FI65240B - Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antitrombiner anaendbara n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmac euiskt godtagbara salter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antitrombiner anaendbara n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmac euiskt godtagbara salter Download PDF

Info

Publication number
FI65240B
FI65240B FI763528A FI763528A FI65240B FI 65240 B FI65240 B FI 65240B FI 763528 A FI763528 A FI 763528A FI 763528 A FI763528 A FI 763528A FI 65240 B FI65240 B FI 65240B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
naphthylsulfonyl
arginyl
dimethoxy
compound
alkyl
Prior art date
Application number
FI763528A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI763528A (fi
FI65240C (fi
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from JP3062176A external-priority patent/JPS52113919A/ja
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Shosuke Okamoto filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of FI763528A publication Critical patent/FI763528A/fi
Publication of FI65240B publication Critical patent/FI65240B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65240C publication Critical patent/FI65240C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

I-Γ_, KUULUTUSjULKAISU / r λ λ n w «"»UTLÄGCNIliosSKRIFT 65 24 0 ?«S§ C (4¾ F 2 J::r. VI1 oy “-ie ty 10 5-1 1/1 ^ ψ ^ (5¾ K».Bu3/lnt.a.3 C 07 D 211/60, C 07 C 143/78, 2W/44, 217/26, 223/06, 263/04. 265/30. 277/06.
SUOMI-FINLAND*5*' ^^^4-'-3^«3°^/91' W™7* (22) Hakwnbplhri—AncBknlngsdag 08.12.76 (23) AlkupUv*—Glltlglratadat 08.12.76 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvh ofTantllg 10. 06. 77
Patentti- ja rekisterihallitut (44) Nlhttvikslpanon Ja kuuLJulkatam pvm. —
Patent· och regifterstyreleen AnaBkan uthfd och utl.ikrlftun publkund 30.12.83 (32)(33)(31) Pyydetty utuollc·»*—Begird prlorltet 09.12.75 05-01.76, 1U.01.76, 28.01.76, 06.02.76, 10.02.76 2U.03.76, 22.07.76, 11.08.76, lU.09.76, 30.09.76 USA(US) 638985, 6U6522, 6U9219, 653217, 65601U, 656870, 6697^3, 707536, 713U86, 723U7U, 728051
Toteennäytetty-Styrkt i9.O3.76 Japani-Japan(JP) 30621-1976
Toteennäytetty-Styrkt (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5-2, Marunouchi 2-chcme, Chiyoda-ku, Tokyo, Shosuke Okamoto, 15~l8, Asahigaoka 3-chcme, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (72) Shosuke Okamoto, Kobe-shi, Hyogo, Ryoji Kikumoto, Machida-shi, Tokyo, Yoshikuni Tamao, Yokohama-shi, Kanagava, Kazuo Ohkubo, Machida-shi,
Tokyo, Tohru Tezuka, Yokohama-shi, Kanagava, Shinji Tonomura, Tokyo, Akiko Hijikata, Kobe-shi, Hyogo, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, antitrombiineina käyttökelpoisten N^-aryylisulfonyyli--L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, sasom antitrombiner användbara N^-arylsulfonyl-L-argininamider och deras farmaceutiskt godtag-— ____bara salter __ _ Tämä keksintö koskee mentelmää uusien, antitrombiineina 2 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-ar-giniiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
HN
^C-N-CHoCHoCH.CHC0R
/1 2 2 2| H„N H HNS0o (I) 2 I 2
Ar jossa kaavassa R on 2 65240 1) -N~C1 > CH„) C00Ro 2 n 2 jossa R1 on c2-C1C)-alkyyli, c3-C10-alkenyyli, C3-Cio'alkynyyli, C2-Cio-alk°ksialkyyli, C^-C^Q-alkyylitioalkyyli, C2-C10~alkyyli-sulfinyylialkyyli, C^-C^-hydroksialkyyli, Cg-C^g-alkoksikarbo-nyyli-alkyyli, Cy-C^-aralkyyli, C3-C1()-sykloalkyyli, C^-C^-sykloalkyylialkyyli, furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety, C^-C^Q-alkyyli, ^y-C^-aralkyyli tai 5-indanyyli ja n on 1, 2 tax 3; R3
2) -N CT
(CH0 ) C00R, I 2 m 5 R>, jossa R3 on vety, C^-C^Q-alkyyli, C2-C^0~alkoksialkyyli, Cy-C^2-aralkyyli, Cg-Cy-sykloalkyyli tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli; R^ on C^-C^Q-alkyyli, ^-C^g-alkoksikarbonyyli, bentsyyli tai rengassubstituoitu bentsyyli, jossa substituentti on C^-C,.-alkoksi; R^ on vety tai C^-C^Q-alkyyli; ja m on 0 tai 1; 0 R? jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^g-alkyyli; Ry on vety, C1-C10-alkyyli, fenyyli tai karboksi; -p
COOH
65240 COOR10 '7\ “H } 5) (CH ) 2 q jossa R10 on vety tai c1-C1C)-alkyyli; Z on 0, S tai SO ja q on 1 tai 2; tai C00R,.. ^
V<CH
6, jossa R^ on vety tai C^-C^Q-alkyyli; i on 0 tai 1;
Ar on naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, ^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi tai C2-C2Q-dialkyyliamino; fenyyli; fenyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, C^-C^-alkyyli tai “Alkoksi; o tai
Uudet N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat erityisen arvokkaita verisuonitukosta estävien ominaisuuksiensa ja vähäisen myrkyllisyytensä vuoksi.
Viime aikoina on tehty useita yrityksiä löytää uusia ja 2 parempia lääkkeitä verisuonitukosten hoitoon. N -(p-tolyylisul-fonyyli)-L-argiiniesterit on havaittu erääksi käyttökelpoiseksi lääketyypiksi, joka tehokkaasti liuottaa verihyytymiä (US-patent-tijulkaisu 3 622 615).
* 65240
Yhdisteryhmä, joka on havaittu erityisen käyttökelpoiseksi verisuonitukosten hoidossa trombiinin erittäin spesifisen esto- , 2 - .... . .
vaikutuksen vuoksi on N -dansyyli-L-arginimiester1 tai -amidi (US-patenttihakemus 496 939).
Mutta verisuonitukosten hoidossa on jatkuvasti ollut tarve ; löytää trombiinin erittäin spesifinen estoaine, jonka myrkyllisyys en vähäinen.
: . 2 | Nyt on havaittu, että uusilla, kaavan I mukaisilla N -aryy- ! lisulfonyyli -L-arginiiniamideilla on verisuonitukoksen vastainen I . -2 j vaikutus ja suhteellisen voimakkuuden ollessa sama kuin N -dansyy- ! li-L-arginiiniesterillä tai -amidilla niiden myrkyllisyys on jopa i j vähäisempi kuin vertailuyhdisteillä.
2 . ......
Kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-arginimiamidien kaavassa substituenteilla on seuraavat· merkitykset: R on 1) -N^ 1 ^(CH0) C00R„ 2 n i jossa R^ on C2-C^Q-alkyyli, esim. etyyli, propyyli, butyyli, iso-j butyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli tai desyyli; 3-10 (edullises ti 3-6) hiiliatomia sisältävä alkenyyli, esim. allyyli, 2-butenyy-li, 3-butenyyli tai 2-pentenyyli; 3-10 (edullisesti 3-6) hiiliatomia sisältävä alkynyyli, esim. 2-propynyyli, 2-butynyyli tai 3-butynyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkoksial-kyyli, esim. metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, 2-metoksietyyli , 2-etoksietyyli, 2-propoksietyyli , 2-metoksipropyy-li, 3-metoksipropyyli, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyyli, 4-rnetoksibutyyli, 4-etoksibutyyli, 4-butoksibutyyli tai 5-butoksi-pentyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkyyli-tioalkyyli, esim. metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, propyylitio-metyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli, 2-propyylitioetyy-li, 3-metyylitiopropyyli, 2-metyylitiopropyyli, 3-etyylitiopropyy-li, 3-propyylitiopropyyli, 4-metyylitiobutyyli, 4-etyylitiobutyyli, 4-butyylitiobutyyli tai 5-butyylitiopentyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkyylisulfinyylialkyyli, esim. metyyli sulf inyylimetyyli , etyylisulf inyylimetyyli, propyylisulf inyyli-metyyli, 2-metyylisulfinyylietyyli, 2-etyylisulfinyylietyyli, 2- 5 65240 propyylisulfinyylietyyli, 3-metyylisulfinyylipropyyli tai 3-etyylisulfinyylipropyyli; 1-10 (edullisesti 1-6) hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, esim. hydroksimetyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-hydroksipropyyli, 4-hydroksibutyyli, 3-hyd-roksibutyyli tai 5-hydroksipentyyli; 3-10 (edullisesti 3-8) hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylialkyyli, esim. metoksikarbo-nyylimetyyli, 2-etoksikarbonyylietyyli, 2-etoksikarbonyylipropyy-li, 3-metoksikarbonyylipropyyli, 1-metoksikarbonyylibutyyli, 2-etoksikarbonyylibutyyli tai 4-metoksikarbonyylibutyyli; 7-15 (edullisesti 3-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyy-li, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 6-fenyylihek-syyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylipropyyli; ^-C^Q-sykloalkyyli, esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklononyyli tai syklodekyyli; C^-Cio-sykloalkyylialkyyli, esim. syklopropyylimetyyli, syklopen-tyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-sykloheksyylietyyli tai syklo-oktyylimetyyli; furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety; C^-C^p-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; 7-12 (edullisesti 7-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyyli tai fenetyyli; tai 5-indanyyli; ja n on 1, 2 tai 3, ^-R3
2) -NCT
^CH-(CH0) COORr | 2 m o R4 jossa R3 on vety; C^-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli, esim. metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 2-propoksietyyli, 2-metoksipropyyli, 3-metoksipro-pyyli, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyyli, 4-metoksibutyyli, 4-etoksibutyyli, 4-butoksibutyyli tai 5-butoksipentyyli; 7-12 (edullisesti 7-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 6-fenyylihek-syyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylipropyyli; C^-C^-sykloalkyyli, ··;;]m. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli 6 65240 tai sykloheptyyli; tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli, esim. syklo-propyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-sykloheksyylietyyli tai syklo-oktyylimetyyli; on 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai pen-tyyli; 2-10 (edullisesti 2-5) hiiliatomia sisältävä alkoksikarbo-nyylij esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai propoksikar-bonyyli; bentsyyli; tai rengassubstituoitu bentsyyli, jossa subs-tituentti on 1-5 (edullisesti 1-3) hiiliatomia sisältävä alkoksi, esim. metoksi, etoksi, propoksi tai isopropoksi; on vety tai C}-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; ja m on 0 tai 1;
3) RK
o R 7 jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^g-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; on vety; 1-10 (edullisesti 1-6) hiiliato-mia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli propyyli, isopropyyli, butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; fenyyli; karboksi;
, Λ COOH
O
5) C00Rin
-N Z
\ / (CH„ ) 2 q )->ssa R^q on vety tai C^-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, pro-Pyyii^ butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; ^ °n ", S tai SO; ja q on 1 tai 2; tai 6) 7 65240 C00Rii ^CH2 jossa on vety tai C^-C^-alkyyli, esim. metyyli, propyyli, butyyli, tert.butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; i on 0 tai 1;
Ar on naftyyli, esim. 1-naftyyli tai 2-naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituent-tina on halogeeni, esim. fluori, kloori, bromi tai jodi, nitro, syaani, hydroksi, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä al-koksi, esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.-butoksi, tert.-butoksi tai pentyylioksi, tai 2-20 (edullisesti 2-10) hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, esim. dimetyyliamino, dietyyliamino tai N-metyyli-N-etyyliamino; fenyyli; fenyyli, joka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, esim. fluori, kloori, bromi tai jodi, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli tai 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkok-si, esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.-butoksi, tert.-butoksi tai pentyylioksi; tai 8 65240
Suositeltavia Ar-ryhmiä ovat 1-naftyyli, 2-naftyyli, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyyli, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli, 5-kloori-1-naftyyli, 6-kloori-2-naftyyli, 6-bromi-l-naftyyli, 5-hydroksi-1-naftyyli, 7-hydroksi-2-naftyyli, 6-metyyli-2-naftyyli, 6-metyy-li-l-naftyyli, 7-metyyli-l-naftyyli, 7-metyyli-2-naf^tyyli, 6-etyyli-2-naftyyli, 6,7-dimetyyli-l-naftyyli, 6,7-dimetyyli-2-naftyyli, 6-isopropyyli-2-naftyyli, 5-metoksi-l-naftyyli, 6-me-toksi-2-naftyyli, 7-metoksi-2-naftyyli, 4,6-dimetoksi-2-naftyyli, 6,7-dimetoksi-2-naftyyli, 6,7-dietoksi-2-naftyyli, 5-dimetyyli-amino-l-naftyyli, 5-dimetyyliamino-2-naftyyli, 5-dietyyliamino-1-naftyyli, 6-dimetyyliamino-l-naftyyli, 5-dimetyyliamino-2-naftyyli, 4-kloorifenyyli, 2,4 ,5-trikloorifenyyli, p-tolyyli, anisyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli,
tSO
2
Esimerkkejä sopivista, riittävän tehon omaavista N -aryyli- sulfonyyli-L-arginiiniamideista ovat: 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyligly- siini-tert .-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly-siini-tert.-butyyliesteri N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-isobutyyli- 65240 2 glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arbmyyli-N-pentyyligiy- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-heksyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-oktyyliglysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligiysiini 2 N -(6,7-dietoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyliglys iini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliglysiini 2 N -(2naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinietyyliesteri 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinibentsyyliesteri 2 N - (2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli-/^-alaniini 2 . ' N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyliJ-L-arginyyli-N-butyyli-,^ - 2 ' N -(6-bromi-l-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(6-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(5-dimetyyliamino-l-naftyyXisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli- glysiini 2 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-ar>ginyyli-N-allyyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-propynyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi-etyyli)-glys iinietyyliesteri N2-(6,7-d Lmetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi-e tyy 1.1 )-glys iin ioktyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- 65240 10 etyyli)-glysiinibentsyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini-3-metyylifenyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini-B-indanyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisuifonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-y^ -alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisuifonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoks i- etyyli)-/® -alaniinietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-n-(2-metoksietyyli)-N-(3- karboksipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-(2-metoksietyyli)-N-(3- tert.-butoksikarbonyylipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-(3-metoksipropyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-etoksietyy- li)-/^ -alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- propyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-(2-metoksi-etyyli)-glysiini 2 ...
N -(5,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiinietyyliesteri o N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 H - (7 -metoks i-2-naf tyylisulf onyyli )-L-argmyyli-N- (2-metoksietyyli)-glys iinietyyliesteri N2-(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- -alaniini N2-(1-naf tyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini IJ2 - (5,6,7 , H - Le t rahydro- 1-naf tyylisulf onyyli)-L-arginyy.li-N-(2-me- toks ietyyli)-glysi ini N2-(5-kloori-1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glys iini N - (6-kloori-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- li 6 5 2 4 0 2 glysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(7-metyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(7-hydroksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-n-2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-etyylitio- etyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metyylitio- etyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metyylisulfi- nyylietyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-hydroksi- etyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(3-hydroksi- butyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(1-karboksi- butyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksikarbo- nyylietyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyligly- siini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli-yi - alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli-^> - alaniini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-fenetyyli-y2> - alaniini o N -(4,6-dimetyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 12 2 65240 N -(7-metoks i-2-naf tyylisulfonyy li )-L-argmyyli-N-fenetyyligly s iini 2 & J N - (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-bentsyyli-/^> - alaniini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-bentsyyli-N-(3-karboksipropyy- li)-L-arginiiniamidi 2 N -(6-metoks i-2-naftyylisulfonyyli)-N-bentsyyli-N-(3-tert.-butoksi- karbonyylipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2 N -(2-naftyylisulfonyyliJ-L-arginyyli-N-bentsyyli-/^ -alaniini 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydΓO-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli- ^, -alaniini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-larginyyli-N-fenetyyliglysiini 2 N - ( 6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- Cc^.-karboksi- fenetyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini-tert--butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2—naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheptyyli- glysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyligly- siini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyli-/^ -alaniini ,2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyl i-/2> -alaniini-tert. -butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- glysiini 2 13 65240 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyy-li-yd -alaniini N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli--alaniini-tert.-butyyliesteri 2 N-syklopropyyli-N-(3-karboksipropyyli)-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginiiniamidi 2 N -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-syklo- heksyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-syklo- heksyylimetyyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyylime tyyligly s iini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini 2 N -(7-metyy1x2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryy- liglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyy1isuifonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysii- ni-tert.-butyyliesteri 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryy- liglysiini 2 N -(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(5-kloori-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyiigiysiini 2 N -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrof urf uryyligly s iini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyylialaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliala- niini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliala-n i i n i 11( 65240 2 ...
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-ben tsyyliala- niini 2 ...
