JPS6017782B2 - Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩 - Google Patents

Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩

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JPS6017782B2
JPS6017782B2 JP76148189A JP14818976A JPS6017782B2 JP S6017782 B2 JPS6017782 B2 JP S6017782B2 JP 76148189 A JP76148189 A JP 76148189A JP 14818976 A JP14818976 A JP 14818976A JP S6017782 B2 JPS6017782 B2 JP S6017782B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ２−アリールスルホニルーＬーアルギ
ニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩に関す
る。
又、本発明はＮ２ーアリールスルホニル−Ｌ−アルギニ
ンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩の製造法
に関する。
さらに又、本発明はＮ２ーアリールスルホニル−Ｌーア
ルギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩を
含有する抗血液凝固剤に関する。
従来より血栓症のすぐれた治療薬を得ようとする多くの
試みがなされているが、そのひとつとしてＮ２−（ｐー
トリルスルホニル）一Ｌ−アルギニン ェステル類が血
栓を溶解する作用を有することが知られている。（米国
特許３６２２６１５）。また本発明者等はすでにＮ２−
ダンシル−Ｌ−アルギニン ェステル又はアミド類が選
択性の高い抗トロンビン作用を有し、血栓症の治療薬と
して、有用な化合物であることを見出している。しかし
、より低毒性で、選択性の高い抗トロンビン剤の開発が
望まれる。本発明者等はＮ２−アリールスルホニルーＬ
−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその
塩が強力な抗トロピン作用を有し、かつＮ２ーダンシル
−Ｌ−アルギニン ェステル又はアミド類に比較して低
毒性であることを見出した。
本発明化合物であるＮ２−アリールスルホニル−Ｌーァ
ルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩は
下記一般式（１）で表わされる。上記−般式（１）中で
、Ｒは■ （式中Ｒ，はＣ２〜Ｃ，ｏのアルキル基、Ｃ３〜Ｃ，ｏ
のアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ，ｏのアルケニル基、Ｃ３〜
Ｃ，ｏのアルキニル基、Ｃ２〜Ｃ，。
のアルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ，ｏのァルキルチオ
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ，ｏのアルキルスルフイニルアル
キル基、Ｃ，〜Ｃ，ｏのヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜
Ｃ，ｏのカルキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ，ｏのアルコキ
シカルポニルアルキル基、Ｃ７〜Ｃ，５のアラルキル基
、Ｃ３〜Ｃ，５のＱ−カルボキシアラルキル基、Ｃ３〜
Ｃ，ｏのシクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ，ｏのシク。アル
キルアルキル基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフ
リル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアル
キル基、Ｃ８〜Ｃ，ｏのアリール基、Ｃ７〜Ｃ，２のア
ラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎは１、２
又は３の整数を表わす。）、■ （式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアルキル基、
Ｃ２〜Ｃ，ｏのアルコキシアルキル基、Ｃ７〜Ｃ，５の
アラルキル基、Ｃ３〜Ｃ，ｏのシクロアルキル基又はＣ
４〜Ｃ，ｏのシクロアルキルアルキル基を表わし、Ｒ４
はＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基、カルポキシ基、Ｃ２〜Ｃ
，ｏのアルコキシカルボニル基、Ｃ７〜Ｃ８のアラルキ
ル基又は環力に，〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されたペ
ンジル基を表わし、Ｒ８は水素原子又はＣ，〜Ｃ，ｏの
アルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の整数を表わす
。
）、■ （式中Ｒ６は−ＣＯＯＲ８（Ｒ８は水素原子又はＣ，〜
Ｃ，ｏのアルキル基を表わす。
）を表わし、Ｒ？は水素原子、Ｃ．〜Ｃ，ｏのアルキル
基、フヱニル基又はカルポキシ基を表わし、Ｒ６の置換
位置は２‐又は３一位であり、Ｒ７の置換位置は２一、
３一、４−、５一又は６−位のいずれでもよい。）「■
（式中、Ｒ９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表わ
す。
）、■ （式中、Ｒ，ｏは水素原子又はＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル
基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスルフィニル基
を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。
）又は■ （式中、Ｒ，．は水素原子又はＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル
基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。
）を表わし、Ａｒはナフチル基：５・６・７・８一テト
ラヒドロナフチル基：ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ，〜Ｃ
，ｏのアルキル基、Ｃ，〜Ｃ，ｏのアルコキシ基及びＣ
２〜Ｃ初のジアルキルアミ／基から選ばれる少くとも１
つの置換基で置換されたナフチル基；ハロ基、Ｃ，〜Ｃ
，ｏのアルキル基及びＣ，〜Ｃ，ｏのアルコキシ基から
選ばれる少くとも１つの置換‐菱で直摸ざれたフェニル
基：Ｃ７〜ＣＭのアラルキル基：； 又は 表わす。
薬剤として許容され得る塩もまた本発明の範囲に含まれ
る。
Ｒの具体例は以下のとおりである。
■ の場合 Ｒ，はエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ベンチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル等のＣ２〜Ｃ，ｏのア
ルキル基、アリル、２ーブテニル、３−ブテニル、２ー
ベンテニル等のＣ３〜Ｃ，。
（好ましくはＣ３〜Ｃ６）のアルケニル基、２ープロピ
ニル、２−ブチニル、３ーブチニル等のＣ３〜Ｃ，。（
好ましくはＣ３〜Ｃ６）のアルキニル基、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２ーメトキシ
エチル、２−エトキシエチル、２−ブロポキシエチル、
２ーメトキシプロピル、３ーメトキシプロピル、３−エ
トキシプロピル、３−プロポキシプロピル、４ーメトキ
シブチル、４−エトキシブチル、４ープトキシブチル、
５ーブトキシベンチル等のＣ２〜Ｃ，。（好ましくはＣ
２〜ＣＢ）のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル
、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、２−メチル
チオエチル、２−エチルチオエチル、２−プロピルチオ
エチル、３ーメチルチオプロピル、２ーメチルチオプロ
ピル、３−エチルチオプロピル、３一プロピルチオプロ
ピル、４−メチルチオブチル、４ーエチルチオブチル、
４ーブチルチオブチル、５ーブチルチオベンチル等のＣ
２〜Ｃ，。（好ましくはＣ２〜Ｃ６）のアルキルチオア
ルキル基、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフイ
ニルメチル、プロピルスルフイニルメチル、２ーメチル
スルフイニルエチル、２ーエチルスルフイニルエチル、
２−プロピルスルフイニルエチル、３−メチルスルフイ
ニルプロピル、３ーェチルスルフィニルプロピル等のＣ
２〜Ｃ，。（好ましくはＣ２〜Ｃ６）のアルキルスルフ
イニルアルキル基、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、３ーヒドロキシプロビル、２−ヒドロキシプロ
ピル、４ーヒドロキシブチル、３ーヒドロキシブチル、
５ーヒドロキシベンチル等のＣ，〜Ｃ，。（好ましくは
Ｃ，〜Ｃ６）のヒドロキシアルキル基、カルポキシメチ
ル、２ーカルボキシエチル、２ーカルボキシプロピル、
３−カルボキシプロピル、１−カルボキシブチル、２ー
カルボキシブチル、４−カルボキシブチル等のＣ２〜Ｃ
，。（好ましくはＣ２〜Ｃ７）のカルボキシアルキル基
、メトキシカルボニルメチル、２−ェトキシカルボニル
エチル、２ーエトキシカルポニルブロピル、３−メトキ
シカルポニルプロピル、１ーメトキシカルボニルブチル
、２−エトキシカルポニルブチル、４−メトキシカルボ
ニルブチル等のＣ３〜ＣＭ（好ましくはＣ３〜Ｃ８）の
アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フエネチ
ル、３ーフエニルブロピル、４−フエニルブチル、６−
フエニルヘキシル、１ーフエニルェチル、２ーフェニル
プロピル等のＣ７〜Ｃ，５（好ましくはＣ７〜Ｃ，ｏ）
のアラルキル基、Ｑーカルボキシベンジル、Ｑ一カルボ
キシフエネチル等のＣ８〜Ｃ，５（好ましくはＣ８〜Ｃ
，２）のＱ−カルボキシアラルキル基、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシク
ロデシルのＣ３〜Ｃ，ｏのシロアルキル基、シクロプロ
ピルメチル、シクロベンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、２−シクロヘキシルェチル、シクロオクチルメチ
ル等のＣ４〜Ｃ，ｏのシクロアルキルアルキル基、フル
フリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わし、Ｒ２
は水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル等のＣ，〜
Ｃ，。のアルキル基、フェニル、ｍ−トリル、ナフチル
等のＣ６〜Ｃ，ｏのアリール基、ベンジル、フェネチル
等のＣ７〜Ｃ，２（好ましくはＣ７〜Ｃ，ｏ）のアラル
キル基又は５ーィンダニル基を表わし、ｎは１、２又は
３の整数を表わす。■ の場合 Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、プロピル、プチル、
イソブチル、ベンチル、ヘキシル、オクチル、デシル等
のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基、メトキシメチル、ェトキ
シメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２
ーエトキシエチル、２ープロポキシエチル、２ーメトキ
シプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロ
ピル、３−ブロポキシプロピル、４一メトキシブチル、
４ーエトキシブチル、４−ブトキシブチル、５−ブトキ
シベンチル等のＣ２〜Ｃ，。
（好ましくはＣ２〜Ｃ６）のアルコキシアルキル基、ベ
ンジル、フェネチル、３−フェニル、プロピル、４ーフ
エニルブチル、６−フエニルヘキシル、１−フエニルエ
チル、２−フエニルプロピル等のＣ７〜Ｃ，５（好まし
くはＣ７〜Ｃ，ｏ）のアラルキル基、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロ
デシルのＣ３〜Ｃ，ｏのシクロアルキル基又はシクロプ
ロピルメチル、．シクロベンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、２−シクロヘキシルェチル、シクロオクチル
メチル等のＣ４〜Ｃ，ｏのシクロアルキルアルキル基を
表わし、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンチル等
のＣ，〜Ｃ．ｏ（好ましくはＣ，〜Ｑ）のアルキル基、
カルポキシ基、メトキシカルポニル基、ェトキシカルボ
ニル、ブロポキシカルボニル等のＣ２〜Ｃ，。（好まし
くはＣ２〜Ｑ）のアルコキシカルボニル基、ペソジル、
フェネチル等のＣ７〜Ｃ，２（好ましくはＣ７〜Ｃ，ｏ
）のアラルキル基又は環がメトキシ、ェトキシ、プロポ
キシ、ィソプロポキシ等のＣ，〜Ｃ５（好ましくはＣ，
〜Ｃ３）のアルコキシ基で置換されたペンジル基を表わ
し、Ｒ５は水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ｔｅれーブチル、ヘキシル、オクチルｔデシル等
のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
２の整数を表わす。■Ｒ６は一ＣＯＯＲ８（式中Ｒ８は
水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅ
ｒｔープチル、ヘキシル、オクチル、デシル等のＣ，〜
Ｃ．ｏのアルキル基を表わす。
）を表わし「Ｒ７は水素原子、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシ
ル等のＣ，〜Ｃ，。（好ましくはＣ，〜Ｃ６）のアルキ
ル基、フェニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ６の置
換位置は２一又は３一位であり、Ｒ？の置換位置は２−
、３−、４一、５−又は６−位のいずれでもよい。■ の場合 Ｒ９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表わす。
■ Ｒ，ｏは水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−プチル、ヘキシル、オクチル、デシル等
のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基（
一○−）、チオ基（一Ｓ−）又はスルフイニル基（一Ｓ
Ｏ−）を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。
■ Ｒ，．は水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル等
のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基を表わし、ｉは０又は１の
整数を表わす。
Ａｒの具体例としては、１ーナフチル及び２ーナフチル
のナフチル基：５・６・７・８ーテトラヒドロー１−ナ
フチル及び５・６・７・８ーテトラヒドロー２ーナフチ
ルの５・６・７・８−テトラヒドロナフチル基；フルオ
ロ、クロロ、フロモ、ヨードのハロ基、ヒドロキシ基、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル等のＣ，〜Ｃ，。
（好ましくはＣ，〜Ｃ５）のアルキル基、メトキシ、ェ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅ
ｃーブトキシ、にｒｔ−ブトキシ、ベンチルオキシ等の
Ｃ，〜Ｃ，。（好ましくはＣ，〜Ｃ５）のアルコキシ基
及びジメチルアミ／、ジエチルアミノ、Ｎーメチル−Ｎ
ーヱチルアミノ等のＣ２〜Ｃ２。（好ましくはＣ２〜Ｃ
，ｏ）のジアルキルァミ／基から選ばれる少くとも１つ
の置換基で置換されたナフチル基；フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨードのハロ基、メチル、エチル、プロピル、
ィソプロピル、ブチル、イソプチル等のＣ，〜Ｃ，。（
好ましくはＣ，〜Ｃ５）のアルキル基及びメトキシ、エ
トキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔーブトキシ、ベンチルオキシ等
のＣ，〜Ｃ，。（好ましくはＣ，〜Ｃ５）のアルコキシ
基から選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたフェ
ニル基；ペンジル、フヱネチル等のＣ７〜ＣＭ（好まし
くはＣ？〜Ｃ，ｏ）のアラルキル基；； 及び 等 ； ； もしくは （式中Ｒ，２は水素原子、 メチル、エチル、プロピル等のＣ，〜Ｃ，。
（好ましくはＣ，〜Ｃ５）のアルキル基又はメトキシ、
ェトキシ、プロポキシ等のＣ．〜Ｃｍが挙げられる。又
、Ｒ，の好ましい例としては、プロピル、プチル、イソ
ブチル、ベンチル、ヘキシル、オクチル等のＣ２〜Ｃ，
ｏのアルキル基、アリル等のＣ３〜Ｃ６のアルケニル基
、２ープロピニル等のＣ３〜Ｃ６のアルキニル基、２ー
メトキシェチル、２ーメトキシプロピル、２ーエトキシ
エチル、３−メトキシプロ．ピル等のＣ２〜Ｃ６のアル
コキシアルキル基、２ーェチルチオェチル、２−メチル
チオェチル等のＣ２〜Ｃ６のアルキルチオアルキル基、
２−メチルスルフイニルェチル等のＣ２〜Ｃ６のアルキ
ルスルフイニルアルキル基、２−ヒドロキシヱチル、３
−ヒドロキシブチル等のＣ，〜Ｃ６のヒドロキシアルキ
ル基、１ーカルボキシブチル等のＣ２〜Ｃ７のカルボキ
シアルキル基、２−ェトキシカルボニルェチル等のＣ３
〜Ｃ８のアルコキシカルポニルアルキル基、ベンジル、
フェネチル等のＣ７〜Ｃ，ｏのアラルキル基、Ｑ−カル
ボキシフェネチル等のＣ８〜Ｃ，２のＱ−カルボキシア
ラルキル基、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等のＣ３〜Ｃ，ｏのシクロアルキル基、シクロ
ヘキシルメチル等のＣ４〜Ｃ，ｏのシクロアルキルアル
キル基、フルフリル基及びテトラヒドロフリフリル基が
挙げられる。Ｒ３の好ましい例としては、水素原子、メ
チル、プロピル、ブチル、イソプチル、ベンチル、へキ
シル、オクチル等のＣ，〜Ｃ，ｏのアルキル基、２ーメ
トキシエチル、２ーメトキシプロピル、２−ェトキシェ
チル、３−メトキシプロピル等のＣ２〜Ｃ６のアルコキ
シアルキル基、ベンジル、フェネチル等のＣ７〜Ｃ，ｏ
のアラルキル基、シクロプロピル、シクロヘキシル、シ
クロヘブチル等のＣ３〜Ｃ，ｏのシクロアルキル基及び
シクロヘキシルメチル等のＣ４〜Ｃ，ｏのシクロアルキ
ルアルキル基が挙げられる。
Ｒ４の好ましい例としては、メチル、プロピル等のＣ，
〜Ｃ５のアルキル基、カルポキシ基、ェトキシカルボニ
ル等のＣ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基、ベンジル
等のＣ７〜Ｃ，ｏのアラルキル基及び４−メトキシベン
ジル等の環がＣ，〜Ｃ３アルコキシ基で置換されたペン
ジル基が挙げられる。
Ｒ７の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル
、プロピル、ィソプロピル等のＣ，〜Ｃ６のアルキル基
、フヱニル茎及びカルボキシ基が挙げられるが、Ｒ７の
好ましい置換位置は２−、４一又は６一位である。好ま
しい 基としては、３ ーカルボキシー４ーモルホリ／基、３−カルボキシ−４
