DK154289B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK154289B
DK154289B DK550576AA DK550576A DK154289B DK 154289 B DK154289 B DK 154289B DK 550576A A DK550576A A DK 550576AA DK 550576 A DK550576 A DK 550576A DK 154289 B DK154289 B DK 154289B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
arginyl
alkyl
naphthylsulfonyl
aralkyl
Prior art date
Application number
DK550576AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK550576A (da
DK154289C (da
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from JP3062176A external-priority patent/JPS52113919A/ja
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Shosuke Okamoto filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of DK550576A publication Critical patent/DK550576A/da
Publication of DK154289B publication Critical patent/DK154289B/da
Publication of DK154289C publication Critical patent/DK154289C/da
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 154289 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N^-arylsulfonyl-argininamider med den almene formel I
HN
5 (3 - N - CH2CH2CH2CHCOR I
h2n h hnso2
Ar hvor R betegner pi / , 10 i) -N , hvor R1 betegner alkyl med 2-10 carbonatomer CH2 ) nC00R2 såsom ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl eller decyl, alkenyl med 3-10 (fortrinsvis 3-6) carbonatomer såsom allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller 2-pentenyl, alkynyl med 3 '- 10 15 (fortrinsvis 3-6) carbonatomer såsom 2-propynyl, 2-butynyl eller 3-butynyl, alkoxyalkyl med 2-10 (fortrinsvis 2-6) carbonatomer såsom methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2- ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3- ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 20 4-butoxybutyl eller 5-butoxypentyl, alkylthioalkyl med 2 - 10.(fortrinsvis 2-6) carbonatomer såsom methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthio-ethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propylthiopropyl, 4-methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthio-25 butyl eller 5-butylthiopentyl, alkylsulfinylalkyl med 2 - 10 (fortrinsvis 2 - 6) carbonatomer såsom methylsulfinylmethyl, ethylsulfi-nylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfi-nylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl eller 3-eth-ylsulfinylpropyl, hydroxyalkyl med 1-10 (fortrinsvis 1 -6) carbo-30 natomer såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hy-droxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl eller 5-hydroxypentyl, carboxyalkyl med 2-10 (fortrinsvis 2-7) carbonatomer såsom car-boxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-car-boxybutyl, 2-carboxybutyl eller 4-carboxybutyl, alkoxycarbonylalkyl
DK 154289 B
2 med 3-10 (fortrinsvis 3-8) carbonatomer såsom methoxycarbonyl-methyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxy-carbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbonylbutyl eller 4-methoxycarbonylbutyl, alkylcarbonylalkyl med 3-10 carbonatomer 5 såsom methylcarbonylethyl, halogenalkyl med 1-10 (fortrinsvis 1 - 5) carbonatomer såsom chlormethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 2-chlorbutyl eller 4-chlorbutyl, aralkyl med 7-15 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl, pheny-lethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenylethyl 10 eller 2-phenylpropyl, α-carboxyaralkyl med 8-15 (fortrinsvis 8 - 12) carbonatomer såsom α-carboxybenzyl eller a-carboxyphenylet-hyl, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobu-tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl eller cyclodecyl, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer såsom 15 cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexy-lethyl eller cyclooctylmethyl, furfuryl eller tetrahydrofurfuryl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer; R^ betegner hydrogen, alkyl med 1 - 10 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, 20 tert.butyl, hexyl, octyl eller decyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl, m-tolyl eller naphthyl, aralkyl med 7-12 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller 5-indanyl; og n betegner et helt tal 1, 2 eller 3, 25 ii) -N. , hvor betegner hydrogen, alkyl med 1 - 10 XH- (CH2)mC00R5 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl eller decyl, alkenyl med 3-10 (fortrinsvis 3-6) 30 carbonatomer såsom allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller 2-pentenyl, alkynyl med 3-10 (fortrinsvis 3-6) carbonatomer såsom 2-propynyl, 2-butynyl eller 3-butynyl, alkoxyalkyl med 2-10 (fortrinsvis 2-6) carbonatomer såsom methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-me-thoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-meth-35 oxypropyl, 3-e thoxypropyl,.3-propoxypropy1, 4-methoxybutyl, 4-eth-oxybutyl, 4-butoxybutyl eller 5-butoxypentyl, alkylthioalkyl med 2 -10 (fortrinsvis 2-6) carbonatomer såsom methylthiomethyl, ethyl-thiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl,
DK 154289B
3 2-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethyl-thiopropyl, 3-propylthiopropyl, 4-methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl eller 5-butylthiopentyl, alkylsulfinylalkyl med 2 -10 (fortrinsvis 2 - 6) carbonatomer såsom methylsulfinylmethyl, 5 ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl eller 3-ethylsulfinylpropyl, hydroxyalkyl med 1-10 (fortrinsvis 1 - 6) carbonatomer såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-propyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl eller 5-hy-10 droxypentyl, carboxyalkyl med 2-10 (fortrinsvis 2-7) carbonatomer såsom carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxy-propyl, 1-carboxybutyl, 2-carboxybutyl eller 4-carboxybutyl, alkoxy-carbonylalkyl med 3-10 (fortrinsvis 3-8) carbonatomer såsom methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpro-15 pyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbo-nylbutyl eller 4-methoxycarbonylbutyl, alkylcarbonylalkyl med 3-10 carbonatomer såsom methylcarbonylethyl, halogenalkyl med 1-10 (fortrinsvis 1 - 5) carbonatomer såsom chlormethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 2-chlorbutyl eller 20 4-chlorbutyl, aralkyl med 7-15 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl, phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenyl-hexyl, 1-phenylethyl eller 2-phenylpropyl, α-carboxyaralkyl med 8 -15 (fortrinsvis 8 - 12) carbonatomer såsom α-carboxybenzyl eller α-carbox3φhenylethyl, cycloalkyl med 3 - 10 carbonatomer såsom cyclo-25 propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, eyclooctyl, cyclononyl eller cyclodecyl, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer såsom cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyc-lohexylethyl eller cyclooctylmethyl, furfuryl eller tetrahydrofur-furyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 30 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer; be tegner alkyl med 1-10 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl eller pentyl, carboxy, alkoxycarbonyl med 2-10 (fortrinsvis 2-5) carbonatomer såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propoxycarbonyl, 35 phenyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, aralkyl med 7-12 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller ringsubstitueret benzyl, hvor substituenten er
DK 154289 B
4 alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl eller isopropyl eller alkoxy med 1-5 (fortrinsvis 1 - 3) carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy eller isopropoxy; betegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer såsom methyl, ethyl, 5 propyl, butyl, tert.butyl, hexyl, octyl eller decyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl, m-tolyl eller naphthyl, aralkyl med 7-12 (fortrinsvis 7-10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller 5-indanyl; og m betegner et helt tal 0, 1 eller 2, R6 10 iii) -φ , hvor R^ betegner -C00R®, hvor R® betegner hy- (R7)p drogen, alkyl med 1-10 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, tert.butyl, hexyl, octyl eller decyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl, m-tolyl eller naphthyl, aralkyl med 7-12 15 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller 5-indanyl; R^ betegner hydrogen, alkyl med 1 - 10 (fortrinsvis 1-6) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl eller decyl, phenyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller carboxy; p er et helt tal 1 - 5; R^ er substitueret i 2- eller 20 3-stillingen; og R^ kan vare substitueret i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingen, C00R9 )~\ iv) -N , som eventuelt er substitueret mindst én gang \-(CH2)r 25 med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, hvor R9 betegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, tert.butyl, hexyl, octyl eller decyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl, m-tolyl eller naphthyl, aralkyl med 7 - 12 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom 30 benzyl eller phenylethyl eller 5-indanyl; og r betegner et helt tal 1, 2, 3 eller 4, 5
DK 154289B
COOR10 v) -N^ , hvor R^-° betegner hydrogen, alkyl med 1-10 'V-(CH2)q carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, tert.butyl, hexyl, 5 octyl eller decyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl, m-tolyl eller naphthyl, aralkyl med 7-12 (fortrinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller 5-indanyl; Z betegner oxy (-0-), thio (-S-) eller sulfinyl (-SO-); og q betegner et helt tal 0 eller X, og 10 Ar betegner naphthyl såsom 1-naphthyl eller 2-naphthyl, 5,6,7,8- tetrahydronaphthyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, f.eks. 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, naphthyl substitueret med mindst én substituent, som kan 15 være halogen såsom fluor, chlor, brom eller iod, nitro, cyano, hydroxy, alkyl med 1-10 (fortrinvis 1-5) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, alkoxy med 1-10 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy, tert.butoxy eller pentyloxy eller 20 dialkylamino med 2-20 (fortrinsvis 2 - 10) carbonatomer såsom dimethylamino, diethylamino eller N-methyl-N-ethylamino, phenyl, phenyl substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen såsom fluor, chlor, brom eller iod, nitro, cyano, hydroxy, alkyl med 1-10 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, 25 isopropyl, butyl eller isobutyl, alkoxy med 1 - 10 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy, tert.butoxy eller pentyloxy eller dialkylamino med 2-20 (fortrinsvis 2 - 10) carbonatomer såsom dimethylamino, diethylamino eller N-methyl-N-ethylamino, aralkyl med 7 - 12 (for-30 trinsvis 7 - 10) carbonatomer såsom benzyl eller phenylethyl eller »
DK 154289B
6 ΌΟ ΌΟ ΌΟΟ ·
Go} , som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbon-atomer, hvor betegner hydrogen, alkyl med 1-10 (fortrinsvis 5 1-5) carbonatomer såsom methyl, ethyl eller propyl eller alkoxy med 1-10 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom methoxy, ethoxy eller propoxy, eller farmaceutisk tolerable salte heraf.
Der er blevet gjort mange forsøg på at finde nye og forbedrede midler 10 til behandling af thrombose. N^-(p-tolylsulfonyl)-L-argininestere har vist sig at være en type middel, som kan anvendes, og de har vist sig effektive til at opløse blodpropper. (USA patent nr. 3.622.615, udstedt 23. november 1971).
En gruppe forbindelser, som har vist sig at være særlig nyttige som 15 stærkt specifikke inhibitorer for thrombin til bekæmpelse af thrombose, er -dansyl-L-arginin-ester eller -amid (USP 3.978.045).
Der er imidlertid et fortsat behov for en stærkt specifik inhibitor for thrombin til bekæmpelse af thrombose og med lavere toxicitet.
Det har nu vist sig, at N^-arylsulfonyl-L-argininamiderne med den 20 ovenfor definerede almene formel I har antithrombotisk virkning og endog lavere toxicitetsniveauer ved samme relative styrke sammenlignet med -dansyl-L-arginines ter eller -amid.
DK 154289B
7
Velegnede substituenter rA i den ovenfor anførte formel I er alkyl med 2-10 carbonatomer såsom propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl og octyl, alkenyl med 3-6 carbonatomer såsom allyl, alkynyl med 3-6 carbonatomer såsom 2-propynyl, alkoxyalkyl med 2-6 carbon-5 atomer såsom 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl og 3-me-thoxypropyl, alkylthioalkyl med 2-6 carbonatomer såsom 2-ethylthio-ethyl og 2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl med 2-6 carbonatomer såsom 2-methylsulfinylethyl, hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer såsom 2-hydroxyethyl og 3-hydroxybutyl, carboxyalkyl med 2-7 carbo-10 natomer såsom 1-carboxybutyl, alkoxycarbonylalkyl med 3-8 carbonatomer såsom 2-ethoxycarbonylethyl, aralkyl med 7 - 10 carbonatomer såsom benzyl og phenylethyl, α-carboxyaralkyl med 8-12 carbonatomer såsom a-carboxyphenylethyl, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclohexyl og cycloheptyl, cycloalkylalkyl med 4-10 15 carbonatomer såsom cyclohexylmethyl, furfuryl eller tetrahydrofur-furyl.
Egnede substituenter i den ovenfor anførte formel I er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer såsom methyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl og octyl, alkenyl med 3-6 carbonatomer såsom allyl, 20 alkynyl med 3-6 carbonatomer såsom 2-propynyl, alkoxyalkyl med 2-6 carbonatomer såsom 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl og 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl med 2-6 carbonatomer såsom 2-ethylthioethyl og 2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl med.2 - 6 carbonatomer såsom 2-methylsulfinylethyl, hydroxyalkyl med 1-6 25 carbonatomer såsom 2-hydroxyethyl og 3-hydroxybutyl, carboxyalkyl med 2- 7 carbonatomer såsom 1-carboxybutyl, alkoxycarbonylalkyl med 3- 8 carbonatomer såsom 2-ethoxycarbonylethyl, aralkyl med 7-10 carbonatomer såsom benzyl og phenylethyl, a -carboxyaralkyl med 8-12 carbonatomer såsom α-carboxyphenylethyl, cycloalkyl med 3-10 carbo- 30 natomer såsom cyclopropyl, cyclohexyl og cycloheptyl, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer såsom cyclohexylmethyl, furfuryl eller tetra-hydrofurfuryl.
Egnede substituenter R^ i den ovenfor anførte formel I er alkyl med 1-5 carbonatomer såsom.methyl og propyl, carboxy, alkoxycarbonyl 35 med 2-5 carbonatomer såsom ethoxycarbonyl, aralkyl med 7-10 car-
DK 154289 B
8 bonatomer såsom benzyl og ringsubstitueret benzyl, hvor substituenten er alkoxy med 1-3 carbonatomer, f.eks. 4-methoxybenzyl.
Egnede substituenter s7 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl og isopropyl, phenyl og carboxy, og den 5 velegnede-stilling for r7 er 2-, 4- eller 6-stillingen.
COOH
Egnede grupper ^_ -N Z er 3-carboxy-4-morpholino og V“(CH2)q 10 3-carboxy-4-thiomorpholino.
Egnede substituenter R^, R^, R^, R^ og R^ er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer såsom methyl, ethyl, tert.butyl og octyl, aryl med 6-10 carbonatomer såsom phenyl og m-tolyl, aralkyl med 7-10 carbonatomer såsom benzyl og 5-indanyl.
15 Egnede substituenter Ar i den ovenfor anførte formel I er naphthyl såsom 1-naphthyl og 2-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl såsom 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl og 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, naphthyl substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen såsom chlor og brom, hydroxy, alkyl med 1-5 carbonatomer såsom 20 methyl, ethyl og isopropyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer såsom methoxy og ethoxy og dialkylamino med 2-10 carbonatomer såsom di-methylamino og diethylamino, phenyl, phenyl substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen såsom chlor, alkyl med 1-5 carbonatomer såsom methyl, ethyl og isopropyl og alkoxy med 1-5 25 carbonatomer såsom methoxy, aralkyl med 7-10 carbonatomer såsom phenylethyl,
DK 154289B
9
O
ηΓΎ°Ί °Ί, Ι* Λ \ såsom \ ~ΤΓ" I I I såsom ΧΧΧΧ °β ”0c0 s4s°m 5 Foretrukne grupper Ar er 1-naphthyl, 2-naphthyl., 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 5-chlor-1-naphthyl, 6-chlor-2-naphthyl, 6-brom-1-naphthyl, 5-hydroxy-1-naphthyl, 7-hydroxy- 2 -naphthyl, 6-methyl-2-naphthyl, 6-methyl-1-naphthyl, 7-methyl-1-naphthyl, 7-methyl-2-naphthyl, 6-ethyl-2-naphthyl, 6,7-dimethyl-Ι-ΙΟ naphthyl, 6,7-dime thy 1-2-naphthyl, 6-isopropyl-2-naphthyl, 5-methoxy-1-naphthyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 7-methoxy-2-naphthyl, 4,6-dimeth-oxy-2-naphthyl, 6,7-dimethoxy-2-naphthyl, 6,7-diethoxy-2-naphthyl, 5-dimethylamino-1-naphthyl, 5-dimethylamino-2-naphthyl, 5-diethylami-no-1-naphthyl, 6-dimethylamino-1-naphthyl, 6-dimethylamino-2-naph-15 thyl, 4-chlorphenyl, 2,4,5-trichlorphenyl, p-tolyl, anisyl, 3,4-di-methoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, xo xco ·· xxo 20 Af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser foretrækkes især de nedenfor anførte på grund af deres høje antithrombotiske virkningsniveau og lave toxlcitets-niveau: N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycin, 25 N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)-glycin,
DK 154289B
ίο N^ - (6,7 - dimethoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl -N- ( 2 -methoxyethyl) -glycin-ethylester, N^- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycin, 5 - (7 -methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin, N^-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N- ( 2-methoxy-ethyl)glycin, N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-glycin, 10 N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylgly- cin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-glycin, 1- [N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-pi-15 peridincarboxylsyre, 1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylsyre og 1- [N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidin-carboxylsyre.
20 Det er klart for fagmanden, at carbonatomet i N^-arylsulfony1-L-argininamideme, til hvilket carboxygruppen eller esteren deraf er knyttet, kan være et asymmetrisk carbonatom, hvilket muliggør eksistensen af to optisk aktive isomere, D- og L-diastereoisomerene, samt racematet, DL-blanding.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) et L-argininamid med den almene formel VI
HN
- N - CH2CH2CH2CHCOR VI
h2n h nh2
30 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et arylsul-fonylhalogenid med den almene formel VII
ArS02X VII
DK 154289 B
11 hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller
b) beskyttelsesgrupperne fjernes fra -arylsulfonyl-L-argininamid med den almene formel XX
5 HN
C - N - CH2CH2CH2CHCOR XX
HN^ δ!" HNS02 R' Ar hvor R og Ar har den ovenfor anførte betydning, R' og R" betegner 10 hydrogen eller beskyttende grupper for guanidinogruppen, og mindst én af substituenterne R' og R" er en beskyttelsesgruppe for guanidinogruppen, eller
c) et -arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med den almene formel XXII
%
15 NC - N - CH2CH2CH2CHCOX XXII
h2n h hnso2
Ar
hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, omsættes med et aminosyrederivat med den almene formel IV
20 RH IV
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og en vunden forbindelse med formlen I, om ønsket, overføres i et farmaceutisk tolerabelt salt deraf, eller et vundet salt overføres i det frie amid.
25 Kondensationen mellem et L-argininamid med den almene formel VI og et arylsulfonylhalogenid.med den almene formel VII (fremgangsmåde-variant a)) kan illustreres ved nedenstående reaktionsskema:
DK 154289 B
12 HN.
- N - CH2GH2CH2CHCOOH II _^ h2n/ H nh2 5 \
- N - CH2CH2CH2CHCOOH III
HN R" HN
R' R"' + RH IV ^ 10 HN^ Ί: - N - CH2CH2CH2CHCOR V _^
HN'^ R" HN
I I
R' R"'
15 C - N - CH2CH2CH2CHCOR VI
h2n h Ah2 + ArS02X VII ¥ C - N - ch2ch2ch2chcor i 20 H2N// H HNS02
Ar I de ovenfor anførte formler har R og Ar den ovenfor anførte betydning, X betegner halogen, R”' betegner en beskyttelsesgruppe for e-aminogruppen, f.eks. benzyloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl; 25 R' og R" kan være hydrogen eller beskyttende grupper for guanidino-gruppen, f.eks. nitro, tosyl, trityl eller oxycarbonyl; og mindst én af substituenterne Rr og R" er en beskyttende gruppe for guanidino-
DK 154289B
13 gruppen. Ved kondensationen anvendes i det væsentlige ækvimolære mængder af L-argininamidet med formlen VI og arylsulfonylhalogenidet med fomlen VII, hvilket halogenid fortrinsvis er et chlorid.
