为F)、氯基团(“氯”，可以表示为Cl)、溴基团(“溴”，可以表示为Br)或碘基团(“碘”，可以表示为I)。通常，氟或氯是优选的。
当化学式用于描述单价取代基时，式左侧的短线表示取代基中具有自由价的部分。为进行说明，被-C(O)-OH取代的苯具有下述结构：
当化学式用于描述位于所描述的化学结构的两个其它部分(左侧和右侧部分)之间的二价(或“连接(linking)”)部分时，所述连接部分的最左侧的短线表示连接部分中与所描述的结构中左侧部分相结合的部分。另一方面，最右侧的短线表示连接部分中与所描述的结构中右侧部分相结合的部分。
术语“药学上可接受的”是以形容词的方式使用，表示所修饰的名词适合于用在药物产品中。例如，当使用其来描述盐、溶剂化物、N-氧化物、活性化合物或辅料时，其表示所述盐、溶剂化物、N-氧化物、活性化合物或辅料与组合物的其它成分相容，并且对所意图的动物接受者无害，例如达到益处(诸益处)超过毒副作用(诸毒副作用)的程度。
上面对优选的实施方案的详细描述仅意图使本领域其它技术人员熟知本发明、其原理以及其实际应用，以致于本领域其它技术人员可以以其多种形式修饰和应用本发明，因为他们可以最好地迎合特定用途的需要。因此，本发明并不限于上述实施方案，并且可以进行各种修饰。

Claims (1)

1.选自以下的化合物：
，，，，，和，
或其药学上可接受的盐。
CN201510648665.8A 2010-09-29 2011-09-28 N‑杂芳基化合物 Expired - Fee Related CN105294549B (zh)

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