ES2339738T3 - Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4. - Google Patents

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Michael A. Pleiss
Eugene D. Thorsett
Susan Ashwell
Gregory S. Welmaker
Anthony Kreft
Dimitrios Sarantakis
Darren B. Dressen
Francine S. Grant
Christopher Semko
Ying-Zi Xu
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Wyeth LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** donde R3 es -(CH2)-Ar-R9, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, y oxicarbonilamino; y x es un entero de 0 a 4; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil alquilo substituido, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido; A es un anillo de pirimidina que está substituido opcionalmente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, halógeno, y amino substituido; X se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, y alcoxi substituido, o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde el arilo substituido o el heteroarilo substituido está substituido por cualquier átomo de anillo capaz de substitución, con 1-3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico (O)2, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS (O)2-heterocíclico substituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS (O)2-NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)2-R'']2 y -N[S(O)2-NR'']2 donde cada R'' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono y di-heteroarilamino substituido, amina mono- y di-heterocíclica, amina substituida mono y di-heterocíclica, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos con grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo; donde el alquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS (O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico substituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, amina mono y diheterocíclica, amina mono y diheterocíclica substituida amine, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y alquilo/grupos alquilo substituidos por SO2-alquilo, SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo; donde el cicloalquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo substituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo substituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo substituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituido, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo substituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo substituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo substituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico substituido, NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo substituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2--NR-arilo substituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo substituido, NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono y di-heterocíclico substituido amino, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y grupos alquinilo/alquinilo substituidos por SO2-alquilo, SO2-alquilo substituido, -SO2-alquenilo, SO2-alquenilo substituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo substituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo substituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituido y -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo; donde el heterocíclico substituido está substituido con de 1 a 3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilami

Description

Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con VLA-4.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos, los cuales inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4.
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Referencias
Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patentes se citan en esta solicitud como números superíndices:
^{1}Hemler y Takada, Publicación de la Solicitud para la Patente Europea No. 330,506, publicada en 30 de agosto de 1989
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^{15}Hamann, et al J. Immunology, 152:3238 (1994)
^{16}Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992)
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^{26}Bao, et al., Diff. 52:239 (1993)
^{27}Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)
^{28}Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992)
^{29}Kogan et al., Patente Norteamericana No. 5,510,332, publicada el 23 de abril de 1996
^{30} Publicación de la Solicitud Para la Patente Internacional No. WO 96/01644
Todas las publicaciones de arriba, patentes y solicitudes de patente se incorporan aquí para referencia en su totalidad a la misma extensión como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada para referencia en su totalidad.
El documento WO 99/06390 describe compuestos de carbamiloxi que inhiben la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. El documento WO 99/06391 describe antagonistas integrinas alfa. El documento WO 99/37618 describe derivados de fenilalanina que inhiben el enlace de integrinas alfa-4 a sus ligandos. El documento WO 99/10312 y el documento WO 99/10313 describe derivados de N-alcanoilfenilalanina y derivados de N-aroilfenilalanina, respectivamente, que tienen actividad como inhibidores de enlace entre VCAM-1 y células que expresan VLA-4. El documento DE-19548709 y DE-19654483 describe moduladores de alfa-5 integrinas. El documento EP-A-288176 describe derivados de tirosina. El documento WO 99/37605 describe compuestos que son antagonistas VLA-4.
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Estado de la técnica
La VLA-4 (llamada también integrina \alpha_{4}\beta_{1} y CD49_{d}/CD29), identificada primero por Hemler y Takada^{1} es un miembro de la familia de la integrina \beta1 de los receptores en la superficie celular, cada uno de los cuales comprende dos subunidades, una cadena \alpha y una cadena \beta. La VLA-4 contiene una cadena \alpha4 y una cadena \beta1. Existen al menos nueve integrinas \beta1, todas que comparten la misma cadena \beta1 y cada una que tiene una cadena \alpha distinta. Estos nueve receptores, todos enlazan un complemento diferente de las varias moléculas de la matriz celular, tales como la fibronectina, laminina y colágeno. La VLA-4, por ejemplo se enlaza a la fibronectina. La VLA-4, también se enlaza a las moléculas que no son de matriz, que se expresan por las células endoteliales y otras células. Estas moléculas que no son de la matriz, incluyen VCAM-1, la cual se expresa en células endoteliales en cultivo de la vena umbilical humana, activadas con citocina. Los distintos epítopes de VLA-4 son responsables por las actividades de enlace de la fibronectina y VCAM-1 y se ha mostrado que cada actividad es inhibida independientemente.^{2}
La adhesión intercelular mediada por VLA-4 y otros receptores de la superficie celular, se asocia con un número de respuestas inflamatorias. En el sitio de una lesión u otros estímulos inflamatorios, las células endoteliales vasculares, expresan moléculas que son adhesivas para los leucocitos. La mecánica de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, involucra en parte, el reconocimiento y el aglutinamiento de los receptores de la superficie celular sobre los leucocitos a las moléculas de la superficie celular correspondiente. Una vez aglutinados, los leucocitos migran a través de la pared de los vasos sanguíneos para ingresar el sitio dañado y liberar los mediadores químicos para combatir la infección. Para consideraciones de los receptores de adhesión del sistema inmune, ver, por ejemplo, Springer^{3} y Osborne^{4}.
Los trastornos inflamatorios del cerebro, tales como la encéfalomielitis autoinmune experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS) y la meningitis, son ejemplos de trastornos del sistema nervioso central en los cuales, el mecanismo de adhesión endotelio/leucocito, resulta en la destrucción al tejido de otro modo saludable del cerebro. Grandes números de leucocitos, migran a través de la barrera sanguínea del cerebro (BBB) en sujetos con estas enfermedades inflamatorias. Los mediadores tóxicos de liberación de leucocitos, que causan daños extensivos a los tejidos, resultando en la conducción de los nervios dañados y parálisis.
En otros sistemas de órganos, el daño del tejido, ocurre también, vía un mecanismo de adhesión, que resulta en la migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, ha sido observado que el daño inicial que sigue a la isquemia del miocardio para el tejido del corazón, puede estar complicado además por el ingreso de leucocitos al tejido dañado, causando aun más daño (Vedder et al.^{5}). Otras condiciones medicas mediadas por un mecanismo de adhesión, incluyen, a manera de ejemplo, asma^{6-8}, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis^{9-10}, demencia por SIDA^{11}, diabetes^{12-14} (incluyendo ataque juvenil de diabetes aguda), enfermedad inflamatoria del intestino^{15} (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple^{16-17}, artritis reumatoide^{18-21}, trasplante de tejido^{22}, metástasis de tumores^{23-28}, meningitis, encefalitis, ataques y otros traumas cerebrales, nefritis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia al miocardio y daño agudo de pulmones mediado por leucocitos tal como el que ocurre en el síndrome de agotamiento respiratorio en adultos.
En vista de los de arriba, los ensayos para determinar el nivel de VLA-4 en una muestra biológica que contenga VLA-4, serían útiles, por ejemplo, para diagnosticar las condiciones mediadas por VLA-4. adicionalmente, a pesar de estos avances en el entendimiento de la adhesión de leucocitos, la técnica se ha dirigido solo recientemente, el uso de inhibidores de la adhesión en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del cerebro y otras condiciones inflamatorias^{29-30}. La presente invención se dirige a estas y otras necesidades.
Breve descripción de la invención
La invención proporciona compuestos, los cuales, aglutinan a VLA-4. Tales compuestos pueden ser usados, por ejemplo, para probar la presencia de VLA-4 en una muestra y en composiciones farmacéuticas para inhibir la adhesión celular mediada por VLA-4, por ejemplo, el aglutinamiento de VCAM-1 a VLA-4. Los compuestos de esta invención, tienen una afinidad de aglutinamiento al VLA-4, cuando se expresa por un IC_{50} de aproximadamente 15 \muM o menor (cuando se mide usando los procedimientos descritos en el Ejemplo A de abajo).
Se describe un método para tratar una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, tal método, comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula Ia y/o Ib:
1
en donde, en la fórmula Ia, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono y W al cual están enlazados respectivamente, se unen para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcionalmente que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico;
en la fórmula Ib, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W' al cual se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso del grupo heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico;
y además, en donde dicho grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de fórmula Ia o Ib, se substituye opcionalmente, en cualquier átomo del anillo capaz de substitución, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2}, donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH_{2}Z, donde Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, alcoxi substituido, arilo substituido, ariloxi substituido, ariloxiarilo substituido, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, y
donde R^{3} y R^{3}' se unen para formar un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de =CHZ, donde Z se define arriba, siempre que Z no sea hidroxilo o tiol, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, y -NR^{4}-;
R^{4} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, o, opcionalmente R^{4} y R^{1} o R^{4} y R^{2}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, se unen para formar un grupo heteroarilo, un heteroarilo substituido, un heterocíclico o un heterocíclico substituido;
W se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y
W' se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S(O), y S(O)_{2};
X se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, alquenoxi, alquenoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, y -NR''R'', donde cada R'' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de fórmula Ia y/o Ib, tiene una afinidad de enlace para VLA-4 cuando se expresa por IC_{50} de aproximadamente 15 \muM o menos.
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Preferiblemente, en el método de arriba, R^{3} es -(CH_{2})_{x}-Ar-R^{9}, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, amino carboniloxi, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonialmino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; y x es un entero a partir de 0-4. R^{3}' es preferiblemente alquilo o hidrógeno; más preferiblemente, R^{3}' es hidrógeno.
Más preferiblemente, R^{3} es un grupo de la fórmula:
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2 
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en donde R^{9} y x son como se definen aquí. Preferiblemente R^{9} está en la posición para del anillo de fenilo; y x es un entero desde 1 a 4, más preferiblemente, x es 1.
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Preferiblemente, R^{9} se selecciona de -O-Z-NR^{11}R^{11'} y -O-Z-R^{12}, en donde R^{11} y R^{11'} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y donde R^{11} y R^{11'} se unen para formar un heterociclo o un heterociclo substituido, R^{12} se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo substituido, y Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)- y SO_{2}-. Más preferiblemente, R^{9} es -OC(O)NR^{11}R^{11'}, en donde R^{11} y R^{11'} son como se definen aquí.
En el método de arriba, Z es preferiblemente -C(O)-. Preferiblemente, Q es -NR^{4}-.
Preferiblemente, el método de arriba emplea un compuesto de fórmula IIa o IIb:
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3
300 
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donde R^{3}, R^{3}' y X, son como se definen aquí;
el anillo A y el anillo B, forman independientemente un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido, que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10}, en donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido;
u opcionalmente, uno de R^{4} y el anillo A, R^{4} y R^{5}, R^{4} y R^{6}, o R^{5} y R^{6}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido:
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y siempre que el anillo B no forme un grupo 6-amino o pirimidin-4-il amino substituido.
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Preferiblemente, un anillo A forma un anillo de piridazina, pirimidina o pirazina; más preferiblemente, un anillo de pirazina; en donde, el anillo de piridazina, pirimidina o pirazina, se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
Preferiblemente, el anillo B forma un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o un 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, una anillo de pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; en donde, el anillo de piridazina, pirimidina o pirazina, se substituyen opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
Preferiblemente, el método emplea un compuesto de la fórmula IIIa, IIIc, IIId, IIIe o IIIf:
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4
5
donde R^{3}, R^{3}' y X son como se definen aquí;
R^{4}' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo o, opcionalmente, uno de R^{4}' y R^{5}, R^{4}' y R^{6}, R^{5} y R^{6}, R^{5} y R^{8} o R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, se unen para formar un grupo heterocíclico, un heterocíclico substituido, un heteroarilo o heteroarilo substituido, que contiene desde 1 a 3 heteroátomos del anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{4''} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10}, en donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Preferiblemente, el método emplea un compuesto de fórmula IIId, IIIe o IIIf.
Se describe un método para tratar una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, tal método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IVa y/o IVb:
6
en donde, en la fórmula IVa, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W al cual se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcionalmente que contiene o adicionalmente que contiene en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos, seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico;
en la fórmula IVb, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W', a los cuales se enlazan respectivamente, se juntan para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso del grupo heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico;
y además, en donde dicho grupo arilo, cicloalquilo, clicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de fórmula IVa o IVb se substituye opcionalmente, en cualquier átomo del anillo capaz de ser substituido, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, tioheteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, --NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2} donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{13} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}, en donde, el alquilo se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{6}; y Cy se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{6};
R^{14} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy, Cy-alquilo de C_{1-10}, Cy-alquenilo de C_{2-10}, y Cy-alquinilo de C_{2-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados a partir de fenilo y R^{x}, y Cy, se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{y};
o R^{13}, R^{14} y los átomos a los cuales se enlazan juntos, forman un anillo mono- o bicíclico que contiene 0-2 heteroátomos adicionales, seleccionados a partir de N, O y S;
R^{15} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, arilo, aril-alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados de R^{x} y el arilo y el heteroarilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{y};
o R^{14}, R^{15} y el carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 3-7 miembros, mono- o bicíclico que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;
R^{a} se selecciona a partir del grupo que consiste de Cy y un grupo seleccionado de R^{x}, en donde Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{c};
R^{b} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{a}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, aril alquilo de C_{1-10}, heteroaril alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo se substituyen opcionalmente con un grupo seleccionado independientemente de R^{c};
R^{c} se selecciona del grupo que consiste de halógeno, NO_{2}, C(O)OR^{f}, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, arilo, aril alquilo de C_{1-4}, ariloxi, heteroarilo, NR^{f}R^{g}, R^{r}C(O)R^{g}, NR^{f}C(O)NR^{f}R^{g}, y CN;
R^{d} y R^{e} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy y Cy alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{c};
o R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los cuales se enlazan a partir de un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}, en donde Cy se substituye opcionalmente con alquilo de C_{1-10}; o R^{f} y R^{g} junto con el carbono al cual se unen, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{h} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, ciano, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril alquilo de C_{1-10} y -SO_{2}R^{i}; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo, se substituyen opcionalmente a partir de R^{a}; y el arilo y el heteroarilo se substituyen cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b};
R^{i} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10} y arilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo se substituyen cada uno opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c};
R^{x} se selecciona a partir del grupo que consiste de -OR^{d}, -NO_{2}, halógeno, -S(O)_{m}R^{d}, -SR^{d}, -S(O)_{2}OR^{d}, -S(O)_{m}
NR^{d}R^{e}, -NR^{d}R^{e}, -O(CR^{f}R^{g})_{n}NR^{d}R^{e}, -C(O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n}CONR^{d}R^{e}, -OC(O)R^{d}, -CN, -C(O)NR^{d}R^{e},
-NR^{d}C(O)R^{e}, -OC(O)NR^{s}R^{e}, -NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e}, -CR^{d}(N-OR^{e}), CF_{3}, oxo, NR^{d}C(O)NR^{d}SO_{2}R^{i}, NR^{d}S(O)_{m}R^{e}, -OS(O)_{2}
OR^{d}, y -OP(O)(OR^{d})_{2};
R^{y} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{x}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, aril alquilo de C_{1-10}, heteroaril alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo, heterociclilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo se substituyen cada uno con uno o cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{x};
Cy es cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo;
m es un entero de 1 a 2;
n es un entero de 1 a 10;
W se selecciona a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno;
W' se selecciona a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, S(O) y S(O)_{2};
X' se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)OR^{d}, -P(O)(OR^{d})(OR^{e}), -P(O)(R^{d})(OR^{e}), -S(O)_{m}OR^{d}, -C(O)NR^{d}R^{h} y -5-tetrazolilo;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de fórmula IVa y/o IVb tiene una afinidad por VLA-4 cuando se expresa por un IC_{50} de aproximadamente 15 \muM o menos.
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Preferiblemente, en el método de arriba, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo puede contener otros heteroátomos tales como oxígeno o azufre. Más preferiblemente, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se unen para formar un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, un anillo de pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; en donde el anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituto, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
Preferiblemente X' es -C(O)OR^{d}.
Preferiblemente, el método de arriba emplea un compuesto de fórmula Va, Vc, Vd, Ve o Vf:
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7
8
donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y X' son como se definen aquí;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -SO^{2}R^{10}, en donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se substituye a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Más preferiblemente, el método de arriba emplea un compuesto de fórmula Vd, Ve o Vf.
Se describe un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, tal método comprende administrar una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula VIa y/o VIb:
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9
en donde, en la fórmula VIa, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se unen respectivamente, se juntan para formar un grupo de arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico;
en la fórmula VIb, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W' al cual se unen respectivamente, se juntan para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso del grupo heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico;
y además, en donde dicho grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de fórmula VIa o VIb se substituye, en cualquier átomo del anillo capaz de ser substituido, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-
heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2} donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{23} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno alquilo de C_{1-10}, substituido opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{a'} y Cy substituidos opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b'};
R^{24} se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo de C_{1-10}, Ar^{1}-Ar^{2}-alquenilo de C_{2-10}, Ar^{1}-Ar^{2}-alquinilo de C_{2-10}, en donde Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arilo o heteroarilo cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b'}; el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen independientemente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a'};
R^{25} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo y heteroaril alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados a partir de R^{a'} y el arilo y el heteroarilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b'};
R^{a'} se selecciona a partir del grupo que consiste de Cy, -OR^{d'}, -NO_{2}, halógeno-S(O)_{m}R^{d'}, -SR^{d'}, -S(O)_{2}OR^{d'}, -S(O)_{m}NR^{d'}R^{e'}, -NR^{d'}R^{e'}, -O(CR^{f'}R^{g'})_{n}NR^{d'}R^{e'}, -C(O)R^{d'}, -C(O)_{2}R^{d'}, -CO_{2}R^{d'}, -CO_{2}(CR^{f'}R^{g'})_{n}CONR^{d'}R^{e'}, -OC(O)R^{d'}, -CN, -C(O)NR^{d'}R^{e'}, -NR^{d'}C(O)R^{e'}, -OC(O)NR^{d'}R^{e'}, -NR^{d'}C(O)OR^{e'},-NR^{d'}C(O)NR^{d'}R^{e'}, -CR(N-OR^{e'}), CF_{3} y -OCF_{3};
en donde Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c'};
R^{b'} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{a'}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo se substituyen opcionalmente con un grupo seleccionado independientemente a partir de R^{c'};
R^{c'} se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, arilo, aril alquilo de C_{1-4}, hidroxi, CF_{3} y ariloxi;
R^{d'} y R^{e'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy y Cy alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c'}; o R^{d'} y R^{e'} junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{f'} y R^{g'} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}; o R^{f'} y R^{g'} junto con el carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{h'} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, ciano, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril alquilo de C_{1-10} o -SO_{2}R^{i'};
en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a'}; y el arilo y el heteroarilo se substituyen cada uno opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b'};
R^{i'} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10} y arilo;
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo se substituyen cada uno opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c'};
Cy es cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo;
X'' se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)OR^{d'}, -P(O)(OR^{d'})(OR^{e'}), -P(O)(R^{d'})(OR^{e'}), -S(O)_{m}OR^{d'}, -C(O)NR^{d'}R^{h'} y -5-tetrazolilo;
m es un entero de 1 a 2;
n es un entero de 1 a 10;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de fórmula VIa y/o VIb tiene una afinidad de enlace para el VLA-4 cuando se expresa por un IC_{50} de aproximadamente 15 \muM o menos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el método de arriba, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se juntan para formar un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido, que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo puede contener otros heteroátomos tales como oxígeno o azufre. Más preferiblemente, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se juntan para formar un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, un anillo de pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; en donde el anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol, se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
Preferiblemente, en el método de arriba, X^{n} es -C(O)OR^{d'}.
Preferiblemente, R^{24} es -CH_{2}-Ar^{2}-Ar^{1} y R^{25} es hidrógeno.
Preferiblemente, el método de arriba emplea un compuesto de fórmula VIIa, VIIc, VIId, VIIe o VIIf:
10
11
en donde R^{23}, R^{25}, R^{25} y X^{n} son como se definen aquí;
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R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10}, donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros y diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Preferiblemente, el compuesto empleado en el método de arriba, se selecciona a partir de la fórmula VIId, VIIe o VIIf.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula
12
donde R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y X son, según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención, son útiles para tratar las condiciones enfermizas mediadas por la adhesión de VLA-4 o leucocitos. Tal condición enfermiza incluye, a manera de ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo el ataque juvenil de diabetes aguda), enfermedad inflamatoria del hueso (incluyendo la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, transplante de tejidos, metástasis de tumores, meningitis, encefalitis, ataques y otros traumas cerebrales, nefritis, rinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio y daño agudo del pulmón mediado por leucocitos tal como el que ocurre en el síndrome de fatiga respiratoria en adultos.
Otras condiciones de padecimientos incluyen, pero no se limitan a, condiciones inflamatorias tales como eritema nodosum, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica, Espondilitis Anquilosante, artritis psoriatica, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenía, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, falla congestiva del corazón, poliarteritis nudosa, síndrome de hipersensitividad, alergia, síndromes hipersosinofilicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis de hipersensitividad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, falla endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplástica autoinmune, hepatitis persistente crónica y tiroiditis.
Preferiblemente, la condición enfermiza mediada por VLA-4 es una enfermedad inflamatoria.
Se describen compuestos útiles para tratar una condición enfermiza mediada por la adhesión de VLA-4 o leucocitos:
Un compuesto de fórmula Ia y/o Ib:
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en donde, en la fórmula Ia, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W al cual se enlazan respectivamente, se juntan para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico;
en la fórmula Ib, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W' a los cuales se enlazan respectivamente, se juntan para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente en el caso del grupo heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde el grupo heterocíclico es monocíclico;
y además, en donde dicho grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo o heterocíclico de la fórmula Ia o Ib se substituye opcionalmente, en cualquier átomo del anillo capaz de ser substituido, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, --NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2}, donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{3} es -(CH_{2})_{x}-Ar-R^{9}, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un entero a partir de 0 a 4;
R^{3'} se secciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH_{2}Z, donde Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxilarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, alcoxi substituido, arilo substituido, ariloxi substituido, ariloxiarilo substituido, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}, y -NR^{4}-;
R^{4} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido o, opcionalmente, R^{4} y R^{1} o R^{4} y R^{2}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, se juntan para formar un grupo heteroarilo, un heteroarilo substituido, un heterocíclico o un heterocíclico substituido;
W se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y
W' se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S(O) y S(O)_{2};
X se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituido, alquenoxi, alquenoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido y -NR''R'', donde cada R'' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de la fórmula Ia y/o Ib, tiene una afinidad de enlace para VLA-4 cuando se expresa por un CI_{50} de aproximadamente 15 \muM o menos.
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Más preferiblemente, R^{3} es un grupo de la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{9} y x son como se definen aquí. Preferiblemente, R^{9} esta en la posición para del anillo de fenilo; y x es un entero desde 1 a 4, más preferiblemente, x es 1.
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Preferiblemente, R^{3'} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de -O-Z-NR^{11}R^{11'} y -O-Z-R^{12} en donde R^{11} y R^{11'} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y donde R^{11} y R^{11'} se juntan para formar un heterocíclico o un heterocíclico substituido, R^{12} se selecciona a partir del grupo que consiste de heterocíclico y heterocíclico substituido, y Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)- y -SO_{2}-. Más preferiblemente, R^{9} es -OC(O)NR^{11}R^{11'}, en donde R^{11} y R^{11'} son como se definen aquí.
Preferiblemente, en los compuestos de arriba, Z es -C(O)- y Q es preferiblemente -NR^{4}-.
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Los compuestos preferidos son de fórmula IIa o IIb:
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15 
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en donde X es como se define aquí;
R^{3} es -(CH_{2})_{x}-AR-R^{9}, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un entero desde 0 a 4;
R^{3}' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH_{3}Z donde Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil heterocíclico substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, alcoxi substituido, arilo substituido, ariloxi substituido, ariloxiarilo substituido, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
el anillo A y el anillo S independientemente, forman un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido, que tiene don átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10} donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido;
u opcionalmente, uno de R^{4} y el anillo A, R^{4} y R^{5}, R^{4} y R^{6}, o R^{5} y R^{6}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden ser unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos; y siempre que el anillo B no forme un grupo 6-amino o amino pirimidil-4-il substituido.
R^{3'} es preferiblemente hidrógeno. Preferiblemente, x es un entero desde 1 a 4; más preferiblemente, x es 1.
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Preferiblemente, el anillo A forma un anillo de piridazina, pirimidina o pirazina; más preferiblemente, un anillo de pirazina; en donde el anillo de piridazina, pirimidina o pirazina, se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
\newpage
Preferiblemente, el anillo B forma un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o un 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, un anillo de pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o un 1,1-dioxo-1,2,5; en donde el anillo de piridazina, pirimidina o pirazina se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y halógeno.
Los compuestos preferidos son de fórmula IIIa, IIIc, IIId, IIIe o IIIf:
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en donde X es como se define aquí;
R^{3} es -(CH_{2})_{x}-Ar-R^{9}, en donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un entero desde 0 a 4;
R^{3'} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH_{2}Z donde Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-aril substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroaril substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, alcoxi substituido, arilo substituido, ariloxi substituido, ariloxiarilo substituido, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{4}' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo u opcionalmente, uno de R^{4}' y R^{5}, R^{4}' y R^{6}, R^{5} y R^{8}, o R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, se unen para formar un grupo heterocíclico, un heterocíclico substituido, un heteroarilo o heteroarilo substituido, que contiene opcionalmente desde 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{4}' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10} donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En los compuestos de arriba, R^{3}' es preferiblemente hidrógeno. Preferiblemente, x es un entero desde 1 a 4; más preferiblemente, x es 1.
Preferiblemente, el compuesto se selecciona a partir de la fórmula IIId, IIIe o IIIf.
Se describe un compuesto de fórmula IVa:
18
en donde R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo heteroarilo que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo;
y además, en donde dicho grupo heteroarilo se substituye opcionalmente, en cualquier átomo del anillo capaz de se substituido, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, gunidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2} donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{13} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}, en donde alquilo se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a}; y Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b};
R^{14} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy, Cy-alquilo de C_{1-10}, Cy-alquenilo de C_{2-10}, y Cy-alquinilo de C_{2-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados a partir de fenilo y R^{x}, y Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{y};
o R^{13}, R^{14} y el átomo al cual se enlazan, juntos forman un anillo mono- o bicíclico que contiene 0-2 heteroátomos adicionales, seleccionados a partir de N, O y S;
R^{15} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, arilo, aril-alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados a partir de R^{x}, y el arilo y heteroarilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{y};
o R^{14}, R^{15} y el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo mono o bicíclico de 3-7 miembros, que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;
R^{a} se selecciona a partir del grupo que consiste de Cy y un grupo seleccionado a partir de R^{x}, en donde Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c};
R^{b} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{a}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, aril alquilo de C_{1-10}, heteroaril alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo se substituyen opcionalmente con un grupo seleccionado independientemente de R^{c};
R^{c} se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, NO_{2}, C(O)OR^{f}, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, arilo, aril alquilo de C_{1-4}, ariloxi, heteroarilo, NR^{f}R^{g}, R^{f}C(O)R^{g}, NR^{f}C(O)NR^{f}R^{g} y CN;
R^{d} y R^{d} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy y Cy alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{c};
o R^{d} y R^{e} junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}, en donde Cy se substituye opcionalmente con alquilo de C_{1-10}; o R^{f} y R^{g} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{h} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, ciano, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril alquilo de C_{1-10}, y -SO_{2}R^{i}; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a}; y el arilo y heteroarilo se substituyen cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{b};
R^{i} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10} y arilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo se substituyen opcionalmente cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{C};
R^{x} se selecciona a partir del grupo que consiste de -OR^{d}, -NO_{2}, halógeno, -S(O)_{m}R^{d}, -SR^{d}, -S(O)_{2}OR^{d}, -S(O)_{m}
NR^{d}R^{e}, -NR^{d}R^{e}, -O(CR^{f}R^{g})_{n}NR^{d}R^{e}, -C(O)R^{d}, -CO_{2}R^{d}, -CO_{2}(CR^{f}R^{g})_{n}CONR^{d}R^{e}, -OC(O)R^{d}, -CN, -C(O)NR^{d}R^{e},
-NR^{d}C(O)R^{e}, -OC(O)NR^{d}R^{e}, -NR^{d}C(O)OR^{e}, -NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e}, -CR^{d}(N-OR^{e}), CF_{3}, oxo, NR^{d}C(O)NR^{d}SO_{2}R^{i}, NR^{d}S(O)_{m}R^{e}, -OS(O)_{2}OR^{d}, y -OP(O)(OR^{d}_{)2};
R^{y} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{x}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroaril alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo, heterocíclico; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, se substituye opcionalmente cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{x};
Cy es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
m es un entero desde 1 a 2;
n es un entero desde 1 a 10;
W se selecciona a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno;
W' se selecciona a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, S(O) y S(O_{)2};
X' se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)OR^{d}, -P(O)(OR^{d})(OR^{e}), -P(O)(R^{d})(OR^{e}), -S(O)_{m}OR^{d},
-C(O)NR^{d}R^{h}, y -5-tetrazolilo;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de fórmula IV tiene una afinidad de enlace por VLA-4 cuando se expresa por un IC_{50} de 15 \muM o menos;
y siempre que cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se unan para formar un grupo 2-arilpirimidin-4-il y R^{14} es hidrógeno, entonces R^{15} no es alquilo de desde 1 a 6 átomos de carbono, substituido opcionalmente con hidroxilo; y cuando R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono y W a los cuales se enlazan respectivamente, se unan para formar un grupo 5-arilpirazin-2-il y R^{14} sea hidrógeno, entonces R^{15} no es 4-hidroxibencilo.
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En los compuestos de arriba, R^{1} y R^{2} se unen preferiblemente para formar un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, anillo de pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; en donde el anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno.
Preferiblemente, en los compuestos de arriba, X' es -C(O)OR^{d}.
\newpage
Los compuestos preferidos son de fórmula Va, Vc, Vd, Ve o Vf:
19 
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20
en donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y X', son como se definen aquí;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10} en donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Más preferiblemente, el compuesto se selecciona a partir de la fórmula Vd, Ve o Vf.
Se describe un compuesto de fórmula VIa y/o VIb:
21
en donde, en la fórmula VIa, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono y W' a los cuales se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico, respectivamente, que tiene al menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico
y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico;
en la fórmula VIb, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono y W' al cual se enlazan respectivamente, se unen para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico, que tiene al menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y que contiene opcionalmente o que contiene adicionalmente, en el caso del grupo heterocíclico, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico;
y además, en donde dicho grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico, de fórmula VIa o VIb, se substituye opcionalmente, en cualquier átomo del anillo capaz de ser substituido, con 1-3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2} arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-
heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico,
-NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R e hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2}, donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{23} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10} substituido opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a'} y Cy substituidos opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{b'};
R^{24} se selecciona a partir del grupo que consiste de Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo de C_{1-10}, Ar^{1}-Ar^{2}-alquenilo de C_{2-10}, Ar^{1}-Ar^{2}-alquinilo de C_{2-10}, en donde Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{b'}; el alquilo, alquenilo y el alquinilo, se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyente seleccionados independientemente a partir de R^{a'};
R^{25} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, y heteroaril alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados de R^{a'}; y el arilo y el heteroarilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{b'};
R^{a'} se selecciona a partir del grupo que consiste de Cy, -OR^{d'}, -NO_{2}, halógeno, -S(O)_{m}R^{d'}, -SR^{d'}, -S(O)^{2}OR^{d'}, -S(O)_{m}NR^{d'}R^{e'}, -O(CR^{f'}R^{g'})_{n}NR^{d'}R^{e'}, -C(O)R^{d'}, -CO_{2}R^{d'}, -CO_{2}(CR^{f'}R^{g'})_{n}CONR^{d'}R^{e'}, -OC(O)R^{d'}, -CN, -C(O)NR^{d'}R^{e'}, -NR^{d'}C(O)R^{e'}, -OC(O)NR^{d'}R^{e'}, -NR^{d'}C(O)OR^{e'}, -NR^{d'}C(O)NR^{d'}R^{e'}, -CR^{d'}(N-OR^{e'}), CF_{3} y -OCF_{3};
en donde Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{c'};
R^{b'} se selecciona a partir del grupo que consiste de R^{a'}, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquilo de C_{2-10}, aril alquilo de C_{1-10}, heteroaril alquilo de C_{1-10},
en donde el alquilo alquenilo, arilo, heteroarilo, se substituye opcionalmente con un grupo seleccionado independientemente de R^{c'};
R^{c'} se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, arilo, aril alquilo de C_{1-4}, hidroxi, CF_{3}, y ariloxi;
R^{d'} y R^{e'} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, Cy y Cy alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{c'}; o R^{d'} y R^{e'}, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{f'} y R^{g'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, Cy y Cy-alquilo de C_{1-10}; o R^{f'} y R^{g'} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno azufre y nitrógeno;
R^{h'} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, ciano, arilo, aril alquilo de C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril alquilo de C_{1-10}, o -SO_{2}R^{i'};
en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{a'}; y el arilo y el heteroarilo se substituyen opcionalmente cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{b'};
R^{i'} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C_{1-10}, alquenilo de C_{2-10}, alquinilo de C_{2-10}, y arilo;
en donde el alquilo,, alquenilo, alquinilo y arilo, se substituyen opcionalmente cada uno con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R^{c'};
Cy es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
X^{n} se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)OR^{d'}, -P(O)(OR^{d}')(OR^{e'}), -P(O)(R^{d}')(OR^{e'}), -S(O)_{m}OR^{d'}, -C(O)NR^{d'}R^{h'}, y 5-tetrazolilo;
m es un entero de 1 a 2;
n es un entero desde 1 a 10;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y además, en donde el compuesto de fórmula VIa y/o VIb tienen una afinidad de enlace por VLA-4 cuando se expresa por un IC_{50} de 15 \muM o menos.