−チオモルホリノ基、１ーオキソー３−カルボキシ−４
−チオモルホリノ基及び４−カルボキシ−３−チアゾリ
ジニル基が挙げられる。
好ましい基として は、２ーカルボキシー１・２・３・４ーテトラヒドロー
１ーキノリル基、３−カルポキシ−１・２・３・４−テ
トラヒドロー２−インキノリル基、１−カルボキシー１
・２・３・４−テトラヒドロー２−インキノリル基、２
−カルボキシー１−インドリニル基及び１ーカルボキシ
ー２ーィソィンドリニル基が挙げられる。
Ｒ２の好ましい例としては、それぞれ水素原子、メチル
、エチル、ｔｅれ−ブチル、オクチル等のＣ，〜Ｃ，ｏ
のアルキル基、フェニル、ｍ−トリル等のＣ６〜Ｃ，ｏ
のアリール基、ベンジル等のＣ７〜Ｃ，ｏのアラルキル
基及び５ーインダニル基が挙げられる。
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ，。
及びＲ，．の好ましい例としては、それぞれ水素原子及
びメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、オクチル等のＣ
，〜Ｃ，ｏのアルキル基が挙げられる。又、〜の好まし
い例としては、１ーナフチル及び２−ナフチルのナフチ
ル基；５・６・７・８−テトラヒドロ−１−ナフチル及
び５・６・７・８ーテトラヒドロ−２ーナフチルの５・
６・７・８一テトラヒドロナフチル基：クロロ、ブロモ
等のハロ基、ヒドロキシ基、メチル、エチル、ィソプロ
ピル等のＣ，〜Ｃ５のアルキル基、メトキシ、ェトキシ
等のＣ，〜Ｃ５のアルコキシ基及びジメチルアミノ、ジ
ェチルアミノ等のＣ２〜Ｃ，。
のジアルキルァミノ基から選ばれる少くとも１つの置換
基で置換されたナフチル基；クロロ等のハロ基、メチル
、エチル、イソプロピル等のＣ，〜Ｃ５のアルキル基及
びメトキシ等のＣ，〜Ｃ５のアルコキシ基のから選ばれ
る少くとも１つの置換基で置換されたフェニル基；フェ
ネチル等のＣ７〜Ｃ，ｏのアラルキル基；等の ； 等 及び 等の が挙げられる。
さらにＡｒのより好ましい例としては、１−ナフチル、
２ーナフチル、５・６・７・８ーテトラヒドロ−１ーナ
フチル、５・６・７・８ーテトラヒドロー２ーナフチル
、５ークロロ−１ーナフチル、６ークロロ−２−ナフチ
ル、６ーフロモ−１−ナフチル、５‐ヒドロキシー１−
ナフチル、７ーヒドロキシ−２−ナフチル、６ーメチル
−２ーナフチル、６−メチル−１ーナフチル、７−メチ
ル−１ーナフチル、７ーメチル−２−ナフチル、６−エ
チル−２−ナフチル、６・７−ジメチル−１ーナフチル
、６・７ージメチルー２−ナフチル、６ーイソプロピル
−２ーナフチル、５−メトキシ−１−ナフチル、６ーメ
トキシー２ーナフチル、７ーメトキシ−２−ナフチル、
４・６ージメトキシ−２ーナフチル、６・７ージメトキ
シー２ーナフチル、６・７ージエトキシ−２−ナフチル
、５−ジメチルアミノ−１ーナフチル、５−ジメチルア
ミノー２−ナフチル、５ージエチルアミノー１ーナフチ
ル、６−ジメチルアミノ−１−ナフチル、６−ジメチル
アミノー２ーナフチル、４ークロロフエニル、２・４・
５ートリクロ。
フエニル、ｐ−トリル、アニシル、３・４ージメトキシ
フエニル、３・４・５−トリメトキシフエニノレ、及び が挙げられる。
次に本発明化合物であるＮ２−アリールスルホニル−Ｌ
−アルギニンアミド類の代表例を挙げる。
Ｎ２一（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル
）−Ｌ−アルギニルーＮ‐プロピルグリシンＮ２−（６
・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーア
ルギニルーＮ−プロピルグリシン ねｒｔーブチルエス
テルＮ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホ
ニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−ブチルグリシンＮ２一（
６・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌー
アルギニル−Ｎーブチルグリシン にｒｔープチルエス
テ′レＮ２一（６・７ージメトキシ−２−ナフチルスル
ホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−イソブチルグリシンＮ
２一（６・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニル）
−Ｌーアルギニル−Ｎ−ベンチルグリシンＮ２一（６・
７ージメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
ギニルーＮーヘキシルグリシンＮ２−（６・７ージメト
キシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ
−オクチルグリシンＮ２−（４・６−ジメトキシ−２ー
ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−プチルグ
リシンＮ２一（６・７ージエトキシー２ーナフチルスル
ホニル）一Ｌーアルギニル−ＮーブチルグリシンＮ２一
（６−メトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル−Ｎ−プチルグリシンＮ２−（５ーメトキシー１
−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−ブチル
グリシンＮ２−（７−メトキシ−２ーナフチルスルホニ
ル）一ＬーアルギニルーＮープロピルグリシンＮ２一（
７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニルーＮーブチルグリシンＮ２−（７−メトキシ−２−
ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーベンチル
グリシンＮ２−（２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル−Ｎ−ブチルグリシンＮ２−（２−ナフチルスル
ホニル）−Ｌ−アルギニルーＮーブチルグリシン エチ
ルエステルＮ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニルーＮーブチルグリシン ベンジルエステルＮ２
一（２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−
ブチル−８−アラニンＮ２一（５・６・７・８ーテトラ
ヒドロー１−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニルー
ＮーブチルグリシンＮ２一（５・６・７・８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎ
ーベンチルグリシンＮ２一（５・６・７・８ーテトラヒ
ドロ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ
ーブチルー８ーアラニンＮ２−（６ーブロモ−１−ナフ
チルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーブチルグリシ
ンＮ２−（６ーメチルー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ
−アルギニルーＮーベンチルグリシンＮ２一（７−メチ
ル一２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮー
ブチルグリシンＮ２山（５ージメチルアミノー１−ナフ
チルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−ブチルグリシ
ンＮ２一（６・７−ジメトキシー２ーナフチルスルホニ
ル）一ＬーアルギニルーＮ−アリルグリシンＮ２一（６
・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−ア
ルギニル−Ｎ−（２−ブロピニル）グリシンＮ２−（６
・７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシンＮ２一
（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
ーアルギニル−Ｎ一（２−メトキシエチル）グリシン
エチルヱステルＮ２一（６・７−ジメトキシ−２−ナフ
チルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）グリシン オクチルエステルＮ２一（６・７
−ジメトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギ
ニルーＮ−（２−メトキシヱチル）グリシン ベンジル
エステルＮ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルス
ルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ一（２−メトキシエチ
ル）グリシン ３−メチルフエニルエステノレＮ２−（
６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−
アルギニルーＮ−（２−メトキシエチル）グリシン ５
ーインダニルエステルＮ２−（６・７ージメトキシー２
ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ一（２ー
メトキシヱチル）一ＢーアラニンＮ２−（６・７−ジメ
トキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルー
Ｎ一（２ーメトキシエチル）−８−アラニン エチルエ
ステルＮ２−（６・７ージメトキシ−２−ナフチルスル
ホニル）一Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３ーカ
ルボキシプロピル）一ＬーアルギニンアミドＮ２一（６
・７−ジメトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｎ一（
２ーメトキシエチル）一Ｎ−（３−企ｒｔーブトキシカ
ルボニルプロピル）一Ｌ−アルギニンアミドＮ２一（６
・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｎ一（
３−メトキシプロピル）グリシンＮ２一（６・７ージメ
トキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−
Ｎ一（２ーエトキシエチル）−８ーアラニンＮ２−（６
・７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−ア
ルギニル−Ｎ一（２−メトキシブロピル）グリシンＮ２
−（６・７ージエトキシ−２−ナフチルスルホニル）一
Ｌ−アルギニルーＮ−（２ーメトキシエチル）グリシン
Ｎ２一（４・６−ジメトキシー２−ナフチルスルホニル
）−Ｌーアルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリ
シンＮ２−（４・６−ジメトキシ−２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニルーＮ−（２ーメトキシエチル）
グリシン エチルエステルＮ２−（６ーメトキシー２ー
ナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ−（２ーメ
トキシエチル）グリシンＮ２一（５ーメトキシー１−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−（２−メト
キシエチル）グリシンＮ２−（７ーメトキシー２−ナフ
チルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−（２−メトキ
シエチル）グリシンＮ２一（７−メトキシ−２ーナフチ
ルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ一（２ーメトキシ
エチル）グリシン エチルエステルＮ２−（５ーメトキ
シー１ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ一
（２ーメトキシエチル）一ＢーアラニンＮ２一（１−ナ
フチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２ーメト
キシエチル）グリシンＮ２一（５・６・７・８ーテトラ
ヒドロー１ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−
Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシンＮ２−（５ークロ
ロー１ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎ一
（２−メトキシエチル）グリシンＮ２一（６ークロロー
２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一（２
−メトキシエチル）グリシンＮ２一（７ーメチルー２ー
ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一（２−メ
トキシエチル）グリシンＮ２−（７−メチル一１ーナフ
チルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ一（２−メトキ
シエチル）グリシソＮ２一（６・７−ジメチルー１ーナ
フチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−（２ーメト
キシエチル）グリシンＮ２一（５ージメチルアミノー１
−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ一（２ー
メトキシエチル）グリシンＮ２一（７−ヒドロキシー２
ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＬ−（２ー
メトキシエチル）グリシンＮ２一（６・７ージメトキシ
−２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（
２ーエチルチオエチル）グリシンＮ２一（７−メトキシ
ー２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一（
２ーメチルチオエチル）グリシンＮ２−（７−メトキシ
ー２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（
２−メチルスルフイニルヱチル）グリシンＮ２−（６・
７−ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアル
ギニルーＮ−（２ーヒドロキシエチル）グリシンＮ２−
（６・７−ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
−アルギニル−Ｎ−（３ーヒドロキシブチル）グリシン
Ｎ２一（６・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−（１−カルボキシブチル）グ
リシンＮ２一（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
ホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）グリシンＮ２−（６・７ージメトキシー２
ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−ペンジ
ルグリシンＮ２−（６・７ージメトキシ−２ーナフチル
スルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−ペンジルグリシン
にｒｔーブチルエステルＮ２一（６・７ージメトキシ
−２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ−フ
エネチルグリシンＮ２一（６・７ージメトキシ−２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−ペンジルー
８ーアラニンＮ２−（６・７−ジメトキシ−２ーナフチ
ルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮーベンジル−８ー
アラニン にてｔープチルエステルＮ２一（６・７−ジ
メトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル
ーＮーフエネチルー８ーアラニンＮ２一（４・６ージメ
トキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−
ＮーベンジルグリシンＮ２−（７ーメトキシ−２−ナフ
チルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎーフエネチルグ
リシンＮ２一（７ーメトキシ−２ーナフチルスルホニル
）一Ｌーアルギニル−ＮーベンジルーＢ−アラここンＮ
２−（６−メトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｎ−
ペンジルーＮ−（３ーカルボキシプロピル）一Ｌーアル
ギニンアミドＮ２一（６ーメトキシ−２ーナフチルスル
ホニル）一ＮーベンジルーＮ−（３一ｔｅれ−ブトキシ
カルボニルプロピル）一Ｌ−アルギニンアミドＮ２一（
５−メトキシー１ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニル−Ｎ−ペンジルグリシンＮ２一（２ーナフチルスル
ホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎーベンジル−３ーアラニ
ンＮ２−（２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル
ーＮ−ペンジルグリシンＮ２−（５・６・７１８ーテト
ラヒドロ−１−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル
−ＮーフエネチルグリシンＮ２−（５・６・７・８−テ
トラヒドロー２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニ
ルーＮーベンジルグリシンＮ２一（５・６・７・８ーテ
トラヒドロー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ルーＮ−ペンジルー８−アラニンＮ２−（７−メトキシ
ー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮーフ
エネチルグリシンＮ２一（６・７−ジメトキシ−２ーナ
フチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ−（Ｑ一カル
ボキシフエネチル）グリシンＮ２−（６・７ージメトキ
シー２ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮー
シクロヘキシルメチルグリシンＮ２一（６・７−ジメト
キシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ
ーシクロヘキシルメチルグリシン にｒｔーブチルエス
テルＮ２一（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホ
ニル）−Ｌーアルギニル−Ｎーシクロヘプチルグリシン
Ｎ２−（４・６ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮ−シクロヘキシルグリシンＮ２
−（７ーメトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｌーア
ルギニル−ＮーシクロヘキシルグリシンＮ２−（６−メ
トキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルー
ＮーシクロヘキシルメチルグリシンＮ２一（５ーメトキ