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-f enetyyli- alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-sykloheksyyli- alaniini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli J-L-argmyyli-N-sykloheksyyli- me tyylialaniini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyylialaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-aianiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylinorvaliini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-butyyliaspara- giinihappo 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliaspara- giinihappodietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliaspara- giinihappo 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-bentsyyliaspara- giinihappodietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-metyyli-/^- fenyyliaianiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-metyyli-/^-(4-metoks ifenyyli)-alaniini 1-(¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2-piperidii-nikarboksyylihappo 2 etyyli-l-(N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2- piperidiinikarboksylaatti 2 1-(¾ - (6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L.-arginyyli^-2-piperidiini-karboksyylihappo ^ 2 1- (¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli}-4-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo l-^2-C7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylO-^-metyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1-(¾ -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 2 etyyli-l-(N^-(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-metyyli- 2 piper idiinikarboksylaatti 15 2 65240 1- ^N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-( 6,7-dietoks i-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli,7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-/N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyl:L?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-£n2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- ^N -(6 ,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-propyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-/(¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-isopropyy- li-2-piperidiinikarboksyylihappo 2 1- /(¾ ~ (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulf onyyli ) -L-arginyyli?-6-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-(¾ -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli}-2-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- /(N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-3-piperi-diinikarboksyylihappo metyyli-1-ZJj2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyliJ?- 2- piperidiinikarboksylaatti 1-/(¾2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-3-piperidiini-karboks yy1ihappo 1-(¾2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2 ,6-piperidii-nidikarboksyylihappo 1-^N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-fenyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1-/(¾ -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiini-karboksyylihappo etyyli-l-(^N2- (1-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyli?-4-metyyli-2- piperidiinikarboksylaatti 2 1-(¾ - (2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-isopropyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-l-(N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-isopropyyli-2-piperidiinikarboksylaatti 1-(N2- (5,6,7 ,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyl£?"-4- metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-1-(N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli/- 4-metyyli-2-pi peri di i nikarboksylaa tt i.
16 65240 2 l-^N - (6-kloori-2-naftyylisulfonyyli) -L-arginyyliJ?-4-isopropyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyll?-4-metyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 1 - 4.N2 — (7-metyyli-2-naf tyylisulfonyyli )-L-arginyyli?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- ^J2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy1^7-4-isopropyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo etyyli-l-^N2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4- isopropyyli-2-piperidiinikarboksylaatti 2 1- ^ίΐ -(6-metyyli-2-naf tyylisulfonyyli )-L-arginyyli7-4-isopropyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1- ^N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli,7-2-heksamety-leeni-imiinikarboksyylihappo 4->(N2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyl:i?-3-tiomorfoliini-karboksyylihappo (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-3-karboksitio-morfoliini-1-oksidi 4-^N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-3-morfoliini- karboksyy1ihappo 3- ^N2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo 2- {TJ2 - (6 ,7-dimetoksi-2-naf tyylisulfonyyli)-L-arginyy 1:^/-1,2 ,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 2-^N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-isoindoliini- 1-karboksyylihappo 2 N -(4-kloorifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 . . ...
N -tosyyli-L-argmyyli-N-butyyliglysxini N2-(4-metoks ifenyylxsulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2..
N -(3,4-di metoksifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini N2- ( 3,4 , f· - tri met ok:; i f enyy 1 is ui f onyyl i ) -L-arginyyli-N- (2-metoks ietyy-i i)-glysi i ni N2-fenetyylisulfonyyli-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini N -(1,4-bentsodioksaani-6-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- 2 17 65240 glysiini 2 N -(6,7-etyleenidioksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-me toksietyyli)-glysiini 1-^N2-(2-dibentsofuranyyli)-L-arginyyli7~2-piperidiinikarboksyyliha ppo .
Keksinnön yhdisteistä seuraavat ovat suositeltavimmat suuren verisuonitukosten vastaisen tehon ja vähäisen myrkyllisyyden ansiosta.
2 ... ....
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysnni 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 ....
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 ...
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiinietyyliesteri 2 ....
N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli )-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2- metoksietyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro-furfuryyliglysiini 1-^N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo l-^N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylL7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo l-^N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.
Yllä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat tietenkin myös tämän keksinnön patenttisuojapiiriin.
. 2
Asiantuntija voi helposti päätellä, että N -aryylisulfo- nyyLi-L-urgini iniamidien hiiliatomi, johon karboksyy1iryhmä tai sen esteri on liittynyt, voi olla asymmetrinen hiiliatomi mahdollistaen 18 65240 ί kaksi optisesti aktiivista isomeeriä eli d- ja 1-diastereoisomee-rit sekä rasemaatti eli dl-seosta.
Tällaisten asymmetrisen hiiliatomin omaavien yhdisteiden . verisuonitukosten vastaiseen tehoon liittyvien tulosten perusteel la käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet, joilla on D-konfigu-1 raatio, ovat tehokkaampia kuin vastaavat D-konfiguraation omaavat yhdisteet ja ovat suositeltavia yhdisteitä, joskin myös keksinnön 1- ja dl-muodot kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää erilaisia menetelmiä lähtöaineksista ja/tai syntyneistä välituotteista riippuen. Keksinnön mukaiselle mentelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että a) L-arginiiniamidi, jolla on kaava (VI)
HN
^C-N-CHoCHoCHoCHC0R (VI) I 2 2 2| ά H NH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryyli-sulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava (VII)
ArSO2X ’ (VII) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai G 2 b) N -substituoidusta N -aryylisulfonyyli-I.-arginiiniami-dista, jolla on kaava (XX)
HN
^C-N-CHoCHoCHoCHC0R HN-'"' | 2 2 21 | R" HNS0„ (XX) R' | 2
Ar jossa R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, R' ja R" merkitsevät vetyä tai guanidinoryhmän suojaryhmää ja ainakin toinen ryh-mistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, poistetaan N -substituent Li, tai c) N2-aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi, jolla on kaava (XXII) 19 65240 HN.
'^vC-N-CHoCHoCHoCHC0X
Η,Ν^ I 2 2 2| 1 H HNSCL· (XXII) I 2
Ar jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) RH (IV) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
a) L-arginiiniamidin kondensointi aryylisulfonyylihalogeni- dilla.
Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessaan kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta: HN ^ ^C-N-CH_CHoCHoCHC00H (II) -* H,N·'' | 2 2 2| 1 H NH2
HN
^C-N-CHoCH~CHoCHC00H (III) HN^ | 2 2 2|
I R" HN
R* I
R„t + RH (IV) -)
HN
^C-N-CH_CH0CH0CHCOR (V) -)
hn' I 2 2 2I
I R" HN
R' ! R" * 65240 20 un ^ C - N - CH2CH2CH2CHC0n (Vl)
h9n ^ l I
4 II nh2 + ArS02X (VII) -> HN .
- n - ch2ch2ch2ciicor (I)
IL.N I I
* H HNSO,
Ar
Yllä olevissa kaavoissa R ja Ar merkitsevät kuten yllä, X on halogeeni, R,M on «^-aminoryhmän suojaryhmä, esim. bentsyylioksi-karbonyyli täi tert.-butoksikarbonyyli, R’ ja R" ovat vety tai guanidinoryhmän suojaryhmiä, esim. nitro, tosyyli, trityyli, tai oksikarbonyyli ja ainakin toinen ryhmistä R’ ja R" on guanidinoryh-män suojaryhmä. N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) valmistetaan kondensoimalla L-arginiiniamidi (VI) lähes ekvimolaarisella määrällä aryylisulfonyylihalogenidia (VII), edullisesti kloridia.
Yleensä kondensointireaktio suoritetaan sopivassa reaktio-ihertissä liuottimessa emäsylimäärän läsnäollessa emäksen ollessa orgaaninen emäs (trietyyliamiini, pyridiini) tai epäorgaanisen emäksen (natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti) liuos lämpötilassa 0° .sta liuottimen kiehumalämpötilaan 10 minuutista 15 tuntiin.
Reaktion päätyttyä muodostunutta suolaa uutetaan vedellä ja liuotin poistetaan vakiomenetelmin esim. haihduttamalla vakuumis- 2 . ...... ...
sa N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidm saamiseksi, joka voidaan puhdistaa hiertämällä tai kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, esim. dietyylieetteri-tetrahydrofuraanista, dietyylieetteri-metanolista tai vesi-metanolista tai kromatografioimalla silikageelillä. Konden-sointireaktiossa tarvittavat L-arginiiniamidilähtöainekset (VI) voidaan valmistaa suojaamalla L-.arginiinin (II) guanidino- ja °C-ami-noryhmät nitraamalla, asetyIoimalla, formyloimalla, ftaloyoimalla, trifluoriasetyloimalla, p-metoksibentsyylioks ikarbonyIoimalla, bentsoyloimalla, bentsyylioksikarbonyloimalla, tert.-butoksikarbo-
G
nyloimalla tai trityloimalla ja kondensoimalla muodostunut N -subs-o tituoitu-N -substituoitu-L-arginiini (III) vastaavalla aminohappo- 65240 johdannaisella (IV) tavanomaisen menetelmän, esim. happokloridime-netelmän, atsidimenetelmän, seka-anhydridimenetelmän, aktivoidun esterin menetelmän tai karbodi-imidimenetelmän avulla ja poistamalla sitten selektiivisesti muodostuneen N -substituoitu-N -substituoi-tu-L-arginiiniamidin (V) suojaryhmät. Aminohappojohdannaiset (IV), jotka ovat lähtöaineksia valmistettaessa N -substituoitu-N -subs-tituoitu-L-arginiiniamideja (V), voidaan esittää seuraavien kaavojen avulla: h_n/Ri (vm) h-n^* 3 (IX) N(CH2)nC00R2 NCH-(CH2)mC00R5 R/,
R6 COOH
h-Q . M h-Q (XI) "7 C°0R10 COORlx H-N \ (XII) H-^CHZ)5Q (x™) \ ‘ / N CH- N (¾
Yllä olevissa kaavoissa Rl > R2» R3 > Rq, s R5 > Rg * R7 > Rio5 , Z, n, m, q ja i merkitsevät kuten yllä.
Yllä olevan kaavan (VIII) tai (IX) aminohappojohdannaiset voidaan valmistaa kondensoimalla haloasetaatti, 3-halopropionaatti tai 4-halobutyraatti sopivalla kaavaa R^NH2 tai RgNH2 olevalla amiinilla (ks. J. Org. Chem., 25 (1960) 728-732). Yleensä kondensointi- reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. bent-seenissä tai eetterissä orgaanisen emäksen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa 0°-80°C 10 minuutista 20 tuntiin. Reaktion päätyttyä muodostunut aminohappojohdannainen eristetään vakiomenetelmin esim. uuttamalla sopivalla liuottimena tai haihduttamalla reaktioliuotin ja lopuksi puhdistetaan tislaamalla vakuumissa.
Aminohappojohdannaisista aminohappo-tert.-butyyliesteri-johdannaiset ovat suositeltavia, koska ne ovat helposti muutettavissa 22 6 5 2 40 muiksi esterijohdannaisiksi happohydrolysoimalla vastaavan alkoholin läsnäollessa käyttäen epäorgaanista happoa (esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo) tai orgaanista happoa (esim. tolueenisulfonihappo tai trifluorietikkahappo). 2-piperidiinikarboksyylihappojohdannais-ten (X) valmistuksessa käytettyä menetelmää voidaan kuvata seuraavasti:
NaOCl K OH „ HCN v
Ct3-"7 —^ C?3-»7 ——» h ci (xiv) (xv) (xvi) J!£5L.> fV<7
^N^CN (h+) kN^C02H
H H
(xvii) (xvm)
Yllä olevan kaavion ensimmäisessä reaktiossa yhdistetään sopivasti substituoitu piperidiini (XIV) ja natriumhypokloriitti-vesiliuos lämpötilassa -5 - 0°C. Muodostunut tuote (XV) eristetään uuttamalla liuottimena, esim. dietyylieetterillä ja käsittelemällä sitten kaliumhydroksidilla alempi alkanoli liuottimena, 1,2-dehydro-piperidiinin (XVI) saamiseksi. Syanogenointiaineet, esim. vetysyani-di tai natriumsyanidi muuttavat 1,2-dehydropiperidiinit (XVI) vastaaviksi 2-syanoanalogeiksi (XVII). 2-syanopiperidiinien (XVII) hydrolyysi 2-piperidiinikarboksyylihappojen (XVIII) saamiseksi suoritetaan käsittelemällä 2-syanopiperidiineja (XVII) epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivetyhapolla tai rikkihapolla.
N -aryylisulfonyyli-L-argijiiniamidien (I) valmistuksessa lähtöaineksina käytetyt aryylisulfonyylihalogenidit (VII) voidaan valmistaa halogenoimalla tarvittavia aryylisulfonyylihappoja tai niiden suoloja, esim. natriumsuoloja asiantuntijan tuntemin vakio-mene telmin.
23 65240 Käytännössä halogenointi suoritetaan ilman liuotinta tai sopivassa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä tai dimetyy-liformamidissa halogenoimisaineen, esim. fosforioksikloridin, tio-nyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforitribromidin tai fosfori-pentakloridin läsnäollessa lämpötilassa -10 - 200°C viidestä minuutista viiteen tuntiin. Reaktion päätyttyä reaktiotuote kaadetaan jääveteen ja uutetaan liuottimelle, esim. eetterillä, bentseenillä, etyyliasetaatilla tai kloroformilla.
Aryylisulfonyylihalogenidi voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta, esim. heksaanista tai bentsee-nistä.
G G 2 b) N -substituentin poistaminen N -substituoidusta N -aryy- lisulfonyyli-L-arginiiniamidista.
Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessa kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta: HN^ C-N-CHp CH,CH0 CHCOR (V) -> IIN ^ I * 2 2i
1 R" HN
R' ,
RMI
HN ^ ^,C—N—CHoCHoCH^CHC0R (XXX) ArS02X ,(VI1) x HN I 2 2 2| . ^
' I R" NH
R, 2 „ > HN^ C-N-CH CIIpCH CHCOR (XX) _^ HN I ^ ^ | 1 R" IINSOo .
Rl I
Ar HN^ C-N-CH CHpCHpCIICOR (i)
HpN^ I 2 2 2, v ' H HNSOp I *
Ar 2H 65240
Yllä olevissa kaavoissa R, Ar, X, R', R" ja R"' merkitsevät kuten yllä.
2 . ...
N -aryylisulfonyylx-L-arginiimamidi (I) valmistetaan pois- G 2 tamalla N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin g (XX) N -substituentti happohydrolysoimalla tai hydraamalla.
g
Yleensä happohydrolyysi suoritetaan yhdistämällä N -subs-2 tituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginimiamidi (XX) ja ylimäärä happoa, esim. vetyfluoridia, vetykloridia, vetybromidia tai trifluo-rietikkahappoa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. eetterissä (tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa), alkoholissa (metanolissa, etanolissa) tai etikkahapossa lämpötilassa -10 - 100°C, mieluiten huoneenlämpötilassa 30 minuutista 24 tuntiin.
Tuotteet eristetään haihduttamalla liuotin ja hapon ylimäärä tai hiertämällä sopivassa liuottimessa ja sitten suodatetaan ja kuivataan.
. 2
Koska käytetään hapon ylimäärää, ovat tuotteet yleensä N - aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien (I) happoadditiosuoloja, jotka neutraloimalla on helposti muutettavissa vapaaksi amidiksi. Nitro-ryhmän ja oksikarbonyyliryhmän, esim. bentsyylioksikarbonyylin tai p-nitrobentsyylioksikarbonyylin poistaminen tapahtuu helposti hydraamalla. Samalla R-ryhmässä mahdollisesti oleva bentsyylies-teriosa muutetaan hydrauksessa karboksyyliryhmäksi.
Hydraus suoritetaan reaktioinertissä liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa vetyä aktivoivan katalyytin, esim. Raney-nikkelin, palladiumin tai platinan läsnäollessa vetykehässä ja lämpötilassa 0°C:sta liuottimen kiehumalärnpötilaan 2-120 tuntia. Vedyn paine ei ole kriittinen ja normaalipaine on riittävä.
2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit (I) eristetään poista- 2 maila katalyytti suodattamalla ja haihduttamalla liuotin. N -aryy-lisulfonyyli-L-arginiiniamidit voidaan puhdistaa yllä kuvatulla tavalla .
G 2
Lahtöaineksina käytetyt N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli- g L-arginiiniamidit (XX) voidaan valmistaa kondensoimalla N -substitu-
2 G
oitu-N -substituoitu-L-arginiini (III) (yleensä N -substituentti on . . 2 nitro tai asyyli ja N -substituentti on aminoryhmän suojaryhmä, esim. bentsyylioksikarbonyyli tai tert.-butoksikarbonyyli) ja vastaava 25 65240
Q
aminohappojohdannainen (XV), poistamalla selektiivisesti vain N - 2 ..... 2 substituoitu-N -substituoitu-L-arginnmamidin (V) N -substituentti hydraamalla katalyyttisesti tai happohydrolysoimalla ja kondensoi- g maila sitten näin saatu N -substituoitu-L-arginiiniamidi (XIX) aryylisulfonyylihalogenidilla (VII), mieluiten kloridilla emäksen läsnäollessa liuottimessa. Nämä reaktio-olosuhteet on kuvattu yllä kondensoitaessa L-arginiiniamidi aryylisulfonyylihalogenidilla ja G 2 poistettaessa N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin g N -substituentti.
