JPWO2004052871A1 - ベンゾモルホリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）で代表されるベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれらからなる血小板凝集抑制剤に関する。本発明の化合物は強力な血小板凝集抑制作用を有しており、血栓が関与する疾病の治療及び予防に有効である。
Description
本発明は、強力な血小板凝集抑制作用を有するベンゾモルホリン誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬に関するものである。
血管が傷つき出血が起こった場合、血管の傷口をふさぐように血液の凝固が起こり、やがて止血する。止血は生命が存続するために必要な機能であり、血液の凝固は重要な生体防御反応のひとつである。血液の凝固はまず血小板の凝集を介して起こるが、血管の内部に形成される血液の凝固、いわゆる血栓は、それが過剰となると血液の循環を阻害し、心筋梗塞、脳梗塞、その他多くの血栓性疾患を発症させる。この血栓性疾患はガンと並び、現代の死因の主要なものであり、その予防と治療が強く求められている。血栓性疾患の治療と予防のためには、血栓の形成、すなわち血小板の凝集を強力に抑制する医薬が必要である。
これまでに血小板の凝集を抑制するための様々な化合物が開発されており、特にアスピリンやチエノピリジン誘導体（チクロピジン、クロピドグレル）等が知られている。しかしながら、アスピリンの血小板凝集抑制作用は弱く、不十分であり、胃炎、消化性潰瘍などの副作用も懸念される。
また、チエノピリジン誘導体であるチクロピジンについては、血小板減少性紫斑病や肝障害などの副作用が知られている。そのため、より安全で、有効な新規血小板凝集抑制剤の開発が現在も求められている。
本発明者らは、血小板凝集を強力に抑制する新規な化合物を創出すべく種々検討した結果、アミド構造からなる側鎖を有するベンゾモルホリン誘導体が、強力な血小板凝集抑制作用を有することを見出した。
特許文献１には、血小板凝集抑制作用を有するベンゾモルホリン誘導体が既に開示されている。しかしながら、その血小板凝集抑制作用は弱く、また、当該文献には、本発明の化合物の特徴であるアミド構造を有する化合物は具体的には記載されていない。
国際公開第００／０７９９２号パンフレット
これまでに血小板の凝集を抑制するための様々な化合物が開発されており、特にアスピリンやチエノピリジン誘導体（チクロピジン、クロピドグレル）等が知られている。しかしながら、アスピリンの血小板凝集抑制作用は弱く、不十分であり、胃炎、消化性潰瘍などの副作用も懸念される。
また、チエノピリジン誘導体であるチクロピジンについては、血小板減少性紫斑病や肝障害などの副作用が知られている。そのため、より安全で、有効な新規血小板凝集抑制剤の開発が現在も求められている。
本発明者らは、血小板凝集を強力に抑制する新規な化合物を創出すべく種々検討した結果、アミド構造からなる側鎖を有するベンゾモルホリン誘導体が、強力な血小板凝集抑制作用を有することを見出した。
特許文献１には、血小板凝集抑制作用を有するベンゾモルホリン誘導体が既に開示されている。しかしながら、その血小板凝集抑制作用は弱く、また、当該文献には、本発明の化合物の特徴であるアミド構造を有する化合物は具体的には記載されていない。
また、特許文献２には、ベンゾモルホリン環を含むアザビシクロ化合物が開示されている。しかしながら、特許文献２には本発明で開示されるベンゾモルホリン誘導体はいっさい開示されていない。更に特許文献２の化合物はＶＣＡＭ−１とＶＬＡ４の結合を阻害する化合物であり、抗血小板作用に関しては全く記載されていない。
国際公開第００／３９１０３号パンフレット
本発明は、血小板凝集抑制作用を有する新規な化合物を提供することを課題とするものである。
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
（Ａ）式（Ｉ）
（式中、
Ａは炭素数２〜４のアルキレン、炭素数２〜４のアルケニレン又は炭素数２〜４のアルキニレンであり、
Ｒ１は
（１）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
又は
（２）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換された炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル又は炭素数２〜１０のアルキニル
ａ）フェニル、ｂ）ヒドロキシル、ｃ）炭素数１〜５のアルキル、ｄ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキル、及びｆ）ハロゲン
であり、
Ｒ２は無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアルコキシであり、Ｒ４は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり、Ｒ５は水素又は炭素数１〜５のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である。）
で示されるベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｂ）一般式（ＩＩ）
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記式（Ｉ）における定義に同じ）
で示される前記（Ａ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｃ）Ａがエチレンである前記（Ａ）又は（Ｂ）記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｄ）Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールである前記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｅ）Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｄ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｆ）Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｅ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｋ）アセチル、ｌ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｍ）メシル、ｎ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｏ）トシル
（Ｇ）Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｆ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｈ）ハロゲン、及びｉ）シアノ、
（Ｈ）Ｒ２が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ａ）〜（Ｇ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｉ）Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ｈ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）アミノ、ｋ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｌ）アシル、ｍ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｎ）メシル、ｏ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｐ）トシル
（Ｊ）Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ｉ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｅ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｆ）ハロゲン、及びｇ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ
（Ｋ）Ｘが−Ｏ−である前記（Ａ）〜（Ｊ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｌ）前記（Ａ）〜（Ｋ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する医薬。
（Ｍ）前記（Ａ）〜（Ｋ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｎ）血栓症又は血栓に付随する疾患の治療又は予防に用いられる前記（Ｍ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｏ）血栓症が冠動脈、脳動脈、末梢動脈又は末梢静脈における血栓症である前記（Ｎ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｐ）血栓に付随する疾患が心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、一過性脳虚血発作又は慢性動脈閉塞症である前記（Ｎ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
「ベンゾモルホリン」は、特に断りがない限り、モルホリン環が２位と３位でベンゼン環と縮合した、水素化縮合ヘテロ環を意味する。
「アルキレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなる二価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルケニレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ二価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニレン基は、非対称性の炭素により生じるシス又はトランス（（Ｅ）又は（Ｚ））異性体の基を含む。アルケニレン基の例としては、エテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキニレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ二価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニレン基の例としては、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である１個以上の環を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ヘテロアリール」は、環内に１個、２個又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄から選択）を組み込んだ１個以上の環を有する一価の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルケニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ一価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、非対称性の炭素により生じるシス又はトランス（（Ｅ）又は（Ｚ））異性体の基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタンジエニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ一価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル（２−プロピニル）、３−ブチニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「シクロアルキル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個以上の環を有する一価飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、１個以上の環を含む一価不飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロアルキルオキシ」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルコキシ基を意味する。ハロアルキルオキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロアルキルチオ」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキルチオ基を意味する。ハロアルキルチオ基の例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「アルキルアミノ」は、ここで定義されているアルキル基１個で置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ジアルキルアミノ」は、独立する２個のここで定義されているアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アシル」は、炭素数１〜６の脂肪族アシル基及び芳香族アシル基を意味する。炭素数１〜６の脂肪族アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが挙げられ、芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」は、−ＣＯＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルキルオキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「薬学的に許容される」は、通常安全で毒性がなく、生物学的にも、その他の点でも問題なく、かつ動物薬及びヒトの医薬として許容しうる製剤の調製に有用であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、例えば、次のものが挙げられる。
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で生成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラウリル硫酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で生成される酸付加塩。
親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウム陽イオンなどで置換されて生成される塩基付加塩。もちろん、その他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛又は鉄の陽イオン型も本発明に含まれる。
又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、有機塩基と配位結合することによって生成される塩基付加塩。
塩基付加塩の生成に用いられる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
塩基付加塩の生成に用いられる有機塩基としては、第１級、第２級又は第３級アミンであり、適当なアミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、又は１８個までの炭素原子を含有する第１級、第２級又は第３級アミンである、脂肪族、脂環式及び複素環式アミン類、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン等、更に水溶性又は親水性基を含有するアミン類、例えばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン、エチルジエチルアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ−フェニルジエタノールアミン、ガラクトサミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、Ｎ−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェニレフリン、エピネフリン、プロカイン等、更には塩基性アミノ酸、具体的にはリジン、アルギニン等である。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体において、Ａについて、炭素数２〜４のアルキレンとしては、例えばエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレンが挙げられる。炭素数２〜４のアルケニレンとしては、例えばエテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレンが挙げられる。炭素数２〜４のアルキニレンとしては、例えばエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンが挙げられる。これらの中で、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが好ましく、エチレン、トリメチレンが更に好ましく、エチレンが特に好ましい。
Ｒ１について、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニルが挙げられる。ヘテロアリールとしては、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。炭素数２〜１０のアルケニルとしては、例えばエテニル、１，３−ブタンジエニル、アリルが挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケニルとしては、例えば１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが挙げられる。炭素数２〜１０のアルキニルとしては、例えばエチニル、プロパルギル、３−ブチニルが挙げられる。これらの中で、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、エテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが更に好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、エテニル、１−シクロヘキセニルが特に好ましい。
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基について、炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、イソプロピルが挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。炭素数１〜５のヒドロキシアルキルとしては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルオキシとしては、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルチオとしては、例えばトリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられる。ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルアミノとしては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノが挙げられる。炭素数２〜１０のジアルキルアミノとしては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられる。アシルのうち、炭素数１〜６の脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルが挙げられ、芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、ナフトイルが挙げられる。炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニルとしては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。更に他の置換基として、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、メシル（メタンスルホニル）、トリフルオロメタンスルホニル、トシルが挙げられる。これらの中で、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ジメチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メシル、トリフルオロメタンスルホニルが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のトリフルオロメチル、フルオロ、クロロが特に好ましい。
Ｒ１が炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル又は炭素数２〜１０のアルキニルである場合の置換基について、炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチルが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。ハロゲンとしては、例えばフルオロ、クロロ、ブロモが挙げられる。更に他の置換基として、フェニル、ヒドロキシルが挙げられる。これらの中で、同じ、又は異なる１個〜３個のフェニル、ヒドロキシル、メチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロが特に好ましい。