シー１−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮー
シクロヘキシルメチルーＢーアラニンＮ２一（５−メト
キシー１ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ
ーシクロヘキシルメチルー８−アラニン にｒｔーブチ
ルエステルＮ２−（６・７ージメトキシー２−ナフチル
スルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−シクロヘキシルグ
リシンＮ２−（６・７−ジメトキシ−２ーナフチルスル
ホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎーシクロヘキシルー８ー
アラニンＮ２−（６・７−ジメトキシー２−ナフチルス
ルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎーシクロヘキシルー８
−アラニン にてｔーブチルエステルＮ−シクロプロピ
ルーＮ一（３−カルボキシプロピル）一Ｎ２−（６・７
ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニンアミドＮ２一（１ーナフチルスルホニル）一Ｌーア
ルギニルーＮーシクロヘキシルグリシンＮ２一（５−６
・７・８ーテトラヒドロ−１ーナフチルスルホニル）−
ＬーアルギニルーＮーシクロヘキシルグリシンＮ２一（
５・６・７・８ーテトラヒドロ−２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−シクロヘキシルメチルグリ
シンＮ２一（７−メチル一２ーナフチルスルホニル）一
Ｌ−アルギニル−Ｎ−シクロヘキシルメチルグリシンＮ
２一（７−メチル一２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニルーＮーフルフリルグリシンＮ２−（７ーメチル
ー２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーテ
トラヒドロフルフリルグリシンＮ２一（７−メトキシー
２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−フル
フリルグリシンＮ２−（７ーメトキシー２ーナフチルス
ルホニル）−ＬーアルギニルーＮーフルフリルグリシン
企てｔーブチルエステルＮ２一（７ーメトキシ−２ーナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−テトラヒド
ロフルフリルグリシンＮ２−（５ージメチルアミノー１
ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーテトラ
ヒドロフルフリルグリシンＮ２一（５ークロロ−１ーナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎーテトラヒド
ロフルフリルグリシンＮ２−（１ーナフチルスルホニル
）一ＬーアルギニルーＮーテトラヒドロフルフリルグリ
シンＮ２−（６・７−ジメチル−１ーナフチルスルホニ
ル）一ＬーアルギニルーＮ−テトラヒドロフルフリルグ
リシンＮ２一（５・６・７・８−テトラヒドロー１−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎーテトラヒド
ロフルフリルグリシンＮ２一（６・７ージメトキシー２
−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎーテトラ
ヒドロフルフリルグリシンＮ２一（６・７−ジメトキシ
ー２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−ブ
チルアラニンＮ２一（６・７−ジメトキシー２ーナフチ
ルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−ブチルアラニン
にｒｔーブチ′レエステルＮ２一（６・７ージメトキ
シー２ーナフチルスルホニル）山Ｌ−アルギニルーＮー
ベンチルアラニニンＮ２−（６１７−ジメトキシ−２ー
ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮーベンジル
アラこニンＮ２一（６・７−ジメトキシ−２ーナフチル
スルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎーフエネチルアラニ
ンＮ２−（６・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニ
ル）一ＬーアルギニルーＮ−シクロヘキシルアラニンＮ
２一（４・６ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）
−Ｌーアルギニル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアラニン
Ｎ２−（７ーメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
−アルギニルーＮ−プロピルアラニンＮ２一（６１７−
ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニ
ルーＮ−（２ーメトキシエチル）アラニンＮ２−（６・
７ージメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌ一アル
ギニルノルバリンＮ２一（６・７ージメトキシ−２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−ブチルアス
パラギン酸Ｎ２−（６・７ージメトキシ−２−ナフチル
スルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−ブチルアスパラギ
ン酸ジェチルェステルＮ２一（６・７ージメトキシ−２
ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ一ベンジ
ルアスパラギン酸Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２−ナ
フチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一ベンジルア
スパラギン酸ジヱチルェステルＮ２一（６・７−ジメト
キシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ
ーメチル−８−フエニルアラニンＮ２−（６・７ージメ
トキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−
Ｎーメチルー３一（４ーメトキシフエニル）アラニン１
一 〔Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
ホニル）−Ｌーアルギニル〕−２ーピベリジンカルボン
酸エチル １一瓜２−（６・７−ジメトキシー２−ナフ
チルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕一２ーピベリジン
カルボキシラート１−〔Ｎ２一（６ーメトキシー２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−２ーピベリジ
ンカルボン酸１− （Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２
ーナフチルホニル）−Ｌーアルギニル〕一４ーメチル−
２−ピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２−（７ーメトキ
シ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４
ーメチルー２−ピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２一（
５−メトキシ−１ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギ
ニル〕一４ーメチルー２−ピベリジンカルボン酸エチル
１−ｍ２−（５ーメトキシー１−ナフチルスルホニル
）−Ｌ−アルギニル〕一４ーメチルー２−ピベリジンカ
ルボキシラート１−〔Ｎ２−（４・６ージメトキシー２
ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチ
ル−２−ピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２一（６１７
ージエトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニル〕−４ーメチル−２ーピベリジンカルボン酸１一
〔Ｎ２一（６・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌーアルギニル〕一４−エチル−２−ピベリジン
カルボン酸１− 〔Ｎ２−（７ーメトキシー２ーナフチ
ルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−４ーエチルー２−
ピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２一（６・７ージメト
キシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−
４ープロピル−２ーピベリジンカルボン酸１‐ 〔Ｎ２
−（６１７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−
Ｌーアルギニル〕一４−イソプロピル−２−ピベリジン
カルボン酸１− 〔Ｎ２一（６・７ージメトキシ−２ー
ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−６−メチル
−２−ピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２一（７ーメト
キシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕−
２ーメチル−２ーピベリジンカルポン酸１一 〔Ｎ２一
（６・７−ジメトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ
ーアルギニル〕一３−ピベリジンカルボン酸メチル １
一ｍ２−（６・７−ジメトキシー２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌーアルギニル〕一３ーピベリジンカルボキシラ
ート１一 〔Ｎ２−（７ーメトキシー２−ナフチルスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕一３ーピベリジンカルボン
酸１−〔Ｎ２一（７ーメトキシ−２ーナフチルスルホニ
ル）一Ｌーアルギニル〕一２・６ーピベリジンジカルボ
ン酸１一 〔Ｎ２−（６・７ージメトキシ−２ーナフチ
ルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕一４−フエニル−２
ーピベリジンカルボン酸１−〔Ｎ２一（１−ナフチルス
ルホニル）−Ｌーアルギニル〕一４−メチル−２ーピベ
リジンカルボン酸エチル １一瓜２一（１−ナフチルス
ルホニル）−Ｌーアルギニル〕−４ーメチルー２ーピベ
リジンカルボキシラート１一〔Ｎ２−（２ーナフチルス
ルホニル）−Ｌーアルギニル〕−４ーイソプロピル−２
ーピベリジンカルボン酸エチル １−瓜２一（２−ナフ
チルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４−イソプロピ
ル−２−ピベリジンカルボキシラート１一 〔Ｎ２一（
５′・６・７・８−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホ
ニル）一Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２ーピベリジ
ンカルボン酸エチル １−の２−（５・６・７・８ーテ
トラヒドロー２ーナフチルスルホニル一Ｌーアルギニル
〕一４ーメチル−２ーピベリジンカルボキシラート１−
〔Ｎ２一（６ークロロー２ーナフチルスルホニル）−
Ｌーアルギニル〕−４−イソプロピル−２−ピベリジン
カルボン酸１−〔Ｎ２−（５ージメチルアミノー１ーナ
フチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピベリジ
ンカルボン酸１一 〔Ｎ２一（７ーメチル−２−ナフチ
ルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−４−メチル一２ー
ピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２−（７−メチル一２
ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４−エチ
ル一２ーピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２一（７−メ
チル一２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−
４ーイソプロピルー２ーピベリジンカルボン酸エチル
１−〔Ｎ２一（７−メチル一２ーナフチルスルホニル）
一Ｌーアルギニル〕一４山イソプロピルー２ーピベリジ
ンカルボキシラート１一〔Ｎ２一（６−メチル一２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４−イソプロ
ピルー２−ピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２一（７−
メチル一２ーナフチルスルホニル）‐Ｌーアルギニル〕
一２−へキサメチレンイミンカルボン酸４一〔Ｎ２一（
７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギ
ニル〕‐３−チオモルホリンカルボン酸４一〔Ｎ２一（
７−メトキシ−２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−３ーカルポキシチオモルホリン １−オキシド
４一 〔Ｎ２−（６・７ージメトキシー２−ナフチルス
ルホニル）一Ｌ−アルギニル〕‐３ーモルホリンカルポ
ン酸４一 〔Ｎ２−（７ーメトキシー２−ナフチルスル
ホニル）一Ｌ−アルギニル〕−３ーモルホリンカルボン
酸３− Ｎ２一（７−メトキシー２−ナフチルスルホニ
ル）一Ｌ−アルギニル〕−４−チアゾリジンカルポン酸
２一〔Ｎ２一（６・７ージメトキシー２ーナフチルスル
ホニル）一Ｌーアルギニル〕−１・２・３・４ーテトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸２− 〔Ｎ２一（
６・７−ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−
アルギニル〕イソインドリンー１−カルボン酸Ｎ２一（
４ークロロフヱニルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ
−プチルグリシンＮ２一（２・４・５ートリクロロフエ
ニルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーブチルグリシ
ンＮ２ートシル−Ｌ−アルギニルーＮーブチルグリシン
Ｎ２−（４ーメトキシフエニルスルホニル）一Ｌーアル
ギニル−ＮーベンジルグリシンＮ２−（３・４ージメト
キシフエニルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一（２
ーメトキシエチル）グリシンＮ２−（３・４・５−トリ
メトキシフエニルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一
（２ーメトキシエチル）グリシンＮ２ーフエネチルスル
ホニルーＬーアルギニル−Ｎ−フルフリルグリシンＮ２
一（１・４−ペンゾジオキサンー６ースルホニル）一Ｌ
−アルギニルーＮ−（２−メトキシエチル）グリシンＮ
２−（６・７−エチレンジオキシ−２ーナフチルスルホ
ニル）−ＬーアルギニルーＮ一（２ーメトキシエチル）
グリシン１−〔Ｎ２一（２−ジベンゾフラニル）−Ｌ−
アルギニル〕−２−ピベリジンカルボン酸以下に挙げる
化合物は強い抗トロンビン作用を有しかつ低嚢性であり
、好ましい化合物である。
Ｎ２一（６・７−ジメトキシー２ーナフチルスルホニル
）一ＬーアルギニルーＮ−ブチルグリシンＮ２一（７ー
メトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル
−ＮーブチルグリシンＮ２−（６・７ージメトキシー２
−ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２ー
メトキシエチル）グリシンＮ２一（６・７−ジメトキシ
ー２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（
２ーメトキシエチル）グリシン エチルエステルＮ２一
（４・６−ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
ーアルギニル−Ｎ−（２ーメトキシエチル）グリシンＮ
２−（７ーメトキシ−２ーナフチルスルホニル）−Ｌー
アルギニル−Ｎ一（２−メトキシエチル）グリシンＮ２
−（５・６・７・８−テトラヒドロ−１−ナフチルスル
ホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２−メトキシエチル
）グリシンＮ２−（７ーメトキシー２−ナフチルスルホ
ニル）−ＬーアルギニルーＮ−テトラヒドロフルフリル
グリシンＮ２−（７−メチル−２ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮ−テトラヒドロフルフリルグリ
シンＮ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホ
ニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−テトラヒドロフルフリル
グリシン１− 〔Ｎ２一（６・７ージメトキシ−２−ナ
フチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕一４ーメチルー
２ーピベリジンカルボン酸１一〔Ｎ２一（７ーメトキシ
ー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−４ー
メチル−２−ピベリジンカルボン酸１一〔Ｎ２一（７ー
メトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル
〕一４−エチル一２ーピベリジンカルボン酸なお、上記
化合物の薬剤として許容されうる塩もまた本発明の範囲
に含まれる。
Ｎ２ーアリールスルホニル一Ｌーアルギニンアミド類の
カルボキシル基又はそのェステルが結合している炭素原
子が不斉炭素原子である場合には、２種の光学活性異性
体、すなわちＤ−及びＬージアステレオマー、並びにラ
セミ体、すなわちＤＬ−混合物が存在する。
このような不斉炭素原子を有する本発明化合物の抗トロ
ンビン活性に関しては、Ｄ−体がＬ一体よりも活性が高
く、より好ましい化合物であるが、Ｌ一体及びＤＬ一体
もまた本発明の範囲に含まれる。
上記化合物は本発明化合物の構造の多様性を示すための
ものであり、本発明に包含される化合物は上記化合物に
限定されるものではない。
本発明化合物であるＮ２ーアリールスルホニル一Ｌーア
ルギニンアミド類の製造法は、出発原料および／または
製造中間体によって種々考えられるが、以下にその好ま
しい数例につき概説する。
‘ａー Ｌ−アルギニンアミドとアリールスルホニルハ
ラィドの縮合反応本反応は下記反応式で表わされる。
上記式中でＲ及びＡｒはすでに定義されているとおりで
あり、×はハロゲンを表わす。
Ｒ…はペンジルオキシカルボニル基、ｔｅれーブトキシ
カルボニル基等のＱ−アミノ基の保護基を表わす。また