2 c) N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidin kondensointi aminohappojohdannaisella.
Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessaan kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta:
H
IIN ^ I
C—N-CHpCH„CHpCIICOOH (il) N1I2 + ArSΟρΧ (VII) -ϊ
H
IIN ^ | C-N-CII2CH2C1I„CHC00II (XXI) -> n2v \
HNSO
Ar 11
HN. I
C-N-CHoCH_ClIoCHC0X (XXII) 2 2 2, IIN S O I *
Ar + RH (IV) '-> 1 IIN ^ | C-N-C1I CII2CH C1IC0R (i)
IIN"' I
HNSO
Ar 26 65240
Yllä olevissa kaavoissa R, Ar ja X merkitsevät kuten yllä.
2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) valmistetaan kon-2 densoimalla N -aryylisulfonyyli-L-argmyylihalogenidi (XXII), mieluiten kloridi, vähintään ekvimolaarisella määrällä aminohappojohdannaista (IV). Kondensointireaktio voidaan suorittaa ilman lisättyä liuotinta emäksen läsnäollessa. Mutta tyydyttäviä tuloksia saadaan käyttämällä liuotinta, esim. emäksisiä liuottimia (dime-tyyliformamidi, dimetyyliasetamidi) tai halogenoituja liuottimia (kloroformi, dikloorimetaani). Käytetyn liuottimen määrä ei ole 2 kriittinen ja voi vaihdella N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihaloge- nidiin verrattuna 5-100-kertaisesti.
Suositeltava kondensointireaktiolämpötila on -10°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika ei ole kriittinen ja vaihtelee käytetyn aminohappojohdannaisen (IV) mukaan. Yleensä sopiva aika on . . . 2 viidestä minuutista 10 tuntiin. Saatu N -aryylisulfonyyli-L-argi- niiniamidi voidaan eristää ja puhdistaa yllä kuvatulla tavalla.
2
Kondensomtireaktiossa tarvittava lähtöaines N -aryylisulfo- . 2 nyyli-L-arginyylihalogenidi (XXII) voidaan valmistaa antamalla N - aryylisulfonyyli-L-arginiinin (XXI) reagoida vähintään ekvimolaa- risen määrän kanssa halogenoimisainetta, esim. tionyylikloridia, fosforioksikloridia, fosforitrikloridia, fosforipentakloridia tai fosforitribromidia. Halogenointi voidaan suorittaa ilman liuotinta tai sen kera. Suositeltavia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, esim. kloroformi tai dikloorimetaani ja eetterit, esim. tetrahydro- furaani tai dioksaani.
Käytetyn liuottimen määrä ei ole kriittinen ja voi vaihdel- 2 la N -aryylisulfonyyli-L-arginiinin (XXI) määrään verrattuna 5-100-kertaisesti .
Suositeltava reaktiolämpötila on -10°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika ei ole kriittinen ja vaihtelee halogenoimisaineesta ja reaktiolämpötilasta riippuen. Yleensä sopiva aika on 15 minuutista viiteen tuntiin.
2 N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidien (XXII) valmistuk- 2 sessa lähtöaineksena käytetyt N -aryylisulfonyyli-L-arginiinit (XXI) voidaan valmistaa kondensoimalla L-arginiini (II) lähes ekvimolaarisella määrällä aryylisulfonyylihalogenideja (VII) menetelmän avulla , jota kuvattiin kondensoitaessa L-arginiiniamidi aryylisulfonyyli-halogenidilla.
27 65240 o . ......
On tunnettua, että N -aryylisulfonyyli-L-argxniiniamidin (I), jossa Rg , Rg, R^0 ja R^ ovat alkyyli, ja R^ on alkyyli, aralkyyli, aryyli tai 5-indanyyli, esterijohdannainen voidaan valmistaa N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidm, jossa * Rg, R0, R.n tai R. „ ovat vety, karboksyylihappojohdannaisesta asiantun-tijän tuntemin tavanomaisin esteröintimenetelmin. Ko. alalla on myös hyvin tunnettua, että karboksyylihappojohdannainen voidaan valmistaa esterijohdannaisesta tavanomaisin hydrolyysi- tai happo-hydrolyysimenetelmin. Esteröinti-, hydrolyysi- ja happohydrolyysi- olosuhteet ovat asiantuntijalle ilmeisiä.
2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) muodostaa happoadditiosuoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanis- 2 . ......
ten happojen kanssa. Eräät N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit, joissa on vapaa karboksyyliryhmä ja joissa R2, Rg, R^Q tai R^ on vety, muodostavat suoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.
Yllä kuvattujen reaktioiden tuote voidaan eristää vapaana tai suolana. Lisäksi tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina antamalla vapaan emäksen reagoida hapon, esim. kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, maleiini-, meripihka-, maito-, viini-, glukoni-, bentsoe-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisul-foni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Samalla tavoin tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina antamalla vapaan karboksyylihapon reagoida emäksen, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, trietyyliamiinin, proka-iinin, dibentsyyliamiinin, 1-efeeniamiinin, N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiinin tai N-etyylipiperidiinin kanssa. Samalla tavoin suolojen käsittely emäksellä tai hapolla palauttaa vapaan amidin.
2
Kuten yllä on mainittu tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideilla ja niiden suoloille on tunnusomaista niiden erittäin spesifinen trombiinin estovaikutus ja vähäinen myrkyllisyys. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia veren trombiinipi-toisuuden diagnostisessa määrityksessä ja/tai hoidettaessa tai estettäessä verisuonitukoksia.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia verihiutaleiden kokkaroitumisen estäjiä.
28 65240 2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-argxniiniamidin ja tunnetun verisuonitukosten estoaineen N -(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinimetyyliesterin verisuonitukosten vastaista tehoa verrattiin määrittämällä fibrinogeenin hyytymisaika. Määritys tapahtui seuraavasti: 0,8 ml:n alikvootti fibrinogeeniliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 150 mg naudan fibrinogeenia (Cohn-fraktio I), valmistaja Armour Inc., 40 mlrssa boraatti-ruokasuolapuskuria (pH 7,4) ja 0,1 ml boraatti-ruokasuolapuskuria, pH 7,4 (kontrolli) tai näyte-liuos samassa puskurissa sekoitettiin ja liuoksiin lisättiin jää-hauteessa 0,1 ml trombiiniliuosta (5 yksikköä/ml), valmistaja Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Välittömästi sekoittamisen jälkeen reaktioseos siirrettiin lämpötilassa 25°C olevaan hauteeseen. Hyytymisaikana pidettiin aikaa siirrosta 25°C:n hauteeseen ensimmäisten fibriinilankojen ilmestymiseen. Ilman lääkelisäystä hyytymisaika oli 50-55 sekuntia. Koetulokset ilmenevät taulukosta 1. Sanonnalla "tarvittava konsentraa-tio hyytymisajan pidentämiseksi kaksinkertaiseksi" tarkoitetaan tehoaineen konsentraatiota, joka tarvitaan normaalihyytymisajan pidentämiseksi 50-55 sekunnista 100-110 sekuntiin.
. 2
Tunnetun verisuonitukosten estoaineen N -(p-tolyylisulfonyy-li)-L-arginiinimetyyliesterin konsentraatio hyytymisajan pidentämiseksi kaksinkertaiseksi oli 1100 ^um. Estoaineet ilmenevät taulukosta 1 merkinnöillä R ja Ar kaavassa (I) ja lisäyksenä.
2
Annettaessa tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginuni-amidia sisältävää liuosta koe-eläimille suoneen suuri verisuonitukosten estoteho säilyi verenkierrossa yhdestä kolmeen tuntiin. Tämän keksinnön verisuonitukosten vastaisten yhdisteiden tehon puoliintumisaika oli n. 60 minuuttia. Koe-eläinten (rotan, kaniinin, koiran ja simpanssin) fysiologinen tila pysyi hyvin ennallaan. Trombiinin ruiskuttamisen aiheuttama fibrinogeenin kokeellinen väheneminen eläimissä kontrolloitiin riittävästi ruiskuttamalla samalla tämän keksinnön yhdisteitä.
Akuutit myrkyllisyysarvot (LD&0) määritettiin antamalla hiiren (koiras, 20 g) vatsaonteloon n. 1000-10 000 mg/kg kehonpainoa kaavan (I) yhdisteitä.
29 65240 Tämän keksinnön yhdisteiden edustavia LD^-arvoja ilmenee seuran-vasta taulukosta:
Yhdiste *'^50
O
N -(7 -metyyli-2-na ftyylisulf onyyli)-b-arpinyyli -N-butyyliglysiini yli 15^0 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisplfonyyli)-I- arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 1000-2^00 2 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-etoksietyyli)-P-alnniini 66Ο-1000 2 N -(kt6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 660-1000 N2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 2000 N2-(5 * 6 f 718-tetrahydro-1-naftyylisulfonyyli)- L-arginyyli-N-(metoksietyyli)-plysiini yli 1500 2 N -(6,7-dimetyyli-1-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini yli 1500 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli ) -L- arpinyyli-N-(2-etyylitioetyyli)-plysiini yli 1000 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-bentsyyliplysi±ni yli 1000 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-bentsyyliplysiini yli 1000 N -(5-metoksi-1-naftyylisulfonyvli)-L- arpinyyli-N-bentsyylipiysiinί yli looo N -(6 f 7-d unetoksi-2-naftyylisu1fonyyli)-L- arpinyyli-N-fenotyyliplysiini yli 1500 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-sykloheksyyliplysiini yli 1500 N ~-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-sykloheksyyliinetyyliplysiini yli 1500 30 65240
Yhdiste LD^inig/kg) N2 - (7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 600 N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 620 N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-butyylialaniini yli 1500 2 N '-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-sykloheksyylimetyylialaniini yli 1500 1-£N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappo 1500
Etyyli-Λ-Ν2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy1i7-4-metyyli-2-piperidiini- karboksyylihappo 670-1000 2 1ΖΉ -(l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7- 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 700-1000 2 1- Z!N -(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)- L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappo 700-1000 2 4-Z!N - ( 7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli7-3-morfoliinikarboksyylihappo yli 1000 2- i£N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3- karboksyylihappo yli 1000 2-£N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli7-l-isoindoliinikarboksyylihappo yli 1000 2 2 N -dansyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidm ja N -dansyyli-N- metyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidin LD^g-arvot olivat vastaavasti 75 ja 70 mg/kg.
Tämän keksinnön lääkkeellisiä aineita voidaan antaa yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Suhde riippuu yhdisteen liuokoisuudesta ja kemiallisesta luonteesta, antotavasta ja farmaseuttisestivakiokäytönnöstä. Yhdisteet voidaan esim. ruiskuttaa ruoansulatuskanavan ulkopuolatse, so. lihakseen, suoneen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolitse 65240 yhdisteitä voidaan käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät muita liuenneita aineita, esim. riittävästi ruokasuolaa tai glukoosia liuoksen isotonisuuden vuoksi. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta tabletteina, kapseleina tai rakeina, jotka sisältävät sopivia apuaineita, esim. tärkkelystä, maitosokeria ja ruokasokeria. Yhdisteet voidaan antaa kielen alle lääkenappeina tai tabletteina, joissa jokainen tehoaine on sekoitettu sokerin tai maissisiirapin, maku- ja väriaineiden kanssa. Sitten poistetaan riittävästi kosteutta seoksen puristamiseksi kiinteään muotoon. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta väri- ja makuaineita sisältävinä liuoksina. Lääkäri pystyy arvioimaan käsiteltävänä olevien lääkkeiden sopivimman annoksen, joka vaihtelee antotavasta ja ko. yhdisteestä. Lisäksi annos vaih-telee ko. potilaasta ja hoidosta. Annettaessa koostumusta suun kautta tarvitaan suurempi määrä tehoainetta saman tehon saavuttamiseksi kuin annettaessa pienempi määrä ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Lääkkeellinen annos on yleensä ruoansulatuskanavan ulkopuolitse 10-50 mg/kg ja suun kautta 10-500 mg/kg tehoainetta päivässä.
Yllä keksintöä on kuvattu yleisesti ja tarkemmin alla olevissa esimerkeissä, jotka selventävät keksintöä ja sen eri suoritusmuotoja.
Esimerkki 1 2 " A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginiini Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 83,6 g L-arginiinia 800 ml:ssa 10 % kaliumkarbonaattiliuosta lisättiin 114,7 g 6,7-di- metoksinaftaleeni-2-sulfonyylikloridia 800 mlrssa bentseeniä. Reaktio- seosta sekoitettiin viisi tuntia 60°C:ssa, jolloin tuote saostui.
Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin bentseenillä ja vedellä, jolloin saatiin 129 g 2 (76 %) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginiinia, sp. 252 - 255°C.
2 B) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyliklo- ridi
Suspensiota, jossa oli 2,00 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginiinia 20 ml:ssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa dietyy- lieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 useita kertoja kuivalla dietyylieetterillä ja saatiin N -(6,7-di-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi.
j 32 6 5 2 4 0 ! 2 : C) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-L- butyyliglysiini-tert.-butyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,64 g N-butyyliglysiini- tert.-butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia lisättiin varovasti yllä 2 saatu N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi. Reaktioseosta seisotettiin tunnin huoneenlämpötilassa. Tämän ajan loputtua reaktioseosta pestiin kahdesti 20 ml :11a kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin pienessä määrässä vettä ja saatiin kiteinen aines. Tämä eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etyylieetteristä ja saatiin 2,28 g (82 %) N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteriä, sp. 164-166°C, IR: (KBr) 3390, 3165, 1735, 1370 cm"1
Analyysi C28H43°7N5S . 1/2 H2S03 :
Laskettu: C 52,98 H 7,00 N 11,04 %
Saatu: C 52,69 H 6,98 N 10,86 %.
2 D) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- butyyliglysiini , 2
Liuokseen, jossa oli 2,00 g N -C6,7-dimetoksi-2-naftyyli- sulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia lisättiin 50 ml 15 %:sta kloorivetyhappo-etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä pestiin useita kertoja kuivalla dietyylieetterillä ja kro-matografioitiin 80 ml:lla Daiaion^ SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhydroksidiliuoksella.
Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhydroksidiliuok- . . 2 sesta, haihdutettiin kuiviin ]a saatiin 1,43 g (79 %) N -(6,7-di-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3360, 3140, 1622 cm'1
Analyysi C24H35N5°7S
Laskettu: C 53,62 H 6,56 N 13,03 %
Saatu: C 53,48 H 6,43 N 12,98 %.
65240 2
Esimerkki 2 A) N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi 2
Suspensiota, jossa oli 2,5 g N -(6-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginiinia 20 mlrssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieette- riä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin . . . . 2 useita kertoja kuivalla etyylieettenllä ja saatiin N -(6-metoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi.
B) Etyyli-l-£fo2-(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy-li_7-2-piperidiiinikarboksylaatt i
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,2 g etyyli-2-piperidiini- karboksylaattia ja 4,1 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa jää-suolahau- teessa jäähdytettyä kloroformia lisättiin annoksittain yllä saatu 2 N '-(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi. Reaktio-seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä lisättiin 500 ml kloroformia, kloroformiliuosta pestiin kahdesti 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa. öljy- mäistä jäännöstä pestiin etyylieetterillä ja saatiin 2,9 g jauhe-2 maista 1-ZN -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksylaattia.
Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatiksi, sp. 192-193°C, IR: (KBr) 3210, 1747, 1638 cm"1
Analyysi C^HggOgNgS, C^HgOgN^:
Laskettu: C 49,58 H 4,87 N 11,56 %
Saatu: C 49,24 H 4,70 N 11,85 %.
2 C) 1-£N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylU-2-piperidiinikarboksyylihappo 2
Liuosta, jossa oli 2,8 g etyyli-l-£N -(6-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksylaattia 15 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa 2-n natriumhydroksidiliuosta lämmitettiin 60°C:ssa ja pidettiin tässä lämpötilassa 10 tuntia. Tämän ajan loputtua reaktioseos konsentroitiin ja kromatografioitiin 200 ml :11a Daiaion® SK 102 ionivaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin etanli-vedellä (1:4) ja eluoitiin etanoli-vesi-ammonium- 31* 65240 hydroksidilla (10:9:1). Pääfraktio haihdutettiin kuiviin, pestiin etyylieetterillä ja saatiin 2,0 g l-ΖΤί -(6-metoksi-2-naftyylisul-fonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappoa amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3200 (leveä), 1620, 1150 cm"1 Analyysi ^gH^OgN^S:
Laskettu: C 54,64 H 6,18 N 13,85 %
Saatu: C 56,88 H 6,31 N 13,83 %.
Esimerkki 3 C 2 A) N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri G 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,3 g N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginiinia 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania lisättiin peräkkäin 12,4 ml trietyyliamiinia ja 12,4 ml isobutyylikloroformaattia pitäen lämpötila -5°C:ssa. Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin 14,2 g N-(2-metoksietyyli)-glysiini-etyyliesteriä ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia -5°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä, 100 ml :11a 5 %:sta natrium-bikarbonaattiliuosta, 100 ml:11a 10 %:sta sitruunahappoliuosta ja 200 ml:11a vettä. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 20 ml:aan kloroformia ja liuos valutettiin kolonnin (80 x 6 cm) läpi, jossa oli 500 g silikageeliä pakattuna kloroformiin. Tuote eluoitiin ensin kloroformilla ja sitten 3 %:lla metanoli-kloroformilla. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta metano- li-kloroformista, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 25,8 g (63 %) G 2 N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli )-glysiinietyyliesteriä siirapin muodossa.
IR: (KBr) 3300, 1740, 1690 cm"1.
Q
B) N -nitro-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyli-esterihydrokloridi G 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 29,8 g N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin 80 ml 10 %:sta kuivaa 35 65240 kloorivetyhappo-etyyliasetaattia 0°C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua tähän liuokseen lisättiin 200 ml kuivaa etyylieetteriä viskoosin öljytuotteen saostamiseksi. Tämä eristettiin suodattamalla, pes-tiin kuivalla etyylieetterillä ja saatiin 24,1 g N -nitro-l-ar-ginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia amorfisena kiintoaineena.
G 2 C) N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argi- nyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri
G
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,0 g N -nitro-L-arginyy-li-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia 20 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa dioksaania lisättiin peräkkäin 2,5 g natriumbikarbonaattia ja 3,5 g 6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyyliklori-dia 30 ml:ssa dioksaania 5°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 40 ml:aan kloroformia ja pestiin 10 ml :11a 1-n kloorivetyhappoliuosta ja 20 ml :11a vettä.
Kloroformiliuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin 50 g:11a silikageeliä pakattuna kloroformiin, pestiin kloroformilla ja eluoitiin 3 %:lla metanoli-kloroformilla. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta metanoli-kloroformista haihdutettiin ja saatiin 5,3 g (87 %) N^-nitro-N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argi-nyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä amorfisen kiintoaineen muodossa, IR: (KBr) 3240, 1740, 1630 cm-1.
2 D) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 3,00 g N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyli-esteriä 50 ml:ssa etanolia ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta sekoitettiin vetykehässä 100 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoliliuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja saatiin öljymäinen tuote. Saostamalla • . 2 uudelleen etanoli-etyylieettenstä saatiin 2,53 g (91 %) N -(6,7- dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä.
Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatik- 65240 si, sp. 185°C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1740 cm"1
Analyysi C25H37N5°8S* C10H6N2°8S:
Laskettu: C 47,67 H 4,92 N 11,12 %
Saatu: C 47,64 H 4,81 N 11,12 %.
2 E) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysiini 2
Liuosta, jossa oli 2,5 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä 5 ml:ssa etanolia ja 7 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta sekoitettiin 30 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuos konsentroitiin 5 ml:ksi, kromatografioitiin 80 ml :11a Daiaion^ SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhydroksidiliuoksella. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhydroksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin saostamalla uudelleen eta-noli-etyylieetteristä ja saatiin 1,32 g (72 %) N^-(6,7-dimetoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3380, 3180, 1630 cm"1 Analyysi C^gH^S:
Laskettu: C 51,20 H 6,17 N 12,98 %
Saatu: C 50,93 H 6,02 N 12,63 %.
Esimerkki 4 A) L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri-hydrokloridi
G
Liuokseen, jossa oli 4,0 g N-nitro-L-arginyyli-N-(2-metok-sietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia 50 ml:ssa etanolia lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta ravisteltiin vetykehäs-sä 150 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoli-liuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin öl-jymäiseksi tuotteeksi. Saostamalla uudelleen etanoli-etyylieette-ristä saatiin 3,0 g (81 %) L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysii-nietyyliesterihydrokloridia jauheena.
B) N^-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri 37 65240
Hyvin sekoitettuun liukseen, jossa oli 2,00 g L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia ja 1,95 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa dioksaania lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 0°C:ssa liuos, jossa oli 2,17 g 4,6-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyylikloridia 30 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta sekoitettiin lisää viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin päällä. Lisättäessä kloroformiliuokseen 150 ml etyylieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin dekantoimalla ja puhdistettiin saostamalla uudelleen etanoli-etyylieetteristä, jolloin saatiin 2,31 g (72 %) N^-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä.
Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatik-si, sp. 225-227°C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1742 cm"1 Analyysi C^H^NgOgS. ciqH6N2°8S:
Laskettu: C 47,67 H 4,92 N 11,12 %
Saatu: C 47,62 H 4,84 N 11,18 %.
2 C) N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini 2 N -(4, e-dimetoksi^-naftyylisulfonyyli^L-arginyyli-N-O-metoksietyylD-glysiini saatiin amorfisena kiintoaineena samalla tavoin kuin esimerkissä 3 E).
IR: (KBr) 3360, 3180, 1610 cm"1.
Esimerkki 5 2 A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- fenetyyliglysiini G 2 N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy-li-N-fenetyyliglysiinibentsyyliesteri valmistettiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmä avulla, sp. 133-135°C.
G 2
Liuokseen, jossa oli 3,00 g N-nitro-N-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyliglysiinibentsyylieste-riä 50 ml:ssa etanolia ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta ravisteltiin vetykehässä 100 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoliliuos suodatettiin 38 65240 katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja kromatografioi-tiin 80 ml:11a Caiaion® SK 102-ionivaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhyd-roksidiliuoksella. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhyd- roksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,71 g (70 %) 2 ...
N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-fenetyyli- glysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3360, 3200, 1590 cm-1
Analyysi C28^35N5°7S:
Laskettu: C 57,42 H 6,02 N 11,97 %
Saatu: C 57,09 H 6,06 N 11,74 %.
Esimerkki 6 2 A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridi 2
Suspensiota, jossa oli 2,00 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinia 20 ml:ssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin useita kertoja kuivalla etyyli-eetterillä, jolloin saatiin N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyy- li)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridi.
2 B) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysiini-m-tolyyliesterihydrokloridi 2
Seosta, jossa oli 2,00 g m-kresolia ja yllä saatu N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridia kuumennettiin 50 minuuttia 90°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä seos jäähdytettiin, pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja liuotettiin 10 ml:aan kuivaa etyylialkoholia. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieetteriä muodostui sakka, jota pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja saatiin 2 2,12 g (86 %) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli- N-(2-metoksietyyli)-glysiini-m-tolyyliesterihydrokloridia jauheena, IR: (KBr) 3250, 3100, 1740, 1640 cm-1.
. 2
Useita muita N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideja ja niiden suoloja syntetisoitiin yllä olevien esimerkkien menetelmien mukaan. Saadut: yhdisteet ja niiden koe- ja analyysitulokset ilmenevät taulukosta 1.
05240 50 -i au luk ko 1
Yhdiste
HN H
Näyte ^ I
n.ö C-N-CH9CH2CH CHCOR (J.)
h9n^ ~ I
H-X-S02-Ar
Ar R Lisäys m°CH3 ^(cH2)2Ch3
OCH3 XCH2C02H
.(CH ) CH
2 .. -x'' 2 2 3 1/2H2S03 XCH2C02C(CH3)3
/(CH ) CH
3 " -N v nch2co2h ^(ch2)3ch ti " -N J ^ 1/2H?S03 nch2co2c(ch3)3
/CH
CH CH J
5 " -N XCH
xch2co2h j /CH3 6 « ^2<*N 1/2H2S03
NvCH2C02C(CH3)3
(CII )aCH
7 » -N^ J
nch2co2h 6 5240
Tarvittava kon- sentraati0 _ Valmistus- Alkuaineanalyysi
hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylemoi- la<3kS-tn * T t> N
dentämiseksi (esim. (oC) ^kettu „ I.R. (KBr) kaksinkertai- n:o) Äerapl: saatu % (cm h seksi (ji M)
__j_ c H I N
52.76 6.3 5 13.33 3 36Ο 8 1 jauhe 3 l6o 52.6b 6.2 1 L 3.30 1 62υ
1 ,,4 6 52,25 6,82 11,29 3 ieS
1 133—6 i 7iu 52.Ο7 6.73 10.89 T .,,-- 53.62 6.56 13.03 3 36υ 0,3 1 jauhe 3 3·'«0 53.3-8 6.33 L2.98 1 622 1 ! 52.98 7.ου 11.03 2'??° 1 163-6 ? 735 52.69 6.98 10.86 ^ ^ 53.62 6.56 13.03 3 360 2 1 iauhe 3 160 53.33 6.5Ι 13.12 1 620 52.98 7.00 11.03 ^ 52.59 6.79 10.89 J 370 53.33 6.76 12.70 3 350 5 1 " 3 180 53.38 6.79 12.56 1 630 ! t
_________I
' · ο 41 652 40 „ Yhdiste H i HN λ j näyte C-N-CHpCHpCH„CHCOR (i) n:o Η2Ν ^ | Λ H-N-SOg-Ar ® Lisäys 8 Γ II J -NC J 1/2H-SO.
^ch2co2c(ch3)3 3 x(ch2) ch 9 " “Kv 5
nCH2C02H
/(CH ) CH
10 " -K x 5 * · 1/2H2S0 CH2C02C(CH3)3 j /(CH ) CH.
11 " -N. ' J - xch2co2h /(CH ) CH3 12 " -N. / J 1/2H2S0
xch2co2c(ch3)3 J
/ CHoCH00CHn 13 " -N. 2 3 xch2co2h
OH
lk „ _n/CH2CH20CH3 HSS^r^N02 ncii2co2c2h ________N 02 65240 42 --' -τ ' Γ ~ I ~ .... »I .—Μ,».-
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-r meneteliiä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentamiseksi (esun. (oC) Aiempi; saatu % r"1 kaksinkertai- n:o) 'C™ seksi ; (|i M)
C H N
I l"1"· 1 I ill I II ' l 1 ' - ... »+--' —I I —ywt—>. » M
53.69 7.15 10.80 ?· 1 195-6 ?
53.40 7.12 IO.56 7 Z
1 5/ ;> 55,21 6.95 12.38 3 36Ο 1.5 1 jauhe 3 200 54.98 7.02 12 .47 1 622 54.37 7.30 10.57 I ?£n 1 198-200 27¾ 54.30 7.27 10.36 i'j68 56.64 7.30 11.80 3 360 1 jauhe ^ 3 l8o 56.41 7.I7 II.5I 1,620 55.64 7.59 10.14 \ 1 172-17¾ „ Γ740 55.31 7.63 10.18 1 51.20 6.17 12.98 3 380 0,5 3 jauhe 3 !80 5Ο.93 6.02 12.63 1 630 47.67 4.92 11.12 3 375 1.5 3 185 3 200 47.64 4.81 11.12 1.740 43 65240 --j-;
Yhdiste Näyte jj n · o HN% I , % ~ C —N —CH-CHp CHp CIICOR (i) * H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys v^v^<5^OCH3 xCH2CH2OCH3 15 ^>AAoch3 nch2ch2co2h ^CHpCHpOCH» 16 " -N 6 ** ch2ch2co2c2h.
17 " “N^ J
xch2ch2ch2co2h , .ch2ch2och3 18 " -N' * J l/2H0SO,
\CH2CH2CII2C02C(CH3)3 £ J
-CH2CH2CH20CH^ 19 n —N s <** j _
\CH2C02H
^ch9ch9ch9och~ 20 " -N^ * * J 1/2H2S03 ^ch2c02c(cii3)3 ,ch2cii2oc2h 21 " -N^ 5
>CH2CH2C02H
44 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pv menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % j.r (KBr) aentojruseksi (esim. (oC) Alempi; saatu % , Ί) kaKsinkertai- n:o) K (cm ' seksi (ji M)
_ C H N
52.07 6.37 12.67 3 380 5 3 jauhe 3 2 00 52 .21 6 .04 12.51 1 620 53.69 6.76 12.04 3 380 3 " 3 200 53.53 6.69 12,38 1,740 52.90 6.57 12.34 3 350 2,5 1 " 3,l6o 52.71 6.43 12.46 1 640
52.40 6.96 10.54 2 S
2 II -»J
52.16 7.13 10.28 2.380 52.07 6.37 12.65 3 360 5 1 " 3 160 51.91 6.19 12.38 1,620 51.68 6.82 IO.76 ~ 260 1 ” ; 51.43 6.66 IO.58 2 370 52.90 6.57 12.34 3 360 k ' 1 ” 3 160 52.59 6.41 12.16 1 640 . · t< ,5 652 40
Yhdiste
H
NaytG ^C-N-CHpCH?CH?CHCOR (i)
n:o H0N I
^ H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys
/CH-CHpOCpH
22 ClTT 3 < 2 2 2 5 1/2H.SO.
OCH.J . CH2CII2C02C(CH3)3 j ifjij y CHpCHpOCML·
23 V^0CH, -»C
OCH, 3 CHjCOgH
„ _n/ch2c,i2och3 H 'TY,y:c?
NCHpCOpC2H
5 N° 2 - ,/
/(CH ) -CH
25 " -N. A J J
NCH2C02H
/(CH )3-CH3 26 " -Nv J . 1/2H SO.
nch2co2c(ch3)3 * J
*, m“2"5
OC2H5 X CH2C02H
yCii ch2och3 28 " -N. ^ J 1/2H_S0„
xch2co c(ch3)3 * J
46 65240 t — - - — . I - I·..-, . . ...... , ........... , .
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytyirasajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentamiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % / "!)
kaks xnkertai- n:o) tcm J
seksi (p M) I --
C H N
52.98 7 .00 11.04 ^ 1 jauhe 1 7ά0 52.73 7.00 10,82 J '6g 51.20 '6.17 12.98 3 360 4 4 1» · 3,180 5I.3I 6.01 12 .67 1i6l0 47.67 4.92 11.12 3 375 4 225-7 3 200 47.62 4.84 11.18 1 742 53.62 6.56 13.03 3 380 2 1 jauhe 3 200 53.58 6.48 12.94 1,630 52.98 7.00 11.04 ;? ?52
1 224 ^ . U
Α . 740 52.73 7.00 10.82 i 370 52.89 6.57 12.34 3 380 15 1 jauhe 3 200 52.77 ¢.80 12.39 1 625 j 52.39 6.97 10.54 o ?ςο
1 . II J
I 52.10 6.84 10.21 * t· 47 65240
Yhdiste
Näyte H
n:o Π»** I , , C—N—CHpCHpCHpCIICOR (i)
UN ^ I
H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys 29 'ΠίΥ'2”5 ' -<(ch^5ch3
CII2C02tf /(CH ) CH
30 " -N J J 1/2H2S03 ch2co2c(ch^)3 » CO- <“»>>“>
OCH^ xCH2C02H
/(CIIp)pCHp 32 »» -K 2 3 3 1/2H2S03 xch2co2c(ch3)3 i / CHpCHp OCH.
33 " -N' J
X ch2co2h ^CHpCHpOCH- 3h " -Ny. . J 1/2H2S03 xch2co2c(ch3)3 35 W‘3 "^0Η2002Η 48 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pii menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämxseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % , ^1) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi Ψ m __-
C H N
55-20 6.95 12.33 3 360 1 jauhe 3 150 55.00 6.81 12.21 1 620 χ n 5'.·36 7.30 10.57 \ %£ 5I1.25 7.11 10.81 J ^35 54.43 6.55 13.80 3 360 0,5 1 " 3 180 54 .21 6.50 13.79 1 632 χ „ 53·63 7·00 “-58 3 200 53.50 6.79 11.40 1 370 51.86 6.13 13.75 3 370 1 " 3 200 51.64 6.09 13.84 1 625 55-21 6.95 12.38 3 55.11 6.76 12.27 mi 51.86 6.13 13.75 3 370 0,5 3 " 3 160 51.72 6.11 13.63 1 620 1 - I I i j — 65240 49 U Yhdiste Näyte HN | n: o C-N-CIUCH CH CHCOR (I) ^ ^ Z\ * II-N—S O^-Ar
Ar R Lisäys
OH
^cu2ch2och no2 36 kJU ^'ch,co,c2h, ΧΙψ 2225 Nq2 /(cH2)2CH3
37 « -N J
. CHgCOgH
' ' . ^(ch2)2ch
38 " -N ^ Ä J 1/2II SO
ncii2co2c(ch3)3 ä J
^(ch2)3cii3 39 " -Nv
NCII2C02H
^(CH )3CH
40 " -Nv > J 1/2H SO
NCH2C02C(CH3)3 j ^(ch2).ch3
41 " —N v · H J
NCH2C02H
/(CH )4CH
42 " -Nv J 1/2II SO
ch2co2c(cii3)3 * J
50 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelniä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr>) dentämiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % kaksinkertai- n:o) seksi (}i M) ___
C : H N
47.94 4.85 11.51 3 375 3 158-160 3 200 ^7.83 4.80 11.43 1 740 . v 53.53 6.33 14.19 3 375 .