Kondensationsreaktionen udføres almindeligvis i et egnet, under re-5 aktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel i nærværelse af et overskud af en base, f.eks. en organisk base (triethylamin, pyridin) eller en opløsning af en uorganisk base (natriumhydroxid, kalium-carbonat), ved en temperatur mellem 0eC og opløsningsmidlets kogetemperatur i et tidsrum, som ligger mellem 10 minutter og 15 timer.
10 Foretrukne opløsningsmidler til kondensationen er f.eks. benzen-diethylether, diethylether-vand og dioxan-vand.
Efter endt omsætning ekstraheres det dannede salt med vand, og opløsningsmidlet fjernes ved en standardmetode som f.eks. afdampning under reduceret tryk, hvorved der N^-2-arylsulfonyl-L-argininamidet med 15 formlen I, som kan renses ved triturering eller omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. diethylether-tetrahydrofuran, diethylether-methanol og vand-methanol, eller forbindelsen kan chro-matograferes på silicagel.
L-Argininamid-udgangsmaterialeme med formlen VI, som anvendes ved 20 kondensationsreaktionen, kan fremstilles ved beskyttelse af guanidi-no- og α-aminogrupperne i L-argininen med formlen II via nitrering, acetylering, formylering, phthaloylering, trifluoracetylering, p-me-thoxybenzyloxycarbonylering, benzoylering, benzyloxycarbonylering, tert.butoxycarbonylering eller tritylering og påfølgende kondensation 25 af det dannede NG-substituerede -substituerede L-arginin med formlen III med et tilsvarende aminosyrederivat med formlen IV på sædvanlig måde, f.eks. ved syrechloridmetoden, azidmetoden, den blandede arihydridmetode, den aktiverede estermetode eller carbodiimidmetoden, hvorefter beskyttelsesgrupperne selektivt fjernes fra det dannede NG-30 substituerede -substituerede L-argininamid med formlen V.
Aminosyrederivaterne med ..formlen IV, som er udgangsmaterialer ved fremstillingen af de NG-substituerede -substituerede L-arginin- amider med formlen V kan illustreres med nedenstående formler: 14 ,
DK 154289 B
^.R1
H-N VIII H-N IX
\ 2 5
(CH„) COOK nCH-(CH„) COOR
z n i z m I 4
6 R
R6 9 ΦΟΧΜΤ
A
X H-N XI
R· cooi?·0
H-N Z XII
\ / I de ovenfor anførte fomler har R^-, R^, R3, R4, R3, R®, R^, R^, R^, Z, n, m, r og q de ovenfor anførte betydninger.
5 Amino syrederivateme med de ovenfor anførte formler VIII eller IX kan fremstilles ved kondensation af et halogenacetat, 3-halogenpropionat eller 4-halogenbutyrat med en passende amin med formlen R^NI^ eller R3NH. (Jfr. J. Org. Chem., 25, 728 - 732 (1960)).
Kondensationsreaktionen udføres almindeligvis uden et opløsningsmid-10 del eller i et opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller ether, i nærværelse af en organisk base, f.eks. triethylamin eller pyridin, ved en temperatur mellem 0°C og 80°C i et tidsrum, som ligger mellem 10 minutter og 20 timer. Efter endt reaktion isoleres det dannede amino-syrederivat på sædvanlig måde, f.eks. ved ekstraktion med et egnet 15 opløsningsmiddel eller ved afdampning af reaktionsopløsningsmidlet, hvorefter det renses ved destillation under reduceret tryk.
Blandt aminosyrederivateme foretrækkes aminosyre-tert.butylester-derivateme, da de let omdannes til andre esterderivater ved acido-lyse i nærværelse af en tilsvarende alkohol under anvendelse af en 20 uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (f.eks. toluensulfonsyre eller trifluoreddikesyre).
DK 154289B
15
Den fremgangsmåde, som anvendes til fremstilling af 2-piperidincar-boxylsyrederivaterne med formlen X, kan illustreres med nedenstående reaktionsskema: '/^_r7 Na0C1 > K0H Γ^Χε7 XL.
I I
H Cl
XIV XV XVI
ry7 rvR? ? CN ^ ^ N'"\
I I COOH
Η I
H
XVII XVIII
5 I den første reaktion bringes en passende substitueret piperidin med formlen XIV i kontakt med en vandig natriumhypochloritopløsning ved en temperatur mellem -5 og 0°C. Det resulterende produkt med formlen XV isoleres ved ekstraktion med et opløsningsmiddel, f.eks. diethyl-10 ether, og behandles derefter med kaliumhydroxid i et lavere-alkanol- opløsningsmiddel, hvorved der fås 1,2-dehydropiperidin med formlen XVI. Ved indvirkning af cyanogenerende midler, f.eks. hydrogencyanid eller natriumcyanid, omdannes 1,2-dehydropiperidinerne med fomlen XVI til de tilsvarende 2-cyanoanaloge med formlen XVII. Hydrolyse af 15 2-cyanopiperidinerne med formlen XVII til dannelse af 2-piperidin- carboxylsyrerne med formlen XVIII udføres ved behandling af 2-cyanopiperidinerne med formlen XVII med en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre.
Arylsulfonylhalogeniderne med formlen VII, som er udgangsmaterialerne 20 til fremstilling af -arylsulfonyl-L-argininamiderne med formlen I, kan fremstilles ved halogenering af de relevante arylsulfonsyrer eller salte deraf, f.eks. natriumsaltene, efter metoder, som er velkendte for fagmanden.
I praksis udføres halogeneringen uden opløsningsmiddel eller i et 25 egnet opløsningsmiddel, f.eks. halogenerede carbonhydrider eller
DK 154289 B
16 dimethylformamid, i nærværelse af et halogeneringsmiddel, f.eks. phosphoroxychlorid, thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphor-tribromid eller phosphorpentachlorid, ved en temperatur mellem -10 og +200eC i et tidsrum, som ligger mellem 5 minutter og 5 timer. Efter 5 endt omsætning hældes reaktionsproduktet ud i isvand og ekstraheres med et opløsningsmiddel såsom ether, benzen, ethylacetat eller chloroform.
Arylsulfonylhalogenidet kan renses ved omkrystallisation af et passende opløsningsmiddel såsom hexan eller benzen.
10 Fremgangsmådevariant b), nemlig fjernelse af NG-substituenten fra et N®-substitueret -arylsulf ony1-L-argininamid, kan illustreres ved nedenstående reaktionsskema:
HH
X-N-CH-CH-CH-CHCOR V ->
/ [ 2 2 I
HH R" HH
i* H"'
HN. ArSO-X VII
% .
vC-H-CHoCH-CH»CHC0R XIX -f
/ I I
HH/ NH2 R'
HN
\
C-N-CH2CH2CH2CHCOR XX
HN R" HNS02 R'
Ar HH.
v NC-N-CHnCH^CH^CHCOR I
-:-r ^ j 2 2 2| η2ν η hhso2
Ar 15 I de ovenfor anførte formler har R, Ar, X, R', R" og R"' den ovenfor anførte betydning.
DK 154289B
17
Fjernelsen af N^-substituenten fra et N®-substitueret N^-arylsul-fonyl-L-argininamid med formlen XX udføres ved acidolyse eller hy-drogenolyse.
Acidolysen udføres almindeligvis ved at bringe det N®-substituerede 5 -arylsulfonyl-L-argininamid med formlen XX i kontakt med et over skud af en syre såsom hydrogenfluorid, hydrogenchlorid, hydrogen-bromid eller trifluoreddikesyre, uden et opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel, f.eks. en ether (tetrahydrofuran eller dioxan), en alkohol (methanol eller ethanol) eller eddikesyre, ved en temperatur 10 mellem -10 og +100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i et tidsrum, der ligger mellem 30 minutter og 24 timer.
Produkterne isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet og den overskydende syre eller ved triturering med et passende opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering og tørring. På grund af anvendelsen af 15 overskydende syre er produkterne almindeligvis syreadditionssaltene af -arylsulfonyl-L-argininamiderne med formlen I, som let ved neutralisation kan omdannes til et frit amid.
Fjernelsen af nitrogruppen og oxycarbonylgruppen, f.eks. benzyloxy-carbonyl og p-nitrobenzyloxycarbonyl, udføres let ved hydrogenolyse.
20 Samtidig omdannes benzylestergruppen, som kan være omfattet af gruppen R, ved hydrogenolysen til en carboxygruppe.
Hydrogenolysen udføres i et under reaktionsbetingelseme inert opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, tetrahydrofuran eller dioxan, i nærværelse af en hydrogenaktiverende katalysator, f.eks.
25 Raney-nikkel, palladium eller platin, i en hydrogenatmosfære ved en temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlets kogetemperatur i et tidsrum, som ligger mellem 2 timer og 120 timer.
Hydrogentrykket er ikke kritisk, og atmosfæretryk er tilstrækkeligt.
-Arylsulfonyl-L-argininamiderne med formlen I isoleres ved frafil-30 trering af katalysatoren., efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet.
DK 154289 B
18 N^-Arylsulfonyl-L-argininamiderne kan renses på samme måde som ovenfor beskrevet.
N® - substituerede - arylsulfonyl - L- argininamid-udgangsmater ialeme med formlen XX kan fremstilles ved kondensation af en N^-substitu-5 eret N^-substitueret L-arginin med formlen III (almindeligvis er NG-substituenten nitro eller acyl og N^-substituenten en beskyttende gruppe for aminogruppen, f.eks. benzyloxycarbonyl eller tert.butoxy-carbonyl) og et tilsvarende aminosyrederivat med formlen IV, hvorefter kun -substituenten selektivt fjernes fra et NG-substitueret 10 - substitueret L-argininamid med formlen V ved hjælp af katalytisk hydrogenolyse eller acidolyse, hvorefter det således vundne NG-substituerede L-argininamid med formlen XIX kondenseres med et arylsul-fonylhalogenid med formlen VII, fortrinsvis et chlorid, i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel. Disse reaktionsbetingelser er som 15 ovenfor beskrevet i forbindelse med kondensation af et L-argininamid med et arylsulfonylhalogenid og fjernelse af NG-substituenten fra et N®-substitueret -arylsulf onyl-L-argininamid.
Fremgangsmådevariant c), kondensation af et -arylsulfonyl-L-argi- nylhalogenid med et aminosyrederivat, kan illustreres ved nedenståen-20 de reaktionsskema:
C-N-CHoCH-CHoCHC00H II
/ 2 2 2] H2H hh2 + ArS02X VII ->
HN H
\ I
C-N-CH2CH2CH2CHC00H XXI -y HNS02
Ar
DK 154289 B
19 reaktionsskema fortsat
HN H
\ I
^C-N-CH2CH2CH2CHCOX XXII
H,N
HNSO-
Ar + BH IV -^
HN H
X J
ON-CH2CH2CH2CHCOR i h2n hnso2
Ar I de ovenfor anførte formler har R, Ar og X den ovenfor anførte 5 betydning.
-Arylsulfonyl-L-argininamiderne med formlen I fremstilles ved kondensation af et -arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med formlen XXII, fortrinsvis et chlorid, med mindst en ækvimolær mængde af et aminosyrederivat med formlen IV.
10 Kondensationsreaktionen kan udføres uden tilsat opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Der opnås imidlertid tilfredsstillende resultater ved anvendelse af et opløsningsmiddel såsom basiske opløsningsmidler (dimethylformamid eller dimethylacetamid) eller halogenerede opløsningsmidler (chloroform eller dichlormethan).
15 Mængden af anvendt opløsningsmiddel er ikke kritisk og kan ligge mellem ca. 5 og ca. 100 gange vægtmængden af -arylsulfonyl-L-argi- nylhalogenidet med formlen XXII.
Foretrukne kondensationstemperaturer ligger mellem -10°C og stuetemperatur. Reaktionstiden er ikke kritisk, men varierer afhængigt af 20 det anvendte aminosyrederivat med formlen IV. Der anvendes i almindelighed et tidsrum mellem 5 minutter og 10 timer. Det vundne N^-aryl-
DK 154289B
20 sulfonyl-L-argininamid kan isoleres og renses på samme måde som ovenfor beskrevet.
N^-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid-udgangsmaterialerne med formlen XXII til kondensationsreaktionen kan fremstilles ved omsætning af en 5 -arylsulfonyl-L-arginin med formlen XXI med mindst en ækvimolær mængde af et halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphoroxy-chlorid, phosphortriehlorid, phosphorpentachlorid eller phosphor-tribromid. Halogeneringen kan udføres med eller uden tilsat opløsningsmiddel. De foretrukne opløsningsmidler er chlorerede carbon-10 hydrider såsom chloroform og dichlormethan og ethere såsom tetra-hydrofuran og dioxan.
Mængden af det anvendte opløsningsmiddel er ikke kritisk og kan ligge mellem ca. 5 og ca. 100 gange vægtmængden af -arylsulfonyl-L-argi- ninen med formlen XXI.
15 Foretrukne reaktionstemperaturer ligger mellem -10eC og stuetemperatur. Reaktionstiden er ikke kritisk, men varierer alt afhængig af ,·ς::·'· halogeneringsmidlet og reaktions temperaturen. I almindelighed an- vendes et tidsrum mellem 15 minutter og 5 timer.
N^-Arylsulfonyl-L-argininerne med formlen XXI, som er udgangsmateria-20 lerne ved fremstilling af -arylsulfonyl-L-arginylhalogeniderne med formlen XXII, kan fremstilles ved kondensation af L-arginin med formlen II og en i det væsentlige ækvimolær mængde arylsulfonylhalo-genid med formlen VII ved en metode, som er i lighed med den, som er beskrevet for kondensationen af et L-argininamid og et arylsulfonyl-25 halogenid.
-Arylsulfonyl-L-argininamiderne med formlen I danner syreadditions-salte med mange forskellige uorganiske og organiske syrer. Nogle af -arylsulfony1-L-argininamiderne indeholdende en fri carboxygruppe, hvor R^, R^, r8, r9 0g R^ er hydrogen, danner salte med mange for-30 skellige uorganiske og organiske baser.
Produktet fra de ovenfor beskrevne reaktioner kan isoleres i den frie form eller i form af salte. Desuden kan produktet fås som farmaceu-
DK 154289B
21 tisk tolerable syreadditionssalte ved omsætning af en af de frie baser med en syre, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, ma-leinsyre, ravsyre, mælkesyre, vinsyre, gluconsyre, benzoesyre, me-5 thansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensul- fonsyre. På lignende måde kan produktet fås i form af farmaceutisk tolerable salte ved omsætning af en af de frie carboxylsyrer med en base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniak, triethylamin, procain, dibenzylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzylethylendiamin eller 10 N-ethylpiperidin, På lignende måde fører behandling af saltene med en base eller syre til gendannelse af det frie amid.
Som ovenfor anført er -arylsulfonyl-L-argininamiderne og saltene deraf ejendommelige ved at have stærkt specifik ihhiberende virkning 15 mod thrombin samt ved at være i det væsentlige ikke-toxiske, hvorfor disse forbindelser er værdifulde til medicinsk bekæmpelse eller forebyggelse af thrombose.
De omhandlede forbindelser er også værdifulde som blodpladeaggre-gations inhib itorer.
20 Den antithrombotiske virkning af - arylsulf onyl - L- argininamid sam menlignes med virkningen af et kendt antithrombotisk middel, N— (p-tolylsulfonyl)-L-arginin-methylester, ved at bestemme fibrinogen-koagulationstiden. Målingen af fibrinogen-koagulationstiden udføres på følgende måde; 25 En 0,8 ml's alikvot af en fibrinogenopløsning, som er fremstillet ved opløsning af 150 mg bovint fibrinogen (Cohn fraktion nr. I) fra Armour Inc. i 40 ml af en borat-saltpuffer, pH-værdi 7,4, blandes med 0,1 ml borat-saltpuffer, pH-værdi 7,4 (kontrol) eller en prøveopløsning i samme puffer, og til opløsningerne i isbad sættes 0,1 ml af en 30 thrombinopløsning (5 ehheder/ml) fra Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Umiddelbart efter blanding overføres reaktionsblandingen fra isbadet til et bad, som holdes ved 25°C. Koagulationstiderne er det tidsrum, som forløber mellem overførelse til badet ved 25°C og det tidspunkt,
DK 154289 B
22 hvor der først kommer fibrintråde til syne. I de tilfælde, hvor der ikke tilsættes medikament, er koagulationstiden 50 - 55 sekunder. Forsøgsresultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel I. Udtrykket "nødvendig koncentration for at forlænge koagulationstiden med en 5 faktor 2" er den koncentration af et aktivt stof, som er nødvendig for at forlænge den normale koagulationstid på 50 - 55 sekunder til 100 - 110 sekunder.
Den nødvendige koncentration for at forlænge koagulationstiden med en faktor 2 er for det kendte antithrombotiske middel, -(p-tolylsulfo- 10 nyl)-L-arginin-methylester, 1100 μΜ.
Inhibitorerne i tabel I er vist ved angivelse af substituenteme R og Ar i formlen I og den tilsatte gruppe.
Når en opløsning indeholdende et - aryl sulf ony 1 - L- ar o ininamid ad ministreres intravenøst i dyrelegemer, opretholdes den høje anti-15 thrombotiske virkning i det cirkulerende blod i mellem 1 og 3 timer. Halveringstiden for henfald af de omhandlede antithrombotiske forbindelser i cirkulerende blod viste sig at være ca. 60 minutter;
De fysiologiske betingelser hos værtsdyrene (rotte, kanin, hund og chimpanse) opretholdtes godt. Den eksperimentelle nedgang i fibrino-20 gen hos dyr forårsaget af infusion af thrombin reguleredes på tilfredsstillende måde ved simultan infusion af de omhandlede forbindelser.
Den akutte toxicitet (LD50) bestemmes ved intraperitoneal administration af forbindelser med formlen I i mus (hatimus, 20 g) i mængder 25 på ca. 1000 - 10.000 mg/kg legemsvægt.
Repræsentative LD50-værdier for de omhandlede forbindelser er vist i nedenstående tabel II.