、Ｒ′、Ｒ″は水素原子またはニトロ基、トシル基、ト
リチル基、オキシカルポニル基等のグアニジノ基の保護
基であり、Ｒ′、Ｒ″のうちの少なくとも１つはグアニ
ジノ基の保護基である。すなわちＮ２−アリールスルホ
ニルーＬーアルギニンアミド（１）はＬ−アルギニンア
ミド（Ｗ）と実質的に当モルのアリールスルホニルハラ
イド（肌）（好ましくはアリールスルホニルクロリドの
縮合反応により製造される。この縮合反応は一般に過剰
の塩基の存在下、適当な、反応に不活性な溶媒中で行わ
れる。
塩基としてはトリェチルアミン、ピリジン等の有機塩基
、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶
液が用いられる。反応は０℃から溶媒の沸点までの温度
範囲で、１０分から１虫時間行われる。
好ましい溶媒としてはベンゼンージェチルェーテル、ジ
ェチルェーテル−水、ジオキサンー水等の混合溶媒が用
いられる。
反応終了後、生成した塩を水で抽出除去し、減圧蒸留等
の通常の方法により溶媒を留去するとＮ２ーアリールス
ルホニル−Ｌーアルギニンアミド（１）が得られる。
このＮ２ーアリールスルホニル一Ｌーアルギニンアミド
（１）はジエチルエーテルーテトラヒドロフラン、ジヱ
チルェーテルーメタノール、水−メタノール等の溶媒を
用いての再沈殿、再結晶により、またはシリカゲルクロ
マトグラフィー等により精製することができる。本縮合
反応で原料として用いられるＬーアルギニンアミド（Ｗ
）はＬーアルギニン（０）のグアニジノ基およびＱーア
ミノ基をニトロ化、アセチル化、ホルミル化、フタロイ
ル化、トリフルオロアセチル化、ｐーメトキシベンジル
オキシカルボニル化、ベンゾイル化、ベンジルオキシカ
ルボニル化、ｔｅれ−ブトキシカルボニル化あるいはト
リチル化等によって保護し、得られたＮＧ−置換−Ｎ２
−置換−Ｌーァルギニン（ｍ）を対応するアミノ酸誘導
体（Ｗ）と酸塩化物法、酸アジド法、混合酸無水物法、
活性工ステル法、カルポジィミド法等の常法に従って縮
合させた後、生成したＮＧ−置換−Ｎ２一層襖−Ｌ−ア
ルギニンアミド（Ｖ）から選択的に保護基を脱離させる
ことによって得られる。
Ｎｏ−置換−Ｎ２−置換−Ｌ−アルギニンァミド（Ｖ）
の製造原料として用いられるアミノ酸誘導体（Ｗ）は下
記の構造式で表わされる。
上記式中でＲ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ９、Ｒ，ｏ、Ｒ，．、ｚ、ｎ、ｍ、ｒ、ｑ、ｉおよ
びｊはすでに定義されているとおりである。上記式（肌
）および（Ｋ）のアミノ酸譲導体は、ハロ酢酸ヱステル
、３−ハロプロピオン酸ェステルまたは４ーハロ酪酸ヱ
ステルを一般式Ｒ，Ｎ母またはＲ３ＮＨ２で表わされる
適当なアミンと縮合させることにより製造することがで
きる（Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅｍへ ２５ ７２８−７３２（
１９６０）参照）。該縮合反応は通常、無溶媒あるいは
ベンゼン、エーテル等の溶媒中、トリェチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基の存在下に０℃から８０℃の温度に
おいて１０分〜２畑時間行なわれる。反応終了後、生成
したアミノ酸誘導体は適当な溶媒を用いての抽出または
反応溶媒の轡去等の常法に従って分離され、次いで減圧
下で蒸留することにより精製される。アミノ酸誘導体の
うちで、アミノ酸のｔｅｒｔーブチルェステルは、他の
アルコールの存在下にＨＣ１、Ｈぶ０４等の無機酸やト
ルェンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い
て酸分解を行なうことにより容易に他の所望のェステル
に変換することができるので好ましい。
２ーピベリジンカルボン酸誘導体（Ｘ）は、たとえば下
記反応式で示される反応により製造される。
すなわち、まず置換ピベリジン（ＸＮ）を−５〜０００
の温度で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液と接触させ、得
られた生成物（ＸＶ）をジェチルェーテル等の溶媒で抽
出して単離した後、低級アルカノール溶媒中水酸化カリ
ウムで処理すると１・２ーデヒドロピベリジン（ＸＷ）
が得られる。
これにシアン化水素、シアン化ナトリウム等のシアン化
剤を作用させると対応する２−シアノ類縁体（Ｘ肌）が
得られる。これを塩酸、硫酸等の無機酸を用いて加水分
解すると２−ピベリジンカルボン酸（Ｘ肌）が得られる
。Ｎ２ーアリールスルホニル一Ｌ−アルギニンァミド（
１）の製造原料であるアリールスルホニルハライド類（
刑）は必要なアリールスルホン酸またはその塩（たとえ
ばナトリウム塩）を当業者によく知られた常法によりハ
ロゲン化することにより製造することができる。
実際には、ハロゲン化は無溶媒あるいはハロゲン化炭化
水素、ＤＭ『等の適当な溶媒中、オキシ塩化リン、塩化
チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等のハ
ロゲン化剤の存在下に、一１０〜２００℃の温度で５分
〜５時間行なわれる。
反応終了後、反応生成物は氷水中に注がれ、ェ−テル、
ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム等の溶媒で抽出さ
れる。アリールスルホニルハラィドはへキサン、ベンゼ
ン等の適当な溶媒から再結晶することにより精製するこ
とができる。‘ｂー ＮＧ−置換−Ｎ２−アリールスル
ホニルーＬ−ァルギニンァミドからＮＧ−置換基の脱離
本反応は下記反応式で表わされる。
上記反応式中でＲ、〜、Ｘ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′′′
はすでに定義されているとおりである。
すなわちＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド（１）はＮｏ−置換−Ｎ２−アリールスルホニルー
Ｌーアルギニンアミド（ＸＸ）のＮＧ−置換基を酸分解
または水素化分解により脱滋することによって製造され
る。酸分解は通常、ＮＧ−置換−Ｎ２−アリールスルホ
ニル−Ｌ−アルギニンァミド（ＸＸ）と過剰量の酸（フ
ッ化水素、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸等）
とを、無溶媒あるいはエーテル（テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、アルコール（メタノール、ェタ／ール
等）、酢酸等の溶媒中、一１０〜１００００、好ましく
は室温で３０分〜２独特間、接触させることにより行な
われる。
生成物は溶媒および過剰の酸を留去するか、適当な溶媒
を加えて生成する沈澱を炉遇し乾燥することにより単離
される。過剰の酸を使用するためｔ生成物は通常Ｎ２−
アリールスルホニルーＬ−アルギニンアミド類（１）の
酸付加塩であるが、これは中和により容易に遊離のアミ
ドーこ変換され得る。ニトロ基およびペンジルオキシカ
ルボニル、Ｐーニトロベンジルオキシカルボニル等のオ
キシカルボニル基の脱離は水素化分解によって容易に行
なわれる。
またＲにペンジルェステル部分が含まれている場合、こ
れは水素化分解により脱離されて遊離のカルボキシル基
となる。水素化分解はラネーニツケル、パラジウム、白
金等の水素活性化触媒の存在下水素雰囲気中で行われる
。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル等
の不活性溶媒を用いることができる。
反応は通常０℃から溶媒の沸点までの温度で２時間から
１２ｑ時間行われる。
水素圧は臨界的ではないが、大気圧で十分である。
水素化分解後、鱗媒を炉去して溶媒を蟹去するとＮ２ー
アリールスルホニル一Ｌーアルギニンアミド類（１）が
得られる。
Ｎ２ーアリールスルホニル一Ｌーアルギニンアミド類は
上述の方法により精製される。
本反応の原料であるＮＧ−置換−Ｎ２−ァリールスルホ
ニルーＬーアルギニンアミド類（ＸＸ）はＮＧ−置換−
Ｎ２一置換−Ｌ−アルギニン（ｍ）（通常、ＮＧ一層襖
基はニトロ基またはアシル基であり、Ｎ２−置換基はペ
ンジルオキシカルボニル基、にｒｔーブトキシカルボニ
ル基等のアミノ基の保護基である）と対応するアミノ酸
譲導体（Ｗ）を縮合させ、生成したＮｏ−置換−Ｎ２一
置換−Ｌーアルギニンアミド（Ｖ）からＮ２一道襖基の
みを接触水素化分解または酸分解によって除去し、この
ようにして得られたＮＧ−置換−Ｌ−アルギニンアミド
（Ｘ瓜）をアリールスルホニルハライド（Ｗ）、好まし
くはアリールスルホニルクロリドと、塩基の存在下、溶
媒中で縮合させることにより製造することができる。
これらの反応の条件は、Ｌ−アルギニンアミドとアリー
ルスルホニルハライドとの縮合、ＮＧ−置換−Ｎ２ーア
リールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミドからのＮＧ‐
置換基の除去の項で述べたと同機である。‘ｃ’Ｎ２ー
アリールスルホニル−Ｌーアルギニルハラィドとアミノ
酸誘導体の縮合反応本反応は下記反応式で表わされる。
上記反応式中でＲ、ＡｒおよびＸはすでに定義されてい
るとおりである。
すなわち、Ｎ２ーアリールスルホニル一Ｌ−アルギニン
アミド（１）はＮ２ーアリールスルホニル−Ｌ−アルギ
ニルハライド（Ｘ細）、好ましくはＮ２ーアリ−ルスル
ホニル−Ｌ−アルギニルクロリドと当量以上のアミ／酸
誘導体（Ｗ）とを縮合させることにより製造される。
この縮合反応は塩基の存在下、溶媒を用いることなく行
なうことができる。しかし、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の塩基性溶媒やクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化溶媒を使用すれば満足な結
果が得られる。溶媒の使用量は臨界的ではなく、Ｎ２ー
アリールスルホニル一Ｌ−アルギニルハライド（Ｘ細）
の約５〜１０の苦（重量）である。好ましい反応温度は
−１０ｑｏ〜室温である。反応時間は臨界的ではなく、
また使用するアミノ酸誘導体（Ｗ）によっても異なるが
、通常、５分〜ｌｑ時間である。得られたＮ２−アリー
ルスルホニルーＬーアルギニンアミドは上述したと同機
の方法で単藤、精製される。
本縮合反応の原料であるＮ２−アリールスルホニルーＬ
ーアルギニルハライド（Ｘ刈）は、Ｎ２−アリールスル
ホニ．ルーＬーアルギニン（Ｘ幻）と当量以上のハロゲ
ン化剤（たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩
化リン、五塩化リン、三臭化リン等）を反応させること
により製造することができる。
このハロゲン化反応は無溶液でも溶媒中でも行なうこと
ができる。好ましい溶媒としてはクロロホルム、ジクロ
ロメタン等の塩素化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用
量は臨界的ではなく、Ｎ２ーアリールスルホニル−Ｌー
アルギニン（Ｘ幻）に対し約５〜１００倍（重量）であ
る。
好ましい反応温度は−ｌｏｏｏ〜室温である。反応時間
は臨界的ではなく、また、ハロゲン化剤の種類および反
応温度によって変わるが、通常「１８分〜５時間である
。Ｎ２−アリールスルホニルーＬ−アルギニルハラィド
類（Ｘ細）の製造原料であるＮ２−アリールスルホニル
ーＬーアルギニン類（Ｘ幻）は、Ｌ−アルギニンアミド
とアリールスルホニルハラィドとの縮合反応の項で述べ
たと同様の方法に従って、Ｌ−アルギニン（０）と実質
的に等モルのアリールスルホニルハライド（肌）を縮合
させることにより製造することができる。
‘ｄ’ Ｎ２ーアリールスルホニル−Ｌーオルニチンア
ミドまたはその酸付加塩のグアニジノ化本反応は下記反
応式で表わされる。
上記反応式中でＲおよびＡｒはすでに定義されていると
おりである。
すなわち、Ｎ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニン
アミド（１）はＮ２−アリールスルホニル−Ｌーオルニ
チンアミド（ＸＸｍ）を、０−アルキルィソ尿素、Ｓー
アルキルイソチオ尿素、１ーグアニル−３・５ージメチ
ルピラゾール、カルボジィミド等の通常のグアニジノ化
剤でグアニジノ化することによって製造される。
○ーアルキルィソ尿素又はＳ−アルキルィソチオ尿素を
用いてのグアニジノ化反応は通常塩基の存在下、溶媒中
で行なわれる。
反応温度は０００から溶媒の沸点までの温度範囲であり
、反応時間は３０分から５餌時間程度である。
好ましい塩基としてはトリェチルアミン、ピリジン、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が用いられる
。
塩基の使用量はＮ２−アリールスルホニル−Ｌーオルニ
チンアミドに対して０．０１〜０．１当量である。
好ましい溶媒としては水、水−エタノール、水ージオキ
サン等が用いられる。
反応終了後、溶媒を蟹去し、過剰の塩基や生成した塩類
を水洗して除去し、Ｎ２−アリールスルホニル−Ｌ−ア
ルギニンアミド（１）を単機する。
本発明化合物のうち、ェステル誘導体（一般式（１）中
でＲ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ，。
またはＲ，．がアルキル基、アラルキル基、アリール基
または５−ィンダニル基である化合物）は、カルボン酸
誘導体（一般式（１）中でＲ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ
，ｏまたはＲ，．が水素原子である化合物）を常法に従
ってェステル化することにより得ることができる。また
、ェステル誘導体を常法に従って加水分解または酸分解
すればカルボン酸議導体が得られる。上記ェステル化、
加水分解および酸分解の反応条件は当業者によく知られ
ているとおりである。本発明化合物であるＮ２ーアリー
ルスルホニル一Ｌーアルギニンアミド（１）は種々の無
機酸又は有機酸と酸付加塩を形成する。また、本発明化
合物のうち遊離のカルボキシル基を有する化合物（一般
式（１）中でＲ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ，。またはＲ
，．が水素原子である化合物）は種々の無機塩基又は有
機塩基と塩を形成する。上述の反応で得られるＮ２−ア
リールスルホニルーＬ−アルギニンアミド（１）は遊離
の形態または塩の形態で単機される。
遊離の塩基を所望の酸と反応させることによりＮ２−ア
リールスルホニル−Ｌーアルギニンアミド（１）の薬剤
として許容されうる酸付加塩を得ることができる。
上記の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ョウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレィン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐートルェンスルホン酸等が挙げられる。同様に
、遊離のカルポキシル基を有する化合物（１）を所望の
塩基と反応させることにより、化合物（１）の薬剤とし
て許容されうる塩を得ることができる。このような塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジ
ルアミン、１−エフエナミン、Ｎ・Ｎ′−ジベンジルエ
チレンジアミン、Ｎ−エチルピベリジン等が挙げられる
。これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離のアミド
を再生することができる。
既述のとおり、本発明のＮ２−アリ−ルスルホニル−Ｌ
−アルギニンアミド類（１）およびその塩類は、トロン
ビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、かつほとん
ど毒性がないことから、血中のトロンビンを測定する診
断薬あるいは血栓症の治療および予防に有用である。
本発明化合物はまた、血小板凝集阻止剤としても有用で
ある。
本発明のＮ２−アリールスルホニル−Ｌーアルギニンア
ミド（１）の抗トロンビン作用をフイブリノーゲン凝固
時間を測定することにより、既知の抗トロンビン剤であ
るＮ２一（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌーアルギニンメ
チルェステル（以下ＴＡＭＥと言う）と比較した。
試験は次のようにして行なった。
牛フイプリノーゲン（コーン フラクション１（Ｃｏｈ
ｎＦｒａｃｔｉｏｎｌ）、ァ−マ−（Ａ皿ｏｕｒ）社製
１５０の９を４０地のボレートサラインバツフア（敗ｒ
ａにＳａｌｉｎｅＢ山ｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解し
た溶液０．８の‘と０．１の上のボレートサライン バ
ツフア（対照試料）または試料溶液を氷袷下で混和し、
さらに５ｕｎｉｔｓ／泌のトロンビン（持田製薬■製試
験薬）０．１の‘を氷冷下で添加してよく混和し直ちに
２５二０の陣温槽に移す。
陣温槽に入れた瞬間にストップウオッチを始動させ、フ
ィプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０一５９軸であっ
た。実験結果を表一１に示す。表−１で「凝固時間を２
倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固時間５０〜
５９砂を凝固時間１００〜１１現物こ延長するのに必要
な有効成分の濃度を表わす。ＴＡＭＥについては、その
凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００仏Ｍであった
。なお下記表−１においてＮ２−アリールスルホニル−
Ｌ−アルギニンアミド（１）は一般式（１）中のＲ、Ａ
ｒおよび付加物を特定することにより表わす。
本発明のＮ２ーアリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド（１）の溶液を動物に静脈内投与した場合、循環血
中の高い抗トロンビン作用が１〜３時間保持され、本発
明の抗トロンビン剤の循環血中の消失半減期はほぼ６０
分であった。
実験動物（ラツト、兎、犬およびチンパンジー）の生理
状態は良好に保たれた。実験動物にトロンビンを連続注
入することによって起るフィブリノーゲンの減少は本発
明の阻害剤を同時注入することにより抑制された。
本発明化合物のマウス（雄性、２０多）に対する腹腔内
投与による急性毒性値（ＬＤ５ｏ）は約１０００〜１０
０００肌ｃ／ｋ９体重である。
本発明化合物の代表的なＬＤ５。
値を下記表に示す。他方、Ｎ２−ダンシル−Ｎ−ブチル
−Ｌ−アルギニンアミドおよびＮ２−ダンシル−Ｎーメ
チル−Ｎ−ブチル−ＬーアルギニンアミドのＬＤ別値は
、それぞれ、７５の夕／ｋ９および７０秘／ｋ９である
。
本発明化合物は、治療剤として用いられる場合、単独ま
たは薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組
成は、化合物の溶解度、イＧ学的性質、投与経路、投与
計画等によって決定される。たとえば化合物を非経口的
に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、
溶液を等張にするために食塩あるいはグルコース等の他
の溶質を添加した無菌溶液として使用される。
また化合物は、でんぷん、乳糖、白糠等の適当な賦形剤
を含む錠剤、カプセル剤または顎粒剤の形で径口投与さ
れる。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色素等
を加えて脱水成型し固型化してトロ−チまたはロゼンジ
のような口中錠として使用する。また溶液として経口投
与する場合は着色剤および香料を加える。本発明化合物
の投与量は投与法、化合物の種類、患者の状態により医
師によって決定される。
経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効果を得る
には大量投与が必要である。治療量は一般に非経口投与
で１０〜５０の９′ｋ９１日、経口投与で１０〜５００
の９／ｋｇｌ日である。