1 jauhe 3 j.50 53.40 6.21 14.04 1 620 χ „ 52.80 6.83 H.86 3 380 52.77 6.66 11.75 * 37° — . M . . . ........— ,, _______ _____ - 54.43 6.55 13.80 3 380 0,5 1 " 3 150 54.22 6.31 13.59 1 620 χ 131-137 53.63 7*00 11.58 ^ 160 (hajoaa). 53.40 7.10 11.40 * 55.26 6.76 13.43 3 350 1 jauhe 55.21 6.65 13.29 1 630 A 169-175 ^-35 7·17 “·32 3 180 ^(hajoaa) 5/,.27 7.00 11.08 * 51 65240
Yhdiste
HN H
Näyte ^C-N-CH CII2CH CHCOR (i)
n: o H2N^ I
H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys ^ch ch ocii„ 43 “n\ “
T CHoC0„H
OCH3 * * .CHpCH OCH„
44 " -N * J 1/2H SO
N ^0020(0^3)3
^(CH ) CH
45 " -N^ 2 J J
c»2co2h (CH ) CH3 46 " -N^ J J 1/2H230 nch2co2c(ch3)3 3 ^CH9CH9OCHa
47 " -N^ 2 2 J
N ch2ch2co2h % CH CHpOCH,, 48 " -H * l/2H2S0n
xch2ch2co2c(ch3)3 J
» CG"·’ <'νΟ »·>".«>, 1^>^<^vOCH3 \0Η20020(0Η3)3 2 3 65240 52
Tarvittava kon- 1 sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentamiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % ~1) kaks xnkertai- n: o) seksi (|i M)
C H N
51.86 6.13 13.75 3,365 2 »5 1 jauhe 3 200 51.77 6.00 13.72 1 620 χ „ 51-'.7 6.65 11.54 51.20 6.35 11.2¾ \ 5¾ ·**3 6.55 13.60 3.375 1 " 3 ?00 5¾ .28 6.31 I3.7O 1 522 1 „ 53.63 7.00 11.58 5.380 53.53 7.08 11.40 J ^40 52.76 6.35 13.38 3 375 1 " 3,180 52.h7 6.01 13.09 1 620 52.2¾ 6.82 11.28 \ 1 ” ", 52.00 6.55 11.00 i 368 55.68 6.33 10.kl 3 360 1 189-191 3 160 (hajoaa) 55-36 6.35 10.*5 1-730 ___11 1 .......-I_ 53 65240
Yhdiste
H
Näyte C—N—CHoCH_CHoCHC0R
n:o H„N ' 2 H-N-S02-Ar •^r ^ Lisäys
50 tlQ0™3 . .<CHaO
XCH2C02H
OH
51 . <“.-o “‘Xjy°‘
CHoCH„C0„C(CH„)„ T
222 3 3 N02 X CH2CH2C021! 53 . _N-C,LCH2-Ö ^XÖ"0* N.ch2co2c(ch3)3 CH CH -/Λ 5¾ « -n \=/ -
XCH2C02H
/CH2CH2-A H03V*N^LiW?
55 " -N^ \=/ ^ IT J L
nch ch 2co2c(ch.J« J J N02 5« » <CH=CH=-0
X CH2CH2C02H
54 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) (lentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % / ) kaksinkertai- n: o) ^cm seksi (|i M)
C H N
56.73 5*82 12.25 3 370 2,5 1 jauhe 3 200 56.43 5.80 12.19 1 615 ,0« ,0- 52.78 5.17 10.26 3 36o 1 J J5 3 180 (hajoaa) 52.61 5-15 10.23 1,720 57.42 6.02 11.96 3 360
10 1 jauhe 3.I6O
57.19 6.10 11.73 1,620 ,ίκΛ 52.78 5.17 10.26 3 380 1 157-158 3 220 (hajoaa) 52.63 5.14 10.09 1 750 57.42 6.02 11.96 3 360 3)0 1 jauhe 3 200 57.09 6.06 11.74 1 590 53.25 5.30 10.11 3 380 1 1557157 3 180 ua]oaa) 53.13 5.21 10.03 1.720 58.08 6.22 11.68 3 200-3 380 50 1 jauhe 57.93 6.04 11.54 l 620 f. f 65240 55 • · * , H Yhdiste
M” +- HN -¾¾. I
Wayte · C—N—CHoCH„CHoCHC0R (i) n:o HJS' 2 2 2| H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys
„ CO», <'">O
OOH- J CH CO C(CH ) T
3 * * ·> > no2 -CH2-Ö 58 " -N 'e3' nch2co2h .» to», , , “‘O^”·
och3 νοη201ϊ2οη2οο20(οιι3)3 T
_I_;_______2_
^CH2"O
60 " -N^ * >=*
XCH2CH2CH2C02H
: —— 55 <“*0 κ°3Χήη°2 ch2ch2co2c(ch3)3 loy
.-.-O
62 " -ΝΓ ^
^CH2CH2C02H
63 rt^r0"”3 .n^ch^-0 h°3w^n°2 Χ0Η20020(0Η3)3 ___^°2 : 56 I 65240 ! i i i
Tarvittava kcn- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / kaksinkertai- n:o) (cm ' seksi | ψ M)
I C . H N
52.28 5.03 10./»1 3 400 1 1^3-156 3 080 (hajoaa) 52.14 4 .98 10.36 1 740 56^73 5.82 12.25 3 000-3 400.
6,5 1 3auhe 56*58 5.73 12.Iff 1 600 χ 144-148 53·67 5'2<S 10·’° im I (hajoaa) ^ 5.24 10.39 1 720 59.Oli 6.19 12.30 3 040-3 36o 50 * 1 jauhe 59.14 1 6.I5 12.28 1 6l0 ΊΚΚ-Ί-α 53.19 5.12 10.59 3 400 1 155-158 3 200 (hajoaa) 54.97 5*06 10.48 1 730 58.37 6.00 12.61 3 300 15 1 jauhe 58.19 5.98 12.49 1 640 ,1.-,-0 59.19 5*12 10.59 3 400 1 15° 3 230 (hajoaa) 59.23 5.07 10.54 1 750 65240 57
Yhdiste
H
| Näyte C—N—CIIpCHpCHpCHCOR (i)
n: o H2N^ I
H—N-SO^-Ar
Ar R Lisäys
• « tO^3 -<CH2CH2O
CII2C02H
« Cp <"’-0
Tch3 ^ohzco2c(ch3)3 66 " “N * N=/ xch2co2ii 67 05“"5 _n/ch2ch2sch3 · xch2co2h .
68 ΫΎ^λ^ „/CH2CH2SC2H5 2h so XCH2C02C(CH3)3 2 3 .CH-CH-SC-II.
69 » -νΓ 2 2 2 5 ch2co2h co9c„hk y\2 5 70 " -n) I 58 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentajiuseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / ) kaks inkertai- nro) ^cm seksi (ji M) __
___ C H N
58.37 6.00 12.61 3 200 (leveä) 20 1 jauhe 58.21 5.93 12. kG 1 620 60.29 6.58 II.72 3 365 1 3 170 60.21 6.56 11.6** 1 730 9 n . _ 57-66 5.77 12.93 3 360 2,0 1 3 160 57-^8 5.7¾ 12.8** 1 610 ! j. „ 50.25 5-95 13.32 50.*15 6.01 13.15 * 50.**3 6.65 10.50 J ^5 50.57 6.58 10.71 l 50.60 6.19 12.29 ? 5 1 171-2 ϊ m 50.51 6.30 12 .**0 l 55.^0 6.62 12 .**3 3 220 2 jauhe 1 750 55.65 6.81 12.19 1 6**0 59 65240 H Yhdiste
HN*. I
Näyte „ .0-N-CH2CM2CH2CHC0R (I)
. Λ W0N I
n' H-N-S02-Ar ^r ® Lisäys co2h » o cÖTcIh~ Öii - -αχ,, 0 η”0Χ· 3 N02 co2h 73 " -φ co2h * 05:1; -o,
OH
» 05“"’ ,0,sO^"0· - 00“* <>,
n 5? L>X
OCII3 60 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr)
Antamiseksi (esim. (oC) Alempi; saatu % , "1) kaksinkertai- n:o) (cm seksi (ji M)
C . H N
: . 53.82 6.21 13.08 3 350 5 2 ^auhe 1 625 53.66 5.96 12.81 1,155 ; *»9·58 · 4.8? 11.56 3 210 ’ 2 192-193 l 747 ' 49.24 4.70 11.85 1 638 iauhe 54.64 6.18 13.85 3 200 ...
3 2 3auhe 1 520 (levea) 56.88 6.31 13.83 1 150 5¾ .63 6 .42 12.74 3 370 0,4 2 " 1 625 54.50 6.09 12.81 1 158 50.17 5*03 11.38 3 200 2 I88-I9O 1 740 50.01 4.78 11.56 1 635 55.47 6.40 13.98 3 250 (leveä) 0,15 2 jauhe 55.49 6.33 13.51 1 625 57.02 6.81 12.79 3 200 2 " 1 740 56.81 6.91 12.78 1 635 61 65240 pj - Yhdiste mi ^ i Näyte c-n-ch2chpcii„chcor (x) n: o H-N ^ | H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys JC — 0CH3 \_/ 3
COpCpH c OH
7. ΌΧ, Λ>, __°™3__ no2 co2h 80 " ^>3 · OX£ N02 co2h 82 " -iT^-CH3
C02C2H5 OH
„ 05“’ -Ολ "W"1 3 N02 C°2h 84 ’ Ovs 65240 62
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi ; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % , "!) kaksinkertai- ri:o) ^ seksi ψ M)
___C H N
55·*»7 6.40 13.48 3 350 2 nauhe 1 620 2 3 55-31 6.68 13.21 1 150 49.82 5.Ο9 11.99 3 200 2 222-3 1 745 49.57 4.88 11.68 1 630 . 54.63 6.42 12.74 3 350 (leveä) 0,35 2 lauhe 1 620 54.55 6.42 12.58 1 150 50.92 5*37 10.66 3 400 2 154-6 1 7 35 ‘ 51.28 5.21 10.59 1 635 . ^ 56.13 6.80 12.12 3 300 (leveä) 2 lauhe 1 610 56.ll 6.85 11.95 1 255 50.38 5.23 10.82 3 380 2 179-180 1 735 50.34 5-18 11.05 1 635 55.40 6.62 12.43 3 360 2 jauhe 1 620 55.71 6.48 12.53 1 150 63 6 5 2 4 0 jj Yhdiste
HN ^ I
Nävte .C-N-CH CH?CH?CHCOR (l) n: o HN , H-N-SOg-Ar
Ar R Lisäys — ^AV°CH3 C°2C2H5 Η03νγνΝ02
85 iXj -rw W
N—' 3 N02
C02H
8« -CH"*.
Λ Λ C00CoHc
87 ϊΥϊ 3 A
' -N VCH2CH2CH3 »___ co2h 88 " H2CH2CH3 c02^2H5 89 " -n^-ch(ch3)2 co2h 90 " -n^-ch(ch3)2 co2h “ -Ö CII3 65240 64
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynasajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % ir (KBr) dentamxseksi (esim. (oC) Aiempi.· saatu % , ~1 kaksinkertai- n:o) (cm ^ seksi ψ M)
C H N
12, 50.73 5-18 11.19 3 380 2 5 1 735 (pehmiää) 50.58 5.11 10.93 1 638 56.26 6.61 13.12 3 360 2 jauhe 1 620 56.hl 6.48 13.27 1 158 2 M 57.50 7.1511.56 mi 57.56 7.08 11.71 \76ho 56.13 6.80 12.12 3 h00 0,5 2 " 56.ll 6.81 II.96 1 620 57.50 7.15 11.56 3 360 2 " 2 960 57.15 7.21 11.62 1*735 56.13 6.80 12.12 3 l+oo 2 " 1 620 56.21 6.81 12.03 1 I50 5¾ .63 6.1+2 12.71+ 3 350 2 " 1 620 5I+.5I+ 6.1+0 12.68 1 150 65 65240 H Yhdiste Näyte HN ^ | n :o C-N-CHpCHpCHpCIICOR (l)
* I
* II—N -S C>2 -Ar Är R Lisäys - ox:; -o J ch3
CHt CO-C-H
.« OO ’ t>
CHa CO_H
t) — » 00:1; cf'“’ "’Όφ”1 M°2
,CO.H
* -Ö » OO"’ of" _ — » OCX? <-··0 ”'00"“’ ncii2co2c(ch3)3 J0^ 65240 66
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / ~·*-) kaks inker tai- n:o) icm seksi ψ M)
___C H N
56.13 6.80 12.12 3 25Ο 2 jauhe 1 7z*0 56.08 6.91 12.08 1 6*40 57.02 6.81 12.79 3 2 30 2 " 1 7/40 56.86 6.83 12.68 1,650 5**.63 6.12.7*4 3250 2 " 1 620 5*». 39 6.38 12.68 1 160 *48.97 *».71 11.76 3 3*40 2 16I-I63 1 738 *49.05 *4.73 11.58 1 635
53-82 6.21 13.08 ? VJI
2 jauhe 1 °J5 53.68 6.08 12.85 ί 1 155 2 6·18 13-«5 5*4.58 6.09 13.93 1 155 IA.; lAÄ 51 .9*4 5.6*4 10.3*4 3 390 i 165 168 3 220 (hajoaa) 5I.5O 5.*4l 10.10 1,7-40 67 65240 ’ u Yhidste
HN^ I
Näyte .C-N-CHoCII„CIIoCHC0R (i)
n: o Z Z
* H-N-SC^-Ar
Ar R Lisäys „ <'">0
0CII3 NCH2C02H
100 - -<Ώ m3X0m* XCH2C02C(CH„)„ N02 101 "
N C1I2C02H
»—, OH
102 OD- H<0 H°3«0^O2 \ciI2C02C(CII )3 OCH3 J J N02 o 103 " —'—' nch2co2h — 5¾ .<* 05”"’ <° ch2co2c(ch3)3 no2 105 " <0 N ch2co2h 68 6 5 2 4 0
Tarvittava kon- sentraatio _ Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynusajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % <· ~1) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi (ji M) ___
___._ C H N
56.13 6.81 12.12 3 350 (leveä) jauhe 56.CO 6.73 12.01 1 640 ivr 1 p-ι 51-94 5.64 10.34 3 400 1 ^ \ 3 2°0 (.hajoaa), 52.24 5.60 10.28 1 735 56.13 6.81 12.12 3 350 (leveä) 1 j auhe 56.28 6.59 12.31 1 640 51.43 5.5Ο 10.50 3 370 1 . ** 3 200 (hajoaa) 5^28 5.21 10.21 1 730 55.40 6.62 12.43 3 300 (leveä) 1 j auhe 55.28 6.32 12.03 1 6l0 (leveä) I58-I6O 52.75 5.56 11.04 3 405 (hajoaa) 3 220 52.56 5·43 IO.97 1 740 . t 56.26 6.61 13.13 3 320 (leveä) ^ jauhe 56.01 6.49 13.21 1 640 69 65240
Yhdiste
H
IDi% I ,TN
Näyte C-N-CHgCHpCH^CHCOR W
n: o H0lr I
* H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys
—— OH
fÄ -<c”2O --χΛ», \h CO„C(CH )„
J < * J > MQ
_____2
^-Q
107 " -N >—f ch2co2h och3 j j no2
^CH
109 " -νΓ '—f
XCH2CH2C02H
m · OH
“ 05::; <2*** 111 » -N <o ch2co2h ----:-gjj- . X) “,!OÖr”’ xh9ch9co,c(ch„)_ ' < * Λ J J N0^ 70 05240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-r menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi (esim. (oq) Alempi: saatu % , kaksxnkertai- n:o) vcm seksi ψ M) ___
C , H N
160-163 52.33 5-60 10.68 3 400 1 ’ 3 210 inajoaa; 52.03 5*30 10.28 1 730 57.02 6.81 12.79 3 350 (leveä).