DK 154289B
23
Tabel II
Forbindelse LD50 (mg/kg) N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-5 -arginyl-N-butylglycin >1.500 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 1.900 - 2.400 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl-N-(2-ethoxyethyl)-^-alanin 660 - 1.000 10 N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- -arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 660 - 1.000 N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- -arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 2.000 -(5,6,7,S-tetrahydro-1-naphthylsul-15 fonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin >1.500 N^-(6,7-dimethyl-l-naphthylsulfonyl)-L--arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin >1.500 N^-(6 7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- arginyl-N-(2-ethylthioethyl)glycin >1.000 20 N^-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl-N-benzylglycin >1.000 N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylglycin >1.000 N^-(5-methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-25 arginyl-N-benzylglycin >1.000
DK 154289 B
24 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenylethylglycin >1.500 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexylglycin >1.500 5 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- arginyl-N-cyclohexylmethylglycin >1.500 N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-argi-nyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 600 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-10 arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 620 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylalanin >1.500 N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- arginyl-N-cyclohexylmethylalanin >1.500 15 Ethyl-[l-N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre 670 - 1.000 1-[N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L- -arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre 670 - 1.000 1- [N^-(1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-20 -methyl-2-piperidincarboxylsyre 700 - 1.000 1- [N^-(5-dimethylamino-l-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl]-2-piperidincarboxylsyre 700 - 1.000 4-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl ]-3-morpholincarboxylsyre >1.000
DK 154289B
25 I modsætning hertil er LDjq-værdierne for - dansyl -N-butyl - L- argini - namid og -dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamid henholdsvis 75 og 70 mg/kg.
De omhandlede terapeutiske midler kan administreres alene eller i 5 kombination med farmaceutisk tolerable bærestoffer, hvis andel bestemmes af forbindelsernes opløselighed og kemiske natur, den valgte administrationsvej og almindelig farmaceutisk praksis. F.eks. kan forbindelserne injiceres parenteralt, dvs. intramuskulært, intravenøst eller subcutant. Til parenteral administration kan forbindelser-10 ne anvendes i form af sterile opløsninger indeholdende andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk. Forbindelserne kan administreres oralt i form af tabletter, kapsler eller granulater indeholdende passende excipi-enser såsom stivelse, lactose eller sukker. Forbindelserne kan ad-15 ministreres sublingualt i form af pastiller eller tabletter, i hvilke den aktive bestanddel er blandet med sukker eller sirupper, smagsstoffer og farvestoffer og derefter dehydratiseret i tilstrækkelig grad til at gøre blandingen egnet til presning i fast form. Forbindelserne kan administreres oralt i form af opløsninger, som kan 20 indeholde farve- og smagsstoffer. Den dosis af de pågældende terapeutiske midler, der vil være mest velegnet, kan bestemmes af læger, og doserne kan variere alt efter administrationsmåden og den pågældende forbindelse. Dosen vil endvidere variere efter den enkelte patient, der er under behandling. Når præparatet administreres oralt, er det 25 nødvendigt med en større mængde aktivstof for at fremkalde den samme effekt som en ringere mængde, er indgives parenteralt. Den terapeutiske dosis ligger almindeligvis mellem 10 og 50 mg/kg/dag aktivstof, når det indgives parenteralt, og mellem 10 og 500 mg/kg/dag aktivstof, når det indgives oralt.
30 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved nedenstående eksempler:
DK 154289B
26
Eksempel 1.
A) N^-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginin:
Til en grundigt omrørt opløsning af 83,6 g L-arginin i 800 ml 10%'s kaliumcarbonatopløsning sættes 114,7 g 6,7-dimethoxy-2-naphthalensul-5 fonylchlorid i 800 ml benzen. Reaktionsblandingen omrøres ved 60°C i 5 timer, medens produktet udfældes. Efter 1 time ved stuetemperatur frafiltreres bundfaldet og vaskes med benzen og vand i den anførte rækkefølge, hvorved der fås 129 g (76% af det teoretiske) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginin, smeltepunkt 252 - 255°C.
10 B) N^-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylchlorid:
En suspension af 2,00 g N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginin i 20 ml thionylchlorid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur.
Ved tilsætning af koldt tørt diethylether fås et bundfald, som isoleres ved filtrering og vaskes flere gange med tørt diethylether, 15 hvorved der fås N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylchlo-rid.
C) N^- (6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin-tert.butylester:
Til en omrørt opløsning af 2,64 g N-butylglycin-tert. butyles ter i 20 20 ml chloroform sættes forsigtigt det ovenfor fremstillede N^-(6,7- dimethoxy- 2 -naphthylsulfonyl) -L- arginylchlorid. Reaktionsblandingen lades henstå ved stuetemperatur i 1 time. Derefter vaskes reaktions-blandingen 2 gange med 20 ml mættet natriumchloridopløsning og inddampes til tørhed. Remanensen tritureres med en ringe mængde vand, 25 hvorved der fås et krystallinsk stof. Dette stof isoleres ved filtrering pg omkrystalliseres af ethanol-ethylether, hvorved der fås 2,28 g (82% af det teoretiske) -(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)- L-arginyl-N-butylglycin-tert.butylester, smeltepunkt 164 - 166eC.
IR-Spektrum (KBr): 3390, 3165, 1735 og 1370 cm-1.
DK 154289B
27
Analyse:
Beregnet for C28H43°7N5S· 1/2H2S03: G 52,98, H 7,00, N 11,04 Fundet: C 52,69, H 6,98, N 10,86.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 5 N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-β-alanin, N^-(7-methyl-2-naphthylsulfony1) - N -(2-methoxyethyl)-N-(3-carboxy-propyl)-L-argininamid, N^-(5-methoxy-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioethyl)-glycin, 10 N^-(5-methoxy-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioethyl)- glycin-tert.butylester, N^-(5-methoxy-l-naphtnylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioethyl)-β-alanin, -(6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioethyl)-15 glycin, N^ - (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioethyl)-glycin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-N-(2-methylthioethyl)-N-(3-carboxypropyl)-L-argininamid, 20 N^- (6, 7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N- (3-me thyl thiopropyl) glycin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethylthioethyl)-β-alanin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylglyciriben-zylester, 25 N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N-benzyl-N- (3-tert.butoxycar- bonylpropyl)-L-argininamid, N^-(6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexylglycin, 4-N-[N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-N-cyclohexyl-aminosmørsyre, 30 N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenethyl-β-alanin, N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-phenylpropyl)glycin, N^-(5-methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl-β-alanin, N^-(5-nitro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin, N^-(7-hydroxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-35 glycin, N^-(5-cyano-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
DK 154289B
28 N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-/8-alanin, -(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-β-alanin, 5 N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfu- rylalanin, N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-N-(3-carboxypropyl)-N-tetrahydrofurfuryl -L-argininamid, N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylalanin, 10 N^- ( 7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylalanin, -(5-methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylalanin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-isobutylalanin, N^- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylalanin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-phenylpropyl)-15 alanin, N^- (5 -methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylalanin, N^- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylalanin, N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethyl-alanin, 20 N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylbutyrin, N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-acetylethyl) -glycin, N^-(7 -methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (4-methoxyfurfuryl) -glycin, 25 N^- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (5-methylfurfuryl)glycin og 1-[N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methoxypipe-ridin-2-carboxylsyre.
Eksempel 2.
30 A) N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylchlorid.
En suspension af 2,5 g N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginin i 20 ml thionylchlorid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Ved tilsætning af koldt tørt ethylether fås et bundfald, som isoleres ved
DK 154289B
29 filtrering og vaskes flere gange med tørt ethylether, hvorved der fås N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylchlorid.
B) Ethyl-1-[N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfony1)-L-arginyl]-2-piperi-dincarboxylat.
5 Til en omrørt opløsning af 2,2 g ethyl-2-piperidincarboxylat og 4,1 ml triethylamin i 50 ml chloroform, som afkøles i et is-saltbad, sattes portionsvis det på den ovenfor beskrevne måde vundne N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylchlorid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 500 ml 10 chloroform, og chloroformopløsningen vaskes 2 gange med 50 ml mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens vaskes med ethylether, hvorved der fås 2,9 g pulverformigt ethyl-1-[N^-(6-methoxy-2-naph-thylsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarboxylat.
15 Med henblik på analyse af dette produkt omdannes en portion deraf til flavianatet, smeltepunkt 192 - 193°C.
IR-Spektrum (KBr): 3210, 1747 og 1638 cm-1.
Analyse:
Beregnet for C25H3506N5S’C10H608N2S: C 49,58, H 4,87, N 11,56 20 Fundet: C 49,24, H 4,70, N 11,85.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: N^-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethoxyethyl)glycin, N^- ( 7-methoxy-2-naphthylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl) -25 glycin, N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methylthioeth-yl)glycin, N^- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N-phenethyl-β-alanin, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-N-benzyl-N-(3-carboxypropyl)-L-30 argininamid,
DK 154289B
30 - (7 -methoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylnorleucln, N^-(7-æethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylisoleucin, N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfony1)-L-arginyl-N-pentylbutyrin, N^-(6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylalanin, 5 N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cycloheptylalanin, N^- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl)alanin, N^- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyethyl) -alanin, N^- (7 -methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexyl-β- alanin, 10 N^- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl)norva-lin, N^- (6,7 - dimethoxy- 2 - naphthylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylleucin, 1-[N^-(5-methoxy-l-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperi-dincarboxylsyre, 15 1-[N^-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperi- dincarboxylsyre, 1- [N^- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulf onyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperi-dincarboxylsyre, 1-[N^-(5-ethoxy-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidin-20 carboxylsyre, 1-[N^-(7-ethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidin-carboxylsyre, 1- [N^-(6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-p iperi-dincarboxylsyre, 25 1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-tert.butyl-2-pi- peridincarboxylsyre, phenyl-1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-pi-peridincarboxylat, benzyl-1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-pi-30 peridincarboxylat, benzyl-1-[N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2- piperidincarboxylat, 1-[N^-(5-nitro-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylsyre, 35 1-[N^-(7-hydroxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperi- dincarboxylsyre, 1-[-(5-cyano-1-naphthylsulfony1)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylsyre, 31
DK 154289 B
1-[N2-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidin-carboxylsyre, 1-[N2-(5-dimethylamino-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 5 1-[N2-(2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxyl- syre, 1-[N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 1-[N2-(5-dimethylamino-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-10 piperidincarboxylsyre, 1-[N2-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-6-methyl-2-piperidincarboxylsyre , 1-[N2-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-tert.butyl-2-pi-peridincarboxylsyre, 15 4-[N2-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]thiomorpholin-3-car boxylsyre , 4-[N2-(6,7-dimethyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin-3car-boxylsyre, 4-[N2-(5,6,7 8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-3-carboxy-20 thiomorpholin-1-oxid, 4-[N2-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin-3-carboxyl-syre, 4- [N2- (7-chlor-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl]morpholin-3-carboxylsyre, 25 4-[N2-(7-hydroxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin-3-carboxyl- syre, 4-[N2-(5-nitro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] thiomorpholin-3-carboxylsyre , 4-[N2-(5-cyano-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]thiomorpholin-3-car-30 boxylsyre, 4-[N2-(5-methoxy-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin-3-carboxyl-syre, ethyl-4-[N2-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin- 3- carboxylat, 35 4-[N2-(5-ethoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]morpholin-3-carboxyl- syre og 4- [N2-(5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]thiomorpholin-3-carboxylsyre.
32
DK 154289 B
Eksempel 3.
A) NG-Nitro-N^-(tert.butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)-glycinester:
Til en omrørt opløsning af 28,3 g N^-nitro-N^-(tert.butoxycarbonyl)-5 L-arginin i 450 ml tørt tetrahydrofuran sættes skiftevis 12,4 ml triethylamin og 12,4 ml chlormyresyre-isobutylester, medens temperaturen holdes ved -5°C. Efter 15 minutter tilsættes 14,2 g N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester, og blandingen omrøres i 15 minutter ved -5eC, Derefter opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur.
10 Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 400 ml ethylacetat og vaskes successivt med 200 ml vand, 100 ml 5%'s natriumhydrogen-carbonatopløsning, 100 ml 10%'s citronsyreopløsning og 200 ml vand. Ethylacetatopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløses remanensen i 20 ml chloroform, 15 og opløsningen hældes på en kolonne (80 cm x 6 cm) af 500 g silicagel pakket i chloroform. Produktet elueres først med chloroform og derefter med 3%'s methanol-chloroform. Den af 3%'s methanol-chloroform eluerede fraktion inddampes til tørhed, hvorved der fås 25,8 g (63% af det teoretiske) N^-nitro-N^-(tert.butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-(2-20 methoxyethyl)glycin-ethylester i form af en sirup.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 1740 og 1690 cm-1.
B) N^-Nitro-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester-hydrochlo-rid:
Til en omrørt opløsning af 29,8 g N^-nitro-N^-(tert.butoxycarbonyl)-25 L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester i 50 ml ethylacetat sættes 80 ml 10%'s tørt HC1-ethylacetat ved 0°C. Efter 3 timers forløb sættes der til denne opløsning 200 ml tørt ethylether, hvorved der udfældes et viskost olieagtigt produkt.
DK 154289B
33
Dette filtreres og vaskes med tørt ethylether, hvorved der fås 24,1 g N^-nitro-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester-hydrochlorid i form af et amorft fast stof.
C) NG-Nitro-N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-5 methoxyethyl)glycin-ethylester:
Til en omrørt opløsning af 4,0 g NG-nitro-L-arginyl-N-(2-methoxy-ethyl) glycin-ethyles ter-hydrochlorid i 20 ml vand og 20 ml dioxan sættes skiftevis 2,5 g natriumhydrogencarbonat og 3,5 g 6,7-dimeth-oxy-2-naphthalensulfonylchlorid i 30 ml dioxan ved 5°C, og omrørin-10 gen fortsættes i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter afdampes opløsningsmidlet, og remanensen opløses i 40 ml chloroform og vaskes med 10 ml IN saltsyreopløsning og 20 ml vand.
Chloroformopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på 50 g 15 silicagel pakket i chloroform, vaskes med chloroform og elueres med 3%'s methanol-chloroform. Den fraktion, som elueres af 3%'s methanol--chloroform, inddampes, hvorved der fås 5,3 g (87% af det teoretiske) NG-nitro-N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N- (2-meth-oxyethyl)glycin-ethylester i form af et amorft fast stof.
20 IR-Spektrum (KBr): 3240, 1740 og 1630 cm-1, D) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl) glycin-ethylester:
Til en opløsning af 3,00 g NG-nitro-N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester i 50 ml ethanol 25 og 0,5 ml eddikesyre sættes 0,5 g palladium-sort, hvorefter blandingen rystes i en hydrogenatmosfære i 100 timer ved stuetemperatur.
Derefter filtreres ethanolopløsningen til fjernelse af katalysatoren og inddampes til dannelse af et olieagtigt produkt. Ved genudfældning med ethanol-ethylether fås 2,53 g (91% af det teoretiske) N^-30 (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)gly- cin-ethylester.
34
DK 154289 B
Med henblik.på analyse af produktet omdannes en del deraf til fla-vianatet, smeltepunkt 185°C.
IR-Spektrum (KBr): 3375, 3200 og 1740 cm-1.
Analyse: 5 Beregnet for C25H37N508S·CloH6N208S: C 47,67, H 4,92, N 11,12 Fundet: C 47,64, H 4,81, N 11,12.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethoxy-ethyl)glycin, 10 N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy- ethyl)glycin, N2- (7-ethyl-2-naphthylsulfonyl) -L-farginyl-N- (2-methoxyethyl)glycin, N2- (5 -methoxy-1-naphthylsulfony1)-L-arginyl-N-cyclohexylglycin og N2-(7-methoxy-2-naphtylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-cyclohexyl)propyl-15 glycin.
Eksempel 4.
A) L-Arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester-hydrochlorid:
Til en opløsning af 4,0 g N®-nitro-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl)gly-cin-ethylester-hydrochlorid i 50 ml ethanol sættes 0,5 g palladium-20 sort, hvorefter blandingen rystes i en hydrogenatmosfære i 150 timer ved stuetemperatur. Derefter filtreres ethanolopløsningen til fjernelse af katalysatoren og inddampes til dannelse af et olieagtigt produkt. Ved genudfældning med ethanol-ethylether fås 3,0 g (81% af det teoretiske) L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester-hy-25 drochlorid i form af et pulver.
35
DK 154289 B
B) N^- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyeth-yl.) glycin- ethyles ter:
Til en grundigt omrørt opløsning af 2,00 g L-arginyl-N-(2-methoxy-ethyl)glycin-ethylester-hydrochlorid og 1,95 g kaliumcarbonat i 20 ml 5 vand og 10 ml dioxan sættes dråbevis en opløsning af 2,17 g 4,6-dimethoxy-2-naphthalensulfonylchlorid i 30 ml dioxan i løbet af 30 minutter, medens temperaturen holdes ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 5 timer ved stuetemperatur. Derefter afdampes opløsningsmidlet, og remanensen optages i 50 ml chloroform. Chloro-10 formopløsningen filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ved tilsætning af 150 ml ethylet-her til chloroformopløsningen fås et bundfald, som fraskilles ved dekantering og renses ved genudfældning med ethanol-ethylether, hvorved der fås 2,31 g (72% af det teoretiske) N^-(4,6-dimethoxy-2-15 naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester.
Med henblik på analyse af produktet omdannes en portion deraf til flavianatet, smeltepunkt 225 - 227°C.
IR-Spektrum (KBr): 3375, 3200 og 1742 cm-1.
Analyse: 20 Beregnet for C25H37N508S-C10H6N208S: C 47,67, H 4,92, N 11,12 Fundet: C 47,62, H 4,84, N 11,18.
Eksempel 5.
A) N^-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenylethyl-glycin: 25 NG-nitro-N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenyl- ethylglycin-benzylester fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 3, og forbindelsen smelter ved 133 - 135eC.
36
DK 154289 B
Til en opløsning af 3,00 g - nitro --(6,7- dime thoxy - 2 - naphthyl - sulfonyl)-L-arginyl-N-phenylethylglycin-benzy lester i 50 ml ethanol og 0,5 ml eddikesyre sættes 0,5 g palladium-sort, hvorefter blandingen rystes i en hydrogenatmosfære i 100 timer ved stuetemperatur.
5 Derefter filtreres ethanolopløsningen til fjernelse af katalysatoren og inddampes til tørhed. Remanensen vaskes flere gange med tørt ethylether og chromatograferes på 80 ml "Daiaion”, SK 102 ioribytter-harpiks (200 - 300 mesh, H+-form, fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakket i vand, vaskes med vand og elueres med 10 3%'s ammoniakopløsning. Den fraktion, som elueres fra 3%'s ammoniak opløsning, inddampes til tørhed, hvorved der fås 1,71 g (70% af det teoretiske) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenyl-ethylglycin i form af et amorft fast stof.
IR-Spektrum (KBr): 3360, 3200 og 1590 cm-1.
15 Analyse:
Beregnet for C28H35N507S: C 57,42, H 6,02, N 11,97 Fundet: C 57,09, H 6,06, N 11,74.
Eksempel 6.
A) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyeth- 20 yl)glycylchlorid-hydrochlorid:
En suspension af 2,00 g - (6,7 - dime thoxy - 2-naphthyl sul fony 1) -L- arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin i 20 ml thionylchlorid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Ved tilsætning af koldt tørt ethylether fås et bundfald, som isoleres ved filtrering og vaskes flere gange med 25 tørt ethylether, hvorved der fås -(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfo- nyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycylchlorid-hydrochlorid.
B) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl) glycin-m- tolyl-ester-hydrochlorid: 37
DK 154289 B
En blanding af 2,00 g m-cresol og det på den ovenfor beskrevne nåde fremstillede N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycylchlorid-hydrochlorid opvarmes til 90eC i 50 minutter. Derefter afkøles reaktionsblandingen, vaskes flere gange med 5 tørt ethylether og opløses derefter i 10 ml tørt ethylalkohol. Ved tilsætning af koldt tørt ethylether fås et bundfald, som vaskes flere gange med tørt ethylether, hvorved der fås 2,12 g (86% af det teoretiske) N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy-ethyl)glycin-m-tolyl-ester-hydrochlorid i form af et pulver.
10 IR-Spektrum (KBr): 3250, 3100, 1740 og 1640 cm-1.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethylthioethyl)-glycin-phenylester, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethylthioethyl)-15 glycin-benzylester, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylglycin-pheny-lester, N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-furfurylglycin-benzylester, 20 N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfu- rylglycin-phenylester, phenyl-1-[N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylat, benzyl-1-[N^-(7-methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-25 piperidincarboxylat, benzyl-1-[N^-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat og ethyl-4- [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl]morpholin-3-carboxylat.
30 Forskellige andre -arylsulfonyl-L-argininamider eller salte deraf syntesiseres som beskrevet i de ovenfor anførte eksempler, og resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel I: 38
DK 154289 B
I - Λ
M
<U ’ · S* g ΤΓ _> ooo o o o m o o cm o lo in o i 3 [fl I CD ID CM 10 CO ^ Is VO *3* CM ΟΊ ID 'CO Γ-.
nj i. ty b cohio co H r·" co ro h vo co ri h n h+jS· o co co h co co η H ro ro H ro ro η h ooo σ\ o ro co mtvo ro ro cm oo o cr> ooo kV «.«. -V *· *
2 CO CO i—1 O CO CM H O
r—I H HH HH HH
inH cm co vøro o co co cm cor" in ·μ· o cn ►g vv kk »· 4J ® lø VOID IDVO 1^10 0) Φ S, §ι Φ vo co inr- cmoo co m H Q) Ό r^vo cm o vo>>r m « cO Vt G - » - *· * *· * -
CO). 30 CM CM CM CM CO CO CM CM
rtjpqji, in in mm mm mm C J3 Q) Η Λ* ^-k 1 I I 1
SldH 0) I CU Η H <0 r-\ U ** V
επ,ϋΗ s o) 30 so) com 3d)
H to <D tn +) Du'— Di> HH Ck > HH
I I g] %
É Η tJ1 I tn — Η Η Η H
O) H C O t n X H *
^ 4J-rt o φ O) H fri tn h fiiO'-'DiC
i « C
I C H d) G 0
C a) O Cn O
<U O «Η C Η Ό O
> C fij -P 0) 4-1 „
t) O GH mg H
•θιλ: o u h u c H O 3 β O ^ CO o
(D 4J <H m (!) +> S
c tjv (tJ nJ 'd X 3 <D H H -P O -H 3 \ QO+J itJAi+’m'-'
H
r—1 I _ __
Φ tn ™ JP
o c O O
id O TO w .
Em HQ) CM CM
x) ft ffi W
SS I " 1 C
OH H H „ rtj Cn ro co *"?o co
W W
ro u ro co o co ffi ^ W W w α u α o tc u u
Vi UW cm O co O co O
< cm O — O ^O-'-'O
i —O CM O CM o CM U
Ph cm cm U K cm W M S kf1
- 8 S « S af ~ 8 ~ o - S
8_± /° \ / \ / \ / cm i S 3 3 2 tc ta i i 11 o cm coco roro rororoco
s æffi DGK K 2 E K
u ου u a uuuu af1 o o o o o o o p O O w w / \ a 0 0 0 0 w /
Vi H cm ro ΊΤ
DK 154289 B
0 o o o o t" o o o o o o oo m o o cm vø ro γμ o ro Γ~· in co ro go co ro γ~·~ ro o cm ro H ro ro H t^· ro ro H ro ro Η Τ'· ro ro cm ro
rotoH ro ro Η H roroH ro ro Η H ro η H
<rjcM ^ oro oro co Is oH o co r- m com ro ^ !, I, ».* »·. ‘ ' *·* ro ro H o fM <N o o ^ <m
HH H Π HH HH HH
vdh oo roo uocm m cm in m o r-~ r- r-' hh o o V k >. K > » **· ·* *· in id r^co roro r~ Γ' ro r- m ro oo o ro oo o o H co vo^r o in ro ro -tf cmo >. ·. . ··* *·* k * roro cm cm roro uO'tf m m in in mm mm mm 1 I I t 1
HH HH Η H mro HH
30) 3<D 3 0 o o g <0 Q, > Dj> &i > HH 0r>
Η H HH H
J tn
ttS JT
tn cm m 1-1
-P H O HH
H
Η H ' ^ Q) O O 1 o - CQ 03' *3 N JN]
Eh S3 . W
CM CM
I \ I . I
Η . Ή ro - "ro Ύ> ro ro ro ro K S3 ' _
S3 S3 S3 S! U m Jp U
nn rj o w S3 S3"^ 03 x / m \ / u u n u u o s
\ / o \ / O ^ O - ^ O tn O
58 UU CNU CMU S* H*
CM <N CM CM S3 CM tu CM S3 CM
S3S3 S3 S3 USB U S3 US3 \/ \/ Λ / Λ/ \/ > Y f ? ? r»n(Y) roro roro roro roro S3 S3 SB S3 S3 S3 S3 S3 ® ® O_O o o o_o o o o o ^ 8 'Q' ^ σ\
LTJ VO Γ- CO
40
DK 154289 B
ooooo o o o o o o in ooo moo 10 co ro cø co co cn co od oooon r^O'i· m H co (O ri o ro Η n- ro ro H ep
ro ro Η H ro ro H ro ro Η H ro ro H rotoH
t^-vo o H o< oo co ro cn cm ΙΠΓ0 00 ID H r—i «Η·-i ^ „ «. <·. ^ * ·» ^ 0 o H i t O O CN «Ν ^ ^
H H HH HH HH HH
or·' o r~ cn ro I'-cm cmh ro cn ro H in vo . H o ooo »«. - *· - *· * r^r- i"- r·· Γ' r- co co ^ ^ r^o ^ H ^ H oro t' ^ roro vO'tf co ro CN cn coo n - - * * * * vo co in in ho r"r~ mm m m in in min ^ ^ 1 I I 1 00 O HH CO ^ HH !£} cn o 30) r- t" 3Φ co
H CN ft > HH ft > H
H HH ro ro .μ 2 in in JJ * *“
H O H
O CO
Ή O
H Z>_ cn
_, K A O
H O-V V— S
O) ro 00 \ / Λ O O >=< ffl CO W / \ EH cn CM \\ /) K K v 0 CM IN . / \ I \ i cn H H ro
O
ro co æ ro co m æ to ro in
ro O ro O K W W
« ϋ ro te w U U cm u o te ’ ·n o o o w o o in O O O ^ O cn O af1 n
O r·» O --'Ο KO KO
Cl o ^ : O CM O O O O O
K CM CM CM K CM CN CM CM CM
“S SS g S. S SS
T T T T ? roro ro ro roro roro coco
KW WW KK KK W W
O O O O O O O O O O
θ θ ^ ^ o ^ ^ ^ o H CM co ^
H HH Η H
4· I
DK 154289B
000 ooo ' ooo o o vo o ooo
CO o Ol CO Ο ^ 1Π VD ^ "N* VO Γ0 CO VD VO CN
ncMko n cn Γ" η Η vo η h r- n η H vo
η η H η η H η η H η η Η H η η H
r~« ,-i «a*oo «a* vo oo in oo ίο m on n η cn vo n k k ·.». -- -- --
CM CN (N CN CN 04 OO N N
H i-l Η Η Η Η Η Η Η H
^i* νοσι r- n vo η c- ov Γη o r- vo in «a* oh n h ^ «. ^ « « « « « - — io co vo vo vo vo vo r~ vo vo
(-» i—i on oh ο vo r- H
ocm vo in or- ·*3*Η oo - - - -- --
cn cn nn cn cn cn cn N H
in in in in m in m in in in
1 i i i I
HM H 5-) *-j M d ϋ d 3 0 3 0 30) 30 30 d,> Dr> Di> Gt > 0i>
ro n Η Η H
+) id to in m •P- - H cn n in 0 m
H
® cT
9 S
EH « "
,-N
CN CO
1 1 1 >§
in K O JP
M O OK
cn Ο Ο O
n tu nu nu nu O
KO KO K ™ W ni'1 u o u o uk οκ ®
ou OO OO OO OK
CNCN CNCN CN CN CN (N CN O
KK KK KK K K KO
O O O O O O O O O o
CNCN CNCN CNCN CNCN CNCN
B S SS SS SS SS
\/ \/ \/ \/ V
¥ ¥ ¥ ¥ ? ro n n n n n
nn nn KK K K SK
KK KK oo oo oo > oo oo oo oo oo ^ o ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ » λ t-— rr\ rt\
4Z
DK 154289 B
O O O O O o o r~* O O CO o O O LOOCN
ΟΟνΟ'ΦΓ' ΙΟ Φ ID ID CO 03 Η I'' O *1* οη rH m m H co m h m co H co ^ oi r·
m m Η Η m <Ό Η Γ0 CO Η Η CO CO H CO CO H
CQCO M· CD CM co r— CNCO
m m H o co σ\ co η H
o o N N H O CM CM '"I'"1
rH H · HH HH HH HH
CM CD r-H O O r~H CM M' co cd in oo Ho o oo
w k> k ·» *· ^ K
cd cd CD CD Γ~ Γ" CD CD ^'S'
com o σι co o oh r^cM
φ OlO oc t cm m CD CD
t. k k ·. · > k >· k “ HH CM N CM CM HH Ι'-Γ' in in m in κι in in in m· I I I I 1 H H HH HH HH cnr-
3(1) 3 0) 2 0) 3S> CM CM
CU > 0i> Qi > 04 > CM CM
Η Η H ^
P
(0 10 +J _ H ^ ^ o
Ή CM
π o S “o. s c\j-s
Em K cm
CM S (/ \V
η I \ n i Y=J
"co w m <m EE -Γ1 sj ^ o 2 O m in in — κ OK K K ffi O jp jp m
CM O CM O CM O ffi EE tE
e — oooo o o cm o o oooo o te o o
CM O CM CM CM CM CMO CM O
tuo tE EE EE K EE O K O
o o oooo oooo
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
k« aawK ee κ κ ee \/ \/ \/ \/ \/°
s SK K S
i il II
mm m mm co co EE K EE Jp ee ee ee ee o u o κ ^ o ^ ^ o o o o o H cm m Mt
DK 154289 B
o O O o O O O O O Ln o o o o o o o co o o vo vo 'tf c·· co o cm t·«· in *tf f- vo m cm oo om vo co h r* co o cm o ro H co co h vo
<η (η η ro ro ι—1 r—] co ro H co ro Η H co ro H
ro *3« (M "tf Ol 'tf iH CO H
0 σι o co ro in in n co oi * * k k. V* - * >*·
tOM H O CM OM . O O CM CM
HH HH HH HH HH
ro co oo o~ o o~ 'tf uoh m”tf o o in co σι co oi co K K ^ ·. *. ^ ** '
ID Γ' Γ' VO VD VO VO VO VO
cm oo com oi r> σιο o o
co ID σι [~~ CO 0~ Γ0Η CM O
k ^ k k ‘ k k * ‘ · roro cm cm cm cm cm cm m m in m in in into m in in in 1 I I 1 ,
HU 'tf H p HP HP
PCD CM P <D P <1> 2 S| P, > CM C4 > Oi > Qi >
Η Η Η Η H
-P
Id m
-P
P CM ^ 0 H 4-)
H
t—! <D f0 co
Λ Ο O
ca m ω B <ί ™ W 5
CM M
I \ I \ 1 rH 1 1 co co rs Λ ro co
co co κ no co PC
K K O K W U h O O'" U O '" ffi
Iffi IU OK OO O M
coO coo cm O cm O coo
--kO — O !UO KO -- O
cm a cm u v u u u cm υ
H CM K CM CM CM ΓΜΓΜ ffiCM
u κ uip km κ κ ok Λ/ “\/ u\/ λ/ Λ/ ? ? ΐ ? ? in in in in in m CO co KM K S3 Kffi
K K CM CM CM CM CM CM
o u uu ua u u o o ο o o o o . λ r-«~ nn {ΤΊ *+*+
DK 154289 B
0 o in o o o cm o o o o oom oocooo r·- o co r- o co ro 00 o o' r- r- o cm co co ro ιο ro cm P- ro <0 H vo ro cm r- ro ro M ® co H r- co
ro ro Η H ro ro H ro ro Η H ro ro H ro ro Η H
r-~ H O <y\ 00 O LO O' OOP' m oo co r~ in o' r» oo ro cm k ·. «.·» >. » *· - - -
O O CO CO i—IH ΓΟΓΟ CM CM
HH HH HH HH- HH
oh in ο o σι roen mm con m in or- Ho en r- ^ k, \ Η V ** *** ** *“ ro co r- co ιο ιο ιο io
vom ro H ro o mo· HH
ro cm «d* cm vom oo ro cmh s ·. **· -- - - - - ^ o1 ro ro HH min mm mm mm mm mm 1 i i i >
Η Μ >-l Μ HM
0 0) 0 0) 3 0 30) 30 ft > ft > ft > 0«> &>
’ Η Η Η Η H
+) m ra m +) n - o o
IH
H
i—I
O co en en
n O O O
«05 co w
EH CM CM CM
k a is
CM CM CM
\ I \ I >
Η Η H
ro ro ro ro ro ro
a a ro ro B
ro U co ro O B ffi O
B w B B'-' O O ~
O O OB O O OB O O
ro O ro o ro o cm O cm O
O — O — O B O BO
CMO CM O CMO O O O O
EC CM B CM B CM CM CM CM CM
HH H g Η g o o o o \/ \/ \/ \/ \/ B° x* co ro co co
cm cm W ffi B W
O O O O Op
O O O O O ^ O
o H cm ro o* ro ro ro ro ro
DK 154289B
o o o in o o in o o o o o o οόο id ni r' o ^ h in n oo o s1 r~·· oo in es ro H 10 ro es r·· ro Η vo mcsr^n oohid
ro ro H ro ro Η η η h ro ro η h ro eo H
m η η ro cn s* vom o σι n- id m -tf H o oo h oo in s «, *» ·» S % *· N *· ^ ro ro HH ^ ^ HH roro
HH HH HH HH HH
ro H m o ro H covo inH
HH oooo rors 00 10 inro t, ^ ^ ^ *« fc. ^ ^ ^
m ID 10 ID 10 ID VOID
io ri m* to ro o in h rors 00 r~ m oo tn s< oo ^ n >. v k k * - ·.* » » HH r·» r- roro «ses ^ ^ m m o' o' min in in m in
| | I I I
H p 00 O HP Η P η p 3 Θ in id 2 <D 3 <p 3 ® HH p4 > o. >
ro ro Η Η H
-P
ft en in ^ •P ' P O ° >w Μ
^ O
H · ^
H * S
rn O -f VO ro
λ F=H S
(d /\ a
c_j / \ CS
SJ s ir ' > ro O ro K — ro ro ro in a _ -
W ffi W ro ro U H
O CJ es S a ~ W
OK O O O g O O O g
es o es o esO rsO roO
a o a o — o o ·~·ο
no O O esO es o esO
es es es es a <N K ™ ® ™ a a a a o a o a o a
\/ \/ v V V
1 ? ΐ f ? h ro ro en η
a a w w. S
oooo o o o ^ ^ ^ ^ ^ ^ r*. t r\ Γ-- 00 (Λ 46
DK 154289 B
o o o o oo o o o o tn o o ίο vo in "Φ lo m m oo Ί* ^ to o cn o H ^ id ro lo μ H r- to m cn to
μ μ Η Η η H μ μ Η H η μ H
oo o ro οι N co m cn to cn m o r-'t'- v - >. * * *» * ** hh mm i i—i cn ^
HH t—I r-i HH HH
o o LO LO f" O MO
OH Γ" to H O HO
*.«. - - - - ‘ ‘ to to r- r~ voto mo to H m Γ" tD r~ VO N (S Μ (N 00 Γ" «- *-·*-mm m m ^ hh m m in in min mm
| | O' I I I I O' I
H r-> c J-ι I fi hm omcs-ti c Μ M ·© <D φ H SJ <D to t'- ©. β) Π) H 3 0) HH (I fl ή H di > HHtnOOH di >
,-1 HH H
+j S ^ +> *
u M
o Ή
H
H
0) m m
Λ O O
nj cn cn
Eh ni ni tC ®
CN <N
\ i \ I
Η H
Μ M
"~(n M
as as 00
M o M M o K
as ~ as as — o u a uasuu o æ
MO -s· O Ν' O ni O
— O -.0 — 0 sno
es U cn U esO UU
æ CN K CN as CN CN CN
o tu u as u as as «
Λ/ \/ \/ V
M MM
as ss as o o u ° o O „
O H CN M
_ _M —M V« DK 154289 Β Η- / Ο Ο Ο Ο LO θ' <Ν Ο ο ο ο moo ο οοοο Γ·» Ο ^ t'· [sON Ο Ο Ί1 I' Ι-~ 00 OJ Ο Ο f Β η Μ i-, m μ ν ω η ν (s μ η Η « ro cm γ» ro π η Η Η m η Η γογοηη ro ro η ro ro r-i η oo oo ο -co. ·σ\ coo
in (N oo O' in ΓΟΟ (MO
„ «. ». s s s · - * » rH rH roro Η Η Π * *
Η H i—I rH rH H HH HH
mm mH o co mn n m mro mro oo roo coin k k ·. s >*· ' mio io id c* r·» id vo id vo is_o ro co roro vo f" o
n«{M ^ cm vom r~ ί· (MO
.. «.>. s « *· * -
H roro CM (M cm CM
mm m m min mm mm
1 II I I
HVn rH H HM H >H H Sh 3 S id, 0 φ P $> 2 g> & > ft > ft > ft> ft?