Ｒ２について、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニルが挙げられる。ヘテロアリールとしては、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルが挙げられる。これらの中で、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、インドリルが好ましく、フェニル、チエニル、フリル、ピリジルがより好ましく、フェニル、ピリジルが特に好ましい。Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基については、Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基と同様であるが、これらの中で同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メシル、トリフルオロメタンスルホニルが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモが特に好ましい。
Ｒ３について、水素、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピルが挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。これらの中で、水素、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシが好ましく、水素、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシがより好ましく、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、メチルが特に好ましい。
Ｒ４について、Ｘとしては、−Ｏ−、−ＣＨ２−が好ましく、−Ｏ−が特に好ましい。Ｒ５としては、水素、又は炭素数１〜５のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。これらの中で、水素、メチル、エチル、ブチルが好ましく、水素、メチルがより好ましく、水素が特に好ましい。ｎとしては、１又は２が好ましく、１が特に好ましい。
薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、メグルミン塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩が特に好ましい。
本発明のベンゾモルホリン誘導体のうち、分子内に不斉炭素を有する場合には各種の光学異性体が存在し、更に少なくとも２個の不斉炭素を有する場合には各種のジアステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学異性体、及びジアステレオマーをも包含する。また、本発明はシス−トランス異性体をも包含する。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体の具体例を表１〜７に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
表１〜７中の略号の意味は以下のとおりである。
Ｐｉｖ：ピバロイル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｍｓ：メシル（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｔｓ：トシル、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル（以下同様）
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、以下の合成スキームに示す方法によって製造することができる。これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、又はＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従って、当業者に既知の方法によって合成できる。以下のスキームは、本発明のベンゾモルホリン誘導体を製造することができるいくつかの方法を単に例示するものであり、本発明の範囲はこれによって何ら制限をうけるものではない。
特に断りがない限り、ここで述べる反応は大気圧で−１００℃〜１５０℃までの温度で、より好ましくは−２０℃〜１２５℃までの温度で、特に好ましくは０℃〜１００℃の温度で行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明のベンゾモルホリン誘導体のうち、例えばＡがエチレン、ＸがＯ、Ｒ５が水素、ｎが１である一般式（Ｉａ）
（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ６は炭素数１〜５のアルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す）で示される化合物をアルカリ条件下、加水分解することにより製造することができる。アルカリ条件下でのエステル加水分解は公知であり、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒等の水と混和しうる有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて、−１０〜７０℃の温度で行われる。
一般式（Ｖ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、一般式（ＩＩＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるアミド化合物と一般式（ＩＶ）（式中、Ｙはハロゲン、トシルオキシ又はメシルオキシを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体を反応させることによって製造することができる。
アミドのＮ−アルキル化反応は公知であり、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒中、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミド化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基で処理した後、一般式（ＩＶ）で示されるベンゾモルホリン誘導体を添加することによって、通常−２０〜７０℃の温度で行われる。
また、一般式（ＩＶ）で示されるベンゾモルホリン誘導体、例えばＹがメシルオキシであるベンゾモルホリン誘導体（ＩＶａ）は、一般式（ＶＩＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体をメシル化することによって製造することができる（ここでベンゾモルホリン誘導体（ＩＶａ）中のＭｓはメシルを表す）。
Ｏ−メシル化反応は公知であり、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、モルホリン等の塩基存在下、一般式（ＶＩＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体をメシルクロリド又はメタンスルホン酸無水物で処理することによって、通常−２０〜７０℃の温度で行われる。
また、一般式（Ｖ）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、一般式（ＶＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体をアシル化することによっても製造することができる。
Ｎ−アシル化反応は公知であり、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、モルホリン等の塩基存在下、一般式（ＶＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体を対応する酸クロリド（Ｒ１ＣＯＣｌ）又は酸無水物（（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ）で処理することによって、通常−２０〜７０℃の温度で行われる。又は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の適当な縮合剤存在下、一般式（ＶＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体を対応するカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）で処理することによって、通常−２０〜７０℃の温度で行われる。
一般式（ＶＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、１級アミン（Ｈ２Ｎ−Ｒ２）の一般式（ＩＶａ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体によるＮ−アルキル化によって製造することができる。
Ｎ−アルキル化反応は公知であり、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、対応する１級アミン（Ｈ２Ｎ−Ｒ２）を一般式（ＩＶａ）で示されるベンゾモルホリン誘導体で処理することによって、通常−２０〜１５０℃の温度で行われる。
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）で示される化合物及び試薬は、それ自体公知であるか、又は当業者には自明の方法によって製造することができる。これらのうち、ベンゾモルホリン誘導体（ＶＩＩ）については、その製造方法が、ＷＯ００／０７９９２に記載されている。本明細書の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィー、又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、医薬として使用することができる。例えば、強力な血小板凝集抑制作用を有するため、本発明のベンゾモルホリン誘導体、あるいは本発明のベンゾモルホリン誘導体を含む組成物は、哺乳類、特にヒトにおける、血栓に起因する種々の疾患の予防、及び治療に有効である。
より具体的には、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、血栓症、特に冠動脈、脳動脈、末梢動脈における血栓症あるいは血栓に付随する疾患の予防、及び治療薬として有効である。
ここでいう血栓症とは冠動脈血栓症、肺動脈血栓症などの動脈血栓症、深部静脈血栓症などの静脈血栓症、壁在血栓症などの心臓における血栓症、あるいは体外循環路における血栓症である。血栓に付随する疾患とは、心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、一過性脳虚血発作、急性あるいは慢性動脈閉塞症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、脳塞栓症、肺塞栓症等である。
本発明は、薬学的に許容されるその塩、並びに１種類以上の薬学的に許容される担体、及び場合によりほかの治療用及び／又は予防用成分を含む医薬組成物を包含する。
一般に、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、同様の用途に有用な薬剤について許容されているどのような投与方法によっても、治療上有効な量が投与される。通常は静注、動注、筋注、皮下注、経皮、経肺、経鼻、点眼、直腸又は経口投与で本発明のベンゾモルホリン誘導体が投与される。