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En los compuestos de arriba, R^{1} y R^{2} se unen preferiblemente para formar un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido, que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo. Más preferiblemente R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de piridazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; más preferiblemente, un anillo de pirimidina, pirazina 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol; en donde el anillo de pirazina, pirimidina, pirazina, 1-oxo-1,2,5-tiadiazol o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol, se substituye opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y halógeno.
Preferiblemente, X'' es -C(O)OR^{d'}.
En los compuestos de arriba, R^{24} es preferiblemente -CH_{2}-Ar^{2}-Ar^{1} y R^{25} es preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente, esta invención se dirige a compuestos de fórmula VIIa, VIIc, VIId, VIIe o VIIf:
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22
220 
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23 
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en donde R^{24}, R^{25} y X'' son como se definen aquí;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y -SO_{2}R^{10}, donde R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y halógeno; y
R^{18} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
R^{20} se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y halógeno;
R^{21} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido;
b es 1 o 2;
y los enantiómeros, diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el compuesto se selecciona de la fórmula VIId, VIIe o VIIf.
Esta invención, proporciona también composiciones farmacéuticas, que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos definidos aquí.
En los compuestos de arriba, cuando X es diferente que -OH las sales farmacéuticas del mismo, X es preferiblemente un substituyentes, el cual convertirá (por ejemplo, hidroliza, metaboliza, etc), in vivo, a un compuesto en donde X es -OH o una sal del mismo. Por consiguiente, los grupos X adecuados son cualquiera de los grupos farmacéuticamente aceptables reconocidos en la técnica, los cuales hidrolizaran o de otro modo convertirán in vivo a un grupo hidroxilo o una sal del mismo, incluyendo, a manera de ejemplo, esteres (X es alcoxi, alcoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, alquenoxi, alquenoxi substituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterociclooxi, heterociclooxi substituido y los similares).
A menos que se definan de otro modo, R^{3} y R^{15}, en los compuestos de arriba, se seleccionan preferiblemente de todos los posibles isómeros que surgen por la substitución con los siguientes grupos:
4-metilbencilo,
4-hidroxibencilo,
4-metoxibencilo,
4-t-butoxibencilo,
4-benciloxibencilo,
4-[\Phi-CH(CH_{3})O-]bencilo,
4-[\Phi-CH(COOH)O-]bencilo,
4-[BocNHCH_{2}C(O)NH-]bencilo,
4-clorobencilo,
4-[NH_{2}CH_{2}C(O)NH-]bencilo,
4-carboxibencilo,
4-[CbzNHCH_{2}CH_{2}NH-]bencilo,
3-hidroxi-4-(\Phi-OC(O)NH-)bencilo,
4-[HOOCCH_{2}CH_{2}C(O)NH-]bencilo,
bencilo,
4-[2'-carboxilfenoxi-]bencilo,
4-[\Phi-C(O)NH-]bencilo,
3-carboxibencilo,
4-yodobencilo,
4-hidroxi-3,5-diyodobencilo,
4-hidroxi-3-yodobencilo,
4-[2'-carboxifenil-]bencilo,
\Phi-CH_{2}CH_{2}-,
4-nitrobencilo,
2-carboxibencilo,
4-[dibencilamino]-bencilo,
4-[(1'-ciclopropilpiperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)CH_{2}NHBoc]bencilo,
4-carboxibencilo,
4-hidroxi-3-nitrobencilo,
4-[-NHC(O)CH(CH_{3})NHBoc]bencilo,
4-[-NHC(O)CH(CH_{2}\Phi)NHBoc]bencilo,
isobutilo,
metilo,
4-[CH_{3}C(O)NH-]bencilo,
-CH_{2}-(3-indolilo),
n-butilo,
t-butil-OC(O)CH_{2}-,
t-butil-OC(O)CH_{2}CH_{2}-,
H_{2}NC(O)CH_{2}-,
H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-,
BocNH-(CH_{2})_{4}-,
t-butil-OC(O)-(CH_{2})_{2}-,
HOOCCH_{2}-,
HOOC(CH_{2})_{2}-,
H_{2}N(CH_{2})_{4}-,
isopropilo,
(1-naftil)-CH_{2}-,
(2-naftil)-CH_{2}-,
(2-tiofenil)-CH_{2}-,
(\Phi-CH_{2}-OC(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
ciclohexil-CH_{2}-,
benciloxi-CH_{2}-,
HOCH_{2}-,
5-(3-N-bencil)imidazolil-CH_{2}-,
2-piridil-CH_{2}-,
3-piridil-CH_{2}-,
4-piridil-CH_{2}-,
5-(3-N-metil)imidazolil-CH_{2}-,
N-bencilpiperid-4-il-CH_{2}-,
N-Boc-piperidin-4-il-CH_{2}-,
N-(fenil-carbonil)piperidin-4-il-CH_{2}-,
H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-,
l-N-bencilimidazol-4-il-CH_{2}-,
iso-propil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
iso-butil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
fenil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
bencil-C(O)NH-(CH_{2)4}-,
alil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
4-(3-N-metilimidazolil)-CH_{2}-,
4-imidazolilo,
4-[(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-]bencilo,
4-[(bencil)_{2}N-]-bencilo,
4-aminobencilo,
aliloxi-C(O)NH(CH_{2})_{4}-,
aliloxi-C(O)NH(CH_{2})_{3}-'
aliloxi-C(O)NH(CH_{2})_{2}-,
NH_{2}C(O)CH_{2}-,
\Phi-CH=,
2-piridil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
4-metilpirid-3-il-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
3-metiltien-2-il-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
2-pirrolil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
2-furanil-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
4-metilfenil-SO_{2}-N(CH_{3})CH_{2}C(O)NH(CH_{2})_{4}-,
4-[ciclopentilacetilenil)-bencilo,
4-[-NHC(O)-(N-Boc)-pirrolidin-2-il)]-bencil-,
l-N-metilimidazol-4-il-CH_{2}-,
l-N-metilimidazol-5-il-CH_{2}-,
imidazol-5-il-CH_{2}-,
6-metilpirid-3-il-C(O)NH-(CH_{2})_{4}-,
4-[2'-carboximetilfenil]-bencilo,
4-[-NHC(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-\Phi]-bencilo,
4-[-NHC(O)NHCH_{2}CH_{2}-\Phi]-bencilo,
-CH_{2}C(O)NH(CH_{2})_{4}\Phi,
4-[\Phi(CH_{2})_{4}O-]-bencilo,
4-[-C\equivC-\Phi-4'\Phi]-bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}-O-S(O)_{2}-4'-CH_{3}-\Phi]-bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}NHC(O)NH_{2}]-bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}-O-4'-COOCH_{2}CH_{3}-\Phi]-bencilo,
4-[-C\equivC-C(NH_{2})-ciclohexil]-bencilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)CH_{2}-3-indolilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)CH_{2}CH_{2}-3-indolilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)-3-(5-metoxiindolil),
-(CH_{2})_{4}NHC(O)-3-(l-metilindolil),
-(CH_{2})_{4}NHC(O)-4-(-SO_{2}(CH_{3})-\Phi),
-(CH_{2})_{4}NHC(O)-4-(C(O)CH_{3})-fenilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)-4-fluorofenilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)CH_{2}O-4-fluorofenilo,
4-[-C\equivC-2-piridil)]bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}-O-fenil]bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}OCH_{3}]bencilo,
4-[-C\equivC-(3-hidroxifenil)]bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}-O-4'-(-C(O)OC_{2}H_{5})fenil]bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}CH(C(O)OCH_{3})_{2}]bencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}NH-(4,5-dihidro-4-oxo-5-fenil-oxazol-2-ilo),
3-aminobencilo,
4-[-C\equivC-CH_{2}CH(NHC(O)CH_{3})C(O)OH]-bencilo,
-CH_{2}C(O)NHCH(CH_{3})\Phi,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}-(4-dimetilamino)-\Phi,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}-4-nitrofenilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})CH_{2}-\Phi,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}-(N-metil)-2-pirrolilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}-3-indolilo,
-CH_{2}C(O)N(CH_{3})CH_{2}fenilo,
-CH_{2}C(O)NH(CH_{2})_{2}-(N-metil)-2-pirrolilo,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}-3-indolilo,
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH(CH_{3})\Phi,
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}-4-dimetilaminofenilo,
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}-4-nitrofenilo,
-CH_{2}C(O)NH-4-[-NHC(O)CH_{3}-fenil],
-CH_{2}C(O)NH-4-piridilo,
-CH_{2}C(O)NH-4-[dimetilaminofenil],
-CH_{2}C(O)NH-3-metoxifenilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH-4-clorofenilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH-2-piridilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH-4-metoxifenilo,
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH-3-piridilo,
4-[(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}O-]bencilo,
-(CH_{2})_{3}NHC(NH)NH-SO_{2}-4-metilfenilo,
4-[(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}O-]bencilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)NHCH_{2}CH_{3},
-(CH_{2})_{4}NHC(O)NH-fenilo,
-(CH_{2})_{4}NHC(O)NH-4-metoxifenilo,
4-[4'-piridil-C(O)NH-]bencilo,
4-[3'-piridil-C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)NH-3'-metilfenil]bencilo,
4-[-NHC(O)CH_{2}NHC(O)NH-3'-metilfenil]bencilo,
4-[-NHC(O)-(2',3'-dihidroindol-2-il)]bencilo,
4-[-NHC(O)-(2',3'-dihidro-N-Boc-indol-2-il)]bencilo,
p-[-OCH_{2}CH_{2}-1'-(4'-pirimidinil)-piperazinil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-(1'-piperidinil)bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-(1'-pirrolidinil)]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(1'-piperidinil)]bencil-,
-CH_{2}-3-(1,2,4-triazolil),
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-4-(3'-clorofenil)-piperazin-1-il]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}N(\Phi)CH_{2}CH_{3}]bencilo,
4-[-OCH_{2}-3'-(N-Boc)-piperidinil]bencilo,
4-[di-n-pentilamino]bencilo,
4-[n-pentilamino]bencilo,
4-[di-iso-propilamino-CH_{2}CH_{2}O-]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-(N-morfolinil)]bencilo,
4-[-O-(3'-(N-Boc)-piperidinil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH(NHBoc)CH_{2}ciclohexil]bencilo,
p-[OCH_{2}CH_{2}-(N-piperidinil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-m-clorofenil)-piperazin-1-il]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-(N-homopiperidinil)bencilo,
4-[-NHC(O)-3'-(N-Boc)-piperidinil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}N(bencil)_{2}]bencilo,
-CH_{2}-2-tiazolilo,
3-hidroxibencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}]bencilo,
4-[-NHC(S)NHCH_{2}CH_{2}-(N-morfolino)]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}]bencilo,
4-[CH_{3}(CH_{2})_{4}NH-]bencilo,
4-[N-n-butil,N-n-pentilamino-]bencilo,
4-[-NHC(O)-4'-piperidinil]bencilo,
4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH_{2})_{4}NHCbz]bencilo,
4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-1'-il]bencilo,
p-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-1'-(4'-metil)-piperazinil]bencilo,
-(CH_{2})_{4}NH-Boc,
3-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}]bencilo,
3-[-OCH_{2}CH_{2}-(1'-pirrolidinil)]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})bencil]bencilo,
4-[-NHC(S)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(N-morfolino)]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-(N-morfolino)]bencilo,
4-[-NHCH_{2}-(4'-clorofenil)]bencilo,
4-[-NHC(O)NH-(4'-cianofenil)]bencilo,
4-[-OCH_{2}COOH]bencilo,
4-[-OCH_{2}COO-t-butil]bencilo,
4-[-NHC(O)-5'-fluoroindol-2-il]bencilo,
4-[-NHC(S)NH(CH_{2})_{2}-1-piperidinil]bencilo,
4-[-N(SO_{2}CH_{3})(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}]bencilo,
4-[-NHC(O)CH_{2}CH(C(O)OCH_{2}\Phi)-NHCbz]bencilo,
4-[-NHS(O)_{2}CF_{3}]bencilo,
3-[-O-(N-metilpiperidin-4'-il]bencilo,
4-[-C(=NH)NH_{2}]bencilo,4-[-NHSO_{2}-CH_{2}Cl]bencilo,
4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-tetrahidroisoquinolin-2'-il]bencilo,
4-[-NHC(S)NH(CH_{2})_{3}-N-morfolino]bencilo,
4-[-NHC(O)CH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2})NHBoc]bencilo,
4-[-C(O)NH_{2}]bencilo,
4-[-NHC(O)NH-3'-metoxifenil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-indol-3'-il]bencilo,
4-[-OCH_{2}C(O)NH-bencil]bencilo,
4-[-OCH_{2}C(O)O-bencil]bencilo,
4-[-OCH_{2}C(O)OH]bencilo,
4-[-OCH_{2}-2'-(4',5'-dihidro)imidazolil]bencilo,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}-(4-dimetilamino)fenilo,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}-(4-dimetilamino)fenilo,
4-[-NHC(O)-L-2']-pirrolidinil-N-SO_{2}-4'-metilfenil]bencilo
4-[-NHC(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}]bencilo,
4-aminobencil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-1-(4-hidroxi-4-(3-metoxipirrol-2-il)-piperazinil] bencilo,
4-[-O-(N-metilpiperidin-4'-il)]bencilo,
3-metoxibencilo,
4-[-NHC(O)-piperidin-3'-il]bencilo,
4-[-NHC(O)-piridin-2'-il]bencilo,
4-[-NHCH_{2}-(4'-clorofenil)]bencilo,
4-[-NHC(O)-(N-(4'-CH3-\Phi-SO_{2}]-L-pirrolidin-2'-il)]bencilo,
4-[-NHC(O)NHCH_{2}CH_{2}-\Phi]bencilo,
4-[-OCH_{2}C(O)NH_{2}]bencilo,
4-[-OCH_{2}C(O)NH-t-butil]bencilo,
4-[-OCH_{2}CH_{2}-1-(4-hidroxi-4-fenil)-piperidinil]bencilo,
4-[-NHSO_{2}-CH=CH_{2}]bencilo,
4-[-NHSO_{2}-CH_{2}CH_{2}Cl]bencilo,
-CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
4-[(l'-Cbz-piperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(1'-Boc-piperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(2'-bromofenil)C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)-piridin-4'-il]bencilo,
4-[(4'-(CH_{3})_{2}NC(O)O-)fenil)-C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)-1'-metilpiperidin-4'-il-]bencilo,
4-(dimetilamino)bencilo,
4-[-NHC(O)-(1'-N-Boc)-piperidin-2'-il]bencilo,
3-[-NHC(O)-piridin-4'-il]bencilo,
4-[(ter-butil-O(O)CCH_{2}-O-bencilo)-NH-]bencilo,
[BocNHCH_{2}C(O)NH-]butilo,
4-bencilbencilo,
2-hidroxietilo,
4-[(Et)_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NHC(S)NH-]bencilo,
4-[(1'-Boc-4'-hidroxipirrolidin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[\PhiCH_{2}CH_{2}CH_{2}NHC(S)NH-]bencilo,
4-[(perhidroindolin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
2-[4-hidroxi-4-(3-metoxitien-2-il)piperidin-l-il]etilo,
4-[(1'-Boc-perhidroindolin-2'-il)-C(O)NH-]bencilo,
4-[N-3-metilbutil-N-trifluorometanosulfonil)amino]bencilo,
4-[N-vinilsulfonil)amino]bencilo,
4-[2-(2-azabiciclo[3.2.2]octan-2-il)etil-O-]bencilo,
4-[4'-hidroxipirrolidin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[\PhiNHC(S)NH)bencilo,
4-(EtNHC(S)NH)bencilo,
4-(\PhiCH_{2}NHC(S)NH)bencilo,
3-[(1'-Boc-piperidin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
3-[piperidin-2'-il-C(O)NH-]bencilo,
4-[(3'-Boc-tiazolidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-(piridin-3'-il-NHC(S)NH)bencilo,
4-(CH_{3}-NHC(S)NH)bencilo,
4-(H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH)bencilo,
4-(BocHNCH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH)bencilo,
4-(piridin-4'-il-CH_{2}NH)bencilo,
4-[(N,N-di(4-N,N-dimetilamino)bencil)amino]bencilo,
4-[(1-Cbz-piperidin-4-il)C(O)NH-]butilo,
4-[\PhiCH_{2}OCH_{2}(BocHN)CHC(O)NH]bencilo,
4-[(piperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(pirrolidin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-(piridin-3'-il-C(O)NH)butilo,
4-(piridin-4'-il-C(O)NH)butilo,
4-(piridin-3'-il-C(O)NH)bencilo,
4-[CH_{3}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH-]bencilo,
4-[CH_{3}N(Boc)CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH-]bencilo,
4-(aminometil)bencilo,
4-[\PhiCH_{2}OCH_{2}(H_{2}N)CHC(O)NH]bencilo,
4-[(1',4'-di(Boc)piperazin-2'-il)-C(O)NH-]bencilo,
4-[(piperazin-2'-il)-C(O)NH-]bencilo,
4-[(N-toluenosulfonilpirrolidin-2'-il)C(O)NH-]butilo,
4-[-NHC(O)-4'-piperidinil]butilo,
4-[-NHC(O)-1'-N-Boc-piperidin-2'-il]bencilo,
4-[-NHC(O)-piperidin-2'-il]bencilo,
4-[(1'-N-Boc-2',3'-dihidroindolin-2'-il)-C(O)NH]bencilo,
4-(piridin-3'-il-CH_{2}NH)bencilo,
4-[(piperidin-l'-il)C(O)CH_{2}-O-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}CH)_{2}NC(O)CH_{2}-O-]bencilo,
4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH_{2}CH_{2}-C(O)NH-]bencilo,
4-[\PhiCH_{2}O(O)C(Cbz-NH)CHCH_{2}CH_{2}-C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)-2'-metoxifenil]bencilo,
4-[(pirazin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[HO(O)C(NH_{2})CHCH_{2}CH_{2}-C(O)NH-]bencil,
4-(2'-formil-l',2',3',4'-tetrahidroisoquinolin-3'-il-CH_{2}NH-) bencilo,
N-Cbz-NHCH_{2}-,
4-[(4'-metilpiperazin-l'-il)C(O)O-]bencilo,
4-[CH_{3}(N-Boc)NCH_{2}C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)-(l',2',3',4'-tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-3'-il]-bencilo,
4-[CH_{3}NHCH_{2}C(O)NH-]bencilo,
(CH_{3})_{2}NC(O)CH_{2}-,
4-(N-metilacetamido)bencilo,
4-(1',2',3',4'-tetrahidroisoquinolin-3'-il-CH_{2}NH-)bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NHCH_{2}C(O)NH-]bencilo,
(l-toluenosulfonilimidizol-4-il)metilo,
4-[(l'-Boc-piperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-[(2'-bromofenil)C(O)NH-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NC(O)NH-]bencilo,
4-[CH_{3}OC(O)NH-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NC(O)O-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NC(O)N(CH_{3})-]bencilo,
4-[CH_{3}OC(O)N(CH_{3})-]bencilo,
4-(N-metiltrifluoroacetamido)bencilo,
4-[(1'-metoxicarbonilpiperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(4'-fenilpiperidin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(4'-fenil-1'-Boc-piperidin-4'-il)-C(O)NH-]bencilo,
4-[(piperidin-4'-il)C(O)O-]bencilo, 4-[(1'-metilpiperidin-4'-il)-O-]bencilo,
4-[(1'-metilpiperidin-4'-il)C(O)O-]bencil,
4-[(4'-metilpiperazin-1'-il)C(O)NH-]bencilo,
3-[(CH_{3})_{2}NC(O)O-]bencilo,
4-[(4'-fenil-1'-Boc-piperidin-4'-il)-C(O)O-]bencilo,
4-(N-toluensulfonilamino)bencilo,
4-[(CH_{3})_{3}CC(O)NH-]bencilo,
4-[(morfolin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(CH_{3}CH_{2})_{2}NC(O)NH-]bencilo,
4-[-C(O)NH-(4'-piperidinil)]bencilo,
4-[(2'-trifluorometilfenil)C(O)NH-]bencilo,
4-[(2'-metilfenil)C(O)NH-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NS(O)_{2}O-]bencilo,
4-[(pirrolidin-2'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[-NHC(O)-piperidin-l'-il]bencilo,
4-[(tiomorfolin-4'-il)C(O)NH-]bencilo,
4-[(tiomorfolin-4'-il sulfona)-C(O)NH-]bencilo,
4-[(morfolin-4'-il)C(O)O-]bencilo,
3-nitro-4-(CH_{3}OC(O)CH_{2}O-)bencilo,
(2-benzoxazolinon-6-il)metil,
(2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il)metil-,
4-[(CH_{3})_{2}NS(O)_{2}NH-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NS(O)_{2}N(CH_{3})-]bencilo,
4-[(tiomorfolin-4'-il)C(O)O-]bencilo,
4-[(tiomorfolin-4'-il sulfona)-C(O)O-]bencilo,
4-[(piperidin-l'-il)C(O)O-]bencilo,
4-[(pirrolidin-l'-il)C(O)O-]bencilo,
4-[(4'-metilpiperazin-l'-il)C(O)O-]bencilo,
4-[(2'-metilpirrolidin-1'-il)-,
(piridin-4-il)metilo,
4-[(piperazin-4'-il)-C(O)O-]bencilo,
4-[(1'-Boc-piperazin-4'-il)-C(O)O-]bencilo,
4-[(4'-acetilpiperazin-l'-il)C(O)O-]bencilo,
p-[(4'-metanosulfonilpiperazin-l'-il)-bencilo,
3-nitro-4-[(morfolin-4'-il)-C(O)O-]bencilo,
4-{[(CH_{3})_{2}NC(S)]_{2}N-}bencilo,
N-Boc-2-aminoetil-,
4-[(1,l-dioxotiomorfolin-4-il)-C(O)O-]bencilo,
4-[(CH_{3})_{2}NS(O)_{2}-]bencilo,
4-(imidazolid-2'-ona-1'-il)bencilo,
4-[(piperidin-1'-il)C(O)O-]bencilo,
1-N-bencil-imidazol-4-il-CH_{2}-,
3,4-dioxietilenobencilo (es decir, 3,4-etilenodioxibencilo),
3,4-dioximetilenobencilo (es decir, 3,4-metilenodioxibencilo),
4-[-N(SO_{2})(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}]bencilo,
4-(3'-formilimidazolid-2'-ona-1'-il)bencilo,
4-[NHC(O)CH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}]NHBoc]bencilo,
[2'-[4''-hidroxi-4''-(3'''-metoxitien-2'''-il)piperidin-2''-il]etoxi]bencilo, y
p-[(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})C(O)O-]bencilo,
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Preferiblemente, R^{5} en los compuestos de arriba se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. Aún más preferiblemente, R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de 4-metilfenilo, metilo, bencilo, n-butilo, n-hexilo, 4-clorofenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-(metoxicarbonil)fenilo, 2-carboxifenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-(CH_{3}C(O)NH-)fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,5-di-(trifluorometil)fenilo, 4-t-butilfenilo, 4-t-butoxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-tienilo, l-N-metil-3-metil-5-cloropirazol-4-ilo, fenetilo, l-N-metilimidazol-4-ilo, 4-bromofenilo, 4-amidinofenilo, 4-metilamidinofenilo, 4-[CH_{3}SC(=NH)]fenilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dicloro-4-tienilo, l-N-metil-4-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-[H_{2}NC(S)]fenilo, 4-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-(3'-dimetilamino-n-propoxi)-fenilo, y 1-metilpirazol-4-ilo.
Preferiblemente, R^{13} en los compuestos de arriba se seleccionan a partir de hidrógeno o alquilo de C_{1-6}; más preferiblemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; y aún más preferiblemente, hidrógeno o metilo.
R^{14} en los compuestos de arriba es preferiblemente hidrógeno y R^{15} es preferiblemente alquilo de C_{1-10} o Cy-alquilo de C_{1-10}, en donde el alquilo se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados de fenilo y R^{x}, y Cy se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de R^{y}, o R^{14} y R^{15} y el átomo de carbono al cual se enlazan, juntos forman un anillo de 3-7 miembros mono- o bicíclico solo de carbonos. Para el propósito de R^{15}, Cy es preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo. En una modalidad preferida, R^{15} es fenil-alquilo de C_{1-3}, en donde fenilo se substituye opcionalmente con uno a cuatro substituyentes seleccionados a partir de R^{y}. Las modalidades preferidas adicionales para R^{14} y R^{15} se describen en la Publicación de la Solicitud para la Patente Internacional No. WO 98/53814.
Preferiblemente, R^{16} es amino substituido; R^{17} y/o R^{20} son hidrógeno; y R^{18} y/o R^{21} son alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido.
Preferiblemente, R^{23} en los compuestos de arriba es hidrógeno. Preferiblemente, R^{24} en los compuestos de arriba es Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo de C_{1-10}, en donde Ar^{1} y Ar^{2} se substituyen opcionalmente con desde 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de R^{b} y R^{25} es hidrógeno. Más preferiblemente, R^{24} es Ar^{1}-Ar^{2}-alquilo de C_{1-3}, en donde Ar^{1} y Ar^{2} se substituyen independientemente con desde 1 a cuatro grupos seleccionados independientemente de R^{b}; aún más preferiblemente, R^{24} es -CH_{2}-Ar^{2}-Ar^{1} y R^{25} es hidrógeno. Las preferencias adicionales, se describen en la Publicación de la Solicitud para la Patente Internacional No. WO 98/53817.
Preferiblemente, R^{3} y R^{3}', o R^{14} y R^{15}, o R^{24} y R^{25} se derivan de L-amino ácidos u otros materiales configurados de manera similar.
Alternativamente, pueden ser usadas las mezclas racémicas.
Preferiblemente, x en los compuestos de arriba es un entero desde 1 a 4.
Esta invención, proporciona también métodos para enlazar VLA-4 en una muestra biológica, tal método comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención bajo las condiciones en donde dicho compuesto se enlace VLA-4.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas para tratar las condiciones de padecimientos mediadas por VLA-4 o la adhesión de leucocitos. Tales condiciones enfermizas, incluyen, a manera de ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo ataque juvenil de diabetes aguda), enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis de tumores, meningitis, encefalitis, ataques y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia al miocardio y daño agudo al pulmón mediado por leucocitos tal como el que ocurre en el síndrome de agotamiento respiratorio en adultos.
Otras condiciones de padecimientos incluyen, pero no se limitan a, condiciones inflamatorias tales como eritema nodosum, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriatica, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémico progresivo, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, falla congestiva del corazón, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensitividad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis por hipersensitividad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, falla endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplástica autoinmune, hepatitis persistente crónica y tiroiditis.
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Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos expuestos en las Tablas de abajo:
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TABLA 1
24 
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25
26 
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TABLA II 
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27 
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28
29
30
31
32
33
TABLA III 
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34 
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35 
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TABLA IV
(No de la invención)
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36 
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37 
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Se describen los siguientes compuestos:
N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
ter-butil éster de N-[5-(N-4-toluenosulfonil-amino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-[5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
ter-butil éster de N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-[5-(N,N-di-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-[5-[N-(1-N'-metilpirazol-4-ilsulfonil)-N-metilamino]pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-[5-(N-metil-N-4-tolueno-sulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
ter-butil éster de N-[5-(N-metil-N-3-piridil-sulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-(l-butilpirazol-4-il)sulfonil-amino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-ciclohexilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilala-
nina,
N-(2-(N-etil-N-isopropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2,4-6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-isopropilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-butilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-etil-N-propilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N,N-dietilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-etilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-benciloxipirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
N-(5-benciloxipirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-3-piridinosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-fenilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(3-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirazin-2-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-(5-(N-metil-N-3-piridinsulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina,
N-(5-bencilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
ter-butil éster de N-(5-(N-metil-N-3-piridinsulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-N,N-dimetilcarbamiletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-(5-(N-metil-N-3-(l-metilpirazol)sulfonilamino) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(6-fenilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina,
N-(6-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(6-(2-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-ciclohexilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina.
N-(2-(N-metil-N-2-furanmetilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-4-clorofenilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(3-tienil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-tienil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-2-hidroxietilamino)-5-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(piperidin-l-il)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(l-propilbutil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclobutilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-fenilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(isopropoxi)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-3-metilbutilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(2-tolil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-2-hidroxietilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-2-metilpropilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-{2-(N-metil-N-propilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N,N-dimetilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-piridil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-fenil-2,2-difluoroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-fenil-2,2-difluoroetil)-6-cloropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-propilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-Metil-N-isopropilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-isopropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-(5-(2-feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-(3-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirazin-2-il)-L-fenilalanina,
isopropil éster de N-(5-(2-feniletil)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-3-piridinosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-etilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
isopropil éster de N-(5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(3-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(2-feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-N,N-dimetilamino-5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
N-(5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2-metoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-difluorofenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-tienil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-tienil) pirimidin-4-il)-L-4-(4-trifluorometilfenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-piridil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-nitrofenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,6-diclorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(4-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(3-hidroximetilfenil)fenilalanina,
N-(2-(N-etil-N-isopropilamino)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-etilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(3-piridil)fenilalanina,
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)fenilalanina,
\global\parskip0.930000\baselineskip
N-(2-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)-5-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-difluorofenil)fenilalanina,
N-(2-(N-etil-N-isopropilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(o-tolil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-4-clorofenilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-2-(fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-hexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-ter-butilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-etil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-2-(4-piridil)etil-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-2-(fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-hexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-ter-butilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-etil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-2-(4-piridil)etil-pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-etilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(4-(N,N-di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina,
N-(4-(N,N-di-n-hexilamino)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
ter-butil éster de N-(4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-[4-(2-(3-metilfenilaminocarbonilamino)et-l-ilamino)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazol-3-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbami-
loxi)fenilalanina,
N-(4-(N,N-di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina.
N-(5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(2, 6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-ciclohexil-N-metil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(5-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
N-(2-(N-metil-N-propil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina,
etil éster de N-(3-cloropirazin-2-il)-L-4-[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]fenilalanina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se dirige a cada uno de
N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-(1-butilpirazol-4-ilsulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-3-piridinasulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
Isopropil éster de N-(5-(N-metil-N-3-(1-metilpirazol)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(2-N,N-dimetilamino-5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
o un enantiómero, diasterómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Como arriba, esta invención se refiere a compuestos los cuales inhiben la adhesión de los leucocitos, y en particular, la adhesión mediada por VLA-4. Sin embargo, antes de describir esta invención en más detalle, se definirán primero los siguientes términos.