次に本発明化合物およびその原料の製法を実施例および
参考例にてさらに具体的に説明するが、本発明は、その
要旨を超えない限り、これらの実施例で合成された化合
物に限定されない。参考例 Ａ アリールスルホニルクロＩＪド類の製造 ■ ６・７ージメトキシー２ーナフタレンスルホン酸ナ
トリウム６・７ージヒドロキシー２ーナフタレンスルホ
ン酸７０．８夕、水酸化ナトリウム７７．２夕及び水４
５０の【から成る溶液に、縄梓下、温度を６０午０に保
ちながら、硫酸ジメチル２３０の上を１時間を要して滴
下した。
この操作中に沈殿が生成した。得られた反応混合物に水
酸化ナトリウム３８．８夕を徐々に加え、さらに１時間
濃伴を続けた。室温で１時間放置後、沈殿を炉取し、エ
タノールで洗浄後乾燥すると、６・７−ジメトキシ−２
ーナフタレンスルホン酸ナトリウム５０夕が得られた。
Ｇ） ６・７−ジメトキシー２−ナフタレンスルホニル
クロリド微粉砕した６・７ージメトキシ−２−ナフタレ
ンスルホン酸ナトリウム５０夕をジメチルホルムアミド
１００の‘に加えて得られる懸濁液に、塩化チオニル６
２．２泌を鷹梓下室温で滴下した。
３０分後、反応混合物を１その氷水中に注ぎ、生じた沈
殿を炉取し、これを２５０の‘のベンゼンに溶解した。
このベンゼン溶液を水でくりかえし洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を蒸発乾園した。残
澄をベンゼン−ｎ−へキサン（１：１）から再結晶する
と６・７ージメトキシー２−ナフタレンスルホニルクロ
リド３２夕が得られた。融点１２７．５−１２９．５℃
。元素分析：Ｃ，２日，．０４ＳＣＩとしてＣ 日
ＣＩ 計算値（％） ５０．２６３．８７１２．３７実験値（
％） ５０．４５４．００１２．３３本参考例の方法に
従って、化学文献には報告されていない下記表に示され
るアリールスルホニルクロリド類を合成した。
なお、本参考例の方法は、Ｅ．日．Ｒｏｄｄ著“Ｃｈｅ
ｍｉｓｔひ ｏｆ Ｃａｒ功ｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”（
ＥｌｓｅｖｉｅｒＰ肋ｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、
１９５４王、Ｖｏｉ血）の４４１〜４６９ページに述べ
られている方法と実質的に同じである。参考例 Ｂ アミノ酸誘導体の製造 風 Ｎ−ブチルグリシン にｒｔーブチルエステルプチ
ルアミン３６．５のこ、温度を３０一７０℃に保ち燈拝
しながらクロロ酢酸ｔｅ比−ブチル１５．０５夕を３び
分を要して加えた。
反応混合物をさらに１時間７０ｑＣに保った後、過剰の
ブチルアミンを減圧下蟹去した。残澄に州ＮａＯＨ４０
の‘及びベンゼン５０私を加えて分液ロートに移し、よ
く振とうした。ベンゼン層を分取して水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して炉過後ベンゼンを留去した。得ら
れた残留物を減圧蒸留してＮ−ブチルグリシンｔｅｒｔ
−ブチルエステル１７．０夕（９０．９％）を得た。沸
点７げ○／４肌Ｈ＆本参考例の方法に従って、化学文献
には報告されていない下記表のアミノ酸数ｅｒｔ−ブチ
ルェステル類を合成した。なお、本参考例の方法は、Ａ
．Ｊ．Ｓｐｅｚｉａｌｅｅｔａｌ．、Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２５、７３１（１９６０）に述べられている方法と
実質的に同じである。
｛Ｂ’ Ｎ一（２ーメトキシエチル）グリシン エチル
ヱステルの製造２−メトキシエチルアミン１６５．２夕
、トリエチルアミン２０２．４夕及びベンゼン１メから
なる溶液に縄梓下、ブロモ酢酸エチル３３４．０夕をベ
ンゼン２００の‘に熔解した溶液を、室温で１時間を要
して滴下した。
次いでこの混合物を２時間加熱還流して反応を完結させ
た。冷却後生じたトリェチルアミン臭化水素酸塩を炉去
しベンゼンで洗浄した。ベンゼン溶液から溶媒を除去し
、得られた生成物を減圧蒸留してＮ−（２−メトキシエ
チル）グリシンエチルエステル２４２．８夕（７５．３
％）を得た。
沸点７３一５℃／４側Ｈｇ。本参考例の方法に従って、
化学文献には報告されていない下記表のアミノ酸エチル
ェステル類を合成した。
なお、本参考例の方法は、ＡＪ．Ｓｐｅｚｉａｌｅｅｔ
ａｌ．、Ｊ．びｇ．Ｃｈｅｍへ ２ふ ７３１（１９６
０）に記載されている方法と実質的に同じである。
に’Ｎ一（２ーメトキシエチル）グリシソ ベンジルェ
スステル ｐ−トルェンスルホン酸塩Ｎ一（２−メトキ
シヱチル）グリシン にｒｔーブチルェステル５５．８
夕をベンゼン２００泌に溶解した溶液に、ベンジルァル
コール６３．８夕及びｐートルェンスルホン酸１水塩７
２．９夕を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋウオータートラ
ップで水を連続的に除去しながら１加時間加熱還流した
。
次いで、この溶液を減圧濃縮し、残留物に３００泌の乾
燥エチルエーテルを加え、室温で２時間放置した。生じ
た沈殿を淀取し、乾燥エチルエーテルで洗浄し、酢酸エ
チルから再結晶して、Ｎ−（２ーメトキシエチル）グリ
シン ベンジルヱステルＰートルェンスルホン酸塩９９
．２夕（８５％）を得た。融点９５−６℃。本参考例の
方法に従って、下記表に示す種々の新規なアミノ酸ペン
ジルヱステルｐ−トルェンスルホン酸塩を合成した。
参考例 Ｃ ２ーピベリジンカルボン酸及びそのェステル類の製造Ｗ
４−メチル一２ーピベリジンカルポニトリル氷裕中で
冷却した１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液５００のこ、
４ーメチルピベリジン酢酸塩３３６夕（０．２１モル）
を１０私の水に溶解した溶液を１時間を要して滴下した
。
次いで反応生成物を５００泌のエチルエーテルで２回抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチル
エーテルを留去し、残留物を、水酸化カリウム１１．８
夕（０．２１モル）を１００私の９６％エタ／ールに溶
解した溶液に、還流下滴下した。還流をさらに１粉ご間
続けた後、エタノールを蟹去し、残澄を５０地のが水酸
化ナトリウム溶液に溶解し、これをエーテルで抽出した
。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エー
テルを留去し、得られた残留物を、シアン化水素２７夕
（１モル）、濃塩酸２５の【及び水３００泌からなる氷
冷された溶液中に添加し、これを１０〜２０℃の温度で
４時間燭拝した後、固体の水酸化ナトリウムを加えて液
をアルカリ性にした。反応生成物をエーテルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸留して４ーメチ
ル−２ーピベリジンカルボニトリル１７夕（６６％）を
得た。沸点９６一９７０／１仇吻Ｈｇ。本参考例の方法
に従って、下記表に示す新規な２−ピベリジンカルポニ
トリル類を合成した。
なお、本参考例の方法は、ｍ０ｍＭｏｎｅｔａｌ．、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９筋、概則Ｌ ｛２ーＧｒ肌
ｄｏｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ帆．、１９６４、
２４４８、【３ｌＲ．Ｂｏｎｎｅは ｅｔ ａｔ．、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、２０９２及び‘４｝
日．Ｂ６ｈｎにｅｔａｌ．、技ｒ．、９２、１６１３（
１９５９）に記載されている方法と実質的に同じである
。‘Ｂ１ ４−メチル−２−ピベリジンカルボン酸・塩
酸塩４−メチル−２ーピベリジンカルボニトリル１６夕
を２５０の‘の鮒塩酸に溶解した溶液を６時間還流した
。
溶媒を蟹去した後、残査を水から再結晶して、４−メチ
ル−２−ピベリジンカルボン酸・塩酸塩１３夕を得た。
‘Ｃ｝ エチル４ーメチル−２−ピベリジンカルボキシ
ラート４−メチル−２−ピベリジンカルポン酸・塩酸塩
１３夕（０．０７２モル）及び塩化チオニル５０肌を３
００のとのエタノールに溶解した溶液を４時間還流した
。
次いで溶媒を減圧下留去し、残査を、クロロホルム及び
炭酸カリウム飽和溶液からなる溶液で抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去した。残留物を蒸留してエチル４ーメチル−２−
ピベリジンカルボキシラート７．４多く６０％）を得た
。沸点７６−７７０／３働Ｈｇ。■ ペンジル ４ーメ
チル−２ーピベリジンカルボキシラート・ｐートルェン
スルホン酸塩４ーメチルー２−ピベリジンカルボン酸・
塩酸塩２０夕（０．１１２モル）、ベンジルアルコール
２４夕（０．２２４モル）及びｐ−トルヱンスルホン酸
１水塩２５．６夕（０．１３４モル）を１００の上のベ
ンゼンに溶解した溶液を、生成する水をＤｅａｎ一Ｓｔ
ａｒｋウオータートラップにより連続的に除去しながら
５時間還流した。
次いで溶媒を蟹去し、残査をエーテル−ｎーヘキサンで
洗浄した後再結晶してペンジル４ーメチル−２ーピベリ
ジンカルボキシラート・ｐ−トルェンスルホン酸塩１０
夕（２２％）を得た。葛虹点１６０−１６３ｑｏ。本参
考例の方法に従って、下記表に示す新規な２ーピベリジ
ンカルボン酸ェステル類を合成した。また、上述した方
法に従ってモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩も合成し
た。
この化合物の融点は２００一２℃であった。Ｎ２−アリ
ールスルホニル−Ｌーアルギニンアミド類の原料のうち
、下記表の化合物は、それぞれ示した文献に従って合成
された。
また、通常のェステル化法によって、これらの化合物の
メチルまたはエチルェステルも合成された。
エチル チオモルホリン−３ーカルボキシラートの沸点
は１瓜軍０／４肌Ｈｇであった。ジエチル ピベリジン
−２・６ージカルボキシラート塩酸塩はピベリジンー２
・６ージカルボン酸を常法に従ってェステル化すること
によって得られ、その函虫点は１斑−６℃であった。ィ
ソィンドリン−１ーカルポン酸は、Ｂｅｒへ ４４２０
３４（１９１１）に記載されているインキノリンー３−
カルボン酸の製法に従って合成された。
エチルィソィンドリンー１ーカルボキシラート塩酸塩は
、ィソインドリン−１−カルポン酸を常法に従ってェス
テル化することによって得られ、その融点は１３９−１
４０．５℃であった。実施例 １ Ｗ Ｎ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニン：Ｌーアルギニン松＆６夕を８
００の【の１０％炭酸カリウム溶液に溶解してよく燈拝
しながら、これに６・７−ジメトキシー２ーナフタレン
スルホニルクロリド１１４．７夕をベンゼン８００の【
に溶解した溶液を加えた。
反応混合物を６０ｑｏで５時間燈梓すると沈殿が生じた
。室温で１時間放置後、沈殿を炉取しベンゼン、次いで
水で洗浄し、Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２ーナフチ
ルスルホニル）一Ｌ−アルギニン１２９夕（７６％）を
得た。融点２５２−５℃。‘Ｂ’ Ｎ２一（６・７ージ
メトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル
クロリド：Ｎ２一（６・７−ジメトキシ−２ーナフチル
スルホニル）一Ｌ−アルギニン２．００夕を２０の【の
塩化チオニルに懸濁させ、この懸濁液を室温で２時間縄
拝した。
これに、冷乾燥ジェチルェーテルを加えると沈殿が生成
した。この沈殿を炉取し、乾燥ジェチルェーテルで数回
洗浄するとＮ２−（６・７ージメトキシ−２ーナフチル
スルホニル）一Ｌ−アルギニルクロリドが得られた。【
Ｃ１ Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２ーナフチルスル
ホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎーブチルグリシン 企て
ｔーブチルエステル：Ｎープチルグリシン にれーブチ
ルエステル２．鼠夕を２０の【のクロロホルムに溶解し
て縄拝しながら、これに上記【Ｂ｝で得られたＮ２−（
６・７ージメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌー
アルギニルクロリドを注意深く添加した。
室温で１時間放直後、反応混合物を２０Ｍの飽和食塩水
で２回洗浄し、次いで蒸発乾園した。務査に少量の水を
加えると、結晶が得られた。
これを炉取し、エタノールーェチルェーテルより再結晶
すると、Ｎ２一（６・７ージメトキシー２−ナフチルス
ルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎ−ブチルグリシン に
ｒｔーブチルエステル２．２８夕（８２％）が得られた
。融点１私−１６６℃。１．Ｒ．（ＫＢｒ）：稔９止３
１６ふ １７３ふ １３７０伽‐１元素分析：Ｃ２６日
４３０７Ｎ５Ｓ‐蔓日ぶ。
３としてＣ日Ｎ 計算値（％） ５２．蛾７．００１１．０４実験値（％
） ５２．６９６．斑１０．８６風 Ｎ２一（６・７ー
ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ルーＮ−ブチルグリシン：Ｎ２一（６・７ージメトキシ
−２ーナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−ブ
チルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００夕を
２０の‘のクロロホルムに溶解し、これに１５％ＨＣＩ
−酢酸エチル５０泌を加えた。
室温で５時間鷹拝した後、反応混合物を蒸発乾固した。
磯査を乾燥ジェチルェーテルで数回洗浄し、８０の‘の
ダイヤイオン（登録商標）ＳＫＩ０２イオン交換樹脂（
２００‐３００メッシュ、日十形、三菱化成工業■製）
のクロマトグラフィーにかけ、水で洗浄後、３％水酸化
アンモニウム溶液で溶出した。３％水酸化アンモニウム
溶液で溶出された画分を蒸発乾固すると１．４３夕（７
９％）のＮ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルス
ルホニル）一ＬーアルギニルーＮーブチルグリシンが無
定形固体として得られた。
１．Ｒ．（ＫＢ【）：紙６以３１４０ １６２２の‐１
元素分析：Ｃ２４日３５Ｎ５０７ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） ５３．６２６．５６１３．０３実験値（
％） 鼠略６４３１２．斑本実施例の方法に従って下記
の化合物も合成することができる。
Ｎ２−（７−メチル−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ‐
アルギニルーＮーブチルー８−アラニンＮ２一（７ーメ
チルー２ーナフチルスルホニル）一Ｎ一（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−（３ーカルボキシプロピル）−Ｌーアル
ギニンアミドＮ２−（５ーメトキシ−１−ナフチルスル
ホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２ーメチルチオエチ
ル）グリシンＮ２一（５ーメトキシー１ーナフチルスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メチルチオエチ
ル）グリシン にｒｔーブチルエステルＮ２一（５ーメ
トキシー１ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−
Ｎ−（２ーメチルチオエチル）−８ーアラニンＮ２一（
６・７ージエトキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−
アルギニルーＮ−（２ーメチルチオエチル）グリシソＮ
２−（６ーメトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌー
アルギニルーＮ一（２−メチルチオエチル）グリシンＮ
２一（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）
一Ｎ一（２ーメチルチオエチル）一Ｎ一（３ーカルボキ
シプロピル）一Ｌ−アルギニンアミドＮ２−（６・７ー
ジメトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｎ一（３−メ
チルチオプロピル）グリシンＮ２−（６・７−ジメトキ
シー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル‐‐Ｎ
−（２−エチルチオエチル）一８ーアラニンＮ２一（６
・７−ジメトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌーア
ルギニルーＮ−ペンジルグリシン ベンジルエステルＮ
２−（６・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニル）
−ＮーベンジルーＮ一（３−ｔｅｒｔーブトキシカルボ
ニルプロピル）−ＬーアルギニンアミドＮ２一（６・７
−ジエトキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギ
ニルーＮ−シクロヘキシルグリシン４一Ｎ一〔Ｎ２一（
６・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−
アルギニル〕−Ｎ−シクロヘキシルアミノ酸酸Ｎ２−（
４・６ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−
アルギニル−ＮーフエネチルーＢーアラニンＮ２一（６
−メトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ル−Ｎ一（３ーフヱニルブロピル）グリシンＮ２一（５
−メトキシー１−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ルーＮ−ペンジルー８ーアラこニンＮ２−（７−ヒドロ
キシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎ
ーテトラヒドロフルフリルグリシンＮ２一（６・７−ジ
メトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル
ーＮーテトラヒドロフルフリル−ＢーアラニンＮ２一（
７ーメチルー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニ
ルーＮーテトラヒドロフルフリルー８ーアラニンＮ２一
（６・７−ジメトキシー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
ーアルギニルーＮ−テトラヒドロフルフリルアラニンＮ
２−（７−メトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｎ一
（３ーカルボキシプロピル）−Ｎーテトラヒドロフルフ
リル−ＬーアルギニンアミドＮ２−（７−メトキシ−２
ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎーブチル
アラニンＮ２‐（７ーメトキシ−２ーナフチルスルホニ
ル）一Ｌ−アルギニルーＮーベンチルアラニンＮ２−（
５−メトキシ−１ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニルーＮ−プチルアラニンＮ２一（６・７−ジメトキシ
ー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル−Ｎーイ
ソブチルアラニンＮ２一（７−メトキシー２ーナフチル
スルホニル）‐Ｌーアルギニル−Ｎーベンジルアラニン
Ｎ２一（６・７ージメトキシー２−ナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮ−（３ーフエニルブロピル）ア