通常の経皮、経肺、経鼻、点鼻、直腸又は経口投与の際には、０．１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で１日１〜４回にわけて投与される。点滴静注又は動注の場合には、１ｎｇ／ｋｇ／分〜１ｍｇ／ｋｇ／分の範囲で投与すれば好ましい結果が得られる。通常の静注、動注、筋注、皮下注の場合には、０．０１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で１日１〜４回にわけて投与する。これらの投与の場合、その投与量は前記の範囲から患者の年令、性別、状態及び薬剤の投与回数等を考慮して選択される。
本発明のベンゾモルホリン誘導体には、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を加えてもよく、澱粉、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースのような賦形剤、この他、結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、滑沢剤等を含む固形物の形で経口投与できる。又本発明のベンゾモルホリン誘導体は、無菌製剤の形で非経口的に投与してもよく、添加剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール又はグルコース等の等張剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤を含んでいてもよい。本発明のベンゾモルホリン誘導体は、化学構造上の安定性を有しているため、医薬品形態としては、薬学的に許容される投与形態であれば特に限定されるものではなく、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤等の前記経口用の製剤、各種注射剤、坐剤、軟膏、ゲル剤、エアゾール剤、懸濁剤、液剤、テープ剤及びローション剤等、幅広い剤形を選択できる。
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、例えば他の抗血栓薬、又は他の疾患（例えば高血圧、糖尿病、高脂血症、冠血管拡張薬など）の予防又は治療薬と組合せて用いることもできる。
他の抗血栓薬としては、例えば、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７などのＡＤＰ受容体拮抗薬、シロスタゾール、ペントキシフィリン、ジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害薬、サルポグレラートなどの５−ＨＴ受容体拮抗薬、アブシキシマブ、チロフュバン、ロキシフュバンなどのＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、オザグレルなどのトロンボキサン合成酵素阻害剤、フォンダペリヌックスなどのＸａ因子阻害薬、アルガトロバンなどのトロンビン阻害薬、エノキサパリン、レビパリンなどの低分子ヘパリン、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤、更にアスピリン、ヘパリンなどが挙げられる。
高血圧の予防又は治療薬としては、例えば、ドキサゾシン、プラゾシンなどのαブロッカー、アムロジピン、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、カプトプリル、イミダプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アテノロールなどのβブロッカー、フロセミドなどの利尿薬などが挙げられる。
糖尿病予防又は治療薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘザミド、グリクロピラミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬、メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド剤、インスリン、アカーボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０などのβ３アドレナリン受容体作動薬、エロゴセット、プラムリンチド、レプチン、ＢＡＹ−２７−９９５５などが挙げられる。
高脂血症の予防又は治療薬としては、例えば、メバロチン、アトロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂、ベザフィブラートなどのフィブラート系薬剤、ニセリトロールなどのニコチン酸誘導体、又はプロブコールなどが挙げられる。
冠血管拡張薬としては、例えば、ニトログリセリンなどの硝酸薬が挙げられる。
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
（Ａ）式（Ｉ）
Ａは炭素数２〜４のアルキレン、炭素数２〜４のアルケニレン又は炭素数２〜４のアルキニレンであり、
Ｒ１は
（１）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
又は
（２）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換された炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル又は炭素数２〜１０のアルキニル
ａ）フェニル、ｂ）ヒドロキシル、ｃ）炭素数１〜５のアルキル、ｄ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキル、及びｆ）ハロゲン
であり、
Ｒ２は無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアルコキシであり、Ｒ４は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり、Ｒ５は水素又は炭素数１〜５のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である。）
で示されるベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｂ）一般式（ＩＩ）
で示される前記（Ａ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｃ）Ａがエチレンである前記（Ａ）又は（Ｂ）記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｄ）Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールである前記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｅ）Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｄ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｆ）Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｅ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｋ）アセチル、ｌ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｍ）メシル、ｎ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｏ）トシル
（Ｇ）Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである前記（Ｆ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｈ）ハロゲン、及びｉ）シアノ、
（Ｈ）Ｒ２が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ａ）〜（Ｇ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は前記（Ａ）の定義に同じ）。
（Ｉ）Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ｈ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）アミノ、ｋ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｌ）アシル、ｍ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｎ）メシル、ｏ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｐ）トシル
（Ｊ）Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである前記（Ｉ）に記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｅ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｆ）ハロゲン、及びｇ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ
（Ｋ）Ｘが−Ｏ−である前記（Ａ）〜（Ｊ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｌ）前記（Ａ）〜（Ｋ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する医薬。
（Ｍ）前記（Ａ）〜（Ｋ）のいずれかに記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｎ）血栓症又は血栓に付随する疾患の治療又は予防に用いられる前記（Ｍ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｏ）血栓症が冠動脈、脳動脈、末梢動脈又は末梢静脈における血栓症である前記（Ｎ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
（Ｐ）血栓に付随する疾患が心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、一過性脳虚血発作又は慢性動脈閉塞症である前記（Ｎ）に記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
「ベンゾモルホリン」は、特に断りがない限り、モルホリン環が２位と３位でベンゼン環と縮合した、水素化縮合ヘテロ環を意味する。
「アルキレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなる二価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルケニレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ二価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニレン基は、非対称性の炭素により生じるシス又はトランス（（Ｅ）又は（Ｚ））異性体の基を含む。アルケニレン基の例としては、エテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキニレン」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ二価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニレン基の例としては、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である１個以上の環を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ヘテロアリール」は、環内に１個、２個又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄から選択）を組み込んだ１個以上の環を有する一価の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルケニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ一価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、非対称性の炭素により生じるシス又はトランス（（Ｅ）又は（Ｚ））異性体の基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタンジエニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ一価の直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル（２−プロピニル）、３−ブチニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「シクロアルキル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個以上の環を有する一価飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、１個以上の環を含む一価不飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロアルキルオキシ」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルコキシ基を意味する。ハロアルキルオキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロアルキルチオ」は、ここで定義されている１個以上のハロゲン原子で任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキルチオ基を意味する。ハロアルキルチオ基の例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「アルキルアミノ」は、ここで定義されているアルキル基１個で置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「ジアルキルアミノ」は、独立する２個のここで定義されているアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「アシル」は、炭素数１〜６の脂肪族アシル基及び芳香族アシル基を意味する。炭素数１〜６の脂肪族アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが挙げられ、芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」は、−ＣＯＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。アルキルオキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
「薬学的に許容される」は、通常安全で毒性がなく、生物学的にも、その他の点でも問題なく、かつ動物薬及びヒトの医薬として許容しうる製剤の調製に有用であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、例えば、次のものが挙げられる。
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で生成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラウリル硫酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で生成される酸付加塩。
親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウム陽イオンなどで置換されて生成される塩基付加塩。もちろん、その他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛又は鉄の陽イオン型も本発明に含まれる。
又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、有機塩基と配位結合することによって生成される塩基付加塩。
塩基付加塩の生成に用いられる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
塩基付加塩の生成に用いられる有機塩基としては、第１級、第２級又は第３級アミンであり、適当なアミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、又は１８個までの炭素原子を含有する第１級、第２級又は第３級アミンである、脂肪族、脂環式及び複素環式アミン類、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン等、更に水溶性又は親水性基を含有するアミン類、例えばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン、エチルジエチルアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ−フェニルジエタノールアミン、ガラクトサミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、Ｎ−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェニレフリン、エピネフリン、プロカイン等、更には塩基性アミノ酸、具体的にはリジン、アルギニン等である。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体において、Ａについて、炭素数２〜４のアルキレンとしては、例えばエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレンが挙げられる。炭素数２〜４のアルケニレンとしては、例えばエテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレンが挙げられる。炭素数２〜４のアルキニレンとしては、例えばエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンが挙げられる。これらの中で、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが好ましく、エチレン、トリメチレンが更に好ましく、エチレンが特に好ましい。
Ｒ１について、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニルが挙げられる。ヘテロアリールとしては、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。炭素数２〜１０のアルケニルとしては、例えばエテニル、１，３−ブタンジエニル、アリルが挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケニルとしては、例えば１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが挙げられる。炭素数２〜１０のアルキニルとしては、例えばエチニル、プロパルギル、３−ブチニルが挙げられる。これらの中で、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、エテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、シクロヘキシリデンメチルが更に好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、エテニル、１−シクロヘキセニルが特に好ましい。
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基について、炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、イソプロピルが挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。炭素数１〜５のヒドロキシアルキルとしては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルオキシとしては、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルチオとしては、例えばトリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられる。ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルアミノとしては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノが挙げられる。炭素数２〜１０のジアルキルアミノとしては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられる。アシルのうち、炭素数１〜６の脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルが挙げられ、芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、ナフトイルが挙げられる。炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニルとしては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。更に他の置換基として、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、メシル（メタンスルホニル）、トリフルオロメタンスルホニル、トシルが挙げられる。これらの中で、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ジメチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メシル、トリフルオロメタンスルホニルが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のトリフルオロメチル、フルオロ、クロロが特に好ましい。