Definiciones
Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a grupos alquilo, que tienen preferiblemente desde 1 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente desde 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, t-butilo, n-heptilo y octilo.
"alquilo substituido", se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene 1 a 5 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-
alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido,
-OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-
alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-
heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo,
-NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, y grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales, tales como Boc, Cbz o formilo o grupos alquilo/alquilo substituido, substituidos con -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-, alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-Heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido, y -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Alcoxi", se refiere al grupo "alquil-O-", el cual incluye a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi,
"Alcoxi substituido", se refiere al grupo "alquilo substituido-O-".
"Alquenoxi", se refiere al grupo "alquenilo-O-".
"Alquenoxi substituido", se refiere al grupo "alquenilo substituido-O-"
"Acilo", se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil substituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil substituido-C(O), alquinil-C(O)-, alquinil substituido-C(O)-cicloalquil-C(O), cicloalquil substituido-C(O)-, aril-C(O), aril substituido-C(O), heteroaril-C(O)-, heteroaril substituido-C(O), heterocíclico-C(O)- y heterocíclico substituido-C(O)-,
en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, son como se definen aquí.
"Acilamino", se refiere al grupo -C(O)-NRR, en donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y en donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, son como se definen aquí.
"Tiocarbonilamino", se refiere al grupo C(S)NRR en donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, y donde cada R se une para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, en donde el alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, son como se definen aquí.
"Aciloxi", se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil substituido-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenil substituido-C(O)O, alquinil-C(O)O-, alquinil substituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, aril substituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil substituido-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, heteroaril substituido-C(O)O-, heterocíclico-C(O)O-, y heterocíclico substituido-C(O)-, en donde el alquil, alquil substituido, alquenil, alquenilo substituido, alquinil, alquinil substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Oxisulfonilo", se refiere a los grupos alquil-SO_{2}O-, alquil substituido-SO_{2}O-, alquenil-SO_{2}O-, alquenil substituido-SO_{2}O-, alquinil-SO_{2}O-, alquinil-SO_{2}O-, alquinil substituido-SO_{2}O-, aril-SO_{2}O-, aril substituido-SO_{2}O-, cicloalquil-SO_{2}O-, cicloalquil substituido-SO_{2}O-, heteroaril-SO_{2}O-, heteroaril substituido-SO_{2}O-, heterocíclico-SO_{2}O- y heterocíclico substituido-SO_{2}O-, en donde el alquil, alquil substituido, alquenil, alquenilo substituido, alquinil, alquinil substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Alquenilo", se refiere al grupo alquenilo que tiene preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente de 1-2 sitios de instauración de alquenilo.
"Alquenilo substituido", se refiere a los grupos alquenilo que tienen de 1 a 5 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-NRR, donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo,
-NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas disustituidas asimétricas, que tiene diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquenilo que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueadores convencionales como Boc, Cbz o formilo o grupos alquenilo/alquenilo substituido, substituidos con -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido y -SO_{2}NRR en donde R es hidrógeno o alquilo.
"Alquinilo", se refiere al grupo alquinilo, que tiene preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente de 1-2 sitios de instauración de alquinilo.
"Alquinilo substituido", se refiere a los grupos alquinilos que tienen de 1 a 5 substituyentes seleccionados a partir del grupos que consiste alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-NRR, donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo,
-NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono y di-alquilamino, mono- y di(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas disustituidas asimétricas, que tiene diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquenilo que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueadores convencionales como Boc, Cbz o formilo o grupos alquenilo/alquenilo substituido, substituidos con -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido y -SO_{2}NRR en donde R es hidrógeno o alquilo.
"Amidino", se refiere al grupo H_{2}NC(=NH)- y el término "alquilamidino", se refiere a los compuestos que tienen 1 a 3 grupos alquilo (por ejemplo, alquilHNC(=NH)-).
"tioamidino", se refiere al grupo RSC(=NH)-, en donde R es hidrógeno o alquilo.
"Amino", se refiere al grupo -NH_{2}-.
"Amino substituido" se refiere al grupo -NRR, en donde cada grupo R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heterocíclico, heterocíclico substituido, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido, siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno; o los grupos R pueden estar unidos junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido.
"Aminoacilo", se refiere a los grupos -NRC(O)alquilo, -NRC(O)alquilo substituido, -NRC(O)-cicloalquilo, -NRC(O)cicloalquilo substituido, -NRC(O)-alquenilo, -NRC(O)-alquenilo substituido, -NRC(O)alquinilo, -NRC(O)-alquinilo substituido, -NRC(O)-arilo, -NRC(O)-arilo, -NRC(O)-arilo substituido, -NRC(O)-heteroarilo, -NRC(O)-heteroarilo substituido, -NRC(O)-heterocíclico, y -NRC(O)-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno alquilo y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, son como se definen aquí.
"Aminosulfonilo", se refiere a los grupos -NRSO_{2}alquilo, -NRSO_{2}alquilo substituido, -NRSO_{2}cicloalquilo,
-NRSO_{2} cicloalquilo substituido, -NRSO_{2}alquenilo, -NRSO_{2}alquenilo substituido, -NRSO_{2}alquinilo, -NRSO_{2}alquinilo substituido, -NRSO_{2}arilo, -NRSO_{2}arilo substituido, -NRSO_{2}heteroarilo, -NRSO_{2}heteroarilo substituido, -NRSO_{2}hete-
rocíclico y -NRSO_{2} heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo y donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, son como se definen aquí.
"Aminocarboniloxi", se refiere a los grupos -NRC(O)O-alquilo, -NRC(O)O-alquilo substituido, -NRC(O)O-alquenilo, -NRC(O)O-alquenilo substituido, -NRC(O)O-alquinilo, -NRC(O)O-alquinilo substituido, -NRC(O)O-cicloalquilo, -NRC(O)O-cicloalquilo substituido, -NRC(O)O-arilo, -NRC(O)O-arilo substituido, -NRC(O)O-heteroarilo, -NRC(O)O-heteroarilo substituido, -NRC(O)O-heterocíclico, y -NRC(O)O-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Aminosulfoniloxi", se refiere a los grupos -NRSO_{2}O-alquilo, -NRSO_{2}O-alquilo substituido, -NRSO_{2}O-alquenilo, -NRSO_{2}O-alquenilo substituido, -NRSO_{2}O-alquinilo, -NRSO_{2}O-alquinilo substituido, -NRSO_{2}O-cicloalquilo, -NRSO_{2}O-cicloalquilo substituido, -NRSO_{2}O-arilo, -NRSO_{2}O-arilo substituido, -NRSO_{2}O-heteroarilo, -NRSO_{2}O-heteroarilo substituido, -NRSO_{2}O-heterocíclico y -NRSO_{2}O-heterocíclico substituido, en donde R es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Oxicarbonilamino", se refiere a los grupos -OC(O)NH_{2}, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-alquilo, -OC(O)NR-alquilo substituido, -OC(O)NR-alquenilo, -OC(O)NR-alquenilo substituido, -OC(O)NR-alquinilo, -OC(O)NR-alquinilo substituido, -OC(O)NR-cicloalquilo, -OC(O)NR-cicloalquilo substituido, -OC(O)NR-arilo, -OC(O)NR-arilo substituido, -OC(O)NR-heteroarilo, -OC(O)NR-heteroarilo substituido, -OC(O)NR-heterocíclico y -OC(O)NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno, alquilo, o donde cada R se une para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido y donde el alquilo, alquenilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Oxitiocarbonilamino" se refiere a los grupos -OC(S)NH_{2} -OC(S)NRR, -OC(S)NR-alquilo, -OC(S)NR-alquilo substituido, -OC(S)NR-alquenilo, -OC(S)NR-alquenilo substituido, -OC(S)NR-alquinilo, -OC(S)NR-alquinilo substituido, -OC(S)NR cicloalquilo, -OC(S)NR-cicloalquilo substituido, -OC(S)NR-arilo, -OC(S)NR-arilo substituido, -OC(S)NR-heteroarilo, -OC(S)NR-heteroarilo substituido, -OC(S)NR-heterocíclico y -OC(S)NR-heterocíclico substituido, en donde R es hidrógeno, alquilo o en donde cada R se une para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Oxisulfonilamino", se refiere a los grupos -OSO_{2}NH_{2}, -OSO_{2}NRR, -OSO_{2}NR-alquilo, -OSO_{2}NR-alquilo substituido, -OSO_{2}NR-alquenilo, -OSO_{2}NR-alquenilo substituido, -OSO_{2}NR-alquinilo, -OSO_{2}NR-alquinilo substituido, -OSO_{2}NR-cicloalquilo, -OSO_{2}NR-cicloalquilo substituido, -OSO_{2}NR-arilo, -OSO_{2}NR-arilo substituido, -OSO_{2}NR-heteroarilo, -OSO_{2}NR-heteroarilo substituido, -OSO_{2}NR-heterocíclico y -OSO_{2}NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno, alquilo, o donde cada R se une para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico son como se definen aquí.
"Aminocarbonilamino", se refiere a los grupos -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-alquilo, -NRC(O)NR-alquilo substituido, -NRC(O)NR-alquenilo,-NRC(O)NR-alquenilo substituido, -NRC(O)NR-alquinilo, -NRC(O)NR-alquinilo substituido, -NRC(O)NR-arilo, -NRC(O)NR-arilo substituido, -NRC(O)NR-cicloalquilo, -NRC(O)NR-cicloalquilo substituido, -NRC(O)NR-heteroarilo substituido, -NRC(O)NR-heterocíclico y -NRC(O)NR-heterocíclico substituido, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o donde cada R se une para formar, junto con el nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, así como donde uno de los grupos amino esta bloqueado por los grupos bloqueadores convencionales como Boc, Cbz o, formilo y los similares y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico son como se definen aquí.
"Aminocarbonilamino", se refiere a los grupos -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-alquilo, -NRC(S)NR-alquilo substituido, -NRC(S)NR-alquenilo, -NRC(S)NR-alquenilo substituido, -NRC(S)NR-alquinilo, -NRC(S)NR-alquinilo substituido, -NRC(S)NR-arilo, -NRC(S)NR-arilo substituido, -NRC(S)NR-cicloalquilo, -NRC(S)NR-cicloalquilo substituido, -NRC(S)NR-heteroarilo, y -NRC(S)NR-heteroarilo substituido, -NRC(S)NR-heterocíclico y -NRC(S)NR-heterocíclico substituido, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, así como donde cada uno de los grupos amino se bloquea por los grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz o formilo, y en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Aminosulfonilamino", se refiere a los grupos -NRSO_{2}NRR, -NRSO_{2}NR-alquilo, -NRSO_{2}NR-alquilo substituido, -NRSO_{2}NR-alquenilo, -NRSO_{2}NR-alquenilo substituido, -NRSO_{2}NR-alquinilo, -NRSO_{2}NR-alquinilo substituido, -NRSO_{2}NR-arilo, -NRSO_{2}NR-arilo substituido, -NRSO_{2}NR-cicloalquilo, -NRSO_{2}NR-cicloalquilo substituido, -NRSO_{2}NR-heteroarilo, y -NRSO_{2}NR-heteroarilo substituido, -NRSO_{2}NR-heterocíclico, -NRSO_{2}NR-heterocíclico substituido, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido, así como donde uno de los grupos amino, se bloquea por los grupos bloqueadores convencionales, tales como Boc, Cbz o formilo, y donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Arilo" o "Ar", se refieren a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo), o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo), tales anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolina o 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo). Los arilos preferidos incluyen, fenilo y naftilo.
Arilo substituido, se refiere a los grupos arilo, los cuales se substituyen con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo substituido, -S(O)_{2}-cicloalquilo, -S(O)_{2}-cicloalquilo substituido, -S(O)_{2}-alquenilo, -S(O)_{2}-alquenilo substituido, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-arilo substituido, -S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)_{2}-heteroarilo substituido, -S(O)_{2}-heterocíclico, -S(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-
arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico,
-OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-NRR, donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico amino, aminas di-substituidas asimétricas, que tienen diferentes substituyentes seleccionados a partir de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y los grupos amino en el arilo substituido, bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz o formilo o substituidos con -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, el cual incluye, a manera de ejemplo, fenoxi y naftoxi.
"Ariloxi substituido" se refiere a los grupos aril substituido-O-.
"Ariloxiarilo", se refiere al grupo -aril-O-arilo.
"Ariloxiarilo substituido", se refiere a los grupos ariloxiarilo, substituidos en cualquiera o ambos anillos con 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidino sulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi, carbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo substituido, -S(O)_{2}-cicloalquilo, -S(O)_{2}-cicloalquilo substituido, -S(O)_{2}-alquenilo, -S(O)_{2}-alquenilo substituido, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-arilo substituido, -S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)_{2}-heteroarilo substituido, -S(O)_{2}-heterocíclico, -S(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-
heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR, donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo,
-NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido)amino, mono y di-arilamimo, mono y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas di-substituidas asimétricas que tienen diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y los grupos amino en el arilo, bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz o formilo o substituidos con -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 a 8 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico, que incluyen, a manera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. Excluidos de esta definición, están los grupos alquilo multianillos tales como el adamantanilo.
"Cicloalquenilo", se refiere a los grupos alquenilo cíclicos de desde 3 a 8 átomos de carbono, que tienen uno sola o múltiples instauraciones pero, los cuales, no son aromáticos.
"Cicloalquilo substituido" y "cicloalquenilo substituido", se refieren a los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo, preferiblemente de desde 3 a 8 átomos de carbono, que tienen de 1 a 5 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S) alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-
heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-
NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y diarilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, y grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales, tales como Boc, Cbz o formilo o grupos alquilo/alquilo substituido, substituidos con -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, SO_{2}-cicloalquilo, SO_{2}-cicloalquilo substituido, SO_{2}-arilo, SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido, y -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Cicloalcoxi", se refiere a los grupos -O-cicloalquilo.
"Cicloalcoxi substituido", se refiere a los grupos -O-cicloalquilo substituido.
"Cicloalquenoxi", se refiere a los grupos -O-cicloalquenilo.
"Cicloalquenoxi substituido", se refiere a los grupos -O-cicloalquenilo substituido.
"Guanidino", se refiere a los grupos -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-alquilo, -NRC(=NR)NR-alquilo substituido, -NRC(=NR)NR-alquenilo, -NRC(=NR)NR-alquenilo substituido, -NRC(=NR)NR-alquinilo, -NRC(=NR)NR-alquinilo substituido, -NRC(=NR)NR-arilo, -NRC(=NR)NR-arilo substituido, -NRC(=NR)NR-cicloalquilo,
-NRC(=NR)NR-heteroarilo, -NRC(=NR)NR-heteroarilo substituido, -NRC(=NR)NR-heterocíclico, -NRC(=NR)NR-heterocíclico substituido, donde cada R es independientemente hidrógeno y alquilo así como uno de los grupos amino está bloqueado por los grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz o formilo y donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Guanidinosulfona", se refiere a los grupos -NRC(=NR)NRSO_{2}-alquilo, -NRC(=NR)NRSO_{2}-alquilo substituido,
-NRC(=NR)NRSO_{2}-alquenilo, -NRC(=NR)NRSO_{2}-alquenilo substituido, -NRC(=NR)NRSO_{2}-alquinilo, -NRC(=NR)NRSO_{2}-alquinilo substituido, -NRC(=NR)NRSO_{2}-arilo, -NRC(=NR)NRSO_{2}-arilo substituido, -NRC(=NR)NRSO_{2}-cicloalquilo, -NRC(=NR)NRSO_{2}-cicloalquilo substituido, -NRC(=NR)NRSO_{2}-heteroarilo, y -NRC(=NR)NRSO_{2}-heteroarilo substituido, -NRC(=NR)NRSO_{2}-heterocíclico y -NRC(=NR)NRSO_{2}-heterocíclico substituido, donde cada R es independientemente hidrógeno y alquilo, donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido son como se definen aquí.
"Halo" o "halógeno", se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es ya sea cloro o bromo.
"Heteroarilo", se refiere a un grupo carbocíclico aromático de desde 2 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, dentro del anillo u óxidos de los mismos. Tales grupos heteroarilos pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Adicionalmente, los heteroátomos del grupo heteroarilo pueden estar oxidados, es decir, forman grupos tales como N-óxidos de piridina o 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoles. Los heteroarilos preferidos, incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo, furilo, piridazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1-oxo-1,2,5-tiadiazolilo y 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolilo. El término "heteroarilo que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo", se refiere a un grupo heteroarilo que tiene dos, y solamente dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo y que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos diferentes en el anillo de heteroarilo, tales como oxígeno o azufre.
"Heteroarilo substituido" se refiere a grupos heteroarilo, los cuales se substituyen con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocícliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, alquilo, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo substituido, -S(O)_{2}-cicloalquilo,
-S(O)_{2}-cicloalquilo substituido, -S(O)_{2}-alquenilo, -S(O)_{2}-alquenilo substituido, -S(O)_{2}-arilo substituido, -S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)_{2}-heteroarilo substituido, -S(O)_{2}-heterocíclico, -S(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OS(O)_{2}-NRR, donde R es hidrógeno o alquilo,
-NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alqui-
lo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido)amino, mono y di-arilamimo, mono y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas di-substituidas asimétricas que tienen diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y los grupos amino en el arilo, bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz o formilo o substituidos con -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Heteroariloxi", se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido", se refiere al grupo -O-heteroarilo substituido.
"Heterociclo" o "heterocíclico", se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o anillos múltiples condensados, de 1 a 10 átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo, en donde el los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos, puede ser arilo o heteroarilo.
"Heterocíclico substituido", se refiere a los grupos heterocíclicos, los cuales se substituyen con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S) alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-
alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di(alquilo substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y diarilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, y grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por los grupos bloqueadores convencionales, tales como Boc, Cbz o formilo o grupos alquilo/alquilo substituido, substituidos con -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, SO_{2}-cicloalquilo, SO_{2}-cicloalquilo substituido, SO_{2}-arilo, SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido, y -SO_{2}NRR, donde R es hidrógeno o alquilo.
Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos, incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indol, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoiquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidina y tetrahidrofuranilo.
"Heterocicliloxi", se refiere al grupo -O-heterocíclico y "heterocícliloxi substituido", se refiere al grupo -O-heterocíclico substituido.
"Tiol", se refiere al grupo -SH.
"tioalquilo", se refiere a los grupos -S-alquilo.
"Tioalquilo substituido", se refiere al grupo -S-alquilo substituido.
"Tiocicloalquilo", se refiere a los grupos -S-cicloalquilo.
"Tiocicloalquilo substituido", se refiere al grupo -S-cicloalquilo substituido.
"Tioarilo", se refiere al grupo -S-arilo y "tioarilo substituido", se refiere al grupo -S-arilo substituido.
"Tioheteroarilo", se refiere al grupo -S-heteroarilo y "tioheteroarilo substituido", se refiere al grupo heteroarilo -S-substituido.
"Tioheterocíclico", se refiere al grupo -S-heterocíclico y "tioheterocíclico substituido", se refiere al grupo heterocíclico -S-substituido.
"Sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I, las cuales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluye, a manera de ejemplo solamente, las de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetralquilamonio; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como, clorhidrato, bromohidratdo, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato.
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Preparación de compuestos
Los compuestos de esta invención, pueden ser preparados a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, solventes presiones, etc.) se den, pueden ser usadas también otras condiciones de proceso a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones optimas de reacción, pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Adicionalmente, como será aparente, para aquellos expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseables. Los grupos protectores adecuados para los varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas proteger y desproteger los grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los numeroso grupos protectores, se describen en T.W. Greene y G. M. Wust, Protecting Groups in Organic Synthesis. Segunda Edición, Wiley, New York, 1991, y las referencias citadas aquí.
Además, los compuestos de esta invención, contendrán típicamente uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros individuales o diastereómeros, o como mezclas enriquecidas de estereoisómeros. Todos de tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas), se incluyen dentro del ámbito de esta invención, a menos que se indique de otro modo. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas), pueden ser preparados usando, por ejemplo, materiales iniciales ópticamente activos o reactivos estéreoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, pueden ser separadas las mezclas racémicas de tales compuestos, usando, por ejemplo cromatografía en columna quiral o agentes de resolución quiral.
En un método preferido de síntesis, los compuestos de esta invención se preparan mediante el acoplamiento de un derivado de aminoácido de la fórmula:
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donde R^{3} y R^{3'} son como se definen aquí y P^{1} es un grupo protector de ácido carboxílico (tal como un grupo alquilo, grupos tales como metilo o etilo), con un intermediario heteroarilo o heterocíclico con funcionalidad adecuada, por ejemplo, tales reacciones de acoplamiento pueden ser llevadas a cabo, mediante el desplazamiento de un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo o tosilo del intermediario heteroarilo o heterocíclico, con el grupo amino del derivado de aminoácido; o mediante la alquilación reductiva del grupo amino del derivado de amino ácido con un intermediario funcionalizado con carbonilo. Tales reacciones de acoplamiento son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
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A manera de ilustración, la síntesis de un compuesto representativo de fórmula I se muestra en el esquema 1:
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Esquema 1
39 
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Como se muestra en el Esquema 1, el 5-nitrouracilo, 1, (disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwakee, Winsconsin EUA) se trata con oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilanilina de acuerdo al procedimiento descrito en Whittaker, J. Chem. Soc. 1951, 1556 para dar 1,3-dicloro-4-nitropirimidina, 2.
El 1,3-dicloro-4-nitropirimidina, 2, se hace reaccionar entonces con aproximadamente un equivalente molar de un derivado de aminoácido de fórmula:
H_{2}N-CH(R^{3})C(O)X,
donde R^{3} y X son como se definen aquí o X es -OP^{1}, donde P^{1} es un grupo protector de ácido carboxílico, en presencia de una trialquilamina, tal como diisopropiletilamina (DIEA). Típicamente, esta reacción se conduce en un diluyente inerte, tal, como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC durante aproximadamente 5 min. a aproximadamente 6 horas para dar un intermediario 3.
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El grupo nitro del intermediario 3, se reduce después usando un agente reductor convencional, tal como hidrógeno y catalizador de paladio sobre carbón. Cuando se emplean hidrógeno y paladio sobre carbón, como el agente reductor, el grupo cloro del intermediario 3 se remueve también. Esta reacción se conduce típicamente mediante el hecho de poner en contacto 3 con un catalizador de paladio sobre carbón del tipo Degussa (típicamente 20%) y un exceso de bicarbonato de sodio en un diluyente inerte, tal como metanol, bajo hidrógeno (típicamente aproximadamente 3.8668 Kg/cm^{2} (55 psi)) durante aproximadamente 12 a 36 horas a la temperatura ambiente para dar un intermediario 4 de amino.
El intermediario 4 de amino, se hace reaccionar entonces con un cloruro de sulfonilo de fórmula:R^{5}-S(O)_{2}-Cl, donde R^{5} es como se define aquí, para proveer un intermediario 5 de sulfonamida, esta reacción se conduce típicamente mediante la reacción del intermediario 4 de amino con al menos un equivalente, preferiblemente aproximadamente 1.1 a aproximadamente 2 equivalentes del cloruro de sulfonilo en un diluyente inerte tal como diclorometano. Generalmente, la reacción se conduce a una temperatura que varia desde aproximadamente -70ºC a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, esta reacción se conduce en presencia de una base adecuada para recoger el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a manera de ejemplo, las aminas terciarias, tales como trietilamina, diisopropilamina o N-metilmorfolina. Alternativamente, la reacción puede ser conducida bajo las condiciones del tipo Schotten-Baumann usando álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio y los similares, como la base. Tras la terminación de la reacción, la sulfonamida 5 resultante, se recupera mediante los métodos convencionales incluyendo métodos tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía o filtración.
Pueden también ser empleados otros derivados de heteroarilo en las reacciones descritas arriba, incluyendo, pero no limitados a 2-cloro-3-nitropirazina (J. Med. Chem. 1984, 27, 1634); o 4-cloro-5-nitroimidazol (J. Chem. Soc. 1930, 268).
Los derivados de aminoácido empleados en las reacciones de arriba, son ya sea, compuestos conocidos o los compuestos que pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos sintéticos convencionales. Por ejemplo, los derivados de aminoácido pueden ser preparados mediante 2-acetamidomalonato C-alquilante, disponible comercialmente (Aldrich, Milwakee, Wisconsin, EUA) con un alquilo o haluro de alquilo substituido. Esta reacción se conduce típicamente mediante tratando el 2-acetamidomalonato de dietilo con al menos un equivalente de etóxido de sodio y al menos un equivalente de un alquilo o haluro de alquilo substituido en etanol a reflujo durante aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas. El malonato C-alquilado se desacetila, se hidroliza y se descarboliza calentándolo en ácido clorhídrico acuoso a reflujo durante aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas para proveer el aminoácido, típicamente como la sal de clorhidrato.
Ejemplos de derivados de aminoácido adecuados para usarse en las reacciones de arriba, incluyen pero no se limitan a éster metílico de L-alanina, éster metílico de L-isoleucina, éster metílico de L-leucina, éster metílico de L-valina, éster metílico del ácido \beta-ter-butil-L-aspártico, éster ter-butílico de L-asparagina, éster metílico de \epsilon-Boc-L-lisina, éster metílico de \epsilon-Cbz-L-lisina, éster metílico del ácido \gamma-ter-butil-L-glutámico, éster ter-butílico de L-glutamina, éster metílico de L-(N-metil)histidina, éster etílico de L-(N-bencil)histidina, éster metílico de L-metionina, éster metílico de L-(O-bencil)serina, éster metílico de L-triptofan, éster metílico de L-fenilalanina, éster isopropílico de L-fenilalanina, éster bencílico de L-fenilalanina, L-fenilalaninamida, éster bencílico de N-metil-L-fenilalanina, éster metílico de 3-carboxi-D,L-fenilalanina, éster metílico de 4-carboxil-D,L-fenilalanina, éster metílico de L-4-clorofenilalanina, éster metílico de L-4-(3-dimetilaminopropiloxi)-fenilalanina, éster metílico de L-4-yodofenilalanina, éster metílico de L-3,4-metilenodioxifenilalanina, éster metílico de L-3,4-etilenodioxifenilalanina, éster metílico de l-4-nitrofenilalanina, éster metílico de L-tirosina, éster metílico de D,L-homofenilalanina, éster metílico de L-(O-metil)tirosina, éster metílico de (O-ter-butil)tirosina, éster metílico de L-(O-bencil)tirosina, éster metílico de L-3,5-diyodotirosina, éster metílico de L-3-yodotirosina, éster metílico de \beta-(1-naftil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(2-naftil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(2-tienil)-L-alanina, éster metílico de \beta-ciclohexil-L-alanina, éster metílico de \beta-(2-piridil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(3-piridil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(3-piridil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(4-piridil)-L-alanina, éster metílico de \beta-(2-tiazolil)-D,L-alanina, éster metílico de \beta-(1,2,4-triazol-3-il)-D,L-alanina. Si se desea, por supuesto, pueden ser empleados otros ésteres o amidas de los compuestos descritos arriba.
Adicionalmente, pueden ser empleados los ácidos \alpha-hidroxi y \alpha-tio carboxílico en las reacciones descritas arriba. Tales compuestos son bien conocidos en la técnica y están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparados a partir de los materiales iniciales disponibles comercialmente, usando reactivos convencionales y condiciones de reacción.
Los cloruros de sulfonilo empleados en la reacción de arriba, son también ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos, mediante procedimientos sintéticos convencionales. Tales compuestos se preparan típicamente a partir del ácido sulfónico correspondiente, es decir, a partir de los compuestos de fórmula R^{5}-SO_{3}H, en donde R^{5} es como se define arriba, usando tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. Esta reacción se conduce generalmente mediante el hecho de poner en contacto el ácido sulfónico con aproximadamente 2 a 5 equivalentes molares de tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo, ya sea puros o en un solvente inerte, tal como diclorometano a la temperatura en el rango de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas para dar el cloruro de sulfonilo. Alternativamente, el cloruro de sulfonilo puede ser preparado a partir del compuesto de tiol correspondiente, es decir, a partir de los compuestos de fórmula R^{5}-SH donde R^{5} es como se define aquí, mediante el tratamiento del tiol con cloro (Cl_{2}) y agua bajo condiciones de reacción convencionales.
Ejemplos de cloruros de sulfonilo adecuados para usarse en esta invención, incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-propanosulfonilo, cloruro de 1-butanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 1-naftalenosulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de \alpha-toluenosulfonilo, cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo, cloruro de 4-amidinobencenosulfonilo, cloruro de 4-ter-butilbencenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo, cloruro de 2-carboxibencenosulfonilo, cloruro de 4-cianobencenosulfonilo, cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de 3,5-ditrifluorometilbencenosulfonilo, cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, cloruro de 2-metoxicarbonilbencenosulfonilo, cloruro de 4-metilamidobencenosulfonilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-tioamidobencenosulfonilo, cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo, cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo, cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, cloruro de 2-feniletanosulfonilo, cloruro de 2-tiofenosulfonilo, cloruro de 5-cloro-2-tiofenosulfonilo, cloruro de 2,5-dicloro-4-tiofenosulfonilo, cloruro de 2-tiazolsulfonilo, cloruro de 2-metil-4-tiazolsulfonilo, cloruro de 1-metil-4-imidazolsulfonilo, cloruro de 1-metil-4-pirazolsulfonilo, cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolsulfonilo, cloruro de 3-piridinosulfonilo y cloruro de 2-pirimidinosulfonilo. Si se desea, un fluoruro de sulfonilo bromuro de sulfonilo o anhídrido de ácido sulfónico puede ser usado en lugar del cloruro de sulfonilo en la reacción de arriba para formar el intermediario 5 de sulfonamida.
Si se desea, el intermediario 5 de sulfonamida, puede ser alquilado en el átomo de nitrógeno de la sulfonamida para proveer el compuesto 6. Por ejemplo, 5 puede ser puesto en contacto con el exceso de diazometano (generado, por ejemplo, usando 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina e hidróxido de sodio) para dar 6 donde R^{6} es metilo. Otros procedimientos de alquilación convencionales y reactivos, pueden ser empleados también para preparar varios compuestos de esta invención.
Preferiblemente, los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante el desplazamiento del grupo saliente como se muestra en el Esquema 2:
Esquema 2
40
donde R^{3}, Q y X son como se definen aquí; A' es heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico o heterocíclico substituido, que contiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo o heterocíclico; y L^{1} es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo o sulfonato éster.
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Típicamente, esta reacción se conduce combinando aproximadamente equivalentes estequiometricos de 7 y 8 en un diluyente inerte adecuado, tal como agua, dimetilsulfóxido (DMSO) y los similares, con un exceso de una base adecuada como bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, etc. para arrastrar el ácido generado por la reacción. La reacción se conduce preferiblemente a aproximadamente desde 25ºC a aproximadamente 100ºC hasta la terminación de la reacción, lo cual típicamente ocurre dentro de 1 a aproximadamente 24 horas. Esta reacción se describe además en la Patente Norteamericana No. 3,598,859. Tras la terminación de la reacción, el producto 9 se recupera mediante los métodos convencionales incluyendo métodos tales como precipitación, cromatografía o filtración.
Alternativamente, los compuestos, en los que Q es NR^{4} pueden ser preparados mediante amidación reductiva de un éster de ácido 2-oxocarboxílico, 10, tal como éster de piruvato, como se muestra en el esquema 3:
Esquema 3
41
donde A', R^{3} y X son como se definen aquí.
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Generalmente, esta reacción se conduce mediante la combinación de cantidades equimolares de 10 y 11 en un diluyente inerte tal como metanol o etanol bajo condiciones, las cuales proporcionen la formación de imina (no se muestra). La imina formada se reduce entonces bajo condiciones convencionales mediante un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio, H_{2}/paladio sobre carbón y los similares, para formar el producto 12. En una modalidad particularmente preferida, el agente reductor es H_{2}/paladio sobre carbón, el cual se incorpora en el medio de la reacción inicial, permitiendo por ello la reducción de la imina in situ en un procedimiento de un paso para proporcionar 12. la reacción se conduce preferiblemente a aproximadamente desde 20ºC a aproximadamente 80ºC a una presión de desde 1 a 10 atmósferas hasta la terminación de la reacción, lo cual ocurre típicamente en 1 a aproximadamente 24 horas. Tras la terminación de la reacción, el producto 12 se recupera mediante los métodos convencionales incluyendo, cromatografía o filtración.