H rH H rH rH
•P
Id U1 -μ μ ο Ή Η α> π Μ η0 8 S 8 i
* ηΓ «* S
5 " > " ^ Η Η Ίη
S S
~ro η
rr. Μ ΓΟ η U
td O ro rou ffiO Eg ϋ K ffi ~ υ ο op ο α D w υ ο ου .ου cm ο ro δ ^ ο S S S æ gu CM O cm U O U U o
£ n S g" § s" i1 B ' B i 8 V T T T T
ro ^ ro " co _ ro τΓ1 ,-- ® ry§ QB g.S Q% f*x» 00
HO
DK 154289 B
0 o o o o in o o o o o o
VD VQ CO Γ" O H VO CO CM VD VO CM
CO Η Γ~ CO CM VD CO Η Γ~ (OHIO
m ro H co co H cocoh cocoh r^uo in et vo co coco •q< cm h cm cm cn r-'
o o CM CM 0.0 HH
rH H HH HH HH
com cm o r~ m cmo
CO CO CO OO HH OH
^ s W K *· ·» *“ *“ void mm mm vo vo oo vo CO co co i—i cm cn
vo CO Γ'Ο' Γ— VD 0*H
« k *«· - s * m m void cm cm Γ" γιο m mm mm mm
1 ' |i Cn I I I I O1 I
ovhc SmIC hm cm m c m 1 C
03 Ol S (1) i) ·Η 3tt) «O CO <U <D -H g 0) ΗΗΒΐΌΌΗ D)> Η H U) Ό 03 H Q) >
r-i Η Η H
μ π) tn cn -P _ U ni o
O cm H
** O
H S
, _ \ CM
^ Jp s /T\ o 0) o O -if 'V- £5 Λ ω \ / Λ m cm )—( EM K / \ m \ y * i )—' co i ° “ co O *
Λ § O
of 01 OI o I
CM CM CM CM CM CM CM CM
S S 8, S 8 8 88 \ / \ / \/ \/ co co
coco coco coco KW
KW KW KW O O
o o o a u o o o ^ ^ o ^ p ^ ^
σι O H CM
^ mm m **T s
DK 154289 B
i · Ό ' I Ό „ „ O oOO OOO 0 0 (1)0 o o o o o 0) o o o o S S S SoS S S S o ra n OJ.. o O0-.«tr- o o u o vo o ra
S S £ « n S ra H r- ra ra, & voo r- ® S S 2 m S P
5 ra H m ra H m n η ' η n ^ ri ra ra Η ra ra H ra ra H
νοσ« vo -a* H ra co -a- H xp N S Ch r- H o vd ra - <· ra ^ «... **· -- -* *· * .*-*· ! ” ' o o -HH O O HH O O ra ™ 5 2
° H HH HH Η H HH HH HH
r-'a* es vo o η ra <a> rara £? 5 ™ HH O O fON ΜΟ O ON » ^ ™ ™ inin ravo m ui rara in^a* inra inra oora <Mcn tn ra oo ra ra·^ ra “ £ °} r»ra ^ o ra Η o σν cnh ^ ^ ^ ^ ro" o? r*" ra ra oo rf ra ra ra ra ra ra SS SS rara rara rara rara rara
Hf i Hr i H| I !11
6 € Φ d £ & ω s a HmrS
Hm'Oia nra-d a πω-α ft ημό .r--- Η Η Η Η Η Η Η
Ο “I
ra Ο ^).
m ...
-CM cnj .. c- ---.: if . · '. i!« - .---.....
Ίβ J )τ~^\ ο w )τ-«λ ο ^ Ρ 5 §-/y§ . s^/yi °y> °-xJrz Η U) CO : ” .“L- tu η rav rav ^ Λ ο ο 2 2 (β : χ W . , * Μ - : · : I ί ' Η ' · : - ra — . : κ
ra:i U
Οί Ο Of - 0;ιί ]:f , -Η il ii s" ir 08 P§ Gi
cvicvj MM WW « Μ ΙΟ ΙΟ IO
g g g g g g g g ; g* jf i g" i g" . V V V V I X/ v t t t i < z s z .. . 1 I i . __________p_]___ ' i.......Y' ‘ Σ » ... t .
t · i
_P ~P: ·: j jn tT
: -s § . !· s 8 i!ft: i- " : & ." ft 50
DK 154289 B
rrt Ό 'O
oofljo o o o o(uo o o o o<Uo (O o o ooo °S)S° ooo o U o ft tn °^<NiSr';!? o ro o vo ^ n h ro ,Q m ^ οι r* cm ,ό *p m H n- co Η ιο
<v) fr) — n (O ri Π'-'Η O (O H o r-l ΓΟΓΟΗ OOH
ooo æ CO η σι σ' n· r| ^ Γ* ^ rno in^ ud in in io·^ ooo oT cs o o ni (vi o o <n cm j ^ ™ ™
HH HH HH HH, HH HH
m m CM UD OOO CM Γ' O CO CO ID Γ'-,Τ HH ho o o ho o o min n-t" fc. w K K K. *. **» ** K ** ** ** ** iovo in in io in in in vom vovo min «•>3· o r~ r·' o cn co r* Η · σι H m co
OH H O OH H CM «« I NM IO
cs\o ro oo co σ σ\ οοοοίοο in In in in in in min mmiiom mm oo i o i .
u in ύ b M in J-ι b Μ .Μ M
ffl HjcS 7 3 5 g - g g >· I 'd η > I 'S •‘i > : r H in C H H t"' C Η H d « 3 m «· a) 9 ^ ^ Æ 3 3 3 p4 H W ή 04 H U) *0 Οί Ui Q-i
,-Ι Η Η Η Η Η H
O
o m O : IN
•S’ Η ™ 04 -»- 04 i .... ... ^ o- jo' ~
* ------- g i % · I
+j a /T^ o s /7~\ o' ‘ ....."" * · ·/ S s\/a I 1 1 Λ1 å””A · 1 1 1 Η · ' Η co w S o° o
Λ g E
nj ^
EH
m x—n.
CO CO
J Λι pf IQ, Q n.
lH Øu« U« >8 «"-8 V§. U§ SN/ X · K NX s S O O O I O I o lo To lo O O CM CM ,01 « .
CM CM CM . CM CM CM CM CM BE K W SS
KK EB KB KB O O O O o o 7 °\ 7 °v 7 \ / \ / \ / \ / ΐ =f ΐ f 1 1 1 co K r\
O E
O = O
/ O o Λ ^ ^ O ^ ^
DK 154289 B
I I
o o o o o in o o o in o o ooo o m in or-oo o <U o o in m oo in in^rmio o πιο ιο οι ιίΐ "i in m in H ^ m o HNin
Mio μ η η nio m ιο cm H m r-* to m m H is n w ηι^^^
ΐη Η Η Η Π Η ri Η Π ri H ri m Η Η fO H H OOr-IH (T) Η H
m in oh cn o rom oo H vom inro (V) ,—j m CN rji ^ ri O CO in CO 00 00 k , hk hk kk kk r-k kk rom oo mm mm rom Hri n,
HH HH HH HH HH HH HH
in h in oo cn o m H ho r^o °° ^ (jto w in Hro io oo m cn oo n- H<o kk kk kk k k hk kk kk m CO IB ID OlO IC IB IO li) "3* *=P COl£> m m 1 m r- oh o in mio co ^ o* co ^ id in ^ kd oo m mm voco kk kk k k kk kk kk kk oo oo ' o o tn in mm o σι >^vo mm in tn in in in in in in ’tf ^ mm
m M
μ μ rk i-ι μ σι μ
Q) Q) H ¢) <D H CU
> > I > > I >
Η Η Η Η H m H
3 0 r> 3 3 g g CL, ft H ft ft H ft η Η h m m m m H m m ri ·; -o .. - ft i' -on §-^Vs “ ' % · · o 1 S 1 1 1 Λ Λ 1 >2 · < h H cn . .ri <D „ § 8 EH; ; · __ n in r . m ri ^ h S in m K · cm O m i-T «g O O '-r o i 'w ^ cn K cn o cn W rj λ to a μ λ. ft .
bn 8 »« 8 ·=Ν § g[^| ΙΓΊ S C] of J.
5.3. 3*2« 8V °V 8V Ύ g S g 3 ·δ δ \/ \/ \/ ? ? . ΐ n r\ r> _ _ _ m : r\ r1 ri
K l-H rM tr· kJ
n O O % »i< au i—i ' ' · 8 8 8 52
DK 154289 B
<—s Ό Ό o in oo o o in o <i) tn oom ooo o m o o o) o o s n in o si· co m m ni o co in n m o srro m S-t cm m co ιο H cm r- m n λ ίο n h io co ιο H mr-io
CO Η Η CO Η H CO — H CO I—I H CO Η H CO Η H CO'-'rHH
sth ooio co Ή σ\ oo to H <neo ^ oo r- 00 com 01 m r·» r- sf cm en 10 r~in K ^ *. V *. *, S V * ^ N * **
η N HH coco CM CM COCO HH N N
H H HH HH HH HH HH HH
CM CTl co 00 O CO HH OOO 0Ί CO CM CN
.q* o or~ o· ro 00 σ> sf id o co sf sf vo«> ui sr 1010 to 10 vo 10 lo d1 1010 coo r- h f~ø\ cm H r> H cm coin co in Ho srsr ooo sf co co m 10 in sf 00 m tn t—io m in men v ^ m m mm mm mm mm # mm o co
U co U P ^ cm U
<u H O) (X) <u CM ΰ) >»>>> >
H 00 Η Η H CM H
3 00 3 3 3 CM 0 Ο* Η Οι 0ι Qa CM Qi
CM CM CM CM CM CM CM
sf m m *» H co 0 * 0 0 - - - - £ Z -5
v CM \—_ CM
-p « /T\ 0 k /7\\ 0 g §°S~i^ H to ω . <r\ n m · C* ° 5 - w - w <d
Em _ co co co co coco co
K in K K m w S
0 a 0 o ®m V OMO 0 §0 ip ip iq ip fp §p co
co co co JP S
s g § I « β 53
DK 154289 B
<D
U
A
om m oom omm ooo om oo oooo om m o H m »mm vo cm m »mm m cm m
r- co m uo cm m r-· vo m m H mr^m miDH
ΓΟΗ H m Η H m i—I H .m Η H m H H mHH
io a\ cm m οι mm m om cm r-' coin Η σι »o^m Ησι Η cm k k ·. k ^ ·. * » » · " ' o o cm H o hcm cm Ho mm
.HH HH'-H HH H H H H H
Γ^,-ι om m»cM» toh h » fT)CM 00 00 CM H VO HH 10·Μ· _ K s » - - » * -- in m vo vo . m mm m mm vom cmw m H oo ^ o h m » m h 0 cm HH m m *p t" c^m cm-^t ·. ft. ' ·» . o. *t *«· “>* oh vovo oomm o o vpvo tn m mm mmmm mm mm >5 1 iii "S- i
t* VO HM O O HM mH HM
tnm 3 φ Γ' » 3 Φ cm A P <p HH a> HH Pt > H w 0j>
CM CM CM CM CM CM
CM - CM - CM · o o.o
la S S
S CM U—r\ CM ~h—r\ CM
O S /7VV S S /TYv 2 53 ( oM y-a o-^ y-a ^ . m to - w m m m
rj o .o O
s · w- a (0 B _ tr\ ΙΛ m n S S mm m a s m „cm cm a a aV V k V V ^ ao; ίφ ιφ ιφ iJp jo §£ 1 il m m as mm o cm cm a a a o o o o - o o o .o o o 54
DK 154289 B
SSSS SS SSS S S S S S S S SS
5 S ro m r·- ^ w H £ ^ Π £ ^H
Snhh (O H ro CM H ro Η H ro Η Η Ό HH
ro H CM ro CON ™ ro ^ “ 2§ id r- hoi m cd h o r-· co ,ho i 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
3 g S S 3 S § « 3 3 S S
t-Γ ' r-T coco covoio«> coco o co roH om ro H ro ro oo
Sin HH m Η H ^ co in Ho
i~TrC COCO Γ" Γ» CO co 'S1 ^ CO CD
lo S mm mm mmmm mm i - s H u Η H - d Q) 3 0) = q. > P. > ^
CM CM CM CM CM CM
m w o -P · . ‘ " π3 0) JJ I , 54 I I II I 1 o iw
H
H
0) Λ «J . .
B_______ r\ co
K E cm CM
O O —S
CM CM ^C-t · ^ Ι-Φ. fi i i *Qt fpf rc r\ JT S'
g g SS
8 8 o o y s
DK 154289 B
oo o oo o o oo in O in m m o o o in ooo m m oj io ^ ro ro ro in m r^^rioin cnoa^* tMl^VO 041DH (Ot^lO Γ0 ID 04 H (O ID 05 H <0040·
H ro H H lOrlrl rOp+HH.COHHH rO(OH
as CO rr oo o 00 oo m *£>£
o Γ'ΐο ο» in o oo oo cn <oH
*. - - ' ‘ 05 04 04 04 r-j H CO 04 CO 2 33
HH HH HH HH HH HH
H ro 04 00 H ro HCO 22 eooo ro O' O' 050 HO ID·^ - «· - “ - *· ' id id loio »a1 ^ lom void mm <•-2 10 ro σι r- m 0500 ^ 2*o o 00 m in as o com 10 m
1^.10 01 01 CO as roro H H
m m mm o· mm mm mm^ l <D~ . . il I GO tn
hu - h to Η 5ί m co -g- M G
0)> Η H a> HH—OH
OJ CNS 04 04 04 r-i 04 « 8 Sw - n-tyg ' s-M-§ ti · w o W <r\
iM O
O *-r* t-J «-< H ^ Γ—l Λ -1--- 1
(CS
B
ro
<-N
ro ro hi tn K u a u w k ^ u k o o o l I o o O o o U o 3P .ep· P P P §"/ o o 1 1 · . \ / m n ri n o m ►o id s k id id v Q o ooo o O O ^ ^ ^ ^
DK 154289B
56 irt irt Φ "ti Ό O rnO O o in o (1) o o o o o <D o <D inoo o (U o lo 2*3* oom m Γ" o ro o S-ι H S-ι ocm·-* 01 ^ Γί ,n nS n· ^ m J3w ro cm p~ co Λ id .Q «φινγ^ η Λ id
£ £h Soth m~H co co Η ot~ H - nmH n«- H
cm H oo cm H o H con ,_) O Γ0 03 rH ro in CM ·*Τ O Οσι rHOl .. ·. >. ·. * *. » - * *· ”* - CM cm o o cm cm O o cM CM j o ot ro
H H HH HH HH HH HH HH
—ICO ^ o HO O i—I CMCM IDCO HO
m r- So 5 m m cm o ro m^r id^ » ^ ^ ^ ·» ** *· ** ^ K ^ ** ^øvd m in vovd m in vdvo mm vovo
M ^ COCO CO 00 o co inio OH
Ho SS H CM 't™ ^ ^ ° coS h cm void HH in in om cm ioo ld Lf) m m mm mm mm mm mm i i ii <L) —^ o
(1) *&> (D tT> J-l H
-d c Ή 5 ϊ 71 s I | β -Η I I β -Η > I ?
Η M CO Η -Θ.Η H u · CMinSH Η ω H
paj r^coraO β ® miDinO) β “] 3 o, > hh^-c a > ΗΗ'-'ϋ a η a Η Η Η Η Η Η Η CM CM cm Ο Ο ο -μ . S '3 3 , $ ^JT\£ xjrxs w o ° \—/25 - q~y y~3 o~^ jT* 5« « OT ' w
Φ C-ι ^ OT
•S 2 o o
b · w « K
CO Μ OT
λ Λ
OT S1. OT
a 'S a
Qu H u g S g 8 g ' g § 8 8 ^8^8/^,8,^,8 /v. 8 s" g" Os' Og" Os" Qf 0 i 0 i
Y Y Y Y Y Y Y
ot ot
►r »r· OTOT
o o w a
O -o O
/
DK 154289 B
o o
CN
^ o — Ό I Ό ooo o0)o o in o oo ooo od) o ooo oho in Μ <n σι o o c- o °o <n n* oM o <xi or\ *}< nj r~ o X) U5 OOP- O ID O CN Γ- 'ί Λ Ό ΟΙΝΓη
O O Η O'-Ή O O Η O Η OOH O Η OOH
oooo <noo in cn r-- oo ooo o H n* o
ID CN Γ'Ο in CN *3· CN OCN "N* H O O
S. ^ N \ «V ·% ^ S *· *> ** *· ** *
o O CN CN O O CN CN O O OCNOO
HH HH HH HH HH H H HH
O O HH o CN O O Oin 000*3*0
CO O oo CN r-f-OCN in *3* COCNCDVD
» » » s - ·. ^ . » * ' ·-* in o cd co tn tn p- t— inin co co ιηιη o o cn σ o o oh o O o O Ν' σι 0 o o o co in p- in *3* o *3*o σνίΝ
CN CN p- p- CN CN P- P~ HH m LO H CN
in tn in in in in m in ιηιη m in inin I I I ,· om— inM — cn M — co Μ — coojtji M tniutyi M r-ajtn M ^ Φ g1'
HOC <D ΗΌ fi <U HOC CD Η *Ό G
1 S3 H > l C -H > 1 fi il h .0 fi i
O ^lH H CN ·& Η Η ο «.Η Η ΙΠ ·» H
cowcu p m to <u g r~wd) P m ω <u H—tS & H~O Pl Η—Ό Pi H ' Ό
Η Η Η Η H HH
cn cn μ m O O O o
S 3 s I
So* }τ-τι CN - h~T\ ®N h /Τ\ O* 2 a J/X\° S (I v° o-// \V-a 3 ° \ 7 3 O-v y-s \ / Λ +i w w cn cn u o <n n r\ o o o o o m a a a a v Η Η--_______ ; ,
CD
A
Eh // // ~o cn
qI o§ qI ol I i I
CN CM CN CN CN CN CN CN Γΐ1^ f | CN | ] Ηη a a a a a a a a I J a l J a I n OO C O Ο O GO Ο o '\/1 u \/ S/ \/ \/ \/ \/ \/ ΐ ΐ ? ΐ ϊ ΐ Ϊ f ο η η, a a a
O GO
o ooo »7 58
DK 154289 B
i ' * όοΦΟ όοφο O O O O O O O m 0° 0)0 ooo
o o S-ι o o o Μ o ωοΊ1 οσι m o to ° 5 ii ^ SÅfSU
<n -μ· λ m nNh m m cm p- ~ 5.X! ^ ^ ^
ro ro totoH co Η co to H to ro · H to to H
m 'o -«r o ^ H o in com °°2 1Sd rH o p~ m in to r· to o> cm to^csna *....»·»·»»· ·- ' ' 7 * cm cm cm cm o o ni ni o o fj S 2
r-l Η Η Η Η H HH HH Η H HH
Η H cm o co to voH H co m o n~ ®? oo to in o1 ρ» p· p· to cn to h cn - - -»· ' ' ' ' vo vo IJ3 vo in in vovo mm m ιο in ^ tootooHco too coo η σ r_j -qi vo ^ji com ^fp· to vo m o p-m K k ^ v ^ s ·» «, w ^ ** *> **
VOVD^T'3'ΟΟ ’M* O' HH m in CM CM
mmmmmm mm mm mmmm o L— m nj U r- <D 0i H ό ft ^
0) HOfitt) Η Φ H
> I fi-H > I > I
H = m -&H H 'S’ H 00 0 m ra aj 3 m 3 m a H'-"0 Qi H ft η
Η Η Η Η Η Η H
O
h.
cm ni cm cm O 2 0 3 3
« ^ΓΛ\ ^ B /V~^v O* 3 O
4J ° 'W CO ^ ^ H CO ο o H § « « a)
Si (0 ·_______ ~Λ * ' ffi
O co <r\ CO
ffi' O CO co CO
O cm co" co nffi co B
O a 3 Ο B 30 3.