Ｒ１が炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル又は炭素数２〜１０のアルキニルである場合の置換基について、炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチルが挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。炭素数１〜５のハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。ハロゲンとしては、例えばフルオロ、クロロ、ブロモが挙げられる。更に他の置換基として、フェニル、ヒドロキシルが挙げられる。これらの中で、同じ、又は異なる１個〜３個のフェニル、ヒドロキシル、メチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロが特に好ましい。
Ｒ２について、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニルが挙げられる。ヘテロアリールとしては、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリル、ピラニルが挙げられる。これらの中で、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、インドリルが好ましく、フェニル、チエニル、フリル、ピリジルがより好ましく、フェニル、ピリジルが特に好ましい。Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基については、Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである場合の置換基と同様であるが、これらの中で同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メシル、トリフルオロメタンスルホニルが好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノがより好ましく、同じ、又は異なる１個〜３個のメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモが特に好ましい。
Ｒ３について、水素、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。炭素数１〜５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピルが挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。これらの中で、水素、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシが好ましく、水素、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシがより好ましく、同じ又は異なる１個〜３個のフルオロ、メチルが特に好ましい。
Ｒ４について、Ｘとしては、−Ｏ−、−ＣＨ２−が好ましく、−Ｏ−が特に好ましい。Ｒ５としては、水素、又は炭素数１〜５のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。これらの中で、水素、メチル、エチル、ブチルが好ましく、水素、メチルがより好ましく、水素が特に好ましい。ｎとしては、１又は２が好ましく、１が特に好ましい。
薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、メグルミン塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩が特に好ましい。
本発明のベンゾモルホリン誘導体のうち、分子内に不斉炭素を有する場合には各種の光学異性体が存在し、更に少なくとも２個の不斉炭素を有する場合には各種のジアステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学異性体、及びジアステレオマーをも包含する。また、本発明はシス−トランス異性体をも包含する。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体の具体例を表１〜７に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Ｐｉｖ：ピバロイル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｍｓ：メシル（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｔｓ：トシル、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル（以下同様）
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、以下の合成スキームに示す方法によって製造することができる。これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、又はＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従って、当業者に既知の方法によって合成できる。以下のスキームは、本発明のベンゾモルホリン誘導体を製造することができるいくつかの方法を単に例示するものであり、本発明の範囲はこれによって何ら制限をうけるものではない。
特に断りがない限り、ここで述べる反応は大気圧で−１００℃〜１５０℃までの温度で、より好ましくは−２０℃〜１２５℃までの温度で、特に好ましくは０℃〜１００℃の温度で行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明のベンゾモルホリン誘導体のうち、例えばＡがエチレン、ＸがＯ、Ｒ５が水素、ｎが１である一般式（Ｉａ）
一般式（Ｖ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、一般式（ＩＩＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるアミド化合物と一般式（ＩＶ）（式中、Ｙはハロゲン、トシルオキシ又はメシルオキシを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体を反応させることによって製造することができる。
また、一般式（ＩＶ）で示されるベンゾモルホリン誘導体、例えばＹがメシルオキシであるベンゾモルホリン誘導体（ＩＶａ）は、一般式（ＶＩＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体をメシル化することによって製造することができる（ここでベンゾモルホリン誘導体（ＩＶａ）中のＭｓはメシルを表す）。
また、一般式（Ｖ）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、一般式（ＶＩ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体をアシル化することによっても製造することができる。
一般式（ＶＩ）で示されるベンゾモルホリン誘導体は、１級アミン（Ｈ２Ｎ−Ｒ２）の一般式（ＩＶａ）（式中の記号は前記と同じ意味を表す）で示されるベンゾモルホリン誘導体によるＮ−アルキル化によって製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）で示される化合物及び試薬は、それ自体公知であるか、又は当業者には自明の方法によって製造することができる。これらのうち、ベンゾモルホリン誘導体（ＶＩＩ）については、その製造方法が、ＷＯ００／０７９９２に記載されている。本明細書の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィー、又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、医薬として使用することができる。例えば、強力な血小板凝集抑制作用を有するため、本発明のベンゾモルホリン誘導体、あるいは本発明のベンゾモルホリン誘導体を含む組成物は、哺乳類、特にヒトにおける、血栓に起因する種々の疾患の予防、及び治療に有効である。
より具体的には、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、血栓症、特に冠動脈、脳動脈、末梢動脈における血栓症あるいは血栓に付随する疾患の予防、及び治療薬として有効である。
ここでいう血栓症とは冠動脈血栓症、肺動脈血栓症などの動脈血栓症、深部静脈血栓症などの静脈血栓症、壁在血栓症などの心臓における血栓症、あるいは体外循環路における血栓症である。血栓に付随する疾患とは、心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、一過性脳虚血発作、急性あるいは慢性動脈閉塞症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、脳塞栓症、肺塞栓症等である。
本発明は、薬学的に許容されるその塩、並びに１種類以上の薬学的に許容される担体、及び場合によりほかの治療用及び／又は予防用成分を含む医薬組成物を包含する。
一般に、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、同様の用途に有用な薬剤について許容されているどのような投与方法によっても、治療上有効な量が投与される。通常は静注、動注、筋注、皮下注、経皮、経肺、経鼻、点眼、直腸又は経口投与で本発明のベンゾモルホリン誘導体が投与される。
通常の経皮、経肺、経鼻、点鼻、直腸又は経口投与の際には、０．１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で１日１〜４回にわけて投与される。点滴静注又は動注の場合には、１ｎｇ／ｋｇ／分〜１ｍｇ／ｋｇ／分の範囲で投与すれば好ましい結果が得られる。通常の静注、動注、筋注、皮下注の場合には、０．０１μｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で１日１〜４回にわけて投与する。これらの投与の場合、その投与量は前記の範囲から患者の年令、性別、状態及び薬剤の投与回数等を考慮して選択される。
本発明のベンゾモルホリン誘導体には、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を加えてもよく、澱粉、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースのような賦形剤、この他、結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、滑沢剤等を含む固形物の形で経口投与できる。又本発明のベンゾモルホリン誘導体は、無菌製剤の形で非経口的に投与してもよく、添加剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール又はグルコース等の等張剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤を含んでいてもよい。本発明のベンゾモルホリン誘導体は、化学構造上の安定性を有しているため、医薬品形態としては、薬学的に許容される投与形態であれば特に限定されるものではなく、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤等の前記経口用の製剤、各種注射剤、坐剤、軟膏、ゲル剤、エアゾール剤、懸濁剤、液剤、テープ剤及びローション剤等、幅広い剤形を選択できる。
本発明のベンゾモルホリン誘導体は、例えば他の抗血栓薬、又は他の疾患（例えば高血圧、糖尿病、高脂血症、冠血管拡張薬など）の予防又は治療薬と組合せて用いることもできる。
他の抗血栓薬としては、例えば、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７などのＡＤＰ受容体拮抗薬、シロスタゾール、ペントキシフィリン、ジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害薬、サルポグレラートなどの５−ＨＴ受容体拮抗薬、アブシキシマブ、チロフュバン、ロキシフュバンなどのＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、オザグレルなどのトロンボキサン合成酵素阻害剤、フォンダペリヌックスなどのＸａ因子阻害薬、アルガトロバンなどのトロンビン阻害薬、エノキサパリン、レビパリンなどの低分子ヘパリン、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤、更にアスピリン、ヘパリンなどが挙げられる。
高血圧の予防又は治療薬としては、例えば、ドキサゾシン、プラゾシンなどのαブロッカー、アムロジピン、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、カプトプリル、イミダプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アテノロールなどのβブロッカー、フロセミドなどの利尿薬などが挙げられる。
糖尿病予防又は治療薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘザミド、グリクロピラミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬、メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド剤、インスリン、アカーボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０などのβ３アドレナリン受容体作動薬、エロゴセット、プラムリンチド、レプチン、ＢＡＹ−２７−９９５５などが挙げられる。
高脂血症の予防又は治療薬としては、例えば、メバロチン、アトロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂、ベザフィブラートなどのフィブラート系薬剤、ニセリトロールなどのニコチン酸誘導体、又はプロブコールなどが挙げられる。
冠血管拡張薬としては、例えば、ニトログリセリンなどの硝酸薬が挙げられる。
図１は、本発明のベンゾモルホリン誘導体の経口投与後の結果を示す図である。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００２−３５５５４４の明細書及び／又は図面に記載された内容を包含する。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００２−３５５５４４の明細書及び／又は図面に記載された内容を包含する。
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
（参考例１）メシル化反応：
Ｍｅｔｈｙｌ ４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅ−８−ｙｌｏｘｙａｃｅｔａｔｅ（１５．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．５ｍｌ、２１１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３６０ｍｌ）溶液に、０℃でメシルクロリド（４．６ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を５％クエン酸水溶液にあけ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮してメシル体（１７．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を得た。このメシル体は精製の必要なく、そのまま次の反応に使用した。
（実施例１）縮合反応（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）：
ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）にｂｅｎｚａｎｉｌｉｄｅ（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分撹拌した。
続いて、参考例１で得られたＭｅｔｈｙｌ ４−（２−ｍｅｓｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅ−８−ｙｌｏｘｙａｃｅｔａｔｅ（１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を５％クエン酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）と再結晶（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ）にて精製して目的物のメチルエステル体を得た。
続いて、メチルエステル体のエタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して目的物を得た。
同様の反応、操作で、種々の誘導体を合成した。原料、生成物を表８〜１６に、スペクトルデータを表１７〜２５に示す。
（参考例２）Ｎ−アルキル化反応：
参考例１で得られたメシル体（０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、４−ブロモアニリン（４４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、Ｎ−アルキル化体（０．４５ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（融点７６〜７９℃）。
得られたＮ−アルキル化体の１Ｈ ＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例２）アミド化反応：
参考例２で得られたＮ−アルキル化体（０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して、目的物のメチルエステル体を得た。
続いて、メチルエステル体のエタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｅｑ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して目的物を得た。
同様の反応、操作で、種々の誘導体を合成した。原料、生成物を表２６〜２９に、スペクトルデータを表３０〜３３に示す。
（実施例３）ヒト血小板凝集抑制試験：
ヒト肘正中静脈より採血した血液を８００ｒｐｍで１０分間遠心し、上部を多血小板血漿（ＰＲＰ）として採取した。ＰＲＰを小試験管に分注し、ＡＤＰ５μＭを添加して血小板凝集を誘発させ、その大きさを血小板凝集測定装置（ヘマトレーサー１、二光バイオサイエンス）により濁度の変化として測定した。化合物はＡＤＰ添加の１分前に加え、凝集を５０％抑制する濃度をＩＣ５０値として計算した。
本方法で本発明の化合物の活性を評価した結果を表３４にまとめて示す。この結果、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、特許文献１の実施例２１に用いられている化合物に比べると強力な血小板凝集抑制作用を有することが明らかとなった。
（実施例４）サル血小板凝集抑制試験：
雄性カニクイサル（４〜６ｋｇ）をモンキーチェアに保定し、３０分ほど慣れさせた後に、カテーテル（１６Ｆｒ）を用いて実施例１−１３の化合物を経口投与した。
採血は、薬液投与前と薬液投与後、３０、６０、１２０、１８０分後に、あらかじめ採血量の１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて、伏在静脈より行った。
採血した血液は、１０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上部を多血小板血漿（ＰＲＰ）として採取した。ＰＲＰを小試験管に分注し、ＡＤＰ１０μＭを添加して血小板凝集を誘発させ、その大きさを血小板凝集測定装置（ヘマトレーサー１、二光バイオサイエンス）により濁度の変化として測定した。
本方法で本発明のベンゾモルホリン誘導体の経口投与後の活性を評価した結果を図１に示す。この結果、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、サルへの経口投与によっても強力な血小板凝集抑制作用を有することが明らかとなった。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
（参考例１）メシル化反応：
Ｍｅｔｈｙｌ ４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅ−８−ｙｌｏｘｙａｃｅｔａｔｅ（１５．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．５ｍｌ、２１１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３６０ｍｌ）溶液に、０℃でメシルクロリド（４．６ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を５％クエン酸水溶液にあけ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮してメシル体（１７．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を得た。このメシル体は精製の必要なく、そのまま次の反応に使用した。
（実施例１）縮合反応（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）：
ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）にｂｅｎｚａｎｉｌｉｄｅ（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分撹拌した。
続いて、参考例１で得られたＭｅｔｈｙｌ ４−（２−ｍｅｓｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅ−８−ｙｌｏｘｙａｃｅｔａｔｅ（１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を５％クエン酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）と再結晶（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ）にて精製して目的物のメチルエステル体を得た。
続いて、メチルエステル体のエタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して目的物を得た。
同様の反応、操作で、種々の誘導体を合成した。原料、生成物を表８〜１６に、スペクトルデータを表１７〜２５に示す。
参考例１で得られたメシル体（０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、４−ブロモアニリン（４４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；ＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、Ｎ−アルキル化体（０．４５ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（融点７６〜７９℃）。
得られたＮ−アルキル化体の１Ｈ ＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例２）アミド化反応：
参考例２で得られたＮ−アルキル化体（０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して、目的物のメチルエステル体を得た。
続いて、メチルエステル体のエタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｅｑ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ｈｅｘａｎｅより再結晶して目的物を得た。
同様の反応、操作で、種々の誘導体を合成した。原料、生成物を表２６〜２９に、スペクトルデータを表３０〜３３に示す。
ヒト肘正中静脈より採血した血液を８００ｒｐｍで１０分間遠心し、上部を多血小板血漿（ＰＲＰ）として採取した。ＰＲＰを小試験管に分注し、ＡＤＰ５μＭを添加して血小板凝集を誘発させ、その大きさを血小板凝集測定装置（ヘマトレーサー１、二光バイオサイエンス）により濁度の変化として測定した。化合物はＡＤＰ添加の１分前に加え、凝集を５０％抑制する濃度をＩＣ５０値として計算した。
本方法で本発明の化合物の活性を評価した結果を表３４にまとめて示す。この結果、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、特許文献１の実施例２１に用いられている化合物に比べると強力な血小板凝集抑制作用を有することが明らかとなった。
雄性カニクイサル（４〜６ｋｇ）をモンキーチェアに保定し、３０分ほど慣れさせた後に、カテーテル（１６Ｆｒ）を用いて実施例１−１３の化合物を経口投与した。
採血は、薬液投与前と薬液投与後、３０、６０、１２０、１８０分後に、あらかじめ採血量の１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて、伏在静脈より行った。
採血した血液は、１０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上部を多血小板血漿（ＰＲＰ）として採取した。ＰＲＰを小試験管に分注し、ＡＤＰ１０μＭを添加して血小板凝集を誘発させ、その大きさを血小板凝集測定装置（ヘマトレーサー１、二光バイオサイエンス）により濁度の変化として測定した。
本方法で本発明のベンゾモルホリン誘導体の経口投与後の活性を評価した結果を図１に示す。この結果、本発明のベンゾモルホリン誘導体は、サルへの経口投与によっても強力な血小板凝集抑制作用を有することが明らかとなった。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
本発明の化合物は強力な血小板凝集抑制作用を有しており、血栓が関与する疾病の治療及び予防薬として有効である。
Claims (16)
- 式（Ｉ）
（式中、
Ａは炭素数２〜４のアルキレン、炭素数２〜４のアルケニレン又は炭素数２〜４のアルキニレンであり、
Ｒ１は
（１）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
又は
（２）無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換された炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル又は炭素数２〜１０のアルキニル
ａ）フェニル、ｂ）ヒドロキシル、ｃ）炭素数１〜５のアルキル、ｄ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキル、及びｆ）ハロゲン
であり、
Ｒ２は無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリール
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｅ）フェニル、ｆ）フェノキシ、ｇ）ヒドロキシル、ｈ）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ｉ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｊ）メルカプト、ｋ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｌ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｍ）ハロゲン、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、ｐ）アミノ、ｑ）炭素数１〜５のアルキルアミノ、ｒ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｓ）アシル、ｔ）カルボキシル、ｕ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｖ）メシル、ｗ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｘ）トシル
であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアルコキシであり、Ｒ４は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり、Ｒ５は水素又は炭素数１〜５のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である。）
で示されるベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式（ＩＩ）
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲第１項記載の定義に同じ）
で示される請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - Ａがエチレンである請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたアリール又はヘテロアリールである請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は請求の範囲第１項の定義に同じ）。
- Ｒ１が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである請求の範囲第４項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は請求の範囲第１項の定義に同じ）。
- Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである請求の範囲第５項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｋ）アセチル、ｌ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｍ）メシル、ｎ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｏ）トシル - Ｒ１が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、フリル、チエニル又はピリジルである請求の範囲第６項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｈ）ハロゲン、及びｉ）シアノ - Ｒ２が無置換、又は１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩（ここで、置換基は請求の範囲第１項の定義に同じ）。
- Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである請求の範囲第８項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｆ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｇ）炭素数１〜５のハロアルキルチオ、ｈ）ハロゲン、ｉ）シアノ、ｊ）アミノ、ｋ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ、ｌ）アシル、ｍ）炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル、ｎ）メシル、ｏ）トリフルオロメタンスルホニル、及びｐ）トシル - Ｒ２が無置換、又は以下に示す群から独立に選ばれる１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル又はピリジルである請求の範囲第９項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ａ）炭素数１〜５のアルキル、ｂ）炭素数１〜５のアルコキシ、ｃ）炭素数１〜５のハロアルキル、ｄ）炭素数１〜５のハロアルキルオキシ、ｅ）炭素数１〜５のアルキルチオ、ｆ）ハロゲン、及びｇ）炭素数２〜１０のジアルキルアミノ - Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲第１項記載のベンゾモルホリン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制又は予防薬。
- 血栓症又は血栓に付随する疾患の治療又は予防に用いられる請求の範囲第１３項記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
- 血栓症が冠動脈、脳動脈、末梢動脈又は末梢静脈における血栓症である請求の範囲第１４項記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
- 血栓に付随する疾患が心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、一過性脳虚血発作又は慢性動脈閉塞症である請求の範囲第１４項記載の血小板凝集抑制又は予防薬。
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