Alternativamente, ciertos compuestos de esta invención pueden ser preparados vía una reacción de inserción catalizada por rodio como se muestra en el Esquema 4:
Esquema 4
42
en donde A'' es heteroarilo o heteroarilo substituido, que contiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo, y R^{3} y X (preferiblemente alcoxi) son como se definen aquí. Típicamente, esta reacción se conduce usando dímero de acetato de rodio, Rh_{2}(OAc)_{4}, en un diluyente inerte tal como tolueno a la temperatura que varia desde aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 1 a 12 horas, para dar 15. Esta reacción se describe además en R.B. Henke et al., J. Med. Chem. 1998, 41 5020-5036 y las referencias citadas aquí.
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De manera similar, ciertos compuestos de esta invención, pueden ser preparados mediante la reacción de acoplamiento catalizada con cobre, mostrada en el Esquema 5:
Esquema 5
43
donde A'' es como se define aquí, X^{3} es halógeno, tal como cloro, bromo o yodo (preferiblemente yodo), y R^{3} y X (preferiblemente alcoxi) son como se definen aquí. Típicamente, esta reacción se conduce usando yoduro de cobre (CuI) y carbonato de potasio en un diluyente inerte tal como N,N-dimetil acetamida (DMA) a una temperatura que varia desde aproximadamente 60ºC a aproximadamente 120ºC por aproximadamente 12 a 36 horas para dar 15. Esta reacción se describe además en D. Ma et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467 y las referencias citadas aquí.
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Para la facilidad de síntesis, los compuestos de esta invención, se preparan típicamente como un éster, es decir, donde X es un grupo tal como un grupo alcoxi o alcoxi substituido y los similares. Si se desea, el grupo éster puede ser hidrolizado usando condiciones convencionales y reactivos para proporcionar el correspondiente ácido carboxílico. Típicamente, esta reacción se conduce tratando el éster con al menos un equivalente de un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de litio, sodio o potasio, en un diluyente inerte, tal como metanol o mezclas de metanol y agua, a una temperatura que varia de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 24ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. Alternativamente, los ésteres bencílicos pueden ser removidos mediante hidrogenólisis usando catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón, t los ésteres ter-butílicos pueden ser removidos usando ácido formica para dar el ácido carboxílico correspondiente.
Como será aparente para aquellos con experiencia en la técnica, otros grupos funcionales presentes sobre cualquiera de los substituyentes de los compuestos de fórmulas I-VII pueden ser fácilmente modificados o derivados ya sea antes o después de las reacciones sintéticas descritas arriba, usando los procedimientos sintéticos bien conocidos. Por ejemplo, un grupo nitro presente en un substituyente de un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, puede ser reducido fácilmente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón, para proporcionar el grupo amino correspondiente. Esta reacción se conduce típicamente a una temperatura de aproximadamente desde 20ºC a aproximadamente 50ºC, por aproximadamente 6 a 24 horas en jun diluyente inerte, tal como metanol. Los compuestos que tienen un grupo nitro en los substituyentes R^{3} y/o R^{3}', pueden ser preparados, por ejemplo, usando un compuesto tal como un derivado de 4-nitrofenilalanina, en las reacciones de acoplamiento descritas arriba.
De manera similar, un grupo piridilo, puede ser hidrogenado en presencia de un catalizador de platino, tal como óxido de platino, en un diluyente ácido para proporcionar el análogo de piperidinilo correspondiente. Generalmente, esta reacción se conduce tratando el compuesto de piridina con hidrógeno a una presión que varia desde aproximadamente 137,9 kPa (20 psi) a aproximadamente 413,7 kPa (60 psi), preferiblemente aproximadamente 275,8 kPa (40 psi), en presencia del catalizador a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas en un diluyente ácido, tal como una mezcla de metanol y ácido clorhídrico acuoso.
Adicionalmente, cuando el substituyente R^{3} y/o R^{3}' de un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, contiene un grupo amino primario o secundario, tales grupos pueden ser derivados además ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba para proporcionar, a manera de ejemplo, compuestos tales como amidas, sulfonamidas, ureas, tioureas, carbamatos, aminas secundarias o terciarias. Los compuestos que tienen el grupo amino primario en el substituyente R^{3} y R^{3}' pueden ser preparados, por ejemplo, mediante la reducción del compuesto de nitro correspondiente como se describe arriba.
A manera de ilustración, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, que tiene un substituyente que tiene un grupo amino primario o secundario, tal como donde R^{3} es un grupo (4-aminofenil)metilo, puede ser fácilmente N-acilado usando los reactivos acilantes convencionales y condiciones para proporcionar la amida correspondiente. Esta reacción de acilación se conduce típicamente tratando el compuesto amino con al menos un equivalente, preferiblemente, aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes de un ácido carboxílico en presencia de un agente acoplante tal como el carbodiimida o reactivo BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio), en un diluyente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 37ºC por aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, se usa un promotor tal como N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzotriazol, para facilitar la reacción de acilación. Ejemplos de los ácidos carboxílicos adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a compuestos tales como N-ter-butiloxicarbonilglicina, N-ter-butiloxicarbonil-L-fenilalanina, éster bencílico del ácido N-ter-butiloxicarbonil-L-aspártico, ácido benzoico, ácido N-ter-butiloxicarbonilisonipecótico, ácido N-metilisonipecótico, ácido N-ter-butiloxicarbonilnipecótico, ácido N-ter-butiloxicarbonil-L-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y N-(toluen-4-sulfonil)-L-prolina.
Alternativamente, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, que contiene un grupo amino primario o secundario, puede ser N-acilado usando un haluro de acilo o un anhídrido de ácido carboxílico para formar la amida correspondiente. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de amino con al menos un equivalente preferiblemente aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes del haluro de acilo o el anhídrido de ácido carboxílico en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente -70ºC a aproximadamente 40ºC por aproximadamente 1 a 24 horas. Si se desea, puede ser usado un catalizador de acilación, tal como la 4-(N,N-dimetilamino)piridina, para promover la reacción de acilación. La reacción de acilación se conduce preferiblemente en presencia de una base adecuada para limpiar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas, incluyen a manera de ejemplo, aminas terciarias, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Alternativamente, la reacción puede ser conducida bajo las condiciones del tipo Schotten-Baumann usando álcali acuoso, tal como hidroxido de sodio.
Ejemplos de haluros de acilo y anhídridos de ácidos carboxílicos, adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a, cloruro de compuestos tales como 2-metilpropionilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de fenilacetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de 2-metilbenzoilo, cloruro de 2-trifluoro-metilbenzoilo, cloruro de isonicotinoilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de picolinoilo, anhídrido acético, anhídrido succínico. Los cloruros de carbamilo, tales como el cloruro de N,N-dimetilcarbamilo o cloruro de N,N-dietilcarbamilo, pueden ser usados también en esta reacción, para proporcionar ureas. De manera similar, los dicarbonatos tales como dicarbonato de di-ter-butilo, pueden ser empleados para proporcionar los carbamatos.
En una manera similar, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario de los mismos, que contenga un grupo amino primario o secundario, puede ser N-sulfonado para formar un sulfonato, usando un haluro de sulfonilo o un anhídrido de ácido sulfónico.
Los haluros de sulfonilo y los anhídridos de ácido sulfónico, adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de clorometanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y anhídrido trifluorometanosulfónico. De manera similar, los cloruros de sulfamoilo, tales como el cloruro de dimetilsulfamoilo, pueden ser usados para proporcionar las sulfamidas (por ejemplo, >N-SO_{2}-N<).
Adicionalmente, un grupo amino primario y secundario, presente en un substituyente de un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, puede ser echo reaccionar con un isocianato o un tioisocianato para dar una urea o tiourea, respectivamente. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de amino con al menos un equivalente, preferiblemente, aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes del isocianato o tioisocianato en un diluyente inerte, tal como tolueno, a una temperatura que varia desde aproximadamente 24ºC a aproximadamente 37ºC por aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Los isocianatos y tioisocianatos usados en esta reacción, están disponibles comercialmente o pueden ser preparados a partir de compuestos disponibles comercialmente usando los procedimientos sintéticos bien conocidos. Por ejemplo, los isocianatos y tioisocianatos se preparan fácilmente mediante la reacción de la amina apropiada con fosgeno o tiofosgeno. Ejemplos de isocianatos y tioisocianatos adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como isocianato de etilo, isocianato de n-propilo, isocianato de 4-cianofenilo, isocianato de 3-metoxifenilo, isocianato de 2-feniletilo, tioisocianato de metilo, tioisocianato de etilo, tioisocianato de 2-fenietilo, tioisocianato de 3-fenilpropilo, tioisocianato de 2-feniletilo, tioisocianato de 3-fenilpropilo, tioisocianato de 3-(N,N-dietilamino)propilo, tioisocianato de fenilo, tioisocianato de bencilo, tioisocianato de 3-piridilo e isotiocianato de fluoresceina (isómero I).
Además, cuando un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, contiene un grupo amino primario o secundario, el grupo amino puede ser alquilado reductivamente usando aldehídos o cetonas para formar un grupo amino secundario o terciario. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de amino con al menos un equivalente, preferiblemente 1.1 equivalentes a aproximadamente 1.5 equivalentes de un aldehído o cetona y al menos un equivalente sobre la base del compuesto de amino, de un agente reductor de hidruro metálico, tal como cianoborohidruro de sodio, en un diluyente inerte, tal como metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a una temperatura que varia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, por aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas. Los aldehídos y cetonas adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, a manera de ejemplo, compuestos tales como benzaldehído y 4-clorobenzaldehído, valeraldehído.
En una manera similar, cuando un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo tiene un substituyente que contiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo puede ser modificado además o derivatizado, ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba para proporcionar, a manera de ejemplo, compuestos tales como éteres o carbamatos. Los compuestos que tienen un grupo hidroxilo en el substituyente R^{3}, por ejemplo, pueden ser preparados usando un derivado de aminoácido, derivado de compuestos tales como tirosina en las reacciones descritas arriba.
A manera de ejemplo, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo que tenga un substituyente que contenga un grupo hidroxilo, tal como donde R^{3} es un grupo (4-hidroxifenil)metilo, puede ser fácilmente O-alquilado para formar éteres. Esta reacción de O-alquilación, se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de hidroxi, con una base de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato de potasio, en un diluyente inerte tal como acetona o 2-butanona, para formar la sal de metal alcalino o alcalinotérreo del grupo hidroxilo. Esta sal no se aísla generalmente, sino que se hace reaccionar in situ con al menos un equivalente de un haluro de alquilo o alquilo substituido o sulfonato, tales como un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo, para dar el éter.
Generalmente, esta reacción se conduce a una temperatura que varia desde aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC por aproximadamente 24 a aproximadamente 72 horas. Preferiblemente, se agrega una cantidad catalítica de yoduro de sodio o potasio a la mezcla de reacción cuando se emplea un cloruro o bromuro de alquilo en la reacción.
Los ejemplos de haluros de alquilo o alquilo substituido, y los sulfonatos adecuados para usarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a compuestos tales como bromoacetato de ter-butilo, cloroacetato de N-ter-butil, 1-bromoetilenbenceno, \alpha-bromofenilacetato de etilo, cloruro de 2-(N-etil-N-fenilamino)etilo, cloruro de 2-(N,N-etilamino)etilo, cloruro de 2-(N,N-diisopropilamino)etilo, cloruro de 2-(N,N-dibencilamino)etilo, cloruro de 3-(N,N-etilamino)propilo, cloruro de 3-(N-bencil-N-metilamino)propilo, N-(2-cloroetil)morfolina, cloruro de 2-(hexametilenoinimino)etilo, cloruro de 3-(N-metilpiperazin)propilo, 1-(3-clorofenil)-4-(3-cloropropil)piperazina, cloruro de 2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin)etilo y tosilato de N-ter-butiloxicarbonil-3-piperidinometilo.
Alternativamente, un grupo hidroxilo presente en un substituyente de un compuesto de fórmula I-VII, o un intermediario del mismo, puede ser O-alquilado usando la reacción de Mitsunobu. En esta reacción, un alcohol, tal como el 3-(N,N-dimetilamino)-1-propanol, se hace reaccionar con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de trifenilfosfina y aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de azodicarboxilato de dietilo en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varia desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 5ºC, por aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 hora. Aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de un compuesto de hidroxi, tal como el éster metílico de N-ter-butiltirosina, se agregan entonces y la mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC por aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas para proporcionar el producto O-alquilado.
En una manera similar, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, que contiene un grupo aril hidroxi, se puede hacer reaccionar con un yoduro de arilo para proporcionar un diaril éter. Generalmente, esta reacción se conduce formando la sal de metal alcalino del grupo hidroxilo, usando una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un diluyente inerte tal como xileno a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 10ºC. La sal se trata entonces con aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes de complejo de sulfuro de dimetil bromuro cuproso a una temperatura que varia desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC por aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 horas, seguidos por aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes de un yoduro de arilo, tal como 2-yodobenzoato de sodio. La reacción se calienta después a aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC por aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas para proporcionar el diaril éter.
Adicionalmente, un compuesto que contiene hidroxi, puede también ser derivatizado fácilmente, para formar un carbamato, en un método para preparar tales carbamatos, un compuesto de hidroxi de fórmula I-VII, o un intermediario del mismo, se pone en contacto con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.2 equivalentes de cloroformiato de 4-nitrofenilo en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente -25ºC a aproximadamente 0ºC por aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 horas. El tratamiento del carbonato resultante con un exceso, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, de trialquilamina, tal como trietilamina, por aproximadamente 0.5 a 2 horas, seguido por aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes de una amina primaria o secundaria, proporciona el carbamato. Los ejemplos de aminas adecuadas para usarse en esta reacción, incluyen pero no se limitan a, compuestos tales como piperazina, 1-metilpiperazina, 1-acetilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina y piperidina.
Alternativamente, en otro método para preparar carbamatos, un compuesto que contiene hidroxi se pone en contacto con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes de un cloruro de carbamilo en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente 25ºC a aproximadamente 70ºC por aproximadamente 2 a aproximadamente 72 horas. Típicamente, esta reacción se conduce en presencia de una base adecuada, para recoger el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas, incluyen, a manera de ejemplo, aminas terciarias, tales como trietilamina diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Adicionalmente, al menos un equivalente (sobre la base del compuesto de hidroxi), de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, se agrega preferiblemente a la mezcla de reacción, para facilitar la reacción. Ejemplos de cloruros de carbamilo adecuadas para usarse en esta reacción incluyen, a manera de ejemplo, compuestos tales como cloruro de dimetilcarbamilo y cloruro de dietilcarbamilo.
De igual modo, cuando un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo contiene un grupo hidroxilo, tales grupos hidroxilo pueden ser fácilmente convertidos en un grupo saliente y desplazados para formar, por ejemplo, aminas, sulfuros y fluoruros. Generalmente, cuando un compuesto quiral se emplea en estas reacciones, la estereoquímica en el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo derivatizado, se invierte típicamente.
Estas reacciones se conducen típicamente, convirtiendo primero el grupo hidroxilo en un grupo saliente, tal como un tosilato, mediante el tratamiento del compuesto de hidroxi con al menos un equivalente de un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, en piridina. Esta reacción se conduce generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC por aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. El tisolato resultante puede ser entonces desplazado fácilmente con azida de sodio, por ejemplo, poniendo en contacto el tosilato con al menos un equivalente de azida de sodio en un diluyente inerte, tal como una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua, a una temperatura que varia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 37ºC por aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas para proporcionar el compuesto de azida correspondiente. El grupo azido puede ser reducido entonces, por ejemplo, mediante hidrogenación, usando un catalizador de paladio sobre carbón para proporcionar el compuesto de amino (-NH_{2}).
De manera similar, un grupo tosilato, puede ser desplazado fácilmente por un tiol, para formar un sulfuro. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el tosilato con al menos un equivalente de un tiol, tal como tiofenol, en presencia de una base adecuada, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), en un diluyente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 37ºC, por aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas para proporcionar el sulfuro. Adicionalmente, el tratamiento de un tosilato con trifluoruro de morfolinosulfuro en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 37ºC por aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, dando el compuesto de flúor correspondiente.
Además, un compuesto de fórmula I-VII o un intermediario del mismo, que tiene un substituyente que contiene un grupo yodoarilo, por ejemplo, cuando R^{3} es un grupo (4-yodofenil)metilo, puede ser convertido fácilmente, ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba en un compuesto de biarilo. Típicamente, esta reacción se conduce tratando el compuesto de yoduro con aproximadamente 1.1 a aproximadamente 2 equivalentes de un yoduro de arilzinc, tal como yoduro de 2-(metoxicarbonil)fenilzinc, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetra(trifenilfosfina) de paladio, en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varia desde aproximadamente 24ºC a aproximadamente 30ºC, hasta la terminación de la reacción. Esta reacción se describe además, por ejemplo, en Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445. Los métodos adicionales para preparar derivados de biarilo, se describen en la Publicación Intencional Número WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998.
En algunos casos, los compuestos de fórmula I-VII o los intermediarios de los mismos, pueden contener substituyentes que tienen uno o más átomos de azufre. Cuando se presentan, tales átomos de azufre pueden ser oxidados ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba, para proporcionar un compuesto de sulfóxido o sulfona, usando los reactivos y condiciones de reacción convencionales. Los reactivos adecuados para oxidar un compuesto de sulfuro a un sulfóxido, incluyen, a manera de ejemplo, compuestos tales como peroxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA) y peryodato de sodio. La reacción de oxidación se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de sulfuro con aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.1 equivalentes del reactivo oxidante en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente -50ºC a aproximadamente 75ºC por aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. El sulfóxido resultante puede ser oxidado entonces a la sulfona correspondiente, poniendo en contacto el sulfóxido con al menos un equivalente adicional de un reactivo oxidante, tal como peroxido de hidrógeno, MCPBA o permanganato de potasio. Alternativamente, la sulfona puede ser preparada directamente poniendo en contacto el sulfuro con al menos dos equivalentes, y preferiblemente un exceso del reactivo oxidante. Tales reacciones se describen además en March, "Advanced Organic Chemistry", 4^{th} Ed., pp. 1201-1202, Wiley Publisher, 1992.
Otros procedimientos y condiciones de reacción para preparar los compuestos de esta invención, se describen en los ejemplos expuestos abajo. Adicionalmente, otros procedimientos para preparar los compuestos útiles en ciertos aspectos de esta invención, se describen en WO 00/43369 y WO 00/43415.
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Formulaciones Farmacéuticas
Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden ser administrados mediante una variedad de rutas, incluyendo la oral, rectal, transdermica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables y orales. Tales composiciones se preparan en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Esta invención, incluye también composiciones farmacéuticas, las cuales contienen, como el compuesto activo, un compuesto según la reivindicación 1, asociados con los portadores farmacéuticamente aceptables. Para hacer preparar las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra en tal portador, el cual puede estar en forma de una cápsula, bolsitas, papel u otro contenedor. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para la administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o liquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto
activo, cápsulas de gelatina suave o dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles.
Para preparar una formulación, puede ser necesario moler o triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, ordinariamente se muele a un tamaño de partícula de menos que 76 \mum (malla 200). Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda, para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 422 \mum (malla 40).
Algunos ejemplos de excipientes adecuados, incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estereato de magnesio, y aceite mineral; agentes humidificantes; agentes emulsificantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando los procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis, que contiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente desde 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad, que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
El compuesto activo, es efectivo sobre un amplio rango de dosificación y se administra generalmente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto, administrada actualmente, será determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo circunstancias tales como la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto actual administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual y la severidad de los síntomas del paciente.
Para la preparación de composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida, que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se llama a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se indica que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera tal que la composición puede ser fácilmente subdividido en formas de dosificación igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito arriba, que contienen desde, por ejemplo 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención. Pueden ser recubiertas o de otra manera compuestas para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora, puede comprender un componente de dosificación interior y uno de dosificación exterior, el ultimo puede estar separado por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estomago y permite al componente interior pasar intacto hacia el duodeno o ser de liberación retardada. Una variedad de materiales pueden ser usados para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un numero de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales pueden ser incorporadas las composiciones novedosas de la presente invención, para la administración oral o para inyección, incluyen jarabes saborizados adecuadamente en soluciones acuosas, suspensiones acuosas o en aceite y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación, incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se describen supra. Preferiblemente, las composiciones se administran mediante la ruta oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables, pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser unido a una estructura de mascara facial, o una maquina de respiración de presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, preferiblemente, de manera oral o nasal, desde los dispositivos los cuales administran la formulación en una manera apropiada.
Los siguientes ejemplos de formulación, ilustran las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
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Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
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Los ingredientes de arriba se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
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Ejemplo de formulación 2
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Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas, cada una pesando 240 mg.
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Ejemplo de Formulación 3
Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes:
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La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo inhalador de polvo seco.
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Ejemplo de Formulación 4
Se preparan tabletas, cada una que contiene 30 mg del ingrediente activo, como sigue:
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El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de 853 \mum (malla 20 de E.U.) y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se hacen pasar entonces a través de un tamiz de 1,20 \mum (malla 16 de E.U). Los gránulos producidos de este modo, se secan de 50º a 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de 1,20 \mum (malla 16 de E.U.). El almidón de carboximetilo de sodio, el estereato de magnesio, y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de 599 \mum (E.U. de malla No. 30), se agregan entonces a los gránulos, los cuales después del mezclado, se comprimen en una maquina de tabletas para dar tabletas, cada una que pesa 150 mg.
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Ejemplo de Formulación 5
Las cápsulas, cada una que contiene 40 mg de medicamento, se preparan como sigue:
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El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de 853 \mum (E.U. de malla No. 20) y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
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Ejemplo de Formulación 6
Los supositorios, cada uno que contiene 25 mg de ingrediente activo se preparan como sigue:
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El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de 251 \mum (malla No. 60 de E.U.) y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado, fundidos previamente usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de 2.0 g de capacidad nominal y se le permite enfriarse.
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Ejemplo de Formulación 7
Las suspensiones, cada una que contiene 50 mg de medicamento por dosis de 50 ml, se preparan como sigue.
50 
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El medicamento, la sucrosa y la goma de xantano se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de 2,06 \mum (malla No. 10 de E.U.), y después se mezclan con una solución preparada previamente de la celulosa microcristalina y el carboximetil celulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y en color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.
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Ejemplo de Formulación 8
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El ingrediente activo la celulosa, el almidón y el estereato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de 853 \mum (malla No. 20 de E.U), y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.
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Ejemplo de Formulación 9
Una formulación intravenosa puede prepararse como sigue:
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Ejemplo de Formulación 10
Una formulación tópica puede ser preparada como sigue:
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La parafina suave blanca se calienta hasta su fusión. La parafina liquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente activo se agrega y se continua la agitación hasta que se dispersa. La mezcla se enfría entonces hasta que se solidifica.
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención, emplea dispositivos de administración transdérmicos ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proveer la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención, en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de los agentes farmacéuticos, es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana 5,023,252, expedida el 11 de junio de 1991. Tales parches pueden ser construidos para administración continua, pulsátil o sobre demanda de los agentes farmacéuticos.
Pueden ser usadas las técnicas de colocación directa o indirecta, cuando es deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro. Las técnicas directas, usualmente involucran la colocación de un catéter para administración de un fármaco en el sistema ventricular del anfitrión para sobrepasar la barrera sanguínea. Uno de tales sistemas implantables de administración, usados para el transporte de los factores biológicos a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, se describe en la Patente Norteamericana 5,011,472.
Las técnicas indirectas, las cuales se prefieren generalmente, involucran usualmente formular las composiciones para proporcionar el mantenimiento en forma latente del fármaco mediante la conversión de los fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos. El mantenimiento en forma latente se logra generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para volver al fármaco más soluble en lípidos y susceptible a su trasporte a través de la barrea sangre-cerebro. Alternativamente, la administración de fármacos hidrofílicos puede ser mejorada mediante la infusión intraarterial o soluciones hipertónicas las cuales pueden, abrir transitoriamente la barrera sangre-cerebro.
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Utilidad
Los compuestos de esta invención, pueden ser empleados para enlazar la VLA-4 (integrina \alpha_{4}\beta_{1}) en las muestras biológicas, es decir, los compuestos enlazan VLA-4 con un IC_{50} de 15 \muM o menos en un ensayo de enlazamiento competitivo como se describe aquí. Por consiguiente, estos compuestos tienen utilidad para, por ejemplo, ensayar tales muestras por la VLA-4. en tales ensayos, los compuestos pueden ser enlazados a un soporte sólido y la muestra de VLA-4 se agrega a él. La cantidad de VLA-4 en la muestra puede ser determinada mediante los métodos tales como el uso de un ensayo ELISA de intercalamiento. Alternativamente, puede ser usado el etiquetado de VLA-4 en un ensayo competitivo para medir la presencia de VLA-4 en la muestra. Otros ensayos son bien conocidos en la técnica.
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Además, ciertos compuestos de esta invención, inhiben in vivo la adhesión de leucocitos a las células endoteliales, mediada por VLA-4 mediante el enlace competitivo al VLA-4. Por consiguiente, los compuestos de esta invención, pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA-4 o la adhesión de leucocitos. Tales enfermedades incluyen, las enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos, tales como, asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo la diabetes de ataque juvenil agudo), enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis de tumores, meningitis, encefalitis, ataques y otros tramas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia al miocardio y daño al pulmón mediado por leucocitos, tal como el que ocurre en el síndrome de agotamiento respiratorio en adultos.
La actividad biológica de los compuestos identificados arriba, puede ser ensayada en una variedad de sistemas. Por ejemplo, un compuesto puede ser inmovilizado en una superficie sólida y puede ser medida la adhesión de las células que expresan VLA-4. Usando tales formatos, pueden ser separados un gran número de compuestos. Las células adecuadas para este ensayo, incluyen cualquiera de los leucocitos conocidos por expresar VLA-4 tales como las células T, las células B, los monocitos, eosinófilos y basófilos. Un número de líneas celulares de leucocitos, pueden ser usadas, los ejemplos incluyen Jurkat y U937.
Los compuestos de prueba pueden ser probados también por su habilidad para inhibir competitivamente el enlace entre VLA-4 y VCAM-1, o entre VLA-4 y un compuesto etiquetado conocido por enlazar el VLA-4, tal como un compuesto de esta invención o los anticuerpos para VLA-4. En estos ensayos, el VCAM-1 puede ser inmovilizado sobre una superficie sólida. El VCAM-1 puede ser expresado también como una proteína recombinante de fusión que tiene una cola de Ig (por ejemplo, IgG) de manera tal que el enlace al VLA-4 puede ser detectado en un inmunoensayo. Alternativamente, pueden ser usadas las células que expresan VCAM-1, tales como las células endoteliales activadas o los fibroblastos trasfectados. Para los ensayos para medir la habilidad para bloquear la adhesión a las células endoteliales del cerebro, los ensayos descritos en la Publicación de la Solicitud para la Patente Internacional No. WO 91/05038, se prefieren particularmente.
Muchos formatos de ensayo emplean componentes de ensayo etiquetados. Los sistemas etiquetados pueden estar en una variedad de formas. La etiqueta puede ser acoplada directamente o indirectamente al componente deseado del ensayo, de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. Una amplia variedad de etiquetas pueden ser usadas. El componente puede ser etiquetado mediante cualquiera de varios métodos. El método más común de detección es el uso de autoradiografía con compuestos tales como compuestos etiquetados ^{3}H, ^{123}I, ^{35}S, ^{14}C o ^{32}P. Las etiquetas no radioactivas, incluyen los ligandos los cuales se enlazan a los anticuerpos etiquetados, fluoroforos, agentes quimioluminiscentes, enzimas y anticuerpos, los cuales pueden servir como miembros de pares de enlace específicos para un ligando etiquetado. La elección de una etiqueta, depende de la sensitividad requerida, la facilidad de conjugación con el compuesto, los requerimientos de estabilidad, y la instrumentación disponible.
Los modelos in vivo apropiados para demostrar la eficacia en el tratamiento de las respuestas inflamatorias, incluyen EAE (encéfalomielitis autoinmune experimental) en ratones, ratas, cobayos o primates, así como otros modelos inflamatorios dependientes de las integrinas \alpha_{4}.
Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden ser modificados como sea necesario para proveer las propiedades tales como las propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad), o la habilidad para ser detectados en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ser probada en una variedad de maneras, tales como midiendo la vida media de las proteínas durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humanos. Un número de tales ensayos de estabilidad de proteína, han sido descritos (ver, por ejemplo, Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93).
Para propósitos de diagnóstico, una amplia variedad de etiquetas pueden ser enlazadas a los compuestos, las cuales pueden proporcionar, directamente o indirectamente, una señal detectable. De este modo, los compuestos de la invención objetivo, pueden ser modificados en una variedad de maneras para una variedad de propósitos finales mientras que se retienen aun la actividad biológica. Además, varios sitios reactivos pueden ser introducidos en la terminal, para propósitos de enlace a partículas, substratos sólidos o macromoléculas.
Los compuestos etiquetados pueden ser usados en una variedad de aplicaciones in vivo o in vitro. Una amplia variedad de etiquetas pueden ser empleadas, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos que emiten rayos gamma, tales como el tecnecio-99 o indio-111), fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína), enzimas, substratos de enzimas, cofactores de enzimas, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes o compuestos bioluminiscentes. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, conocerán otras etiquetas adecuadas para enlazarse a los complejos, o serán capaces de asegurarse de tal usando experimentación de rutina. El enlace de estas etiquetas se logra usando técnicas estándar comunes para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
Los usos in vitro, incluyen aplicaciones de diagnostico tales como monitoreo de las respuestas inflamatorias detectando la presencia de leucocitos que expresan VLA-4. los compuestos de esta invención, pueden ser usados también para aislar o etiquetar tales células. Además, como se menciona arriba, los compuestos de la invención pueden ser usados para ensayar los inhibidores potenciales de las interacciones VLA-4/VCAM-1.
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Para la formación de imágenes de diagnostico in vivo para identificar, por ejemplo, los sitios de inflamación, se usan típicamente los radioisótopos, de acuerdo con las técnicas bien conocidas. Los radisótopos pueden ser enlazados al péptido, temperatura ambiente sea directamente o indirectamente usando grupos funcionales intermediarios. Por ejemplo, los agentes formadores de quelatos tales como el ácido dietilentriaminopentacetico (DTPA) y ácido etilendiamintetracetico (EDTA) y las moléculas similares han sido usadas para enlazar las proteínas a los radioisótopos de iones metálicos.
Los complejos pueden ser etiquetados también con un isótopo paramagnético para los propósitos del diagnostico in vivo, como una imagen de resonancia magnética (MRI) o resonancia de giro de electrones (ESR), ambos de los cuales son bien conocidos. En general, puede ser usado cualquier método convencional para visualizar la imagen del diagnostico. Usualmente se usan los radioisótopos que emiten rayos gamma y positrones, para la cámara de imágenes y los isótopos paramagnéticos se usan para MRI. De este modo, los compuestos pueden ser usados para monitorear el curso del mejoramiento de una respuesta inflamatoria en un individuo. Midiendo el incremento o disminución en los linfocitos que expresan VLA-4, es posible determinar si un régimen terapéutico particular, orientado a mejorar la enfermedad, es efectivo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden ser usadas para bloquear o inhibir la adhesión celular asociada con un número de enfermedades y trastornos. Por ejemplo, un número de trastornos inflamatorios se asocia con las integrinas o los leucocitos. Los trastornos tratables, incluyen por ejemplo, rechazo a trasplantes, (por ejemplo, rechazo a aloinjertos), enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo el ataque de juvenil de diabetes aguda juvenil), retinitis, metástasis de canceres, artritis reumatoide, daño al pulmón mediado por leucocitos (por ejemplo, síndrome de agotamiento respiratorio en adultos), asma, nefritis, e inflamación aguda y crónica, incluyendo dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio y enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa). En las modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas se usan para tratar los trastornos inflamatorios del cerebro, tales como esclerosis múltiple (MS), meningitis viral y la encefalitis.