ラニンＮ２一（５ーメトキシ−１ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮーベンジルアラニンＮ２−（７
ーメトキシ−２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニ
ルーＮーシクロヘキシルアラニニンＮ２−（６・７−ジ
メトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル
−Ｎ−シクロヘキシルメチルアラニンＮ２一（６・７ー
ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニ
ルーＮーブチルプチリン実施例 ２ 凶 Ｎ２一（６ーメトキシー２ーナフチルスルホニル）
一Ｌ−アルギニルクロリドＮ２−（６ーメトキシ−２−
ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニン２．５夕を２０
泌の塩化チオニルに懸濁させ、室温で２時間渡梓した。
これに冷乾燥エチルエーテルを加えると沈殿が生成した
。この沈殿を炉取し、袷乾燥エチルエーテルで数回洗浄
してＮ２一（６ーメトキシ−２−ナフチルスルホニル）
一Ｌ−アルギニルクロリドを得た。（Ｂ｝ エチル １
−〔Ｎ２一（６ーメトキシー２ーナフチルスルホニル）
−Ｌ−アルギニル〕一２ーピベリジンカルポキシラート
エチル ２−ピベリジンカルボキシラート２．２夕及び
トリェチルアミン４．１の‘を５０泌のクロロホルムに
溶解した溶液を氷一塩格で冷却し、燈拝しながら、これ
に、上記ので得られたＮ２一（６−メトキシーナフチル
スルホニル）一Ｌ−アルギニルクロリドを少量づつ加え
た。
室温で１夜燈拝した後、クロロホルム５００の【を加え
、生じたクロロホルム溶液を５０Ｍの飽和食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を蟹
去した。残存する油状物質をエチルエーテルで洗浄して
、粉末状のエチル１一〔Ｎ２一（６ーメトキシ−２ーナ
フチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕−２−ピベリジ
ンカルボキシラート２．９夕を得た。生成物の一部をフ
ラビァン酸塩に変えて以下の分析を行なつた。融点 １
６２−３℃。
１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３２１０ １７４７、１磯均‐１
元素分析：Ｃ２５日３５０６Ｎ５Ｓ・Ｃ，山６０８Ｎ２
ＳとしてＣ日Ｎ計算値（％） ４９．５８４．８７１１
．５６実験値（％） ４９．２４４．７０１１．８５に
）１一 〔Ｎ２一（６ーメトキシー２−ナフチルスルホ
ニル）一Ｌ−アルギニル〕−２ーピベリジンカルボン酸
エチル １一〔Ｎ２−（６ーメトキシー２ーナフチルス
ルホニル）−Ｌーアルギニル〕−２−ピベリジンカルボ
キシラート２．８夕を、メタノール１５の【および州Ｎ
ａＯＨＩＯの‘からなる混合溶液に溶解し、これを６０
ｏ０に加溢してこの温度にｌｑ時間保った。
次いで、反応混合物を濃縮し２００の‘のダイヤイオン
（登録商標）ＳＫＩ０２イオン交換樹脂（２００−３０
０メッシュ、Ｈ＋形、三菱化成工業■製）のクロマトグ
ラフィーにかけ、エタノール−水（１：４）で洗浄した
後、エタノール−水−ＮＨ４０日（１０：９：１）で溶
出した。主画分を蒸発乾圏し、エチルエーテルで洗浄し
て、無定形固体の１−〔Ｎ２−（６ーメトキシ−２ーナ
フチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕‐２ーピベリジ
ンカルボン酸２．０夕を得た。１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３
２００（ｂｒｏａｄ）、１６２０１１５０の‐１元素分
析：Ｃ２３日３，０６Ｎ５ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） 弘．私６．１８１３．８５実験値（％）
５６．磯６．３１１３．８３本実施例の方法に従って
下記の化合物も製造することができる。
Ｎ２−（６ークロロー２ーナフチルスルホニル）一Ｌー
アルギニルーＮ−プチルグリシンＮ２一（７ーメチルー
２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ一（２
ーエトキシエチル）グリシンＮ２一（７−メトキシー２
ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ一（２−
メチルチオエチル）グリシンＮ２一（４・６−ジメトキ
シ−２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ一
（２−メチルチオエチル）グリシンＮ２−（４・６−ジ
メトキシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル
ーＮ−フエネチルー８ーアラニンＮ２一（６・７ージメ
トキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｎーベンジル−Ｎ
−（３ーカルボキシプロピル）一Ｌーアルギニンアミド
Ｎ２−（７ーメトキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ
ーアルギニル−Ｎ−シクロヘキシルノルロイシンＮ２一
（７−メトキシー２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル−Ｎーブチルイソ。
イシンＮ２−（７−メトキシー２ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮーベンチルブチリンＮ２一（６
・７−ジエトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーア
ルギニル−Ｎ−ブチルアラニンＮ２一（６・７ージメト
キシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ
ーシクロヘブチルアラニンＮ２−（７ーメトキシ−２−
ナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ−（２ーメ
トキシエチル）アラニンＮ２−（６・７ージメトキシー
２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−（２
ーエトキシエチル）アラニンＮ２−（７ーメトキシ−２
ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎーシクロ
ヘキシル−８−アラニンＮ２一（７ーメトキシ−２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−（２ーメト
キシエチル）ノルバリンＮ２一（６・７−ジメトキシ−
２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−ペン
ジルロイシン１一〔Ｎ２−（５−メトキシ−１ーナフチ
ルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕−４ーエチル−２ー
ピベリジンカルボン酸１−〔Ｎ２一（６−メトキシー２
−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−４−エチ
ル一２−ピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２一（４・６
ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギ
ニル〕−４−エチル−２−ピベリジンカルボン酸１一〔
Ｎ２一（５ーエトキシー１ーナフチルスルホニル）−Ｌ
ーアルギニル〕−４ーヱチルー２−ピベリジンカルボン
酸１一 〔Ｎ２一（７−ヱトキシ−２ーナフチルスルホ
ニル）一Ｌーアルギニル〕一４ーヱチル−２ーピベリジ
ンカルボン酸１一 〔Ｎ２一（６・７−ジエトキシー２
−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−４−エチ
ル一２−ピベリジンカルボン酸１一〔Ｎ２−（７−メト
キシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕一
４一ｔｅｎ−ブチルー２ーピベリジンカルボン酸フエニ
ル １一〔Ｎ２一（７ーメトキシー２−ナフチルスルホ
ニル）一Ｌーアルギニル〕−４ーエチルー２ーピベリジ
ンカルボキシラート１− 〔Ｎ２一（７−ヒドロキシー
２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４ーエ
チル−２−ピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２−（７ー
メチルー２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕
一４ーエチルー２ーピベリジンカルボン酸１一 〔Ｎ２
一（５−ジメチルアミノー１−ナフチルスルホニル）一
Ｌーアルギニル〕−４ーエチル−２−ピベリジンカルボ
ン酸１一 〔Ｎ２−（２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−
アルギニル〕−４ーエチルー２ーピベリジンカルボン酸
１一〔Ｎ２−（５・６・７・８ーテトラヒドロー２−ナ
フチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕−４−エチル−
２ーピベリジンカルボン酸１− 〔Ｎ２−（５−ジメチ
ルアミノー１−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル
〕一４ーメチルー２ーピベリジンカルポン酸１− 〔Ｎ
２一（７ーメチルー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーア
ルギニル〕一６−メチル一２ーピベリジンカルボン酸１
一〔Ｎ２一（７ーメチルー２−ナフチルスルホニル）−
Ｌ−アルギニル〕−４一にれープチル−２ーピベリジン
カルボン酸４−〔Ｎ２−（７ーメチル−２−ナフチルス
ルホニル）一Ｌ−アルギニル〕チオモルホリン−３−カ
ルボン酸４−〔Ｎ２−（６・７ージメチル−２ーナフチ
ルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕モルホリンー３ーカ
ルボン酸４一〔Ｎ２一（５・６・７・８ーテトラヒドロ
ー２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕−３−
力ルポキシチオモルホリン １ーオキシド４−〔Ｎ２−
（７−メチル−２ーナフチルスルホニル）一Ｌーアルギ
ニル〕モルホリンー３ーカルボン酸４−〔Ｎ２一（７ー
クロロ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕
モルホリン−３ーカルボン酸４一〔Ｎ２一（７ーヒドロ
キシー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕モ
ルホリン−３ーカルボン酸４一 〔Ｎ２一（５−メトキ
シー１−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニル〕モル
ホリン−３ーカルボン酸エチル ４−Ｎ２一（４・６−
ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニ
ル〕モルホリンー３−力ルボキシラート４− 〔Ｎ２一
（５−エトキシ−１−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕モルホリンー３−カルボン酸４− 〔Ｎ２一（
５−ジメチルアミノー１ーナフチルスルホニル）一Ｌ−
アルギニル〕チオモルホリンー３−カルボン酸３−〔Ｎ
２一（１−ナフチルスルホニル）一Ｌーアルギニル〕チ
アゾリジンー４−カルボン酸２− 〔Ｎ２一（７ーメト
キシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−
１・２・３・４ーテトラヒドロイソキノリンー１−カル
ボン酸２− 〔Ｎ２一（７ーメトキシー２ーナフチルス
ルホニル）一Ｌ−アルギニル〕イソインドリン−１−カ
ルボン酸２一 〔Ｎ２一（４・６−ジメトキシ−２ーナ
フチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕一１・２・３・
４ーテトラヒドロイソキノリン−３ーカルポン酸２一
〔Ｎ２一（５−メトキシー１ーナフチルスルホニル）一
Ｌーアルギニル〕イソインドリンー１ーカルボン酸２−
〔Ｎ２−（５−エトキシ−１ーナフチルスルホニル）一
Ｌ−アルギニル〕一１・２・３・４−テトラヒドロィソ
キノリンー３−カルボン酸実施例 ３的 ＮＧーニトロ
ーＮ２−（ｔｅｎープトキシカルボニル）一Ｌ−アルギ
ニルーＮ−（２−メトキシエチル）グリシン エチルエ
ステル：ＮＧーニトロ−Ｎ２一（ｔｅｒｔーブトキシカ
ルボニル）−Ｌーァルギニン２８．３夕を４５０の‘の
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を燈拝しながら
、これにトリェチルアミン１２．４の上及びクロロギ酸
ィソブチル１２．４の‘を順次添加した。
この操作は温度を−５℃に保ちながら行なった。１５分
後、これにＮ一（２−メトキシェチル）グリシン ェチ
ルェステル１４．２夕を加え、混合物を−５℃で１９分
間燈拝し、次いで室温まで加溢した。
溶媒を蟹去し、残留物を４００の【の酢酸エチルに溶解
しこの溶液を２００の‘の水、１００の‘の５％重炭酸
ナトリウム溶液、１００Ｍの１０％クエン酸溶液、次い
で２００のとの水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、務査を２０の‘のクロロ
ホルムに溶解して、シリカゲル５００夕（クロロホルム
中）のカラム（８０仇×６の）にかけた。カラムに最初
クロロホルムを、次いで３％メタノールークロロホルム
を流し、３％メタノールークロロホルムで溶出された画
分を蒸発乾固して、シロップ状のＮＧーニト。一Ｎ２一
（にｒｔーブトキシカルボニル）一ＬーアルギニルーＮ
一（２ーメトキシエチル）グリシン ェチルェステル２
５．８夕（６３％）を得た。１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３３
００１７４０１６９比あ‐１脚 ＮＧ−ニトロ−Ｌ−ア
ルギニルーＮ−（２ーメトキシェチル）グリシン エチ
ルェステル塩酸塩ＮＧーニトローＮ２−（ｔｅて【ーブ
トキシカルボニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−（２−メト
キシエチル）グリシン エチルエステル２９．８夕を５
０私の酢酸エチルに溶解した溶液に、温度を０℃に保ち
蝿拝しながら、１０％乾燥ＨＣＩ−酢酸エチル８０の‘
を加えた。
３時間後この溶液に２００叫の乾燥エチルエーテルを加
えると粘鋼な油状物質が析出した。
これを炉取し、乾燥エチルェーブルで洗浄すると、無定
形固体のＮＧ−ニトロ−ＬーアルギニルーＮ−（２−メ
トキシエチル）グリシン ェチルェステル塩酸塩２４．
１夕が得られた。■ ＮＧ−ニトロ一Ｎ２一（６・７ー
ジメトキシー２ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ルーＮ−（２ーメトキシエチル）グリシン エチルエス
テル：ＮＧ−ニトロ一Ｌ−アルギニルーＮ一（２−メト
キシェチル）グリシン エチルェステル塩酸塩４．０夕
を水２０私及びジオキサン２０の‘に溶解した溶液に、
温度を５℃に保ち鷹拝しながら、重炭酸ナトリウム２．
５夕、及び３０泌のジオキサンに６・７ージメトキシ−
２ーナフタレンスルホニルクロリド３．５夕を溶解した
溶液を順次加え、さらに３時間、室温で鷹洋を続けた。
次いで溶媒を留去し、残査を４０の‘のクロロホルムに
溶解し、この溶液をＩＮ塩酸ｌｏｗ【及び水２０舷【で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蟹去し
残留物を５０夕のシリカゲル（クロロホルム中）のクロ
マトグラフイーにかけ、クロロホルムで洗浄後、３％メ
タノールークロロホルムで溶出された画分を蒸発乾固し
て無定形固体のＮＧ−ニトロＮ２−（６・７−ジメトキ
シー２ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ一
（２ーメトキシエチル）グリシン エチルエステル５．
３夕（８７％）を得た。１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３２４い
１７４い１６３比双‐ＩＤ｝ Ｎ２−（６・７−ジメト
キシー２−ナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ
−（２−メトキシエチル）グリシン エチルエステル：
ＮＧ−ニト。
−Ｎ２一（６・７−ジメトキシー２ーナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２ーメトキシエチル）グ
リシン エチルェステル３０Ｍをエタノール５０私及び
酢酸０．５の‘からなる溶媒に溶解し、パラジウムープ
ラツク０．５夕を加えた後、該混合物を水素雰囲気下、
室温で１０餌時間振燈した。次いで触媒を炉去し、溶媒
を蟹去し、得られた油状物質をエタノールエチルエーテ
ルで再沈殿すると、Ｎ２一（６・７ージメトキシー２−
ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２ーメ
トキシエチル）グリシン エチルヱステル２．５３夕（
９１％）が得られた。生成物の一部をフラビアン酸塩に
変えて、以下の分析を行なった。
融 点 １８５つ○ １．Ｒ．（ＫＢｒ）：紙７ふ３２００ １７４０奴‐１
元素分析：Ｃ２虹３７Ｎ５０８Ｓ・Ｃ，虹６Ｎ２ＱＳと
してＣ日Ｎ計算値（％） ４７．６７４．９２１１．１
２実験値（％） ４７．６４４．８１１１．１２脚 Ｎ
２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）
−Ｌーアルギニル−Ｎ一（２ーメトキシエチル）グリシ
ン：Ｎ２−（６・７−ジメトキシー２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニルーＮ−（２ーメトキシエチル）
グリシン エチルエステル２．５夕をエタノール５の‘
及びＩＮ水酸化ナトリウム７のＺからなる溶媒に溶解し
、室温で３ｑ時間蝿拝した。
次いで、この溶液を５の上まで濃縮し、ダイヤイオン（
登録商標）ＳＫＩ０２イオン交換樹脂（２００一３００
メッシュ、日十形、三菱化成工業■製）８０の‘（水中
）のクロマトグラフィーにかけ、水で洗浄後、３％水酸
化アンモニウム溶液で溶出した。３％水酸化アンモニウ
ム溶液で溶出された画分を蒸発乾固し、残査をエタノー
ルーェーテルで再沈殿して、無定形固体のＮ２一（６・
７ージメトキシ−２−ナフチルスルホニル）一Ｌーアル
ギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン１．３２
夕（７２％）を得た。
１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３３８い３１８０、１６３戊ネ‐
１元素分析：Ｃ２３日３３Ｎ５０８ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） ５１．２０６．１７１２．※実験値（％
） ５０．９３６．０２１２．６３本実施例の方法に従
って、下記の化合物も製造することができる。
Ｎ２一（５・６・７０８−テトラヒドロ−２ーナフチル
スルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２ーエトキシエ
チル）グリシンＮ２一（５・６・７・８ーテトラヒドロ
ー２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニルーＮ−（
２−メトキシエチル）グリシンＮ２−（７−エチル−２
ーナフチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮ一（２ー