U O O'-' O O'-' o I m CM CM η ϋ c-\ B -^U -* w kjJ ^ k k --'Ο ^ o 2
On q cv O (\| O 0i Ο Μ Ο I O
CM 0Λ K Oc^a ocn K V <Τ\ x U cn cv o r\ s V g S B_g S g-g £ g-g £ g_g g g-g \/ X·/ \/ \/ \/ \/ \/
Y > T T T T T
* · co r\ a a o o o o 59
DK 154289 B
^ λ ^ IT) I Ό I Ό οοωο ooo o o o oo o o o Q) tn O o o god) tn m ω l o o o tn totoo ιοο «d* co o 5-i m o o co m 5-i o ro Η Χί ιο Ό1 m Γ' to H vo tom S ro m X! vo •'S' ni r- to m X) in
(oro^-H ro <o H nciri tom h co m'-Ή m to H to co ·— H
vø o Η o coin ·η> o tom oo ^ to <rt o h m vo o> mm H to Ho oor^ ^ ^ ^ *» o> H >k ^ ·> ·* ^ ^ Η M O O HH O O CM CN O Ο [j ^
HH HH HH HH HH
^ o σ» n m »tf oo Η σ\ vo ω <?* o 0 oo cn cn <nh vo ro oo c-- r*-m σ> co < K W ·>. ^ *. ** %.·» * *· s *“ vo m tn in vo vo in m vo vo intn vovo (N tn in oo co in o <*co -spo "d1 cm vr co cm o o co ooo Hen Ό' co co r-- b b b b Λ a a » » * "a*. bb r- r» to to eo r- hh vom mm voto in in in in min in in mm mm mm m nn^ m μ ·—*
Vj CO M votUtnM vodJDt 5-1 Q) H (!) rlfl 2 dl H tj fj 0) > i > i a -η > i c -π >
HO H 00-Q.H Η O "©. Η H
d CO 2 100)0)2 VOCQd) 2 (¾ Η Οι H—-X) ft Η — ·2 ft
Η Η Η Η Η i Η H
tn. to. [ 10 H I» * m H ^ cm . cm m o o o’ & : Ά .a a )/~\ o a o1 a )7~\ 2 +i ° vj2 ° v_/ 1 Q \ / · OT W) in ,, o <n H o o.o
H « « W
0) .
& 2 _____ ^ -----: Λ Φ1? 9 f η? η 0§ «*8 af* 8 /.8 § CPg cp§ 1 o o o o o o /x. o T o T o c\> O co cm u co cm O co f | o co f | o co cm o co « U cn a a a a a a a a a I J a a 1 I a a aaa a g a ο o-o o o-o o u-o v ο—ο ο—ο ο o-o ο u-o \/ \/ \/ \/· \/ \/ \/ > ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ r\ γλ ►η h-< ΓΛ Ο O a o o . o ./ o \ / ~ ~ ~ \ / co >=\ W a / \ /\_o 60
DK 154289 B
I 1 *d OOO O O O O O O O O O o (DO O llllfl oH^f oo σι (doo in o m o °ϊ2ί]2 S ri 2 ° οι p· min o μ vo o νο οοιο ηΛω foooH o h nnri o H oh o'-ή oh
r^inocn inH 'Μ* r- So SS
hh coin ιο in in o ho rrin in^
h 2 o o n oj -i ^ 2 i 2 2 2 S
Η H HH HH HH HH HH HH
O 00 in 00 Γ" CTi OH MO CO SS
ςρ Μ O M O O OM OO ΟΟΓ' '»O
.. >. - - ' ' ** , min id id void r·· r·* γ* t-» ιοιο voo m o or- r-* cn w>M om ir> H So in o ^ M OOO 00 Γ~ t" 00 HM ΜΟ oo^P'i mh «a> ^ m in mm w ® in in m m ιηιη in o ιηιη inin inin o ii ^ S S 2 ij S-S c © s H S g 5 = o ° S 3 S^-å Λ Μ H S ft j Η H in m o in ; in o 5 2 - m h o
M
tig·
•tf «CM
u O -</ Vz · «η /Λ 1 1 i i 1 1 I-i <d . cn Λ S"* (0 o
B M
cn cn r\ · . ^ g° S g" g ffi HK 8 g g
J? a J? g «N g ^8 KH o ta* o O
w § cj 8 o o 4 u ino o u tu
X CJ Ο SJ U C'"' . CM U cn O CM O CM Ci CM ^JM CM
r« S*-4 tcKS IS Iffi 3- 0-3 £· δ-o o 8-0 i o cu o o o o
\/ \/ \/ v/. v V V
f =f ? ΐ f ΐ ? _ cn cn
K K
K o o g DK 154289 Β υ ι ο "S in ο oo in ο §2ίη ο2° S ° on sås ses S3, ses ses s a s a SS S3 s s s s s S V. S "
i 3 s S .S3 3 3 3 3 SS SS
SS SS SS s S S S 5 5 -.S
rT r-' P P P " SS PS SS " S S S ° s 5 s SS 8 8' SS 5 S SS 3 3 5 3 ; P u Hu S ? > « > > O H S d
I—t “ I— i-j *3* P
3 . Q, ' H Pi
Pi H Pi m in tn “> ^ 10 * 4J i i i i. 1 5 I i id 0)
4J
P
O
lp
H
H
0)-------
rP
(ti E-i o. § ^ § *r vT „. 8 i§ ~ ifV ° § ^ § li °N C? °0, X « 'c °« °cu 8, f % KB IB bb I b sb bb i w o o ej o o o LJo o o o o P o
\/ V/ \/ X/ \/ \/ V
¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥
Si bl
DK 154289 B
ία Ό „
oo o in o o o o Φ o © <D o S · SS
SS on o η n own, o w n SS nS
S S S3 sss sas 5 as SS SS
SS SS SS SS s * H S 5 5 a* a a a* i i i i a a a a s s S S SS PS S3 SS s s s s m*· n η n η n o in o o r- o o o
S3 o S 3 S S S S S S S S S
r^vD vdo nn o σι coco cm nn nn nn nn nn nn o ° w n W .
s f I . . . s Η η H = ^ d cm 3 .
Cu h a H
η η η n | η η n \ n cm ! , - ^
o ° H
+> ' ‘ <d
"3 I 1 I I i I I I
u
O
IH · ·
H
I—l <u
Xt 10_____;____ fr ----h- aT ' ' jn m ^ g K Hg K § « Vg - g § g M O H° 0\O CM O CM O I jo CM °
KO KO KO KO KO O KO
o o no -ej- O o o o o lo o o
CM CM O CM O CM CM CM CMCM CM CM CMCM
t- , μ T u Ύ μ μ Μ Μ Μ M h-· H-* o o CO CO o o Go o o o o \/ V/ \/ \/ \/ v/ \/ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ η n H K s
O O O
DK 154289 B
*-“N ^ ir< frt . ^ q rt\ q o fl) o o o (Do O O o tA O o g £ g g£gg Smcm tn *· tnro corn
se 2 ssas SSS SS SS SS
a s s s- a s as sa s s s s
3 3 3 3.3.3 SS S3 SS SS
5 S S S SS S3 S3 »S SS
» » ω j; » » «>' » » « “> “> " “
S S S S 3 S S S S S S S S S
in rn rn VOLH* m CO “31 "d* lOm CMOi i ^ S S S S SS tnin mm min i m Γ"
<, oo m M
g - * >
I - S S 1 J
g, M <-» «*· mm m m m m m o o ^
(Ί H
+J
os 03 +1
Μ I
O , , , I 1 i I i
H
H
<D
Λ ιΰ Μ ♦ O J”"' ^ tå m® s § s . o w w 8 w o k- 1J O Cn CM CM Q CM O C7\ O ^ s o o s s =8 SO so s o QO I O -ϊ-ο O O O O -S-CJ o u
I CM ,W N O CM CM CM CM CM O ‘ CM _C\i CM
|S SS IS .ES SS IS SS
'o O O C O O O O O CO o o / V/ \ / \ / \ / s / \ / ? ΐ ΐ *f ? i f <r\ ca r\ η n
h-H ►—« h~* M
fi-« »—* fc—1 ►*-« t—< o ^ o o
DK 154289 B
-o ro iø Ό Ό _ ^ ^o tn o o o o o o 0) o oiuoo oo)tno S SS ? S S oo ro (N o o ^ ^ oHM in )-i rnoo o M ro oo “ £ £ jnS mr^vo n hmo Ni«vd ro Λ ^ ro «Λνο n j -Q« jo cn Η Η γοοοηΗμ'-ή v ro —Ή H ro — H h fO iH rn η
0 o ro co JN ^ ovo £ « “SS H
i—i co ro cm σι Γ' in.-t votn ^ „ s a a‘ a* a* s as is a s a a ss as ss s s s 3 s o ° in in in in o to vo ίο ιοο iqvd r- ^
ss ss h s ss s s s £ o A
s s 5 S S3 K S K S S S £ S
u Q> 5 r . = =
Pi m m vo o m h m ; in m
£\J
.. o i i o μ · «3 - to Η r-{ +> I I O O <1 I i (j ith »r* H HH Hh
O
»H
H
<-t ·
<D
A
π) EH ---,----- „. o 1 κ fu§ 3" i w Π, a po §
c\; O ]J c\i c\ O c\ o σ\ g 9 ° ? S
ta o s KO KO K o O I—/ o o O lo O -d- o -ir o I o |0 wcv ncvj o cv ocv g cv ty n cjcm
w- t—· M· ►— Ih-* I >—< T μ-Η t—I >-H W< V—I
*1* t-M |X,^i * I »—. hH >-M *—* MHHM
O O O O So SO so o o o o \/ \·/ \/ \/ \/ \/ \/ ΐ ΐ f ΐ =? ΐ τ »—1 Μ »—>t h-4 Ο ^ u j
DK 154289 B
ills ilii ål ?li ilis sin ill s s s § s s s s » s e ε " s .s a a a- a a a a a a a a a a s a a s a a s s s s s a " § ui'in’vo ιο «Γ io in vo vomin ovo a s a a .s s s s a a a s s a s a e a a a s s a a a s s a
M
<U
> = = = I—i " " ~ ΰ a.
η η Η H m tn 10 in 03 ' >-* .-. · i
© O
•P E
id oi
in I O
•P I I ISO II
U
0 . . . E
Ή O
H
rH
a) · Λ <a B-------- <n r\ t-\ ΟΛ ΓΊ hr* hr*
►M t-H
o o
f=\ a F=\ o' ΓΛ m Γ\ V Γ’ K r\ δ Π S
ο ο oO ο O 0¾ °© °o k 8 W 8 W 8 kSL/S L/8 Ly 8
Ol 0Γ Ol CM 01 CM 0101 O101 01 Ol Ol CM
ίΠ E EE EE EE EE ΕΚ EE
ο o 0.0 00 oo 00 00 00 \/ \/ \/ \/ \/ \/ \/ ? ΐ T ΐ ΐ ΐ ΐ • . η . Ji ti C*~\ ^ . (Λ-f f>3 (Λ 66
DK 154289 B
^ ^ ^ 0.000 οΐιηοο ol°o 2SSS SS S SS53 g gå saaås |åaS3 pass sass sas saaa sas a s s a s s s a s s s s s § a 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
S SS 3 S 3 S S S S S » S P
« VO VO VO VO VO VO VO VO VO I^vor-VD
3 s a s s s s s a s s s a a s sssssssms s “ “ “ n φ > - - = = S -s Ι—Ϊ *- “ a
OJ
_ _T —j ro ro tn m «-i 11
CM H
- O °
Irl . H-t
O
+> o
(d I I I I I I O I
to 1 rv
+> . K
SH · o o m '
H
i—!
<D
Λ-------- ιΰ cm sn λ rt c^ 33
H-* Q
-V. -v -i - ϋ pP ΙΠ pP 'κ A æ ^ κ ^ æ \ o o w o o
Oo o o O O O O i cm i I
H § H 8 L/ 8 §A g A g A
CM CM CVi CVi CM CM CM CM 9 1) Si J S I J
s s sk kk kk ° ΆΑ S-Az^ o o o o o o o o i i ui \/ \/ \/ \/ ? . ? ϊ ΐ O ΓΊ η η K K o
K K o o K
o o o o o
DK 154289 B
*o Ό ti Ό 'ΰ _ ο m ο in ofliino ο 0) ο ο ο<υοο ο®οο ο α) ο ο ο ω ο ο ο ο Μ Η οο οο μηη inMcsio ο Μ ^ m ιπΜγμιλ S χί Γ' ιο η nioro η ,α r- ιο η & ιο Η ^ Λ a- ιο <η Λ ιο Η η — ηη m — Η η m —Ή η η — ηη η η η γο'-ήη m ηη vorøt^t^ooo HfncNCM coming voro-HHcncMnmHH m νο m co
HHHHH.HHHHH HHrHi-I
ιηΗ«ΝΠΜΐοοο<ΝοΓθ ni ^ [j oojoominmincooo °o η m Γ^Γ'Γ^Γ' Γ^Γ^ιοιοιοιο iDior^t^
oo<T\ror-icoooo40oo-ioo onoH
(Λΐο^οοΜ σν^οηΗο o oo m <d .. * «- * - - - - - - - ' in moo oo oo r" ιο vo id id oo γ- t'' ininininmininininin m m in m
M
> a i ! cm ro m m m cn Γ0 ! ! in !
r-i - I
• I o ,. 1 cn μ ° K 5 5
m W ° ° S
ij w o I o o r a t ο i o i o S cvi r\ r\ r\ 0 \ a a a ^ H O Q O .
H
i—l
<D
Λ <0 M______ ___ W M Oi CV Ci cn cn cn cn cn *—« — »—1 ►**< — r-H <*· ·» I—<t o c o o o w w w cn cn — - in a a in a a »n a a m a li ιό S0 ιό li li 1 i
III Til I
CA CA
►r* HiH
►—· «*< o o
68 I
DK 154289 B
sill Ills 111 Ils Isis Ilia Ills
3 3353355 5 3 S 3 S S
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ύ g 3 S.3 3 3 S S S S 3 5 » \o in mm mm S.SS33SSS 33 55 SS .
s s s s‘ 3 s' s s · a a ss a a u 0) > . . = = = r—Ϊ - - - 0 (h «Ο m m Π « n η J in i ro o 4J ; ' rt m f . ! a M ° o o ,-.
Ή i I Oil * 1 £Λ h a H ° ‘
<D
X) (ti
Eh
CM
m a Ο ΓΗ -ΰ a m a a jn i ιχρ ίο |jp ijO to sjQ ιώ ΓΛ
• i? HO
a ο o 6y
DK 154289 B
5 . 3 5 o o o o o o tn o Son o ij° n o k in n oo in in o m in |£} o n ίη,αη- η ,β μοΛ nmiiri otocMrj SSS S5h o~h hh~
O Η Η Η OHHH <n O H M M
oo tn »o n jn ® ^ £ o ° σι t" oH r-io «, oo ' -Γ rsiCM O N “ '
NN 23 3 3 Η H HH
SS O S S ° « H <* « HCO
in o m uT o o o o m tn vo tn S3 n S S 5 s S « H 23 “ 5 5 5 '3 5 2 2 2 2 22 , k k 0) g> > !> = H s H = > - 3 g a ft
CM N CM H N M
in «► in « . , ot
O
•J)
CM
i i t i ! a
-μ CM
(0 \
C0 H
+) k O Ή
H
I—C . —„ , ... — ... II·!· ' I I· ! ** “ —————— d) Λ (0 E-ι m, IT4 1—4
CM
O
O
o m ιό so ix) i} Pi»-oli ' ' S KO s . — o S O 0-0 O 0-0 ' \/ - \/ 2 2 1 i rt ' <r\ ci cn cn o H* >T* HH to-. *T» HH ^ HH « i—· o o o o o o o ^ ^ o o o
DK 154289B
70 o ω o o φ o o o o o o £222 oUN æ H-i« o in xt in η ηω Η Λ w> n-HMo ηι Η vo
ni/H (O WH H Clfl Η H ntnHH
o ro 00 CM H ^ £ coin h en H en men -- -en - - *· _“· HH ο *> S3
HH H en HH HH
• M en ro rr oo mr- vo Γ0 H en H o tn - - - - - - ' ^t· m· r- r- io io mm m H o H IN CO 22 men H co m en ooo *»w » ^ *- »* ^ ·* 00 00 »4· m r- ίο . "J jn *3< ^}t tn m mm mm ni VO CN Ό o en n +J '
<0 _i . H
$ · ! oli. o
U W S
O
H-l
H
H 0) .
Q
ta _______ ht f 0 // en O en I en/t' \\ ri Λ rt Kl K en E X / s /X o fi ok o \==/ δ I I o οι oo o i o I jo c\iO en O M o n^sz^o so KO K . o
u I O O OOOO
en f'1 en en en en g S g. g g δ ΐ f i ? S S k° r; Ko O vj x o o ° / ι
DK 154289 B
oo o oooo o o in o oo o 5 °® ° S3 m cn S o <* cm oo io cm in in tn cm cm h oy o E? 3 SS” S S vom n o cm H cm o cno ££ m S3
Srlrl Π N rH rt OHrlrl m Η Π Η Π'-' H cn H
MrH *3* h sr i—i ^ ro o st- Ost- ocn
So ?- o o oo o oo o oo or- 3.
-V -- - - -* - ' ' I I
(Men cm co .HH srcn cocm 33 33
3 h HH H H HH HH HH HH
cm o cm co cm ro Hin 1,1 ® 33 oo co m- m m vo μ n or~ ooo 3°1 inin oo 3" 3“ o-o inin voin voin toco st-o o in oh m H 33 33 SS oo. o Hen co o srn ooo st-st- <no o σι co CO 33 ^1^3- m in mm m-M- mm mm mm u 0) !> * . - - = rH 5 0 a
CM CM CM CM CM CM CM
m m
•M- CM CM, m CM
H m
dl I I I 1 ! I I
ω ø
U
0 Ή
H
H
o Λ---------—- d ! o
M
O
, A λ f r Qi G 6 Γ | O \ g I KKOKOO SK KK· I lo V „noo cm o i cm -co o o o o
3 ϋ Γ Js 3_g s S-g S g g_8 g g-S
k?Ao \/ \/ \/ \/ I
3 3 3 3 I ill n . ’ η n ' co r-*i ·—H Hr1 ooo 6 o o o o
/ L
DK 154289 B
rrt Ό · *d 'ϋ 'ϋ ___ ο ο ο φ ο ΟΦΟ ΟΦΟ ΟΦΟ.Φ η ο ΙΟ m in ϋ Μ LT) }Η CM CO IH CM Ο 1Η Η >Η 0401 Ξ2ίο
£2 η Λ S «Λ Ό ηΛ vo cm Λ η Λ t-VD
2 Η η- Η η- Η η—Η η-Ή'-' r-ι Η μγοη η η η η "* “ r| ™ ®} do οΐοι (Ο fs η [" η 00 ΓΟ ^ θ' ro d.2 ΗΚ Η Η οΓ οΓ οΓ Μ η η « 2 SS Η Η ι—{ ι—1 ,-1.-1 Γ-1 Η Η ι-Η Η Η Η Η r-lr-l con οο ο- θ' O' vo«a*cot-i oo 2^! “η η n n cm η η n vo von 2°1 u-) tr, vo vo vo vo vo vo vo vo von nn co ** no ο» n ncor't' rj £ d2 S η. o ocn r'VDon o r- “S.
nn 0Γ0Γ cm H cm cm o o cm H SS
S m nn nn nnnn nn ^ ^ u φ > _ .-- = ι—l 5 ** k — *" 3 0.
csj <N η cm cm cm n η n w. -. Ό,
CM VO H
r\ +J · o ra . cm f ι ι ι ι - ι ι a ι
M CM
0 \
Ή , H
H
i—! φ 8
Eh_________ t ι cn η η η 0 a n · a a a o a o O CM a I O CM a CM o 9 o a a cm ao ao Λ« o a a δ — cj a a ο o oon o a ί a ο o cm o . u cm o -¾- cm o a o cm 3 o a o ao cm a cm a a cm cm — o
Kao — oo oo aa oaa o.ao o o
η, O O ‘ CM CM CMCM' OO CM Ο O CM Ο O
a a o aa aa' ao aaoaao aS
oo-o o o o o o — o oo — oo o—o o o \ / \ / \ / ± \ / \ j \/
=? T ΐ ? ΐ *f T
η n c\
O O O
o q p , r~\^ / -/
DK 154289 B
Sg 2 sggg S-S SS SS g SSSS gg g SS S S2SS SS SS 2 S3SS SS s p-J ro H. fOHHH ΓΟ H <OH COrHH ΓΟΗΗΗ ΓΟΓΟΗ oor' oo oo in Η Γ' ro oo m "S £2 OCD VO 'Μ n CO (Τι <Λ H Ol 2. 2. 2 ri n ^ cm oa oars 2 22 22
2 . H H H HH. HH HH HH HH
CM σι oo ro ^ m om 0" 2 S SS
Sk oo r- m H ro h r- r- <* » 2. “ S m" o m vovd vovo inm mm mm
oo^mco n co ^ ro “2 £2 SS
ro cs ho «sr-d· o n 2. 2 22 2 HH cars o o ’cars coco o o 22 mm mm mm mm ^ ^ mm mm oo ro i. o ro h
3 h cs <D
> ι*2 = -
t—i c m cn H
d cn oa 2 ρ, h oa & · m H oa cm Η H m m m - i CM H «3
+> * o ‘ ^TM
3 i i > S ' i ' .1 -P s i?