La enfermedad inflamatoria del intestino, es un término colectivo para dos enfermedades similares, llamadas enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn es una enfermedad ulceroconstrictiva inflamatoria crónica, idiopática, caracterizada por el involucramiento delimitado bruscamente y típicamente transmural de todas las capas de la pared del intestino por una reacción inflamatoria granulomatosa. Cualquier segmento del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, puede estar involucrado aunque la enfermedad afecta más comúnmente el íleo terminal y/o el colon. La colitis ulcerativa es una respuesta inflamatoria limitada en gran medida en la mucosa y la submucosa colonica. Los linfocitos y macrófagos son numerosos en las lesiones de la enfermedad inflamatoria del hueso, pueden contribuir al daño inflamatorio.
El asma, es una enfermedad caracterizada por el incremento en la susceptibilidad del árbol traqueobranquial a varios estímulos que potencian la constricción paroxismal de las vías aéreas branquiales. El estimulo causa la liberación de varios mediadores de la inflamación a partir de los mastocitos recubiertos de IgE, incluyendo la histamina, los factores quimiotacticos eosinofílico y neutrofílico, leucotrinas, prostaglandina y factor de activación de las plaquetas. La liberación de estos factores, alista a los basófilos, eosinófilos y neutrófilos los cuales causan el daño inflamatorio.
La ateroesclerosis es una enfermedad de las arterias (por ejemplo coronaria, carótida, aorta e iliaca). La lesión básica, el ateroma, consiste de una placa focal elevada dentro de la intima, que tiene un núcleo de lípido y un tapón con cubierta fibrosa. Los ateromas comprometen el flujo arterial de sangre y debilitan las arterias afectadas. Los infartos cerebrales y del miocardio, son una consecuencia principal de esta enfermedad. Los macrófagos y los leucocitos se reclutan por los ateromas y contribuyen al daño inflamatorio.
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que sufre recaídas, que causa en primer lugar el deterioro y la destrucción de las articulaciones. La artritis reumatoide usualmente afecta primero las articulaciones pequeñas de las manos y los pies pero después puede involucrar las muñecas, codos y rodillas. La artritis resulta de la interacción de las células sinoviales con los leucocitos que se infiltran desde la circulación en el forro sinovial de las articulaciones. Ver por ejemplo, Paul, Immunlogy (3^{a} ed., Raven Press, 1993).
Otra indicación para los compuestos de esta invención, es en el tratamiento del rechazo de órganos o injertos, mediada por VLA-4. En los años recientes, ha existido una mejora considerable en la eficiencia de las técnicas quirúrgicas para trasplantar tejidos y órganos tales como piel, riñones, hígado, corazón, pulmón, páncreas y la médula del hueso. Quizá, el principal problema que permanece es la carencia de un agente satisfactorio para inducir la inmunotolerancia en el receptor para el aloinjerto u órgano trasplantado. Cuando se trasplantan en un anfitrión, células u órganos alogeneícos, (es decir, el donador y el donatario son diferentes individuos de la misma especie), el sistema inmune del anfitrión, probablemente montará una respuesta inmune contra los antígenos extraños en el trasplante (enfermedad huésped contra injerto) lo que lleva a la destrucción del tejido trasplantado. Las células CD8^{+}, las células CD4 y los monocitos están todos involucrados en el rechazo de los tejidos de trasplante. Los compuestos de esta invención, los cuales se enlazan a la integrina alfa-4, son útiles, inter alia, para bloquear las respuestas inmunes inducidas por aloantígenos en el donatario, previniendo por ello el que tales células participen en la destrucción del tejido u órgano trasplantado. Ver, por ejemplo, Paul et al., Trasplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplant, Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et APMIS 102, 23-27 (1994).
Un uso relacionado para los compuestos de esta invención, los cuales se enlazan a VLA-4 está en la modulación de la respuesta inmune involucrada en la enfermedad "injerto versus huésped" (GVHD). Ver, por ejemplo, Schegel et al., J. Immunol. 155 3856-3865 (1995). La GVHD es una enfermedad potencialmente fatal que ocurre cuando las células competentes inmunologicamente, se trasfieren a un receptor alogeneíco. En esta situación, las células inmunocompetentes del donador, pueden atacar los tejidos en el receptor. Los tejidos de la piel, epitelio del intestino e hígado, son objetivos frecuentes y pueden ser destruidos durante el curso de la GVHD. La enfermedad se presenta un problema especialmente severo cuando el tejido inmune esta siendo trasplantado, tal como en el trasplante de médula ósea; pero también se ha reportado GCHD menos severa en otros casos también, incluyendo trasplantes del corazón e hígado. Los agentes terapéuticos de la presente invención, se usan, inter alia, ara bloquear la activación de las células T del donador, interfiriendo por ello con su habilidad para causar la lisis de las células objetivo en el anfitrión.
Un uso adicional de los compuestos de esta invención, es inhibir la metástasis de tumores. Ha sido reportado que varias células tumorales, expresan VLA-4 y los compuestos a los cuales se enlaza la VLA-4, bloquean la adhesión de tales células a las células endoteliales. Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54 3233-6 (1994).
Un uso adicional de los compuestos de esta invención, es en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune progresiva, que afecta a un estimado de 250,000 a 350,00 personas en los Estados Unidos. Se piensa que la esclerosis múltiple es el resultado de una reacción autoinmune especifica en la cual, ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de la mielina, la funda de aislamiento que cubre las fibras nerviosas. En un modelo animal para la esclerosis múltiple, los anticuerpos monoclonales de murino, dirigidos contra la VLA-4, han mostrado que bloquean la adhesión de los leucocitos al endotelio y de este modo, previenen la inflamación del sistema nervioso central y la parálisis subsecuente en los animales^{16}.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, son adecuadas para usarse en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Las formulaciones adecuadas para usarse en la presente invención, se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA 17^{va} ed. (1985).
Para mejorar la vida media del suero, los compuestos pueden ser encapsulados, introducidos en el lumen de liposomas, preparados como coloides o pueden ser empleadas otras técnicas convencionales, las cuales proporcionen una vida media extensa del suero de los compuestos. Una variedad de métodos están disponibles para preparar los liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoska et al., Patente Norteamericana No. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028.
La cantidad administrada al paciente, variará dependiendo de características tales como qué esta siendo administrado, el propósito de la administración, tal como la profilaxis o terapia, el estado del paciente y la manera de la administración. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que sufre ya de la enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto, es la definida como "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso, dependerán de la condición de la enfermedad que se trate, así como del juicio del especialista tratante, dependiendo de los factores tales como la severidad de la inflamación, la edad, el peso y la condición general del paciente.
Las composiciones administradas a un paciente, están en forma de composiciones farmacéuticas descritas arriba, estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante las técnicas convencionales de esterilización, o pueden ser filtradas de manera estéril. Las soluciones acuosas resultantes, pueden ser empacadas para usarse como tales, o liofilizadas, la preparación liofilizada, que se combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto, estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 a 9 y más preferiblemente desde 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes precedentes, portadores o estabilizadores, resultara en la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención, variará de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administración del compuestos, la salud y la condición del paciente, y el juicio del medico que lo prescribe. Por ejemplo, para administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el rango desde aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 500 \mug por kilogramo de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 300 \mug por kilogramo de peso corporal. Los rangos adecuados de dosificación para la administración intranasal, son generalmente, aproximadamente 0.1 pg a 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de las curvas de dosis respuesta derivadas de los sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Los compuestos de esta invención, son capaces también de enlazar o antagonizar las acciones de las integrinas \alpha_{6}\beta_{1}, \alpha_{9}\beta_{1}, \alpha_{4}\beta_{7}, \alpha_{d}\beta_{2}, \alpha_{e}\beta_{7} (aunque la \alpha_{4}\beta_{1} y la \alpha_{9}\beta_{1} se prefieren en esta invención). Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles también para prevenir o revertir los síntomas, trastornos o enfermedades inducidos por el enlace de estas integrinas a sus respectivos ligandos.
Por ejemplo, la Publicación internacional Número WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998 y las referencias citadas allí, describen los trastornos mediados por la \alpha_{4}\beta_{7}. Esta referencia, también describe un ensayo para determinar el antagonismo del enlace dependiente de \alpha_{4}\beta_{7} a la proteína de fusión VCAM-Ig.
Adicionalmente, los compuestos que se enlazan a las integrinas \alpha_{d}\beta_{2} y \alpha_{e}\beta_{7}, son particularmente útiles para el tratamiento del asma y las enfermedades relacionadas del pulmón. Ver, por ejemplo, M. H. Grayson et al., J. Expresión. Med. 1998 188(11) 2187-2191. Los compuestos que se enlazan a la integrina \alpha_{e}\beta_{7}, también son útiles para el tratamiento del lupus sistémico eritematoso (ver, por ejemplo, M. Pang et al., Artritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa y la enfermedad inflamatoria del hueso (IBD) (ver, por ejemplo, D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); el síndrome de Sjorgren (ver, por ejemplo, U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); y la artritis reumatoide (ver, por ejemplo, Sacand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298). Y los compuestos que se enlazan a \alpha_{6}\beta_{1}, pueden ser útiles en la prevención de la fertilización (ver, por ejemplo, H. Chen et al., Chem. Biol. 1990, 6, 1-10).
Ciertos de los compuestos dentro de las fórmulas genéricas descritas aquí, también son útiles como intermediarios sintéticos para otros compuestos de esta invención, como se ilustra en los ejemplos de aquí.
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Ejemplos
En los ejemplos de abajo, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados. Si una abreviación no se define, ella tiene un significado aceptado de manera general.
aq o aq.
= acuoso(a)
AcOH
= ácido acético
bd
= doblete amplio
bm
= multiplete amplio
bs
= singulete amplio
Bn
= bencilo
Boc
= N-ter-butoxicarbonilo
Boc_{2}O
= dicarbonato de di-ter-butilo
BOP
= benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
Cbz
= carboxibenciloxi
CHCl_{3}
= cloroformo
CH_{2}Cl_{2}
= diclorometano
(COCl)_{2}
= cloruro de oxalilo
d
= doblete
dd
= doblete de dobletes
dt
= doblete de tripletes
DBU
= 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
= 1,3-dicliclohexilcarbodiimida
DMAP
= 4-N,N-dimetilaminopiridina
DME
= etilenglicol dimetil éter
DMF
= N,N-dimetilformamida
DMSO
= dimetilsulfóxido
EDC
= clorhidrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et_{3}N
= trietilamina
Et_{2}O
= éter dietílico
EtOAc
= acetato de etilo
EtOH
= etanol
eq o eq.
= equivalente
Fmoc
= N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo)
FmocONSu
= N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-succinimida
g
= gramos
h
= hora
H_{2}O
= agua
HBr
= ácido bromhídrico
HCl
= ácido clorhídrico
HOBT
= hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
hr
= hora
K_{2}CO_{3}
= carbonato de potasio
L
= litro
m
= multiplete
MeOH
= metanol
mg
= miligramo
MgSO_{4}
= sulfato de magnesio
mL
= mililitro
mm
= milímetro
mM
= milimolar
mmol
= milimol
pf
= punto de fusión
N
= normal
NaCl
= cloruro de sodio
Na_{2}CO_{3}
= carbonato de sodio
NaHCO_{3}
= bicarbonato de sodio
NaOEt
= etóxido de sodio
NaOH
= hidróxido de sodio
NH_{4}Cl
= cloruro de amonio
NMM
= N-metilmorfolina
Phe
= L-fenilalanina
Pro
= L-prolina
psi
= libras por pulgada cuadrada
PtO_{2}
= óxido de platino
q
= cuartete
quint.
= quintete
ta
= temperatura ambiente
s
= singulete
sat
= saturado
t
= triplete
t-BuOH
= ter-butanol
TFA
= ácido trifluoroacético
THF
= tetrahidrofurano
TLC o tlc
= cromatografía en capa fina
Ts
= tosilo
TsCl
= cloruro de tosilo
TsOH
= tosilato
\muL
= microlitro
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Los siguientes métodos pueden ser usados para preparar los compuestos de esta invención.
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Método A
Procedimiento de Preparación del Éster Metílico
Los ésteres metílicos de aminoácidos pueden ser preparados usando el método de Brenner y Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109.
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Método B
Procedimiento de Acoplamiento BOP
Es éster de dipéptido deseado se preparó mediante la reacción de un ácido carboxílico (1 equivalente), con el éster de aminoácido apropiado o clorhidrato del éster de aminoácido (1 equivalente), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio [BOP] (2.0 equivalente), trietilamina (1.1 equivalentes) y DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el éster de dipéptido.
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Método C
Procedimiento I de hidrogenación
La hidrogenación se llevó a cabo usando paladio sobre carbón al 10% (10% en peso) en metanol a 296,8 kPa (30 psi) durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celita y el filtrado se concentró para dar el compuesto deseado.
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Método D
Procedimiento I de hidrólisis
A una solución enfriada (0ºC) de THF/H_{2}O (2:1,5-10 mL) del éster apropiado, se agregó LiOH (o NaOH)(0.95 equivalentes). La temperatura se mantuvo a 0ºC y la reacción se completó en 1-3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se liofilizó, resultando en la sal de carboxilato deseada.
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Método E
Procedimiento II de Hidrólisis del éster
A una solución enfriada (0ºC) en THF/H_{2}O (2:1,5-10 mL), del éster apropiado, se agregó LiOH (1.1 equivalentes). La temperatura se mantuvo a 0ºC y la reacción se completó en 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recuperó en H_{2}O y el pH se ajustó a 2-3 con HCl acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el ácido deseado.
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Método F
Procedimiento III de hidrólisis de éster
El éster apropiado se disolvió en dioxano/H_{2}O (1:1) y se agregaron 0.9 equivalentes de NaOH 0.5 N. La reacción se agitó por 3-16 horas y después se concentró. El residuo resultante se disolvió En H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se liofilizó para dar la sal de carboxilato de sodio deseada.
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Método G
Procedimiento de remoción de BOC
El clorhidrato anhidro (HCl) gaseoso se burbujea a través de una solución metanólica del éster de Boc-aminoácido a 0ºC por 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó por tres horas. La solución se concentró a un jarabe y se disolvió en Et_{2}0 y se reconcentró. Este procedimiento se repitió y el sólido resultante se colocó bajo alto vacío durante toda la noche.
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Método H
Procedimiento I de Hidrólisis del Éster ter-Butílico
El éster ter-butílico se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con TFA. La reacción se completó en 1-3 hr en cuyo tiempo, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H_{2}O y se liofilizó para dar el ácido deseado.
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Método I
Procedimiento I de Acoplamiento de EDC
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (5-20 mL) de un ácido carboxílico (1 equivalente), el clorhidrato de éster del aminoácido apropiado (1 equivalente), N-metilmorfolina (1.1-2.2 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol (2 equivalentes), se mezclaron, se colocaron en un baño de hielo y se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes). Se le permitió a la reacción elevarse a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}). Se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna o TLC preparativo.
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Método J
Procedimiento II de Acoplamiento EDC
A una solución de un ácido carboxílico(1 equivalente) en DMF (5-20 mL), el clorhidrato de éster de amino ácido apropiado (1 equivalente), Et_{2}N (1.1 equivalentes y 1-hidroxibenzotriazol (2 equivalentes), se mezclaron, se colocaron en un baño de hielo y se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes). Se permitió a la reacción calentarse a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O y la fase orgánica se lavó con ácido nítrico al 0.2N, H_{2}O, NaHCO_{3} sat., salmuera, seco (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna o TLC preparativa.
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Método K
Procedimiento II de Hidrólisis del Éster ter-butílico
El éster ter-butílico se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se trató con TFA (5 mL). La reacción se completó en 1-3 horas e cuyo tiempo la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H_{2}O y se concentró. El residuo se disolvió en H_{2}O y se liofilizó para dar el producto deseado.
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Método L
Procedimiento I de Formación del Carbamato
En un frasco de reacción, se combinaron 15.2 mmol, 1.0 equivalente del compuesto de hidroxi inicial (típicamente un derivado de tirosina) y 1.86 g (15.2 mmol, 1.0 equivalente) de DMAP. Se agregaron después cloruro de metileno (50 ml), trietilamina (2.12 mL, 1.54 g, 15.2 mmol. 1 eq), y cloruro de dimetilcarbamilo (1.68 mL, 1.96 g, 18.2 mmol, 1.2 eq). El frasco se tapó apretadamente, y la solución de reacción se agitó para obtener una solución homogénea. La solución de reacción se calentó entonces a 40ºC. Después de 48 horas, la TLC de la solución incolora, indicó la conversión completa. El desarrollo de la solución de reacción fue como sigue: 50 mL de EtOAc y 50 mL de hexano se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se lavó con ácido cítrico 0.5 M (3 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), K_{2}CO_{3} al 10% (2 x 50 mL) y NaCl sat. (1X 50 mL); se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto deseado.
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Método M
Procedimiento II de Formación del Carbamato
En un frasco de reacción, se combinaron 84.34 mmol (1.0 eq) del compuesto de hidroxi inicial (típicamente un derivado de tirosina) y 17.0 g (84.34 mmol, 1.0 eq) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se agregó cloruro de metileno (700 mL) y el frasco se tapó con un septo. Una línea de nitrógeno se unió, y el frasco se sumergió en una suspensión de 4:1 agua/etanol en hielo seco con agitación para enfriarlo a -15ºC. Se agregó trietilamina (29.38 mL, 21.33 g, 210.81 mmol, 2.5 eq) durante cinco minutos con agitación y la agitación se continuó a -10 a -15ºC por 1 h. Se agregó N-metilpiperazina (9.35 mL, 8.45 g, 84.34 mmol, 1.0 eq) durante tres minutos con agitación y la agitación se continuó durante toda la noche, mientras que se calentaba a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 700 mL de hexano y la mezcla resultante se lavó repetidamente con K_{2}CO_{3} al 10%, hasta que no se observaba color amarillo (del 4-nitrofenol) en la capa acuosa. La mezcla se lavó entonces con NaCl sat., se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 500 mL de etanol y se evaporo para remover la trietilamina. El residuo se disolvió otra vez en 500 mL de etanol y se evaporó para remover la trietilamina. El residuo se disolvió entonces en 400 mL de etanol y se agregaron 600 mL de agua con agitación para precipitar un sólido o aceite. Si se forma un aceite, el aceite se agita vigorosamente para inducirlo a solidificarse. El sólido se aísla entonces mediante filtración. La disolución, precipitación y filtración se repiten una vez y el sólido resultante se enjuaga con agua para remover las trazas de color amarillo. El sólido se somete entonces a alto vacío hasta que la masa permanece constante, dando por ello el compuesto de carbamiloxi deseado.
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Método N
Preparación de 5-yodo-4(3H)-pirimidinona
El procedimiento de Sakamoto et al., (Chem. Pharm. Bull. 1996, 34(7) 2719-2724), se usó para convertir la 4(3H)-pirimidinona en 5-yodo-4(3H)-pirimidinona, la cual fue de pureza suficiente para la conversión a 4-cloro-5-yodopirimidina.
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Método O
Preparación de 4-cloro-5-yodopirimidina
La 5-yodo-4(3H)-pirimidinona (1 eq), se suspendió en tolueno al cual se agregó POCl_{3} (2.0 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas, y después se enfrió y se concentró. El residuo se suspendió en agua, se ajustó a pH=7 mediante la adición de hidróxido de sodio 4N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se separaron para dar un aceite rojo. El producto crudo se disolvió y se agregó gel de sílice. Enseguida de la concentración, el gel de sílice recubierto se cargó en un tapón de gel de sílice y la elusión con acetato de etilo/hexano dio el compuesto del título.
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Método P
Preparación de Éster ter-butílico de la N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una solución de 4-cloro-5-yodopirimidina (1.0 eq), éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina (1.0 eq) y N,N-diisopropiletilamina (2.0 eq) en tetrahidrofurano, se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título.
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Método Q
Procedimiento I de Acoplamiento de Suzuki
A una solución en etilenglicol dimetil éter, de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.04 eq) se agregó éster ter-butílico de N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq). Después de agitó por aproximadamente diez minutos, se agregaron un ácido boronico o éster (1.2 eq) y Na_{2}CO_{3} 2M (2.0 eq), y el matraz de reacción se evacuó y después se llenó con gas nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo de tres a dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces, se diluyó con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Alternativamente, la mezcla de reacción enfriada, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Tanto la cromatografía en columna o la cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano, dieron el producto deseado.
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Método R
Procedimiento II de Acoplamiento de Suzuki
A una solución en dimetilformamida de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.02-0.05 eq) se agregó éster ter-butílico de N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq). Después de agitar por aproximadamente diez minutos, se agregaron el ácido boronico 81.1-4.o eq) y K_{3}PO_{4} (1.5-2.0 eq), y la reacción se calentó a 100ºC por tres a dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió después, se diluyó con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Tanto la cromatografía en columna o la cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano, dieron el producto deseado.
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Método S
Procedimiento III de Acoplamiento de Suzuki
Una solución en etilenglicol dimetil éter/ Na_{2}CO_{3} 2M (1:1 en volumen) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.04 eq), éster ter-butílico de N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq), el ácido boronico (1.1 eq) y cloruro de litio (3.0 eq), se calentó a reflujo por aproximadamente seis horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice usando acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado.
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Método T
Procedimiento IV de Acoplamiento de Suzuki
Una solución en etilenglicol dimetil éter/Na_{2}CO_{3} 2M (1:1 en volumen) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.05 eq), éster ter-butílico de N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq), el ácido boronico (1.5 eq) y tri-o-tolilfosfina (0.1 eq), se calentó a reflujo por aproximadamente tres horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado.
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Método U
Procedimiento I de la Reacción de Heck
Una solución en dimetilformamida de éster ter-butílico de N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq), N,N-dimetilacrilamida (2.0 eq), y trietilamina (6.0 eq) se desgaseo con nitrógeno y después, se agregó diclorobis-(trifenolfosfin)paladio. La reacción se calentó a 90ºC bajo una corriente de nitrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua, y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano seguida por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado.
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Método V
Procedimiento II de hidrogenación
Éster ter-butílico de N-(5-(2-N,N-dimetilcarbamiloxietil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilacarbamiloxi)-fenilalanina se disolvió en etanol al cual se agregó 10% de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se hidrogenó a 241,3 (35 psi) de hidrógeno por aproximadamente cinco horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celita, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice, usando metanol/diclorometano para dar el producto deseado.
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Método W
Procedimiento II de la Reacción de Heck
A una solución en tetrahidrofurano de éster ter-butílico N-(5-yodopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq), diclorobis(trifenilfosfin)paladio, trietilamina (0.05 eq) y trietilamina (0.05 eq) y trifenilfosfina (0.025 eq), se agregó fenilacetileno (1.5 eq) y trietilamina (1.5 eq). Después de veinte minutos, se agregó yoduro de cobre(I) (0.012 eq), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y agua, y se lavó con ácido cítrico 0.2M, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, el análisis de ^{1}HRMN, mostró que el producto deseado está contaminado con el material inicial de yodopirimidina. Sin embargo, el producto se usó sin purificación adicional.
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Método X
Procedimiento II de Hidrogenación
El éster ter-butílico de N-(5-(2-feniletinil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, se disolvió en etanol, al cual se agregó 10% de paladio sobre carbón y acetato de sodio (3.0 eq). La mezcla de reacción se hidrógeno a 275,8 (40 psi) de hidrógeno por aproximadamente tres horas, después, se filtró a través de una capa de Celita y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con ácido cítrico 0.2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, dio el producto deseado.
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Método Y
Éster ter-butílico de N-(6-cloropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una solución de 4,6-dicloropirimidina (1.2 eq), éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenialanina (1.05 eq) en etanol, se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se recupero en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título.
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Método Z
Procedimiento V del Acoplamiento de Suzuki
Una solución en etilenglicoldimetil éter de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.12 eq), éster ter-butílico de N-(6-cloropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq) y trifenilfosfina (0.05 eq), se agitó por aproximadamente diez minutos. El ácido o éster borónico (1.2-2.5 eq) y Na_{2}CO_{3} 2M (2.0 eq), se agregaron y la reacción se calentó a 90ºC por 16 a 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se recuperó en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se seco (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado.
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Método AA
Preparación de Éster ter-butílico de N-(6-(N-alquilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una mezcla de éster ter-butílico de N-(6-cloropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq) y una alquilamina (10.0 eq), se calentó en un tubo sellado a 120ºC por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de tiol. La porción orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice , usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto deseado.
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Método BB
Preparación de 4-N-alquilamino-5-bromo-2-cloropirimidina
Una solución en metanol de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1.0 eq), la alquilamina (1.05 eq, típicamente éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina), y N,N-diisopropiletilamina (5.0 eq), se calentó a 40ºC por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el residuo se recuperó en acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título.
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Método CC
Preparación de 4-N-alquilamino-5-bromo-2-N-alquilaminopirimidina
Una solución en isopropanol de 4-N-alquilamino-5-bromo-2-cloropirimidina (1.0 eq) y una alquilamina (5.0 eq), se calentó en un tubo sellado a 130ºC por 3-5 horas. La mezcla de reacción se enfrió después y se lavó con ácido cítrico 0.2N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto deseado.
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Método DD
Procedimiento de acoplamiento Suzuki de 4-N-alquilamino-5-bromo-2-N-alquilaminopirimidina
A una solución en etilenglicoldimetil éter, de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.04 eq), se agregó una 4-N-alquilamino-5-bromo-2-N-alquilaminopirimidina (1.0 eq). Después de la agitación por aproximadamente diez minutos, se agregó el éster o ácido boronico (1.2 eq) y Na_{2}CO_{3} 2M (2.0 eq) y el matraz de reacción se calentó a reflujo por tres a cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces, y se diluyó con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante, cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía en capa fina preparativa, usando acetato de etilo/hexano, para dar el producto deseado.
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Método EE
Preparación de Éster metílico de N-ter-butoxicarbonil-4-Yodo-l-fenialanina
El compuesto del titulo se preparo a partir de la 4-yodo-L-fenilalanina mediante las condiciones estándar descritas por Bodanszky y Bodanszky en The Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: Berlín, 1984.
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Método FF
Éster metílico de N-ter-butoxicarbonil-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenialanina
A una solución de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.02-0.05 eq) en dimetilformamida, se agregó éster metílico de N-ter-butoxicarbonil-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenialanina (1.0 eq). Después de agitar por aproximadamente diez minutos, se agregaron ácido 2,6-dimetoxifenil boronico (1.1 eq) y K_{3}PO_{4} (2.0 eq), y la reacción se calentó a 100ºC por dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces, se diluyó con agua, y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, dio el producto deseado.
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Método GG
Preparación de Sal del ácido trifluoroacético del éster metílico de 4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenialanina
Una solución de éster metílico de N-ter-butoxicarbonil-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenialanina en cloruro de metileno, se trato con ácido trifluoroacético por seis horas a la temperatura ambiente. La concentración de los volátiles dió el compuesto del título.
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Método HH
Procedimiento III del desdoblamiento del éster ter-butílico
Una solución del éster ter-butílico apropiado en cloruro de metileno, se trató con ácido fluoroacético a la temperatura ambiente. Después de 2-3 horas, los volátiles se evaporaron y el residuo se trato otra vez con cloruro de metileno y ácido trifluoroacético. Después de 2-3 horas, los volátiles se evaporaron otra vez para dar el compuesto deseado.
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Método II
Éster ter-butílico de N-(5-alilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de N-(5-yodo-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.0 eq), se disolvió en DMF seco, con estanato de aliltributilo (1.1 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (0.03 eq) y LICl (3.0 eq). La reacción se llenó con nitrógeno y se calentó a 90ºC por 2 horas. Se agrego EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y la evaporación del solvente, bajo presión reducida, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice), eluyendo con EtOAc/hexano 1:3. el material del titulo se aisló con buen rendimiento.
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Método JJ
Preparación de Éster ter-butílico de N-[5-propilpirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de N-(5-Alilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina se disolvió en metanol y se trató con una cantidad catalítica de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se agitó bajo 68,9 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso por 3 horas. Tras la filtración a través de una capa de celita, y la evaporación del solvente bajo presión reducida, se aisló el material deseado como una espuma.
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Método KK
Preparación de N-(5-propilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de N-(5-propilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, se trató con ácido trifluoroacético puro, y la mezcla se agitó por 5 h a la temperatura ambiente. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el material deseado se aisló como una espuma.
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Método LL
Preparación de 2-alquilmalonato de dimetilo
A una suspensión de una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (1.1 eq), en THF anhidro, se agregó lentamente con agitación malonato de dimetilo (1.1 eq), causando la evolución de gas. A la solución resultante se agregó un bromoalcano, yodoalcano o trifluorometanosulfonilalcano (1.0 eq), y la mezcla se calentó a 50ºC por 48 h, en tal punto, la TLC, indicó el consumo del bromoalcano, yodoalcano o trifluorometanosulfoniloxialcano. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con cloruro de sodio saturado al 70%. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un 2-alquilmalonato de dimetilo de pureza suficiente para su conversión inmediata a una 5-alquil-4,6-dihidropirimidina.
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Método MM
Preparación de 2-alquilidenilmalonato de dietilo
El procedimiento B (p. 2759) de Houve y Winberg (J. Org. Chem. 1980, 45(14), 2754-2763) se empleó para hacer reaccionar malonato de dietilo con una cetona o un aldehído para dar un 2-alquilidenmalonato de dietilo de pureza suficiente para su conversión inmediata a un 2-alquilmalonato de dietilo.
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Método NN
Preparación de 2-alquilmalonato de dietilo
Un 2-alquilidenilmalonato de dietilo y una masa igual de paladio sobre carbón al 10% se suspendieron en etanol. La mezcla se agitó bajo 379,2 kPa (55 psi) de hidrógeno gaseoso por 24 horas, en tal punto, la TLC indicó el consumo del 2-alquilidenilmalonato de dietilo. La mezcla se filtró a través de Celita y se evaporó para dar un 2-alquilmalonato de dietilo, de una pureza suficiente para su inmediata conversión a 5-alquilo-4,6-dihidroxipirimidina.
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Método OO
Preparación de 5-alquil-4,6-dihidroxipirimidina
A un 2-alquilmalonato de dietilo o un 2-alquilmalonato de dimetilo (1.0 eq), se agregó acetato de formamidina (1.0 eq) y metóxido de sodio al 25% en metanol (3.3 eq). La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 60ºC por 4 h, y después se le permitió enfriarse. La suspensión se diluyó con agua y se acidificó a pH=2 mediante la adición de HCl. El precipitado resultante se colectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío, para dar una 5-alquil-4,6-dihidroxipirimidina de pureza suficiente para su conversión inmediata a una 5-alquil-4,6-dicloropirimidina.
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Método PP
Preparación de 5-alcoxi-4-hidroxipirimidina
El método (p 308) de Anderson et al., (Org. Proc. Res. Devel, 1997, 1, 300-310), se empleó para hacer reaccionar un alcoxiacetato de metilo, metóxido de sodio, formiato de etilo, y acetato de formamidina para dar una 5-alcoxi-4-hidroxipirimidina de pureza suficiente para la conversión inmediata a 5-alcoxi-4-cloropirimidina.
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Método QQ
Preparación de 5-alquil-4,6-dicloropirimidina o 5-alcoxi-4-cloropirimidina
A una 5-alquil-4,6-dihidroxipirimidina o una 5-alcoxi-4-hidroxipirimidina (1.0 eq), se agregaron oxicloruro de fósforo (15.0 eq) y N,N-dimetilanilina (1.0 eq) y la mezcla se calentó a 100ºC por 3 h y después se le permitió enfriarse. La solución resultante se vertió en hielo, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar una 5-alquil-4,6-dicloropirimidina o una 5-alcoxi-4-cloropirimidina de pureza suficiente para la inmediata conversión a 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina o una 5-alcoxi-4-N-alquilaminopiridina.
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Método RR
Preparación de 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina o 5-alcoxi-4-N-alquilaminopirimidina
a una solución de una 5-alquil-4,6-dicloropirimidina o una 5-alcoxi-4-cloropirimidina (1.0 eq) en etanol, se agregaron una alquil amina (1.2 eq, típicamente éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina) y diisopropiletilamina (2.0 eq). La mezcla se selló en un tubo presurizado y se calentó a 120ºC por 48 h, en tal punto la TLC indicó el consumo de la 5-alquil-4,6-dicloropirimidina o la 5-alcoxi-4-cloropirimidina. La mezcla se evaporó y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y amortiguador d citrato a pH=4.5. los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y hexano para dar una 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina pura o 5-alcoxi-N-alquilaminopiridina.
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Método SS
Preparación de 5-alquil-4-N-alquilaminopirimidina (Procedimiento I)
Una suspensión de 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina (1.0 eq), y una masa igual de paladio sobre carbón al 10%, y bicarbonato de sodio (5.0 eq) se agitó bajo 379,2 kPa (55 psi) de hidrógeno gaseoso por 16 h, en tal punto, la TLC indicó el consumo de la 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina. La mezcla se filtró a través de Celita y se evaporó para dar un residuo, el cual se fraccionó entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado al 70%. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano para dar una 5-alquil-4-N-alquilaminopirimidina.
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Método TT
Preparación de 5-alquil-4-N-alquilaminopirimidina (procedimiento II)
Una suspensión de 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina (1.0 eq), acetato de sodio (10.0 eq) y polvo de zinc (20.0 eq) en una mezcla 9:1 de ácido acético y agua, se agitó vigorosamente a 40ºC por 72 horas, en tal punto la TLC indicó el consumo parcial de la 5-alquil-4-N-alquilamino-6-cloropirimidina. La solución sobrenadante se decantó del zinc sobrante y se evaporó. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de tiol y hexano para dar una 5-alquil-4-N-alquilaminopirimidina pura.
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Método UU
Preparación de Éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-tirosina
A una suspensión a 0ºC de éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem, 1.0 eq) y bicarbonato de sodio (2.0 eq), en una mezcla 1:1 de THF y agua, se agregó lentamente con agitación cloroformiato de sodio (1.1 eq). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0ºC por 3 h y a la temperatura ambiente por 24h. La mezcla se diluyó con éter dietílico, y la capa acuosa se separó. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-tirosina de pureza suficiente para la conversión inmediata del hidroxilo de la tirosina a un carbamato.
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Método VV
Preparación de Éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una mezcla de éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-tirosina (1.0 eq), 4-dimetilaminopiridina (1.0 eq), trietilamina (1.5 eq), cloruro de dimetilcarbamilo (1.2 eq) y diclorometano, se calentó a 37ºC por 16 h. La mezcla se diluyó con diclorometano adicional y se lavó secuencialmente con bisulfato de potasio 1.0M, agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina como un sólido blanco de pureza suficiente para la inmediata conversión a éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina.
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Método WW
Preparación de Éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una suspensión de éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y una masa igual de 10% de paladio sobre carbón en metanol, se agitó bajo 3.8668 Kg/cm^{2} (55 psi) de hidrógeno gaseoso por 1 h, en tal punto la TLC indicó el consumo del éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. La mezcla se filtró a través de Celita y se evaporó para dar éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina de pureza suficiente para el uso inmediato en las reacciones con cloropirimidinas.
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Método XX
Preparación de Éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina
A una solución agitada mantenida a 0ºC de éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-tirosina (1.0 eq) y trietilamina (2.5 eq) en diclorometano, se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.0 eq). La mezcla se agitó por 30 min a 0ºC y después se agregó 1-metilpiperazina (1.5eq), y después la mezcla se agitó por 2 h, mientras que se calentaba a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó cinco veces con carbonato de potasio al 10% y una vez con cloruro de sodio saturado. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina de pureza suficiente para la inmediata conversión a éster ter-butílico de L-4-(metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina.
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Método YY
Preparación de Éster ter-butílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina
Una suspensión de éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(4-metilpiperazin-1-iloxicarboniloxi)-fenilalanina y una masa igual de paladio sobre carbón al 10 % en metanol, se agitó bajo 379,2 kPa (55 psi) de hidrógeno gaseoso por 1h, en este punto, la TLC indicó el consumo del éster ter-butílico de N-benciloxicarbonil-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó para dar éster ter-butílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)fenilalanina, de pureza suficiente para su uso inmediato en las reacciones con cloropirimidinas.
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Método ZZ
Procedimiento IV de desdoblamiento del éster ter-butílico
El éster ter-butílico se disolvió en ácido formico al 96%, calentado a 40ºC por 16 horas, en tal punto la TLC indicó el consumo del éster ter-butílico. La mezcla se evaporó bajo una corriente de aire, para dar un residuo, el cual se almacenó bajo alto vacío por 72 h para dar el ácido carboxílico puro.
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Método AAA
Preparación de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina
El 5-nitrouracilo, se trató con oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilanilina, de acuerdo al procedimiento de Whittaker (J. Chem. Soc. 1951, 1565), para dar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina como un aceite naranja, el cual se usó inmediatamente sin destilación en el siguiente paso.
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Método BBB
Preparación de Éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una solución agitada de éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (6.38 g, 20.69 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5.40 mL, 4.01 g, 31.03 mmol), en 70 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se agregó una solución de CH_{2}Cl_{2} a una velocidad tal que la temperatura no excedió 10ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0-10ºC por 15 minutos, en tal punto la TLC indicó la conversión de la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. A la mezcla se agregaron 100 mL de KHSO_{4} 1M y 200 mL de éter dietílico. La capa orgánica se separó, se lavó (H_{2}O, NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (9.52 g, 20.45 mmol, 99%) como un aceite naranja, el cual se usó inmediatamente en el siguiente paso.
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Método CCC
Preparación de Éster ter-butílico de N-(5-aminopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una mezcla de éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina (9.52 g, 20.45 mmol) paladio sobre carbón al 20% del tipo Degussa (9.52 g), NaHCO_{3} (8.59 g, 102.2 mmol) y 165 mL de MeOH, se agitó bajo 379,2 kPa (55 psi) de H_{2} por 16 h en tal punto la TLC indicó la conversión del éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina en un solo producto. La mezcla se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó para dar un residuo, el cual se disolvió mediante la adición de 150 mL de EtOAc y 75 mL de H_{2}O. La capa orgánica se separó, se lavó (NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar éster ter-butílico de N-(5-aminopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (7.14 g, 17.79 mmol, 87%), como un sólido naranja, el cual se uso inmediatamente en el siguiente paso.
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Método DDD
Preparación de Éster ter-butílico de N-(5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una solución agitada de éster ter-butílico de N-(5-aminopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina a (1.00 g, 2.49 mmol) en 10 mL de piridina anhidra a 0ºC, se agregó en porciones cloruro de 4-tolueno sulfonilo (0.474 g, 2.49 mmol). Después de la adición, la solución roja resultante se agitó a 0ºC por 3 h, en tal punto la TLC indicó la conversión casi completa del éster ter-butílico de N-(5-aminopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. A la mezcla se agregó 3-dimetilaminopropilamina (0.325 mL, 0.264 g, 2.49 mmol) y la mezcla se agitó por 30 min, mientras se calentaba a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 100 mL de KHSO_{4} 1M, y se extrajo con 150 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó (2 x KHSO_{4} 1M, H_{2}O, NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un residuo café, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea, usando EtOAc/hexano sobre Gel de sílice, para dar éster ter-butílico de N-(5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.01 g, 1.81 mmol, 73%), como un aceite claro.
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Método EEE
Preparación de Éster ter-butílico de N-(5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una mezcla agitada de dos fases, de 45 mL de NaOH 1M y 25 mL de éter dietílico a 0ºC, se agregó en porciones, 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (1.33 g, 9.05 mmol). Después de la agitación por 25 min, en tal punto la evolución de N_{2} ha disminuido, la solución amarillo brillante de diazometano en éter dietílico se trasfirió mediante una pipeta a una solución agitada de éster ter-butílico de N-(5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.01 g, 1.81 mmol) en 15 mL de éter dietílico y 15 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de la agitación por 15 min, en cuyo punto la TLC indicó la conversión completa del éster ter-butílico de N-(5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, se agregó un exceso de AcOH para destruir el diazometano sin reaccionar. La mezcla se diluyó con 100 mL de éter dietílico, se lavo (2 x NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea, usando EtOAc/hexano en gel de sílice, para dar éster ter-butílico de N-(5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (0.846 g, 1.48 mmol, 82%) como un aceite claro.
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Método FFF
Preparación de 2-(N,N-dialquilamino)malonato de dietilo
La amina apropiada (1.0 eq), se agregó a una de solución de bromomalonato de dietilo (1.0 eq), y N,N-diidosopropiletilamina (1.1 eq) en etanol a 0ºC. La mezcla se agitó y se le permitió calentarse a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. la porción orgánica se lavó son NaHCO_{3} sat., salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el 2-(N,N-dialquilamino)malonato de dietilo, de pureza suficiente para su inmediata conversión a 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dihidroxipirimidina.
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Método GGG
Preparación de 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dihidroxipirimidina
Una suspensión de un 2-(N,N-dialquilamino)malonato de dietilo (1.0 eq), acetato de formamidina (1.10 eq) y metóxido de sodio al 25% en metanol (3.3 eq), se calentó a 65ºC por 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua. La mezcla se acidificó a pH=4.5 mediante la adición de HCl diluido. El precipitado resultante se colectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para dar una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dihidroxipirimidina de pureza suficiente para la conversión a una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dicloropirimidina. Alternativamente, la solución acidificada se evaporó para dar un residuo sólido, el cual se extrajo con etanol en ebullición. Los extractos de etanol, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, el cual se recristalizó a partir de alcohol isopropílico, para dar una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dihidroxipirimidina de pureza suficiente para la conversión inmediata a una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dicloropirimidina.
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Método HHH
Preparación de 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dicloropirimidina
Una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dihidroxipirimidina (1,0 eq) se suspendió en POCl_{3} (15.0 eq) y la mezcla se calentó a reflujo por 16 horas. Después, la mezcla se enfrió y se vertió cuidadosamente en una suspensión de éter dietílico y K_{2}CO_{3} acuoso. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dicloro-pirimidina de pureza suficiente para la reacción inmediata con alquilaminas.
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Método III
Preparación de 4-(N-alquilamino)-5-(N,N-dialquilamino)-6-cloropirimidina
Una 5-(N,N-dialquilamino)-4,6-dicloropropirimidina (1.0 eq), éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetil-carbamiloxi)fenilalanina (1.5 eq) y N,N-diisopropil etilamina (1.5 eq) se disolvieron en etanol y se calentaron a 120ºC en un tubo sellado por 72 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano para dar la 4-(N-alquilamino)-5-(N,N-dialquilamino)-6-cloropirimidina.
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Método JJJ
Preparación de 4-(N-alquilamino)-5-(N,N-dialquilamino)pirimidina
Una 4-(N-alquilamino)-5-(N,N-dialquilamino)-6-cloropirimidina (1.0 eq), una masa igual de paladio sobre carbón al 10% y NaHCO_{3} (5.0 eq), se suspendieron en metanol. La mezcla de reacción se hidrogenó a 310,3 (45 psi) por 16 horas y después se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, usando acetato de etilo y hexano, para dar una 4-(N-alquilamino)-5-(N,N-dialquilamino)piridina pura.
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Método KKK
Procedimiento V de acoplamiento de Suzuki
A una solución de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.04 eq) en etilenglicol dimetil éter, se agregó éster ter-butílico de N-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (1.5 eq). Después de la agitación por aproximadamente diez minutos, se agregaron ácido o-tolil borónico (1.5 eq) y Na_{2}CO_{3} 2M (2.0 eq), y el matraz de reacción de evacuó y se llenó con nitrógeno gaseoso. La reacción se calentó a reflujo por cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se diluyó con agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano, para dar el producto deseado.
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Método LLL
Clorhidrato del isopropil éster de L-fenilalanina o Clorhidrato del isopropil éster de L-tirosina
Un exceso de HCl gaseoso, se agregó con agitación a una suspensión de L-fenilalanina o L-tirosina en un exceso de isopropanol. La mezcla se calentó a reflujo por 16h, y después, los volátiles se evaporaron bajo vacío, para dar clorhidrato de isopropil éster de L-fenilalanina o clorhidrato de isopropil éster de L-tirosina, de pureza suficiente para usarse inmediatamente.
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Método MMM
Procedimiento de desbromación de la bromopirimidina
La bromopirimidina se disolvió en alcohol isopropílico al cual se agregó paladio sobre cartbón al 10%. La reacción se hidrogenó a 310,3 kPa (45 psi) de hidrógeno. La filtración y la concentración del filtrado, dieron la pirimidina deshalogenada deseada.
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Método NNN
Preparación de 2-isopropoxipirimidina
Una 2-cloropirimidina se disolvió en alcohol isopropílico, al cual se agregó diisopropilamina. La reacción se calentó en un tubo sellado por diez días a 130ºC. La mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó vía cromatografía en gel de sílice, para dar la 2-isopropoxipirimidina.
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Método OOO
Procedimiento III de la reacción de Heck
A una solución del éster isopropilico de N-(5-yodopiridin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxy)fenilalanina (1.0 eq), trifenilfosfina (0.05 eq), yoduro de cobre (I) (0.2 eq) en dioxano/trietilamina (1:1 en peso), se agregó fenilacetileno (4.0 eq). Después de rociar la solución por tres minutos con nitrógeno gaseoso, se agregó diclorobis(trifenilfosfin)paladio (0.10 eq), la mezcla de reacción resultante se calentó a 50ºC por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y agua, y la porción orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano, para dar el producto deseado.
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Método PPP
Preparación de Éster ter-butílico de N-[5-(fenil)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de N-[5-yodopirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (123 mg, 0.2 mmol), se diluyó en DMF seca (5 mL), bajo nitrógeno, con KOAc (3.0 eq, 73 mg), bis(pinacolato)diboro (1.1 eq, 63 mg), y una cantidad catalítica de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1). La reacción se calentó por 2 horas a 100ºC. A esta se agregó K_{3}PO_{4} (2.0 eq, 105 mg), yodobenceno (2.0 eq, 0.056 mL) y una cantidad catalítica adicional de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 100ºC. Se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. Tras la filtración, y la evaporación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se eluyó en una cromatografía en columna (gel de sílice) con EtOAc/hexano 1:1. El material deseado se aisló en buenas cantidades.
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Método QQQ
Preparación de 2-amino-3-cloropirazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (Lancaster) e hidróxido de amonio, se calentó en un tubo sellado a 100ºC por 24 h, resultando en un precipitado blanco. El precipitado se colectó mediante filtración y se secó bajo vacío para dar 2-amino-3-cloropirazina de pureza suficiente para su conversión inmediata a 2-cloro-3-nitropirazina.
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Método RRR
Preparación de 2-cloro-3-nitropirazina
El método (p. 1638), de Hartmann et al., (J. Med. Chem. 1984, 27(12), 1634-1639), se empleó para convertir la 2-amino-3-cloropirazina en 2-cloro-3-nitropirazina de pureza suficiente para su uso inmediato.
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Método SSS
Preparación de 4-alquilamino-2-dialquilamino-5-nitropirimidina
Una solución de 1.0 eq de 4-alquilamino-2-cloro-5-nitropirimidina y 5.0 eq de dialquilamina en THF, se le permitió reposar por 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con amortiguador de citrato pH=4.5 y cloruro de sodio saturado. Los extractos orgánicos se trataron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron, para dar un residuo, el cual, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando acetato de etilo y hexano.
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Método TTT
Preparación de éster metílico de L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
A una solución agitada (DMF, 66 mL) de éster metílico de N-Boc-L-(p-yodo)fenilalanina (13.2 g, 32.7 mmol), preparada de acuerdo al procedimiento de Schwabacher et al., J. Or. Chem. 1994, 59, 4206-4210), se agregó Pd(PPh_{3})_{4}
(0.03 eq, 1.13 g, 1 mmol). La solución se agitó por 10 min y después se agregaron ácido 2,6-dimetoxiborónico (1.2 eq, 7.1 g, 39 mmol) y K_{3}PO_{4} (1.5 eq, 10.4 g, 49 mmol). El matraz de reacción se evacuó y se lleno con nitrógeno. Este proceso se repitió dos veces y la mezcla de reacción se calentó entonces a 100ºC bajo una corriente de nitrógeno por aproximadamente 3.5 h en cuyo tiempo la TLC mostró que la reacción estaba completa (4.5:1 hexano:EtOAc, R_{f}=0.2, UV activa). La mezcla de reacción se enfrió y se fraccionó entre agua y acetato de etilo (200 mL cada uno). La porción orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N (3 x 100 mL), salmuera (1 x 100 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se separó a un aceite rojizo pegajoso, aproximadamente 13 g. El producto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 4.5:1, R_{f}=0.2. las fracciones combinadas se separaron y se trataron con metano saturado con HCl para dar el intermediario del título como la sal de clorhidrato.
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Ejemplo 1 Síntesis de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina
5-nitrouracilo (Aldrich Chemical Company), se trató con oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilanilina de acuerdo al procedimiento descrito en Whittaker, J. Chem. Soc. 1951, 1565, para dar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina como un aceite naranja, el cual se usó sin destilación inmediatamente, en el siguiente paso.
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Paso B
Preparación de éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una solución agitada de éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (6.38 g, 2069 mol) y N,N-diisopropiletilamina (5.40 mL, 4.01 g, 31.03 mol.) en 70 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se agregó una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3.25 g, 20.69 mol.) en 70 mL de CH_{2}Cl_{2} a tal velocidad que la temperatura no excedió los 10ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0-10ºC por 15 min, en cuyo punto la TLC indicó la conversión de los materiales iniciales. A la mezcla se agregaron 100 mL de KHSO_{4} 1M y 200 mL de éter dietílico. La capa orgánica se separó, se lavó (H_{2}O, NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar el compuesto del titulo (9.52 g, 2045 mol., 99%), como un aceite naranja.
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Paso C
Preparación de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del producto del paso B, usando el procedimiento del Ejemplo 5.
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Ejemplo 2 Síntesis del éster ter-butílico de N-[5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación de N-(5-aminopirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una mezcla de éster ter-butílico de N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina (9.52 g, 20.45 mol), paladio sobre carbón al 20% del tipo Degussa (9.52 g), NaHCO_{3} (8.59 g, 102.2 mol), y 165 mL de MeOH, se agitaron bajo 379,2 kPa (55 psi) por 16 h, en cuyo punto, la TLC indicó la conversión del material inicial en un solo producto. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó para dar un residuo, el cual se disolvió mediante la adición de 150 mL de EtOAc y 75 mL de H_{2}O. La capa orgánica se separó, se lavó (NaCl sat), se secó (MgSO_{4}) y se filtró, y se evaporó para dar el intermediario del título (7.14 g, 17.79 mol, 87%) como un sólido naranja, el cual se usó inmediatamente en el siguiente paso.
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Paso B
Preparación de éster ter-butílico de N-[5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una solución agitada del producto del Paso A, (100 g, 2.49 mol), en 10 mL de piridina anhidra a 0ºC, se agregó en porciones, cloruro de 4-toluenosulfonilo (0.474 g, 2.49 mol). Después de la adición, la solución roja resultante se agitó a 0ºC por 3 h, en cuyo punto la TLC indicó la conversión casi completa del material inicial. A la mezcla se agregó 3-dimetilaminopropilamina (0.325 mL, 0.264 g, 2.49 mol), y la mezcla se agitó por 30 min, mientras que se calentaba a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 100 mL de KHSO_{4} 1M, y se extrajo con 150 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó (2 x KHSO_{4} 1M, H_{2}O, NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un residuo café, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea, usando EtOAc/hexano en gel de sílice, para dar el compuesto del título (1.01 g, 1.81 mol. 73%) como un aceite claro.
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Ejemplo 3 Síntesis de N-[5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarboniloxi)fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis de éster ter-butílico de N-[5-(N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, usando el procedimiento del Ejemplo 5.
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Ejemplo 4 Síntesis de éster ter-butílico de N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
A una mezcla agitada de dos fases, de 45 mL de NaOH 1M y 25 mL de éter dietílico a 0ºC, se agregó en porciones 1-metil-3-nitrosoguanidina (1.33 g, 9.05 mol). Después de la agitación por 25 min, en cuyo punto la evolución de N_{2} había cesado, la solución amarillo brillante de diazometano en éter dietílico, se trasfirió mediante una pipeta a una solución agitada del producto del ejemplo 2 (1.01 g, 1.81 mol) en 15 mL de éter dietílico y 15 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de la agitación por 15 min, en cuyo punto la TLC indicó la conversión completa del material inicial, se agregó un exceso de AcOH para destruir el diazometano sin reaccionar. La mezcla se diluyó con 100 mL de éter dietílico, se lavó (2 x NaHCO_{3} sat., NaCl sat.), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea, usando EtOAc/hexano en gel de sílice, para dar el compuesto del título (0.846 g, 1.48 mol, 82%), como un aceite claro.
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Ejemplo 5 Síntesis de N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El producto del Ejemplo 4 (0.400 g, 0.700 mol), se disolvió en 8 mL de ácido formica al 96%, y la mezcla se calentó a 40ºC por 16 horas, en cuyo punto, la TLC indico la conversión del material inicial. La mayoría del ácido formica se evaporo bajo una corriente de N_{2} y después el residuo se colocó bajo un alto vacío por 48 h, para dar el compuesto del título (0.382 g, 0.700 mol, 100%) como un aceite claro.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta= 8.33 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (bs, 1H), 7.29 (bs, 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (bs, H), 2.96 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta= 174.7, 174.6, 164.6, 157.8, 156.8, 152.9., 152.1, 146.5, 135.4, 135.1,131.7, 131.3,129.4, 123.2, 122.9, 55.8, 38.2, 37.1, 36.8, 36.7, 21.5.
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Usando los materiales iniciales y reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos adicionales:
N-[5-(N,N-Di-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 6);
N-[5-[N-(1-N'-Metilpirazol-4-ilsulfonil)-N-metilamino]-pirimidin-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
(Ejemplo 7);
Éster isopropilico de N-[5-(N-Metil-N-4-toluensulfonilamino) pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 8);
Éster ter-butílico de N-[5-(N-Metil-N-3-piridilsulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 9); y
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Ejemplo 10 Síntesis de N-(5-(N-metil-N-(1-butilpirazol-4-il)sulfonilamino)-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de L-tirosina, (Bachem) se convirtió secuencialmente vía los métodos UU, VV, y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El 5-nitrouracilo (Aldrich) se convirtió vía el Método AAA en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y el 2,4-dicloro-5-nitropirimidina se acoplaron, vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD (usando 1-butil-4-clorosulfonilpirazol), EEE, y ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s,1H), 7.61 (bs, 1H), 7.23 (bs, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m,1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (bs, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 (pent., 2H), 1.29 (sext., 2H), 0.945 (t, 3H).
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Ejemplo 11 Síntesis de N-(5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en el éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado se hizo reaccionar con el ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il boronico (Frontier Scientific, Inc.) vía el Método S. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el método KK para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 12 Síntesis de N-(5-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los métodos UU, VV, y WW. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente en 4-cloro-5-yodopirimidina, vía los Métodos N y O. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado se hizo reaccionar con el ácido 2,6-difluorofenil borónico (Síntesis de Lancaster), vía el Método R. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método HH para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 13 Síntesis de N-(5-(2-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. La 4(3H)pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado se hizo reaccionar con el ácido 2-(hidroximetil)fenil borónico (Síntesis de Lancaster) vía el Método Q. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el método HH para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 14 Síntesis de N-(2-(N-ciclohexilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con ciclohexilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto, que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 9.68 (s, 1H), 7.3-6.8 (m, 9H), 6.35 (m, 1H), 4.73(m. 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.6-3.0 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.18 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 2.1-1.1 (m, 10H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 176.11. 175.94, 160.05, 159.79, 154.76, 153.58, 150.05, 150.01, 139.26, 137.84, 137.63, 134.29, 134.15, 130.66, 130.36, 130.11, 129.14, 126.70, 126.41, 121.25, 109.57, 109.39, 56.84, 56.35, 50.15,36.55, 36.32, 32.34, 31.99, 25.41, 24.86, 19.48, 19.27.
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Ejemplo 15 Síntesis de N-(2-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con 1-metil-4-(N-metilamino)piperidina (Aldrich), vía el método CC, para dar un producto que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.82 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-6.90 (m, 8H), 5.42 (br, 1H), 4.66 (br, 2H), 3.60-2.8 (m, 15H), 2.66 (bs, 3H), 2.32 (br, 2H), 2.18 (s, 1.5H), 1.82 (brs, 3.5H).
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Ejemplo 16 Síntesis de N-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-etil-N-isopropilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.0-6.5 (br, 1H), 7.66 (s, 0.5H), 7.62 (s, 0.5H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.2 (m, 1H), 4.86 (br, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.70-3.08 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.14 (bs, 1.5H), 1.92 (bs, 1.5H), 1.4-0.9 (br, 9H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.38, 174.19, 159.44, 159.16, 155.24, 154.68, 152.39, 150.02, 141.63, 137.77, 137.56, 134.30, 134.09, 130.79, 130.66, 130.54, 130.46, 130.41, 130.33, 130.08, 129.07, 126.54, 126.45, 126.38, 121.21, 121.16, 110.27, 110.01, 56.77, 56.36, 47.59, 36.80, 36.55, 36.32, 20.27, 20.18, 19.57, 19.38, 14.51.
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Ejemplo 17 Síntesis de N-(5-(2,4-6-Trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P, el producto acoplado se hizo reaccionar con ácido 2,4,6-trimetilfenil borónico (Frontier Scientific, Inc), vía el Método R. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método HH para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (s,3H).
^{13}CRMN(CD_{3}OD): \delta = 172.9, 163.5, 161.5, 161.0, 156.7, 152.0, 151.9, 142.6, 141.5, 138.9, 138.6, 135.3, 131.2, 130.4, 130.3, 126.5, 123.0, 120.3, 56.4, 36.7, 36.6, 36.5, 21.2, 19.9, 19.7.
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Ejemplo 18 Síntesis de N-(5-Isopropilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina, se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El 2-isopropilmalonato de dietilo (Aldrich), se convirtió secuencialmente en 4,6-dicloro-5-isopropilpirimidina, vía los Métodos OO y QQ. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y el 4,6-dicloro-5-isopropilpirimidina, se acoplaron vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente, vía los Métodos SS y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.44 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.07 (s,3H), 2.95 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 175.60, 165.74, 163.78, 156.91, 152.38, 151.85, 141.88, 136.30, 131.43, 126.17, 122.87, 57.84, 37.48, 36.81, 36.64, 26.63, 21.09, 20.94.
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Ejemplo 19 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-butilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-metil-N-butilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 12.5-11.4 (br, 1H), 7.6 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.3 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.7-2.9 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.57 (bs, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.21, 174.06, 159.37, 159.22, 154.69, 153.52, 169.99, 141.87, 137.77, 137.54, 134.43, 130.78, 130.59, 130.10, 128.98, 126.51, 126.32, 121.17, 121.11, 110.20, 109.96, 56.82, 56.43, 50.03, 36.54, 36.32, 35.91, 29.27, 19.89, 19.52, 19.35, 13.84.
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Ejemplo 20 Síntesis de N-(2-(N-Etil-N-propilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-etil-N-propilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto, que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 11.0-9.5 (br, 1H), 7.66 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.4-6.8 (m, 8H), 6.28 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.70-2.80 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.2 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 1.58 (bs, 2H), 1.05 (bs, 3H), 0.85 (bs, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.26, 174.11, 159.36, 159.11, 154.70, 153.07, 149.96, 142.43, 137.80, 137.56, 134.54, 134.37, 130.84, 130.74, 130.57, 130.14, 128.86, 126.47, 126.29, 121.10, 121.06, 110.01, 109.71, 56.86, 56.49, 49.62, 63.20, 36.55, 36.32, 20.87, 19.61, 19.41, 12.63, 11.03.
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Ejemplo 21 Síntesis de N-(2-(N,N-dietilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N,N-dietilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto, que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 12.2 (br, 1H), 7.63 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.40-6.80 (m, 8H), 6.28 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.80-2.90 (m, 6H), 3.06 (s. 3H), 2.98(s, 3H), 2.13 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 0.90 (s. 6H).
^{13}C RMN(CDCl_{3}): \delta = 174.34, 174.15, 159.4, 159.1, 154.70, 152.66, 169.97, 142.06, 137.76, 137.55, 134.44, 134.27, 130.81, 130.57, 130.10, 128.95, 126.48, 126.32, 121.14, 121.08, 110.08, 109.80, 56.78, 56.37, 42.77, 36.53, 36.31, 19.57, 19.38, 12.77.
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Ejemplo 22 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-etilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, vía los métodos UU, VV y WW. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-metil-N-etilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto, que se acopló con el ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos son como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 12.5 (br, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.50 (s, 0.5H), 7.44 (s, 0.5H), 7.30-6.80 (m, 8H), 6.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.08(s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.08 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 1.50(s, 3H).
^{13}C RMN(CDCl_{3}): \delta = 174.63, 174.34, 165.72, 159.96, 159.72, 154.88, 152.62, 150.49, 150.45, 140.64, 137.90, 137.81, 133.83, 133.65, 131.03, 130.95, 130.85, 130.63, 130.10, 130.04, 129.76, 129.62, 126.88, 126.72, 121.70, 121.61, 110.69, 110.46, 56.65, 56.11, 45.16, 36.57, 36.35, 35.17, 19.38, 19.17, 11.96.
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Sin Ejemplo 23
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Ejemplo 24 Síntesis de N-(5-Benziloxipirimidin-4-il)-L-fenilalanina
El 2-benciloxiacetato de metilo (Aldrich), se convirtió secuencialmente en 4-cloro-5-benziloxipirimidina, vía los Métodos PP y QQ. El éster ter-butílico de L-4-fenilalanina (Bachem) y la 4-cloro-5-benciloxipirimidina, se acoplaron vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.54 (s, formiato), 8.03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.31(m, 5H), 7.17-7.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 2H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 159.07, 143.16, 132.35, 130.64, 124.52, 123.94, 123.83, 123.59, 123.11, 122.00, 99.47, 66.28, 50.32, 32.05.
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Ejemplo 25 Síntesis de N-(5-Benciloxipirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina, vía los Métodos UU, VV y WW. El 2-benciloxiacetato de metilo (Aldrich), se convirtió secuencialmente en 4-cloro-5-benciloxipirimidina, vía los Métodos PP, QQ. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4-cloro-5-benciloxipirimidina, se acoplaron vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 26 Síntesis de N-(5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina
El 5-nitrouracilo (Aldrich), se convirtió en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina vía el Método AAA. El éster ter-butílico de L-4-fenilalanina (Bachem) y el 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD, EEE y ZZ para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 27 Síntesis de N-(5-(N-metil-N-3-pirimidinosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina vía los métodos UU, VV y WW. El 5-nitrouracilo (Aldrich), se convirtió vía el Método AAA en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidin se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD (usando 3-clorosulfonilpiridina), EEE y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.90 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.27 (bs, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.04-4.87 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.13 (bs, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
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Ejemplo 28 Síntesis de N-(5-Fenilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina vía los métodos UU, VV y WW. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado se hizo reaccionar con ácido fenil borónico (Aldrich), vía el Método S. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método HH para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.96 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.8, 163.7, 157.5, 152.8, 152.3, 142.4, 135.9, 132.2, 132.1, 131.8, 130.7, 123.9, 122.4, 57.7, 37.7, 37.5.
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Ejemplo 29 Síntesis de N-(3-(N-Metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirazin-2-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de L-tirosina, (Bachem) se convirtió secuencialmente vía los métodos UU, VV, y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 2,3-dicloropirazina (Lancaster) se convirtió vía el Método QQQ y RRR en 2-cloro-3-nitropirazina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y el 2-cloro-3-nitropirazina se acoplaron, vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD, EEE, y ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.07 (s. formiato), 7.94 (d, 1H). 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d. 2H), 4.90 (m, 1H), 3.30-3.18 (m. 2H), 3.08 (s. 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 177.07, 169.41, 158.64, 150.92, 147.23, 145.92, 139.97, 137.14, 133.12, 129.62, 128.90, 125.69, 124.67, 124.08, 116.86, 49.99, 31.67, 31.28, 30.77, 30.62, 15.46.
\newpage
Sin Ejemplo 30
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Ejemplo 31 Síntesis de N-(5-(2,2,2-Trifluoroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Éster ter-butílico de L-tirosina, (Bachem) se convirtió secuencialmente vía los métodos UU, VV, y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de 1-trifluorometanosulfoniloxi-2,2,2-trifluoroetano, se convirtió secuencialmente en 4,6-dicloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina, vía los Métodos LL, OO y QQ. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y el 4,6-dicloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina se acoplaron, vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos SS y ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, formiato), 8.06 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.06 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 169.35, 158.91, 156.43, 151.33, 150.97, 148.87, 145.76, 130.21, 125.27, 116.80, 50.80, 31.34, 30.75, 30.60, 26.65, 26.23.
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Ejemplo 32 Síntesis de Éster isopropílico de N-(5-(N-Metil-N-3-piridinsulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina
La L-tirosina (Aldrich) se convirtió secuencialmente vía los Métodos LLL, UU, XX e YY en éster isopropílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina. El 5-nitrouracilo (Aldrich), se convirtió vía el Método AAA en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster isopropílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD (Usando 3-clorosulfonilpirimidina) y EEE, para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 33 Síntesis de N-(5-bencilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El 2-bencilmalonato de dietilo (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos OO y QQ, en 4,6-dicloro-5-bencilpirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4,6-dicloro-5-bencilpirimidina, se acoplaron vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente vía los Métodos SS y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, formiato), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.01 (m. 1H), 3.82 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 159.31, 156.23, 150.88, 148.07, 145.70, 141.38, 131.56, 129.81, 125.30, 124.21, 124.01, 122.37, 116.81, 51.35, 31.68, 30.78, 30.61, 28.28.
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Ejemplo 34 Síntesis de Éster ter-butílico N-(5-(N-metil-N-3-piridinsulfonilamino)-pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)-fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, XX e YY, en el éster ter-butílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina. El 5-nitrouracilo (Aldrich), se convirtió, vía el método AAA en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD (usando 3-clorosulfonilpiridina) y EEE, para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 35 Síntesis de N-(5-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopírimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado se hizo reaccionar con ácido 2-trifluorometilfenil borónico (Aldrich), vía el Método Q. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos son como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.51 (s, 1H), 7.84-7.49 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11-6.97 (m, 4H), .88 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.37-3.19 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97(s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 175.7, 175.5, 165.6, 161.9, 161.7, 158.6, 157.6, 157.5, 153.3, 153.1, 152.6, 152.5, 136.4, 136.2, 135.0, 134.9, 134.5, 133.1, 132.2, 131.9, 131.7, 128.9, 128.7, 127.8, 124.3, 123.6.
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Sin Ejemplo 36
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Ejemplo 37 Síntesis de N-(5-(2-N,N-dimetilcarbamiletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se hizo reaccionar con dimetilacrilamida (Aldrich), vía el Método U. El Producto de esta reacción, el cual se convirtió secuencialmente, vía los Métodos V y HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).
^{13}C RMN(CD_{3}0D): \delta = 174.5, 174.2, 152.7, 151.6, 142.6, 136.5, 132.0, 123.8, 121.0, 57.8, 38.4, 37.9, 37.5, 36.9, 32.2, 24.6.
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Ejemplo 38 Síntesis de Éster isopropílico de N-(5-(N-metil-N-3-(1-metilpirazol)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
La L-tirosina (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos LLL, UU, VV y WW, en éster isopropílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. El 5-nitrouracilo (Aldrich), se convirtió vía el Método AAA, en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster isopropílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina, y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, se acoplaron, vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento de convirtió secuencialmente, vía los Métodos CCC, DDD (usando 1-metil-3-clorosulfonilpirazol) y EEE, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta = 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.21 (d, 3H).
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Ejemplo 39 Síntesis de N-(6-fenilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4,6-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método Y y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido fenil borónico (Aldrich), vía el Método Z. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
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Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.65 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.06-7.01 (m, 4H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.9, 165.7, 157.6, 154.9, 154.3, 152.8, 135.8, 134.6, 132.3, 132.2, 131.7, 129.2, 123.8, 104.6, 57.8, 38.8, 37.7, 37.5.
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Ejemplo 40 Síntesis de N-(6-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4,6-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método Y y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido trifluorometilfenil borónico (Aldrich), vía el Método Z. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el método HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.46 (s. 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 7.73-7.67 (m. 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 3.00 (s, 3H),
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 176.0, 164.3, 158.8, 157.7, 152.6, 136.6, 139.0, 132.9, 132.1, 131.4, 130.1, 129.7, 128.2, 128.2, 123.6, 38.8, 37.7, 37.5.
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Ejemplo 41 Síntesis de N-(6-(2-Hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4,6-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método Y, y el producto acoplado se hizo reaccionar con el ácido 2-(hidroximetil)fenil borónico (Síntesis de Lancaster), vía el Método Z. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.44 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 175.7, 165.6, 164.7, 158.0, 157.6, 152.6, 141.6, 138.5, 136.7, 135.8, 132.2, 131.9, 131.7, 131.4, 131.3, 123.7, 64.9, 64.3, 38.9, 37.7, 37.5.
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Ejemplo 42 Síntesis de N-(5-Ciclohexilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La ciclohexanona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos MM, NN, OO y QQ, en 4,6-dicloro-5-ciclohexilpirimidina. El éster ter-butílico de (N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4,6-dicloro-5-ciclohexilpirimidina, se acoplaron, vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos SS y ZZ, para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.41 (bs, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.0 (m, 1H). 2.88-2.57 (bs, 1H), 2.5 (bs, 1H), 1.95-1.67(m, 1H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 175.68, 165.82, 156.87, 152.10, 151.88, 141.96, 136.30, 131.44, 125.38, 122.89, 57.86, 37.44, 36.81, 36.64, 36.30, 32.65, 32.13, 27.29, 27.25, 26.95.
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Ejemplo 43 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-2-furanmetilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de Tirosina, (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-metilfurfurilamina (Salor), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil-borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): = 7.43-7.35 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 4H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
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Ejemplo 44 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-4-clorofenilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de Tirosina, (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción se hizo reaccionar con N-metil-4-cloroanilina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil-borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.17 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 8H), 7.1-6.97 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s,3H).
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Ejemplo 45 Síntesis de N-(5-(3-Tienil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido 3-tiofenil borónico (Frontier Scientific, Inc), vía el Método S. El Producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método KK, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 3.47-3.13 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
^{13}C RMN: \delta = 173.22, 162.83, 156.84, 152.17, 151.43, 141.46, 135.22, 131.54, 131.35, 129.96, 127.99, 127.90, 123.24, 117.13, 56.87, 36.82, 36.64.
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Ejemplo 46 Síntesis de N-(5-(2-Tienil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido 2-tiofenil borónico (Frontier Scientific, Inc), vía el Método S. El Producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método KK, para dar el compuesto del título.
\newpage
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.73 (m, 4H), 6.49 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.07, 162.72, 156.80, 152.13, 151.74, 142.30, 135.07, 131.58, 131.14, 130.69, 130.38, 129.92, 123.19, 115.18, 56.94, 36.87, 36.81,36.62, 28.74.
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Ejemplo 47 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-2-hidroxietilamino)-5-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con 2-(N-metilamino)etanol (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido 2-fluorofenil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método KK, para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 48 Síntesis de N-(5-piperidin-1-il)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La piperidina (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos FFF, GGG y HHH, en 4,6-dicloro-5-piperidin-1-ilpirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4,6-dicloro-5-piperidin-1-ilpirimidina, se acoplaron, vía el Método III, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos JJJ y ZZ, en el compuesto del título.
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Ejemplo 49 Síntesis de N-(5-(1-propilbutil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4-heptanona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos MM, NN, OO y QQ, en 4,6-dicloro-5-(1-propilbutil) pirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4,6-dicloro-5-(1-propilbutil) pirimidina, se acoplaron, vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos SS y ZZ, en el compuesto del título.
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Ejemplo 50 Síntesis de N-(2-(N-metil-N-ciclobutilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi-fenilalanina y el 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metilciclobutilamina (Preparada mediante el Método de Giardina et al., J. Med. Chem. 1994, 37(2), 3482-3491), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 51 Síntesis de N-(2-(N,N-Bis-(2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Se aisló un subproducto mediante cromatografía, del producto crudo del Ejemplo 52, y el subproducto se convirtió, vía el Método KK, en el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 7.59 (d, 1H), 7.25 (d. 2H), 7.02 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 3.76 (brs, 8H), 2.97 (s, 8H).
^{13}C RMN(CD_{3}OD): \delta = 174.1, 163.7, 155, 152, 142.1, 135.2, 131.3, 123.7, 99, 60.5, 56.8, 53.2, 37.5, 36.8, 36.6.
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Ejemplo 52 Síntesis de N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2-tolil)-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina.
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y el 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con dietanolamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método KK para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 7.48-7.31 (m, 5H), 7.15-6.98 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.83 (d, 8H), 3.1 (s, 8H), 1.9 (d, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.8, 162.3, 154.6, 152.6, 140.9, 139.6, 139.4, 135.9, 135.8, 132.2, 132.0, 131.4, 131.2, 131.1, 128, 123.2, 123.1, 66.8, 60.6, 56.9, 56.4, 53.2, 52.8, 36.8, 36.6, 36.3, 19.5.
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Sin Ejemplo 53
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Ejemplo 54 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-fenilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y el 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metilanilina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 7.57-6.99 (m, 14H), 4.99 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.11 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 183.07, 173.72, 173.49, 162.55, 156.82, 153.97, 152.07, 142.25, 141.06, 140.91, 139.53, 139.40, 135.50, 135.39, 132.21, 132.16, 132.05, 131.52, 131.31, 130.53, 128.44, 128.11, 128.00, 123.13, 123.04, 113.18, 56.95, 56.49, 40.02, 39.96. 37.14, 36.83, 36.65, 19.56, 19.47.
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Ejemplo 55 Síntesis de N-(2-(Isopropoxi)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente vía los Métodos NNN, DD (usando ácido o-tolil borónico, Aldrich) y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta =7.77 (bs, 1H), 7.40-6.8(m, 9H), 6.43 (d, 0.5H), 6.27 (d, 0.5H), 6.78 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.40-2.80 (m, 4H), 2.20 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.23 (m, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 176.28, 176.15, 160.03, 159.78, 154.77, 153.65, 150.01, 169.97, 139.20, 137.81, 137.64, 134.39, 134.25, 130.71, 130.47, 130.12, 129.15,126.69, 126.46, 121.24, 121.18, 109.56, 56.81, 56.34, 63.19, 36.90, 36.56, 36.32, 22.19, 21.99, 21.95, 19.51, 19.27.
\newpage
Ejemplo 56 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-3-metilbutilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y el 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-isoamilamina (Pfaltz-Bauer), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 7.6 (s, 0.5H), 7.56 (s, 0.5H), 7.30-6.80 (m, 8H), 6.30(bm, 1H), 7.00-6.00 (br, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.80-2.80 (m, 4H), 2.13 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (bs, 2H), 0.96 (d, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.03, 173.87, 159.28, 159.04, 154.71, 153.67, 150.00, 142.10, 137.81, 137.53, 134.39, 134.22, 130.78, 130.58, 130.13, 128.96, 126.52, 126.30, 121.19, 121.13, 110.11, 109.91,56.80, 56.40, 48.75, 36.55, 36.33, 35.80, 25.92, 22.54, 22.48, 19.53, 19.34.
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Ejemplo 57 Síntesis de N-(2-(N-Metilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metilamina (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 10.0-8.0 (br, 1H), 9.42 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.4-6.8 (m, 10H), 5.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.2-2.8 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.03 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s. 1.5H), 1.83 (s, 1.5H).
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Ejemplo 58 Síntesis de N-(2-(2-tolil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El, producto de esta reacción, se hizo reaccionar con ácido o-tolil borónico (Aldrich)), vía el Método KKK. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.4-6.8 (m, 12H), 5.42(m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.4-2.8 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H).
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Ejemplo 59 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-2-hidroxietilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y el 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron, vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con 2-(metilamino)-etanol (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
\newpage
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 7.4-6.94 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 3.8 (brs, 4H), 3.23/3.26 (s, rotámeros, 3H), 2.98/3.7 (s, rotámeros, 6H), 1.93/2.14 (s, rotámeros, 3H).
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Ejemplo 60 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-2-metilpropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem) se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de (N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metilisobutilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió, vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 10.5-9.8 (br, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.35(m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.6-2.8 (m, 4H), 3.08 (S, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13(s, 1.5H), 2.06 (bs, 1H), 1.25 (s, 1.5H), 0.9 (s, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.13, 173.97, 159.17, 158.9, 154.7, 153.99, 149.96, 142.00, 137.76, 137.53, 134.50, 134.33, 130.80, 130.58, 130.15, 128.95, 126.51, 126.30, 121.15, 121.11, 110.25, 109.99, 57.46, 56.90, 56.51, 36.89, 36.55, 36.32, 27.08, 19.87, 19.53, 19.38.
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Ejemplo 61 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-propilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-propilamina (Aldrich), vía el Método CC para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDC1_{3}): \delta = 10.5-9.5 (br, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.38-6.7 (m, 8H), 6.3 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.7-3.0 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 1.59 (bs. 2H), 0.89 (bs, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.22, 174.06, 159.26, 159.0, 154.7, 153.76, 149.97, 142.22, 137.78, 137.53, 134.53, 134.36, 130.80, 130.73, 130.51, 130.12, 128.93, 126.50, 126.30, 121.16, 121.10, 110.13, 109.87, 56.90, 56.52, 51.72, 36.55, 36.33, 35.96, 20.45, 19.56, 19.37, 11.06.
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Ejemplo 62 Síntesis de N-(2-(N,N-Dimetilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en Éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N,N-dimetilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolilborónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDC1_{3}): \delta = 11.0-9.5 (br, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.22(m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.5-3.0 (m, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.49, 174.3, 159.4, 158.93, 154.72, 149.93, 140.30, 137.75, 137.60, 134.67, 134.50, 130.92, 130.80, 130.51, 130.11, 128.87, 126.48, 126.32, 121.15, 121.08, 109.87, 109.69, 56.86, 56.49, 37.51, 36.87, 36.55, 36.34, 19.50, 19.38.
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Ejemplo 63 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-ciclohexilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con éster cíclico de 1,3-propanodiol de ácido 3-piridilborónico (Síntesis de Lancaster), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió, vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.83-8.78 (m, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.09-7.95 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (sm, traslapado 4H), 1.92 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 8H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.7, 161.5, 161.4, 160.9, 157.0, 152.0, 146.0, 145.7, 145.6, 143.3, 136.0, 132.2, 131.3, 128.1, 123.4, 107.8, 57.8, 57.4, 36.8, 36.6, 36.1, 30.6, 30.0, 26.4, 26.2.
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Ejemplo 64 Síntesis de N-(5-(2-Fenil-2,2-difluroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El 1-Trifluorometanosulfoniloxi-2,2-difluoro-2-feniletano, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos LL, OO y QQ, en 4,6-dicloro-5-(2,2-difluoro-2-feniletil)pirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y el 4,6-dicloro-5-(2,2-difluoro-2-feniletil)pirimidina, se acoplaron vía el Método RR y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos TT y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.07 (dd, 1H), 3.62-3.32 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
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Ejemplo 65 Síntesis de N-(5-(2-Fenil-2,2-difluoroetil)-6-cloropirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El 1-Trifluorometanosulfoniloxi-2,2-difluoro-2-feniletano, se convirtió secuencialmente vía los Métodos LL, OO y QQ en 4,6-dicloro-5-(2,2-difluoro-2-feniletil)pirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4,6-dicloro-5-(2,2-difluoro-2-feniletil)pirimidina, se acoplaron vía el Método RR, y el producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.18 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.03 (dd, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
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Ejemplo 66 Síntesis de N-(5-(2-Feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El clorhidrato del éster ter-butílico de L-Fenilalanina (Bachem) y la 4-cloro-5-yodopirimidina se acoplaron vía el Método P. El producto de esta reacción, se convirtió vía el Método W a un producto que se convirtió secuencialmente, vía los Métodos X y HH para dar el compuesto del título.
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Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.55 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.46-5.41 (m, 1H), 5.34-3.60 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 4H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 174.3, 164.3, 151.5, 141.8, 141.7, 139.2, 131.0, 130.6, 130.5, 130.4, 128.9, 128.4, 120.6, 57.8, 38.4, 34.0, 30.7.
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Ejemplo 67 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-ciclohexilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto el cual se convirtió secuencialmente, vía los Métodos MMM y ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 11.20 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (bs,1H), 7.50 (br, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.91 (bs, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.53 (br, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.00-1.00 (m, 10H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 176.18, 171.50, 167.75, 162.44, 156.31, 154.49, 151.52, 135.83, 131.61, 122.85, 58.04, 56.87, 38.02, 37.79, 31.16, 31.00, 26.68.
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Ejemplo 68 Síntesis de N-(5-Propilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-Tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron, vía el Método P, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos II, JJ y KK para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.99 (m, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.48, 163.61, 151.97, 150.75, 140.68, 135.74, 133.14, 131.30, 123.02, 120.85, 56.96, 36.99, 36.76, 36.58, 29.87, 21.02, 13.67.
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Ejemplo 69 Síntesis de N-(5-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-Tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O, a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido 2-metoxifenilborónico (Lancaster Synthesis), vía el Método Q. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método HH para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.99 (d, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 4.20-3.13 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.8, 163.5, 159.5, 157.5, 152.8, 152.1, 143.0, 135.9, 134.2, 133.9, 132.2, 123.8, 123.4, 120.5, 120.0, 113.7, 57.5, 57.1, 37.9, 37.7, 37.5.
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Ejemplo 70 Síntesis de N-(5-(2-Fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-Tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-Pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido 2-fluorofenilborónico (Lancaster Synthesis), vía el Método Q. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 71 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-isopropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de Tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich) se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-isopropilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método ZZ, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 10.5-9.5 (br, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30-6.70 (m, 8H), 6.3 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.50-3.0 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.13 (s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H) 1.15 (d, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 174.31, 174.15, 159.21, 158.95, 154.70, 153.41, 149.92, 141.98, 137.79, 137.56, 134.59, 134.41, 130.59, 130.17, 128.95, 126.51, 126.32, 121.15, 110.26, 110.02, 56.87, 56.50, 46.86, 36.82, 36.55, 36.31, 28.18, 19.50, 19.39.
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Ejemplo 72 Síntesis de N-(2-(N-Isopropilamino)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de Tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con isopropilamina (Aldrich), vía el Método CC, para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil-borónico (Aldrich), vía el Método DD. El producto de este acoplamiento se convirtió, vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4 = 9.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.40-6.80 (m, 8H), 6.19 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.4-3.0 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.41 (s, 1.5H), 1.24 (s, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 176.07, 175.8, 166.23, 160.23, 159.99, 154.79, 153.50, 158.06, 139.38, 137.86, 137.66, 134.10, 133.93, 130.77, 130.61,130.26, 130.01, 129.25, 126.71, 126.50, 121.46, 121.36, 109.59, 109.37, 56.77, 56.22, 43.31, 36.57, 36.34, 22.12, 21.96, 19.47, 19.22.
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Sin Ejemplos 73-77
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Ejemplo 78 Síntesis de Éster isopropílico de N-(5-(2-Feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
La L-Tirosina, se convirtió secuencialmente, vía los Métodos LLL, UU, VV y WW, en éster isopropílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich) se convirtió secuencialmente vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster isopropílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado, se convirtió, vía el Método OOO a un producto, el cual se convirtió, vía el Método X para dar el compuesto del título.
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Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.42-7.00 (m, 6H), 5.19-5.17 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.75-1.23 (m, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 171.8, 159.2, 156.7, 153.5, 150.7, 140.5, 130.3, 128.7, 128.5, 126.4, 121.8, 117.1, 69.4, 54.2, 36.9, 36.6, 36.5, 33.6, 29.8, 21.7, 21.6.
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Ejemplo 79 Síntesis de Éster isopropílico de N-(3-(N-Metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirazin-2-il)-L-fenilalanina
La L-Fenilalanina (Aldrich) se convirtió vía el Método LLL a clorhidrato de éster isopropílico de L-fenilalanina. La 2,3-Dicloropirazina (Lancaster), se convirtió vía los Métodos QQQ y RRR en 2-cloro-3-nitropirazina. El clorhidrato de éster isopropílico de L-Fenilalanina y la 2-cloro-3-nitropirazina se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente vía los Métodos CCC, DDD y EEE para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.31-7.23 (m, 7H), 6.08 (d, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 167.32, 147.440, 139.85, 137.38, 133.25, 131.98, 128.68, 126.17, 125.17, 125.06, 124.41, 124.11, 122.58, 64.38, 50.65, 33.49, 32.41, 17.16, 17.08, 17.03.
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Ejemplo 80 Síntesis de Éster isopropílico de N-(5-(2-Feniletil)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina
El clorhidrato de éster isopropílico de L-Fenilalanina se preparó mediante el Método LLL. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich) se convirtió secuencialmente vía Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El Clorhidrato de éster isopropílico de L-Fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se convirtió secuencialmente vía los Métodos OOO y X para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.14-7.06 (m, 4H), 5.16 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 6H).
^{13}C RMN(CDCl_{3}): \delta = 171.7, 159.1, 156.7, 153.5, 140.5, 136.1, 129.4, 128.6, 128.5, 128.3, 127.1, 126.4, 117.0, 69.3, 54.2, 37.6, 33.7, 30.0, 21.7, 21.6.
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Sin Ejemplo 81
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Ejemplo 82 Síntesis de N-(5-(N-Metil-N-3-piridinosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarboniloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-Tirosina (Bachem) se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, XX y YY en éster ter-butílico de L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)-fenilalanina. El 5-Nitrouracilo (Aldrich) se convirtió vía el Método AAA en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(4-Metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, se acoplaron vía el Método BBB, y El producto de este acoplamiento se convirtió secuencialmente, vía los Métodos CCC, DDD (usando 3-clorosulfonilpiridina), EEE y ZZ para dar el compuesto del título.
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Sin Ejemplos 83-84
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Ejemplo 85 Síntesis de N-(2-(N-Metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-tolil) pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich), se acoplaron vía el Método BB. El producto de esta reacción, se hizo reaccionar con N-metil-N-ciclohexilamina (Aldrich), vía el Método CC para dar un producto que se acopló con ácido o-tolil borónico (Aldrich) vía el Método DD. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 10.0-9.08 (br, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.52 (s, 0.5H), 7.20-6.31 (m, 8H), 6.36 (br, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (brs, 3H), 2.98(brs, 3H), 2.84 (brs, 3H), 2.11 (s, 1.5H), 2.00-1.00 (brm, 11.5 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 164.10, 159.20, 159.00, 154.79, 153.50, 150.03, 137.68, 137.48, 134.48, 130.66, 130.22, 129.01, 126.62, 126.40, 121.16, 110.20, 57.00, 56.58, 55.50, 36.62, 36.39, 29.91, 29.52, 25.41, 19.60, 19.65.
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Sin Ejemplos 86-87
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Ejemplo 88 Síntesis de Ester isopropílico de N-(5-(2-Tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
La L-Tirosina (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos LLL, UU, VV y WW en éster isopropílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster isopropílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P. El producto de este acoplamiento, se hizo reaccionar con ácido o-tolil borónico, vía el Método Q, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta = 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76-7.33 (m, 3H), 7.13 (m, 0.5H), 7.03-6.95 (m, 4H), 4.97-4.87 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 8H), 2.09 (s, 2H), 1.92 (s, 1.5H), 1.24-1.12 (m, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta = 171.4, 171.2, 158.8, 158.5, 157.5, 154.7, 153.6, 153.5, 150.5, 137.1, 137.0, 132.9, 132.3, 132.5, 130.8, 130.7, 130.0, 129.8, 129.7, 128.9, 126.6, 126.5, 121.6, 119.5, 119.4, 69.0, 54.5, 54.0, 36.9, 36.8, 36.6, 36.4, 21.65, 21.60, 19.3, 19.2.
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Ejemplo 89 Síntesis de N-(5-(3-Nitrofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW, en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado, hizo reaccionar con ácido 3-nitrofenil borónico (Aldrich), vía el Método T. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método HH para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.67 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.33-5.28 (m, 1H), 3.47-3.411 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.97 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 173.7, 163.6, 157.6, 152.8, 152.7, 151.2, 143.8, 137.4, 136.3, 134.2, 133.1, 132.2, 126.7, 126.3, 124.0, 120.3, 58.0, 37.7, 37.6, 37.5.
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Sin Ejemplo 90
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Ejemplo 91 Síntesis de N-(5-(3-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O, a 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P, y el producto acoplado, se hizo reaccionar con éster cíclico de 1,3-propanodiol de ácido 3-piridil borónico (Lancaster Synthesis), vía el Método Q. El producto de este acoplamiento, se convirtió vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 92 Síntesis de N-(5-(2-Feniletil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem) se convirtió secuencialmente, vía los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P. El producto de esta reacción se convirtió secuencialmente vía los Métodos W, X, y HH para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 4H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 4H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 174.2, 164.2, 157.5, 152.7, 151.4, 141.8, 141.7, 136.5, 132.0, 130.5, 130.4, 128.4, 123.8, 120.5, 57.8, 37.9, 37.6, 37.5, 34.1, 30.6.
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Ejemplo 93 Síntesis de N-(2-N,N-Dimetilamino-5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)-pirimidin-4-il)-L-fenilalanina
El 5-Nitrouracilo (Aldrich), se convirtió vía el Método AAA, en 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. El éster ter-butílico de L-Fenilalanina (Bachem) y la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina se acoplaron vía el Método BBB, y el producto de este acoplamiento, se convirtió secuencialmente vía los Métodos SSS (usando dimetilamina), CCC, DDD, EEE y ZZ para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.15 (s, formiato), 7.65 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.02-6.92 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 9H), 2.43 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta = 177.07, 159.64, 154.70, 152.25, 144.10, 141.97, 141.33, 140.25, 132.57, 129.02, 125.21, 124.82, 123.57, 123.42, 121.88, 107.64, 51.08, 33.71, 32.72, 31.76, 15.49.
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Ejemplo 94 Síntesis de N-(5-(2-Tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El éster ter-butílico de L-tirosina (Bachem), se convirtió secuencialmente vía, los Métodos UU, VV y WW en éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina. La 4(3H)-pirimidinona (Aldrich), se convirtió secuencialmente, vía los Métodos N y O, en 4-cloro-5-yodopirimidina. El éster ter-butílico de L-4-(N,N-Dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y la 4-cloro-5-yodopirimidina, se acoplaron vía el Método P y el producto acoplado, se hizo reaccionar con ácido o-tolil borónico (Aldrich), vía el Método Q. El producto de este acoplamiento se convirtió vía el Método HH, para dar el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta = 8.75-8.65 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.38-5.27 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.21-1.93 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD):\delta = 173.8, 173.6, 164.0, 163.8, 157.5, 152.7, 152.6, 143.0, 142.8, 139.7, 139.5, 136.1, 135.9, 133.2, 133.0, 132.4, 132.2, 132.1, 131.9, 131.1, 129.0, 128.9, 123.8, 123.7, 122.2, 122.0, 57.6, 57.4, 37.8, 37.7, 37.5, 37.4, 20.3, 20.2.
Adicionalmente, usando los procedimientos descritos aquí, y los materiales iniciales apropiados, pueden ser preparados los siguientes compuestos adicionales:
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 95),
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo
96),
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-metoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 97),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,6-difluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-difluorofenil)fenilalanina (Ejemplo 98),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
(Ejemplo 99),
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
(Ejemplo 100),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)-fenilalanina (Ejemplo 101),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-tienil) pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 102),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2-tienil)pirimidin-4-il)-L-4-(4-trifluorometilfenil)fenilalanina (Ejemplo
103),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 104),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo
105),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,6-diclorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 106),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(4-piridil)pirimidin-4-il)-L-4-(3-hidroximetilfenil)fenilalanina
(Ejemplo 107),
N-(2-(N-etil-N-isopropilamino)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 108),
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 109),
N-(2-(N-metil-N-etilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)fenilalanina (Ejemplo 110),
N-(2-(N-metil-N-isopropilamino)-5-(2.4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(3-piridil)fenilalanina (Ejemplo 111),
N-(2-(N,N-bis-(2-hidroxietil)amino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2-cianofenil)fenilalanina (Ejemplo 112),
N-(2-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)-5-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-difluorofenil)fenilalanina (Ejemplo 113),
N-(2-(N-etil-N-isopropilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(o-tolil)fenilalanina (Ejemplo 114),
N-(2-(N-metil-N-4-clorofenilamino)-5-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
(Ejemplo 115),
N-(5-(N-metil-N-2-(fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 116),
N-(5-(N-metil-N-hexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 117),
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 118),
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 119),
N-(5-(N-metil-N-ter-butilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 120),
N-(5-(N-etil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 121),
N-(5-(N-metil-N-2-(4-piridil)etil-pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 122),
N-(5-(N-metil-N-2-(fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 123),
N-(5-(N-metil-N-hexilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo l24),
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 125),
N-(5-(N-metil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 126),
N-(5-(N-metil-N-ter-butilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 127),
N-(5-(N-etil-N-isopropilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 128),
N-(5-(N-metil-N-2-(4-piridil)etil-pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina (Ejemplo 129)
N-(2-(N-metil-N-ciclohexilamino)-5-etilpirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina (Ejemplo 130).
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Ejemplo 131 Síntesis de N-(4-N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina
Paso A
Preparación de 3,4-dietiloxi-1-oxo-1,2,5-tiadiazol y 3,4-dietiloxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol
Los intermediarios del título, se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en R. Y. Wen et al., J. Org. Chem., (1975) 40, 2743; y R. Y. Wen et al., Org. prep. Proceed., (1969) 1, 255.
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Paso B
Preparación de 4-(N,N-Di-n-hexilamino)-3-etoxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol
La dihexilamina (90 mg, 0.48 mmol), se agregó a una solución de 3,4-dietiloxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol (100 mg, 0.48 mmol) en etanol (5 mL), y la reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexano;EtOAc, 3:1), para dar el compuesto del título (120 mg, 72%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS(EI, m/e) 345.
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Paso C
Preparación de éster ter-butílico de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina
Una solución de 4-(N,N-di-n-hexilamino)-3-etoxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol (400 mg, 1.02 mmol) y el éster ter-butílico de L-tirosina (261 mg, 1.1 mmol) en EtOH (10 mL), se agito a la temperatura ambiente por 36 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, hexano:EtOAc 3:1, después 1:1), para dar el compuesto del título como un sólido ceroso blanco (400 mg, 73%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc. para C_{27}H_{44}N_{4}0_{5} S.0.55EtOAc: C, 59.93; H, 8.34; N, 9.57. Encontrado: C,59.84; H, 8.44; N,9.62.
\newpage
Paso D
Preparación de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina
El compuesto del Paso C (100 mg, 0.19 mmol), se disolvió en ácido formica y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 36 hrs. El exceso de ácido fórmico se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título, como un sólido blanco (90 mg, 98%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc. para C_{23}H_{36}N_{4}O_{5}S: C, 57.48; H, 7.55; N, 11.66. Encontrado: C, 57.04; H, 7.23; N,11.38.
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Ejemplo 132 Síntesis de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación de éster ter-butílico de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina
El éster ter-butílico de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina (180 mg, 0.34
mmol), se disolvió en piridina (5 mL). El cloruro de dimetilcarbamoilo (108 mg, 1 mmol), se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La pirimidina se removió bajo alto vacío (baño de agua a temperatura baja), el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, hexano:EtOAc 2:1), para dar el compuesto del título (140 mg, 68%).
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Paso B
Preparación de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina
El compuesto del Paso A (140 mg, 0.23 mmol), se disolvió en ácido fórmico, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El exceso de ácido formico se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (110 mg, 87%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc para C_{26}H_{41}N_{5}0_{6}S: C, 56.6; H, 7.49; N, 12.69. Encontrado: C, 56.67; H, 7.4; N,12.46.
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Ejemplo 133 Síntesis de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación de éster ter-butílico de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina
Una solución de éster ter-butílico de N-(4-(N,N-di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina (500 mg, 0.93 mmol), y cloroformiato de p-nitrofenilo (179 mg, 0.89 mmol), en diclorometano (20 mL}, se enfrió a 0ºC bajo una atmósfera de argón se agregó trietilamina (235 mg, 2.32 mmol), gota a gota y la mezcla se agitó a 0ºC por 30 mins, después se le permitió calentar se a la temperatura ambiente por otros 40 mins. La mezcla se reenfrió a 0ºC y se agregó N-metilpiperazina (90 mg, 0.89 mmol). Se le permitió a la mezcla calentarse a la temperatura ambiente y se agitó por tres horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (150 mL) y la solución orgánica se lavó con solución de carbonato de potasio al 10% hasta que no se producía más color amarillo en la fase acuosa. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, EtOAc:MeOH:Et_{2}N 94:5:1), para dar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido (310 mg, 50%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc. para C_{33}H_{54}N_{6}O_{6}S: C, 59.79; H, 8.21; N, 12.68. Encontrado: C, 59.47; H, 8.25; N,12.49
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Paso B
Preparación de N-(4-(N,N-Di-n-hexilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(4-metilpiperazin-1-ilcarboniloxi)fenilalanina
El compuesto del Paso A (200 mg, 0.3 mmol), se disolvió en ácido formico (5 mL), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 48 hrs. El exceso de ácido formico se removió bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (120 mg, 67%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc. para C_{29}H_{46}N_{6}0_{6}S.0.75H_{2}O: C, 56.15; H, 7.72; N, 13.55. Encontrado: C, 56.1; H, 7.44; N, 13.46.
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Ejemplo 134 Síntesis de N-[4-(2-(3-metilfenilaminocarbonilamino)et-1-ilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación se éster ter-butílico de N-(4-etoxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina
Una solución de 3,4-dietiloxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol (400 mg, 1.94 mmol) y éster ter-butílico de L-tirosina (1.25 g, 5.2 mmol), en etanol (25 mL), se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se usó en las trasformaciones posteriores sin purificación adicional (rendimiento 790 mg).
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Paso B
Preparación de 2-(3-metilfenilaminocarbonilamino)et-1-ilamina
N-Boc-etilen diamina (800 mg, 5 mmol), e isocianato de m-tolilo (665 mg, 5 mmol), se disolvieron en acetonitrilo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se absorbió en gel de sílice; antes de la purificación mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, hexano:EtOAc, 1:1), para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (300 mg, 21%)(MS(+ESI, m/e) 294 (M+H)^{+}). El compuesto N-Boc protegido (300 mg, 1.02 mmol), se disolvió en ácido fórmico (10 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El ácido en exceso se removió para dar la sal de formiato del compuesto del título como una espuma blanca (210 mg).
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Paso C
Preparación de éster ter-butílico de N-[4-(2-(3-metilfenilamino-carbonilamino)et-1-ilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]-L-tirosina
A una solución de éster ter-butílico de N-(4-etoxi-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina del Paso A (150 mg, 0.38 mmol) y la sal de formiato de la 2-(3-metilfenilaminocarbonilamino)et-1-ilamina del paso B (210 mg, 0.89 mmol) en etanol (10 mL), se agregó trietilamina (133 mg, 1.44 mmol). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, MeOH al 5% en EtOAc) para dar el compuesto del título (130 mg, 91%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS(+ESI, m/e)545 (M+H)^{+}.
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Paso D
Preparación de éster ter-butílico de N-[4-(2-(3-metilfenilaminocarbonilamino)et-1-ilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
El intermediario del Paso C (130 mg, 0.24 mmol), se disolvió en piridina (5 mL). Se agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (77 mg, 0.72 mmol), gota a gota y la mezcla se calentó a 50ºC bajo una atmósfera de argón, durante toda la noche. La piridina se removió bajo presión reducida, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, hexano:EtOAc, 1:2, después MeOH al 5% en EtOAc), para dar el compuesto del título (140 mg, 93%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS(+ESI, m/e) 616 (M+H)^{+}.
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Paso E
Preparación de N-[4-(2-(3-metilfenilamino-carbonilamino)et-1-ilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina.
El compuesto del paso D (120 mg, 0.19 mmol), se disolvió en ácido formico (10 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 36 hrs. El exceso de ácido se removió para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (100 mg, 93%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS (+ESI, m/e) 560 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 135 Síntesis de Éster ter-butílico de N-(4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Paso A
Preparación del éster ter-butílico de N-(4-etoxi-1-oxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-tirosina
Una solución de 3,4-dietoxi-1-oxo-1,2,5-tiadiazol (1 g, 0.52 mmol), y éster ter-butílico de L-tirosina (1.25 g, 0.52 mmol) en etanol (25 mL), se agitó a la temperatura ambiente por 60 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, hexano:EtOAc, 1:1), para dar el intermediario del título (1.75 g, 88%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS (+ESI, m/e) 381 (M+H)^{+}.
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Paso B
Preparación de éster ter-butílico de N-(4-etoxi-1-oxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-fenilalanina
El intermediario del Paso A (400 mg, 1.05 mmol), se disolvió en piridina (10 mL) y se agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (338 mg, 3.15 mmol). La reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante toda la noche. La TLC indicó grandes cantidades de material inicial sin reaccionar, de manera que la mezcla se calentó a 50ºC por otras 48 hrs. El exceso de piridina se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, hexano:EtOAc, 1:1, para dar el intermediario del título (280 mg, 59%).
Los datos físicos fueron como sigue:
MS (+ESI, m/e) 453 (M+H).
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Paso C
Preparación de éster ter-butílico de N-(4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-1,2,5-tiadiazol-3-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina
Una solución 2M de dimetilamina en THF (5 mL, 10 mmol), se agrego a una solución del compuesto del Paso B (180 mg, 0.35 mmol), en etanol (10 mL). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, EtOAc:MeOH; Et_{2}N, 90:10:1), para dar el compuesto del título como una espuma blanca (140 mg, 88%).
Los datos físicos fueron como sigue:
Anal. Calc. para C_{220}H_{29}N_{5}0_{5} S: C, 53.2; H, 6.47; N, 15.51. Encontrado: C,52.94; H, 6.18; N, 15.34.
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Ejemplo 136 Síntesis de N-(5-(2,2,2-Trifluoroetil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
Substituyendo el éster metílico de L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina del Método TTT por éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 31, se dio el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.1 (dd, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.61-3.42 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.2 (dd. 1H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta 175.8, 162.3, 159.2, 157.9, 155.8, 136.9, 134.4, 132.2, 130.0, 129.5, 127.4, 120.9, 109.6, 105.7, 56.8, 56.2. 37.9, 32.6.
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Ejemplo 137 Síntesis de N-(2-(N-ciclohexil-N-metil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
Substituyendo el éster metílico de L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina del Método TTT por éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 14, se dio el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7.37-7.19 (m, 5.5H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.94 (d, 0.5H), 6.68 (d, 2H), 4.79-4.74 (m, 0.5H), 4.69-4.65 (m, 0.5H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.19 (s, 1.5H), 1.85-1.71 (m, 6.5H), 1.57 (m, 4H), 1.29-1.2 (br s, 1H).
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Ejemplo 138 Síntesis de N-(5-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
Substituyendo el éster metílico de L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina del Método TTT, por éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 70, se dio el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{l}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). 7.3-7.0 (m, 9H), 6.69 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.20-3.05 (m, 2H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta 153.2, 151.6, 147.1, 130.2, 128.6, 126.7, l26.6, l26.5, 126.4, 126.3, 123.9, 123.5, 123.2, 120.5, 120.4, 111.7, 111.4, 99.6, 59.3, 31.7.
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Ejemplo 139 Síntesis de N-(2-(N-metil-N-propil)-5-(2-tolil)pirimidin-4-il)-L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina
Substituyendo el éster metílico de L-4-(2,6-dimetoxifenil)fenilalanina del Método TTT, por éster ter-butílico de L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 61, se dio el compuesto del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 10.30-8.80 (br, 1H), 7.68 (s, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 7.40-6.60 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.80-3.00 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (s. 1.5H), 1.61 (bs, 2H), 0.87 (bs. 3H).
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Ejemplo 140 Síntesis de Éster etílico de N-(3-Cloropirazin-2-il)-L-4-[l-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]fenilalanina
Paso A
Preparación de N-(3-Cloropirazin-2-il)-L-4-nitrofenilalanina
La 4-nitrofenilalanina (50 mm, 10.59 mg), se agitó en etanol absoluto que contenía 1.0 eq (1.26 g) de sodio metálico. La mezcla de reacción se separa a un sólido café y la sal de sodio se recuperó en 200 mL de butanol, conteniendo 1.0 eq (7.45 g) de 2,3 dicloropirazina. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche y el solvente se removió entonces bajo presión reducida. El residuo se recupero en acetato de etilo y se lavó con agua (1 x), salmuera (1 x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó, para dar 15.5 g del intermediario del título como un aceite café.
Los datos físicos fueron como sigue:
Analítico: MS: (+)FAB [M+H] @ M/Z 323 con 1 Cl.
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Paso B
Preparación de éster etílico de N-(3-cloropirazin-2-il)-L-4-nitrofenilalanina
El intermediario del Paso A, se suspendió en 300 mL de etanol absoluto. El matraz de reacción se colocó en un baño de hielo y se enfrió a 0ºC, y se burbujeó HCl (g) en la reacción por 15 min. El tubo de gas se reemplazó con un tubo de secado y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El etanol se separó bajo presión reducida para dar un residuo café oscuro, el cual se recuperó en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. (2x), H_{2}O (1x), salmuera (1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó, para dar 15 g de un aceite café oscuro. Este aceite (8.0 g), se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice 60, empacada en un cloruro de metileno, para proporcionar 1.5 g (20% de rendimiento), del intermediario del título.
Los datos físicos fueron como sigue:
Analítico: MS: EI M^{+} @ M/Z 350 1 Cl presente.
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Paso C
Preparación de éster etílico de N-(3-Cloropirazin-2-il)-L-4-aminofenilalanina
El intermediario del Paso B (0.75 g, 0.021 mol), se colocó en una botella de hidrogenación de Para con 50 mL de etanol y 0.40 gramos de catalizador de Pd/C. La botella se colocó en un agitador de Para, bajo 344,7 kPa (50 psi) de H_{2} por 3 hrs. La mezcla de reacción se filtró entonces, a través de un embudo de vidrio sinterizado (F) y el catalizador filtrado, se lavó con etanol. Los filtrados combinados, se separó a un aceite amarillo y el aceite se recuperó en acetato de etilo. Se formó un precipitado amarillo, y se filtró. El filtrado se lavó con solución de NaHCO_{3} (1 x), H_{2}O (1x), salmuera (1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó, para dar el intermediario del título como un aceite amarillo (0.340 g, 55% de rendimiento).
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Paso D
Preparación de éster etílico de N-(3-cloropirazin-2-il)-L-4-[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]fenilalanina
El ácido N-Boc-piperidin 4-carboxílico (0.253 g, 1.0 eq, 0.0011 mol), se agitó en 30 mL de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se agregó HOBt_{2} (0.224 g, 1.5 eq), y la mezcla se agitó por 10 minutos, después, se agregó el intermediario del paso C (1 eq, 0.32 g), la mezcla de reacción se agitó por 5 min y después se agregó 1,3-dicliclohexilcarbodiimida (0.25 g, 1.1 eq). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se filtró entonces y el filtrado se separó para dar un sólido amarillo. El sólido se recupero en acetato de etilo y se filtró. La solución de acetato de etilo se lavó con ácido cítrico al 10% (1 x), H_{2}O (1x), salmuera (1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó, para dar un aceite amarillo (0.630 g; MS: EI M^{+} M/Z 531 (1 cloro)). El aceite amarillo se sometió a cromatografía en una columna 60 de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:1, para dar 0.097 g del compuesto del título. Este compuesto puede ser usado también como un intermediario para otros compuestos de esta invención.
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Los datos físicos fueron como sigue:
Analítico: CHN: Teórico (0.5 H_{2}O): C, 57.71; H, 6.72; N, 12.94
Encontrado C, 57.79; H, 6.32; N, 12.78. MS: M^{+} @ M/Z 531 (1 Cloro).
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Ejemplo A Ensayo in vitro, Para Determinar el Enlace de los Compuestos Candidatos a la VLA-4
Se usó un ensayo in vitro para examinar los niveles de VCAM-1 en muestras biológicas, mediante ensayos convencionales, (por ejemplo, ensayos competitivos). Este ensayo es sensible a los valores de IC_{50}, tan bajos como aproximadamente 1 nM.
La actividad de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}, se midió mediante la interacción de VCAM-1- soluble, con las células de Jurkat (por ejemplo, los números de la American Type Culture Collection TIB 152, TIB 153 y CRL 8163), una línea de células T humanas, la cual expresa altos niveles de integrina \alpha_{4}\beta_{1}. las interacciones de VCAM-1 con la superficie de las células en un modo dependiente de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} (Yednock, et al. J, Biol. Chem, 1995, 270: 28740).
La VCAM-1 soluble recombinante, se expresó como una proteína quimérica de fusión, que contenía los siete dominios extracelulares de VCAM-1 en el N-terminal y la región constante de la cadena pesada del IgG_{1} humano en el C-terminal. La proteína de fusión de VCAM-1, se preparó y se purificó mediante la manera descrita por Yednock, supra.
Las células de Jurkat, se hicieron crecer en RPMI 1640, suplementado con suero fetal de bovino al 10%, penicilina, estreptomicina y glutamina, como se describe por Yednock, supra.
Las células de Jurkat, se incubaron con MnCl_{2} 1.5 mM y 5 \mug/mL de anticuerpo 15/7 por 30 minutos en hielo. El Mn^{+} activa el receptor para elevar el enlace del ligando, y el 15/7 es un anticuerpo monoclonal que reconoce una conformación activada/ocupada del ligando, estabilizando por ello la interacción VCAM/integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Yednock et al., supra. Los anticuerpos similares al anticuerpo 15/7, han sido preparados por otros investigadores (Luque, et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:11067) y pueden ser usados en este ensayo.
Las células se incubaron después por 30 min a la temperatura ambiente con los compuestos candidatos, en varias concentraciones, que variaban desde 66 \muM a 0.01 \muM, usando una disolución serial de 5 puntos estándar. 15 \muL de la proteína de fusión del VCAM-1 recombinante, se agregaron después a las células de Jurkat se incubaron por 30 minutos en hielo, (Yednock et al., supra).
Las células se lavaron entonces dos veces y se resuspendieron suero anti-ratón IgG Fc de cabra F(ab')_{2} conjugado con PE (Inmunnotech, Westbrook, ME) a 1:200 y se incubaron sobre hielo, en la oscuridad, por 30 minutos. Las células se lavaron dos veces y se analizaron con un análisis de clasificador de células de fluorescencia estándar ("FACS"), como se describe en Yednock, et al., supra.
Los compuestos que tienen un IC_{50} menor que aproximadamente 15 \muM, poseen una afinidad de enlace para la \alpha_{4}\beta_{1}.
Cuando se prueban en este ensayó, cada uno de los compuestos en los ejemplos de arriba tiene o se espera que tenga un IC_{50} de 15 \muM o menor (o se espera que sea activo in vivo).
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Ejemplo B Saturación in vivo Para Determinar el Enlace de los Compuestos Candidatos a la \alpha_{4}\beta_{1}
Los siguiente, describe un ensayo in vivo, para determinar los niveles de plasma necesarios para que un compuesto sea activo en el modelo de Encefalomielitis Autoinmune Experimental ("EAE"), descrito en el siguiente ejemplo, o en otros modelos in vivo.
Las células de Jurkat de crecimiento logarítmico, se lavan y se resuspenden en plasma normal de animal, que contiene 20 \mug/nml del anticuerpo 15/7 (descrito en el ejemplo de arriba).
Las células de Jurkat, se diluyen dos veces, ya sea en muestras de plasma normal, que contienen cantidades del compuesto candidato en varias concentraciones que varían desde 66 \muM a 0.01 \muM, usando una dilución en serie de 12 puntos estándar, para una curva estándar, o en muestras de plasma obtenidas de la sangre periférica, de los animales tratados con el compuesto candidato.
\newpage
Las células se incuban entonces por 30 min a la temperatura ambiente, se lavaron dos veces con solución salina amortiguada con fosfato ("PBS"), que contiene 2% de suero de bovino fetal y 1 mM cada una de cloruro de calcio y cloruro de magnesio (medio de ensayo), para remover el anticuerpo 15/7 no enlazado.
Las células se exponen entonces a suero anti-ratón IgG Fc de cabra F(ab')_{2} conjugado con ficoeritrina (Immunotech, Wesbrook, ME), el cual ha sido adsorbido por cualquier reactividad cruzada no especifica mediante co-incubación con 5% de suero de las especies animales que se estudian, a 1:200 y se incuban en la oscuridad a 4ºC por 30 minutos.
Las células se lavan dos veces con medio de ensayo y se resuspenden en el mismo. Ellas se analizan después con un análisis de clasificador de células activadas de florescencia estándar ("FACS"), como se describe en Yednock et al., J. Biol. Chem., 1995 270:28740.
Los datos se grafican después como florescencia versus dosis, por ejemplo, en una menara normal de dosis-respuesta. Los niveles de la dosis que resultan en la meseta superior de la curva, representan los niveles necesarios para obtener la eficacia en un modelo in vivo.
Este ensayo, puede ser usado también para determinar los niveles de plasma necesarios para saturar lo sitios de enlace de la diferentes integrinas, tales como la integrina \alpha_{9}\beta_{1}, la cual es la integrina más cercanamente relacionada con la \alpha_{4}\beta_{1} (Palmer et al., 1993, J. Cell Biol., 123:1289). Tal enlace, es predictivo de la utilidad in vivo para las condiciones inflamatorias mediadas por la integrina \alpha_{9}\beta_{1}, incluyendo, a menara de ejemplo, la hiper-responsividad de las vías aéreas y la oclusión que ocurre con el asma crónica, la proliferación de células de los músculos lisos en la ateroesclerosis, la oclusión vascular que sigue a la angloplastía, la cicatrización glomerular como resultado de la enfermedad renal, la estenosis aórtica, hipertrofia de las membranas sinoviales en la artritis reumatoide, y la inflamación y el cicatrizado que ocurre con la progresión de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
Por consiguiente, el ensayo descrito arriba, puede ser llevado a cabo con una línea celular del carcinoma del colon humano, SW 480 (ATCC #CCL228), trasfectadas con el ADNc que codifica la integrina \alpha_{9} (Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:26691), en lugar de las células de Jurkat, para medir el enlace de la integrina \alpha_{9}\beta_{1}. como un control, pueden ser usadas las células SW 480, las cuales expresan otras subunidades \alpha y \beta_{1}.
Por consiguiente, otro aspecto de esta invención, se dirige a un método para el tratamiento de una enfermedad en pacientes mamíferos, tal enfermedad, esta mediada por \alpha_{9}\beta_{1}, y tal método comprende la administración a dicho paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Tales compuestos se administran preferiblemente en una composición farmacéutica descrita aquí, arriba. La dosis diaria efectiva, dependerá de la edad, el peso, la condición del paciente, tales factores pueden ser averiguados fácilmente por el especialista encargado. Sin embargo, en una modalidad preferida, los compuestos se administran desde aproximadamente 20 a aproximadamente 500 \mug/kg por día.
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Ejemplo C Evaluación In Vivo
El modelo de la esclerosis múltiple estándar, la Encéfalomielitis Autoinmune (o Alérgica) Experimental ("EAE"), se usó para determinar el efecto de los compuestos candidatos para reducir el deterioro motor en las ratas o cobayos. La reducción en el deterioro motor se basa en el bloqueo de la adhesión entre los leucocitos y el endotelio y se correlaciona con la actividad antiinflamatoria en el compuesto candidato. Este modelo ha sido descrito previamente por Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059, y mide el retardo del ataque de la enfermedad.
Los cerebros y las espinas dorsales de los cobayos de Hartley adultos, se homogeneizaron en un volumen igual de solución salina amortiguada por fosfato. Un volumen igual de auxiliar completo de Freund (100 mg de mycobacterium tuberculosis más 10 mL de adyuvante completo de Freund), se agregó al homogeneizado. La mezcla se emulsificó, haciéndola circular repetidamente a través de una jeringuilla de 20 mL con una bomba peristáltica por aproximadamente 20 minutos.
Ratas de Lewis hembras (2-3 meses de edad, 170-220 g) o cobayos de Hartley (20 días de edad, 180-200 g), se anestesiaron con isoflurano y tres inyecciones de la emulsión, de 0.1 mL cada una, se hicieron en cada costado. El ataque del deterioro motor se observó en aproximadamente 9 días.
El tratamiento con el compuesto candidato comenzó en el Día 8, justo antes del ataque de los síntomas. Los compuestos se administraron subcutáneamente ("SC"), oralmente ("PO") o intraperitonealmente ("IP"). Las dosis se dieron en un rango de 10 mg/Kg a 200 mg/Kg, bid, por cinco días, con la dosificación típica de 10 a 100 mg/g SC, 10 a 50 mg/Kg PO, y 10 a 100 mg/KG IP.
El anticuerpo GG5/3 contra la integrina \alpha_{4}\beta_{1} (Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059), el cual retarda el ataque de los síntomas, se usó como un control positivo y se inyectó subcutáneamente a 3 mg/Kg en el Día 8 y el 11.
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El peso corporal y el deterioro motor se midieron diariamente. El deterioro motor se estimó con la siguiente puntuación clínica:
0
sin cambio
1
debilidad o parálisis de la cola
2
debilidad de las patas traseras
3
parálisis de las patas traseras
4
moribundo o muerto
un compuesto candidato se consideró activo si retardaba el ataque de los síntomas, por ejemplo, puntuaciones clínicas producidas, no más grandes que 2 o volvía más lenta la pérdida de peso corporal cuando se comparó con el control.
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Ejemplo D Modelo de Asma
Las condiciones inflamatorias mediadas por la integrina \alpha_{4}\beta_{1} incluyen, por ejemplo, la hiper responsividad de las vías aéreas y la oclusión que ocurre con el asma crónica. Lo siguiente, describe un modelo del asma, el cual puede ser usado para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de esta invención, para usarse en el tratamiento del asma.
Siguiendo los procedimientos descritos por Abraham et al., J. Clin. Invest, 93: 776-787 (1994) y Abraham et al., Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703 (1997), ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los compuestos de esta invención, se formulan en un aerosol y se administran a ovejas, las cuales son hipersensitivas al antígeno de Ascaris suum. Los compuestos que disminuyen la respuesta bronquial diaria inducida por el antígeno y/o bloquean la respuesta de las vías aéreas en fase tardía, por ejemplo, tienen un efecto protector contra las respuestas tardías inducidas por el antígeno y la hiper responsividad de las vías aéreas ("AHR"), se consideran ser activos en este modelo.
Las ovejas alérgicas, las cuales muestran el desarrollo tanto de las respuestas bronquiales temprana y tardía al antígeno de Ascaris suum inhalado, se usan para estudiar los efectos de las vías aéreas de los compuestos candidatos. Enseguida de la anestesia tópica, de los pasajes nasales con lidocaína al 2%, un catéter de globo se introdujo a través de un orificio nasal al esófago bajo. Los animales se entubaron entonces con un tubo endotraquial con una parte circular inflable a través del otro orificio nasal con un broncoscopio de fibra óptica flexible.
La presión pleural se estimó de acuerdo a Abraham (1994). Los aerosoles (ver la formulación de abajo), se generaron usando un nebulizador medico disponible, que proporciona un aerosol con una diámetro aerodinámico medio de masa de 3.2 \mum cuando se determina con un impactor de cascada de Anderson. El nebulizador se conecta a un sistema medidor de dosis, que consiste de una válvula de solenoide y una fuente de aire comprimido 1.4061 Kg/cm^{2} (20 psi). La salida del nebulizador se dirige a una pieza T de plástico, un extremo del cual, se conecta al puerto inspiratorio de un respirador de pistón. La válvula de solenoide se activa por 1 segundo al inicio del ciclo inspiratorio del respirador. Los aerosoles se administran a un V_{T} de 500 mL y a una velocidad de 20 respiraciones/minuto. Una solución al 0.5% de bicarbonato de sodio, se usó solamente como un control.
Para evaluar la responsividad bronquial, pueden ser generadas las curvas de concentración acumulativa-respuesta, para el carbacol, de acuerdo a Abraham (1994). Las biopsias bronquiales pueden ser tomadas antes y enseguida del inicio del tratamiento y 24 horas después del estimulo del antígeno. Las biopsias bronquiales pueden ser llevadas a cabo de acuerdo a Abraham (1994).
Un estudio de adhesión in vitro de los macrófagos alveolares puede ser llevado a cabo de acuerdo a Abraham (1994), y un se calcula un porcentaje de las células adherentes.
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Formulación de Aerosol
Una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio /solución salina al 0.5% (p/v), a una concentración de 30.0 mg/mL, se prepara usando el siguiente procedimiento.
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A. Una Preparación de solución de depósito de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5%; 100 mL
54 
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Procedimiento
1. Agregar bicarbonato de sodio al 0.5% en un matraz volumétrico de 100 mL.
2. Agregar aproximadamente 90.0 mL de solución salina y sonicarla hasta que se disuelva.
3. Q.S. a 100 mL con solución salina y mezclar concienzudamente.
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B. Preparación de 30.0 mg/mL de Compuesto Candidato: 10.0 mL
55 
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Procedimiento
1. Agregar 0.300 g del Compuesto Candidato en un matraz volumétrico de 10.0 mL
2. Agregar aproximadamente 9.7 mL de 0.5% de solución de deposito de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5%.
3. Sonicar hasta que el compuesto candidato esté completamente disuelto.
4. Q.S. a 10.0 mL con solución de deposito de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5% y mezclar concienzudamente.
Los modelos de esta invención deberían ser activos en este modelo, usando una formulación oral convencional.
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Ejemplo E Modelo del Aloinjerto
El rechazo a injertos, asociado con la infiltración de las células inflamatorias, es el obstáculo principal más importante para la sobrevivencia de aloinjertos de término largo. La adhesión de las moléculas a la superficie celular, facilita el reconocimiento del aloantígeno in vitro y puede ser critico para el trafico de linfocitos in vivo. Lo siguiente, describe un modelo, el cual puede ser usado para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de esta invención, en el control del rechazo de aloinjertos.
Los siguientes procedimientos se describen en Coito et al., Transplantation (1998) 65(6):699-706 y Korom et al., Transplantation (1998) 65(6):854-859, ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia, en su totalidad.
Siguiendo los procedimientos descritos en Coito y Korum, se usaron en este modelo, ratas adultas macho, pesando aproximadamente 200-250 g. Las ratas de Lewis se usan como receptores de los aloinjertos cardiacos de ratas de Lewis X Brown Norway. Los corazones se trasplantaron en los vasos grandes abdominales, usando técnicas microvasculares estándar.
Un compuesto candidato se administra al receptor, en un portador farmacéuticamente aceptable, por un curso de 7 días de tratamiento, iniciando el día del injerto. Las dosis varían desde 0.3 a 30 mg/Kg/día. Los receptores de control, reciben solamente el portador farmacéutico. Las ratas se eutanizaron y sus aloinjertos cardiacos se analizaron como se describe en Coito y Korom.
Usando las formulaciones convencionales, los compuestos de esta invención deberían ser activos en este modelo.
Se hace constar, que con respecto a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula:
57
donde
R^{3} es -(CH_{2})-Ar-R^{9}, donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido;
R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, y oxicarbonilamino; y x es un entero de 0 a 4;
R^{5} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil alquilo substituido, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido;
A es un anillo de pirimidina que está substituido opcionalmente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, halógeno, y amino substituido;
X se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, y alcoxi substituido,
o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
donde el arilo substituido o el heteroarilo substituido está substituido por cualquier átomo de anillo capaz de substitución, con 1-3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino substituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico (O)_{2}, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS (O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS (O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)_{2}-R']_{2} y -N[S(O)_{2}-NR']_{2} donde cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono y di-heteroarilamino substituido, amina mono- y di-heterocíclica, amina substituida mono y di-heterocíclica, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos con grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y -SO_{2}NRR donde R es hidrógeno o alquilo;
donde el alquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS (O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, amina mono y diheterocíclica, amina mono y diheterocíclica substituida amine, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido, grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y alquilo/grupos alquilo substituidos por SO_{2}-alquilo, SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido y -SO_{2}NRR donde R es hidrógeno o alquilo;
donde el cicloalquilo substituido está substituido por de 1 a 5 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO, -NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-arilo, -NRS(O)_{2}--NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido, NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y dialquilamino, mono- y di-(alquil substituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono y di-heterocíclico substituido amino, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y grupos alquinilo/alquinilo substituidos por SO_{2}-alquilo, SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido y -SO_{2}NRR donde R es hidrógeno o alquilo;
donde el heterocíclico substituido está substituido con de 1 a 3 substituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo substituido, carboxilcicloalquilo, carboxilcicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxilarilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfone, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)_{2}-alquilo, -OS(O)_{2}-alquilo substituido, -OS(O)_{2}-arilo, -OS(O)_{2}-arilo substituido, -OS(O)_{2}-heteroarilo, -OS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -OS(O)_{2}-heterocíclico, -OS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -OSO_{2}-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo, -NRS(O)_{2}-alquilo substituido, -NRS (O)_{2}-arilo, -NRS(O)_{2}-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-heteroarilo substituido, -NRS(O)_{2}-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-heterocíclico substituido, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo, -NRS(O)_{2}-NR-alquilo substituido, -NRS(O)_{2}-
NR-arilo, -NRS(O)_{2}-NR-arilo substituido, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo, -NRS(O)_{2}-NR-heteroarilo substituido,
-NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico, -NRS(O)_{2}-NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo substituido alquil)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico substituido amino, aminas asimétricas disubstituidas que tienen substituyentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido, grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, o formilo, y grupos alquinilo/alquinilo substituidos substituidos con SO_{2}-alquilo, SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido y -SO_{2}NRR donde R es hidrógeno o alquilo;
y en el que el amino substituido se refiere al grupo -NRR, donde cada grupo R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo substituido, -SO_{2}-alquenilo, -SO_{2}-alquenilo substituido, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-cicloalquilo substituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-arilo substituido, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-heteroarilo substituido, -SO_{2}-heterocíclico, -SO_{2}-heterocíclico substituido, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o que los grupos R se puedan unir con el átomo de nitrógeno para formar un anillos heterocíclico o heterocíclico substituido; y
donde el alcoxi substituido es alquil-O- substituido
y donde en las definiciones se aplica
un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
un grupo arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono;
un grupo heteroarilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo u óxidos del mismo;
un heterociclo es un grupo saturado o insaturado con un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, donde, en sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos puede ser arilo o heteroarilo;
acilo es un grupo seleccionado de H-C(O)-, alquil-C(O)- substituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- substituido, alquinil-C (O)-, alquinil-C(O)- substituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- substituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- substituido, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico-C(O)- substituido; un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono;
un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono con un anillo simple;
y un grupo cicloalquinilo es un grupo alquenilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es un grupo de fórmula:
58
donde R^{9} y x son como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{9} está en la posición para del anillo de fenilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:
N-[5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il]-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-(1-butilpirazol-4-il)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-3-piridinasulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina,
N-(5-(N-metil-N-3-(1-metilpirazol)sulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-4-(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenilalanina iso-
propil éster,
N-(2-N,N-dimetilamino-5-(N-metil-N-4-toluenosulfonilamino)pirimidin-4-il)-L-fenilalanina,
o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de tratamiento médico.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Un procedimiento in vitro para unir VLA-4 en una muestra biológica, procedimiento que comprende poner en contacto la muestra biológica simple con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en condiciones en las que dicho compuesto se enlaza a VLA-4.
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
10. Uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
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