1 jauhe 57.39 6.21 12.38 1 620 152-155 52,83 5,73 10,52 3 390 (hajoaa) ,52.53 5*72 10.29 1 730 . 57.73 7.00 12.47 3 370 1 jauhe 57.51 7·23 12.28 1 630 170-172 51.43 5.5Ο 10.50 3 380 1 . ' 3 220 (hajoaa), 51.09 5.45 10.28 1,740 55.40 6.62 12.43 3 400-3 200 5 1 jauhe (leveä) 55.30 6.28 12.11 1 600 K, 1 .o 51.94 5.64 10.34 3 330 1 5 > 3 200 (.hajoaa) 52.29 5.63 10.00 1 730 71 65240 .Yhdiste
mi ^ V
Nayte C-N-CHoCHoCH„CHC0R (i) VJ XT / <4 2 2 i n: o H„N 1 Λ H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys ΐοα“"’ <o
^CH2CH2C02H
11¾ "
^CH2CH2CH2C02H
(CH )3CH3 H03Sf?V^::TN02
115 " -*NChco2c(ch3)3 W
____n°2 (ch2)3CK3
116 " ^CHCO-H
I 2 ch3 . -<(c,,2),,CH3 η°3ΤτΛν°2 117 NCIIC02C(CIi3)3 CH3 no2 (οη2)^η3 118 « -
Aö xCHCO_H
I 2 CH3 y^-ö Η033Γ|ΛΝ02 119 " NCHC02C(CH3)3 CII3 N02 72 65240 I “| “ . Γ : Tarvittava kon- j sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi j hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % . -i) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi (^i M)
_______C H N
56.13 6.81 12.12 3 200-3 400 1 jauhe 56 .40 6.61 12.00 1 600 (leveä) 5*h63 6 .42 12.7¾ 3 200-3 400 1 « . 54.40 6.30 12.50 1 600(leveä) 165-170 50.81 5·58 10.64 3 380 1 ., . . 3 200 v hajoaa) 50.68 5.43 10.31 1 740 54.43 6.76 12.70 3 4oo 1 jauhe 54.70 6.71 12.35 1 590 51.33 5.71 10.48 3 36ο 1 164-166 3 200 51.60 5.38 10.25 1 735 55.21 6.95 12.38 3 400-3 200 jauhe , , 55.ΟΟ 6.30. 12.40 1 57O (leveä) 52.77 5.I7 10.26 3 380 1 I68-I72 3 180 52.54 4.98 10.21 1 740 73 05240 jj Yhdiste Näyte ^C-N-CH_CH„CHoCHC0R (1) n:o „ „ / 2 2 2.
2 H-N-502-Ar
Ar R * * ·
Lisäys
OCH_ CHC0oH
J i 2 CH3 „ .CHa«.a^) 121 " ^CHCC^CiCH,^ CH3 no2 _n/CII2C"2-Ö 122 m w\
x. CHC0oH
I 2 ch3
-nXD h°3S
123 " ^ClICO C(CII_)3 ___^ 2 3 3 __
124 " ''‘CHCO-H
Ah3 •fY^ -n^C"2O H03SfÄN0! 125 ^CIICOgCfCH»)- __00113__«j,__N0; _N-c"a-0
126 " XCHCO,H
I 2 ch3
7U
65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % < *^·) kaksinkertai- n:o) (cm seksi (μ M) t --——-
C H N
57 .42 6.02 11.96 3 350-3 160 2.5 1 jauhe 57-35 5-84 12.00 1 600 (leveä) 53.25 5.30 10.11 3 4oo 1 130-135 3,200 53.08 5.29 10.29 1 730 58.08 6.22 11.68 3 360 1.5 1 iauhe 3 160 57.8*1 6.13 11.46 1600 158-163 31.95 5-64 10.34 3 360 1 . . 3 200 (.hajoaa; 51.30 5.38 10.30 1 740 0 56.14 6.81 12.13 3 380-3 200 1 jauhe 55-98 6.79 12.35 1 625 (leveä) 160-163 32.44 5.76 10.19 3 400 1 ,, . v 3 200 (.hajoaa; .39 5*58 10.00 1 740 56.84 6.99 11.84 3 380-3 250 4 ,5 1 jauhe 56.72 6.80 11.76· 1 595 (leveä) 65240 H Yhdiste
HN ^ I
C-N-CH CH9CH5CHCOR (i) Näyte H N ^ n:° 2 H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys . oh S(^t^rOCn3 _n/(CH2)2CH3 Η03^ΛΝ02 127 Xchco2c(ch3)3 1 MQ„ ____5ib___" 2 s' (CH2 >2CH3 128 '' ^CHCCLPl I 2 CH3
yCv ΠΓΉ ^CH,,CHnOCIL
to::;: <fo 3 ch3
.» CO
^CH2eo2ii 131 Ciy -nC1^5”1!
XCH2C02H
132 nft .<ch2ch2°ch3
X CH2C02H
»3 C0 <CH2HC^
XCH2C02H
65240 76
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % / kaksinkertai- n: o) ^cm seksi (ji M)
__ C H N
160-165 50,62 5 .40 11,17 3 400 1 3 210 (hajoaa) 50.39 5-28 11.15 1 740 • . 54.43 6.55 13.80 3,280 ^ jauhe ’ 54.27 6.28 13.59 1;590 52.07 6.37 12.65 3 36o 5 1 " 3 200 51.89 6.39 12.51 1 600 5/4.86 7.33 1/4.5¾ 3 350 20 5 210-213 5/4.72 7.21 1¾ .27 1 630 55.73 7.52 14.13 3 350 5 120-130 55.82 7.50 14.01 1,630 52.15 6.88 14.48 3 300 deveä) 10 5 108-110 52.21 6.71 14.52 1 630 58.23 6.45 13.58 3 300 lrvtvi) 30 5 jauhe _ , , 58.01 6.35 13.46 1 635 65240 77 H Yhdiste HN | Näyte , C-N-CIUCH2CH?CI;C0R (i)
n:o H N I
^ H-N-302-Ar
Ar R Lisäys ob
xCH2C021I
135 C0
CH2CH2C02H
/CH2 136 " -iO * w
XCH2C02H
137 00 -N4^co2„ ' 138 00 <“* ^
^CH2CII2C02H
.CH CII20CH„
139 W "Vh2C02H
Cl * * ήα -<n'c4"9
XCH2C02H
__[_____ 78 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % < "5 kaksinkertai- n:o) ^cm seksi ψ M) __
C H N
58.96 6.66 13.22 3 200 (leveä) 5 jauhe 58.91 6.79 13.15 1 635 • 55.'73 7.52. 1^4 .13 3 300(leveä) 5 55.81 7 ./40 14 .10 1 630 57.56 7 * 54 13.43 3 335 5 170-173 57.41 7.39 13.50 1 630 56.78 7.35 13.80 3 200 (leveä) 5 jauhe 56.85 7.29 13.71 1 630 58.96 6.66 13.22 3 300 (leveä) 5 " 58.79 6.51 13.19 1 630 49.07 5*49 13.63 3 150 5 .142-145 48.90 5.38 13.42 1 620 47.47 5*43 12.58 3 150 5 jauhe 47.29 5.31 12.39 1 630 79 6 5 2 4 0 jj Yhdiste C-N-CHoCHoCIIoCHC0R (i) Näyte „N^ 2 2 2 , n:o H-N-S02-Ar
Ar R T . ..
Lisäys - OX <$r - tOc<j <s __ ... CO"1’ <“*’
XCH2C02H
/CH-CHpOCH^
1¾¾ " -Nv J
xch2co2h »5 - -<CB*C,,2-€>
^CH2C02H
/CH2"0 146 " -n' 2 V_y
^CHgCOgH
lk7 _n^CH2CH20CH3 xch2co2h 80 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % f™"1) kaksinkertai- n:o) seksi (ji M) __
C H N
. , 49.07 5.49 13.63 3 150 3 jauhe 49.12 5.28 13.59 1 630 57.01 6.98 13.85 3 300 5 123-130 56.88 6.71 13.65 1 635 56.19 6.77 14.25 3 300 0,3 5 jauhe 3 150 56.00 6.50 14.00 1 630 53*53 6.33 14.19 3 300 (leveä) 0,2 5 " 53.24 6.19* 13.99 1 630 60.09 6.16 12.93 3 300 (leveä) 5 59.79 6.02 12.61 1 630 58.73 7.01 13.17 3 380 14 5 " 58.66 6.90 12.91 1 635 52.59 6.10 14.61 3 380 5 147-150 t * 52.31 6.01 14 .33 1 640 81 65240 jj Yhdiste
HN ^ I
MVte C-N-CHoCIloCIIoCHC0R (l) n:o H?N ^ 2 ^ 2( ^ H-\'-S02-Ar __Ar__R__Lisäys
“» ¢0 <QV
« ΌΟ <£ 150 " -N^ y
^CH2CH2C02H
151 ^CH3 _n/CH2CH2CCH3
XCH2C02H
152 f^Y^fCH3 .n/CH2CH2°^3
NCH2C02H
00 -»<"">*»
CH3 N CH2C02H
__n<ch3__:__ ^CH-CH-CCH,
15¾ " -N^ * * J
Xch2co2e 82 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / .. ) kaks inkertai- n; o) ^cm seksi (ji M)
C H N
57.23 6.61 13.91 3 300 (leveä) 5 jauhe 56.98 6.33 13.81 1 630 58.69 5.71 13.69 3 300 (leveä) 5 " 3 150 58.79 5.55 13.39 1,630 56.19 6.77 1*4.25 3 190 (leveä) 5 55.95 6.58 13.97 1 620 53.53 6.33 1*4.19 3 350 20 5 130-135 53.28 6.19 13.97 1 6*40 5*4. *42 6.55 13.80 3,350 10 5 152-157 5*4.28 6.32 13.59 1 635 55.36 6.97 16.1*4 3 380 4 5 3auhe 55.10 6.76 16.07 1 630 52.86 6.56 16.08 52.71 6.29 16.07 5 83 65240 jj Yhdiste ΠΝ^ I , .
Näyte ^C-N-CHgCL^CHgCHCOR U)
n:o H'N I
* II-N-S02-Ar ^r ® Lisäys
Vi’W0” /CH2ch2och3 155 UU -N-ch2co2„ 156
xCH2CH2C02H y n-C^H
157 " -n' H y HC1 ^CH-CO.C-H.
2 2 2 5 y.n-C.H_ 158 » -N^ k 9 HC1 \ch2co2ch2-^J /n-Vl* o
159 " -N. J
xch2co2h «O tV^CH3 -N^0"2 ^
^C1I2C02H
* ✓«vQ
l6l " -N^ ^ch2co2h k< 84 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi ί hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) j dentämiseksi (esim. (oc) Alempi: saatu % / "X) ! kaksinkertai- n:o) Kcm | seksi | (ja M) }
I C H N
.5Ο.9Ο 5.90 14.13 3 180 (leveä) 5 jauhe 50.81 5.7Ο 13.89 1 630 59.41 5.95 13.33 3.I7O (leveä) 5 59.22 5.73 13.28 1 620 53.17 6.69 12.92 6 " 52.89 6.52 12.7¾ S_________^__ _ 57.(56 6.3*4 11.59 o M · 57.31 6.14 11.16 55.33 6.54 14.67 3 200 (leveä) 5 55.26 6.62 14.58 1 630 55.47 6.40 13.48 3 350 (leveä) 0,25 1 " . 1 630 55.75 6.19 13.26 1 380 55.05 7.12 13.38 3 200 (leveä) 0,2 5 " 1 635 55.28 7.00 13.12 1 380 65240 85 I-- H Yhdiste
HN I
NaYte ^C—N-CH CH„CH_CKCOR (i)
n:° H 2 * I
H-N-SO^-Ar
Ar R Lisäys “< OCT"’ Ό43
^CH2C02H
/CH -C^l
163 " -N
^CH2C02C(CH3)3
XCH
164 " -td
^CH2C02H
165 " -N^ 20 - XCH2C02C(CH3)3 ^CH -Γζ)
166 n^l J "Ns. CH-CO.H
^CH2C02H
___n(ch3)2___ * Ö9 <£
Cl _.__ 168 _n^CH2"^Ö^
NCH2C02H
65240 86
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % T.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % f™"1) kaks inkertai- n: o) ' seksi ψ M) -j_____C_ H N__ 0,2 1 jauha S'*·22 5.50 13.18 3 320 (leveä) 53*93 5*55 13.2¾ 1 380 57.22 6.35 11*92 3 'l00 (leveä) 1 " 1 7^0 57 *23 6.36 12.08 1 620 53.82 6.21 13.08 3 360 (leveä) 0,15 1 " 1 625 53*78 6.19 12.86 1 380 56*83 6.98 11.8¾ 3 ^0 (leveä) 1 " 1 735 56.95 6.83 11.98 1.630 53*28 6.62 13*81 3 320 (leveä) 5 " 1 630 53.13 6.82 13.71 1 ^0 5I.I5 5.6Ο 12.97 3 320 (leveä) 5 " .1 630 50.86 5.66 12.87 1 380 5^ .6¾ 6.18 13.85 3 35Ο (leveä) 5 " 1 6^, 53.36 6.00 13.58 1 390 65240 87 Η . Yhdiste M” + HN^ 1 dyTe 'c-n-cii0ch0ch„ch:or (i)
n:° HN^ 2 2 2I
4 ll-N-302-Ar
Ar R Lisäys ie, iVtc"3 xch2co2h
170 fhO /c,i2-Q
xch2co2k.
171 'iTV^T0CH3 -N^C"2'i^1
Uv^>v<^kOCH3 XCH2C02H
/CH -C^l 172 " -N^ *
xch2co2c(ch3)3 ^ ^ rH CO H
” t0 5 -o, C02C2K3
17¾ " -N y-€H3 CII3C00II
C02H
175 " -^^-ch(ch3)2 65240 88 J Tarvittava kon- j sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % (cm 1) kaksinkertai- n:o) seksi ·, (ji M) ‘· ___C H N___ i 56.27 6.61 13.12 ? ”0 (leveä) 5 jauhe 1 630 ,
55.98 6.78 13.24 * I
_ i 5^.21 6.92 3 300 (leveä) ; 5 I· 1 6^5 54.36 6.93 13.76 J ' j i 53.08 6,24 12.38 3 300 (leveä) 1» 2 " 1 640 52.86 6.33 12. 41 l 160 .
56.02 6.97 11 .27 3 /»00 (leveä) 1 " 1 745 55.83 6.88 11.28 1 620 i 57.23 6.61 13.91 3 390 (leveä)
0,2 3 M
56.89 6.50 13.70 1 625 56.83 6.98 11.84 3 400 (leveä) 3 " 1 735 56.72 6.81 11.56 1 640 58.73 7.01 13.17 3 380 (leveä) 0,1 2 " 58.52 6.77 13.00 1 620' 65240 89 H . Yhdiste HN^ | Näyte . C-N-CH-CH CH CKCOR (i)
n:o II N I
* H-N-S02-Ar
Ar R Lisäys ______ 1?6 'CO'*3 H(C1I3)2 1/2II2S03
CO^II
177 OOch3 -0^"(ch3)2 C09CoHr \ 2 5
178 " -N V-CH (0Η3)2 CI^COOH
» ω ng; — C02C2H5 iso " -^\ch3 CH3cial
C02H
181 CO
C02C2h5
182 " ^€1ΐ(θ13)2 CH^COOH
90 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % rΟΓΤ,-^") kaks inkertai- n: o) (cm seksi ψ M) ___
C H N
_ 55-98 7-05 11.66 3 400 (leveä) * jauhe 1 730 55.69 7.21 11.38 1 633 58-73 7.02 13.I7 3 300 (leveä) 3 " 1 615 58.81 7.03 13.17 1 380 58.13 7.32 11,30 3 380 (leveä) 3 ” 1 730 57.98 7.56 11.28 1 630 ...........— - » 111 1 » .......... " " ' " —1 - — « ——- I. *—i mmm . i s„ —.· ’ 1 - -.....- —.......— I 1 56.42 6.38 14.31 3 350 (leveä) 1 3 " 1 620 56.38 6.52 14.53 1.J60 ! 56.13 6.80 12.12 3 400 (leveä) I 3 " 1 740 I 56.08 6.83 12.12 1 630 58.00 6.82 13.53 3 350 (leveä) 0,5 3 ". .1 620 57.83 6.77 13.63 1 160 ' 57.5Ο 7.I5 II.56 3 35Ο (leveä) 3 „ 1730 J 57.61 7.11 11.81 1 620 i ai 65240 jj Yhdiste
HN^ I
Näyte ^C~N-CH2C112CH2CI1C0K (l) n:o IIpN I ' H-N-S02-Ar ^ Lisäys N \ N_/ CH3 XH3
C02H
·“ ¢0 £>> C°2C2h5
185 " .^Λ-α,3 CH^COOH
i " to. -5....,,, - ~ - W’ co2n 1R8 n ' \ — ±lSO -N_
C02H
189 * -t^O
w 9 2 65240
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi~ mine telmi Sp. Ylempi: laskettu % IB (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) «empi: saatu % f™"1 kaksinkertai- n:o) (cm } seksi (p M)
_ __ C H_N
55.58 6.6l 16.21 3 35Ο (leveä) 0,35 3 jauhe 1,620 55.62 6.81 16.03 1 140 55.96 7.I5 14.19 3 350 (leveä) 3 " 1 62 0 56.12 7.28 14.07 1.150 55.74 7.45 12.04 3 400 (leveä) 3 " 1 730 55.9Ο 7.5I 12 .18 1 625 E ......." 1 - 11 '"'· —“ ——— JJL - ' ----------- -------, 1 54.38 6.21 12.69 3 300 (leveä) 3 54.08 5.93 12.3v i Cv? 1--------- — · - . . .r, ,· f, mrn - - ». , - I ,.........-n , —. ...... . ..
52.25 6.03 12.70 J
52.36 5-98 12.51 J
„ 50.(.6 5-58 13.38 I™ 50.61 5.63 13.40 * 52.06 5.76 13.80 ? ??? O II Λ.
52.31 5.81 13.51 ] 1 155 65240 93 Näyte H Yhdiste n:o 1IN^ 1 . s C-N-CH C1LCH CliCOR (X)
H-N^ I
* lI-N-S02~Ar
Ar ® Lisäys - KET -O- *» ooq -5
CÖ^H
OOT’ .o - " ^cc __ ^co _
» · -vO
co2h ^ CHoCH_C00C_He 196 " -N 'T d 2 25 x ch2cooii 65240 94
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi Cesim. (oC) Alempi; saatu % / "!) kaks xnkertai- n:o) ^cm seksi (jJ M)
______C H N
48.96 5.42 12.08 ? 2 jauhe 1 0 49-13 5-38 12.75 ] 5 g 11 5108 5·81 13,03 ? «o 51.45 5.86 13.12 j ^55 2 .. ',9·50 5-311 13,75 3 200 49.31 5*40 13.68 1 622 • — I - I-- 1 >Τ·'ίΤ~"’ 1' " — 3 350 58.27 5.90 11.72 1 740 2 " 1 640 58.4 5 6.03 1J . 53 1 26θ 1.160 r ~n 3 300 (leveä) 57.62 5·70 12.00 Aon 22« 1 57.68 5.55 11.73 11^0 56.93 5.49 12.30 ? 1 ς T n J- 0 J 1 ?6n 57.12 5.43 12.14 J ™ 54.63 6.42 12.74 3 350 (leveä) 6,5 1 54.28 6.31 12.53 1 740 65240 H Yhdiste Näyte HN ^ 1 n:o C-N-C1I9CH CHpCHCOR (I) h2*t i ]I-i\-S02-Ar
Ar R r · ..
Lisäys OCH / CH,-0 198 Γ Π J 3 -N^ 1 / 2H0 S0o och3 ^ciich2cooc2h5 2 3 cooc2ii5 COONa tO“· -0 COONa ]fYVCH3 ,n/CH2CH2OCH3 HC1 "200 ^CHoC00-n-CQH, „ och3 2 8 11 . CH„CH_OCH„ -N^ 2 2 3 201 \ r\ xCH2C00CH2A=/ m/CH2CH2OCH3
-N
2 02 XCH2C00j[^ HC1 ___^-CH9CH9 OCH- _NC /ri 203 ^>CH C00 f_VA HC1 65240 96
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi (esim. (OQ) Alempi: saatu % fnm”1) kakstnkertai- n:o) v seksi (f M) __
__ C H N
2 " 54.53 6.10 9.64 1 720 54.23 5,80 9.34 1 630 (leveä) 2 i» 48.55 4.93 11.80 3 3 00 0 (leveä) 4*8.31 4.64 11. 53 1 620 54.10 7.32 10.18 3 180(leveä) n 2 6 : 1 740 ___ 53.81 7.13 9,93 1 630___ 57.22 6.24 11.12 ? 2 « 3150 56.98 . 6.18- 11.31 ± ?40 ____ 1 650___ 54.09 6.05 10.51 ‘ l 20 6 " 3 100 53 ..83 5.97 10.36 1 740 1 6 40_ ,, 55.53 6.12 10.12 l 30 6 3 150 55.37 6.01 10.01 1 740 ______L_ 1 650__ 6 5-2 4 0 97 H Yhdiste
HN<. I
Näyte C-N-CH„CIIoCJI„Ci::0R (i) n;o * d d) * H-N-SO -Ar '^r ^ Lisäys
~ CO”·’ O
COOH
^ _
205 " v J
COOH
- occ; -oo
COOH
/CH3 209 11 _N\ n ^chch2-v_v ___COOH_ ^CH3 210 CO^0"3 ‘N^fCH2^Q-OCH3
COOH
Vt 65240 98 ί i Tarvittava kon- ] sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / kaksinkertai- n:o) ^CIT1 seksi ΨH)
C H N
jauhe 48.96 5.*»2 12.98 3 350 4,5-2 1 620 *»9-13 5-36 13.01 1 380 2, , ' 6Λζ i2·71· lUo
54.63 6.56 13.01 J
12 2 » 59.89 h.52 11.64 \ fp° 59.65 *».63 11.81 * 57.42 6.02 11.96 3 300(leveä) 2 2. " 57.37 5.86 11.74 1 600 57.41 6.03 11.96 3 300 2 " 57.33 5.94 11.73 1 610 99 6 5 2 4 0 .... Yhdiste
Näyte H
n:o HN^ I
C-N-CH Gil 9CI1 CHCOR (i)
HpfT ^ 1I~N-S02-Ar
Ar R Lisäys 0CH3 ^ch3 211 u^1 -^0.=.-(3 COONa __ “ tee;
3 ^CHgCOOH
OH
213 " ^CH2CH2CH-CH3
~N N
CIIgCOOH
4——— -------- ---.... ..... — ------------------ .1 -------------- —------ 23/, „ -NlI-CHCHj,CH?CH?
COOH
ch2ch2ch2ch3
-N
216 " ^CHCH2COOC2H5 1/2H2S03 COOC2H5 ^CH9CH*0-CH~ 217 00 N^ch2cooh 6 5 2 4 0 100 j j I Tarvittava kon- ; sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pij menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) || (lentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % < ~1) j kaksinkertai- n:o) 'cm j seksi I ψ M)
! C H N
i _________ 53.93 5.38 11.66 3 350 2.5 2 jauhe 53.7*» 5*33 11.71» 1 630 52.06 6.38 12.65 3 350 (leveä) 6.5 2 52. ho 6.37 12.73 1 620 52.07 6.37 12.65 3 350 (leveä) 2 " 51.95 '6.27 12.1 620 52.75 6.36 13.38 3 380 (leveä) 15 2 '· 52,68 6,341 13,41 1 620 52.01 6.69 10.11 1 725 2 " 51.77 6.50 10.00 1 620 46.81 6.00 14.37 3400 5 " 3 300 46.63 5.94 14.23 1630 101 65240 H , Yhdiste
Näyte HN ^ I
n:o C-N-CIlpCH CH CHCOR (I)
H„N ^ I
H-N-SO^-Ar
Ar R Lisäys «e fH:0) -NCCi'2C"2°c'i3
' XCI12C00II
220 COoCH3 Ό (D) 2H2°
3 COOH
221 " (L) 1/2H20
COOH
^^ΩΓΗ CH CH SOCH
22? tV^°CH 3 -N^ 2 2 3 - ^ch2cooh
v^VV0C,I3 ^CH_CH„OH
223 tXX». -<ch;co:„ 22, -0^3
N CHgCOOH
102 65240
Tarvittava kon- sentraatio _ Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynusajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentämiseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % ,^"1) kaksinkertai- n:o) (cm .
seksi (ji M)
C H N
jauhe 51*38 5.82 13.03 3 380 5 3 300 51 .zk 5.79 12.8? 1 630 50.48 6.54 12.25 3 320 2 2 195-198 50.48 6.16 12.31 1 620 52.94 6.30 12.87 3350 15 2 229-233 52_?3 6>15 12>g3 1j620 . I ..I »Il — II· I .....UI 1 * “ —— - rl—",l —< —·' _l 48.78 5.77 12.93 3 320 6)5 1 jauhe 1 620 48.54 5.76 13.15 1 390 50.27 5.95 13.33 3390 1 " 1 630 50.11 5.87 13.34 1 260 _______1 160_ 53.76 5*95 14.25 3 400 5 " 3 200 53.66 5.83 14.19‘ 1 635 65240 10 3
Yhdiste ‘ HN^ I1 Näyte · „ .C-N-CII2CH2CH2CI-:C0R (l) n:o H2N 1 II-N-S02-Ar ^r K Lisäys ^ciicnocn 225 -V \)-OCII -N j
X=r/ J XCII2C00H
/7-^OCH3 en q\\ on c\\
226 -U yociu -N^ * * d J
^OCII3 ^ch2ch2cooii .CIUCH.OCH^
227 " -N J
vcii2coch yT-v», 228 "X__ V ~ CH3 -N. * * * J HC1
N CH2COOH
och3 .ch ch=ch 229 UU^OCH, -<C„2C02„ ^chpC33:h 230 " -N6
NCH2C02H
231 ^/CH2CH2CH2CH3 [ Cl__XcH2C02!1__ 6 5 2 4 0 104
Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBp) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % /_ kaksinkertai- n: o) 'cm seksi iji M) ____;_ c _H_I JJ__ /«6.62 6.38 lii.31 3 330 5 jauhe 3 150 ^6.53 6.21 1^ ,ii3 1 630 A 9 *71 7.02 13.18 3 250 (leveä) 5 ” 3 350 i«9.8ii 7.26 13.36 1,630 A6.2/4 6 .AO 13.-43 3 320 5 " 3 150 /46,31 6 .53 13.Ai 1 630 A7.7A 6.75 1A.65 3 3A0 1 " 3 18" 47.53 6,51 14.41 1 640 52.95 6.00 13.A3 3 350 1 " 3.150 52,79 5,87 13,28 1 620 53.16 5.6A 13.A8 AO.71 A.95 13.19 3 360 3 150 jauhe 40,60 4,78 13,03 1 620 105 . 6 5 2 4 0
Yhdiste
H
Myte ^C-N-CH^CIUCIUCLCOH (1) n'"° n9x' - 2 2> 2 H-N-50 -Λχ' ^ Lisäys 232 ΌΟό·^ cöjn *” cco -£>*’ —
0 C02H
ΛΓ\\ ^CH0CH,,CH„CHa 2"}k -(/ Vei -N\ 2 2 2 J -
>=/ ^CH^CO^H
ÖCH-j j 235 -Q-OCH3 I -0-C2H5 — u_____l__3__L______c vi________,__________ 65240 106 j Tarvittava kon- ! sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi : hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) , d'.n'-ärruseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % e , kaksinkertai- n;o) ^cm j seksi ψ M)
C H N
3 350 { . 55-59 6.29 12.47 3 150 3 jauhe ; ] 55,54 &, 14 12,35 1 625 i----------- 576.13 12.8S 3 350 j 3 3 130 j 57,26 6,04 12,71 1 615 ! ) ________ ____ —_ . .
46.80 6.11 I5.I6 3 375 5 3 150 46,61 6,05 15,23 1 630 j 50,82 6,86 12,89 3 360 3 3 120 i " 50,71 6,69 12,57 1 620 107 6 5 2 4 0
Valmistus A: Aryylisulfonyylikloridit A) Natrium-6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonaatti
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70,8 g natrium-6,7-dihydroksi-2-naftaleenisulfonaattia ja 77,2 g natriumhydroksidia 450 ml:ssa lisättiin tiputtaen tunnin aikana 60°C:ssa 230 ml dime tyylisulfaattia , jona aikana tuote saostui. Reaktioseokseen lisättiin annoksittain 38,8 g natriumhydroksidia ja sekoitusta jatkettiin tunti. Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g natrium-6,7-dime-toksi-2-naftaleenisulfonaattia.
B) 6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyylikloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 50 g hienojakoista nat- rium-6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonaattia 100 ml:ssa dimetyyliform-amidia lisättiin tiputtaen 62,2 ml tionyylikloridia huoneenlämpö-tilassa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin yhteen litraan jäävettä, sakka suodatettiin ja liuotettiin 250 ml:aan bentseeniä. Bentseeniliuosta pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni-n-heksaanista (1:1), jolloin saatiin 32 g 6,7-dimetoksi-2-naftalee-nisulfonyylikloridia, sp. 127,5-129,5°C,
Analyysi C^H-^O^SCl:
Laskettu: C 50,26 H 3,87 Cl 12,37 %
Saatu: C 50,45 H 4,00 Cl 12,33 %.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aryylisulfonyylikloridit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin E. H. Rodd, "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, 1954, Voi. III, s. 441-469.
108 65240 N:o__Aryylisulfonyylikloridi_ Sp. (°C)__ j C102S.pY<^OG2H5 ii8 _J19j5
C1V liS^I
2 u3 n6,5 - J 38,5 oen3 3 c'v 137 -i3y 1 _____ -- . ..-1 --- —
Valmistus B: Aminohappo]ohdannaiset A) N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteri
Lisättiin 30 minuutin aikana 30-70°C:ssa 36,5 g:aan butyyli-amiinia 15,05 g tert.-butyyliklooriasetaattia. Reaktioseosta seisotettiin lisätunti 70°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä butyyliamiinin ylimäärä haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 40 ml:aan 2-n natriumhydroksidiliuosta ja 50 ml:aan bentseeniä, siirrettiin ero-tussuppiloon ja ravisteltiin hyvin. Bentseeniliuos eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Bentseenin haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 17,0 g (90,9 %) N-butyyliglysiini-tert.-bu-tyyliesteriä, kp. 76°C/4 mmHg.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappo-tert.-butyyliesterit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin A. J. Speziale et ai., J. Org. Chem., 25 (1960) 731.
N:o Aminohappojohdannainen Kp.
109 6 5 240 ^(αι ) ch 1 ILNCT 95 C/20 mmllg XCll2C02-t-C;jH9 CII CIl(CH ) 2 HN'' * J 65 C/ 5 nunllg 3 IIN^ 2^' 3 g9_ 90°c/2,5 mnfllg X0H2CQ2-t-CitH9 /(CH2) CII- il HN^ ^ J 83- 5 C/1,5 mmllg XCll2C02-t-C;H9
(CII ) CH
5 HN\ 12 5-130 C/il mmllg ^Cl^COg-t-C^ XJUCUpOCH, 6 1IK^ * * 6l- 2υϋ/2 mmlig \cn2co2-t-Ciin9 ** * l 7. HN^ -5 9;I°C/ 3 mmHg XCII2CM2C02-t-C^II9 ^Cll,,CII2PCU„ 8 IIN. *" 60- 3 C/3 mmllg \CU2CII2C!I2C02-L-Ciill9 xh2ch2ch2ocii„ 9 }1N^ J 95- 7 C/5 mmllg N^CO^t-C^ ^C1I.,CH20CH CII..
10 1)N^ ** J 102°C/ i| mmlIg
xch CII CO -t-CjII
N:o Aminohappojohdannainen Kp.
110 65240 . . 0 11 HN^ 2 2 \=/ 166 C/10 mmllg xcii2co2-t-c;|n9 .CH CH„SCH„CH« 12 1IN^ * J 106- 9 C/l . 5 mmllg οπ2αο2-ι-ο2ίΐ.9 /CH 2CI12SCII^ 13 HNv J 97°C/ 2.5 mmllg CH2C02-t-C/fll9 IA HN^ 101°C/ 5 mmllg XCH2C1I2CH2C02—t-C;,H9 — 15 101°C/ 5 mmllg 16 105°0/ k mmllg 2 £ £ ^5? “1 “ ~ 17 HNCT 129-130 C/8 mmllg ^^COs-t-C^ly /011,-0 Ö 18 11N^ ' w l>lr> C/lr, mmllg xi:1i2i:o2-L-c/|ii9 /011 2~(~} 19 UN 156 C/10 mmllg ΧΟΗ201!2002-1-^119 65240 N;o Aminohappojohdannainen Kp.
Ill
.(CH ) CU
20 UN' 0-°r /,/ · i- ^CHCC^-t-C^II^ ^3 C/26 mmllff
Clhj .(Cll ) Cl!
jjj^T ^ ✓ V
*1 NCHC0„-t-C,H„ HO°C/27 mmlle I 2 M 9 CH3 22 XCllC0-t-C,H 12'l°C/26 mmHe I 2 'Ί 9 ch3
/CH-CHpOCIL
IIN. J 0 ,, 23 ^CHCO -t-C,II 88- 90 C/6 mmUe ,2 1» 9
Cll7_I_ I1NXCII2-0 IIN 0„ , r.
24 ^CHCC -t-C„HQ JJ6- 89 L/2 mmll g 1 « y cH^ /CH2CH 2 "ö HN ^ >s=/ 25 XCUC0,-t-C. H0 I67 C/l6 nitnMg I 2 M 9 CII3 HN^C^ 26 XUC0o~t-C, 1I_ 125 C/l6 I 2 My cll3___j_ 65240 N:o Aminohappojohdannainen Kp.
112 /CH2"0 hn6 0 27 XCHC0o-t-C, H_ 1^1 C/I5 mmHg I 2 ^ 9 ch3 /(ch2) 3ch 28 HN. .89 C/ 3 mmHg xCH2CII2C02-t-CilH9
^CH 2-O
29 HN<T 111C/ 1 mmHg XCH2C02-t-C4H9
CH
30 HN^ 91- 2°C/1 mmHg ' XCH2C0?-t-C^H9 .CH-CH-CO C?H_ 31 ΗΝ'Γ 5 115°C/ 2 mmHg XCH2C02-t-C;H9
OH
32 /CH2CH?CHCH3 82- 8h°C/2 mmHg 1 NCH2co2-t-c4H9 ^CHgCHgSOCH^ 33 HN. 150°C/ 0.5 nuriHg \cH2C02-t-C/H9
.CH CH OH
3h ΗΝΓ 95“ 6°C/2 mmHg XCH2C02-t-CZfH9 .ch2c=cii 35 hn^
NC1I CO
113 65240 B) N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 165,2 g 2-metoksietyyli-amiinia ja 202,4 g trietyyliamiinia yhdessä litrassa bentseeniä lisättiin tiputtaen tunnin aikana huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 334,0 g etyylibromiasetaattia 200 ml:ssa bentseeniä. Tämän ajan päätyttyä seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia reaktion päättämiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen trietyyliamiinihydro-bromidi poistettiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä. Liuottimen poistamisen jälkeen tuote tislattiin vakuumissa ja saatiin 242,8 g (75,3 %) N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä, kp. 73 - 75°C/4 mmHg.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappoetyyliesterit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa oli sama kuin A. J. Speziale et ai., J. Org. Chem., 25 (I960) 731, N:o Aminohappoetyyliesteri Sp. (°C) tai kp.
__(°C/nmHg)_ 1 ^ 2^3 3 57- 8°C/3 mmllg CH2C02C2U5___ . CH„C!lo0ClU 0 ’ 2 Un 2 2 3 <J3_ li c/3 mnilg ^αι,.αι.,οο,,α,ιι,,.
c i. ^ 65240 114 N:o Aminohappoetyyliesteri tai kp.
( C/mmHg)
3 11ΝνΜ200202Η5 91 3°C/2 "ni,G
/C„2-ö HN^ ^=-7
h XCHCH,.CO,.C,dlc · HC1 101-2°C
I <£ Ä 5 CO.Cjl^ C0.,CoIL· 5 Ilw/C1,2Cll2Cn2C,,3 113- 6°C/3 nniUIc
Ncn2co2c2H5 [ ^ _____ C02C2H5 6 ,„^2-0 ηβ- 7°CA π»ηΐιε n'CH2coj;..h.
! ' öch" | 7 1IN/CH2CHCH3 78-80°C/2 mmtls ^a,2C02ClHS__ /(CHy)„CIla HIT ^ 3 3
8 ^CHCO^I^ HC1 63-/|°C
4h2co2c2h5 C) N-(2-metoksietyyli)-glysiinibentsyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatti
Liuokseen, jossa oli 55,8 g N-(2-metoksietyyli)-glysiini-tert.-butyyliesteriä 200 ml:ssa bentseeniä lisättiin 63,8 g bent-syylialkoholia ja 72,9 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 tuntia poistaen jatkuvasti vettä Dean-Stark-vedenerottimella. Tämän ajan päätyttyä liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 300 ml kuivaa etyylieetteriä. Kahden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa muodostunut sakka suodatettiin, pestiin kuivalla etyylieetterillä ja kiteytettiin uudel- 115 65240 leen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 99,2 g (85 %) N-(2-metoksi-etyyli)-glysiinibentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia, sp. 95-96°C.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappobentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaatit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla.
177 Aminohappobentsyyliesteri- : ’ p-tolueenisulfonaatti Sp, (°C)
(CH2)?CII
1 UN' j /AV 97-9 c"2co2ch2-Q _
(CU ) CIU
2 HN^ J J /r\ 122 - U
ch2co2cii2hQ _ C1I0CII(C!I )., 3 llN\ - >\\ ^ “ 5 C1,2C02CI12“O _ (Cll ).Cll ' »< jr^ 66 ~8
(CIlJ.ClI
5 IIN^ λγλ 10J - 2 C112C02CH2-Q__
/CH0-Q
6 IIN' “ w ^ 1*0 - 3 _ Nch2co2ch2-Q____ " I >CII2-0 7 15¾ - 6 ^CII2CII2C02CIl2-^_^
.CI1 C1I2-Q
8 IIN' * * W//AX 133 - 5 CH2C02CH2 Ό _ 116
6 5 2 4 O
N:o Aminohappobentsyyliesteri- (°c) .....- _.p-tPlueenisulfonaa-t-ti__ 9 llN\ /7ΛΧ ^3 - 5 cVVn2~ö 10 λ '—' /7-,. j3'3 - 8 /(CU ) en UN ^ 11 NilCO2CJIo-0 J°3 - 6 __^____ /(CJ1 ) on ,,N\
12 'CHCO2CI12~V_/ 92 - U
Cll^ 13 'SciiC02CH2~^^ 123 6 ch3 „ /CH2CH2-Ö l7* VSciic02CH2 HC3 119 ~ 123 ch3
/CH
15 1UV /n\ 130-1
XclI2G02CiI2"C^ 117 „ _ Λ Λ 6 5 2 4 0
Valmistus C; 2-piperidiinikarboksyylihapot ja niiden esterit A) 4-metyyli-2-piperidiinikarbonitriili 500 g:aan 10 %:sta jäähauteessa jäähdytettyä natriumhypo-kloriittiliuosta lisättiin tiputtaen tunnin aikana liuos, jossa oli 33,6 g (0,21 moolia) 4-metyylipiperidiiniasetaattia 10 ml:ssa vettä. Tämän ajan päätyttyä reaktiotuotetta uutettiin kahdesti 500 ml:lla etyylieetteriä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyylieetterin haihduttamisen jälkeen jäännös lisättiin tiputtaen pystyjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 11,8 g (0,21 moolia) kaliumhydroksidia 100 ml:ssa 96 %:sta etanolia. Pysty-jäähdyttäen kuumentamista jatkettiin lisää 10 minuuttia. Etanoli haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2-n natriumhydroksidi-liuosta ja uutettiin eetterillä.
Eetterikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja eetteri haihdutettiin. Jäännös lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 27 g (1 mooli) syaanivetyä ja 25 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 300 ml:ssa vettä. Liuosta sekoitettiin neljä tuntia 10-20°C:ssa ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia. Reaktiotuotetta uutettiin eetterillä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 17 g (66 %) 4-metyyli.-2-piperidiinikarbonitriiliä, kp. 96 -97°C/10 mmHg.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat 2-piperidiinikarbonitriilit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin Grundon et ai., J. Chem. Soc., 1963 , 3898 , Grundon et ai., J. Chem. Soc. , 1964, 2448, R. Bonnett et ai., J. Chem. Soc., 1959, 2092 ja H. Böhme et ai., Ber., 92 (1959) 1613.
118 65240 O:"7
: kNACN
H
N: o ^7 Kp.
J k -ClI^CLIy 3.0*i-1060C/9-n«n|,ft· 2 /|-C112CI12CH3 ll6°C/8 nunUtT.
3 /i-CIKT 10/|°c//| ntrnlfg·.
xcn3 μ 2 —ci 13 B) 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi Liuosta, jossa oli 16 g 4-metyyli-2-piperidiinikarbonitrii- liä 250 ml:ssa 6-n kloorivetyhappoa kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuusi tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 13 g 4-metyyli-2-piperidiinikar-boksyylihappohydrokloridia.
C) Etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti Liuosta, jossa oli 13 g (0,072 moolia) 4-metyyli-2-piperi- diinikarboksyylihappohydrokloridia ja 50 ml tionyylikloridia 300 ml:s-sa etanolia kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin kloroformin ja kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen liuoksella. Kloroformikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja kloroformi haihdutettiin. Tislaamalla jäännös saa’tiin 7,4 g (60 %) etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia, kp. 76 - 77°C/3 mmHg.
D) Bentsyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-p-tolu-eenisulfonaatti
Liuosta, jossa oli 20 g (0,112 moolia) 4-metyyli-2-piperi-diinikarboksyylihappohydrokloridia, 24 g (0,224 moolia) bentsyyli- 119 65240 alkoholia ja 25,6 g (0,134 moolia) p-tolueenisulfonihappomonohyd-raattia 100 ml:ssa bentseeniä kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia poistaen jatkuvasti vettä Dean-Stark-vedenerottimella. Tämän ajan päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla, jäännöstä pestiin eetteri-n-heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin 10 g (22 %) bentsyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia, sp. 160-163°C.
Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat 2-piperidiinikarboksylaatit syntetisoitiin yllä kuvatun menetelmän mukaan.
Or"7 i 2 2 5
H
N · o . Ry Lisäys Kp.
1 k-CH2CH3 - 82-4°C/3.3 mmHg 2 4-CII2CH2CH3 HC1 /C1I3 3 4-CHv _ 95-6°C/2 mmHg ch3 h 2-CH3 - 57°C/3 mmHg
Morfoliini-3-karboksyylihappohydrokloridi valmistettiin yllä kuvatun menetelmän mukaan, sp. 200-202°C.
2
Seuraavat N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien lähtöainek-set valmistettiin seuraavassa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaan: « 65240 120
Yhdiste__Kirjallisuus___________ C02u .
iu>-\ I J. Org. Chem., 2d (196*4) 2203 Y_/ __ co2n J. Org. Cliem., 29 (1964) 2203 cö^Ti Γ J, Am. Chem. Soc . , 6 9 (19 37 ) 20 0 CO?li Λ~\ Izh. Obshch. Khim., 9 (1973) 22*45
UN · I
\__y ______ liar., h h (1911) 2034 «! CO j/D^tai Der*» 65 (1932) 927 I ^
H
Yllä mainittujen yhdisteiden metyyli- tai etyyliesteri valmistettiin tavanomaisen esteröintimenetelmän avulla. Etyylitiomorfo-liini-3-karboksylaatin kiehumapiste oli 108°C/4 mmHg.
Dietyylipiperidiini-2,6-dikarboksylaattihydrokloridi valmistettiin esteröimällä tavalliseen tapaan piperidiini-2,6-dikarbok-syylihappo, sen sp. oli 184-196°C. Isoindoliini-l-karboksyylihappo valmistettiin samanlaisen menetelmän avulla kuin valmistettaessa isokinoliini-3-karboksyylihappo, Ber., 44.(2911)(2034. Etyyli-iso-indoliini-l-karboksylaattihydrokloridi valmistettiin esteröimällä tavalliseen tapaan isoindoliini-l-karboksyylihappo. Sen sp. oli 139-140,5°C.
Keksinnön täydellisen kuvaamisen jälkeen ko. asiantuntijalle on nyt selvää, että siinä voidaan tehdä useita muutoksia ja muunnoksia poikkeamatta yllä kuvatun keksinnön hengestä.

Claims (15)

1. Menetelmä uusien, antitrombiineina käyttökelpoisten 2 kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, HN \>n-ch2ch2ch 2chcor H2^ H HNSO- I 2 Ar jossa kaavassa R on 1) -N^Rl ^ (CH2)nCOOR2- jossa R^ on C2-C^0-alkyyli, c3-C10-alkenyyli, C3-C1()-alkynyyli, Cj-CiQ-alkoksialkyyli, C2-C^Q-alkyylitioalkyyli, C^-C^-alkyyli-.. sulfinyylialkyyli, crcio -hydroksialkyyli, Cg-C^g-alkoksikarbonyyli-alkyyli, C^-C^,--aralkyyli, Cg-C^g-sykloalkyyli, C^-C^Q-sykloalkyyli-alkyyli, furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety, C^-C^-alkyyli, C^-C^-aralkyyli tai 5-indanyyli ja n on 1, 2 tai 3; ^ R3 2) ^CH (CH0) COORc I i m o R4 jossa R3 on vety, C^-C^g-alkyyli, C2-C^Q-alkoksialkyyli, C^-C^2~ aralkyyli, C^-C^-sykloalkyyli tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli; R^ on C^-C^Q-alkyyli, c2-C^Q-alkoksikarbonyyli, bentsyyli tai rengassubsti-tuoitu bentsyyli, jossa substituentti on C^-C^-alkoksi; R^ on vety tai C^-Cj^-alkyyli; ja m on 0 tai 1; *6 -O R? jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^Q-alkyyli; R^ on vety, Cj^-C^Q-alkyyli, fenyyli tai karboksi; 4» x—\ v) COOH 65240 1 22 COOR,n \ 10 5) / \ -N Z ^H2>g jossa R^0 on vety tai C^-C^g-alkyyli; Z on 0,S tai SO ja q on 1 tai 2; tai
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetöksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini. 124 65240
2. NH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryyli-sulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava (VII) 123 65240 ArS02X (VII) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai G 2 b) N -substituoidusta N -aryylisulfonyyli-L-arginiini-amidista, jolla on kaava (XX) ”V x: - n - ch2ch2ch2chcor HN R" HNSO, (XX) I 1 R· Ar jossa R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, R' ja R" merkitsevät vetyä tai guanidinoryhmän suojaryhmää ja ainakin toinen ryh-mistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, poistetaan N - substituentti, tai 2 c) N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi, jolla on kaava (XXII) “S* "JjC - N - CH2CH2CH2CHCOX H2N*^ h HNS02 (XXII) Ar jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) RH (IV) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(4,6-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.
6. COORn \(ch2 jossa R^ on vety tai C^-C^g-alkyyli; i on 0 tai 1; Ar on naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, C^-C^g-alkyyli, C^-C^g-alkoksi tai C2_C2Q~dialkyyliamino; fenyyli; fenyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, C^-C^Q-alkyyli tai C^C^-alkoksi; tai tunnettu siitä, että a) L-arginiiniamidi, jolla on kaava (VI) - N-CH2CH2CH2CHCOR (IV) H„N^ 1 1
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N - (5,6,7,8-tetrahydro-1-naf-tyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metyyli-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on 1-^N -(6,7-dimetoksi-2-naftyy-lisulfonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 1-/N -(7-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 1-^N-(7-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyy4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste , jolla on D-konfiguraatio hiili-atomissa, johon karboksyyliryhmä tai sen esteri on liittynyt. 125 6 5 2 4 0
FI763528A 1975-12-09 1976-12-08 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antitrombiner anaendbara n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmac euiskt godtagbara salter FI65240C (fi)

Applications Claiming Priority (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US63898575 1975-12-09
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US64652276 1976-01-05
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US64921976 1976-01-14
US65321776 1976-01-28
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65601476 1976-02-06
US65687076 1976-02-10
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3062176A JPS52113919A (en) 1976-03-19 1976-03-19 Preparation of tertiary alkylester of n-substituted amino acid or thei r acid salts
JP3062176 1976-03-19
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US66974376 1976-03-24
US70753676 1976-07-22
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US71348676 1976-08-11
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US72347476 1976-09-14
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
US72805176 1976-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763528A FI763528A (fi) 1977-06-10
FI65240B true FI65240B (fi) 1983-12-30
FI65240C FI65240C (fi) 1984-04-10

Family

ID=27583260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763528A FI65240C (fi) 1975-12-09 1976-12-08 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antitrombiner anaendbara n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmac euiskt godtagbara salter

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE849196A (fi)
CA (1) CA1102316A (fi)
DD (1) DD128681A5 (fi)
DE (1) DE2655636A1 (fi)
DK (1) DK154289C (fi)
FI (1) FI65240C (fi)
FR (1) FR2334349A1 (fi)
GR (1) GR63103B (fi)
LU (1) LU76347A1 (fi)
NL (1) NL177747C (fi)
NO (1) NO145379C (fi)
PT (1) PT65934B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR013384A1 (es) * 1997-07-31 2000-12-27 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo de fenilalanina substituidos que inhiben la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ES2339738T3 (es) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
AR035476A1 (es) 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2002539080A (ja) * 1999-01-25 2002-11-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害する化合物
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
BRPI0616643A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc compostos de carbamato que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
CA2624450C (en) 2005-09-29 2014-02-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BRPI0708331A2 (pt) 2006-02-27 2011-05-24 Elan Pharm Inc compostos de pirimidinil sulfonamida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
CA2760151A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL165652C (nl) * 1973-08-13 1981-05-15 Mitsubishi Chem Ind Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
CA1102316A (en) 1981-06-02
NL177747C (nl) 1985-11-18
GR63103B (en) 1979-09-05
NO764186L (fi) 1977-06-10
DK154289B (da) 1988-10-31
NL177747B (nl) 1985-06-17
PT65934B (en) 1978-06-13
PT65934A (en) 1977-01-01
LU76347A1 (fi) 1977-06-24
NO145379C (no) 1982-03-10
DK154289C (da) 1989-03-28
FR2334349A1 (fr) 1977-07-08
DE2655636A1 (de) 1977-06-23
DE2655636C2 (fi) 1993-03-11
FI763528A (fi) 1977-06-10
FR2334349B1 (fi) 1983-07-22
DK550576A (da) 1977-06-10
NO145379B (no) 1981-11-30
NL7613660A (nl) 1977-06-13
FI65240C (fi) 1984-04-10
BE849196A (fr) 1977-06-08
DD128681A5 (de) 1977-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65240B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antitrombiner anaendbara n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmac euiskt godtagbara salter
US7244758B2 (en) N-type calcium channel blockers
US5935976A (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
AU2002255077B2 (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
DE60022508T2 (de) Inhibitoren von serin proteasen
US8785473B2 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
US4046876A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4036955A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055636A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4041156A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055651A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4104392A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
WO1996010562A1 (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
JP2007518742A (ja) Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬としての３−アミノピロリジン誘導体
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
US4069318A (en) N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4071621A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4125604A (en) N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0185079B1 (en) N-substituted butyramide derivatives
US4073892A (en) N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
PL111920B1 (en) Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
US4073891A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072744A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072743A (en) N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MITSUBISHI KASEI CORPORATION