U w H
O
H I—I
<D
•3 -------- -1--- ti eT h ^ ___ ___ in
_ HH
ίΛ NH
I - r\~ § B S « 'Ab g s h s o§ O s s s g s, V s oa oa oa oa I * i o L *i g oa oa .oa oa oa g g g g t° V° § s g g § s
\/ \/ V V V
f f f ? ? O s"' ^ ^ ^ -2 O V g °v ^ o ·; / W--
DK 154289 B
. .» 'd __ O O O Od) SS ooo o o o o o o. oo o in m co m M m m η o· 00 o· in tn n to in n
Cl ri ID DJ Λ ClrllD η H ID Cl ri W ClrllO
ΟΠΗ . Γ0 'r' m Γ0 ri CIO H OOH C1C1H
Η n oo S co h in h n eo σι n n o< h o· *3· iD^a· 'S· n i-η o ^ % H ^ ^ ^ ^ V. ^ k K k «si· «s* co *3 toco o< o* con nn
i—I i—I rH1-' i—l H HH i—IH HH
co h n S o n η h or« m co n cm o ^ o* in f- in o co oir» w ». v ** ^ ^ % s ^ ** ·. *· VOIO f- C* IDlO lo lo ID tn O* O' nn H 2 o< η o η in σι H o io in r~ nn t-- in σι r·» r-'io «. *, «. k » V ». >. *. *» *- «* io io cn S id io t>- f- nn o o «a* «3· o* o' o· o o' in in o' o* U ft A) fl) > . . _ >
3 " ' P
a a in in in η η n
+1 H
S I 1 ‘ B ' +> ~ n 0 M-l
H
H
<u a ____i_ «a ——————————
EH
c*\ n at n o a at Ο o K no a n « J* o a o o a s o a oo oa oa 9δ o a no n cm no cm o ES —w 9 h o as ao ao ao a o o o o o o o o o o o o o η η η η n cm η η η ^_η cm i_f'· G 5 §' 5 So So So oo \/ \/ \/ \/ \/ \/ Y ΐ <f ? ·? ΐ n c-\ t-Ί _ ^ o o c^ ρί ο o _j m a ana n jri , , . * I? !]j , I Μ ΰΛ ο <χ - Φ 8
/ J
DK 154289 B
S-S £ S° in SSm .
MH vo CO H vo CO H VO CO r-j vo
(OCOH (OCOH COCOH COCOH
c-. in co H coco c\ r- 5cooo r- HCM “ a a a a . a .a a a s a a s H s s s
lO VO VOID VOID
<Tv-d«COVO OH M r1 U) 5 <* N « « “ ^
m m r- r-^ SS SS
in in in m *"** mm
H
a) > - = rH - " 3 ffc m co m co
P
(fl
IQ
+1 u 0
VH I I I I
H
r—i Q)
A
a
Eh n t—< a *n C\i £2 χλ ~ cvj S S o S o CM CM . CM υ .
a o so JL
Οι Cu t* & a /r\ n o o V 7 h c^scn
\ / \-f O SOS
V-A —\ i ο ο o
ft K Q W
Eksempel 7.
DK 154289B
76
Tabletter til oral administration.
Tabletter indeholdende de nedenfor anførte bestanddele kan fremstilles på sædvanlig måde.
5 Bestanddele Mængde per tablet (mg) N^-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)- -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 250
Lactose 140 10 Majsstivelse 35
Talkum 20
Magnesiumstearat 5 I alt 450 15 _
Eksempel 8.
Kapsler til oral administration.
Kapsler med. den nedenfor anførte sammensætning fremstilles ved grundig blanding af bestanddelene og ifyldning af blandingen i kapsler af 20 hård gelatine.
Bestanddele Mængde per kapsel (mg) -(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)--L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 250 25 Lactose 250 1 alt 500
Eksempel 9.
77
DK 154289 B
Steril opløsning til infusion.
De nedenfor anførte bestanddele opløses i vand til intravenøs perfusion, hvorefter den resulterende opløsning steriliseres.
5 Bestanddele Mængde (g) N^-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)--L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin 25
Puffersystem efter ønske 10 Glucose 25
Destilleret vand 500
Fremstilling af udgangsmaterialer:
Arylsulfonylchlorider.
15 A) Natrium-6,7-dimethoxy-2-naphthalensulfonat.
Til en grundigt omrørt opløsning af 70,8 g natrium-6,7-dihydroxy-2-naphthalensulfonat og 77,2 g natriumhydroxid i 450 ml vand sættes dråbevis i løbet af 1 time 230 ml dimethylsulfat ved 60°C, medens produktet udfældes. Til denne reaktionsblanding sættes portionsvis 20 38,8 g natriumhydroxid, og omrøringen fortsættes i 1 time. Efter 1 times henstand ved stuetemperatur frafiltreres bundfaldet, vaskes med ethanol og tørres, hvorved der fås 50 g natrium-6,7-dimethoxy-2-naphthalensulfonat.
B) 6,7-Dimethoxy-2-naphthalensulfonylchlorid.
25 Til en omrørt suspension af 50 g fint pulveriseret natrium-6,7-dime-thoxy-2-naphthalensulfonat i 100 ml dimethylformamid sættes dråbevis 62,2 ml thionylehlorid ved stuetemperatur. Efter 30 minutters forløb hældes reaktionsblandingen ud i 1 liter isvand, og bundfaldet frafiltreres og opløses derefter i 250 ml benzen. Benzenopløsningen
DK 154289 B
78 vaskes gentagne gange med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af benzen-n-hexan i forholdet 1:1, hvorved der fås 32 g 6,7-dimethoxy-2-naphthalensulfonylchlorid, smeltepunkt 127,5 -5 129,5eC.
Analyse:
Beregnet for C^Hjj^SCl: C 50,26, H 3,87, Cl 12,37 Fundet: C 50,45, H 4,00, Cl 12,33.
De nedenfor anførte arylsulfonylchlorider, som ikke tidligere er 10 beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor beskrevne måde, som i det væsentlige svarer til den, som er beskrevet af E. H. Rodd, "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, 1954, bind III, side 441 - 469.
Nummer Arylsulfonylchlorid Smeltepunkt, °C
15 ______ 1 C102S 0C2H5 118 119 >5
Ky^A-o c2h5 2 136,5 " 138,5 xjxa™, 20 0CH3 3 CIO2S137 " 139 25 ______
Fremstillingseksempel b.
79
DK 154289 B
Aminosyrederivater.
A) N-butylglycin- tert.butylester.
Til 36,5 g butylamin sættes under omrøring 15,05 g chloreddikesyre-5 tert.butylester i løbet af 30 minutter, medens temperaturen holdes ved 30 - 70eC. Reaktionsblandingen holdes ved 70°C i yderligere 1 time. Derefter afdampes overskydende butylamin i vakuum, og remanensen optages i 40 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 50 ml benzen, overføres til en skilletragt og rystes grundigt. Benzenopløsningen 10 fraskilles, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Efter afdampning af benzenet destilleres remanensen under reduceret tryk, hvorved der fås 17,0 g (90,9% af det teoretiske) N-butylglycin-tert.butylester, kogepunkt 76°C/4 mmHg.
De nedenfor anførte aminosyre-tert.butylestere, som ikke tidligere er 15 beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor beskrevne måde som i det væsentlige svarer til den, som er beskrevet af A. J. Speziale et al., J. Org. Chem. 25, 731 (1960).
Nummer Aminosyrederivat Kogepunkt i ηκΚ 9 5°C/2 0 mmHg ^CH2COO-terto-C4H9
CH9CH(CHJ
o xo/ 2 3 65 0/5 mÆg ά mN^CH2COO-tert.-C4H9 89 - 90 C/2,5 mmHg 3 n^cS^COO-tert.-c^Hg /(CH2)5CH3 83 - 85°C/1,5 mmHg 4 HN^cH2COO_tert>_c4Hg y(CH2) 7^H3 1 > 6 125 - 130°C/4 mmHg 5 Hl3^c,Ii2coo-tert.-C4H9
Tabel fortsat.
80
DK 154289B
✓CH -CH »OCH o , 6 EW 223 61 - 62°C/2 mmHg 'xCH2COO-tert.“C4Hg /CHoCHo0CHo o 7 HLT 223 94 C/3 mmHg 'N^C^COO-tert. -C4H9 /CHoCH„0CH. 0 8 EW 2 2 3 60 - 63°C,/3 mmHg \cH2CH2CH2COO-tert.-C4Hg
CH0CH0CH„OCH~ Q
9 HN^ 2 2 2 3 95 - 97°C/5 mmHg
XsGH2C00-tert.-C4Hg CHoCHo0CH«CH- 10 22 2 3 102 C/4 mmHg x CH2CH2COO-tert.-C4Hg CH0CH0-O o 11 HN^ 2 2 166 C/10 mmHg
NsCH2COO-tert.-C4Hg CH0CH0SCH0CH_ 0 12 HN^ 2 2 2 3 106 - 109°C/1,5 mmHg XCH2COO-tert."C4Hg .CH0CH0SCHo o 13 EW 223 97uC/2,5 mmHg VCH2C00-tert.-C4Hg > 14 HNX 101°C/5 mmHg \cH2CH2CH2COO-tert. -C4Hg Ω 15 ΗΪΓ 101°C/ 5 mmHg N'CH2COO-tert.-C4Hg ‘ Ω 16 105 C/4 mmHg NsCH2CH2COO-tert.-C4Hg
JD
17 · Hir 129 - 130°C/8 mmHg NCH2C00-tert.-C4Hg
DK 154289B
81
Tabel fortsat.
/CH,-0 o 18 H< 2 145°C/15 mmHg ^ CH2COO-tert. -C4Hg .ch9-0 0 19 H< ' 156°C/10 mniHg x CH2CH2COO-tert.-C4H9 JCH9) 90Ηλ 20 H< 2 2 93°C/26 mmHg ^CHC00-tért.-C4Hg ch3 (CH ) CH3 21 2 110°C/27 mmHg XHCOO-tert.-C4Hg ch3 (ch9)4ch3 22 HNC^ 124 C/26 mmHg CHCOO-tert.-C4H9 ch3 CH9CH90CH- 23 HN-CT 88 “ 90 C/6 mmHg XHCOO-tert.-C4Hg ch3
JZR
24 HNC; 2 ^ 116 - 118°C/2 mmHg ^<pHCOO-tert. ~C4Hg ch3 ch9ch9-/~~^ 25 HN^ '—' 167°C/16 mmHg ^CHCOO-tert. -C4Hg ch3
Tabel fortsat.
82
DK 154289B
X) 26 HIST 125 C/16 mmHg ^CHCOO-tert. -C^9 ch3 CH -ΓΛ 27 ηϊΓ ^ '— 141 C/15 mmHg ^CHCOO-tert.-C.Ηα j 4 y CH3
Acb.2)2ce 28 HN^ Z J J 89 C/3 mmHg ^CH2CH2COO-tert.-C4H9 CH -φΤ 29 HN^ “ NCH2COO-tert.-C4H9 111 C/l mmHg ,CH -φ 30 Ηΐφ ^ , 91 - 92°C/1 mmHg XCH2COO-tert.-C4Hg . .CH,CH,COOC,Hq 31 HN(^ D 115 C/2 mmHg X CH2COO-tert.-C4H9
OH
xh9ch9chch., 32 Ηϊφ å 82 - 84 C/2 mmHg \CH2COO-tert.-C4H9 ^ch9ch9soch9 33 HN; 150 C/0,5 mmHg XCH2COO-tert.-C4H9
Tabel fortsat.
83
DK 154289 B
^,CH„CHo0H o , 34 2 2 95 - 96°C/2 mitiHg
N^CH2COO-tert. -C^9 CH9CsCH
35 WT
\ CH2COO-tert. "^Hg B) N-(2-methoxyethyl)glycin-ethylester.
Til en omrørt opløsning af 165,2 g 2-methoxyethylamin og 202,4 g triethylamin i 1 liter benzen sættes dråbevis i løbet af 1 time ved 5 stuetemperatur en opløsning af 334,0 g bromeddikesyre-ethylester i 200 ml benzen. Derefter opvarmes blandingen til tilbagesvaling i 2 timer for at færdiggøre reaktionen. Efter afkøling fjernes triethyl-amin-hydrobromidet ved filtrering og vaskes med benzen. Efter fjernelse af opløsningsmidlet destilleres produktet i vakuum, hvorved der 10 fås 242,8 g (75,3% af det teoretiske) N-(2-methoxyethyl)glycin-ethy-lester, kogepunkt 73 - 75QC/4 mmHg.
De nedenfor anførte aminosyre-ethylestere, som ikke tidligere er beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor beskrevne måde, som i det væsentlige er som den, som er beskrevet af 15 A. J. Speziale et al., J. Org. Chem., 25, 731 (1960).
DK 154289B
84
Tabel.
Nummer Aminosyre-ethylester Smeltepunkt (°C) eller kogepunkt (°C/mmHg)
(CH ) CH
1 HNr J J 57 - 58°C/3 inmHg N'CH2COOC2H5 ch,ch9och.
2 HN^ 63 - 64°C/3 itimHg x ch2ch2cooc2h5 3 HN^ 91 - 93 C/2 xnmHg xch2cooc2h5
4 HN^ ^ 101 - 102°C
XCHCH^C00CoH_*HCl I Z Z 3 COOC2H5 C00CoHc I Z 3 .CH^CH-CH^CH- 5 113 - 116°C/3 mmHg ^ch2cooc2h5
C00CoHc I 2 .CH-CH
6 HN^ 116 - 117°C/1 xtraiHg xch2cooc2h5 OCH-\ 3 .CH2CHCHq 7 HN* 78 - 80°C/2 ramHg X CH C00CoHc Z Z 3 /(CH^) -jCH^ · . ' 8 HN: ,.o„
XCHCOOC~Hc -HC1 63 - 64 C
I 2 5
CH2COOC2H
85
DK 154289B
C) N-(2-Methoxyethyl)glycin-benzylester-p-toluensulfonat.
Til en opløsning af 55,8 g N-(2-methoxyethyl)glycin-tert.butylester i 200 ml benzen sættes 63,8 g benzylalkohol og 72,9 g p-toluensulfon-syre-monohydrat. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer, 5 medens vand kontinuert fjernes gennem en Dean-Stark-vandfraskiller.
Derefter inddampes opløsningen i vakuum, og til remanensen sættes 300 ml tørt ethylether. Efter 2 timer ved stuetemperatur frafiltreres det dannede bundfald, vaskes med tørt etbyletber og omkrystalliseres endelig af ethylacetat, hvorved der fås 99,2 g (85% af det teoreti-10 ske) N-(2-methoxyethyl)glycin-benzylester-p-toluensulfonat, smeltepunkt 95 - 96eC.
De nedenfor anførte aminosyre-benzylester-p-toluensulfonater, som ikke tidligere er beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor beskrevne måde.
15 Tabel.
Nummer Aminosyre-benzylester-p-toluen- Smeltepunkt, eC
sulfonat
Acn ) CH, 1 HlT * Å J 97-99 \CH2COOCH2-fJ) /(CH ) -CH.
2 HN^ 122 - 124 xCH2COOCH2-f3 /CH,CH(CH-) 3 HN^ J i-, 94-95 xCH2COOCH2-fJ) /(CH,) ,CH- 4 HN^ * 0 0 66-68
XCH CH COOCH
Tabel fortsat.
86
DK 154289 B
/(CH ) CH
5 HN/ J __ 101 - 102
xch2cooch2-^J
/CH2^D
6 HNX 140 - 143 \ch2cooch2-<2>
ytlij-O
7 ΗΝΓ 154 - 156 XCH 2 CH2COOCH 2 /O* 2CH 2-0 8 HN^ 133 - 135 xch2cooch2-^j · 9 HN. 133 - 135
\CH2COOCH2-Q
<} 10 HN-T 133 - 138 xch2cooch2-^j ACEA «CH- 11 HN^ 103 - 106 XCHCOOCH2-^J> ch3 ' ^CH«) qCH- 12 . HIT * 5 J_ 92-94 \chcooch2-<0 ch3 13 HN 123 - 126 x chcooch2-^j ch3 14 HN^ 119 - 123 xchcooch2-^ ch3 ^CH„-Co^ 15 ΗΝχ 130 - 131
xch2cooch2-Q
DK 154289 B
87
Eksempel C.
2-Piperidincarboxylsyrer og estere deraf.
A) 4-Methyl-2-piperidincarbonitril.
Til 500 g 10%'s natriumhypochloritopløsning afkølet i isbad sættes 5 dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 33,6 g (0,21 mol) 4-meth-ylpiperidinacetat i 10 ml vand. Derefter ekstraheres reaktionsproduktet to gange med 500 ml ethylether og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter af damening af ethyletheret sættes remanensen dråbevis til en opløsning af 11,8 g (0,21 mol) kaliumhydroxid i 100 ml 96%'s 10 ethanol under tilbagesvaling. Kogningen under tilbagesvaling fortsættes i yderligere 10 minutter. Ethanolet afdampes, og remanensen opløses i 50 ml 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med ether.