メトキシエチル）グリシンＮ２一（５ーメトキシー１−
ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−シクロヘ
キシルグリシンＮ２−（７ーメトキシ−２ーナフチルス
ルホニル）一Ｌ−アルギニル−Ｎ−（３ーシクロヘキシ
ル）プロピルグリシン２−〔Ｎ２一（７ーメチル−２−
ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−１・２・３
・４−テトラヒドロィソキノリンー３−カルボン酸２−
〔Ｎ２一（７ーメチルー２−ナフチルスルホニル）一Ｌ
−アルギニル〕イソインドリンー１−カルボン酸２−
〔Ｎ２‐（６・７‐ジメチル‐２‐ナフチルスルホニル
）‐Ｌーアルギニル〕イソインドリンー１ーカルボン酸
２一〔Ｎ２一（２−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギ
ニル〕ィソィンドリソ−１ーカルボン酸２−〔Ｎ２‐（
５・６・７・８−テトラヒドロー２ーナフチルスルホニ
ル）一Ｌーアルギニル〕−１・２・３・４−テトラヒド
ロイソキノリンー３−カルボン酸２−〔Ｎ２一（５・６
・７・８ーテトラヒドロー１ーナフチルスルホニル）−
Ｌ−アルギニル〕イソインドリン−１ーカルボン酸２−
〔Ｎ２−（５−クロロ−１−ナフチルスルホニル）一Ｌ
−アルギニル〕−１・２・３・４−テトラヒドロィソキ
ノリンー３ーカルボン酸１一 〔Ｎ２一（５−ヒドロキ
シ−１−ナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニル〕−１
・２・３・４−テトラヒドロキノリン−２ーカルボン酸
２−〔Ｎ２−（５ージメチルアミノー１−ナフチルスル
ホニル）一Ｌーアルギニル〕イソインドリン−１ーカル
ボン酸２一 〔Ｎ２−（１−ナフチルスルホニル）−Ｌ
ーアルギニル〕−１・２・３・４ーテトラヒドロィソキ
ノリン−３ーカルボン酸実施例 ４ 風 ＬーアルギニルーＮ−（２−メトキシエチル）グリ
シン ヱチルェステル 塩酸塩：ＮＧーニトローＬ−ア
ルギニル−Ｎ−（２−メトキシェチル）グリシン ェチ
ルェステル塩酸塩４．０夕を５０のＺのェタ／ールに溶
解しこれにパラジウムーブラック０．５夕を加え、水素
雰囲気下、室温で１５餌馬間振渇した。
次いで、触媒を炉去し、溶媒を蟹去し、得られた油状物
質をエタノールーェチルェーテルで再沈殿すると、粉末
状のＬ−アルギニル−Ｎ−（２ーメトキシェチル）グリ
シン ェチルェステル 塩酸塩３．０夕（８１％）が得
られた。佃 Ｎ２一（４・６−ジメトキシー２ーナフチ
ルスルホニル）一Ｌーアルギニル−Ｎ−（２ーメトキシ
エチル）グリシン ヱチルエステル：Ｌーアルギニルー
Ｎ−（２ーメトキシエチル）グリシン ェチルェステル
塩酸塩２．００夕及びＫ２Ｃ０３１．９５夕を水２０
泌及びジオキサン１０叫に溶解し、これに、液温を０℃
に保ちよく縄拝しながら、４・６ージメトキシ−２ーナ
フタレンスルホニルクロリド２．１７夕を３０のＺのジ
オキサソに溶解した溶液を３雌ごを要して滴下した。
反応混合物を室温でさらに５時間鷹拝した後、溶媒を留
去し、得られた残査を５０泌のクロロホルムに溶解した
。不溶物を炉去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
このクロロホルム溶液に１５０の‘のエチルエーテルを
加えると沈殿が生じた。デカンテーションによりこの沈
殿を分取し、エタノールーェチルェーテルで再沈殿して
、Ｎ２−（４・６−ジメトキシ−２−ナフチルスルホニ
ル）一Ｌ−アルギニルーＮ一（２−メトキシエチル）グ
リシン エチルエステル２．３１夕（７２％）を得た。
この一部分をフラビアン酸塩に変えて、以下の分析を行
なった。
融 点 ２２５−２２７０ １，Ｒ，（ＫＢｒ）：３３７５３２０Ｑ１７４２肌‐１
元素分析：Ｃ２餌３７Ｎ５０８Ｓ・Ｃ，虹６Ｎ２ＱＳと
してＣ日Ｎ計算値（％） ４７．６７４．９２１１．１
２実験値（％） ４７．６２４．槌１１．１８【Ｃ｝
Ｎ２−（４・６ージメトキシー２ーナフチルスルホニル
）−ＬーアルギニルーＮ−（２ーメトキシエチル）グリ
シン：実施例３脚と同様の操作により、Ｎ２一 （４・６−ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）一Ｌ
−アルギニルーＮ−（２ーメトキシエチル）グリシンを
無定形固体として得た。
１．Ｒ．（ＫＢｒ）：３３６０ ３１８０１６１瓜加‐
１実施例 ５弧 Ｎ２一（６・７−ジメトキシー２ーナ
フチルスルホニル）−ＬーアルギニルーＮーフエネチル
グリシン：実施例３の方法に従ってＮＧ−ニトロ−Ｎ２
−（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）−
Ｌーアルギニル−Ｎーフエネチルグリシン ベンジルヱ
ステルを製造した（融点１３３−５℃）。
ＮＧ−ニトロ一Ｎ２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフ
チルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮーフヱネチルグ
リシン ベンジルエステル３．００夕をエタノール５０
の【及び酢酸０．５Ｍからなる溶媒に溶解し、これにパ
ラジウムーブラック０．５夕を加え、水素雰囲気下、室
温で１０ｑ時間振浸した。
次いで触媒を炉去した後、溶液を蒸発乾間し、残査を乾
燥エチルエーテルで数回洗浄後、ダイヤイオン（登録商
標）ＳＫＩ０２イオン交換樹脂（２００−３００メッシ
ュ、日十形、三菱化成工業■製）８０の上（水中）のク
ロマトグラフィーにかけた。水で洗浄後３％水酸化アン
モニウム溶液で溶出された画分を蒸発乾固して、無定形
固体のＮ２一（６・７ージメトキシー２ーナフチルスル
ホニル）−ＬーアルギニルーＮ−フエネチルグリシン１
．７１夕（７０％）を得た。１・Ｒ．（ＫＢｒ）：３３
６〇３２０○１５９比〆‐１元素分析：Ｃ２８日３５Ｎ
５０７ＳとしてＣ日Ｎ 計算値（％） ５７．４２６．０２１１．９７実験値（
％） ５７．０９６．０６１１．７４実施例 ６■ Ｎ
２一（６・７ージメトキシ−２ーナフチルスルホニル）
−ＬーアルギニルーＮ一（２−メトキシエチル）グリシ
ルクロリド 塩酸塩：Ｎ２一（６・７ージメトキシー２
−ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ一（２ー
メトキシェチル）グリシン２．００夕を２０の‘の塩化
チオニルに懸濁させ、これを室温で２時間縄梓した。
これに冷乾燥エチルエーテルを加えて生じた沈殿を炉取
し、乾燥エーテルで数回洗浄すると、Ｎ２一（６・７ー
ジメトキシ−２ーナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニ
ル−Ｎ一（２−メトキシェチル）グリシルクロリド 塩
酸塩が得られた。佃 Ｎ２−（６・７ージメトキシ−２
−ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２−
メトキシエチル）グリシン ｍ−トリルエステル塩酸塩
：上記凶で得られたＮ２−（６・７−ジメトキシ−２ー
ナフチルスルホニル）一ＬーアルギニルーＮ−（２−メ
トキシエチル）グリシルクロリド 塩酸塩を２．００夕
のｍークレゾールと混合し、９０ｑｏに５ひげ間加熱し
た。
次いで反応混合物を冷却し、乾燥エチルエーテルで数回
洗浄した後、１０叫の乾燥エチルアルコールに溶解した
。これに冷乾燥エチルエーテルを加えて生じた沈殿を乾
燥エーテルで数回洗浄して、粉末状のＮ２−（６・７−
ジメトキシ−２−ナフチルスルホニル）−Ｌーアルギニ
ルーＮ一（２ーメトキシエチル）グリシン ｍ−トリル
エステル塩酸塩２．１２夕（８６％）を得た。１．Ｒ．
（ＫＢｒ）：３２５リ３１０止１７４い１鼠０の‐１本
実施例の方法に従って、下記の化合物も製造することが
できる。
Ｎ２−（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホニル
）一Ｌ−アルギニルーＮ一（２−エチルチオエチル）グ
リシン フエニルエステルＮ２一（６１７−ジメトキシ
ー２ーナフチルスルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ一（
２ーエチルチオエチル）グリシン ベンジルエステルＮ
２一（６・７ージメトキシー２ーナフチルスルホニル）
−Ｌ−アルギニル−Ｎーベンジルグリシン フエニノレ
エステノレＮ２一（６・７ージメトキシー２ーナフチル
スルホニル）一Ｌ−アルギニルーＮ−フルフリルグリシ
ン ベンジルヱステルＮ２一（６・７−ジメトキシー２
ーナフチルスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎーテトラ
ヒドロフルフリルグリシン フエニルエステルエチル
４−瓜２−（７ーメチルー２ーナフチルスルホニル）−
Ｌーアルギニル〕モルホリンー３−力ルボキシラートそ
の他各種のＮ２ーアリールスルホニル−Ｌ−アルギニン
アミド類またはその塩類を上記実施例の方法に従って合
成した。
その結果を表−１に示す。略 実施例 ７ 経口投与用錠剤 常法に従って下記表に示す成分を含む錠剤を調製するこ
とができる。
実施例 ８ 経口投与用カプセル剤 下記表に示す成分をよく混合してゼラチンカプセルにつ
め、カプセル剤を調製した。
実施例 ９ 注射用無菌溶液 下記表に示す成分を水に溶解し、殺菌して、静脈内注射
用溶液を調製した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中で、Ｒは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルスルフイニルアルキル基
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２
    〜Ｃ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
    ＿０のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カル
    ボキシアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアル
    キル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル
    基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わ
    し、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
    ＿２のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎ
    は１、２又は３の整数を表わす。 ）、（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）を表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
    アルキル基、フエニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ
    ＿６の置換位置は２−又は３−位であり、Ｒ＿７の置換
    位置は２−、３−、４−、５−又は６−位のいずれでも
    よい。）、（４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わし、Ａｒはナフチル基；５・６・７・８−テト
    ラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコ
    キシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ基か
    ら選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフチル
    基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及びＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くとも１
    つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
    ２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等があります▼ 又 は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。 ）表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギ
    ニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩。 ２ Ｎ＾２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
    ホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−ブチルグリシンである
    特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリールスルホニ
    ル−Ｌ−アルギニンアミド類。 ３ Ｎ＾２−（７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル
    ）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−ブチルグリシンである特許請
    求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ
    −アルギニンアミド類。 ４ Ｎ＾２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
    ホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル
    ）グリシンである特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−
    アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 ５ Ｎ＾２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
    ホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル
    ）グリシンエチルエステルである特許請求の範囲第１項
    記載のＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
    ミド類。 ６ Ｎ＾２−（４・６−ジメトキシ−２−ナフチルスル
    ホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル
    ）グリシンである特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−
    アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 ７ Ｎ＾２−（７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル
    ）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリ
    シンである特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリー
    ルスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 ８ Ｎ＾２−（５・６・７・８−テトラヒドロ−１−ナ
    フチルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−（２−メトキシ
    エチル）グリシンである特許請求の範囲第１項記載のＮ
    ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 ９ Ｎ＾２−（７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル
    ）−Ｌ−アルギニル−Ｎ−テトラヒドロフルフリルグリ
    シンである特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリー
    ルスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。１０ Ｎ＾２
    −（７−メチル−２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アル
    ギニル−Ｎ−テトラヒドロフルフリルグリシンである特
    許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリールスルホニル
    −Ｌ−アルギニンアミド類。 １１ Ｎ＾２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフチルス
    ルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−テトラヒドロフルフ
    リルグリシンである特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２
    −アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 １２ １−〔Ｎ＾２−（６・７−ジメトキシ−２−ナフ
    チルスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２
    −ピペリジンカルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載のＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミ
    ド類。 １３ １−〔Ｎ＾２−（７−メトキシ−２−ナフチルス
    ルホニル）−Ｌ−アルギニル）−４−メチル−２−ピペ
    リジンカルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のＮ
    ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。 １４ １−〔Ｎ＾２−（７−メトキシ−２−ナフチルス
    ルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−エチル−２−ピペ
    リジンカルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のＮ
    ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類。
    １５ 特許請求の範囲第１項記載のＮ＾２−アリールス
    ルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類において、カルボキ
    シ基又はそのエステルが結合している炭素原子に関して
    の異性体がＤ一体であるＮ＾２−アリールスルホニル−
    Ｌ−アルギニンアミド類。１６ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中でＲは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルスルフイニルアルキル基
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２
    〜Ｃ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
    ＿０のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カル
    ボキシアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアル
    キル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル
    基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わ
    し、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
    ＿２のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎ
    は１、２又は３の整数を表わす。 ）、（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）を表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
    アルキル基、フエニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ
    ＿６の置換位置は２−又は３−位であり、Ｒ＿７の置換
    位置は２−、３−、４−、５−又は６−位のいずれでも
    よい。）、（４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わす。）で表わされるＬ−アルギニンアミド類と
    下記一般式 ＡｒＳＯ＿２Ｘ （上記一般式中でＡｒはナフチル基；５・６・７・８−
    テトラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
    ルコキシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ
    基から選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフ
    チル基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及び
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くと
    も１つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。 ）で表わされるアリールスルホニルハライドとを反応さ
    せることを特徴とする下記一般式（I）▲数式、化学式
    、表等があります▼ （上記一般式（I）中でＲ及びＡｒは前述の通りである
    。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩の製
    造法。 １７ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中でＲは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルフイニルアルキル基、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
    ５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カルボキ
    シアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキル
    基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル基、
    フルフリル基又はテトラヒドロフリフリル基を表わし、
    Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、
    Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２
    のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎは１
    、２又は３の整数を表わす。 ）、（２）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ＿７は水
    素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、フエニル基
    又はカルボキシ基を表わし、Ｒ＿６の置換位置は２−又
    は３−位であり、Ｒ＿７の置換位置は２−、３−、４−
    、５−又は６−位のいずれでもよい。 ）、（４） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わし、Ａｒはナフチル基；５・６・７・８−テト
    ラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコ
    キシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ基か
    ら選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフチル
    基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及びＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くとも１
    つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
    ２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ′及びＲ″は水素原子又はグアニジノ基の
    保護基を表わし、Ｒ′及びＲ″の少くとも１つはグアニ
    ジノ基の保護基である。 ）で表わされるＮ＾Ｃ−置換−Ｎ＾２−アリールスルホ
    ニル−Ｌ−アルギニンアミド類のＮ＾Ｃ−置換基を分解
    除去することを特徴とする下記一般式（I）▲数式、化
    学式、表等があります▼（上記一般式（I）中でＲ及び
    Ａｒは前述の通りである。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩の製
    造法。 １８ 特許請求の範囲第１７項記載の製造法において、
    Ｒ′及びＲ″が水素原子、ニトロ基、アシル基、トシル
    基、トリチル基又はオキシカルボニル基である製法。 １９ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中でＡｒはナフチル基；５・６・７・８−
    テトラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
    ルコキシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ
    基から選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフ
    チル基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及び
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くと
    も１つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニルハライドと下記一般式ＲＨ （上記一般式中でＲは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルスルフイニルアルキル基
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２
    〜Ｃ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
    ＿０のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カル
    ボキシアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアル
    キル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル
    基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わ
    し、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
    ＿２のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎ
    は１、２又は３の整数を表わす。 ）、（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）を表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
    アルキル基、フエニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ
    ＿６の置換位置は２−又は３−位であり、Ｒ＿７の置換
    位置は２−、３−、４−、５−又は６−位のいずれでも
    よい。）、（４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わす。）で表わされるアミノ酸誘導体を反応させ
    ることを特徴とする下記一般式（I）▲数式、化学式、
    表等があります▼ （上記一般式（I）中でＲ及びＡｒは前述の通りである
    。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩の製
    造法。 ２０ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中でＲは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルスルフイニルアルキル基
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２
    〜Ｃ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
    ＿０のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カル
    ボキシアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアル
    キル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル
    基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わ
    し、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
    ＿２のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎ
    は１、２又は３の整数を表わす。 ）、（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）を表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
    アルキル基、フエニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ
    ＿６の置換位置は２−又は３−位であり、Ｒ＿７の置換
    位置は２−、３−、４−、５−又は６−位のいずれでも
    よい。）、（４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わし、Ａｒはナフチル基；５・６・７・８−テト
    ラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコ
    キシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ基か
    ら選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフチル
    基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及びＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くとも１
    つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
    ２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−オル
    ニチンアミド類をグアニジノ化することを特徴とする下
    記一般式（I）▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中でＲ及びＡｒは前述の通りである
    。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩の製
    造法。 ２１ 特許請求の範囲第２０項記載の製造法において、
    グアニジノ化剤が０−アルキルイソ尿素、Ｓ−アルキル
    イソチオ尿素、１−グアニル−３・５−ジメチルピラゾ
    ール又はカルボジイミドである製造法。 ２２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中で、Ｒは （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿１＿０のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０の
    アルキニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキ
    ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルチオアルキル基、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキルスルフイニルアルキル基
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のヒドロキシアルキル基、Ｃ＿２
    〜Ｃ＿１＿０のカルボキシアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
    ＿０のアルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿
    １＿５のアラルキル基、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿５のα−カル
    ボキシアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアル
    キル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキルアルキル
    基、フルフリル基又はテトラヒドロフルフリル基を表わ
    し、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０のアリール基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
    ＿２のアラルキル基又は５−インダニル基を表わし、ｎ
    は１、２又は３の整数を表わす。 ）、（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
    キル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシアルキル基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿
    ０のシクロアルキル基又はＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のシクロ
    アルキルアルキル基を表わし、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキル基、カルボキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
    のアルコキシカルボニル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２のアラ
    ルキル基又は環がＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基で置換
    されたベンジル基を表わし、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は
    ２の整数を表わす。 ）、（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は−ＣＯＯＲ＿８（Ｒ＿８は水素原子又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。 ）を表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
    アルキル基、フエニル基又はカルボキシ基を表わし、Ｒ
    ＿６の置換位置は２−又は３−位であり、Ｒ＿７の置換
    位置は２−、３−、４−、５−又は６−位のいずれでも
    よい。）、（４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は水素原子を表わし、ｒは１の整数を表
    わす。 ）、（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、Ｚはオキシ基、チオ基又はスル
    フイニル基を表わし、ｑは０又は１の整数を表わす。 ）又は（６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
    のアルキル基を表わし、ｉは０又は１の整数を表わす。 ）を表わし、Ａｒはナフチル基；５・６・７・８−テト
    ラヒドロナフチル基；ハロ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコ
    キシ基及びＣ＿２〜Ｃ＿２＿０のジアルキルアミノ基か
    ら選ばれる少くとも１つの置換基で置換されたナフチル
    基；ハロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基及びＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基から選ばれる少くとも１
    つの置換基で置換されたフエニル基；Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
    ２のアラルキル基；▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。 ）で表わされるＮ＾２−アリールスルホニル−Ｌ−アル
    ギニンアミド類又は薬剤として許容され得るその塩を含
    有する抗血液凝固剤。 ２３ 抗血液凝固剤が抗トロンビン剤である特許請求の
    範囲第２２項記載の抗血液凝固剤。
JP76148189A 1975-12-09 1976-12-09 Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩 Expired JPS6017782B2 (ja)

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