Etherfasen tørres over våndfrit natriumsulfat, hvorefter etheret 15 afdampes. Remanensen sættes til en isafkølet opløsning af 27 g (1 mol) hydrogencyanid og 25 ml koncentreret saltsyre i 300 ml vand.
Opløsningen omrøres ved en temperatur på 10 - 20°C i 4 timer og indstilles derefter på basisk reaktion ved tilsætning af fast natriumhydroxid. Reaktionsproduktet ekstraheres med ether, tørres over 20 vandfrit natriumsulfat og destilleres derpå under reduceret tryk, hvorved der fås 17 g (66% af det teoretiske) 4-methyl-2-piperidin-carbonitril, kogepunkt 96 - 97°C/10 mmHg.
De nedenfor anførte 2-piperidincarbonitriler, som ikke tidligere er beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor 25 beskrevne måde, som i det væsentlige er som beskrevet af Grundon et al., J. Chem. Soc., 1963, 3898, Grundon et al., J. Chem. Soc., 1964, 2448, R. Bonnett et al., J. Chem. Soc., 1959, 2092, og H. Bohme et al., Ber., 92, 1613 (1959).
88
DK 154289B
Or*’
• I GN H
Nummer Kogepunkt 1 4-CH2CH3 105 - 106eC/9 mmHg 2 4-CH2CH2CH3 116eC/8 nunHg 5 ^CHs 3 4-CH 104°C/4 nunHg 4 2-CH3 10 B) 4-Methyl-2-piperidincarboxylsyre-hydrochlorid.
En opløsning af 16 g 4-methyl-2-piperidincarbonitril i 250 ml 6R saltsyreopløsning koges under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen af vand, hvorved der fås 13 g 4-methyl-2-piperidincarboxylsyre-hydrochlorid.
15 C) Ethyl-4Tinethyl-2-piperidincarboxylat.
En opløsning af 13 g (0,072 mol) 4-methyl-2-piperidincarboxylsyre-hydrochlorid og 50 ml thionylchlorid i 300 ml ethanol koges under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med en opløsning af chlo-20 roform og mættet kaliumcarbonatopløsning. Chloroformfasen tørres over vandfrit natriumsulfat, og chloroformet afdampes. Ved destillation af remanensen fås 7,4 g (60% af det teoretiske) ethyl-4-methyl-2-piperi-dincarboxylat, kogepunkt 76 - 77°C/3 mmHg.
D) Benzyl-4-methyl-2-piperidincarboxylat-p-toluensulfonat.
25 En opløsning af 20 g (0,112 mol) 4-methyl-2-piperidincarboxylsyre-hydrochlorid, 24 g (0,224 mol) benzylalkohol og 25,6 g (0,134 mol)
DK 154289 B
89 p-toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml benzen koges under tilbagesvaling i 5 timer, medens vand kontinuert fjernes gennem en Dean-Stark-vandfraskiller. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen vaskes med ether-n-hexan og omkrystalliseres, hvorved der fås 5 10 g (22% af det teoretiske) benzyl-4-methyl-2-piperidincarboxylat-p- toluensulfonat, smeltepunkt 160 - 163°C.
De nedenfor anførte 2-piperidincarboxylater, som ikke tidligere er beskrevet i den kemiske litteratur, syntetiseres på den ovenfor beskrevne måde.
OrR? \N^C00CoHc li 10 Nummer Additionsgruppe Kogepunkt 1 4-CH2CH3 - 82 - 84°C/3,5 mmHg 2 4-CH2CH2CH3 HC1 ^CH3 15 3 4-CH - 95 - 96°C/2 mmHg ^ch3 4 2-CH3 - 57eC/3 mmHg
Morpholin-3-carboxylsyre-hydrochlorid fremstilles på den ovenfor 20 beskrevne måde og smelter ved 200 - 202°C.
De nedenfor anførte udgangsmaterialer til fremstilling af N^-aryl-sulfonyl-L-argininamideme fremstilles efter de metoder, som er beskrevet i de nedenfor anførte litteratursteder: 90
DK 154289B
Forbindelse Litteratursted
COOH
\-v J. Org. Chem., 29 2203 (1964)
m\_J
COOH
5 ^f ° J. Org. Chem., 29 2203 (1964)
COOH
'y \ J. Am. Chem. Soc., 59 200 (1937)
HN S
N/
COOH
/ Zh. Obshch. Khim., 9 2245 (1973) i I Ber.,65 927 (1932)
COOH
10 H (°) eller (L)
Methyl- eller ethylestere af de ovenfor anførte forbindelser fremstilles ved sædvanlig esterificeringsteknik. Ethyl-thiomorpholin-3-carboxylat koger ved 108eC/4 mmHg.
15 Diethyl-piperidin-2,6-dicarboxylat-hydrochlorid fremstilles ved sædvanlig esterificering af piperidin-2,6-dicarboxylsyre og smelter ved 184 - 186eC.
Isoindolin-1-carboxylsyre fremstilles ved en teknik, som ligner den, som er beskrevet for fremstillingen af isoquinolin-3-carboxylsyre i 20 Ber., 44 2034 (1911). Ethylisoindolin-1-carboxylat-hydrochlorid

Claims (17)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N2-arylsulfonyl-L-argi-5 ninamider med den almene formel I \ - N - ch2ch2ch2chcor i h2n h hnso2 Ar 10 hvor R betegner ^Rl i) -N , hvor R^ betegner alkyl med 2-10 carbonatomer, ^(CH2)nCOOR2 alkenyl med 3-10 carbonatomer, alkynyl med 3 - 10 carbonatomer, 15 alkoxyalkyl med 2-10 carbonatomer, alkylthioalkyl med 2-10 carbonatomer, alkylsulfinylalkyl med 2-10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-10 carbonatomer, carboxyalkyl med 2-10 carbonatomer, al-koxycarbonylalkyl med 3-10 carbonatomer, alkylcarbonylalkyl med 3-10 carbonatomer, halogenalkyl med 1-10 carbonatomer, aralkyl 20 med 7-15 carbonatomer, α-carboxyaralkyl med 8 - 15 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer, furfuryl eller tetrahydrofurfuryl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer; R2 betegner hydrogen, alkyl med 1-10 25 carbonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonnatomer eller 5-indany.l; og n betegner et helt tal 1, 2 eller 3, ii) -N , hvor RJ betegner hydrogen, alkyl med 1-10
30 CH-(CH2>mC00K5 R4 92 1 DK 154289 B carbon«toner, alkenyl ned 3-10 carbonatoner, alkynyl »ed 3-10 carbonato»err alkoxyalkyl »ed 2-10 carbonatoner, alkylthioalkyl ned 2 - 10 carbonatoner, alkylsulfiny1alkyl ned 2 - 10 carbonatoner, hydroxyalkyl aed 1-10 carbonatoner, carboxyalkyl »ed 2-10 5 carbonatoner, alkoxycarbonylalkyl ned 3-10 carbonatoner, alkylcarbonylalkyl aed 3-10 carbonatoner, halogenallcyl ned 1-10 carbonatoner, aralkyl ned 7 - 15 carbonatoner, α-carboxyaralkyl ned 8 - 15 carbonatoner, cycloalkyl ned 3-10 carbonatoner, cydo-alkylalkyl ned 4 - 10 carbonatoner, furfuryl eller tetrahydrofur-10 furyl, son eventuelt er substitueret nindst én gang ned alkyl ned 1- 5 carbonatoner og/eller alkoxy ned 1-5 carbonatoner; betegner alkyl ned 1-10 carbonatoner, carboxy, alkoxycarbonyl ned 2- 10 carbonatoner, phenyl, son eventuelt er substitueret nindst én gang ned alkyl ned 1-5 carbonatoner og/eller alkoxy ned 1-5 15 carbonatoner, aralkyl ned 7-12 carbonatoner eller ringsubstitueret benzyl, hvor substituenten er alkyl ned 1-5 carbonatoner eller alkoxy ned 1-5 carbonatoner ; R·* betegner hydrogen, alkyl ned 1-10 carbonatoner, aryl ned 6-10 carbonatoner, aralkyl ned 7-12 carbonatoner eller 5-indanyl; og n betegner et helt tal 0, 1 eller 2,
20 R6 ill) ·Λ hvor R® betegner -COQR®, hvor R® betegner hydro* (R7)p gen, alkyl ned 1-10 carbonatoner, aryl ned 6-10 carbonatoner, aralkyl ned 7-12 carbonatoner eller 5-indanyl; R7 betegner hydro-25 gen, alkyl ned 1-10 carbonatoner, phenyl, alkoxy ned 1-5 carbonatoner eller carboxy; p er et helt tal 1 - 5; R® er substitueret i 2-eller 3-stillingen; og R7 kan vare substitueret i 2-, 3-, 4-, 5-eller 6-stillingen, COOR9 Vn 30 iv) -N I > aon eventuelt er substitueret aindst én gang ned DK 154289 B alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, hvor betegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller 5-indanyl; og r betegner et helt tal 1, 2, 3 eller 4, eller
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den 10 almene formel I, hvor R betegner /Rl 1 i) -N , hvor R^ betegner alkyl med 2-10 carbonatomer, ^(CH2)nCOOR2 alkenyl med 3-6 carbonatomer, alkynyl med 3-6 carbonatomer, 15 alkoxyalkyl med 2-6 carbonatomer, alkylthioalkyl med 2-6 carbonatomer, alkylsulfinylalkylmed 2-6 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1- 6 carbonatomer, carboxyalkyl med 2-7 carbonatomer, alkoxycarbo-nylalkyl med 3-8 carbonatomer, halogenalkyl med 1-5 carbonatomer, • aralkyl med 7-10 carbonatomer, α-carboxyaralkyl med 8-12 carbona-20 tomer, cycloalkyl med 3 - 10 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer, furfuryl eller tetrahydrofurfuryl; R2 betegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, aryl med 6 10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer eller 5-indanyl; og n betegner et helt tal 1, 2 eller 3,
25 R3 ' O ii) -N^ , hvor RJ betegner hydrogen, alkyl med 1 - CH-(CH2)mCOOR5 R4 10 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer, alkynyl med 3-6 30 carbonatomer, alkoxyalkyl med 2-6 carbonatomer, alkylthioalkyl med 2- 6 carbonatomer, alkylsulfinylalkyl med 2-6 carbonatomer, hy- DK 154289B droxyalkyl med 1-6 carbonatomer, carboxyalkyl med 2-7 carbonatomer, alkoxycarbonylalkyl med 3-8 carbonatomer, halogenalkyl med 1 - 5 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer, a-carboxyaralkyl med 8-12 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, cycloal-5 kylalkyl med 4 - 10 carbonatomer, furfuryl eller tetrahydrofur-furyl; bétegner alkyl med 1-5 carbonatomer, carboxy, alkoxy-carbonyl med 2-5 carbonatomer, phenyl, aralkyl med 7-10 carbonatomer eller ringsubstitueret benzyl, hvor substituenten er alkyl med 1- 3 carbonatomer eller alkoxy med 1-3 carbonatomer; betegner 10 hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7 - 10 carbonatomer eller 5-indanyl; og m betegner et helt tal 0, 1 eller 2, R6 /~K iii) -N y , hvor R^ betegner -COOR®, hvor R® betegner hydrogen,
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin.
4. Fremgangsmåde ifølge kray 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(7-methoxy-2-naph-thylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^- (6,7-dimethoxy-2-25 naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin. DK 154289B
5 HNv \ - N - CH2CH2CH2CHCOR VI H 2N^ H NH2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et arylsul-v fonylhalogenid med den almene formel VII
5 C00R10 ) \ 10 v) -N Z , hvor betegner hydrogen, alkyl med 1-10 car- MCH2)q bonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller 5-indanyl; Z betegner oxy, thio eller sulfinyl; og q 10 betegner et helt tal 0 eller 1; og Ar betegner naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, naphthyl substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen, nitro,, cyano, hydroxy, alkyl med 15 1-10 carbonatomer, alkoxy med 1 - 10 carbonatomer eller dialky- lamino med 2-20 carbonatomer, phenyl, phenyl, som er substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl med 1-10 carbonatomer, alkoxy med 1-10 carbonatomer eller dialkylamino med 2-20 carbonatomer, aralkyl med 7-12 20 carbonatomer eller ΌΟ ΌΟ -OX) -eco -0:¾ cpo- ·· som eventuelt er substitueret mindst én gang med alkyl med 1-5 25 carbonatomer og/eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, hvor be- . DK 154289 B tegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer eller alkoxy med 1 -10 carbonatomer, eller farmaceutisk tolerable salte heraf, •kendetegnet ved, at a) et L-argininamid med den almene formel VI
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^ -' ( 6,7 - dimethoxy- 2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2 -methoxyethyl) glycine thyles ter.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2 -methoxyethyl) glycin.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles - (7 -methoxy- 2 -naph thylsulfonyl )-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, Λ kendetegnet ved, at der fremstilles N -(5,6,7,8-tetrahydro- l-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycin.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(7-methoxy-2-naph-15 thylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin.
10 ArS02X VII hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller b) beskyttelsesgrupperne fjernes fra N^-arylsulfonyl-L-argininamid med den almene formel XX
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(7-methyl-2-naph-thylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles N^-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl -N- tetrahydrofurfurylglycin.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 1-[N^-(6,7-dimethoxy-2-naph thylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre. DK 154289 B
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 1-[N^-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre.
15 R7 alkyl med 1-10 carbonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer eller 5-indanyl; R7 betegner hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, phenyl eller carboxy; R® er substitueret i 2- eller 3-stillingen; og R7 kan være substitueret i 2-, 3-, 4-, 5-20 eller 6-stillingen, COOR9 >Λ , iv) -N / , hvor R9 betegner hydrogen, alkyl med 1-10 \-CCH2)r carbonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 25 carbonatomer eller 5-indanyl; og r betegner et helt tal 1, 2, 3 eller 4, eller COOR10 )_"λ v) -N Z , hvor R10 betegner hydrogen, alkyl med 1-10 car- \-(CH2)q DK 154289 B bonatomer, aryl med 6-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbona-tomer eller 5-indanyl; Z betegner oxy, thio eller sulfinyl; og q betegner et helt tal 0 eller 1; og Ar betegner naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, naphthyl, der er substitueret med mindst én 5 substituent, som kan være halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl med 1 - 5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller dialkylamino med 2-10 carbonatomer, phenyl, phenyl, der er substitueret med mindst én substituent, som kan være halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller 10 dialkylamino med 2-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer, "CO- -€0· -€G0· "CCO OCoXJ "CcO eller -ec>-“ 15 hvor betegner hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkoxy med 1-5 carbonatomer.
15 HN. - N - ch2ch2ch2chcor XX HfT R" HNS02 R' Ar hvor R og Ar har den ovenfor anførte betydning, R' og R" betegner 20 hydrogen eller beskyttende grupper for guanidinogruppen, og mindst én af substituenteme R' og R" er en beskyttelsesgruppe for guanidino-gruppen, eller c) et - ary lsulf onyl -L- arginylhalogenid med den almene formel XXII HN. 25 - - N - CH2CH2CH2CHCOX XXII H2N H hnso2 Ar DK 154289B hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, omsættes med et aminosyrederivat med den almene formel IV RH IV hvor R har den ovenfor anførte betydning, 5 og en vunden forbindelse med formlen I, om ønsket, overføres i et farmaceutisk tolerabelt salt deraf, eller et vundet salt overføres i det frie amid.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med D-konfiguration i det carbonatom, til hvilket carboxygruppen eller esteren deraf er knyttet.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant b), kendetegnet ved, at man går ud fra forbindelser, hvor R og 10 Ar har den i krav 2 angivne betydning, og R' og R" betegner hydrogen, nitro, acyl, tosyl, trityl eller oxycarbonyl.
DK550576A 1975-12-09 1976-12-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller salte deraf DK154289C (da)

Applications Claiming Priority (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US63898575 1975-12-09
US64652276 1976-01-05
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US64921976 1976-01-14
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65321776 1976-01-28
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65601476 1976-02-06
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65687076 1976-02-10
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3062176A JPS52113919A (en) 1976-03-19 1976-03-19 Preparation of tertiary alkylester of n-substituted amino acid or thei r acid salts
JP3062176 1976-03-19
US66974376 1976-03-24
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US70753676 1976-07-22
US71348676 1976-08-11
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US72347476 1976-09-14
US72805176 1976-09-30
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK550576A DK550576A (da) 1977-06-10
DK154289B true DK154289B (da) 1988-10-31
DK154289C DK154289C (da) 1989-03-28

Family

ID=27583260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK550576A DK154289C (da) 1975-12-09 1976-12-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller salte deraf

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE849196A (da)
CA (1) CA1102316A (da)
DD (1) DD128681A5 (da)
DE (1) DE2655636A1 (da)
DK (1) DK154289C (da)
FI (1) FI65240C (da)
FR (1) FR2334349A1 (da)
GR (1) GR63103B (da)
LU (1) LU76347A1 (da)
NL (1) NL177747C (da)
NO (1) NO145379C (da)
PT (1) PT65934B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HUP0004259A3 (en) * 1997-07-31 2001-05-28 Wyeth Corp Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
IL143928A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1185250C (zh) * 1999-01-25 2005-01-19 依兰制药公司 可以抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
US7511052B2 (en) 2005-09-29 2009-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101389611B (zh) 2006-02-27 2012-07-18 伊兰制药公司 抑制由vla-4所介导的白血球粘附的嘧啶磺酰胺化合物
EP2424841A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL165652C (nl) * 1973-08-13 1981-05-15 Mitsubishi Chem Ind Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
DD128681A5 (de) 1977-12-07
FI65240C (fi) 1984-04-10
NO145379B (no) 1981-11-30
CA1102316A (en) 1981-06-02
NO145379C (no) 1982-03-10
FI763528A (da) 1977-06-10
FR2334349A1 (fr) 1977-07-08
FR2334349B1 (da) 1983-07-22
NL7613660A (nl) 1977-06-13
NO764186L (da) 1977-06-10
NL177747C (nl) 1985-11-18
DK550576A (da) 1977-06-10
DE2655636C2 (da) 1993-03-11
PT65934B (en) 1978-06-13
PT65934A (en) 1977-01-01
NL177747B (nl) 1985-06-17
DK154289C (da) 1989-03-28
DE2655636A1 (de) 1977-06-23
FI65240B (fi) 1983-12-30
BE849196A (fr) 1977-06-08
LU76347A1 (da) 1977-06-24
GR63103B (en) 1979-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154289B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller salte deraf
US4018913A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018915A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4036955A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073914A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
JP2014111615A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ
DK155003B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
KR20100112623A (ko) 티아졸 유도체 및 ｖａｐ－１ 저해제로서 이의 용도
US4071621A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4069318A (en) N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2008269712B2 (en) New antithrombin function compounds and pharmaceutical compositions based on them
CN115175913A (zh) 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
US4125604A (en) N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073892A (en) N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FI72316C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt acceptabla salter daerav.
JPS6017782B2 (ja) Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩
US4073891A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
DK151629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf
JPS6121475B2 (da)
US4073916A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4069317A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072743A (en) N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072757A (en) N2 alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof