NO323373B1 - Acylderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for a binde VLA-4 i en biologisk prove. - Google Patents

Acylderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for a binde VLA-4 i en biologisk prove. Download PDF

Info

Publication number
NO323373B1
NO323373B1 NO20013600A NO20013600A NO323373B1 NO 323373 B1 NO323373 B1 NO 323373B1 NO 20013600 A NO20013600 A NO 20013600A NO 20013600 A NO20013600 A NO 20013600A NO 323373 B1 NO323373 B1 NO 323373B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenylalanine
dimethylcarbamyloxy
methyl
butyl ester
give
Prior art date
Application number
NO20013600A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013600L (no
NO20013600D0 (no
Inventor
Eugene D Thorsett
Michael A Pleiss
Christopher M Semko
Darren B Dressen
Susan Ashwell
Andrei W Konradi
Dimitrios Sarantakis
Anthony Kreft
Gregory Scott Welmaker
Francine S Grant
Ying-Zi Xu
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2000/001686 external-priority patent/WO2000043372A1/en
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of NO20013600D0 publication Critical patent/NO20013600D0/no
Publication of NO20013600L publication Critical patent/NO20013600L/no
Publication of NO323373B1 publication Critical patent/NO323373B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som inhiberer leukosytadhesjon og spesielt leukosytadhesjon mediert av VLA-4, farmasøytisk sammensetning omfattende slike forbindelser, fremgangsmåte for å binde VLA-4 i en biologisk prøve og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament.
De følgende publikasjoner, patentskrifter og patentsøknader er anført heri som indekstall: 1 Hemler og Takada, European Patent Application Publication 330, 506, publisert 30. august 1989
2 Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990)
3 Springer, Nature, 346:425-434 (1990)
4 Osbom, Cell, 62:3-6 (1990)
5 Vedder, et al., Surgery, 706:509 (1989)
6 Protolani, et al., J. Exp. Med, 180:795 (1994)
7 Abraham, et al., J. Clin. Invest, 93:776 (1994)
8 Mulligan, et al., /. Immunology, 150:2407 (1993)
9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991)
10 Li, et al., Arterioscler, Thromb., 13:197 (1993)
11 Sasseville, et al., Am. J. Path, 144:27 (1994)
12 Yang, et al., Proe. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993)
13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994)
14 Baron, et al., /. Clin. Invest, 93:1700 (1994)
15 Hamann, et al., /. Immunology, 152:3238 (1994)
16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992)
17 Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993)
18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991)
19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993)
20 Elices, et al., J. Clin. Invest.,93:405 (1994)
21 Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)
22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)
23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994)
24 Paavonen, et al., Int. J. Can., 58_i298 (1994)
25 Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993)
26 Bao, et al., Diff., 52:239 (1993)
27 Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)
28 Kawaguchi, et al., Japane se J. Cancer Res., 83:1304 (1992)
29 Kogan, et al., U. S. patenskrift 5, 510, 332, utstedt 23. april 1996
30 International Patent Appl. Publication WO 96/01644
Alle de overnevnte publikasjoner, patentskrifter og patentsøknader er innlemmet heri i sin helhet som referanse i den samme utstrekning som om hver enkelt publikasjon, patentskrift eller patentsøknad var spesifikt og hver for seg indikert å være innlemmet i sin helhet som referanse.
VLA-4 (også referert til som (X4P1 integrin og CD49d/CD29), først identifisert av Hemler og Takada<1>er et medlem av pi integrinfarnilien av celleoverflatereseptorer, som hver omfatter to subenheter, en oc-kjede og en (3-kjede. VLA-4 inneholder en a4-kjede og en pi-kjede. Der er minst ni pi integriner som alle deler den samme pi-kjede og som hver har en distinkt a-kjede. Disse ni reseptorer binder alle til forskjellige komplement av de forskjellige cellematriksmolekyler, som fibronektin, laminin og kollagen. VLA-4 binder for eksempel til en fibronektin. VLA-4 binder også ikke matriksmolekyler som utrykkes av endoteliale og andre celler. Disse ikke-matriksmolekyler inkluderer VCAM-1 som uttrykkes på cytokinaktiverte humane umbilikalvene endoteliale celler i kultur. Distinkte epitoper av VLA-4 er ansvarlige for de fibronektin- og VCAM-1 bindende aktiviteter og hver aktivitet er blitt vist å bli uavhengig inhibert<2>.
Intercellulær adhesjon mediert av VLA-4 og andre celleoverflatereseptorer er assosiert med et antall infiammatoriske responser. Ved setet for en skade eller annen inflammatorisk stimulus uttrykker aktiverte vaskulære endoteliale celler molekyler som gir adhesjon for leukosytter. Mekanismene for leukosyttadhesjon til endoteliale celler involverer delvis gjenkjennelse og binding av celleoverflatereseptorer på leukosytter til de tilsvarende celleoverflatemolekyler på endoteliale celler. Når de først er bundet vandrer leukosyttene gjennom veggen i blodkaret og går inn i det skadede setet og frigir kjemiske mediatorer for å bekjempe infeksjon. For oversikter av adhesjonsreseptorer i immunnsystemet se for eksempel Springer<3>og Osborn<4>.
Infiammatoriske hjernelidelser, som for eksempel eksperimentell autoimmunensefalomyelit (EAE), multippel sklerose (MS) og meningitt, er eksempler på sentralnervesystemlidelser hvori endotelium/leukosytt adhesjonsmekanismen resulterer i ødeleggelse av ellers friskt hjernevev. Store antall leukosytter vandrer over blodhjernebarrieren (BBV) i individer med disse infiammatoriske sykdommer. Leukosyttene frigir toksiske mediatorer som bevirker omfattende vevskade som resulterer i nedsatt nerveledning og paralyse.
I andre organsystemer opptrer også vevskade via en adhesjonsmekanisme som resulterer i vandring eller aktivasjon av leukosytter. For eksempel er det blitt vist at den initiale skade som følger myokardial iskjemi i hjertevev kan kompliseres ved leukosyttinngang til det skadede vev og bevirke ennå større skade (Vedder et al.<5>). Andre infiammatoriske eller medisinske tilstander som medieres ved en adhesjonsmekanisme inkluderer som for eksempel astma<6>"<8>, alzheimers sykdom, atherosklerose<9>"<10>, AIDS demens n, diabetes<12>"<14>(inklusive akutt ungdomsbegynnende diabetes), inflammatorisk tarmsykdom15 (inklusive ulcerativ kolit og Chrons sykdom), multippel sklerose16"17, reumatoid artritt<18>"<21>, vevstransplantasjon<22>, tumormetastase<23>"<28>, meningitt, ensefalitt, slag og andre celebrale traumer, nefrit, retinit, atopisk dermatit, psoriasis, myokardial iskjemi og akutt leukosyttmediert lungeskade som for eksempel den som opptrer i voksen respiratorisk åndenødsyndrom, "RDS".
I lys av det foregående ville prøver for å bestemme VLA-4 nivået i en biologisk prøve inneholdende VLA-4 være nyttig for eksempel for å diagnostisere VLA-medierte tilstander. Ytterligere, til tross for disse fremskritt i forståelsen av leukosyttadhesjon er det på dette felt bare nylig tatt sikte på bruk av adhesjonsinhibitorer ved behandling av infiammatoriske hjernesykdommer og andre infiammatoriske tilstander<29>"<30>. Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot disse og andre behov.
Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som binder til VLA-4. Slike forbindelser kan for eksempel anvendes for å undersøke nærvær av VLA-4 i en prøve og i farmakologiske sammensetninger for å inhibere cellulær adhesjon mediert av VLA-4, for eksempel binding av VCAM-1 til VLA-4. Forbindelsen ifølge denne oppfinnelse har en bindingsaffinitet til VLA-4 som uttrykt ved en IC50og omtrent 15 \ iM eller mindre (som målt ved bruk av prosedyrene beskrevet i eksempel A i det følgende).
Foreliggende oppfinnelse angår således en forbindelse kjennetegnet ved formelen: eller
hvori
R<3>er -(CH2)x-Ar, hvor Ar er fenyl, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av di-Ci-Ce-alkylaminokarbonyloksy, piperazinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl)-karbonyloksy eller fenyl (eventuelt substituert med Ci-Q-alkoksy);
R<5>er valgt fra gruppen som består av pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, pyridyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl;
R<6>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci-C6-alkyl;
R<7>er valgt fra gruppen som består av H, Ci-Q-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, Cr C6-alkyl-C3-C7-cykloalkylamino, Ci-C6-alkyl-furylarnino, Ci-C6-alkoksy, C1-C6-alkylfenyl (eventuelt substituert med halogen)-amino, Ci-Cé-alkyl-hydroksy- Ci-Q>-alkylamino, di-hydroksy-Ci-C6-alkylamino, halogen, fenyl eventuelt substituert med Ci-Cé-alkyl eller Ci-C6-alkyl-piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-Q-alkyl)-amino;
R<16>, R<17>,R18 og R<21>har samme betydning somR<7>;
R<20>er som R<8>er H, halogen eller fenyl, substituerte alkynylgrupper med aminogrupper blokkert med konvensjonelle blokkerende grupper som Boe, Cbz, formyl og lignende eller alkynyl/substituerte alkynylgrupper substituert med -SC^-alkyl, -SCVsubstituert alkyl, -SC>2-alkenyl, -SCVsubstituert alkenyl, -SCVcykloalkyl, -S02-substituert cykloalkyl, -S02-aryl, -S02-substituert aryl, -S02-heteroaryl, -S02-substituert heteroaryl, -S02-heterosyklisk, -SCh-substituert heterosyklisk og -SO2NRR hvor R er hydrogen og alkyl,
X er valgt fra gruppen som består av
hydroksyl eller Ci-C6-alkoksy;
og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav;
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I tillegg angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å binde VLA-4 i en biologisk prøve kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter å bringe den biologiske prøven i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen under betingelser hvori nevnte forbindelse binder til VLA-4.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonssykdom. Forbindelsene og farmasøytiske blandinger ifølge denne oppfinnelse kan anvendes ved sykdomstilstander mediert av VLA-4 eller leukosytadhesjon. Slike sykdomstilstander inkluderer som eksempel astma, Alzheimers sykdom, atherosclerose, AIDS demens, diabetes (inklusive akutt ungdomsbegynnende diabetes), inflammatorisk tarmsydom (inklusive ulcerativ kolitt og Crohns sykdom), multiple sklerose, rheumatoid arhtrit, vevstransplantasjon, tumormetastase, meningittt, encefalit, slag og andre sentral traumer, nefrit, retinit, atopisk dermatit, psoriasis, myokardial iskjemi og akutt leukosyttmediert lungeskade som for eksempel den som opptrer i voksen åndenødsyndrom (RDS).
Andre sykdomstilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, infiammatoriske tilstander som erythema nodosum, allergisk konjunktivit, optisk nevrit, uveit, allergisk rhinit, Ankyloserende spondylit, psoriatisk artrit, vaskulit, Reiters syndrom, systemisk lupus erythematosus, progressiv systemisk sklerose, polymyosit, dermatomyosit, Wegners granulomatose, aortit, sarkoidose, lymfosytopeni, temporal arterit, perikardit, myokardit, kongestiv hjertesvikt, polyarteritis nodosa, hypersensitivitetssyndromer, allergi, hyperoeosinofile syndromer, Chrug-Strauss syndrom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, hypersensitivitets pneumonit, kronisk aktiv hepatit, interstitial cystit, autoimmun endokrin svikt, primær billiær cirrhose, autoimmun aplastisk anemi, kronisk vedvarende hepatit og tyroidit.
I en foretrukket utførelsesform er sykdomstilstanden mediert av VLA-4 en inflammatorisk sykdom.
I de overnevnte forbindelser, når X har en annen betydning enn -OH eller farmasøytiske salter derav, er X foretrukket en substituent som vil omdannes (for eksempel hydrolysere, metabolisere, etc.) in vivo til en forbindelse hvor X er -OH eller et salt derav. Følgelig er egnede X-grupper en hvilken som helst type anerkjente farmasøytisk tålbare grupper som vil hydrolysere eller på annen måte omdannes in vivo til en hydroksylgruppe eller et salt derav inklusive som eksempler estere (X er alkoksy, substituert alkoksy, cykloalkoksy, substituert cykloalkoksy, alkenoksy, substituert alkenoksy, cykloalkenoksy, substituert cykloalkenoksy, aryloksy, substituert aryloksy, heteroaryloksy, substituert heteroaryloksy, heterocyklooksy, substituert heterocyklooksy, og lignende).
Foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er dem som er angitt i de følgende tabeller:
Denne oppfinnelse er følgelig rettet på hver av de følgende forbindelser: N-(2-klor-5-nitropyirmi(hn-4-yl)-L-4-(^
iV'-[5-(N-4-toluensulfonylamino)pyrirnidin-4-yl]-L-4-(iv'>iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butyl ester,
iV-[5-(N-4-toluensulfonylamino)pyrirnidin-4-yl]-L-4-(7V,iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-[5-(N-metyl-N-4-toluensulfonylamino)pyirmidin-4-yl]-L-4-(iV)iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalaninferf-butyl ester,
iV-[5-(N-metyl-N-4-toluensulfonylarnino)pyirrrudin-4-yl]-L-4-(Af,AA-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
7vr-[5-(ivr,N-di-4-toluensulfonylanimo)pyrirrndm-4-yl]-I^4-(iV,^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-[5-[A/^-(l-iV*'-memylpyrazol-4-ylsulfonyl)-^-metylamino]pyrirrudin-4-yl]-L dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
^-[5-(7V-metyl-iV-4-toluensulfonylamino)pyrimidin-4-yl]-I^-(^V,iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropyl ester,
iV-[5-(iV-metyl-iV-3-pyridylsulfonylammo)pyrirnidUn-4-yl]-L-4-(^ dimetylkarbamyloksy)fenylalaninfe/t-butyl ester,
/vr-(5-(AT-metyl-iv'-(l-butylpyrazol-4-yl)slfonylarnino)pyrirnidUn-4-yl)-L^ dirnetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(2,4-(Umetoksypyrirnidin-5-<y>l)p<y>rirrud4n-4-yl)-I^-(A/,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(2,6-difluorfenyl)pyrimidm-4-yl)^
^5K2-hyaroksymetylfenyl)pyrirm
dimetylkaibamylok8y)fimylaIaiiiii,
A^-(2-(N-cykloheksylammo)-5-(2-tolyl)pvrim dime1ylkaibamyloksy)fmylalaiiinl
/V^/tf-metyl-tf-fl-n^^^ riimeylkarhamylnrfsyjfan ylalflnin,
7VK2-(iv^l-A^isopropylainiiio)^ dimetylkarbamyloksy)renylalanin,
7V'-(S-(2A6-tiimBtylfenyl)pyrinu /V-(5-isc^m>pylpyrimidm-4-yl)-
AT-(2-(N-metyl-N-butylarrnno>5-(2-tolyl)py^ dimetylkarbamyloksy)£mylalaniii(
/V^-Ctf^yl-tf-piopyl^ dirnetylkaibamylok8y)fénylal8iiin,
7V-<2^/v;Ar-aUctylarrnno)-5-(2-tolyl)pyrim
dimetylkart)mylQ]ay)fiBnylalaiiiiit
AT-(2-(Ar-metyl-Ar-etylarruno)-5-(2-tolyl)pyrm^ dimdylkarbamyloksy)renylalanin,
/V^5-benzyloksypyrimidm-4-yl^
AK5-benzyloksypyrintidm-4-yl^
/v^S-Ctf-meytl-N-^tolue^
7V-(5-(A^metyl-7V-3-pyricUn8ulfonylajnm dimetylkaifoamyloksy)fenylaJ^nin,
iV-(5-fenylpyrirrri(hn-4-yl)-L^^
iV(3-(N-metyl-7v'-4-toluensulfonylarmno)pyraziri-2-yl)-L-4-(7V,7v'-cumetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-(5-(2,2,2-trifluoretyl)pyrirni(H^
iV^S-CN-metyl-iV-S-pyridmsulfonylamin^^ ylkarbonyloksy)fenylalanin isopropyl ester,
/vH5-benzylpyrirmdin-4-yl)-I^4-(/v^
N-^-^metyl-Ar-S-pyridmsulfonylam ylkarbonyloksy)fenylalanin tert-butyl ester,
/\r(5-(2-trifluormetylfenyl)pyrim^
N-(5-(2-MAf-dUmetylkarbamyletyl)pyrim^
dimetylkarbarriyloksy)feriylalanin;
^-(5-(iV-metyl-A^3-(l-metylpyrazol)sulfonylanuno(pyrimidi dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropyl ester,
N-(6-fenylpyriinicUn-4-yl)-L-4-^
iV-(6-(2-trifluormetylfenyl)pyrirm^^
N^^-hydroksymetylfeny^pyrirrucUn^-yl)-!^-^,^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-(5-cykloheksylpyrimidin-4-yl)-I^^
AK2-(JV-metyl-iV-2-furanmetyl dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
AK2-(A^metyl-AM-klorfenylamino^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, 7VK5K3-tirayl)pyrimdm-4-yl)^
7VL(5-(2-itenyl)pyririu^-4-yl)-L4-(/V;/V'^^
7V'-(2-(7V-metyl-/V-2-hydrok8Vf^lamm dimetylkaibamyloksy)£Bnylalaniii,
7V-(5-(rnperidin-1 -yl)pyrimidm-4-yl)-D4-^^
/vH5-(l-propylbutyl)pyririudm
AT-(2-(^-ir^l-^vcklobutylarruno)-5-(2-tolyl)pv^ dimetylkaAamyloksy)fenylalaiiiii,
AH2-(tf,tf-bis-(2-hydroksv^ dimetylkarl»amylo]ay)firaylalaiiint
dUmetylkarbamyloksy)fenylalaninl
/VK2-(/V4netyl-/V-f^^ dimetylkaibamyloksy)renylalanin,
A^-(2-(i8Ci)rc1)oksy)-5-(2-tolyl)pyrirmdm
dimetylkaAamyloksy)fmylalaiiiii(
Ar-<2-(A^-rr^l-Ar-3-rrætylbutylarruno)-5-(2-to^ dimetylkaibamylok8y)fenylalaniiit
AK^tf-metylai^ dimetylcart)amybksy)£mylalaiiiiit
7VH2^2-tolyl)-S^tolyl)pyiimidin^
iV-(2-(Ar-metyl-/V-2-hydroksyctylammo)-5-(2-tolyl^ dimetylkai^amylok8y)fenylai8Jiin1
AH2-(tf-metyl-Ar-2-n^ dimetylkarl>amyloksy)fimylalaziiiit
AK2-(tf-metyl-/V^prop^^ dimetylkarrjamyloksy)fenylalaiun,
7V-(2</V;tf-<liiiietyla^ dimetylkaibamyloksy^nylalaniii,
AH2-(Ar-metyl)-Atey^ dimetylkarbamylok8y)fenylalaiiin,
7V-<5K2-fenyl-2,2-dUfluoretyl)pyrimi^
dmietylkarbamyloksy)fenylalanin,
AH5-(2-fenyl-2,2-<Muoretyl)-^^
(Umetylkaibamyloksy)fenylalaiiiii,
7V'-(5-(2-fényletyl)pyrimidm-4-yl)-I^(A/,
7V-(2-(/V-metyl-A^cykloheksyk^^ diinarylkaibamylc^y)fenylalanin,
iVH5-piopylpyrimidm-4-yl)-Lr4-(^
/VH5-(2-metok8yferiyl)pyrirrndm 7vH5-(2-flucrfenyl)pyrirrna^
tf-(2^Ar-metyl-/VMs<^^ dimetylkarbamyloksy)fénylalanin,
N-( 2r+ N- iaøpropy] aniumy dimetylkaibamylolay)fénylalanin,
7V^5-(2-fenyletyl)pyriii]id^^ ester.
N-(3-(iV-metyl-/V-4-toluensulfo ester,
iV-(5-(2-fenyletyl)pyrirrddln-4-yl)-L-fenylalanin isopropyl ester,
iV-(5-(N-metyl-N-3-pyridmsulfonylam ylkarbonyloksy)fenylalanin,
N-(2-(N-metyl-N-cykloheksylamino)-5-(2-toty^^ dirnetylkarbamyloksy)fenylalanin,
A^(2-(iV'-metyl-iv'-cykloheksylamino)-5-etylpyrimidm-4-yl)-L-4-(iV,^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(2-tolyl)pyrimidm-4-yl)-I^4-(iV,iV-dim isopropyl ester,
iVX5-(3-rutrofenyl)pyrirnidUn^^
iV-(5-(3-pyridyl)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(ty iV-(5-(2-fenyletyl)pyrirnidin-4-yl)-L^
N-(2-M^-dimetylammo-5-(iV-metyl-iV-4-toluensulfonylarm fenylalanin,
iV-(5-(2-tolyl)pyrimidm-4-yl)-L-4-(N,^
N-(2-(N-metyl-iV-cykloheksylarmM dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iV-(2-(7V-metyl-iV-isopropylamino)-5-(2-fluorfenyl)pyrirjM dimetoksyfenyl)fenylalanin,
N-(2-(N-metyl-N-isopropylamino)-5-(2-ftø^ metoksyfenyl)fenylalanin,
iV'-(2-(A^metyl-iV-cyldoheksylammo)-5-(2,6-difluorfenyl)pyrirm difluorfenyl)fenylalanin,
7V-(2-(N-metyl-N-cykloheksy^
(2,6-dUrnetoksyfenyl)fenylalanin,
A^-(2-(/V,^-bis-(2-hydroksyetyl)armno)-5-(2,4,6-trimetylfeny dimetoksyfenyl)fenylalanin,
N-(2-(A^metyl-N-cykloheksylarru^^ cyanfenyl)fenylalanin,
iV-(2-(N-metyl-iV-cykloheksylarru^o dimetoksyfenyl)fenylalanin,
AK2-(N-metyl-N-cykloheksylarru^ trifluormetylfenyl)fenylalanin,
7V-(2-(A^metyl-iV-cykloheksylarm^ dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iv'-(2-(iv'-metyl-iV-cykloheksylarruno)-5-(2,6-dUklorfen dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iV-(2-(iV-metyl-7V-cykloheksylarruno)-5-(4-pyridyl)pyrim hydroksymetylfenyl)fenylalanin,
iV-(2-(N-etyl-N-isopropylamino)-5-(2,6-cU^ dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iV'-(2-(/v'-metyl-iv'-cykloheksylarruno)-5-(2,3-diklorfenyl)pyri (umetoksyfenyl)fenylalanin,
iV-(2-(N-metyl-iV-etylarmno)-5-(2A cyanfenyl)fenylalanin,
N-(2-(iV'-metyl-iv'-isopropylariuno)-5-(2,4,6-tirmetylfenyl)pyr^ pyridyl)fenylalanin, AH2-(N,N-bis-(2-hydroksyetyl^ cyanfenyl)fenylalanin,
N-( 2-( N- metyl- N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino)-5-(2-cyanfenyl)pyrimicUn-4-(2,6-difluorfenyl)fenylalanin,
iV'-(2-(iV-etyl-iv'-isopropylarnino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrim toly)fenylalanin,
A^(2-(iV-metyl-7vr-4-klorfenylamino)-5-(2,4,6-trimetyl^^ dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iv'-(5-(iV-metyl-iv'-2-(fenyl)etylarnino)pyrirru6^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-(5-(N-metyl-7V-heksylammo)pyri^ N -
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-(5-metyl-7vr-isopropylanuno)pyrirrudin-4-yl)-L-4-(iv',^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-( 5-( N- metyl- N- tert- butylmåno) pyriimfa
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(N-metyl-N-isopropylamino)pyr^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
AK5-(N-metyl-A^2-(4-pyridyl)etyl-pyri^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(N-metyl-N-2-(fenyi)etylarm^ dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iV-(5-(iV'-metyl-/v'-heksylamino)pyrirrudin-4-yl)-I^4-(2,6-d^
7VH5-(iV-metyl-iV-isopropylammo)p
iV-(5-(iV'-metyl-iV-tert-butylarruno)pyrirm 7v^5-(iV-etyl-iV-isopropylairuno)pyrirni^
A^-(5-(iV-metyl-iV-2-(4-pyridyl)etyl-pyrirmcUn-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin,
N-(2-(N-metyl-iV-cykloheksylamino)-5-etylpy^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-(4-(ty A^di-n-heksylamino)-1,1 -dioxso-1,2,5-tiadiazol-3 -yl)-L-tyrosin,
N-(4-(A^A^-di-«-heksylarnino)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-( 4-( N, A^-dimetylamino)-1 -okso-1,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butyl ester,
N- [4-(2-(3-metylfenylarninokarbonylamino)eth-1 -ylamino)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazol-3-yl]-I^-(iV,iV-(U^etylkarbamyloksy)fenylalanin,
N-( 4-( N, A^-di-n-heksylamino)-1,1 -diokso-1,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(4-metylpiiperazin-1 -ylkarbonyloksy)fenylalanin,
iV-(5-(2,2,2-trifluoretyl)pyrirnidmi-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenyla^
Ar-(2-(A^-cykloheksyl-^-metyl)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin,
iV-(5-(2-fluorfenyl)pyriinidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalam
A^-(2-(A^-metyl-^-propyl)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin,
N-(3-kloropyrazin-2-yl)-L-4-[ 1 -(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylarnino]fenylalanin etyl ester,
og farmasøytiske holdbare salter derav.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved bruk av de følgende generelle metoder og prosedyrer. Det vil innsees at hvor typisk eller foretrukne prosessbetingelser (dvs. reaksjonstemperatur, tider, molforhold, mellomreaksjonskomponenter, løsningsmidler, trykk, etc.) er angitt kan andre prosessbetingelser også anvendes med mindre annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de anvendte spesielle reaksjonskomponenter eller løsningsmidler, men slike betingelser kan bestemmes av en fagkyndig ved hjelp av rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Ytterligere, som det vil være klart for de fagkyndige, kan konvensjonelle beskyttende grupper være nødvendig for å hindre at visse funksjonelle grupper undergår uønskede reaksjoner. Egnede, beskyttende grupper for forskjellige funksjonelle grupper så vel som egnede betingelser for beskyttelse og av beskyttelse av spesielle funksjonelle grupper er vel kjent på området. For eksempel er tallrike beskyttende grupper beskrevet i T. W. Greene og G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, annen utgave, Wiley, New York, 1991, og referanse anfært deri.
Videre vil forbindelsene ifølge denne oppfinnelse typisk inneholde ett eller flere kirale sentere. Følgelig kan slike forbindelser om ønsket fremstilles eller isoleres som rene stereoisomerer, dvs. som individuelle enantiomerer eller diastereomerer, eller som stereoisomer-anrikede blandinger. Alle disse stereoisomerer (og anrikede blandinger) er inkludert innenfor oppfinnelsens ramme med mindre annet er angitt. Rene stereoisomerer (eller anrikede blandinger) kan fremstilles ved bruk av for eksempel optisk aktive utgangsmaterialer eller stereoselektive reagenser som er vel kjent på området. Alternativt kan rasemiske blandinger av disse forbindelser fremstilles ved bruk av for eksempel kiral kolonne kromotografi, kirale separerende midler og lignende.
I en foretrukket syntesemetode fremstilles forbindelsen ifølge denne oppfinnelse ved å koble et aminosyrederivat med formel:
hvori R<3>og R3 er som definert heri og P<1>er en karboksylsyrebeskyttende gruppe (som for eksempel en alkylgruppe, dvs. metyl, etyl, og lignende) med et passende funksjonalisert heteroaryl- eller heterosyklisk mellomprodukt. For eksempel kan slik koblingsreaksjoner utføres ved å fortrenge en avgående gruppe, som for eksempel klor, brom, iod, toksyl og lignende, fra det heteroaryl- eller heterosykliske mellomprodukt med aminogruppen av aminosyrederivatet; eller ved reduktiv alkylasjon av aminogruppen av aminosyrederivat med et karbonylfunksjonalisert mellomprodukt. Slike koblingsreaksjoner er vel kjent for de fagkyndige.
Som illustrasjon er syntesen for en representativ forbindelse med formel I vist i skjema 1.
Som vist i skjema 1, behandles 5-nitrouracil, 1, (som fåes i handelen fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin U.S.A) med fosfor oksyklorid og N,N-dimetylanilin ifølge prosedyren beskrevet i Whittaker, /. Chem. Soc. 1951,1565 til å gi l,3-diklor-4-nitropyrirnidin, 2.
l,3-diklor-4-nitropyrirnidin, 2, blir så behandlet med omtrent en molekvalent av et aminosyrederivat med formelen H2N-CH(R<3>)C(0)X hvor R<3>og X er som definert heri eller X er -OP<1>hvor P<1>er en karboksylsyrebeskyttende gruppe, i nærvær av trialkylamin, som for eksempel diisopropyletylamin (DIEA). Typisk gjennomføres denne reaksjon i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel diklormetan, med en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 10°C i fra omtrent 5 minutter til omtrent 6 timer til å gi mellomproduktet 3.
Nitrogruppen i mellomproduktet 3 blir så redusert ved bruk av et konvensjonelt reduksjonsmiddel, som for eksempel hydrogen og en palladium på karbon katalysator. Når hydrogen og palladium på karbon anvendes som reduksjonsmidlet blir også klorgruppen i mellomproduktet 3 fjernet. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å bringe 3 i kontakt med en Degussa-type palladium på karbonkatalysator (typisk 20%) og overskuddet av natriumbikarbonat i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel metanol, under hydrogen (typisk omtrent 3,87 kg/cm<2>) i fra omtrent 12 til 36 timer ved vanlig temperatur til å gi aminomellomproduktet 4.
Aminomellomproduktet 4 blir så omsatt med et sulfonylklorid med formel R<5->S(0)2-Cl, hvor R<5>er som definert heri, til å gi sulfonamidmellomproduktet 5. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å omsette aminomellomproduktet 4 med minst en ekvivalent, foretrukket fra omtrent 1,1 til omtrent 2 ekvivalenter, av sulfonylkloridet i et inert fortynningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur i området fra omtrent -70°C til omtrent 40°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 24 timer. Foretrukket gjennomføres denne reaksjon i nærvær av en passende base for å nøytralisere syren som genereres under reaksjon. Egnede baser inkluderer som eksempel tertiære aminer, som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Alternativt kan reaksjonen gjennomføres under Schotten-Baumann-type betingelser ved bruk av vandig alkali, som natriumhydroksid og lignende som base. Etter fullført reaksjon utvinnes det resulterende sulfonamid 5 ved hjelp av konvensjonelle metoder inklusive nøytralisasjon, ekstrasjon, utfelling, kromotografi, filtrering og lignende.
Andre heteroarylmellomprodukter kan også anvendes i de ovenfor beskrevne reaksjoner inkluderende, men ikke begrenset til, 2-klor-3-nitropyrazin (/. Med. Chem. 1984, 27, 1634); 4-klor-5-nitroimidazol (7. Chem. Soc. 1930, 268); og lignende.
Aminosyrederivatene anvendt i reaksjonene er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av konvensjonelle synteseprosedyrer. For eksempel kan aminosyrederivatet fremstilles ved C-alkylering av kommersielt tilgjengelig dietyl-2-acetamidomalonat (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, U.S.A.) med et alkyl- eller substituert alkylhalogenid. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å behandle de etyl-2-acetamidomalonatet med minst en ekvivalent natrium ekoksid og minst en ekvivalent av et alkyl- eller substituert alkylhalogenid i tilbakeløpskokende etanol i omtrent 6 til omtrent 12 timer. Det resulterende C-alkylerte malonat blir deretter deacetylert, hydrolysert og dekarboksylert ved oppvarming i vandig saltsyre ved tilbakeløp i omtrent 6 til omtrent 12 timer. Til å gi aminosyren, typisk som hydrokloridsaltet.
Eksempler på aminosyrederivater egnet for bruk i de ovenstående reaksjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, L-alanin metylester, L-isoleucin metylester, L- leucin metylester, L-valin metylester, P-ferf-butyl-L-asparaginsyre metylester, L-asparagin terf-butylester, e-Boc-L-lysin metylester, e-Cbz-L-lysin metylester, y-terf-butyl-L-glutaminsyre metylester, L-glutamin terf-butyl ester, L-(iV-metyl)histidin metylester, L-(iV-benzyl)histidin metylester, L-metionin metylester, L-(0-benzyl)serin metylester, L-tryptofan metylester, L-fenylalanin metylester, L-fenylalanin isopropylester, L-fenylalanin benzylester, L-fenylalaninamid, A^metyl-L-fenylalanin benzylester, 3-karboksy-D,L-fenylalamn metylester, 4-karboksy-D,L-fenylalanin metylester, L-4-klorfenylalanin metylester, L-4-(3-dimetylaminopropyloksy)-fenylalanin metylester, L-4-iodfenylalanin metylester, L-3,4-metylenedioksyfenylalanin metylester, L-3,4-etylenedioksyfenylalanin metylester, L-4-nitrofenylalanin metylester, L-tyrosin metylester, L-(0-terf-butyl)tyrosin metylester, L-(0-benzyl)tyrosin metylester, L-3,5-diiodotyrosin metylester, L-3-iodtyrosin metylester, P-(l-naftyl)-L-alanin metylester, P-(2-naftyl)-L-alanin metylester, p-(2-tienyl)-L-alanin metylester, P-cykloheksyl-L-alanin metylester, P-(2-pyridyl)-L-alanin metylester, P-(3-pyridyl)-L-alanin metylester, P-(4-pyridyl)-L-alanin metylester, P(2-tiazolyl)-D,L-alanin metylester, P-(l,2,4-triazol-3-yl)-D,L-alanin metylester og lignende. Om ønsket kan selvfølgelig andre estere eller amider av de ovenfor beskrevne forbindelser også anvendes.
Ytterligere kan a-hydroksy- og a-tio karboksylsyre også anvendes i de ovenfor beskrevne reaksjoner. Slike forbindelser er vel kjent på området og kan enten fåes i handelen eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer ved bruk av konvensjonelle reagenser og reaksjonsbetingelser.
Sulfonylkloridene anvendt i den ovennevnte reaksjon er også enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av konvensjonelle synteseprosedyrer. Disse forbindelser fremstilles typisk fra den tilsvarende sulfonsyre, dvs. fra forbindelser med formel R<5->SObH hvor R<5>er som definert i det foregående, ved bruk av fosfor, triklorid og fosforpentaklorid. Denne raksjon gjennomføres generelt ved å bringe sulfonsyren i kontakt med omtrent 2 til 5 molekvivalenter av fosfortriklorid og fosforpentaklorid, enten alene eller i et inert løsningsmiddel som for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 80°C i omtrent 1 til omtrent 48 timer for å gi sulfonylkloridet. Alternativt kan sulfonylkloridet fremstilles fra den tilsvarende tiolforbindelse, dvs. i fra forbindelser med formel R<5->SH hvor R<5>er som definert heri, ved å behandle tiolen med klor (CI2) og vann under konvensjonelle reaksjonsbetingelser.
Eksempler på sulfonylklorider egnet for bruk i denne forbindelse inkluderer, men er ikke begrenset til, metan sulfonylklorid, 2-propansulfonylklorid, 1-butansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, 1-naftalensulfonylklorid, 2-naftalensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, a-toluensulfonylklorid, 4-acetamidobenzensulfonylklorid, 4-amidinobenzensulfonylklorid, 4-te/t-butylbenzensulfonylklorid, 4-brombenzensulfonylklorid, 2-karboksybenzensulfonylklorid, 4-cyanobenzensulfonylklorid, 3,4-diklorbenzensulfonylklorid, 3,5-diklorbenzensulfonylklorid, 3,4-dimetoksybenzensulfonylklorid, 3,5-ditrifluormetylbenzensulfonylklorid, 4-fluorbenzensulfonylklorid, 4-metoksybenzensulfonylklorid, 2-metoksykarbonylbenzensulfonylklorid, 4-metylamidobenzensulfonylklorid, 4-nitrobenzensulfonylklorid, 4-tioamidobenzensulfonylklorid, 4-trifluormetylbenzensulfonylklorid, 4-trifluormetoksybenzensulfonylklorid, 2,4,6-tirmetylbenzensulfonylklorid, 2-fenyletansulfonylklorid, 2-tiofensulfonylklorid, 5-klor-2-tiofensulfonylklorid, 2,5-diklor-4-tiofensulfonylklorid, 2-tiazQlsulfonylklorid, 2-metyl-4-tiazolsulfonylklorid, 1-metyl-4-imidazolsulfonylklorid, 1 -metyl-4-pyrazolsulfonylklorid, 5-klor-1,3-dimetyl-4-pyrazolsulfonylklorid, 3-pyridinsulfonylklorid, 2-pyrimidinsulfonylklorid og lignende. Om ønsket kan et sulfonylfluorid, sulfonylbromid eller sulfonsyre anhydrid anvendes i stedet for sulfonylkloridet i den overnevnte reaksjon for å danne sulfonamid mellomproduktet 5.
Om ønsket kan sulfonamidmellomproduktet 5 alkyleres ved sulfonamid nitrogenatomet til å gi forbindelsen 6. For eksempel kan 5 bringes i kontakt med overskudd av diazometan (generert for eksempel ved bruk av l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin og natriumhydroksid) til å gi 6 hvor R<6>er metyl. Andre konvensjonelle alkylasjonsprosedyrer og reagenser kan også anvendes for fremstilling av de forskjellige forbindelser ifølge denne oppfinnelsen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved substitusjon av en avgående gruppe som vist i skjema 2:
hvori R , Q og X er som definert heri; A' er heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk eller substituert heterosyklisk inneholdende to nitrogenatomer i heteroarylringen eller den heterosykliske ring; og L<1>er en avgående gruppe, som klor, brom, iod, sulfonatester og lignende.
Typisk gjennomføres denne reaksjon ved å kombinere omtrent støkkiometriske ekvivalenter av 7 og 8 i et passende inert fortynningsmiddel som vann, dimetylsulfoksid (DMSO) og lignende, med et overskudd av en passende base som for eksempel natrium bikarbonat og natrium hydroksid, etc. for å nøytralisere syren som genereres ved reaksjonen. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved fra omtrent 25°C til omtrent 100°C inntil reaksjonen er komplett. Noe som typisk skjer i løpet av 1 til omtrent 24 timer. Denne reaksjonen er videre beskrevet i U.S. Patentskriv 3,598,859 som er innlemmet heri i sin helhet som referanse. Etter fullført reaksjon utvinnes produktet 9 ved hjelp av konvensjonelle metoder inklusive uttelling, kromatografi, filtrering og lignende.
Ved enda en ytterligere alternativ utførelsesform kan forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori Q er NR<4>fremstilles ved reduktiv aminasjon av en egnet 2-oksokarboksylsyreester, 10, som for eksempel en pyruvåtester, som vist i skjema 3:
hvori A' og R og X er som definert heri.
Generelt gjennomføres denne reakson ved å kombinere ekvimolare mengder av 10 og 11 i et inert fortynningsmiddel som for eksempel metanol, etanol og lignende under betingelser som gir imindannelser (ikke vist). Det dannede imin blir så redusert under konvensjonelle betingelser ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel som for eksempel natrium cyanborhydrid, H2/palladium på karbon og lignende for å danne produktet 12.1 en særlig foretrukket utførelsesform er reduksjonsmiddelet H^palladium på karbon som innlemmes i den initiale reaksjonsblanding slik at iminreduksjon in situ tillates i en entrinns prosedyre til å gi 12. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved fra omtrent 20°C til omtrent 80°C ved et trykk på fra 1 til 10 atmosfærer inntil reaksjonsfullføring som typisk opptrer i løpet av 1 til omtrent 24 timer. Etter fullført reaksjon utvinnes produktet 12 ved hjelp av konvensjonelle metoder inklusive kromotografi, filtrering og lignende.
Alternativt kan visse forbindelser ifølge denne oppfinnelse fremstilles via en rodium-katalysert innføringsreaksjon som vist i skjema 4.:
hvor A er heteroaryl eller substituert heteroaryl inneholdende to nitrogenatomer i heteroarylringen, og R<3>og X (foretrukket alkoksy) er som definert heri. Typisk gjennomføres denne reaksjon ved bruk av rodiumacetat dimer, Rh2(Oac)4, i et inert fortynningsmiddel som for eksempel toluen ved en temperatur i området fra omtrent 25°C til omtrent 80°C i en tid fra omtrent 1 til 12 timer til å gi 15. Denne reaksjon er videre beskrevet i B.R. Henke et.al., J. Med. Chem., 1998,41,5020-5036 og referanser anført deri.
På lignende måte kan visse forbindelser ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved den kopperkatalyserte koblingsreaksjon vist i skjema 5:
hvor A er som definert heri, X<3>er halogen, som klor, brom eller iod (foretrukket iod) og R<3>og X (foretrukket alkoksy) er som definert heri. Typisk gjennomføres denne reaksjon med bruk av kopperiodid (Cul) og kaliumkarbonat i et inert fortynningsmiddel som for eksempel iV.iV-dimetyl acetamid (DMA) ved en temperatur i området fra omtrent 60°C til omtrent 120°C i en tid fra omtrent 12 til 36 timer til å gi 15. Denne reaksjon er videre beskrevet i D. Ma et. al., /. Am. Chem. Soc. 1998, 120,12459-12467 og referanser anført deri.
For lettere syntese fremstilles forbindelsen ifølge denne oppfinnelse som en ester, dvs. hvor X er en alkoksy- eller substituert alkoksygruppe og lignende. Om ønsket kan estergruppen hydrolyseres ved bruk av konensjonelle betingelser og reagenser til å gi den tilsvarende karboksylsyre. Typisk gjennomføres denne reaksjon ved å behandle esteren med minst en ekvalent av et alkalimetall hydroksid, som litium, natrium- eller kaliumhydroksid, i et inert løsningsmiddel som for eksempel metanol eller blandinger av metanol og vann, ved en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 24°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 12 timer. Alternativt kan benzylestere fjernes ved hydrogenolyse ved bruk av en palladiumkatalysator, som for eksempel palladium på karbon og tert-butylestere kan fjernes ved bruk av maursyre til å gi den tilsvarende karboksylsyre.
Som det vil være klart for de fagkyndige kan andre funksjonelle grupper tilstede på hvilket som helst av substituentene i forbindelsen med formler I-VU lett modifiseres eller derivatiseres enten før eller etter de ovenfor beskrevne syntesereaksjoner ved bruk av velkjente synteseprosedyrer. For eksempel kan en nitrogruppe tilstede på en substituent i en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav lett reduseres ved hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator, som for eksempel palladium på karbon, til å gi den tilsvarende aminogruppe. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved en temperatur fra omtrent 20°C til omtrent 50°C i fra omtrent 6 til omtrent 24 timer i et inert fortynningsmiddel som for eksempel metanol. Forbindelser med den nitrogruppe på R<3>og/eller R3 substituenten kan for eksempel fremstilles ved bruk av et 4-nitrofenylalaninderivat og lignende i de ovenfor beskrevne koblingsreaksjoner.
Tilsvarende kan en pyridylgruppe hydrogeneres i nærvær av en platinakatalysator, for eksempel platinaoksid, i et surt fortynningsmiddel til å gi den tilsvarende piperidinylanalog. Generelt gjennomføres denne reaksjon ved å behandle pyridinforbindelsen med hydrogen ved et trykk i området fra omtrent 1,4 kg/cm<2>til omtrent 4,2 kg/cm<2>, foretrukket omtrent 2,8 kg/cm<2>, i nærvær av katalysatoren ved en temperatur på fra omtrent 20°C til omtrent 50°C i en tid fra omtrent 2 til omtrent 24 timer i et surt fortynningsmiddel, som for eksempel en blanding av metanol og vandig saltsyre.
Ytterligere, når R<3>og/eller R<3>substituenten i en forbindelse med formel I-Vm eller et mellomprodukt derav inneholder en primær eller sekundær aminogruppe, kan slike aminogrupper ytterligere derivatiseres enten før eller etter de overnevnte koblingsreaksjoner til å gi for eksempel amider, sulfonamider, ureaforbindelser, tioureaforbindelser, karbamater, sekundære eller tertiære aminer og lignende. Forbindelser med den primære aminogruppe på R<3>og/eller R3 substituenten kan for eksempel fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse som beskrevet i det foregående.
I illustrerende hensikt kan en forbindelse med formel I-VTH eller et mellomprodukt derav med en substituent inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe, som for eksempel hvor R<3>er en (4-aminofenyl)metylgruppe, lett TV-acyleres ved bruk av konvensjonelle acylerende reagenser og betingelser til å gi det tilsvarende amid. Denne acyleringsreaksjon gjennomføres typisk ved å behandle aminoforbindelsen med minst en ekvivalent, foretrukket fra omtrent 1,1 til omtrent 1,2 ekvivalenter, av en karboksylsyre i nærvær av et koblingsreagens som for eksempel et karbodiimid, BOP-reagens (berizotirazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfofonat) og lign. i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, N,iV-dimetylformamid og lignende, ved en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 37°C i en tid fra omtrent 4 til omtrent 24 timer. Foretrukket anvendes en promoter, som for eksempel iV-hydroksysuksiriimid, 1-hydroksybenzotriazol og lignende, for å lette acyleringsreaksjonen. Eksempler på karboksylsyre egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til N- tert-butyloksykarbonylglycin, N-fe/t-butyloksykarbonyl-L-fenylalanin, N- tert-butyloksykarbonyl-L-asparaginsyre benzylester, benzosyre, N- tert-butyloksykarbonylisonipecotinsyre, iV-metylisonipecotinsyre, N- tert-butyloksykarbonylnipecotinsyre, iV-terr-butyloksykarbonyl-L-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, A^-(toluen-4-sulfonyl)-L-prolin og lignende.
Alternativt kan en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe iV-acyleres ved bruk av et acylhalogenid eller et karboksylsyreanhydrid for å danne det tilsvarende amid. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å bringe aminoforbindelsen i kontakt med minst en ekvivalent, foretrukket omtrent 1,1 til omtrent 1,2 ekvivalenter, av acylhalogenidet eller karboksylsyreanhydridet i et inert løsningsmiddel, som for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra omtrent -70°C til omtrent 40°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 24 timer. Om ønsket kan en acyleringskatalysator som f.esk. 4-( N, N-dimetylamino)pyridin anvendes for å fremme acyleringsreaksjonen. Acyleringsreaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en passende base for å nøytralisere syren som genereres under reaksjonen. Egnede baser inkluderer som eksempler tertiære aminer, som trietylamin, diisopropyletylamin, iV-metylmorfolin og lignende. Alternativt kan reaksjonen gjennomføres under Schotten-Baumann-type betingelse ved bruk av vanndig alkali, som for eksempel natriumhydroksid og lignende. Eksempler på acylhalognider og karboksylsyreanhydrider egnet for anvendelse i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til, 2-metylpropionylklorid, trimetylacetylklorid, fenylacetylklorid, benzoylklorid, 2-brombenzoylklorid, 2-metylbenzoylklorid, 2-trifluor-metylbenzoylklorid, isonikotinoylklorid, nikotinoylklorid, picolinoylklorid, eddiksyreanhydrid, ravsyreanhydrid og lignende. Karbamylklorider, som for eksempel A^iV-dimetylkarbamylklorid, N, N-dietylkarbamylklorid og lignende kan også anvendes i denne reaksjon til å gi reaforbindelse. Tilsvarende kan dikarbonater som for eksempel di-tert-butyl dikarbonat anvendes til å gi karbamater.
På en lignende måte kan en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav inneholdende en primær eller sekundær aminogruppe ensulfoneres for å danne et sulfonamid ved bruk av et sulfonylhalogenid eller et sulfonsyreanhydrid. Sulfonylhalgogenider og sulfonsyreanhydrider egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til, metansulfonylklorid, klormetansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid og lignende. Liknende kan sulfamoylklorider som dimetylsulfamoylklorid anvendes for å gi sulfoamider (for eksempel >N-S02-N<).
Ytterligere kan en primær eller sekundær aminogruppe tilstede på substituenten i en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav omsettes med et isocyanat eller et tioisocyanat til å gi et urea henholdsvis et tiourea. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å bringe aminoforbindelsen i kontakt med minst en ekvivalent, foretrukket fra omtrent 1,1 til omtrent 1,2 ekvivalenter av isocyanatet eller tioicocyanatet i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel toluen og lignende, ved en temperatur i området fra omtrent 24°C til omtrent 37°C i en tid fra omtrent 12 til omtrent 24 timer. Isocyanatene og tioisocyanatene anvendt i denne reaksjon kan fåes i handelen eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige forbindelser ved bruk av velkjente synteseprosedyrer. For eksempel fremstilles isocyanater og tioicocyanater lett ved å omsette det passende amin med fosgen eller tiofosgen. Eksempler på isocyanater og tioisocyanater egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til, etyl isocyanat, w-propyl isocyanat, 4-cyanfenyl isocyanat, 3-metoksyfenyl isocyanat, 2-fenyletyl isocyanat, metyl tioisocyanat, etyl tioisocyanat, 2-fenyletyl tioisocyanat, 3-fenylpropyl tioisocyanat, 3-(iV,iV-dietylarnino)propyl tioisocyanat, fenyl tioisocyanat, benzyl tioisocyanat, 3-pyridyl tioisocyanat, fluorescein isotiocyanat (isomer I) og lignende.
Videre, når en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav inneholder en primær eller sekundær aminogruppe kan aminogruppen alkyleres reduktivt ved bruk av aldehyder eller ketoner til å danne en sekundær eller tertiær aminogruppe. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å bringe aminoforbindelsen i kontakt med minst en ekvivalent, foretrukket fra omtrent 1,1 til omtrent 1,5 ekvivalenter, av et aldehyd eller keton og minst en ekvivalent basert på aminoforbindelsen av et metallhydridreduksjonsmiddel, som for eksempel natriumcyanborhydrid, i et inert fortyriningsmiddel, som metanol, tetrahydrofuran, blandinger derav og lignende, ved en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 50°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 72 timer. Aldehyder og ketoner egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer som eksempel benzaldehyd, 4-klorbenzaldehyd, valeraldehyd og lignende.
På en lignende måte, når en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav har en substituent inneholdende en hydroksylgruppe, kan hydroksylgruppen modifiseres eller derivatiseres videre enten før eller etter de overnevnte koblingsreaksjoner til å gi for eksempel etere, karbamater og lignende. Forbindelser med en hydroksylgruppe på R<3->substituenten for eksempel kan fremstilles ved bruk av et aminosyrederivat avledet fra tyrosin og lignende i de ovenfor beskrevne reaksjoner.
Som eksempel kan en forbindelse med formel I-VU, eller et mellomprodukt derav, med en substituent inneholdende en hydroksylgruppe, som for eksempel hvor R er en (4-hydroksyfenyl)metylgruppe, lett O-alkyleres til å danne etere. Denne O-alkyleringsreaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe hydroksyforbindelsen i kontakt med et passende alkali- eller jordalkalimetallbase, som for eksempel kaliumkarbonat, i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel aceton, 2-butanon og lignende, for å danne alkali- eller jordalkalimetallsatet av hydroksylgruppen. Dette salt blir generelt ikke isolert, men omsettes in situ med minst en ekvivalent av et alkyl eller substituert alkylhalogenid eller sulfonat, som for eksempel et alkylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat, til å gi eteren. Generelt gjennomføres denne reaksjon ved en temperatur i området fra omtrent 60°C til omtrent 150°C i en tid fra omtrent 24 til omtrent 72 timer. Foretrukket tilsettes en mengde natrium- eller kaliumiodid til reaksjonsblandingen når et alkylklorid eller bromid anvendes i denne reaksjon.
Eksempler på alkyl- eller substituert alkylhaloider og sulfonater egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til, terf-butyl bromacetat, N- tertiou\. y\ kloracetamid, 1-brometylbenzen, etyl a-bromfenylacetat, 2-(#-etyl-iV-fenylamino)etylklorid, 2-(N,N-etylamino)etylklorid, 2-{ N, N- diisopropylamino)etylklorid, 2-(7V,N-diberizylarnmo)etylklorid, 3-( N, N-etylamino)propylklorid, 3-(N-benzyl-N-metylammo)propylklorid, N-{ 2-kloretyl)morfolin, 2-(heksametylenimino)etylklorid, 3-(iV-metylpiperazin)propylklorid, 1 -(3-klorfenyl)-4-(4-klorpropyl)piperazin, 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin)etylklorid, /i-terf-butyloksykarbonyl-3-piperidinmetyltosylat og lignende.
Alternativt kan en hydroksylgruppe tilstede på en substituent i en forbindelse med formel I-VU, eller et mellomprodukt derav, Ø-alkyleres ved bruk av Mitsunobureaksjonen. I denne reaksjon omsettes en alkohol som for eksempel 3-( N, N-dimetylamino)-l-propanol og lignende, med omtrent 1,0 til omtrent 1,3 ekvivalenter trifenylfosfin og omtrent 1,0 til omtrent 1,3 ekvivalenter dietyl azodikarboksylat i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra omtrent -10°C til omtrent 5°C i en tid fra omtrent 0,25 til omtrent 1 time. Omtrent 1,0 til omtrent 1,3 ekvivalenter av en hydroksyforbindelse, som for eksempel N- tert-butyltyrosin metylester blir så tilsatt og reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur på fra omtrent 0°C til omtrent 30°C i fra omtrent 2 til omtrent 48 timer for å gi det O-alkylerte produkt.
På en lignende måte kan en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav inneholdende en arylhydroksygruppe omsettes med et aryliodid til å gi en diaryleter. Generelt gjennomføres denne reaksjon ved å danne alkalimetallsaltet av hydroksylgruppen ved bruk av en passende base, som for eksempel natriumhydrid, i et inert fortynningsmiddel som for eksempel xylener ved en temperatur på fra omtrent
-25°C til omtrent 10°C. Saltet blir så behandlet med fra omtrent 1,1 til omtrent 1,5 ekvivalenter cuprobromid dimetylsulfidkompleks ved en temperatur i området fra omtrent 10°C til omtrent 30°C i en tid fra omtrent 0,5 til omtrent 2,0 timer, etterfulgt av omtrent 1,1 til omtrent 1,5 ekvivalenter av et aryliodid, som for eksempel natrium 2-iodbenzoat og lignende. Reaksjonsblandingen blir så oppvarmet til fra omtrent 70°C til omtrent 150°C i en tid fra omtrent 2 til omtrent 24 timer for å gi de aryletere. Ytterligere kan en hydroksyholdig forbindelse også lett derivatiseres for å danne et karbamat. I en metode for fremstilling av slike karbamater blir en hydroksyforbindelse med formel I-IW eller et mellomprodukt derav bragt i kontakt med fra omtrent 1,0 til omtrent 1,2 ekvivalenter av 4-nitrofenyl-klorformiat i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra omtrent -25°C til omtrent 0°C i en tid fra omtrent 0,5 til omtrent 2,0 timer. Behandling av det resulterende karbonat med et overskudd, foretrukket fra omtrent 2 til omtrent 5 ekvivalenter, av et trialkylamin, som for eksempel trietylamin, i en tid fra omtrent 0,5 til 2 timer, etterfulgt
fra omtrent 1,0 til omtrent 1,5 ekvivalenter av et primært eller sekundært amin gir karbamatet. Eksempler på aminer egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer, men er ikke begrenset til piperazin, 1-metylpiperazin, 1-acetylpiperazin, morfolin, tiomorfolin, pyrrolidin, piperidin og lignende.
Alternativt, ved en ytterligere metode for fremstilling av karbamater, blir en hydroksyholdig forbindelse bragt i kontakt med fra omtrent 1,0 til omtrent 1,5 ekvivalenter av et karbamylklorid i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra omtrent 25°C til omtrent 70°C i en tid fra omtrent 2 til omtrent 72 timer. Typisk gjennomføres denne reaksjon i nærvær av en passende base for å nøytralisere syren generert under reaksjonen. Egnede baser inkluderer som eksempel tertiære aminer, som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Ytterligere, blir minst en ekvivalent (basert på hydroksyforbindelse) av 4-(N,AT-(hmetylamino)pyridin foretrukket tilsatt reaksjonsblandingen for å lette reaksjonen. Eksempler på karbamylkloridet egnet for bruk i denne reaksjon inkluderer som eksempler dimetylkarbamylklorid, dietylkarbamylklorid og lignende.
Likeledes, når en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav inneholder en primær eller sekundær hydroksylgruppe, kan slike hydroksylgrupper lett omdannes til en avgående gruppe og fortrenges til å danne for eksempel aminer, sulfider og fluorider. Generelt, når en kiral forbindelse anvendes i disse reaksjoner, blir stereokjemien ved karbonatomet knyttet til den derivatiserte hydroksylgruppe typisk invertert.
Disse reaksjoner gjennomføres typisk ved først å omdanne hydroksylgruppen til en avgående gruppe, som for eksempel et tosylat, ved behandling av hydroksyforbindelsen med minst en ekvivalent av et sulfonylalogonid som for eksempel p-toluensulfonylklorid og lignende i pyridin. Denne reaksjon gjennomføres generelt ved en temperatur på fra omtrent 0°C til omtrent 70°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 48 timer. Det resulterende tosylat kan så lett fortrenges med natriumazid, for eksempel ved å bringe tosylatet i kontakt med minst en ekvivalent av natriumazid i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel en blanding av N,N-(kmetylformamid og vann, med en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 37°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 12 timer for å gi den tilsvarende azidforbindelse. Azidogruppen kan så reduseres for eksempel ved hydrogenering ved bruk av en palladium på karbonkatalysator til å gi amino (-NH2)forbindelsen.
Tilsvarende kan en tosylatgruppe lett fortrenges av en tiol for å danne et sulfid. Denne reaksjon gjennomføres typisk ved å bringe tosylatet i kontakt med minst en ekvivalent av en tiol som for eksempel tiofenol, i nærvær av en passende base, som for eksempel l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel tyiV-dimetylformamid, ved en temperatur på fra omtrent 0°C til omtrent 37°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 12 timer for å tilveiebringe sulfidet. Ytterligere frembringer behandling av et tosylat med morfolinosvovelrrifluorid i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel tiklormetan, ved en temperatur i området fra omtrent 0°C til omtrent 37°C i en tid fra omtrent 12 til omtrent 24 timer den tilsvarende fluorforbindelse.
Videre kan en forbindelse med formel I-VU eller et mellomprodukt derav med en substituent inneholdende en iodarylgruppe, for eksempel, når R<3>er en (4-iodfenyl)metylgruppe, lett omdannes enten før eller etter de overnevnte koblingsreaksjoner i en biarylforbindelse. Typisk utføres denne reaksjon ved å behandle iodarylforbindelsen med fra omtrent 1,1 til omtrent 2 ekvivalenter av et arylsinkiodid, som 2-(metoksykarbonyl)fenylsiniodid, i nærvær av en palladiumkatalysator, som palladium tetra(trifenylfosfin), i et inert fortynningsmiddel, som tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra omtrent 24°C til omtrent 30°C inntil fullstendig reaksjon. Denne reaksjon er videre beskrevet for eksempel i Rieke, J. Org. Chem. 1991,56,1445. Ytterligere metoder for fremstilling av biarylderivater er omhandlet i International Publication Number WO 98/53817, publisert 3. desember 1998, idet læren i denne er innlemmet heri i sin helhet som referanse.
I noen tilfeller kan forbindelsene med formel I-VU eller mellomprodukter derav inneholde substituenter med ett eller flere svovelatomer. Når de foreligger kan slike svovelatomer oksideres enten før eller etter de overnevnte koblingsreaksjoner for å tilveiebringe et sulfoksid eller sulfonforbindelse ved bruk av konvensjonelle reagenser og reaksjonsbetingelser. Egnede reagenser for oksidering av en sulfidforbindelse til et sulfoksid inkluderer for eksempel hydrogen teroksid, 3-klorperoksybenzosyre (MCPBA), natrium periodat og lignende. Oksidasjonsreaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe sulfidforbindelsen i kontakt med fra omtrent 0,95 til omtrent 1,1 ekvivalenter av det oksiderende reagens i et inert fortynningsmiddel, som for eksempel diklormetan, med en temperatur i området fra omtrent -50°C til omtrent 75°C i en tid fra omtrent 1 til omtrent 24 timer. Det resulterende sulfoksid kan så oksideres videre til det tilsvarende sulfon ved å bringe sulfoksidet i kontakt med minst en ytterligere ekvivalent av et oksiderende reagens, som for eksempel hydrogenperoksid, MCPBA, kalium permanganat og lignende. Alternativt kan sulfonet fremstilles direkte ved å bringe sulfidet i kontakt med minst to ekvivalenter, og foretrukket et overskudd, av det oksiderende reagens. Slike reaksjoner er videre beskrevet i March, " Advanced Organic Chemistry", 4. utgave, pp. 1201-1202, Wiley Publisher, 1992.
Andre prosedyrer og reaksjonsbetingelser for å fremstille de forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er beskrevet i de eksempler som er anført i det følgende. Ytterligere er andre prosedyrer for fremstilling av forbindelser nyttig i visse aspekter ifølge denne oppfinnelse omhandlet i USSN inngitt på samme dag som den foreliggende søknad, med tittel "Compounds Which Inhibit Leucocyte Adhesion Mediated by VLA-4" (Attorney Docket No. 002010-525); idet læren i denne innlemmes i sin helhet heri som referanse.
Når de anvendes som farmasøytika blir forbindelsen ifølge denne oppfinnelse vanlig tilført i form av farmasøytiske blandinger. Disse forbindelser kan tilføres ved en rekke forskjellige tilførselsmåter inklusive oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær og intranasal tilførsel. Disse forbindelser er effektive som både injiserbare og orale blandinger. Slike blandinger fremstilles på en måte som er vel kjent på det farmasøytiske området og omfatter minst en aktiv forbindelse.
Denne oppfinnelse inkluderer også farmasøytiske blandinger som aktiv bestandel inneholder en eller flere av forbindelsene med formel I-VU i det foregående, assosiert med farmasøytisk tålbare bærere. Ved fremstilling av blandingene ifølge denne oppfinnelse blir den aktive bestanddel vanlig blandet med et eksipiensmiddel, fortynnet med et eksipiensmiddel eller innesluttet i en slik bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Det anvendte eksipiensmiddel er typisk et eksipiensmiddel egnet for tilførsel til personer eller andre pattedyr. Når eksipiensmiddelet tjener som et fortynningsmiddel kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en grunnmasse, bærer eller medium for den aktive bestanddel. Blandingene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, esker, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast eller i et flytende medium) salver inneholdende for eksempel opptil til vekt-% av den aktive forbindelse, myke og hardgelatinkapsler, stikkpiller, sterile injiserbare oppløsninger og sterile embalerte pulvere.
Ved fremstilling av en sammensetning kan det være nødvendig å male den aktive forbindelse for å tilveiebringe den passende partikkelstørrelse før kombineringen med de andre bestanddeler. Hvis den aktive forbindelse er vesentlig uoppløselig blir den vanlig malt til en partikkelstørrelse på mindre enn 200 mesh (74 mikrometer). Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig vannoppløselig blir partikkelstørrelsen normalt regulert ved maling for å tilveiebringe en hovedsakelig ensartet fordeling i sammensetningen, for eksempel 40 mesh (420 mikrometer).
Noen eksempler på egnded eksipiensmidler inkluderer laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, akasiagummi, kalsiumfosfat, alginater, tragantgummi, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Sammensetningene kan ytterligere inkludere: smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje; fuktemidler; emulgerende og suspenderende midler; konserveirngsmidler som metyl- og propylhydroksybenzoater; søtningmidler og aromamidler. Blandingene ifølge oppfinnelsen kan sammensettes slik at det tilveiebringes hurtig, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive bestanddel etter tilførsel av pasienten, ved å anvende prosedyrer kjent på området.
Blandingene sammensettes foretrukket i en enhetsdoseform, idet hver dose inneholder fra omtrent 5 til omtrent 100 mg, mer vanlig fra omtrent 10 til omtrent 30 mg av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseformer" refererer til fysisk separate enheter egnet som enhetsdoser for personer og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske virkning, i assosiasjon med et egnet farmasøytisk eksipiensmiddel.
Den aktive forbindelsen er effektiv over et bredt doseområde og tilføres generelt i en farmasøytisk effektiv mengde. Det skal imidlertid forstås at mengde av forbindelsen som faktisk tilføres vil bli bestemt av en lege, i lys av de relevante omstendigheter, inklusive den tilstand som skal behandles, den valgte tilførselsmåte, den aktuelle forbindelse som tilføres, alder, vekt og respons for den enkelte pasient, alvorligheten av pasientens symptomer og lignende.
For fremstilling av faste blandinger som tabletter blir den prinsipale aktive bestanddel blandet med et farmasøytisk eksipiensmiddel til å danne en fast forsammensetningsblanding inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når det refereres til disse forsammensetningsblandinger som homogene, menes det at den aktive bestanddel er gjevnt dispergert gjennom hele blandingen slik at denne lett kan oppdeles videre til like effektive enhets doseformer som tabletter, piller og kapsler. Denne faste forsammensetning blir så oppdelt videre til enhetsdoseformer av den type som er beskrevet i det foregående inneholdende fra for eksempel 0,1 til omtrent 500 mg av den aktive bestanddel ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Tablettene eller pillene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan overtrekkes eller på annen måte sammensettes for å tilveiebringe en doseform som frembyr fordelene med forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indredosekomponent og en ytredosekomponent, idet den sistnevnte er i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved hjelp av et enterisk lag som tjener til å motstå disintegrasjon i magen og tillate at den indre komponent passerer intakt inn i duodenum eller få forsinket frigivelse. En rekke forskjellige materialer kan anvendes for slik enteriske lag eller belegg, idet slike materialer inkluderer et antall polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytende former hvori de nye blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse kan innlemmes for å bli tilført oralt eller ved injeksjon inkludere vandige oppløsninger, passende smakstilsatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner, og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer som for eksempel bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller jordnøttolje så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Blandinger for innhalasjon eller insufflasjon inkluderer oppløsninger og suspensjoner i farmasøytisk tålbare, vandige eller organiske løsningsmidler, eller blandinger derav, og pulvere. De flytende eller faste blandinger kan inneholde egnede farmasøytisk tålbare eksipiensmidler som beskrevet supra. Foretrukket tilføres blandingene ved oral eller nasal respiratorisk tilførselsmåte for lokal eller systemisk virkning. Blandinger i foretrukket farmasøytisk tålbare løsningsmidler kan nebuliseres ved bruk av inerte gasser. Nebuliserte oppløsninger kan innåndes direkte fra nebulatoren eller den nebulatoren kan festes til et ansiktsmasketelt, eller en åndedrettsmaskin med intermiterende positivt trykk. Oppløsnings-, suspensjons- eller pulverblandinger kan tilføres, foretrukket oralt eller nasalt, fra innretninger som avgir sammensetningen på en passende måte.
De følgende sammensetningseksempler illustrerer de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Sammensetningseksempel 1
Hardgelatinkapsler inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles:
De overnevnte bestanddeler blandes og innfylles i hardgelatingkapsler i 340 mg mengder.
Sammensetningseksempel 2
En tablettsammensetning fremstilles ved bruk av de følgende bestanddeler:
Komponentene blandes og komprimeres til å danne tabletter som hver veier 240 mg.
Sammensetningseksempel 3
En tørr pulversammensetning for inhalator fremstilles inneholdende de følgende komponenter:
Den aktive blanding blandes med laktosen og blaindingen innføres i et inhalatorapparat i form av tørt pulver.
Sammensetningseksempel 4
Tabletter som hver inneholder 30 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en sikt nr. 20 mesh U.S. (420 mikrometer) og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinyl-pyrrolidon blandes med de resulterende pulvere og føres så gjennom en sikt 16 mesh U.S. (1,6 mikrometer). De således fremstilte granuler tørkes ved 50°C til 60°C og føres gjennom en sikt 16 mest (1,6 mikrometer). Natrium karboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talkum, som på forhånd er ført gjennom en sikt 30 mesh U.S. (595 mikrometer) tilsettes så til granulene som etter blanding sammentrykkes på en tablettmaskin til å gi tabletter som hver veier 150 mg.
Sammensetningseksempel 5
Kapsler som hver inneholder 40 mg medikament fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse, et magnesiumstearat blandes, føres gjennom en sikt 20 mesh U.S. (841 mikrometer) og fylles i harde gelatinkapsler i 150 mg mengder.
Sammensetningseksempel 6
Stikkpiller som hver inneholder 25 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:
Den aktive bestanddel føres gjennom en sikt 60 mesh U.S. (250 mikrometer) og oppslemmes i de mettede fettsyreglycerider som på forhånd var smeltet ved bruk av så lite oppvarming som mulig. Blandingen helles så inn i stikkpilleformen med nominell 2,0 g romfang og får avkjøle seg.
Sammensetningseksempel 7
Suspensjoner som hver inneholder 50 mg medikament per 5,0 ml dose fremstilles som følger:
Medikamentet, sucrosen og xantangummien blandes, føres gjennom en sikt 10 mesh U.S. (2.0 mikrometer) og blandes så med en på forhånd fremstilt oppløsning av den mikrokrystallinske cellulose og natriumkarboksymetylcellulosen i vann. Natriumbenzoatet, aroma og farge fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes så for å oppnå detønskede volum.
Sammensetningseksempel 8
Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres gjennom en sikt 20 mesh U.S. (841 mikrometer) og fylles inn i hordegelatinkapsler i 560 mg mengder.
Sammensetningseksempel 9
En intravenøs sammensetning kan fremstilles som følger:
Sammensetningseksempel 10
En topisk sammensetning kan fremstilles som følger:
Den hvite, myke parafin oppvarmes til smelting. Den flytende parafin og emulgerende voks innlemmes og overføres inntil oppløsning. Den aktive bestanddel tilsettes og omrøring fortsettes inntil de er dispergert. Blandingen avkjøles så til fast tilstand.
En ytterligere foretrukket sammensetning anvendt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse anvender transdermale tilførselsanordninger ("plastere"). Slike transdermale plastere kan anvendes for å gi til kontinuerlig eller diskontinuerlig infusjon av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse i kontrollerte mengder. Konstruksjonen og anvendelsen av transdermale plastere for tilførsel av farmasøytiske midler er vel kjent på området. Se for eksempel U.S. patentskrift 5,023,252 utstedt 11. juni 1991 som heri innlemmes som referanse. Slike plastere kan oppbygges for kontinuerlig, pulserende eller etter behov tilførsel av farmasøytiske midler.
Direkte eller indirekte anbringelsesmetoder kan anvendes når det er ønskelig eller nødvendig å innføre den farmasøytiske blanding i hjernen. Direkte metoder innebærer vanlig anbringelse av et legemiddeltilførselskateter i vertens ventrikulære system for å gå utenom blodhjemebarrieren. Et slik implanterbart tilførselssystem anvendt for transporten av biologiske faktorer til spesifikke anatomiske regioner av kroppen er beskrevet i U.S. patentskriv 5,011,472 som innlemmes heri som referanse.
Indirekte metoder, som generelt foretrekkes, innebærer vanlig sammensetning av blandingene for å tilveiebringe legemiddel latensiering ved omdannelsen av hydrofil legemidler til lipidoppløselige legemidler. Latensiering oppnås generelt ved blokkering av hydroksy-, karbonyl-, sulfat- og primære amingrupper tilstede på legemiddelet for å gjøre dette mer lipidoppløselig og tilbøyelig til transport gjennom blodhjernebarrieren. Alternativt kan tilførsel av hydrofile legemidler forbedres ved intraarteriell infusjon av hypertoniske oppløsninger som forbigående kan åpne blodhjernebarrieren.
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelse kan anvendes for å binde VLA-4 (o^Piintegrin) i biologiske prøver, dvs. at forbindelsene binder VLA-4 med en IC50på 15 u.M eller mindre ved en konkurrerende bindingsprøve som beskrevet heri. Følgelig har disse forbindelser anvendelse ved for eksempel prøver som prøver for VLA-4.1 slike prøver kan forbindelsene bindes til en fast bærer og VLA-4-prøven tilsettes dertil. Mengden av VLA-4 i prøven kan bestemmes ved hjelp av konvensjonelle metoder som for eksempel en sandwich ELISA prøve. Alternativt kan merket VLA-4 anvendes i en konkurrerende prøve for å måle nærvær av VLA-4 i prøven. Andre egnede prøver er vel kjent på området.
I tillegg vil visse av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inhibere.in vivo, adhesjon av leukosytter til endoteliale celler mediert ved VLA-4 ved konkurrerende binding til VLA-4. Følgelig kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelse anvendes ved behandling av sykdommer mediert av VLA-4 eller leukosytadhesjon. Slike sykdommer inkluderer infiammatoriske sykdommer i mamaliapasienter slik som for eksempel astma, Alzheimers sykdom, atherosklerose, AIDS demens, diabetes (inklusive akutt ungdomsbegynnende diabetes), inflammatorisk tarmsykdom (inklusive ulcerativ kolitt og Crohns sykdom), multiple sklerose, rheumatoid arhtrit, vevstransplantasjon, tumormetastase, meningitt, ensefalitt, slag og andre celebrale traumer, nefrit, retinit, atopisk dermatit, psoriasis, myokardinal iskjemi og akutt leukosyttmediert lungeskade som for eksempel den som opptrer i voksen åndenødsyndrom (RDS).
Den biologiske aktivitet av forbindelsene identifisert i det foregående kan prøves i en rekke forskjellige systemer. For eksempel kan en forbindelse mobiliseres på en fast overflate og adhesjon av celler som uttrykker VLA-4 kan måles. Ved anvendelse av slike formater kan et stort antall forbindelser screenes. Celler egnet for denne analyse inkluderer hvilke som helst leukosytter som er kjent å uttrykke VLA-4 som for eksempel T-celler, B-celler, monosytter, eosinofiler og basofiler. Et antall leukosytcellelinjer kan også anvendes, eksempler inkluderer Jurkat og U937.
Testforbindelsene kan også testes for evnen til konkurrerende å inhibere binding mellom VLA-4 og VCAM-1, eller mellom VLA-4 og en merket forbindelse kjent å binde VLA-4 som for eksempel en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller antistoffer til VLA-4.1 disse prøver kan VCAM-1 imobilliseres på en fast overflate. VCAM-1 kan også uttrykkes som et rekomminant fusjonsprotein med en Ig-hale (for eksempel IgG) slik at binding til VLA-4 kan påvises ved en immunoanalyse. Alternativt kan det anvendes VCAM-1 uttrykkende celler, som for eksempel aktiverte endoteliale celler eller VCAM-1 transfekterte fibroblaster. For analyse for å måle evnen til å blokkere adhesjon til hjerneendoteliale celler er analysene beskrevet i International Patent Applicaton Publication WO 91/05038 særlig foretrukket. Denne patentsøknad er innlemmet heri i sin helhet som referanse.
Mange analyseformater anvender merkede analysekomponenter. Merkingsystemene kan være i en rekke forskjellige former. Merkingen kan kobles direkte eller indirekte til den ønskede komponent i analysen ifølge metoder som er vel kjent på området. En rekke forskjellige merkinger kan anvendes. Komponenten kan merkes ved hjelp av hvilken som helst av flere metoder. Den mest vanlige metode for påvisning er ved bruken av autoradiografi ved<3>H, 1251, 35S,14C eller<32>P merkede forbindelser eller lignende. Ikke-radioaktive merkinger inkluderer ligander som binder til merkede antistoffer, fluorofore, kjerniluminiserende midler, enzymer og antistoffer som kan tjene som spesifikke bindingsparmedlemmer for en merket ligand. Valget av merking avhenger av den nødvendige følsomhet, letthet med konjugasjon med forbindelsen, stabilitetskrav og tilgjengelig instrumentering.
Passende in v/vo-modeller for å påvise effektiviteten ved behandling av infiammatoriske responser inkluderer EAE (eksperimentell autoimmun encefalomyelit) i mus, rotter, marsvin eller primater, så vel som andre infiammatoriske modeller avhengig av ct4-integriner.
Forbindelser med den ønskede biologiske aktivitet kan modifiseres etter behov for å tilveiebringe ønskede egenskaper som for eksempel forbedrede farmakologiske egenskaper (for eksempel in vivo stabilitet, bio-tilgjengelighet), eller evne til å bli påvist ved diagnostiske anvendelser. Stabilitet kan bestemmes på en rekke forskjellige måter som for eksempel ved å måle halveringstiden for proteiner under inkubasjon med peptidaser eller humant plasma eller serum. Et antall av slike proteinstabilitetsanalyser er blitt beskrevet (se for eksempel Verhoef et. al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990,15(21:83-93).
For diagnostiske formål kan en rekke forskjellige merkinger knyttes til forbindelsene, som direkte eller indirekte kan tilveiebringe et påvisbart signal. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således modifiseres på en rekke forskjellige måter for en rekke forskjellige endeformål mens biologisk aktivitet fremdeles bibeholdes. I tillegg kan forskjellige reaktive seter innføres ved terminus for tilknytning til partikler, faste substrater, makromolekyler eller lignende.
Merkede forbindelser kan anvendes på en rekke forskjellige måter ved in vivo eller in vitro anvendes. En lang rekke forskjellige merkinger kan anvendes, som for eksempel radionuklider (for eksempel gamma-emiterende radioisotoper som teknetium-99 eller indium-111), fluoriserende midler (for eksempel fluorescein), enzymer, enzymsubstrater, enzymcofaktorer, enzyminhibitorer, kjerniluminiserende forbindelser, bioluminiserende forbindelser og lignende. De vanlige fagkyndige vil vite om andre egnede merkinger for binding til kompleksene, eller vil være i stand til å fastslå slik rutinemessig forsøksvirksomhet. Bindingen av disse merkinger oppnås ved bruk av standardmetoder kjent for de vanlige fagkyndige.
In vitro anvendelser inkluderer diagnostiske anvendelser som overvåking av inflamatoriske responser ved å påvise nærvær av leukosytter som uttrykker VLA-4. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes for isolasjon eller merking av slike celler. I tillegg, som nevnt i det foregående, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å prøve for potensielle inhibitorer av VLA-4/VCAM-1 interaksjoner.
For in vivo diagnostisk avbilding for å identifisere for eksempel seter for inflammasjon anvendes radioisotyper i samsvar med velkjente metoder. Radioisotopene kan bindes til peptidet enten direkte eller indirekte ved bruk av intermediære funksjonelle grupper. For eksempel har kjelaterende midler som for eksempel dietylentriaminpenta eddiksyre (DTPA) og etylendiamintetra eddiksyre (EDTA) og lignende molekyler vært anvendt for å binde proteiner til metallion radioisotoper.
Kompleksene kan også merkes med en paramagnetisk isotop for in vivo diagnoseformål, som ved magnetisk resonansavbilding (MRI) eller elektronspinnresonans (ESR) som begge er vel kjent. Generelt kan det anvendes en hvilke som helst konvensjonell metode for visualiserende diagnostisk avbilding. Vanlig anvendes gamma- og positron-emmiterende radioisotoper for kameraavbilding og paramagnetiske isotoper anvendes for MRI. Forbindelsene kan således anvendes for å overvåke forløpet med bedring av en inflammatorisk respons i et individ. Ved å måle økningen eller minskingen i lymfosytter som uttrykker VLA-4 er det mulig å bestemme om et spesielt terapeutisk regime rettet på bedring av sykdommen er effektivt.
De farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å blokkere eller inhibere cellulær adhesjon assosiert med et antall sykdommer og lidelser. For eksempel er et antall infiammatoriske lidelser assosiert med integriner eller leukosytter. Lidelser som kan behandles inkluderer for eksempel transplantasjonsrejeksjon (for eksempel allograft rejeksjon). Alzheimers sykdom, atherosklerose, AIDS demens, diabetes (inklusive akutt ungdomsbegynnende diabetes), retinit, cancermetastaser, rheumatoid artrit, akutt leukosytmediert lungeskade (for eksempel voksen åndedrettssyndrom), astma, nefrit og akutt og kronisk inflammasjon inklusive atopisk dermatit, psoriasis, myokardial iskjemi og inflammatorisk tarmsykdom (inklusive Chrohns sykdom og ulcerativ kolit). I foretrukne utførelsesformer anvendes de farmasøytiske blandinger for å behandle infiammatoriske hjernelidelser som multiple sklerose (MS), viral meningitt og encefalit.
Inflammatorisk tarmsykdom er en kollektiv betegnelse for to lignende sykdommer som refereres til som Crohns sykdom og ulcerativ kolit. Crohns sykdom er en idiopatisk, kronisk, ulcerokonstriktiv inflammatorisk sykdomkarakterisert vedskarpt avgrensede og typisk transmural involvering av alle lag av tarmveggen med en granulomatøs inflammatorisk reaksjon. Et hvilket som helst segment i magetarmkanalen, fra munnen til anus, kan involveres, selv om sykdommen mest vanlig påvirker den terminale ileum og/eller kolon. Ulcerativ kolit er en inflammatorisk respons som stort sett er begrenset til den koloniske mukosa og submukosa. Lymfosytter og makrofager er tallrike ved lesjoner av inflammatorisk tarmsykdom og kan bidra til inflammatorisk skade.
Astma er en sykdom som karakteriseres ved økt responsivitet av det trakeobronkiale tre overfor forskjellige stimuli som potensierer paroksysmal konstriksjon av de bronkiale luftveier. Stimuliene bevirker frigivelse av forskjellige mediatorer for inflammasjon fra IgE-belagte mastceller inklusive histamin, eosinofile og neutrofile kjemotaktiske faktorer, leukotriener, prostaglandin og blodplateaktiverende faktor. Frigivelse av disse faktorer rekruterer basofiler, eosinofiler og neutrofiler som bevirker inflammatorisk skade.
Atherosklerose er en sykdom i arteriene (for eksempel coronar, carotid, aorta og iliac). Den basiske lesjon, atheromaet, består av et forøket fokalt plakk inne i intima, med en kjerne av lipid og en overdekkende fibrøs kappe. Atheromer setter arteriell blodstrøm i fare og svekker påvirkede arterier. Myokardiale serebrale infarkter er en hovedkonsekvens av denne sykdom. Makrofager og leukosytter rekrutteres til atheromer og bidrar til inflammatorisk skade.
Rheumatoid artrit er en kronisk, relapserende inflammatorisk sykdom som primært bevirker svekking og nedbryting av ledd. Rheumatoid artrit påvirker vanlig først de små ledd i hendene og føttene, men kan så involvere vristene, albuene, anklene og knærne. Artriten resulterer fra interaksjon av synoviale celler med leukosytter som infiltrerer fra sirkulasjonen inn i den synoviale foring av leddene. Se for eksempel Paul, Immunology (3. utg., Raven Press, 1993).
En ytterligere indikasjon for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ved behandling av organ- eller transplantatavstøpning mediert ved VLA-4.1 løpet av de senere år har det vært en betraktelig forbedring i effektiviteten av kirurgiske metoder for transplantering av vev og organer som hud, nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas og benmarg. Kanskje det vesentlige resterende problem er mangel på tilfredsstillende midler for indusering av immunotoleranse i resepienten til det transplanterte allograft eller organ. Når allogeniske celler eller organer transplanteres i en vert (dvs. at donor og mottager er forskjellige individer fra samme spesies), vil vertens immunsystem sannsynligvis oppreise en immunrespons til fremmede antigener i transplantatet ("vert-versus-transplantatsykdom"), GVHD, som fører til destruksjon av det transplanterte vev. CD<8+->celler, CD4-celler og monosytter er alle involvert i avstøpningen av transplantatvev. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse som binder til alfa-4 integrin er inter alia nyttige for å blokkere alloantigen-induserte immunresponser i mottageren slik at slike celler forhindres fra å delta i destruksjonen av det transplanterte vev eller organ. Se for eksempel Paul et al., Transplant International 9,420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87,573-580 (1996); Georzynski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61
(1995); Yang et al., Transplantation 60,71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102,23-27 (1994).
En beslektet anvendelse for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som binder til VLA-4 er ved modulasjon av immunresponsen involvert i "transplantat versus vert" sykdom (GVHD). Se for eksempel Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865 (1995). GVHD er en mulig fatal sykdom som forekommer når immunologisk kompetente celler overføres til en alogenisk mottager. I denne situasjon kan donorens immunokompetente celler angripe vev i mottageren. Vev av huden, tarmepitelia og lever er hyppige mål og kanødelegges under forløpet av GVHD. Sykdommen frembyr et særlig alvorlig problem når immunvev transplanteres, som for eksempel ved benmargtransplantasjon; mindre alvorlig GVHD er imidlertid blitt rapportert også i andre tilfeller, inklusive ved hjerte- og levertransplantater. De terapeutiske midler ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes inter alia for å blokkere aktivasjon av donor T-celler og interferer derved med deres evne til å lysere målceller i verten.
En ytterligere anvendelse av forbindelse ifølge denne oppfinnelse er for inhibering av tumormetastase. Flere tumorceller er blitt rapportert å uttrykke VLA-4 og forbindelser som binder VLA-4 blokkerer adhesjon av slike celler til endoteliale celler. Steinback et al., Uroi Res. 23,175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer W, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13,47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994).
En ytterligere anvendelse av forbindelsen ifølge denne oppfinnelse er ved behandling av multiple sklerose. Multiple sklerose er en progressiv nevroligisk autoimmunsykdom som påvirker anslagsvis 250 000 til 350 000 mennesker i U.S.A. Multippel sklerose tenkes å være resultatet av en spesifikk autoimmun reaksjon hvori visse leukosytter angriper og injitierer destruksjonen av myelin, den isolerende skjerm som dekker nervefibre. I en dyremodell for multiple sklerose er murine monoklonale antistoffer rettet mot VLA-4 blitt vist å blokkere adhesjonen av leukosytter til endotelium, og således forebygge inflammasjon av det sentrale nervesystem og etterfølgende paralyse i dyrene<16>.
Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen er egnet for bruk i en rekke forskjellige legemiddeltilførselssystemer. Egnede sammensetninger for anvendelse ved den foreliggende oppfinnelse finnes i Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17. utgave (1985).
For å øke serum halveringstid kan forbindelsene innkapsles, innføres i lumen av liposomer, fremstilt som et kolloid, eller andre konvensjonelle metoder kan anvendes som gir en forlenget serum halveringstid for forbindelsene. En rekke forskjellige metoder er tilgjengelige for fremstilling av liposomer, som for eksempel beskrevet i Scoka, et al., U.S. patentskrift 4,235,871,4,501,728 og 4,837,028 som hvert innlemmes heri som referanse.
Mengden som tilføres pasienten vil variere i avhengighet av hva som tilføres, formålet for tilførselen, som profilakse eller terapi, pasientens tilstand, tilførselsmåten og lignende. Med terapeutiske anvendelser tilføres blandinger til en pasient som allerede lider av en sykdom, i en mengde tilstrekkelig til å helbrede eller i det minste delvis å stanse symptomene for sykdommen og dens komplikasjoner. En mengde tilstrekkelig til å bevirke dette er definert som "terapeutisk effektiv dose". Mengder effektive for denne anvendelse vil avhenge av sykdomstilstanden som behandles så vel som bedømmelsen av tilstedeværende kliniker i avhengighet av faktorer som alvorligheten av inflammasjonen, alderen, vekten og den generelle tilstand for pasienten, og lignende.
Blandingene som tilføres en pasient er i form av farmasøytiske blandinger beskrevet i det foregående. Disse blandinger kan steriliseres ved hjelp av konvensjonelle sterilisasjonsmetoder, eller kan sterilfiltreres. De resulterende vandige oppløsninger kan emballeres for bruk som de er, eller kan frysetørkes idet det frysetørkede preparat kombineres med en steril vandig bærer før tilførsel. En pH av forbindelsespreparatene vil typsik være mellom 3 og 11, mer foretrukket fra 5 yil 9 og mest foretrukket fra 7 til 8. Det skal forstås at bruken av visse av de tidligere nevnte eksipiensmidler, bærere eller stabiliseirngsmidler vil resultere i dannelse av farmasøytiske salter.
Den terapeutiske dose av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil variere i samsvar med for eksempel den spesielle anvendelse for hvilken behandling foretas, tilførselsmåten for forbindelsen, helsen og tilstanden for pasienten, og bedømmelsen av den forskrivende lege. For eksempel vil for intravenøs tilførsel dosen typisk være i området fra omtrent 20 |Ag til omtrent 500 u.g per kg kroppsvekt. Foretrukket fra omtrent 100[ig til omtrent 300 [ Lg per kg kroppsvekt. Egnede doseringsområder for interabasak tilførsel er generelt fra omtrent 0,1 pg til 1 mg per kg kroppsvekt. Effektive doser kan ekstrapoleres fra doseresponskurver avledet fra in vitro eller dyremodell testsystemer.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelse er også i stand til å binde eller antagonisere virkningene av o^Pi, GC9P1, 014P7,0^2,0^7 intergriner (selv om 014P1 og tøpi foretrekkes i denne oppfinnelse). Følgelig er forbindelser ifølge denne oppfinnelse også nyttige for å forebygge eller reversere symptomene, lidelsene eller sykdommene indusert ved bindingen av disse integriner til deres respektive Ugandere.
For eksempel beskriver International Publication WO 98/53817, publisert 3. desember 1998 (læren i denne innlemmes heri i sin helhet som referanse) og referansene anført deri lidelser som medieres avOC4P7. Denne referanse beskriver også en prøve for å bestemme antagonisme av GI4P7 avhengig binding til VCAM-Ig fusjonsprotein.
Ytterligere er forbindelser som binder0^2og0^7integriner særlig nyttige for behandling av astma og relaterte lungesykdommer. Se for eksempel M.H. Grayston et al., /. Exp. Med. 1998,188(11) 2187-2191. Forbindelse som binder0^7integrin er også nyttige for behandlingen av systemisk lupus erytematose (se for eksempel M. Pang et al., Arthritis Rheum. 1998,41(8), 1456-1463); Crohns sykdom, ulcerativ kolit og inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (se for eksempel D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); Sjøgrens syndrom (se for eksempel U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218); og rheumatoid arhtrit (se for eksempel, Scand J. Gastroenterol 1996,44(3), 293-298). Forbindelser som binder ovsPi kan også være nyttige ved forebygging av befruktning (se for eksempel H. Chen. et al., Chem. Biol. 1999,6,1-10).
Enkelte av forbindelsene innenfor de generiske formler beskrevet heri er også nyttige som syntetiske mellomprodukter for andre forbindelser ifølge denne oppfinnelse som illustrert i eksemplene heri.
De følgende syntese og biologiske eksempler er anført for å illustrere oppfinnelsen og skal ikke på noen måte oppfattes som begrensende for oppfinnelsens ramme. Med mindre annet er angitt er alle temperaturer i grader celsius.
EKSEMPLER
I de følgende eksempler har de følgende forkortelser de følgende betydninger. Hvis en forkortelse ikke er definert har den den vanlig aksepterte betydning.
aq eller aq. = vandig
acOH = eddiksyre
bd = bred dublett
bm = bred multiplett
bs = bred singlett
Bn = benzyl
Boe = N-fert-butoksylkarbonyl
B0C2O = de-terf-butyl dikarbonat
BOP = berizotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)
fosfonium heksafluorfosfat
Cbz = karbobenzyloksy
CHCI3= kloroform
CH2CI2= diklormetan
(COCl)2= oksalyl klorid
d = dublett
dd = dublett av dubletter dt = dublett av tripletter DBU = l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene DCC = 1,3-dicykloheksylkarbodiimid
DMAP = 4-^,iV-dimetylaminopyridin
DME = etylen glykol dimetyleter
DMF = /V.iV-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
EDC = l-(3-dimetylarninopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid Et3N = trietylarnin
Et20 = dietyleter
EtOAc = etyl acetat
EtOH = etanol
Eq eller eq. = ekvivalent
Fmoc = N-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)
FmocONSu = iV-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-Succinimid
g =gram
h = time
H2O = vann
HBr = bromhydrogensyre
HC1 = saltsyre
HOBT = 1-hydroksybenzotriazolhydrat hr = time
K2CO3= kaliumkarbonat
L = liter
m = multiplett MeOH = methanol
mg = milligram MgSC«4 = magnesium sulfat
mL = millilitre mm = millimetre mM = millimolar mmol = millimol mp = smeltepunkt N = normal
NaCl = natriumklorid
Na2CC«3 = natriumkarbonat
NaHC03= natrium bikarbonat
NaOEt = natriumetoksid
NaOH = natriumhydroksid
NH4CI = ammonium klorid
NMM = N-metylmorfolin
Phe = L-fenylalanin
Pro = L-prolin
kg/cm<2>= kg per kvadratcm.
P1O2= platinaoksid
q = kvartett
quint. = kvintett
rt = romtemperatur
s = singlett
sat = mettet
t = triplett
t-BuOH = te/t-butanol
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
TLC eller tic = tynnskiktkromatografi
Ts = tosyl
TsCl = tosylklorid
TsOH = tosylat
\ lL = mikroliter
De følgende metoder kan anvendes for å fremstille forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen.
Metode A
Metylester fremstillingsprosedyre
Aminosyremetylestere kan fremstilles ved bruk av metodene til Brenner og Huber Heiv. Chim. Acta 1953, 36,1109.
Metode B
BOP koblingsprosedyre
Denønskede dipeptidester ble fremstilt ved reaksjon av en karboksylsyre (1 ekvivalent) med den passende aminosyreester eller aminosyreesterhydroklorid (1 ekvivalent), benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat [BOP] (2.0 ekvivalent), trietylamin (1.1 ekvivalent) og DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Råproduktet renses ved hjelp av flashkromotografi for å gi de peptidesteren.
Metode C
Hvdrogeneringsprosedvre I
Hydrogenering ble gjennomført ved bruk av 10% palladium på karbon (10 vekt-%) i metanol ved 2,1 kg/cm<2>over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av "Celite" og filtratet konsentrert til å gi denønskede forbindelse.
Metode D
Hvdrolvseprosedvre I
Til en avkjølt (0°C) THF/H20-oppløsning (2:1,5-10 ml) av den angjeldende ester ble det tilsatt LiOH (eller NaOH) (0.95 ekvivalenter). Temperaturen ble opprettholdt ved 0°C og reaksjonen var fullført iløpet av 1 til 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og den vandige fase ble frysetørket og resulterte i det ønskede karboksylatsalt.
Metode E
Esterhydrolyseprosedyre II
Til en avkjølt (0°C) THF/H20-oppløsning (2:1, 5-10 ml) av den angjeldende ester ble det tilsatt LiOH (1,1 ekvivalenter). Temperaturen ble opprettholdt ved 0°C og reaksjonen var fullført i løpet av 1 til 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble opptatt i H20 og pH innstilt til 2 til 3 med vandig HC1. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og den kombinerte organiske fase ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til å gi den ønskede syre.
Metode F
Esterhydrolyseprosedyre ILT
Den angjeldende ester ble oppløst i dioksan/H20 (1:1) og 0.9 ekvivalenter 0.5 N NaOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 til 16 timer og deretter konsentrert. Den resulterende rest ble oppløst i H20 og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble frysetørket til å gi det ønskede natriumkarboksylatsalt.
Metode G
BOC fiernelsesprosedyre
Vannfri hydrogenklorid (HC1) gass ble boblet gjennom en metanolisk oppløsning av den angjeldende Boc-aminosyreester ved 0°C i 15 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer. Oppløsningen ble konsentrert til en sirup og oppløst i Et20 og rekonsentrert. Denne prosedyre ble gjentatt og det resulterende faststoff ble anbragt under høyvakeum over natten.
Metode H
fe/ t- butylesterhydrolyseprosedvre I
Terf-butylesteren ble oppløst i CH2CI2og behandlet med TF A. Reaksjonen var fullstendig iløpet av 1 til 3 timer ved hvilken tid reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppløst i H20 og frysetørket til å gi den ønskede syre.
Metode I
EDC koblingsprosedyre I
Til en CH2Cl2.oppløsning (5-20 ml) av en karboksylsyre (1 ekvivalent) ble innblandet det passende aminosyreester hydroklorid (1 ekvivalent), N-metylmorfolin (1.1-2.2 ekvivalenter) og 1-hydroksybenzotriazol (2-ekvivalenter), anbragt i et isblandet vannbad og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid (1.1 ekvivalent) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stige til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt ut i H20 og den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04eller Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromotografi.
Metode J
EDC koblingsprosedyre II
Til en DMF-oppløsning (5-20 ml) av en karboksylsyre (1 ekvivalent) ble innblandet det passende aminosyreester hydroklorid (1 ekvivalent), Et3N (1.1 ekvivalenter) og 1-hydroksybenzotriazol (2 ekvivalenter), anbragt i et isblandet vannbad og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid (1.1 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20 og den organiske fase vasket med 0.2 N sitronsyre H20 mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04eller Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromotografi eller preparativ TLC.
Metode K
fcrt- butvlesterhvdrolvseprosedyre II
rerf-butylesteren ble oppløst i CH2C12(5 ml) og behandlet med TFA (5 ml). Reaksjonen var fullført iløpet av 1 til 3 timer ved hvilken tid reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppløst i H20 og konsentrert. Resten ble oppløst på nytt i H20 og frysetørket til å gi detønskede produkt.
Metode L
Karbamatdannelseprosedvre I
I en reaksjonsbeholder ble kombinert 15.2 mmol, 1.0 ekv av
utgangshydroksyforbindelsen (typisk et tyrosinderivat) og 1.86 g (15.2 mmol, 1.0 ekv) DMAP. Metylenklorid (50 ml), trietylamin (2.12 ml, 1.54 g, 15.2 mmol, 1.0 ekv) og dimetylkarbamylklorid (1.68 ml, 1.96 g, 18.2 mmol, 1.2 ekv) ble tilsatt. Beholderen ble forsynt med tett lokk og reaksjonsoppløsningen virvlet rundt for å oppnå en homogen oppløsning. Reaksjonsoppløsningen ble så oppvarmet til 40°C. Etter 48 timer indikerte TJX av den resulterende fargeløse oppløsning fullstendig omdannelse. Opparbeidelse
av rekasjonsoppløsningen var som følger: 50 ml EtOAc og 50 ml heksaner ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble vasket med 0,5 M sitronsyre (3 x 50 ml), vann (2 x 50 ml), 10% K2C03(2 x 50 ml) og mettet NaCl (1 x 50 ml); tørket med MgS04filtrert og inndampet til å gi den ønskede forbindelse.
Metode M
Karbamatdannelseprosedvre II
I en reaksjonsbeholder ble kombinert 84.34 mmol (1.0 ekv) av
utgangshydroksyforbindelsen (typisk et tyrosinderivat) og 17.0 g (84.34 mmol, 1.0 ekv) 4-nitrofenyl klorformiat. Metylenklorid (700 ml) ble tilsatt og beholderen ble lukket med en hinne. En nitrogenledning ble tilknyttet og beholderen ble neddykket i en 4:1 vann/etanol tørrisslurry med omrøring for avkjøling til -15°C. Trietylamin (29.38 ml, 21.33 g, 210.81 mmol, 2.5 ekv) ble tilsatt iløpet av fem minutter med omrøring og
omrøringen ble fortsatt ved -10 til -15°C i 1 time. N-metyl piperazin (9.35 ml, 8.45 g, 84.34 mmol, 1.0 ekv) ble tilsatt i løpet av tre minutter med omrøring og omrøringen ble fortsatt over natten under oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 700 ml heksaner og den resulterende blanding ble vasket gjentatte ganger med 10% K2CO3inntil ikke noe gulfarge (fra 4-nitrofenol) iaktas i det vandige lag. Blandingen ble så vasket med mettet NaCl, tørket over vannfritt MgSCU, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 500 ml etanol og inndampet for å fjeren trietylamin. Resten ble på nytt oppløst i 500 ml etanol og inndampet for å fjerne trietylamin. Resten ble så oppløst i 400 ml etanol og 600 ml vann ble tilsatt med omrøring for å utfelle et fast stoff eller en olje. Hvis en olje dannes blir denne kraftig omrørt for å indusere den til å størkne. Faststoffet blir så isolert ved filtrering. Oppløsning, utfelling og filtrering gjentas en gang, og det resulterende faststoff skylles med vann for å fjerne spor av gulfarge. Faststoffet underkastes så høyvakeum inntil vekten forblir konstant og gir derved denønskede karbamyloksyforbindelse.
Metode N
Fremstilling av 5- iod- 4( 3H)- pvrimidinon
Prosedyren til Sakamoto et al. (Chem. Pharm. Bull 1986, 34(/), 2719-2724) ble anvendt for å omdanne 4(3H)-pyirmidinon til 5-iod-4(3H)-pyrimidinon, som hadde tilstrekkelig renhet for omdannelse til 4-klor-5-iodpyrimidin.
Metode O
Fremstilling av 4- klor- 5- iodpvrimidin
5-iod-4(3H)-pyrimidin (1 ekv) ble suspendert i toluen hvortil det ble tilsatt POCI3(2.0 ekv). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt og inndampet. Resten ble suspendert i vann, innstilt i pH=7 ved tilsetning av 4N natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og strippet til å gi en rød olje. Råproduktet ble oppløst i metanol og silikagel ble tilsatt. Etter konsentrering ble den belagte silikagel innført på en plugg av silikagel og eluering med etylacetat/heksaner ga tittelforbindelsen.
Metode P
Fremstilling av
N-( 5- iodpyirimdm- 4- vl)- L- 4-( MiV- dimetyte te/t-butylester
En oppløsning av 4-klor-5-iodpyrimidin (1.0 ekv), L-4-(N,Af-cUmetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butyl ester (1.0 ekv) og MN-diisopropyletylamin (2.0 ekv) i tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fortynnet med vann og etylacetat. Denne organiske fase ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSCu), filtrert og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/eksaner til å gi tittelforbindelsen.
Metode Q
Suzuki koblingsprosedyre I
Til en etylenglykol dimetyleteroppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.04 ekv) ble det tilsatt iV-(5-iodopyrirnidin-4-yl)-L-4-(iv',Ar-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (1.0 ekv). Etter omrøring i omtrent 10 minutter ble en borsyre eller borsyreester (1.2 ekv) og 2M Na2CC«3 (2.0 ekv) tilsatt og reaksjonsbeholderen ble evakuert og deretter spylt med nitrogengass. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i en tid fra tre til seksten timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt fortynnet med vann og etylacetat og den organiske fase ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSCu), filtrert og inndampet. Alternativt ble den avkjølte reaksjonsblanding fortynnet med etylacetat og vasket med vann, mettet NaHC03, tøket (MgS04), filtrert og inndampet. Enten kolonnekromotografi eller preparativ tynnskiktkromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner ga det ønskede produkt.
Metode R
Suzuki koblingsprosedyre II
Til en dimetylformamidoppløsning av tetrakis(trifenylforfin)-palladium (0.02-0.05 ekv) ble det tilsatt iV'-(5-iodpyrimidin-4-yl)-L-4-(M^v'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylester (1.0 ekv). Etter omrøring i omtrent ti minutter ble borsyren (l.l-4.o ekv) og K3PO4(1.5-2.0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i en tid fra tre til seksten timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og etylacetat og den organiske fase ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning og tørket (MgSCv), filtrert og konsentrert. Enten kolonnekromotografi eller preparativ tynnskiktkromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/eksaner ga det ønskede produkt.
MetodeS
Suzuki koblingsprosedyre III
En etylenglykol dimetyleter/2M Na2CC«3 (1:1 volum) oppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.04 ekv), N-(5-iodpyrijm^n-4-yl)-L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tørt-butylester (1.0 ekv), borsyre (1.1 ekv) og litiumklorid (3.0 ekv) ble oppvarmet til tilbakeløp i omtrent seks timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi det ønskede produkt.
Metode T
Suzuki koblingsprosedyre IV
En etylenglykol dimetyleter/2M Na2CC>3 (1:1 volum) oppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.05 ekv), N-(5-iodpyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin te/f-butylester (1.0 ekv), borsyre (1.5 ekv) og tri-o-tolylfosfin (0.1 ekv) ble oppvarmet til tilbakeløp i omtrent tre timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med etylacetat og vann og vasket med vann, satloppløsning for tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativt tynnskiktkromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi det ønskede produkt.
Metode U
Heck- reaksionprosedyre I
En dimetylformamidoppløsning av 7V-(5-iodpyrimidin-4-yl)-L-4-(iv',A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin torf-butylester (1.0 ekv), TV.iV-dimetylakrylamid (2.0 ekv) og trietylamin (6.0 ekv) ble avgasset med nitrogen og deretter ble diklorbis-(trifenylfosfin)palladium tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C under en strøm av nitrogen i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann og vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner etterfulgt av preparativt tynnskiktkromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi detønskede produkt.
Metode V
Hvdrogeneringsprosedvre TJ
N-(5-(2-N,N-dimetylkarbamyletyl)pyri^ fenylalanin tørf-butylester ble oppløst i etanol hvortil det ble tilsatt 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenen ved 2,46 kg/cm<2>i omtrent fem timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av "Celite" og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnskiktkromotografi på silikagel ved bruk av metanol/diklormetan til å gi detønskede produkt.
Metode W
Heck- reaksionprosedvre II
Til en tetrafuranoppløsning av /V-(5-iodpyrirmchn-4-yl)-L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (1.0 ekv),
diklorbis(trifenylfosfin)palladium, trietylamin (0.05 ekv) og trifenylfosfin (0.025 ekv) ble det tilsatt fenylacetylen (1.5 ekv) og trietylamin (1.5 ekv). Etter tyve minutter ble, kopper (I) iodid (0.012 ekv) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat og vann og vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHCC>3, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne ved bruk av etylacetat/heksaner.<*>H NMR-analyse viste at detønskede produkt var forurenset med iodpyrirnidin utgangsmateriale. Produktet ble imidlertid anvendt uten ytterligere rensing.
Metode X
Hvdrogeneringsprosedvre III
RåiV-(5-(2-fenyletynyl)pyrimidin-4-yl)-L^^ fe/f-butylester ble oppløst i etanol hvortil det ble tilsatt 10% palladium på karbon og natriumacetat (3.0 ekv). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2>hydrogentrykk i omtrent tre timer, og ble så fultrert gjennom en pute av "Celite" og filtratet ble konsentrert. Resten ble vasket med 0.2 N sitronsyre og vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert. Silikagel kolonnekromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner ga detønskede produkt.
Metode Y
Fremstilling av
iV-( 6- klonivrimidin- 4- vl)- L- 4-(/ V. jV- dimetylkarbamvloksv) fenvlalanin fert- butvlester
En oppløsning av 4,6-diklorpyrimidin (1.2 ekv), L-4-(N,N-dimetyllcarbamyloksy)-fenylalanin to/f-butylester (1.0 ekv) og trietylamin (1.05 ekv) i etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert og resten ble opptatt i vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi tittelforbindelsen.
Metode Z
Suzuki koblingsprosedyre V
En etylenglykol dimetyleteroppløsning av tetrakis(Mfenylfosfin)palladium (0.12 ekv), iV-(6-klorpyrimidin-4-yl)-L-4-(M^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tø/t-butylester (1.0 ekv) og trifenylforfin (0.05 ekv) ble omrørt i omtrent 10 minutter. Borsyren eller borsyreesteren (1.2-2.5 ekv) og 2M Na2C03(2.0 ekv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 16 til 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert og resten ble opptatt i vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 0.2 N sitrinsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativt tynnskiktskromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi det ønskede produkt.
Metode AA
Fremstilling av
#-( 6-( iV- alkykunino( pvrimidm- 4- vl)- L^
fert- butylester
En blanding av A^-(6-klorpyrirnidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalam terf-butylester (1.0 ekv) og et alkylamin (10.0 ekv) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 120 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Den organiske del ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHCC>3, saltoppløsning, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi den ønskede forbindelse.
Metode BB
Fremstilling av 4-Ar-alkvlarnino-5-brom-2-klorpyrimidin
En metanoloppløsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (1.0 ekv), alkylamin (1.05 ekv, typisk I^-fiV.iV-dimetylkarbamyloksyJfenylalanin te/t-butylester), og N, N-diisopropyletylamin (5.0 ekv) ble oppvarmet til 40°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og reste opptatt i etylacetat. Den organiske del ble vasket med 0,2 N sitronsyre, vann, mettet NaHCC>3, saltoppløsning, tørket (MgSC»4), filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi den ønskede forbindelse.
Metode CC
Fremstilling av 4-^ V- Alkylamino- 5- brom- 2- iV- alkvlaminopyrimidin
En isopropanoloppløsning av 4-N-alkylarnino-5-brom-2-klorpyrimidin (1.0 ekv) og et alkylamin (5.0 ekv) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 130°C i 3 til 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og vasket med 0,2 N sitronsyre, vann, mettet NaHCC>3, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi denønskede forbindelse.
Metode DD
4- jV- alkvlammo- 5- brom- 2- A^- alkvlaminnpYri™ idin
Suzuki koblingsprosedyre
Til en etylenglykol dimetyleteroppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.04 ekv) ble tilsatt et 4-A^alkylarruno-5-brom-2-iV-alkylaminopyrirnidin (1.0 ekv). Etter omrøring i omtrent 10 minutter ble borsyren eller borsyreesteren (1.2 ekv) og 2M Na2CC«3 (2.0 ekv) tilsatt og reaksjonskolben ble evakuert og deretter spylt med nitrogengass. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 til 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fortynnet med vann og etylacetat og den organiske fase ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av enten silikagelkolonne- eller preparativ tynnskiktkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi detønskede produkt.
Metode EE
Fremstilling av
iV- te# t- buotksvkarbonvl- 4- iod- L- fenvlalanin metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-iod-L-fenylalanin ved standardbetingelser beskrevet av Bodanszky og Bodanszky i The Practice ofPeptide Synthesis; Springer-Verlag: Berlin, 1984.
Metode FF
Fremstilling av
/ V- terr- butoksvkarbonvl- 4-( 2. 6- dimetoksvfenvl)- L- fenylalanin metylester
Til en dimetylformamidoppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.02-0.05 ekv) ble det tilsatt iV-fert-butoksykarbonyl-4-(2,6-dimetoksyfenyl)-L-fenylalanin metylester (1.0 ekv). Etter omrøring i omtrent ti minutter ble 2.6-dimetoksyfenyl borsyre (1.1 ekv) og K3PO4(2.0 ekv) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i seksten timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og etylacetat og den organiske fase ble vasket med 0,2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Kolonnekromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat/heksaner ga det ønskede produkt.
Metode GG
Fremstilling av
4-( 2. 6- dimetoksvfenyl)- L- fenylalanin metylester trifluoreddiksyresalt
En metylenkloridoppløsning av iV-tert-butoksykarbpnyl-4-(2,6-dimetoksyfenyl)-L-fneylalanin metylester ble behandlet med trifluoreddiksyre i seks. timer ved romtemperatur. Konsentrering ved fjernelse av de flyktige bestanddeler ga tittelforbindelsen.
Metode HH
rg/ f- butvlester spaltingsprosedvre III
En metylenkloridoppløsning av den angjeldende tert-butylester ble behandlet med trifluoreddiksyre ved romtemperatur. Etter 2 til 3 timer ble de flyktige bestanddeler avdampet og resten ble på nytt behandlet med metylenklorid og trifluoreddiksyre. Etter 2 til 3 timer ble de flyktige bestanddeler på nytt fordampet til å gi denønskede forbindelse.
Metode II
Fremstilling av
A^-( 5- allvlpvrimidin- 4- vl)- L- 4-(/ V. iV- dimetyl- karbamvloksv) fenylalanin fe/ t- butvlester
7v'-(5-iod-pyrirnidin-4-yl)-L-4-(iv',iV-dmetyl-karbamyloksy)fenylalanin fe/t-butylester (1.0 ekv) ble oppløst i tørt DMF med allyltributylstannan (1.1 ekv), bis(trifenylfosfin)palladium diklorid (0.03 ekv) og LiCl (3.0 ekv). Reaksjonsblandingen ble spylt under nitrogen og oppvarmet til 90°C i 2 timer. EtOAc ble tilsatt og det organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over MgS04. Etter filtrering og fordamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble råmaterialet renset ved hjelp av kolonnekromotografi (silikagel) under eluering med EtOAc/heksaner 1:3. Tittelmaterialet ble isolert i godt utbytte.
Metode JJ
Fremstilling av
A^- r5- porpvlpvrimidin- 4- vl1- L- 4-( iV. Ar- dimetvl- karbamvloksy) fenylalanin fert- butvlester
iV'-(5-allylpyrirmdUn-4-yl)-L-4-(A/,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalain tert-butylester ble oppløst i metanol og behandlet med en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon. Blandingen ble rystet under 0.7 kg/cm hydrogengasstrykk i 3 timer. Etter filtrering gjennom en pute av "Celite" og fordampning av løsninsmiddelet under redusert trykk ble det ønskede materiale isolert som et skum.
Metode KK
Fremstilling av
iV-( 5- propylpyrin3idm- 4- vl)- L- 4-( MA^- dimetyl- karbamvlobv) fenvlalanin
N-(5-propylpyrinu^n-4-yl)-I^4-(iV,N-dimety^ etrf-butylester ble behandlet med ren trifluoreddiksyre og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter fordamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble det ønskede materialet isolert som et skum.
Metode LL
Fremstilling av dimetyl 2- alkvlmalonat
Til en suspensjon av natriumhydrid 60% dispersjon i mineralolje (1.1 ekv) i vannfritt THF ble det sakte med omrøring tilsatt dimetylmalonat (1.1 ekv) som bevirket utvikling av gass. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt et bromalkan, iodalkan eller trifluormetansulfonyloksyalkan (1.0 ekv) og blandingen ble oppvarmet til 50°C i 48 timer ved hvilket tidspunkt TLS indikerte at bromalkan, iodalkan eller trifluormetansulfonyloksyalkanet var forbrukt. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med 70% mettet natriumklorid. De organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi et dimetyl 2-alkylmalonat med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-alkyl-4,6-dihydroksypyirrnidin.
Metode MM
Fremstilling av dietvl 2- alkvlidenvlmalonat
Prosedyre B (p. 2759) i Houve og Winberg (J- Org. Chem. 1980,45(14), 2754-2763) ble anvendt for å omsette de etylmalonat med det keton eller et aldehyd til å gi et dietyl 2-alkylidenylmalonat med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et dietyl 2-alkylmalonat.
Metode NN
Fremstilling av dietvl 2- alkvlmalonat
Et dietyl 2-alkylidenylmalonat og en likeså stor vekt av 10% palladium på karbon ble suspendert i etanol. Blandingen ble rystet under 3.87 kg/cm<2>hydrogen gasstrykk i 24 timer ved hvilket tidspunkt TLC indikerte at dietyl 2-alkylidenylmaonatet var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og inndampet til å gi et dietyl 2-alkylmalonat med en tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-alkyl-4,6-dihydroksypyrimidin.
Metode OO
Fremstilling av 5- alkyl- 4, 6- dihvdroksvpvrimidin
Til et dietyl 2-alkylmalonat eller et dimetyl 2-alkylmalonat (1.0 ekv) ble det tilsatt formamidinacetat (1.0 ekv) og 25% natriummetoksid i metanol (3.3 ekv). Den resulterende slurry ble omrørt kraftig og oppvarmet til 60°C i 4 timer og fikk deretter avkjøle seg. Slurryen ble fortynnet med vann og surgjort til pH = 2 tilsetning av HC1. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakeum til å gi et 5-alkyl-4,6-dihydroksypyrirnidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-alkyl-4,6-diklorpyrimidin.
Metode PP
Fremstilling av 5- alkoksv- 4- hvdroksypyrimidin
Metoden (p. 308) til Anderson et al. (Org. Proe. Res. Devel. 1997,1, 300-3310) ble anvendt for å omsette et metylakoksyacetat, natrium metoksid, etylformiat og formamidinacetat til å gi et 5-alkoksy-4-hydroksypyrimidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-alkoksy-4-klorpyrimidin.
Metode QQ
Fremstilling av
5- alkvl- 4. 6- diklorpyrimidin eller 5- alkoksy- 4- klorpyrimidin
Til et 5-alkyl-4,6-dihydroksypyrimidin eller et 5-alkoksy-4-hydroksypyrimidin (1.0 ekv) ble det tilsatt fosforoksyklorid (15.0 ekv) og N,N-dimetylanilin (1.0 ekv) og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 3 timer og fikk deretter avkjøle seg. Den resulterende oppløsning ble helt ut på is og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi et 5-alkyl-4,6-diklorpyrimidin eller et 5-alkoksy-4-klorpyrimidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til 5-alkyl-3-N-alkylamino-6-klorpyrimidin eller et 5-alkoksy-4-N-alkylaminopyirrnidin.
Metode RR
Fremstilling av
5- autvl- 4-/ V- alkvlamino- 6- klorpyrimidin eller 5- alkoksy- 4-/ V- alkylaminopyrimidin
Til en oppløsning av 5-alkyl-4,6-diklorpyrimidin eller et 5-alkoksy-4-klorpyrirnidin (1.0 ekv) i etanol ble det tilsatt et alkylamin (1.2 ekv, typisk L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester) og diisopropyletylamin (2.0 ekv). Blandingen ble forseglet i et trykkrør og oppvarmet til 120°C i 48 timer ved hvilket tidspunkt TLC indikerte at 5-alkyl-4,6-diklorpyrimidin eller 5-alkoksy-4-klorpyrimidinet var forbrukt. Blandingen ble inndampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og pH = 4,5 citratbuffer. De organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kromatorafi på silikagel ved bruk av etylacetat og eksaner til å gi et rent 5- alkyl-4-iV-alkylamino-6-klorpyrimidin eller 5-alkoksy-4-N-alkylaminopyrimidin.
Metode SS
Fremstilling av 5- alkvl- 4- 7V- alkylaminopyrimidin ( prosedyre I)
En suspensjon av 5-alkyl-4-iV-alkylamino-6-klorpyrimidin (1.0 ekv) og en like stor vekt 10% palladium på karbon, og natriumbikarbonat (5.0 ekv) i metanol ble rystet under 3,87 kg/cm<2>hydrogengasstrykk i 16 timer ved hvilket tidspunkt TLC indikerte at 5-alkyM-iV'-alylarnmo-6-klorpyrirnidinet var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og inndampet til å gi en rest som ble fordelt mellom etylacetat og 70% mettet natriumklorid. De organsiek ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kromotografi på silikagel ved bruk av etylacetet og heksaner til å gi et rent 5-alkyl-4-iV-alkylarninopyrirnidin.
Metode TT
Fremstilling av 5- alkyl- 4- jV- alkvlaminopyrimidin ( prosedyre TJ)
En suspensjon av 5-alkyl-4-N-alkylamino-6-klorpyrimidin (1.0 ekv), natriumacetat (10.0 ekv) og sinkpulver (20.0 ekv) i en 9:1 blanding av eddiksyre og vann ble omrørt kraftig ved 40°C i 72 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte 5-alkyl-4-AT-alkylamino-6- klorpyrimidinet var delvis forbrukt. Supernatantoppløsningen ble helt av fra resterende sink og inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og mettet natrium bikarbonat og de organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat og heksaner til å gi et rent 5-alkyl-4-iV-alkylarninopyirrnidin.
Metode UTJ
Fremstilling av
/ V- benzvloksvkarbonyl- L- tvrosinte/ t- butvlester
Til en 0°C suspensjon av L-tyrosinferf-butylester (Bachem, 1.0 ekv) og natrium bikarbonat (2.0 ekv) i en 1:1 blanding av THF og vann ble det sakte under omrøring tilsatt benzylklorformiat (1.1 ekv). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 3 timer og ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og det vanndige lag ble separert. De organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosin ter/-butylester med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse av tyrosin hydroksylgruppen til en karbamatgruppe.
Metode VV
Fremstilling av
iV- benzoloksvkarbonvl- L- 4-( A/. A^- dimetvlkarbamvloksy) fenvlalapin fert- butvlester
En blanding av iV-benzyloksykarbonyl-L-tyrosinfe/f-butylester (1.0 ekv), 4-dimetylaminopyridin (1.0 ekv), trietylamin (1.5 ekv), dimetylkarbamylklorid (1.2 ekv) og diklormetan ble oppvarmet til 37°C i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan og vasket sekvensmessig med 1.0 M kaliumbisulfat, vann, mettet natrium bikarbonat og mettet natrium klorid. De organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi en benzyloksykarbonyl-L-4-(iV,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin te/f-butylester som et hvitt fast stoff med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester.
Metode WW
Fremstilling av
L- 4-(/ V./ V- dimetylkarbamyloksv) fenvlalaninetyt- butvlester
En suspensjon av N-benzyloksykarbonyl-I^-Cty tert-butylester og like stor vekt av 10% palladium på karbon i metanol ble rystet under 3,87 kg/cm<2>hydrogengasstrykk i 1 time ved hvilke tidspunkt TLC indikerte at iV-benzyloksykarbonyl-I^Civ^iV-dimetylkarbamyloksyJfenylalanin fert-butylesteren var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og inndampet til å gi L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninfe/t-butylester med tilstrekkelig renhet for umiddelbar bruk i reaksjoner med klorpyrimidiner.
Metode XX
Fremstilling av
Af- benzyIoksvkarbonvl- L- 4-( 4- metylpiperazin- l- vlkarbonvloksv) fenylalanin fe/ f- butylester
Til en omrørt oppløsning opprettholdt ved 0°C av N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosin tert-butylester (1.0 ekv) og trietylamin (2.5 ekv) i diklormetan ble det tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (1.0 ekv). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, og deretter ble 1-metylpiperazin (1.5 ekv) tilsatt, og blandingen ble så omrørt i 2 timer under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket fem ganger med 10% kaliumkarbonat og en gang med mettet natriumklorid. De organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi iV-benzyloksykarbonyl-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin tert-butylester med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til L-4-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyloksy)fenylalanin terf-butylester.
Metode YY
Fremstilling av
L- 4-( 4- metylpiperazin- l- vlkarbonyloksy) fenylalaninterf- butylester
En suspensjon av /V-benzyloksykarbonyl-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)-fenylalanin tørt-butylester og en likeså stor vekt av 10% palladium på karbon i metanol ble rystet under 3,87 kg/cm<2>hydrogengasstrykk i 1 time ved hvilke tidspunkt TLC indikerte at iV-benzyloksykarbonyl-L-4-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyloksy)fenylalanin terf-butylesteren var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og inndampet til å gi L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin te/?-butylester med tilstrekkelig renhet for umiddelbar bruk i reaksjoner med klorpyrimidiner.
Metode ZZ
fert- butylester spaltingsprosedvre IV
7erf-butylesteren ble oppløst i 96% maursyre og oppvarmet til 40°C i 16 timer ved hvilket tidspunkt TLC indikerte at terf-butylesteren var forbrukt. Blandingen ble inndampet under en strøm av luft til å gi en rest som ble lagret under høyvakeum i 72 timer for å gi den rene karboksylsyre.
Metode AAA
Fremstilling av 2. 4- diklor- 5- nitropvrimidin
5-nitrouracil ble behandlet med et fosforoksyklorid og iV.^V-dimetylanilin, ifølge prosedyren til Whittaker (J. Chem. Soc. 1951,1565), til å gi 2,4-ciiklor-5-nitropyrirnidin som en orangefarget olje som ble brukt umiddelbart i det neste trinn uten destillasjon.
Metode BBB
Fremstilling av
iV-( 2- klor- 5- nitropvrinidin- 4- vl)- L- 4- fiV./ V-dimetylkarbamvloksv) fenylalanin
fert- butylester
Til en omrørt oppløsning av L-4-(/V',A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalaninferf-butylester (6.38 g, 20.69 mmol) og tyN-diisopropyletylarnin (5.40 ml, 4.01 g, 31.03 mmol) i 70 ml CH2CI2ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 2,4-diklor-5-nitropyrimidin (3.25 g, 20.69 mmol) i 70 ml CH2CI2i en slik takt at temperaturen ikke oversteg 10°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0 til 10°C i 15 minutter ved hvilket tidspunkt TLC indikerte omdannelse av 2,4-diklor-5-nitropyrimidinet. Til blandingen ble det tilsatt 100 ml 1 M KHSO4og 200 ml dietyleter. Det organiske lag ble separert, vasket (H20, mettet NaHC03og mettet NaCl), tørket i (MgSo4), filtrert og inndampet til å gi N-(2-klor-5-mtropyrirmdin-4-yl)-I^-(ty tert-butylester (9.52 g, 20.45 mmol, 99%) som en orangefarget olje som ble anvendt umiddelbart i det neste trinn.
Metode CCC
Fre mstilling av
iV-( 5- aininopvrimidm- 4- yl)- L- 4-( MA^- dimetYlkarbamvloksv) fenylalanin fe/ f- butylester
En blanding av N-(2-klor-5-mtropyrimidin-4-yl)-L^ fenylalanin terf-butylester (9.52 g, 20.45 mmol), 20% palladium på karbon av Degussa-type (9.52 g), NaHC03(8.59 g, 102.2 mmol) og 165 ml MeOH ble rystet under 3.87 kg/cm<2>H2trykk i 16 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte omdannelse av 7V-(2-klor-5-mtropyrintidm-4-yl)-L-4-(tyi^ tert-butylesteren til et eneste produkt. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst ved tilsetning av 150 ml EtOAc og 75 ml H2O. Det organiske lag ble separert, vasket (mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi N-(5-aminopyrirni(hn-4-yl)-L-4-(N,/v'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (7.14 g, 17.79 mmol, 87%) som et orangefarget faststoff som ble anvendt umiddelbart i det neste trinn.
Metode DDD
Fremstilling av
jV-( 5-( jV- 4- toluensulfonylamino) pvrimidin- 4- yl)- L- 4-( MA^-dimetylkarbamyloksv) fenylalaninteit- butylester
Til en omrørt oppløsning av N-(5-arninopyrirnid4n-4-yl)-L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin te/t-butylester (1.00 g, 2.49 mmol) i 10 ml vannfritt pyridin ved 0°C ble det i porsjoner tilsatt 4-toluensulfonylklorid (0.474 g, 2.49 mmol). Etter tilsetningen ble den resulterende røde oppløsning omrørt til 0°C i 3 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte nær fullstendig omdannelse av /V-(5-aminopyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylesteren. Til blandingen ble det tilsatt 3-dimetylaminopropylamin (0.325 ml, 0.264 g, 2.49 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble helt ut i 100 ml 1 M KHSO4og ekstrahert med 150 ml EtOAc. Det organiske lag ble vasket(2 x 1 M KHSO4, H20, mettet NaHC03, mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi en brun rest som ble renset ved hjelp av flashkromotografi ved bruk av EtOAc/heksaner på silikagel til å gi ^-(5-(N-4-toluensulfonylamino)pyrirmdin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tørf-butylester (1.01 g, 1.81 mmol, 73%) som en klar olje.
Metode EEE
Fremstilling av
/ V-( 5-( A^- metyl-/ V- 4- toluensidfonvlammo) pvrimidm- 4- yl)- L- 4-( MiV-dimetvlkarbamyloksv) fenylalaninfert- butylester
Til en omrørt to-faseblanding av 45 ml 1 M NaOH og 25 ml dietyleter ved 0°C ble det i porsjoner tilsatt l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (1.33 g, 9.05 mmol). Etter omrøring i 25 minutter ved hvilket punkt utviklingen av N2hadde opphørt, ble den lysegule oppløsning av diazometan i dietyleter overført ved hjelp av pipette til en omrørt oppløsning av iV-(5-(iv'-4-toluensulfonylamino)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(iv',iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (1.01 g, 1.81 mmol) i 15 ml dietyleter og 15 ml CH2C12ved 0°C. Etter omrøring i 15 minutter ved hvilket tidspunkt TLC indikerte fullstendig omdannelse av 7v'-(5-(/V-4-toluensulfonylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(N,N-dimetylkarbamuloksy)fenylalanin terr-butylesteren ble overskuddet av AcOh tilsatt for å ødelegge ureagert diazometan. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter og vasket (2 x mettet NaHC03, mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi en gul rest som ble renset ved hjelp av flashkromotografi ved bruk av EtOAc/heksan på silikagel til å gi ^-(S-^-metyl-TV^-toluensulfonylaminoJpyrimidin^-ylJ-L^-^iV-dimetylkarbamuloksyJfenylalanin terf-butylester (0.846 g, 1.48 mmol, 82%) som en klar olje.
Metode FFF
Fremstilling av dietvl 2-( MA^- dialkvlamino) malonat
Det passende amin (1.0 ekv) ble tilsatt til en 0°C oppløsning av dietyl brommalonat (1.0 ekv) og iV,iV-diisopropyletylamin (1.1 ekv) i etanol. Blandingen ble omrørt og fikk oppvarme seg til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble oppslemmet i etylacetat og mettet NaHC03. Den organiske del ble vasket med mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til å gi deetyl 2-(N,N-dialkylamino)malonatet med tilstrekkelig renhet for umiddelbart omdannelse til et 5-(iV,iV-d1alkylamino)-4,6-dihydroksypyrirnidin.
Metode GGG
Fremstilling av 5-(/ vr. iV- dialkylamino)- 4. 6- dihydroksvpvrimidin
En suspensjone av dietyl 2-(N,AMialkylamino)malonat (1.0 ekv), formamidinacetat (1.10 ekv) og 25% natriummetoksid i metanol (3.3 ekv) ble oppvarmet til 65°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Blandingen ble surgjort til pH = 4,5 ved tilsetning av fortynnet HC1. Den resulterende uttelling ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakeum til å gi et 5-(iV,N-dialkylamino)-4,6-dihydroksypyrimidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-( N, N-dialkylamino)-4,6-diklorpyrimidin. Alternativt ble den surgjorte oppløsning inndampet til å gi en fast rest som ble ekstrahert med kokende etanol. Etanolekstraktene ble filtrert og konsentrert til å gi en rest som ble omkrystallisert fra isopropoylalkohol til å gi et 5-(iV,iV-dialkylamino)-4,6-d4hydroksypyrimidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til et 5-(iV;iV-dialkylamino)-4,6-dikloipyrimidin.
Metode HHH
Fremstilling av 5-( MA^- diaJkvlanTino)- 4. 6- diklorpyrimidin
Et 5-(iV',iV-dialkylamino)-4,6-cmiydroksypyrimidin (1.0 ekv) ble oppslemmet i POCI3(15.0 ekv) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Deretter ble blandingen avkjølt og forsiktig helt ut i en suspensjon av etyleter og vannfritt K2CO3. Den organiske del ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til å gi et 5-(^,iV-dialkylarmno)-4,6-d^or-pyrimidin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar reaksjon med alkylaminer.
Metode in
Fremstilling av
4-( iV- alkvlamino)- 5-( iV. iV- dialkylammo)- 6- klon>vrimidin
Et 5-(iV,Ar-dialkylamino)-4,6-dmydroksypyrirnidin (1.0 ekv), L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (1.5 ekv) og N,N-diisopropyl etylamin (1.5 ekv) ble oppløst i etanol og oppvarmet til 120°C i et forseglet rør i 72 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert og resten oppløst i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi 4-(N-alkylamino)-5-(iV,iv'-dialkylamino)-6-klorpyrimidin.
Metode JJJ
Fremstilling av 4- W- alkylammo)- 5-( A^ A^- dialkylaimno) pyrimidin
Et 4-(iV-alkylarnino)-5-(iV>iV-dUdkylarnino)-6-klorpyrim (1.0 ekv), en like stor vekt av 10% palladium på karbon, og NaHC03(5.0 ekv) ble suspendert i metanol. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,16 kg/cm<2>hydrogentrykk i 16 timer og deretter filtrert gjennom en pute av "Celite". Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann, saltoppløsningen tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert til å gi en olje.Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromotografi på silikagel ved bruk av etylacetat og heksaner til å gi et rent 4-(^V-alkylarninoJ-S-W^-dUalkylaminoJpyrirnidin.
Metode KKK
Suzuki koblingsprosedyre V
Til en etylenglykol dimetyleteroppløsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.04 ekv) ble det tilsatt<y>V-(5-brom-2-klor-pyirmidin-4-yl)-L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (1.5 ekv). Etter omrøring i omtrent 10 minutter ble o-tolylborsyre (1.5 ekv) og 2M Na2CC«3 (2.0 ekv) tilsatt og reaksjonskolben ble evakuert og spylt med nitrogengass. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i fire timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fortynnet med vann og metylenklorid. Den organiske fase ble separert og vasket med saltoppløsning, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromotografi ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi det ønskede produkt.
Metode LLL
Fremstilling av
L- fenylalanin isopropylester hydroklorid eller
L-tvrosin isopropylester hydroklorid
Overskudd av HCl-gass ble tilsatt under omrøring til en suspensjon av L-fenylalanin eller L-tyrosin i overskudd av isopropanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer og deretter ble flyktige bestanddeler avdampet under vakeum til å gi L-fenylalanin isopropylester hydroklorid eller L-tyrosin isopropylester hydroklorid med tilstrekkelig renhet for umiddelbar videre bruk.
Metode MMM
Brompvrimidin debromeringsprosedvre
Brompyrimidinet ble oppløst i isopropylalkohol hvortil det ble tilsatt 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,16 kg/cm<2>hydrogentrykk. Filtrering og konsentrasjon av filtratet ga det ønskede dehalogonerte pyrimidin.
Metode NNN
Fremstilling av 2- isopropoksypyrimidin
Et 2-klorpyrimidin ble oppløst i isopropylalkohol hvortil det ble tilsatt diisopropylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør i ti dager ved 130 °C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert og produktet renset via silikagelkolonnekromotografi til å gi 2-isopropoksypyrimidin.
Metode OOO
Heckreaksion. Prosedyre III
Til en dioksan/trieylamin (1:1 volum) oppløsning av #-(5-iodpyridin-4-yl)-L-4-(iV,iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester (1.0 ekv), trifenylfosfin (0.05 ekv), kopper (I) iodid (0.2 ekv) ble det tilsatt fenylacetylen (4.0 ekv). Etter spyling av oppløsningen i 10 minutter med nitrogengass ble diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0.10 ekv) tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding oppvarmet til 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat og vann og den organiske del ble vasket med 0.2 N sitronsyre, vann, mettet NaHC03, saltoppløsning, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert. Resten ble kromotografert på en silikagelkolonne ved bruk av etylacetat/heksaner til å gi detønskede produkt.
Metode PPP
Fremstilling av
A^ r5-( fenvl) pvrimidin- 4- yl1- L- 4-( MA^- dimetylkarbamyloksv) fenylalanin tert- butylester
/V-[5-iodopyrimidin-4-yl]-I^-(iV,iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin te/f-butylester (123 mg, 0.2 mmol) ble fortynnet i tørt DMF (5 ml) under nitrogen med KO Ac (3.0 ekv, 73 mg), bis (pinakolato)dibor (1.1 ekv, 63 mg) og en katalytisk mengde av [1,1'-bis(difenylfosiino)-ferrocen]diklorpalladium (TI) kompleks med diklormetan (1:1).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 100°C. Til blandingen ble det tilsatt KrP04 (2.0 ekv, 105 mg), iodbenzen (2.0 ekv, 0.056 ml) og en ytterligere katalytisk mengde av [l,r-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium (U) kompleks med diklormetan (1:1). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 100°C. EtOAc ble tilsatt og det organiske lag vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Etter filtrering og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble råmaterialet eluert med kolonnekromotografi (silikagel) med EtOAc/heksaner 1:1. Det ønskede materiale ble isolert i godt utbytte.
Metode QQQ
Fremstilling av 2- amino- 3- klorpyrazin
En blanding av 2,3-diklorpyrazin (Lancaster) og ammoniumhydroksid ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer og resulterte i et hvitt bunnfall. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og tørket under vakeum til å gi 2-amino-3-klorpyrazin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar omdannelse til 2-klor-3-nitropyrazin.
Metode RRR
Fremstilling av 2- klor- 3- nitropyrazin
Metoden (p. 1638) til Hartmann et al. (J. Med. Cham. 1984, 27(12), 1634-1639) ble anvendt for å omdanne 2-amino-3-klorpyrazin til 2-klor-3-nitropyrazin med tilstrekkelig renhet for umiddelbar anvendelse.
Metode SSS
Fremstilling av 4- alkylanimo- 2- dialkylaniino- 5- nitropvrimidin
En oppløsning av 1.0 ekv 4-alkylamino-2-klor-5-nitropyrimidin og 5.0 ekv dialkylamin i THF fikk stå i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og deretter vasket med pH = 4,5 citratbuffer og mettet natriumklorid. De organiske ekstrakter ble behandlet med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi en rest som ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat og heksaner.
Metode TTT
Fremstilling av L- 4-( 2. 6- dimetoksyfenyl) fenylalanin metylester
Til en omrørt oppløsning (DMF, 66 ml) av N-Boc-L-(p-iodo)fenylalanin metylester (13.2 g, 32.7 mmol) fremstilt ifølge prosedyren til Schwabacher et al., J.Org. Chem.
1994,59,4206-4210) ble det tilsatt Pd(PPh3)4(0.03 ekv, 1.13 g, 1 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble 2,6-dimetoksyborsyre (1.2 ekv, 7.1 g, 39 mmol) og K3PO4(1,5 ekv, 10.4 g, 49 mmol) tilsatt. Reaksjonskolben ble evakuert og spylt med nitrogen. Denne prosess ble gjentatt to ganger og reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 100°C under en strøm av nitrogen i omtrent 3,5 timer ved hvilke tidspunkt TLC viste at reaksjonen var fullstendig (4.5:1 heksanenEtOAc, Rf = 0.2, aktiv UV-stråling).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom vann og etylacetat (200 ml av hver). Den organiske del ble vasket med 0,2 N sitronsyre (3 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml), tørket (MgS04), filtrert og strippeavdrevet til en tykk rødaktig olje, omtrent 13 g. Det resulterende produkt ble kromotografert på silikagel under eluering med 4.5:1 heksaner/EtOAc, Rf = 0.2. De kombinerte fraksjoner ble strippebehandlet og behandlet med metanol mettet med HC1 til å gi tittel-mellomproduktet som hydrokloridsaltet.
Eksempel 1
Syntese av
iV-(2-klor-5-nitropyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Trinn A- Fremstilling av 2. 4- diklor- 5- nitorpvrimidin
5-nitrouracil (Aldrich Chemical Company) ble behandlet med fosforoksyklorid og N, N-dimetylanilin i henhold til prosedyren beskrevet i Whittaker, J. Chem. Soc. 1951,1565, til å gi 2,4-d4klor-5-mtropyrimidin som en orangefarget olje som ble anvendt umiddelbart i det neste trinn uten destillasjon.
Trinn B- Fremstilling av jV-( 2- klor- 5- nitropyrimidin- 4- yl)- L- 4-( A^ iV- dimetylkarbamvloksy) fenylalninte/ t- butvlester
Til en omrørt oppløsning av L-4-(^V,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (6.38 g, 20.69 mol) og M^V-diisopropyletylamin (5.40 ml, 4.01 g, 31.03 mol) i 70 ml CH2CI2ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 2,4-diklor-5-mtropyrirmdin (3.25 g, 20.69 mol) i 70 ml CH2CI2i en slik takt at temperaturen ikke overstiger 10°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0 til 10°C i 15 minutter ved hvilke tidspunkt TLC indikerte omdannelse av utgangsmaterialene. Til blandingen ble det tilsatt 100 ml 1 M KHSO4og 200 ml dietyleter. Det organiske lag ble separert, vasket (H2O, mettet NaHC03og mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi tittelforbindelsen (9.52 g, 2045 mol, 99%) som en orangefarget olje.
Trinn C- Fremstilling av Ar<->(2-klor-5-nitropyrimidin-4-vl)-L-4-( MA^ dimetvlkarbamvloksv) fenvlalanin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en hydralyse av produktet fra trinn B ved bruk av prosedyren i eksempel 5.
Eksempel 2
Syntese av
^^-(AT^-toluensulfonylanMnoJpyrimidin^-yO-L^-^A?-dimetylkarbamyloksy)fenylalaninte/t-butylester
Trinn A- Fremstilling av A^-(5-arninopvrimidin-4-vl)-L-4-W.A^-dimetvlkarbamvloksv) fenylalaiunfetr- butylester
En blanding av ^-(2-klor-5-rdtropyrirnidin-4-yl)-L-4-(/V,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tørf-butylester (9.52 g, 20.45 mol), 20% palladium på karbon av Degussa-type (9.52 g), NaHC03(8.59 g, 102.2 mol) og 165 ml MeOH ble rystet under 3,87 kg/cm<2>i 16 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte omdannelse av utgangsmaterialet til et eneste produkt. Blandingen ble filtrert gjennom en "Celite" og filtratet ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst ved tilsetning av 150 ml EtOAc og 75 ml H2O. Det organiske lag ble separert, vasket (mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi tittelmellomproduktet (7.14 g, 17.79 mol, 87%) som en orangefarget faststoff som ble anvendt umiddelbart i det neste trinn.
Trinn B- Fremstilling av iV- f5-( iV- 4- otluensulfonvl-amino) pvriniidin- 4- vll- L- 4-( MN-dimetvlkarbamyloksv) fenvlalanintert- btttylester
Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn A (100 g, 2.49 mol) i 10 ml vannfritt pyridin ved 0°C ble det i porsjoner tilsatt 4-toluensulfonylklorid (0.474 g, 2.49 mol). Etter tilsetningen ble den resulterende røde oppløsning omrørt ved 0°C i 3 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte nær fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet. Til blandingen ble det tilsatt 3-dimetylaminopropylamino (0.325 ml, 0.264 g, 2.49 mol) og blandingen ble omrør i 30 minutter under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble helt ut i 100 ml 1 M KHS04og ekstrahert med 150 ml EtOAc. Det organiske lag ble vasket (2 x 1 M KHS04, H20, mettet NaHC03, mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi en brun rest som ble renset ved hjelp av flashkromotografi ved bruk av EtOAc/heksaner på silikagel til å gi tittelforbindelsen (1.01 g, 1.81 mol, 73%) som en klar olje.
Eksempel 3
Syntese av
A^-[5-(A^-4-toluensulfonylamino)pyrimidin-4-yl]-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en hydrolyse av N-[ 4-( N- 4-toluensulfonylantino)pyrirm(hn-4-yl]-L^ tert-butylester ved bruk av prosedyren i eksempel 5.
Eksempel 4
Syntese av
AH5-(iV-metyl-AT-4-otluensutfonylainm^
dimetylkarbamyloksy)fenylalaninte/t-butylester
Til en omrørt to-faseblanding av 45 ml 1 M NaOH og 25 ml dietyleter ved 0°C ble det i porsjoner tilsatt l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (1.33 g, 9.05 mol). Etter omrøring i 25 minutter ved hvilket tidspunkt utviklinge av N2hadde minsket ble den lysegule oppløsning av diazometan i dietyleter overført med pipette til en omrørt oppløsning av produktet, for eksempel 2 (1-01 g, 1.81 mol) i 15 ml dietyleter og 15 ml CH2C12ved 0°C. Etter omrøring i 15 minutter med hvilket tidspunkt TLC indikerte fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet ble overskudd AcOH tilsatt for å ødelegge ureagert diazometan. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter, vasket (2 x mettet NaHC03, mettet NaCl), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi en gul rest som ble renset med flash-kromotografi ved bruk av EtOAc/heksaner på silikagel til å gi tittelforbindelsen (0.846 g, 1.48 mol, 82%) som en klar olje.
Eksempel 5
Syntese av
iV-[5-(iV-metyl-A^-toluensulfonyla^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Produktet fra eksempel 4 (0.400 g, 0.700 mol) ble oppløst i 8 ml 96% maursyre og blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer ved hvilke tidspunkt TLC indikerte omdannelse av utgangsmateriale. Det meste av maursyren ble avdampet under en strøm av N2og resten ble så anbragt under høyvakeum i 48 timer for å gi tittelforbindelsen (0.382 g, 0.700 mol, 100%) som en klar olje.
Fysikalske data var som følger:
<J>H NMR (CD3OD): o = 8.33 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (bs. 1H), 7.29 (bs. 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.07-4.96 (m. 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (bs. 3H), 2.96 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
,<3>C NMR (CD3OD: a = 174.7, 174.6, 164.6,157.8,156.8,152.9,152.1,146.5,135.4, 135.1, 131.7, 131.3, 129.4, 123.2, 122.9, 55.8, 38.2, 37.1, 36.8, 36.7, 21.5.
Ved å anvende de passende utgangsmaterialer og reagenser ble de følgende ytterligere forbindelser fremstilt: iV-[5-(A/iiV-di-4-toluensulfonylamino)pyrirnidin-4-yl]-L-4-(A^iV-Dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 6); N- [ 5-( N-( 1 -AT -metylpyrazol-4-ylsulfonyl)-iV-metylamino]pyrirnidin-4-yl]-L-4-(iV,A/-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 7); N- [5 -(N-metyl-N-4-toluensulfbnylamino)pyrimidin-4-yl] - L- 4-( N, N-Dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester (eksempel 8); A^[5-(AT-metyl-iV-3-pyridylsulfonylarmno)pyrirnidin-4-yl]-L-4-(A/;A^-Dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester (eksempel 9);
Eksempel 10
Syntese av
iV-(5-(^-metyl-iV-(l-butylpyrazol-4-yl)sulfonylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(^V,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-buytlester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV',iv'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninfe/f-butylester og 2,4-dildor-5-nirropyrirnidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode CCC, DDD (ved bruk av l-butyl-4-klorsulfonylpyrazol), EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD):a = 8.35 (s, 1H), 8.14 (s. 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.23 (bs, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (bs, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 (pent., 2H), 1.29 (sekst., 2H), 0.945 (t, 3H).
Eksempel 11
Syntese av
iV-(5-(2,4-dimetoksypyriniidin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin tert-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(^,7v'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin tørr-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin te/t-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl borsyre (Frontier Scientific, Inc.) via metode S. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode KK til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 12
Syntese av
iV-(5-(2,6-dmuorfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,N-&metylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,Ar-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2,6-difluorfenyl boryse (Lancaster Synthesis) via metode R. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 13
Syntese av
^-(5-(2-hydroksymetylfenyl)pyrimidin-4yl)-L-4-(^V,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin tert-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L^-^iV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalanin te/f-butylester. 4(3H)-pyirmidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2-(hydroksymetyl)fenyl borsyre (Lancaster Synthesis) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 14
Syntese av
Ar-(2-(^-cykloheksyIamino)-5<(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metode UU, W og WW til I^-(N,iV'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med cykloheksylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): a = 9.68 (s, 1H), 7.3-6.8 (m, 9H), 6.35 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.81 (bs, lH), 3.6-3.0 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.18 (s, 15H), 1.94 (s, 1.5H), 2.1-1.1 (m, 10H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 176.11,175.94,160.05,159.79,154.76,153.58,150.01,139.26, 137.84,137.63,134.15,130.66,130.36,130.11,129.14,126.70,126.41,121.25, 109.57,109.39,56.84, 56.35,50.15, 36.55, 36.32, 32.34, 31.99,25.41, 24.86, 19.48, 19.27.
Eksempel 15
Syntese av
A^-(2-(iV-metyl-iV-(l-metylpiperidm-4-yl)ammo)-5-)2-tolyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(N,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinfe/f-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(M/V-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin te/t-butylester. L.- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med 1-metyl-4-(iV-meylamino)piperidin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<]>H NMR (CDCI3): a = 8.82 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-6.90 (m, 8H), 5.42 (br, 1H), 4.66 (br, 2H), 3.60-2.8 (m, 15H)2.66 (bs, 3H), 2.32 (br, 2H), 2.18 (s, 1.5H), 1.82 (brs, 3.5H).
Eksempel 16
Syntese av
iV-(2-(iV-etyl-iV-isoporpylamino)-5-(24olyl)py dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(A/;A/-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-etyl-N-isopropylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet via o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode Z til å gi tittelforbinelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CDCl3):a = 8.0-6.5 ((br, iH), 7.66 (s, 0.5H), 7.62 (s, 0.5H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.2 (m, 1H), 4.86 (br, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.70-3.08 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.14 (bs, 1.5H), 1.92 (bs, 1.5H), 1.4-0.9 (br, 9H).
<13>C NMR (CDCl3):o = 174.38,174.19,159.44,159.16,155.24,154.68,152.39,150.02, 141.63, 137.77, 137.56, 134.30, 134.09, 130.79, 130.66, 130.54, 130.46,130.41, 130.33,130.08,129.07,126.54,126.45,126.38,121.21,121.16,110.27,110.01,56.77, 56.36,47.59, 36.80, 36.55, 36.32,20.27,20.18,19.57,19.38,14.51.
Eksempel 17
Syntese av
Ar-(5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metode UU, VV og WW til L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin tørf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(AW-dimetylkarbamyloksy)fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble
koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2,4,6-trimetylfenyl borsyre (Frontier Scientific, Inc.) via metode R. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
,<3>C NMR (CD3OD): a = 172.9,163.5,161.5,161.0,156.7,152.0,151.9,142.6,141.5, 138.9,138.6,135.3,131.2,130.4,130.3,126.5,123.0,120.3,56.4, 36.7, 36.6, 36.5, 21.2,19.9,19.7.
Eksempel 18
Syntese av
^-(S-isopropylpyriniidin^-ylJ-L^-CA^A?'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(MN-flmetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. Dietyl 2-isopropylmalonat (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder OO og QQ til 4,6-diklor-5-isopropylpyrimidin. L-4-(N,N-d4metylkarbamyloksy)fenylalanin etrf-butylester og 4,6-diklor-5-isopropylpyrimidin ble koblet via metoder RR og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode SS og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.44 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 175.60,165.74,163.78,156.91,152.38,151.85,141.88, 136.30,131.43,126.17,122.87,57.84, 37.48,36.81, 36.64,26.63,21.09,20.94.
Eksempel 19
Syntese av
AH2^iV-metyl-iV-butylanrino>^^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,7v'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. Lr4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-N-butylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet via o- tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>HNMR (CDCI3): a = 12.5-11.4 (br, 1H), 7.6 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0,5H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.3 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.7-2.9 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.57 (bs, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 174.21,174.06,159.37,159.22,154.69,153.52,169.99,141.87, 137.77, 137.54, 134.43, 130.78, 130.59, 130.10, 128.98, 126.51,126.32, 121.17, 121.11,110.20,109.96, 56.82, 56.43,50.03, 36.54, 36.32, 35.91,29.27,19.89,19.52, 19.35,13.84.
Eksempel 20
Syntese av
AH2^etyl-A^propylammo)-5<2^^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til I^-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-dikloipyriniidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-etyl-iV-propylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet via o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
^NMR (CDCI3): a = 11.0.9.5 (br, 1H), 7.66 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.4-6.8 (m, 8H), 6.28 (m, lH), 4.65 (m, 1H), 3.70-2.80 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.2 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 1.58 (bs, 2H), 1.05 (bs, 3H), 0.85 (bs, 3H).
<13>CNMR(CDCl3):a= 174.26, 174.11, 159.36, 159.11, 154.70, 153.07, 149.96, 142.43, 137.80,137.56,134.54,134.37,130.84,130.74,130.57,130.14,128.86,126.47, 126.29,121.10,121.06,110.01,109.71,56.86, 56.49,49.62, 63.20, 36.55, 36.32,20.87, 19.61,19.41,12.63, 11.03.
Eksempel 21
Syntese av
Ar-(2-(iV,A^-dietylanimo)-5-(2-tolyl)pvrimidin-4-yl)-L-4-(^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin fert-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(N,Af-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin tert-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N, N-dietylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDCI3): a = 12.2 (br, 1H), 7.63 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0,5H), 7.40-6.80 (m, 8H), 6.28 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.80-2.90 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.13 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 0.90 (s, 6H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 174.34,174.15,159.4,159.1,154.70,152.66,169.97,142.06, 137.76, 137.55, 134.44, 134.27, 130.81, 130.57, 130.10, 128.95, 126.48, 126.32, 121.14,121.08,110.08, 109.80,56.78, 56.37,42.77, 36.53, 36.31,19.57,19.38,12.77.
Eksempel 22
Syntese av
A^-(2-(^-metyl-Af-etylaniino)-5-(2-tolyI)pyrimidin-4-yl)-L-4-(^Ar-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(^V,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-N-etylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDCI3): a = 12.5 (br, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.50 (s, 0.5H), 7.44 (s, 0.5H), 7.30-6.80 (m, 8H), 6.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.08 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 1.50 (s, 3H).
<13>C NMR (CDCI3):0= 174.63,174.34,165.72,159.96,159.72,154.88,152.62,150.45, 140.64, 137.90,137.81,133.83, 133.65, 131.03, 130.95, 130.85, 130.63, 130.10, 130.04, 129.62,126.88, 126.72, 121.70, 121.61, 110.69, 110.46, 56.65, 56.11,45.16, 36.57, 36.35, 35.17,19.38,19.17,11.96.
Ikke noe eksempel 23
Eksempel 24
Syntese av
iV-(5-benzyloksypyrimidin-4-yl)-L-fenylalanin
Metyl 2-benzyloksyacetat (Aldrich) ble sekvensmessig omdannet via metode PP og QQ til 4-klor-5-benzyloksypyrimidin. L-4-fenylalaninferf-butylester (Bacham) og 4-klor-5-benzyloksypyrimidin ble koblet via metode RR og produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): a = 8.54 (s, format), 8.03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 2H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 159.07,143.16,132.35,130.64,124.52,123.94,123.83, 123.11, 122.00, 99.47, 66.28, 50.32, 32.05.
Eksempel 25
Syntese av
N-(5-benzyloksypyrimidin-4-yl)-L-4-(A^A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L^-^iV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalanin terf-butylester. Metyl 2-benzyloksyacetat (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metode PP og QQ til 4-klor-5-benzyloksypyrimidin. L-4-(N,N-citmetylkarbamyloksy)fenylalaninfe/t-butylester og 4- klor-5-benzyloksypyrimidin ble koblet via metode RR og produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 26
Syntese av
iV-(5-(A^-metyl-iV-4-toluemulfonylanimo)pyirnudin-4-yl)-L-fenylalanin
5- nitrouracil (Aldrich) ble omdanet via metode AAA til 2,4-diklor-5-rutropyrimidin. L-4-fenylalanin te/f-butylester (Bachem) og 2,4-dlklor-5-mtropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder CCC, DDD, EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 27
Syntese av
A^-(5-(Ar<->metyl-Ar<->3-pyridinsulfonylajiu^o)pyririudin-4-yl)-L-4-(A',A<r->
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L- tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(/V,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoderCCC, DDD (ved bruk av 3-klorsulfonylpyridin), EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.90 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.27 (bs, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.04^1.87 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.13 (bs, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
Eksempel 28
Syntese av
iV-(5-fenylpyrimidm-4-yl)-L-4-(iV,Af-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L- tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin fert-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med fenyl borsyre (Aldrich) via metode S. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.96 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 173.8,163.7, 157.5,152.8,152.3,142.4,135.9,132.2,132.1, 131.8, 130.7, 123.9,122.4,57.7, 37.7, 37.5.
Eksempel 29
Syntese av
A^-(3-(A^metyl-iV-4-toluensulfonylamino)pyrazin-2-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L- tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L^-^iV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalanin terf-butylester. 2,3-diklorpyrazin (Lancaster) ble omdannet via metode QQQ og RRR til 2-klor-3-nitropyrazin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 2-klor-3-nitropyrazin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder CCC, DDD, EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.07 (s, formiat), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.90 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): c = 177.07,169.41,158.64,150.92,147.23,145.92,139.97, 137.14,133.12, 129.62, 128.90, 125.69, 124.67,124.08,116.86,49.99, 31.67, 31.28, 30.77, 30.62,15.46.
Ikke noe eksempel 30
Eksempel 31
Syntese av
JV-(5^2,2,2-trilfuoretyl)pyriim^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. 1-trifluormetansulfonyloksy-2,2,2-trifluoretan ble sekvensemessig omdannet via metode LL, OO og QQ til 4,6-diklor-5-(2,2,2-tirfluoretyl)pyrimidin. LA-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 4,6-diklor-5-(2,2,2-trifluoretyl)pyrimidin ble koblet via metode RR og produktet av denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder SS og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, formiat), 8.06 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.06 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
,<3>C NMR (CD3OD): o = 169.35, 158.91,156.43, 151.33, 150.97, 148.87, 145.76, 130.21,125.27,116.80,50.80, 31.34,30.75, 30.60, 26.65,26.23.
Eksempel 32
Syntese av
Af<->(5-(A^-metyl-A^-3-pyridinsidfonylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin isopropylester
L-tyrosin (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder LLL, UU, XX og YY til L-4-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyloksy)fenylalanin isopropylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L-4-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyloksy)fenylalanin isopropylester og 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder CCC, DDD (ved bruk av 3-klorsulfonylpyridin) og EEE til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 33
Syntese av i<y->(5-benzylpyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L- tyrosin te/t-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, V V og WW til L-4-(iV,Ar-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. Dietyl 2-benzylmalonat (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metode 00 og QQ til 4,6-diklor-5-benzylpyrimidin. L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalaninferf-butylester og 4,6-diklor-5-benzylpyrirnidin ble koblet via metode RR og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder SS og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
lU NMR (CD3OD): a = 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, formiat), 7.80 (s, 1H) 7.34-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a= 159.31, 156.23, 150.88, 148.07, 145.70, 141.38, 131.56, 129.81,125.30,124.21,124.01,122.37,116.81,51.35, 31.68,30.78, 30.61,28.28.
Eksempel 34
Syntese av A^-(5-(Ar<->metyl-A^-3-pyridmsulfonylammo)pyrimidin-4-yl)-L-4-(4-Metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalaninet/t-butylester L- tyrosin te/f-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, XX og YY til I^-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin/ert-butylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin terf-butylester og 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder CCC, DDD (ved bruk av 3-klorsulfonylpyridin) og EEE til å gi tittelforbindelse.
Eksempel 35
Syntese av A^-(5-(2-trifluonnetylfenyl)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(iV,A'-dimetyIkarbamyloksy)fenylalanin L- tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via UU, VV og WW til L-4-(iV,^v'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin te/f-butylester, 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(N,A^dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tø/f-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2-trifluormetylfenyl borsyre (Aldrich) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): o = 8.51 (s, 1H), 7.84-7.49 (m, 2H9, 7.71-7.63 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11-6.97 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.37-3.19 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a= 175.7, 175.5,165.6,161.9,161.7,158.6,157.6, 157.5, 153.3, 153.1,152.6,152.5,136.4, 136.2,135.0,134.9,134.5,133.1,132.2, 131.9,131.7, 128.9, 128.7,127.8,124.3,123.6.
Ikke noe eksempel 36
Eksempel 37
Syntese av A^-(5-(2-A^A^-dimetyIkarbamyletyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylatanin L- tyrosin terf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(iV,iv'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin te/t-butylester. 4(3H)-pyrimidion (Aldrich) ble sekvensmessig omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med dimetylacrylamid (Aldrich) via metode U. Produktet fra denne reaksjon ble i rekkefølge omdannet via metoder V og HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.56-3.49 (M, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).
<13>C NMR (CD3OD):0= 174.5,174.2,152.7, 151.6,142.6,136.5,132.0,123.8,121.0, 57.8, 38.4, 37.9, 37.5, 36.9, 32.2, 24.6.
Eksempel 38
Syntese av iV-(5-(iV-metyl-A^3-(l-metylpyr^
4-(iV,A^dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester
L-tyrosin (Aldrich) ble sekvensmessig omdannet via metoder LLL, UU, V V og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin isopropylester og 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode CCC, DDD (ved bruk av l-metyl-3-klorsulfonylpyrazol) og EEE til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): a = 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.21 (d, 3H).
Eksempel 39
Syntese av Ar<->(6-fenylpyrimidm-4-yl)-L-4-(A<r>,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(7v',iv'-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode Y og det koblede produkt ble omsatt med fenyl borsyre (Aldrich) via metode Z. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.65 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.06-7.01 (m, 4H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a= 173.9,165.7,157.6,154.9,154.3,152.8,135.8, 134.6, 132.3, 132.2,131.7, 129.2,123.8,104.6,57.8, 38.8, 37.3, 37.5.
Eksempel 40
Syntese av iV-(6-(24rifluoimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenyIalanin L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(N,iV-d4met<y>llcajbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode Y og det koblede produkt ble omsatt med 2-trifluormetylfenyl borsyre (Aldrich) via metode Z. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): CT = 8.46 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 3.00 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 176.0,164.3,158.8,157.7,152.6,136.6,139.0,132.9, 132.1, 131.4, 130.1, 129.7, 128.2, 128.2, 123.6, 38.8, 37.7, 37.5.
Eksempel 41
Syntese av A^(6-(2-hydroksymetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin fert-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 4,6-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode Y og det koblede produkt ble omsatt med 2-(hydroksy)fényl borsyre (Lancaster Synthesis) via metode Z. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): o = 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.44 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10-5.01 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): c= 175.7,165.6,164.7,158.0,157.6,152.6,141.6,138.5,136.7, 135.8,132.2,131.9,131.7,131.4,131.3,123.7,64.9, 38.9, 37.7, 37.5.
Eksempel 42
Syntese av A^-(5-cykloheksylpyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,A/-
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L^-^iV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalanin te/t-butylester. Cykloheksanon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metode MM, NN, OO og QQ til 4,6-diklor-5-cykloheksylpyrimidin. L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 4,6-diklor-5-cykloheksylpyrirnidin ble koblet via metode RR og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode SS og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.41 (bs, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.88-2.57 (bs, 1H), 2.5 (bs, 1H), 1.95-1.67 (m, 1H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 175.68,165.82,156.87,152.10, 151.88, 141.96,136.30, 131.44, 125.38, 122.89, 57.86, 37.44, 36.81, 36.64, 36.30, 32.65, 32.13, 27.29, 27.25, 26.95.
Eksempel 43
Syntese avA^-(2-(Ar-metyl-Ar-2-furanmetylammo)-5-(2-tolyl)pyirrnidin-4-yl)-L-4-(Ar,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(tyiV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metylfurfurylamin (Salor) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omsatt via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<l>R NMR (CD3OD): a = 7.43-7.35 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 4H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (d, lH), 4.85 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Eksempel 44
Syntese av Ar-(2-(A^-metyl-A^-4-kloifenylajruno)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(7<V>,A<r->dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin te/f-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iy,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin tørf-butylester. h- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-4-kloramlin(Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med0-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.17 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 8H), 7.1-6.97 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
Eksempel 45
Syntese av A^-(5-(3-itenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin tert-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninfe/t-butylester. 4(3H)-pyirmidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(tyN-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin fert-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble
koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 3-tiofenyl borsyre (Frontier Scientific Inc.) via metode S. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode KK til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a =8.62 (s, 1H9, 8.13 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 3.47-3.13 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
<13>C NMR: a = 173.22,162.83,156.84,152.17,151.43,141.46, 135.22,131.54, 131.35, 129.96,127.99,127.90,123.24,117.13,56.87, 36.82, 36.64.
Eksempel 46
Syntese av A^-(5-(2-itenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L^-^N-dimetylkarbamyloksy^fenylalanin tert-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(^V,^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble
koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2-tiofenyl borsyre (Frontier Scientific, Inc.) via metode S. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode KK til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<J>H NMR (CD3OD): a = 8.10 (2,1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.73 (m, 4H), 6.49 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 173.07,162.72, 156.80, 142.13, 151.74, 142.30,135.07, 131.58, 131.14,130.69,130.38,129.92,123.19,115.18,56.94, 36.87, 36.81, 36.62, 28.74.
Eksempel 47
Syntese av A^-(2-(A^-metyl-A^-2-hydroksyetylamino)-5-(2-fluorfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(N,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin fert-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med 2-( N-metylamino)etanol (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med 2-fluorfenyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode KK til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 48
Syntese av A?-(5-(pipeirdin-l-yl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(A/<r>,^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin ter/-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(iy,^-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin tert-butylester. Piperidin (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metode FFF, GGG og HHH til 4,6-diklor-5-piperidin-l-ylpyrimidin. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 4,6-diklor-5-piperidin-l-ylpyrimidin ble koblet via metode JU og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder JJJ og ZZ til tittelforbindelsen.
Eksempel 49
Syntese av A^-(5-(l-propylbutyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinfe/f-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(A/;iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. 4-heptanon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metode MM, NN, 00 og QQ til 4,6-diklor-5-(l-propylbutyl)pyrimidin. L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin terf-butylester og 4,6-diklor-5-(l-propylbutyl)pyrimidin ble koblet via metode RR og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode SS og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 50
Syntese av A^-(2-(N-metyl-iV-cyklobutylaniino)-5-(2-tolyl)pyrimidm-4-yl)-L-4
dimetylkarbamyloksy)fenyIalanin
Tyrosin te/f-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L^-^iV-d^metylkarbamyloksyJ-fenylalanin terf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin te/t-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrirnidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med en metylcyklobutylamin (fremstilt ved hjelp av metoden til Giardina et al. J. Med. Chem. 1994, 37(21), 3482-3491) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 51
Syntese av AH2-(JV,iV-bis-(2-hydroksyetyl)an™^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Et biprodukt ble isolert ved hjelp av kromotografi av råproduktet fra eksempel 52 og biproduktet ble omdannet via metode KK til tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 3.76 (brs, 8H), 2.97 (s, 8H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 174.1, 163.7, 155, 152, 142.1, 135.2, 131.3, 123.7, 99, 60.5, 56.8, 53.2, 37.5, 36.8, 36.6.
Eksempel 52
Syntese av A^-(2-(iV,iV-bis-(2-hydroksyetyl)aniino)-5-(2-tolyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(A^A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin te/t-butylester. L,- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med dietanolamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode KK til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.15-6.98 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.83 (d, 8H), 3.1 (s, 8H), 1.9 (d, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 173.8, 162.3, 154.6,152.6,140.9,139.6,139.4,135.9, 135.8, 132.2,132.0,131.4,131.2,131.1,128,123.2,123.1, 66.8,60.6,56.9,56.4, 53.2,52.8, 36.8, 36.6, 36.3,19.5.
Ikke noe eksempel 53
Eksempel 54
Syntese av W-(2-(iV-metyl-iV-fenylain^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til ^-(iV.iV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalanin tø/f-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-dildoipyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metylanilin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 7.57-6.99 (m, 14H), 4.99 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.11 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 183.07,173.72,173.49,162.55,156.82,153.97,152.07, 142.25, 141.06, 140.91, 139.53, 139.40, 135.50, 135.39, 132.21, 132.16, 132.05, 131.52, 131.31, 130.53, 128.44, 128.11, 128.00, 123.13, 123.04, 113.18, 56.95, 56.49, 40.02, 39.96, 37.14, 36.83, 36.65, 19.56, 19.47.
Eksempel 55
Syntese av A^-(2-(isopropoksy)-5-(2-tolyI)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,A^-dimetyIkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode NNN, DD (ved bruk av o-tolyl borsyre, Aldrich) og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
lK NMR (CDCI3): a = 7.77 (bs, 1H), 7.40-6.8 (m, 9H), 6.43 (d, 0.5H), 6.27 (d, 0.5H), 6.78 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.40-2.80 (m, 4H), 2.20 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.23 (m, 6H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 176.28,176.15,160.03,159.78,154.77,153. 65,150.01, 169.97,139.20, 137.81, 137.64, 134.39, 134.25, 130.71, 130.47, 130.12,129.15, 126.69,126.46,121.24,121.18,109.56, 56.81,56.34, 63.19, 36.90, 36.56, 36.32, 22.19, 21.99,21.95,19.51. 19.27.
Eksempel 56
Syntese av Ar<->(2-(A^-metyl-Ar<->3-metylbutylarnmo)-5-(2-tolyl)pyrirnidm-4^
(A^A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(A/;iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-iV-isoamylamin (Pfaltz-Bauer) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CDCI3): c = 7.6 (s, 0.5H), 7.56 (s, 0.5H), 7.30-6.80 (m, 8H) 6.30 (bm, 1H), 7.00-6.00 (br, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.80-2.80 (m, 4H), 2.13 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (bs, 2H), 0.96 (d, 6H).
<13>C NMR (CDC13): a = 174.03,173.87,159.28,159.04,154.71,153.67,150.00,142.10, 137.81,137.53,134.39,134.22, 130.78,130.58,130.13,128.96,126.52,126.30, 121.19,121.13,110.11,109.91,56.80, 56.40,48.75, 36.55, 36.33, 35.80,25.92, 22.54, 22.48,19.53, 19.34.
Eksempel 57
Syntese av A^-(2-(Ar<->metylammo)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(A<?>,A<r->
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): a = 10.0-8.0 (br, 1H), 9.42 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.4-6.8 (m, 10H), 5.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.2-2.8 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.03 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H).
Eksempel 58
Syntese av Ar-(2-(2-tolyl)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV.
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(i<y>,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrirnidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode KKK. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): a = 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.4-6.8 (m, 12H), 5.42 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.4-2.8 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H).
Eksempel 59
Syntese av iV-(2-(iV-metyl-iV-2-hydroksyethylamino)-5-(2-tolyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(W,A^dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(^V,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med 2-(metylamino)-etanol (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): o = 7.4-6.94 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 3.8 (brs, 4H), 3.23/3.26 (s, rotamerer, 3H), 2.98/3.7 (s, rotamerer, 6H), 1.93/2.14 (s, rotamerer, 3H).
Eksempel 60
Syntese av iV-(2-(iV-metyl-iV-2-metylpropylairi^
(iV,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(/V,^V-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. h- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl isobutylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): o = 10.5-9.8 (br, lH), 7.63 (d, 1H), 7.3-6.8 (m, 8H9, 6.35 (m, 1H), 4.65 (m, lH), 3.6-2.8 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.06 (bs, 1H), 1.25 (s, 1.5H), 1.9 (s,6H),
<13>C NMR (CDCI3):0= 174.13,173.97,159.17,158.9,154.7,153.99,149.96,142.00, 137.76,137.53,134.50,134.33,130.80,130.58,130.15,128.95,126.51,126.30, 121.15,121.11,110.25,109.99,57.46, 56.90,56.51, 36.89, 36.55, 36.32, 27.08,19.87, 19.53,19.38.
Eksempel 61
Syntese av iV-(2-(iV-metyl-iV-propylamino)-5-(2-tolyl)pyirmidm-4-yl)-L-4
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. h- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-iV-propylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
lK NMR (CDCI3): a = 10.5-9.5 (br, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.38-6.7 (m, 8H), 6.3 (rn, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.7-3.0 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 1.59 (bs, 2H), 0.89 (bs, 3H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 174.22,174.06, 159.26,159.0,154.7,153.76,149.97,142.22, 137.78, 137.53, 134.53, 134.36, 130.80, 130.73, 130.51, 130.12, 128.93, 126.50, 126.30,121.16,121.10,110.13,109.87,56.90,56.52,51.72, 36.55, 36.33, 35.96,20.45, 19.56,19.37,11.06.
Eksempel 62
Syntese avA^-(2-(iV,iV-dimetylamino)-5-(24olyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N, N-dimetylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDCI3): a = 11.0-9.5 (br, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.22 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.5-3.0 (m, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 174.49,174.3,159.4,158.93,154.72,149.93,140.30,137.75, 137.60, 134.67, 134.50, 130.92, 130.80, 130.51, 130.11, 128.87, 126.48, 126.32, 121.15,121.08,109.87,109.69,56.86, 56.49, 37.51, 36.87, 36.55, 36.34,19.50,19.38.
Eksempel 63
Syntese av N-(2-(^-metyl-AT-cykloheksylamino)-5-(3-pyirdyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til I^-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N- dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrinudin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-iV-cykloheksylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med 3-pyridyl borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (Lancaster Synthesis) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>HNMR (CD3OD): a = 8.83-8.78 (m, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.09-7.95 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (sm, ovarlapping 4H), 1.92 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 8H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 173.7,161.5,161.4,160.9,157.0,152.0,146.0,145.7,145.6, 143.3,136.0,132.2,131.3,128.1,123.4,107.8, 57.8, 57.4, 36.8, 36.6, 36.1, 30.6, 30.0, 26.4,26.2.
Eksempel 64
Syntese av iV-(5-(2-fenyl-2>difluoretyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble sekvensmessig omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 1-trifluormetansulfonyloksy-2,2-difluor-2-fenyletan ble i rekkefølge omdannet via metode LL, OO og QQ til 4,6-diklor-5-(2,2-difluor-2-fenyletyl)pyrirnidin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4,6-diklor-5-(2,2-difluor-2-fenyletyl)pyrimidin ble koblet via metode RR, og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder TT og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.07 (dd, 1H), 3.62-3.32 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
Eksempel 65
Syntese av A^-(5-(2-fenyl-2^-difluoretyl)-6-kloinpyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 1- trifluormetansulfonyloksy-2,2-difl^ ble i rekkefølge omdannet via metode LL, 00 og QQ til 4,6-diklor-5-(2,2-difluor-2-fenyletyl)pyrirnidin. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4,6-diklor-5-(2,2-difluor-2-fenyletyl)pyrimidin ble koblet via metode RR, og produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): o = 8.18 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.03 (dd, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
Eksempel 66
Syntese av iV-(5-(2-fenyletyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-fenylalaninferf-butylester hydroklorid (Bachem) og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P. Produktet fra denne reaksjon ble omdannet via metode W til et produkt som ble i rekkefølge omdannet via metoder X og HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.55 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.46-5.41 (m, 1H), 5.34-3.60 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 4H).
<13>C NMR (CD3OD): o = 174.3,164.3, 151.5, 141.8, 141.7, 139.2, 131.0, 130.6, 130.5, 130.4, 128.9, 128.4, 120.6, 57.8, 38.4, 34.0, 30.7.
Eksempel 67
Syntese av A^(2-(^-metyl-iV-cykloheksylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L^-^TV-dimetylkarbamyloksyJ-fenylalaninferf-butylester. h- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrirnidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-iV-cykloheksylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble i rekkefølge omdannet via metode MMM og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CDCI3): a = 11.20 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.91 (bs, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.53 (br, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.00-1.00 (m, 10H).
<13>C NMR (CDCI3): a = 176.18, 171.50,167.75, 162.44,156.31,154.49,151.52, 135.83, 131.61,122.85,58.04,56.87, 38.02, 37.79,31.16, 31.00,26.68.
Eksempel 68
Syntese av iV-(5-propylpyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(/V,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder II, JJ og KK til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.99 (m, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 173.48, 163.61, 151.97, 150.75, 140.68, 135.74, 133.14, 131.30,123.02,120.85,56.96,36.99, 36.76, 36.58, 29.87,21.02,13.67.
Eksempel 69
Syntese av A^-(5-(2-metoksyfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(A^A/-
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, W og WW til L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2- metoksyfenyl borsyre (Lancaster Synthesis) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
•h NMR (CD3OD): a = 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H9, 6.99 (d, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 4.20-3.13 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).
,<3>C NMR (CD3OD): a= 173.8, 163.5,159.5,157.5,152.8,152.1, 143.0,135.9,134.2, 133.9,132.2,123.8,123.4, 120.5,120.0,113.7,57.5,57.1, 37.9,37.7, 37.5.
Eksempel 70
Syntese av iV-(5-(2-fluoifenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(tyN-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,7v'-(iimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med 2-fluorfenyl borsyre (Lancaster Synthesis) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 71
Syntese av iV-(2-(A^-metyl-iV-isopropylammo)-5-(2-tolyl)pyriniidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetyIkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til I^-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-N-isopropylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDCI3): a = 10.5-9.5 (br, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30-6.70 (m, 8H), 6.3 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.50-3.0 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.13 (s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H), 1.15 (d, 6H).
<13>C NMR (CDC13): a= 174.31, 174.15,159.21,158.95,154.70,153.41, 149.92, 141.98,137.79, 137.56,134.59, 134.41,130.59,130.17,128.95,126.51,126.32, 121.15,110.26,110.02,56.87, 56.50,46.86,36.82, 36.55, 36.31, 28.18,19.50,19.39.
Eksempel 72
Syntese av Ar-(2-(Ar-isopropylaniino)-5-(2-tolyl)pyrirnidin-4-yl-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, VV og WW til L-4-(^V,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. L- 4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med isopropylamine (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDC13): a = 9.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.40-6.80 (m, 8H), 6.19 (m, 1H9,4.79 (m, 1H), 4.15 (m, lH)m, 3.4-3.0 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.41 (s, 1.5H), 1.24 (s, 6H).
<13>C NMR (CDCI3):0= 176.07,175.8,166.23,160.23,169.99,154.79,153.50,158.06, 139.38, 137.86,137.66, 134.10, 133.93, 130.77,130.61,130.26,130.01,129.25, 126.71,126.50,121.46, 121.36, 109.59,109.37, 56.77,56.22,43.31, 36.57, 36.34, 22.12,21.96, 19.47, 19.22,
Ikke noen eksempler 73-77
Eksempel 78
Syntese av iV-(5-(2-fenyletyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(A^^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester L-tyrosin ble i rekkefølge omdannet via metoder LLL, UU, VV og WW til LA-( N, N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester. 4(3H)-pyirmidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. Lr4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metdoe P og det koblede produkt ble omdannet via metode OOO til et produkt som ble omdannet via metode X til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CDCI3): o = 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.42-7.00 (m, 6H), 5.19-5.17 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.75-1.23 (m, 6H).
<13>C NMR (CDCI3):0= 171.8,159.2,156.7,153.5,150.7,140.5,130.3,128.7,128.5, 126.4,121.8,117.1,69.4,54.2, 36.9, 36.6, 36.5, 33.6, 29.8,21.7,21.6.
Eksempel 79
Syntese av A^-(3-(iV-metyl-A^-4-toluensiuTonylammo)pyrazin-2-yl)-L-fenylalanin isopropylester L-fenylalanin (Aldrich) ble omdannet via metode LLL til L-fenylalanin isopropylester hydroklorid 2,3-diklorpyrazin (Lancaster) ble omdannet via metode QQQ og RRR til 2-klor-3-nitropyrazin. L-fenylalanin isopropylester hydroklorid og 2-klor-3-nitropyrazin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode ZZZ, DDD og EEE til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CDCI3): c = 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.31-7.23 (m, 7H), 6.08 (d, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H9, 1.21-1.12 (m,6H).
<13>C NMR (CDCI3): o = 167.32,147.440,139.85,137.38,133.25,131.98,128.68, 126.17,125.17,125.06,124.41,124.11,122.58,64.38,50.65, 33.49, 32.41,17.16, 17.08,17.03.
Eksempel 80
Syntese av iV-(5-(2-fenyletyl)pyrimidin-4-yl)-L-fenylalanin isopropylester
L-fenylalanin isopropylester hydroklorid ble fremstilt ved hjelp av metode LLL. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-fenylalanin isopropylester hydroklorid og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble i rekkefølge omdannet via metoder OOO og X til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<l>H NMR (CDC13): a = 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.14-7.06 (m, 4H), 5.16 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.15-1.20 (m,6H).
<13>C NMR (CDC13): a = 171.7,159.1,156.7,153.5,140.5,136.1,129.4,128.6,128.5, 128.3, 127.1,126.4,117.0,69.3, 54.2, 37.6, 33.7,30.0, 21.7, 21.6.
Ikke noe eksempel 81
Eksempel 82
Syntese av iV-(5-(iV-metyl-A^-3-pyridinsulfonylamino)pyrimidm-4-yl)-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metoder UU, XX og YY til L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)-fenylalanin tørf-butylester. 5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-ditøor-5-nitropyrirmdm. L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)-fenylalanin terf-butylester og 2,4-diklor-5-nirropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metode CCC, DDD (ved bruk av 3-klorsulfonylpyridin), EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Ingen eksempler 83-84
Eksempel 85
Syntese av iV-(2-(A^-metyl-iV-cykloheksylamino)-5-(2-tolyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-( N, N- dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosin terf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metode UU, VV og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin terf-butylester. L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninfe/t-butylester og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (Aldrich) ble koblet via metode BB. Produktet fra denne reaksjon ble omsatt med N-metyl-N-cykloheksylamin (Aldrich) via metode CC til å gi et produkt som ble koblet med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode DD. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CDCI3): a = 10.0-9.08 (br, 1H), 7.55 (s, 0.5 H), 7.52 (s, 0.5H), 7.20-6.31 (m, 8H), 6.36 (br, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (brs, 3H), 2.98 (brs, 3H), 2.84 (brs, 3H), 2.11 (s, 1.5H), 2.00-1.00 (brm, 11.5 H).
13C NMR (CDCI3): 0 = 164.10,159.20,159.00,154.79,153.50,150.03,137.68, 137.48,134.48,130.66,130.22,129.01,126.62,126.40,121.16,110.20,57.00,56.58, 55.50,36.62, 36.39, 29.91, 29.52, 25.41,19.60,19.65.
Ingen eksempler 86-87
Eksempel 88
Syntese av iV-(5-(2-tolyl)pvrimidin-4-yl)-L-4-(iV,^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester L-tyrosin (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder LLL, UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin isopropylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble sekvensmessig omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. Lr4-( N, N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalanin isopropyleste rog 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P. Produktet fra denne kobling ble omsatt med o-tolyl borsyre via metode Q til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CDCI3): a = 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76-7.33 (m, 3H), 7.13 (m, 0.5H), 7.03-6.95 (, 4H), 4.97-4.87 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 8H), 2.09 (s, 2H), 1.92 (s, 1.5H), 1.24-1.12 (m,6H.
13C NMR (CDCI3): a= 171.4,171.2,158.8,158.5,157.5,154.7,153.6,153.5,150.5, 137.1,137.0,132.9,132.3, 132.5,130.8,130.7,130.0,129.8,129.7,128.9,126.6, 126.5,121.6,119.5,119.4, 69.0,54.5,54.0, 36.9, 36.8, 36.6, 36.4,21.65,21.60,19.3, 19.2.
Eksempel 89
Syntese av iV-(5-(3-nitrofenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV<*>,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metode UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P, og det koblede produkt ble omsatt med 3-nitrofenyl borsyre (Aldrich) via metode T. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<l>H NMR (CD3OD): a = 8.67 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.33-5.28 (m, 1H), 3.47-3.411 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.97 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a= 173.7,163.6,157.6,152.8,152.7,151.2,143.8,137.4,136.3, 134.2, 133.1, 132.2, 126.7, 126.3, 124.0, 120.3, 58.0, 37.7, 37.6, 37.5.
Ikke noe eksempel 90
Eksempel 91
Syntese av iV-(5-(3-pyridyl)pyrinudin-4-yl)-L-4-(N,W-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metode UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyirmidinon (Aldrich) ble sekvensmessig omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(iV,^-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P, og det koblede produkt ble omsatt med 3-pyridyl borsyre 1,3-propandiolsyklisk ester (Lancaster Synthesis) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 92
Syntese av iV-(5-(2-fenyletyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(A^Ar-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metode UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyirmidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(A/,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P. Produktet fra denne reaksjon ble i rekkefølge omdannet via metode W, X og HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): c = 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 4H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 4H).
<13>C NMR (CD3OD): a =174.2,164.2,157.5,152.7,151.4,141.8,141.7,136.5,132.0, 130.5,130.4,128.4,123.8,120.5,57.8, 37.9,37.6, 37.5, 34.1, 30.6.
Eksempel 93
Syntese av A^-(2-A^Ar-dimetylamino-5-(N-metyl-Ar-4-toluensulfonylamino)pyrimidin-4-yl)-L-fenylalanin
5-nitrouracil (Aldrich) ble omdannet via metode AAA til 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. L-fenylalaninferf-butylester (Bachem) og 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble koblet via metode BBB og produktet fra denne kobling ble i rekkefølge omdannet via metoder SSS (ved bruk av dimetylamin), CCC, DDD, EEE og ZZ til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): o = 8.15 (s, formiat), 7.65 (m, 7.41 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.02-6.92 (m, 1H9,4.90 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 9H), 2.43 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a = 177.07,159.64,154.70,152.25,144.10,141.97,141.33, 140.25, 132.57, 129.02, 125.21, 124.82, 123.57, 123.42, 121.88,107.64, 51.08, 33.71, 32.72, 31.76,15.49.
Eksempel 94
Syntese av ^V-(5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenyIalanin
L-tyrosinferf-butylester (Bachem) ble i rekkefølge omdannet via metode UU, W og WW til L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester. 4(3H)-pyrimidinon (Aldrich) ble i rekkefølge omdannet via metoder N og O til 4-klor-5-iodpyrimidin. L-4-(7vr,iV-dimetylkarbamyloksy)-fenylalaninferf-butylester og 4-klor-5-iodpyrimidin ble koblet via metode P og det koblede produkt ble omsatt med o-tolyl borsyre (Aldrich) via metode Q. Produktet fra denne kobling ble omdannet via metode HH til å gi tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
'H NMR (CD3OD): a = 8.75-8.65 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.38-5.27 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.21-1.93 (s, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): a= 173.8,173.6,164.0,163.8,157.5,152.7,152.6,143.0,142.8, 139.7,139.5,136.1,135.9,133.2, 133.0,132.4,132.2, 132.1,131.9,131.1,128.9, 123.8, 123.7, 122.2, 122.0,57.6, 57.4, 37.8, 37.7, 37.5, 37.4, 20.3,20.2.
Ytterligere, ved å anvende prosedyrene beskrevet heri og de passende utgangsmaterialer kan de følgende ytterligere forbindelser fremstilles: iV-(2-(Ar-metyl-A^cykloheksylanuno)-5-(2-metoksyfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 95), iV-(2-(iV-metyl-iV-isopropylamino)-5-(2-fluorfenyl)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 96), N-(2-(iV-metyl-iV-isopropylarnino)-5-(2-fluorfenyl)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(2-metoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 97), A^-(2-(N-metyl-N-cykloheksylamino)-5-(2,6-difluoifenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-difluorfenyl)fenylalanin (eksempel 98),
A^-(2-(A^-metyl-A^-cykloheksylamino)-5-(2-hydroksymetylfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2,6-
dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 99),
A^-(2-(MAr-bis-(2-hydroksyetyl)arnino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-
dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 100),
N-(2-(N-metyl-iV-cykloheksylamino)-5-(2-
trifluoimetylfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2-
cyanfenyl)fenylalanin (eksempel 101),
N-(2-(A^metyl-^-cykloheksylanuno)-5-(3-tienyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 102),
iV-(2-(iV-metyl-iV-cykloheksylamino)-5-(2-tienyl)pyrimicUn-4-yl)-I^
(4-trifluormetylfenyl)fenylalanin (eksempel 103),
iV-(2-(^-metyl-^-cykloheksylanuno)-5-(3-pyirdyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 104),
iV-(2-(iV-metyl-iV-cykloheksylammo)-5-(3-nitrofenyl)pyrimidin-4-yl) L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 105),
iV-(2-(iV-metyl-iV-cykloheksylamino)-5-(2,6-diUorfenyl)pyrim^ 4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 106),
iV-(2-(A^met<y>l-A^c<y>ldoheks<y>lanu^o)-5-(4-pyird<y>l)pyrirnidin-4-yl)-L-4-(3-hydroksymeetylfenyl)fenylalanin (eksempel 107),
iV-(2-(7V-etyl-iV'-isopropylamino)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)pyrinudin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 108),
iV-(2-(iv'-met<y>l-iv'-c<y>kloheks<y>lanuno)-5-(2,3-diMorfenyl)<py>rim^4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 109),
iV-(2-(iV-metyl-iV-etylamino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2-cyanfenyl)fenylalamn (eksempel 10),
N-(2-(iV-metyl-iV-isopropylamino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-I^-(3-pyrid<y>l)fen<y>lalaruji (eksempel 111),
N-(2-(Af,iV-bis-(2-hydroksyetyl)amino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2-cyanfenyl)fenylalanin (eksempel 112), N-( 2-( N- metyl- N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino)-5-(2-cyanfenyl)pyrimicUn-4-yl)-L-4-(2,6-d4fluorfenyl)fenylalam (eksempel 113),
iV-(2-(^-etyl-N-isopropylammo)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(o-tolyl)fenylalanin (eksempel 114),
iV-(2-(iV-metyl-^-4-klorfenylamino)-5-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 115),
7V'-(5-(N-metyl-N-2-(fenyl)etylammo)pyrimidln-4-yl)-I^4-(N,^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 116),
iV-(5-(iV-metyl-iV-heksylanuno)pyrimidm-4-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 117),
iV-(5-(iv'-metyl-7V-isopropylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iv',^V-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 118),
^-(5-(iV-metyl-^-isopropylanuno)pyriimdin-4-yl)-L-4-(A/;iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 119),
A^-(5-(iV'-metyl-iV-te^butylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iv',iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 120), ^-(5-(iV-etyl-iV-isopropylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(iv',N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 121),
A^-(5-(A^-metyl-^-2-(4-pyridyl)etyl-pyrimidin-4-yl)-L-4-(A/;Ar-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 122),
iV-(5-(A^metyl-iV-2-(fenyl)etylanu^o)pyrinudin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 123),
N-(5-(iV-metyl-iV-heksylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6- dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 124),
N-(5-(iV'-metyl-N-isopropylammo)pyriimdin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 125),
iV-(5-(^-metyl-iV'-isopropylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 126),
iV-(5-(iV-metyl-iV-te^butylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 127),
AA-(5-(A^etyl-AT-isopropylamino)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-
dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 128),
A^-(5-(^-metyl-Ar-2-(4-pyridyl)etyl-pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin (eksempel 129),
iV-(2-(iV-metyl-^-cykloheksylamino)-5-etylpyrimidin-4-yl)-L-4-(A/,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin (eksempel 130).
Eksempel 131
Syntese av Ar<->(4-(A<r>,7<V->di-n-heks<y>lainino)-l,l-diokso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin
Trinn A: Fremstilling av 3,4-dietyloksy-l-okso-l,2,5-tiadiazol og
3,4-dietyloksy-l,l-diokso-l,2,5-tiadiazol
Tittelmellomproduktene ble fremstilt i henhold til prosedyrene beskrevet i R. Y. Wen et al J. Org Chem., 40, 2743; og R. Y. Wen et al, Org Prep Proceed, ( 1969) 1, 255.
Trinn B: Fremstilling av 4-(iV,A<r->di-n-heksylamino)-3-etoksy-l,l-diokso
1,2,5-tiadiazol
Diheksylamin (90 mg, 0.48 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3,4-dietyloksy-l,l-diokso- 1,2,5-tiadiazol (100 mg, 0.48 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten absorbert på silicagel og renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 3:1) til å gi tittelmellomproduktet (120 mg, 72%).
Fysikalske data var som følger:
MS (EI, m/e) 345.
Trinn C: Fremstilling av i<y->(4-(iV,iV-di-ff-heksylamino)-l,l-diokso-l,2^-tiadiazol-3-yl)-L-ty rosin tert-butylester
En oppløsning av 4-(iV,iV'-(h-n-heksylamino)-3-etoksy-l,l-diokso-l,2,5-tiadiazol (400 mg, 1.02 mmol) og L-tyrosin t-butylester (261 mg, 1.1 mmol) i EtOH (10 ml) ble omrørt ved en romtemperatur i 36 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 3:1 og deretter 1:1) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig fast stoff (400 mg, 73%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C27H44N4O5S.O,55EtOAc: C, 59.93; H, 8.34; N, 9.57.
Funnet: C, 59.84; H, 8.44; N.9.62.
Trinn D: Fremstilling av N-(4-(A^,iV-di-n-heksylarnino)-l,l-diokso-l^,5-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin
Forbindelsen fra trinn C (100 mg, 0.19 mmol) ble oppløst i maursyre og blandingen omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Overskuddet av maursyre ble fjernet under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (90 mg, 98%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C23H36N4O5S: C, 57.48; H, 7.55; N, 11.66.
Funnet: C, 57.04; H, 7.23; N,l 1.38.
Eksempel 132
Svntese av iV-(4-(N,N-di-n-heksylanuno)-l,l-dro^
dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Trinn A: Fremstilling av iV-(4-(N,N-di-n-heksylamino)-l,l-diokso-l,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-4-(Af,Af- dimetylkarbamyloksy) fenylalanin tert-butylester iV-(4-(N,N-di-n-heksylamino)-1,1 -diokso-1,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin tert-butylester (180 mg, 0.34 mmol) ble oppløst i pyridin i (5 ml). Dimetylkarbamoylklorid (108 mg, 1 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Pyridin ble fjernet under høyvakeum (lav vannbadtemperatur), resten ble absorbert på silicagel og renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 2:1) til å gi tittelforbindelsen (140 mg, 68%).
Trinn B: Fremstilling av iV-(4-(N,N-di-n-heksylamino)-l,l-diokso-l^,5,-tiadiazol-3-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Forbindelsen fra trinn A (140 mg, 0.23 mmol) ble oppløst i maursyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av maursyre ble fjernet under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (110 mg, 87%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C26H41N5O6S: C, 56.6; H, 7.49; N, 12.69.
Funnet: C, 56.67; H, 7.4; N, 12.46.
Eksempel 133
Syntese av iV-(4-(N,N-di-n-heksylarnmo)-14-diokso-l,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin
Trinn A: Fremstilling av iV-(4-(N,N-di-n-heksylamino)-l,l-diokso-l,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin tert-butylester
En oppløsning av N-(4-(N,N-di-w-heksylamino)-1,1 -diokso-l,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin tert-butylester (500 mg, 0.93 mmol) og p-nitrofenyl klorformiat (179 mg, 1.89 mmol) i diklormetan (20 mg) ble avkjølt til 0°C under en argonatmosfære. Trietylamin (235 mg, 2.32 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og fikk deretter oppvarme seg til romtemperatur i løpet av ytterligere 40 minutter. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0°C og N-metylpiperazin (90 mg, 0.89 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i tre timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (150 ml) og den organiske oppløsning ble vasket med 10% kaliumkarbonatoppløsning inntil det ikke ble frembragt ytterligere gulfarge i den vandige fase. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av flash- kolonnekromotografi (silica, EtOAc:MeOH:Et3N 94:5:1) til å gi tittelforbindelsen som et blekgulst skum (310 mg, 50%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C33H54N606S: C.59.79; H, 8.21; N, 12.68.
Funnet: C, 59.47; H, 8.25; N,12.49.
Trinn B: Fremstilling av iV-(4-(N,N-di-n-heks<y>lammo)-l,l-diokso-l,2,5,-tiadiazol-3-yl)-L-4-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyloksy)fenylalanin
Forbindelsen fra trinn A (200 mg, 0.3 mmol) ble oppløst i maursyre (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Overskudd av maursyre ble fjernet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra EtOAc/MeOH til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff (120 mg, 67%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C29H46N606S.0.75H20: C, 56.15; H, 7.72; N.1355.
Funnet: C, 56.1; H, 7.44; N, 13.46.
Eksempel 134
Syntese av N-[4-(2-(3-metylfenylarninokarbon<y>lammo)et-l-ylamino)-l,l-diokso-l,2^-tiadiazol-3-yl]-L-4-(N^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Trinn A: Fremstilling av iV-(4-etoksy-l,l-diokso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin tert-butylester
En oppløsning av 3,4-tietyloksy-l,l-diokso-1,2,5-tiadiazol (400 mg, 1.94 mmol) og L-tyrosin t-butylester (1.25 g, 5.2 mmol) i etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og produktet ble anvendt i ytterligere transformasjoner uten ytterligere rensing (utbytte 790 mg).
Trinn B: Fremstilling av 2-(3-metylfenylammokarbonylamino)et-
1-ylamin
N-boc-etylendiamin (800 mg, 5 mmol) og m-tolyl isocyanat (665 mg, 5 mmol) ble oppløst i acetonitril og blandingen omrørt ved romtemperatur i fire timer. Løsningsmiddel ble fjerner under redusert trykk og resten absorbert på silicagel; før rensing ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 1:1) for å gi den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff (300 mg, 21%) (MS ( + ESI, m/e) 294 (M+H<*>). Den N-boc-beskyttede forbindelse (300 mg, 1.02 mmol) ble oppløst i maursyre (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av syre ble fjernet til å gi formiatsaltet av tittelforbindelsen som et hvitt skum (210 mg).
Trinn C: Fremstilling av A^-[4-(2-(3-metylfenylamino-karbonyIamino)et-l-ylamino)-l,l-diokso-l^^-tiadiazol-3-yl]-L-tyrosin tert-butylester
Til en oppløsning av /V-(4-etoksy-1,1-diokso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-tyrosin tert-butylester fra trinn A (150 mg, 0.38 mmol) og formiatsaltet av 2-(3-metylfenylaminokarbonylamino)et-l-ylamin fra trinn B (210 mg, 0.89 mmol) i etanol (10 ml) ble tilsatt trietylamin (133 mg, 1.44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, 5% MeOH i EtOAc) til å gi tittelforbindelsen (130 mg, 91%).
Fysikalske data var som følger:
MS ( + ESI, m/e) 545 (M + H)<+>.
Trinn D: Fremstilling av N-[4-(2-(3-metylfenylamino-karbonylamino)et-l-ylamino)-l,l-diokso-l^,5-tiadiazol-3-yl]-L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylester
Mellomproduktet fra trinn C (130 mg, 0.24 mmol) ble oppløst I pyridin (5 ml). Dimetylkarbamoylklorid (77 mg, 0.72 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet ved 50°C under en argonatmosføre over natten. Pyridin ble fjernet under redusert trykk, og resten ble absorbert på silicagel og renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 1:2, og deretter 5% MeOH i EtOAc) til å gi tittelforbindelsen (140 mg, 93%).
Fysikalske data var som følger:
MS ( + ESI, m/e) 616 (M+H)<+>.
Trinn E: Fremstilling av N-[4-(2-(3-metylfenylamino-karbonylamino)et-l-ylamino)-l,l-diokso-l,2,5-tiadiazol-3-yl]-L-4-(N,N-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin
Forbindelsen fra trinn D (120 mg, 0.19 mmol) ble oppløst i maursyre (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Overskuddet av syre ble fjernet til å gi tittelforbindelsen som et blekgult skum (100 mg, 93%).
Fysikalske data var som følger:
MS ( + ESL m/e) 560 (M+H)<+>.
Eksempel 135
Syntese av iV-(4-(iV,W-dimetylamino)-l-okso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylester
Trinn A: Fremstilling av iV-(4-etoksy-l-okso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-
tyrosin tert-butylester
En oppløsning av 3,4-dietoksy-l-okso-l,2,5-tiadizol (lg, 0.62 mmol) og L-tyrosin t-butylester (1.25 g, 0.52 mmol) i etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 1:1 til å gi tittelmellomproduktet (1.75 g, 88%).
Fysikalske data var som følger:
MS ( + ESI, m/e) 382 (M+H)<+>.
Trinn B: Fremstilling av iV-(4-etoksy-l-okso-l,2,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(iV,A^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin etrt-butylester
Mellomproduktet fra trinn A (400 mg, 1.05 mmol) ble oppløst i pyridin (10 ml) og dimetylkarbamoylklorid (338 mg, 3.15 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en inert atmosfære over natten. TLC indikerte store mengder av ureagert utgangsmateriale slik at blandingen ble oppvarmet ved 50°C i ytterligere 48 timer. Overskudd av pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, heksan: EtOAc 1:1 til å gi tittelmellomproduktet (280 mg, 59%).
Fysikalske data var som følger:
MS ( + ESL m/e) 453 (M+H)<+>.
Trinn C: Fremstilling av iV-(4-A^iV-dimetylamino)-l-okso-l^,5-tiadiazol-3-yl)-L-4-(^V,AT-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tetr-butylester
En 2M oppløsning av dimetylamin i THF (5 ml, 10 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen fra trinn B (180 mg, 0.35 mmol) i etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromotografi (silica, EtOAc:MeOH:#t3N 90:10:1) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (140 mg, 88%).
Fysikalske data var som følger:
Analyse beregnet for C220H29N5O5S: C, 53.2; H, 6.47; N, 15.51.
Funnet: C, 52.94; H, 6.18; N.15.34.
Eksempel 136
Syntese av A^-(5-(2v2,2-trifluoretyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin
Ved å erstatte L^-(AT,iv'-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylesteren med L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin metylester fra metode TIT ved å følge prosedyren beskrevet for fremstillingen av eksempel 31 ble tittelforbindelsen oppnådd.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.1 (dd, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.61-3.42 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H).
Fysikalske data var som følger:
<!>H NMR (CD3OD): a = 175.8,162.3,159.2,157.9,155.8,136.9,134.4,132.2,130.0, 129.5,127.4,120.9,109.6,105.7,56.8,56.2, 37.9, 32.6.
Eksempel 137
Syntese av N-(2-(N-cykloheksyl-N-metyl)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin
Erstatning av L-4-(iV,A^dimetylkarbamyloksy)fenylalanm tert-butylesteren med L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin metylesteren fra metode TTT ved å følge prosedyren beskrevet for fremstillingen av eksempel 14 ga tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<J>H NMR (CD3OD): o = 7.37-7.19 (m, 5.5H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.94 (d, 0.5H), 6.68 (d, 2H), 4.79^.74 (m, 0.5H), 4.69-4.65 (m, 0.5H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.19 (s, 1.5H), 1.85-1.71 (m, 6.5H), 1.57 (m, 4H), 1.29-1.2 (br s, 1H).
Eksempel 138
Syntese av iV-(5-(2-fluorfenyl)pyirmidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin
Erstatning av L-4-(AT,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylesteren med Lr4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin metylesteren fra metode TTT ved å følge prosedyren beskrevet for fremstillingen av eksempel 70 ga tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.3-7.0 (m, 9H), 6.69 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.20-3.05 (m, 2H).
<l>H NMR (CD3OD): a = 153.2, 151.6, 147.1, 130.2, 128.6,126.7, 126.6, 126.5, 126.4, 126.3,123.9,123.5,123.2,120.5,120.4,111.7,111.4, 99.6,59.3, 31.7.
Eksempel 139
Syntese av iV-(2-(iV-metyl-iV-propyl)-5-(2-tolyl)pyrimidin-4-yl)-L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin
Erstatning av L-4-(iV,iV-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin tert-butylesteren med L-4-(2,6-dimetoksyfenyl)fenylalanin metylesteren fra metode TTT ved å følge prosedyren beskrevet for fremstillingen av eksempel 61 ga tittelforbindelsen.
Fysikalske data var som følger:
<*>H NMR (CD3OD): a = 10.30-8.80 (br, 1H), 7.68 (s, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 7.40-6.60 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.80-3.00 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.61 (bs, 2H), 0.87 (bs, 3H).
Eksempel 140
Syntese av N-(3-klorpyrazin-2-yl)-L-4-[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]fenylalanin etylester
Trinn A: Fremstilling av Ar<->(3-klorpyrazin-2-yl)-L-4-
nitrofenylalanin
4-nitrofenylalanin (50 med mer, 10.59 mg) ble omrørt i absolutt etanol inneholdene 1.0 ekv (1.26 g) natriummetall. Reaksjonsblandingen ble strippet til et brunt fast stoff og natriumsaltet ble opptatt i 200 ml butanol inneholdende 1.0 ekv (7.45 g) 2,3-diklorpyrazin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og løsningsmiddelet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble opptatt i etylacetat og vasket med vann (1 x), saltoppløsning (1 x), tørket over Na2S04, filtrert og strippet til å gi 15.5 g av tittelmellomproduktet som en brun olje.
Fysikalske data var som følger:
Anaylyse: MS: (+)FAB [M+H] @ M/Z 323 med 1 Cl.
Trinn B: Fremstilling av 7V-(3-klorpyrazin-2-yl)-L-4-
nitrofenylalanin etylester
Mellomproduktet fra trinn A ble oppslemmet i 300 ml absolut etanol. Reaksjonskolben ble anbragt i et isbad og avkjølt til 0°C og HC1 (g) ble boblet inn i reaksjonsblandingen i 15 minutter. Gassrøret ble erstattet med et tørkerør og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Etanol ble strippet av under redusert trykk til å gi en mørkebrun rest som ble opptatt i etylacetat og vasket med mettet NaHC03(2x), H20 (lx), saltoppløsning (lx), tørket over Na2S04, filtrert og strippet til å gi 15 g av en mørkebrun olje. Denne olje (8.0 g) ble kromotografert på en fylt silica 60 kolonne i metylenklorid til å gi 1,5 g (20% utbytte) av tittelmellomproduktet.
Fysikalske data var som følger:
Anaylyse: MS: EI M<+>@ M/Z 350 med 1 Cl tilstede.
Trinn C: Fremstilling av A^-(3-klorpyrazin-2-yl)-L-4-
aminofenylalanin etylester
Mellomproduktet fra trinn B (0.75 b, 0.021 mol) ble anbragt i en Paar hydrogeneringsflaske med 50 ml metanol og 0.40 g Pd/C katalysator. Flasken ble anbragt på en Paar ryster under 3.5 kg/cm<2>H2gasstrykk i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en sinterglasstrakt (F) og den filtrert katalysator ble vasket med etanol. Det kombinerte filtratet ble strippet til en gul olje og oljen ble opptatt i etylacetat. Det ble dannet et gult presipitat som ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med NaHCC>3-oppløsning (lx), H2O (lx), saltoppløsning (lx), tørket over Na2S04, filtrert og strippet til å gi tittelmellomproduktet som en gul olje (0.340 g, 55% utbytte).
Trinn D: Fremstilling av iV-(3-klorpyrazin-2-yl)-L-4-[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]fenylalanin etylester
N-boc-piperidin 4-karboksylsyre (0.253 g, 1.0 ekv, 0.0011 mol) ble omrørt i 30 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. HOBt (0.224 g, 1.5 ekv) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble mellomproduktet fra trinn C (1 ekv, 0.32 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter ble 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0.25 g, 1.1 ekv) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet ble strippet til å gi et gult fast stoff. Faststoffet ble opptatt i etylacetat og filtrert. Etylacetatoppløsningen ble vasketm ed 10% sitronsyre (lx), H2O (lx), saltoppløsning (lx), tørket over Na2SC>4, filtrert og strippet til å gi en gul olje (0.630 g: MS El M<+>@ M/Z 531 (1 klor)). Den gule olje ble kromotografert på en silica 60 kolonne under eluering med 3:1 heksan/etylacetat til å gi 0.097 g av tittelforbindelsen. Denne forbindelse kan også anvendes som et mellomprodukt for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Fysikalske data var som følger:
Analyse: CHN: Teori (0.5 H2I): C 57.71; H 6.72; N 12.94,
Funnet: C 57.79; H 6.32; N 12.78. MS: M<+>@ M/Z 531 (1 klor).
Eksempel A
In vitro prøve for å bestemme binding av kandidatforbindelser til VLA-4
En in vitro prøve ble anvendt for å bedømme binding av kandidatforbindelser til o^Piintegrin. Forbindelser som binder i denne prøve kan anvendes for å bedømme VCAM-1 nivåer i biologiske prøver ved hjelp av konvensjonelle prøver (for eksempel konkurrerende prøver). Denne prøve er sensitiv for IC50-verdier så lave som omtrent lnM.
Aktiviteten av014P1integrin ble målt ved innvirkningen av oppløselig VCAM-1 med jurkatceller (for eksempel American Type Culture Collection nr. TU3 152, TB3 153 og CRL 8163), en human T-cellelinje som uttrykker høye nivåer avOL4P1integrin. VCAM-1 innvirker med celleoverflaten på en a+Piintegrinavhengig måte /Yednock, et al. J. Biol. Chem., 1995,270:28740).
Rekombinant oppløselig VCAM-1 ble uttrykt som et kimært fusjonsprotein inneholdende de syv ekstraordinære domener av VCAM-1 på N-enden og den humane IgGitungkjede konstante region på C-enden. VCAM-1 fusjonsproteinet ble fremstilt og renset ved hjelp av den måte som er beskrevet av Yednock, supra.
Jurkatceller ble dyrket i RPMI1640 supplert med 10% fetalt bovint serum, penicillin, streptomycin og glutamin som beskrevet av Yednock, supra.
Jurkatceller ble inkubert med 1.5 med mer McCb og 5[ig/ml 15/7 antistoff i 30 minutter på is. Mn<+2>aktiverer reseptoren for å forsterke ligandbinding og 15/7 er et monoklonat antistoff som gjenkjenner en aktivert/ligand opptatt konformasjon avOC4P1integrin og låser molekylet i denne konformasjon slik at den gjensidige VCAM-1014P1integrininnvirking stabiliseres. Yednock, et al., supra. Antistoffer lignende 15/7 antistoffet er blitt fremstilt av andre forskere (Luque, et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:11067) og kan anvendes i denne prøven.
Celler ble så inkubert i 30 minutter ved romtemperatur med kandidatforbindelser, i forskjellige konsentrasjoner i området fra 66 uM til 0.01[xM ved bruk av en standard 5-punkts serie fortynning. 15 |iL oppløselig rekombinant VCAM-1 fusjonsprotein ble så tilsatt til jurkatcellene og inkubert i 30 minutter på is. (Yednock et al., supra).
Celler ble så vasket to ganger og på nytt oppslemmet i PE-konjugert geit F(ab')2antimus IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME) ved 1:200 og inkubert på is i mørke i 30 minutter. Celler ble vasket to ganger og analysert med en standard fluoressensaktivert cellesorterer ("FACS")analyse som beskrevet i Yednock, et al., supra.
Forbindelser med en IC50på mindre enn omtrent 15 \ iM har bindingsaffinitet til o^Pi.
Når de testes i denne prøve har hver av forbindelsene, fremstilt i de foregående eksempler, eller er forventet å ha en IC50på 15 u.M eller mindre (eller er forventet å være aktive in vivo).
Eksempel B
In vitro metningsanalyse for å bestemme binding av kandidatforbindelser tilOtPi
Det følgende beskriver en in vitro analyse for å bestemme plasmanivåene som trenges for at en forbindelse skal være aktiv i den eksperimentelle autoimmun encefalomyelit ("EAE") modell, beskrevet i det neste eksempel, eller i andre in vivo modeller.
Log-vekst jurkatceller vaskes og resuspenderes i normalt animalsk plasma inneholdende 20 ug/ml av 15/7 antistoffet (beskrevet i det foregående eksempel).
Jurkatcellene fortynnes to ganger i enten normale plasmaprøvér inneholdende kjente mengder av kjent kandidatforbindelse i forskjellige konsentrasjoner i området fra 66 |xM til 0.01 |xM, ved bruk av en standard 12 punkts seriefortynning for en standardkurve, eller til plasmaprøvér oppnådd fra det perifere blod fra kandidatforbindelsesbehandlede dyr.
Celler blir så inkubert i 30 minutter ved romtemperatur, vasket to ganer med fosfatbuffret saltløsning ("PBS") inneholdende 2% futalt bovinserum og lmM av hver av kalsiumklorid og magnesiumklorid (analysemedium) for å fjerne ubundet 15/7 antistoff.
Cellene blir så eksponert for fykoerytrin-konjugert geit F(ab')2antimus IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME) som er blitt absorbert for en hvilken som helst ikke-spesifikk kryssreaktivitet ved co-inkubasjon med 5% serum fra den dyreart som studeres, ved 1:200 og inkubert i mørke ved 4°C i 30 minutter
Celler vaskes to ganger med analysemedium og resuspenderes i dette. De blir så analysert ved hjelp av en standard fluoressensaktivert cellesorterer ("FACS") analyse som beskrevet i Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995,270:28740.
Dataene blir så avsatt grafisk som fluoressens versus dose, for eksempel på en normal dose-responsmåte. Dosenivåer som resulterer i det øvre platå av kurven representerer de nivåer som trengs for å oppnå effektivitet i en in vivo modell.
Denne analyse kan også anvendes for å bestemme plasmanivåene som trengs for å mette bindingshetene av andre integriner, som for eksempel019P1integrin, som er det integrin som er mest beslektet til (X4P1(Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). Slik binding kan forutsi in vivo anvendelse for infiammatoriske tilstander mediert av019P1integrin, inklusive for eksempel luftveishyperresponsivitet og oklusjon som opptrer med kronisk astma, glatt muskelcelle proliferasjon i atherosclerose, vaskulær oklusjon som følger angioplasti, fibrose og glomerulær arrdannelse som et resultat av renal sykdom, aortis stenose, hypertrofi eller synoviale membraner i rheumatoid artritt, og inflammasjon og arrdannelse som opptrer med progressjonen av ulcerativ kolit og Crohns sykdom.
Følgelig kan den ovenfor beskrevne analyse utføres med en human kolon karcinomcellelinje, SW 480 (ATTC#CCL228) transfektert med cDNA kodende09integrin (Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:26691) i stedet for jurkatcellene, for å måle bindingen avCC9P1integrinet. Som en kontroll kan det anvendes SW 480 celler som uttrykker andre a og Pi subenheter.
Følgelig er et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelse rettet på en fremgangsmåte for behandling av en sykdom i en mammalpasient, idet denne sykdom medieres vedOC9P1, idet fremgangsmåten omfatter at pasienten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse. Slike forbindelser tilføres foretrukket i en farmasøytisk blanding beskrevet her i det foregående. Effektiv daglig dosering vil avhenge av alderen, vekten, pasientens tilstand idet slike faktorer lett kan fastslås av den behandlende kliniker. I en foretrukket utførelsesform tilføres imidlertid forbindelsene i en mengde fra omtrent 20 til 500 ug/kg per dag.
Eksempel C
In vivo bedømmelse
Den standard multiple sklerose modelle, "experimentell autoimmun (eller allergisk) ensefalomyelitt" ("EAE") ble anvendt for å bestemme virkningen av kandidatforbindelser for å redusere motornedsettelse i rotter eller marsvin. Reduksjon i motornedsettelse er basert på blokkerende adhesjon mellom leukosytter og endotelium og korrlerer med antiinflammatorisk aktivitet av kandidatforbindelsen. Denne modell er tidligere beskrevet av Keszthelyi et al., Neurology, 1996,47:1053-1059, og måler forsinkelsen i begynnende sykdom.
Hjerner og ryggmargen av voksne Hartley marsvin ble homogenisert i et like stort volum av fosfatbuffret saltoppløsning. Et like stort volum av Freunds komplette adjuvansmiddel (100 mg mycobacterium tuberculosis pluss 10 ml Freunds ufullstendige adjuvansmiddel) ble tilsatt til homogentatet. Blandingen ble emulgert ved å sirkulere den gjentatte ganger gjennom en 20 ml sprøytenål med en peristaltisk pumpe i omtrent 20 minutter.
Lewis hunnrotter (2-3 måneder gamle, 170-220 g) eller Hartley marsvin (20 dager gamle, 180-200 g) ble bedøvet med isoflurane og tre injeksjoner av emulsjonen, 0.1 ml hver, ble foretatt i hver side. Begynnende motornedsettelse sees iløpet av omtrent 9 dager.
Behandling med kandidatforbindelse begynte dag 8, umiddelbart før begynnende symptomer. Forbindelsene ble tilført subkutant ("SC"), oralt ("PO") eller intraperitonialt ("TP"). Doser ble tilført i et område fra 10 mg/kg til 200 mg/kg, bid, i fem dager, med typisk dosering på 10 til 100 mg/kg SC, 10 til 5 mg/kg PO og 10 til 100 mg/kg TP.
Antistoff GG5/3 mot o^Piintegrin (Keszthelyi et al., Neurology, 1996,47:1053-1059), som forsinker begynnende symptomer, ble anvendt som en positiv kontroll og ble injisert subkutant med 3 mg/kg på dag 8 og 11.
Kroppsvekt og motornedsettelse ble målt daglig. Motornedsettelse ble bedømt med den følgende kliniske skala:
En kandidatforbindelse ble ansett aktiv hvis den forsinket begynnende symptomer, for eksempel frembragte kliniske poengtall på høyst 2 og viste sakte kroppsvekttap sammenlignet med kontrollen.
Eksempel D
Astmamodell
Infiammatoriske tilstander medier avOC4P1integrin inkluderer for eksempel luftveis hyperresponsivitet og oklusjon som opptrer med kronisk astma. Det følgende beskriver en astmamodell som kan anvendes for å studere in vivo virkningene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse for bruk ved behandling av astma.
Ved å følge prosedyrene beskrevet av Abreham el al. J. Clin. Invest, 93:776-787 (1994) og Abrahan et al., Am J. Respir Crit Care Med, 156-696-703 (1997), som begge er innlemmet heri i sin helhet som referanse. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse sammensettes til en aerosol og tilfører sauer som er hypersensitive til Ascaris suum antigen. Forbindelser som minsker den tidlige antigeninduserte bronkialrespons og/eller blokkerer den sene fase luftveisrespons, for eksempel har en beskyttende virkning mot antigeninduserte sene responser og luftveis hyperresponsivitet ("AHR") er betraktet som aktive i denne modellen.
Allergiske sauer som er vist å utvikle både tidlige og sene bronkiale responser til inhallert Ascaris suum antigen anvendes for å studere luftveisvirkningene av kandidatforbindelsene. Etter topisk bedøvelse av nesepassasjene med 2% lidokain føres et ballongkateter frem gjennom et nesebor inn i nedre esofagus. Dyrene blir så intubert med et mansetert endotrakialt rør gjennom det andre nesebor med et fleksibelt fiberoptisk bronkoskop som en styring.
Plevralt trykk bedømmes ifølge Abraham (1994). Aerosoler (se sammensetningen anført senere) genereres ved bruk av en medisinsk nebulisator for en gangs bruk som tilveiebringer en aerosol med en vektrnidlere aerodynamisk diameter på 3,2 \ iM som bestemt ved hjelp av en Andersen kaskadeimpaktor. Nebulisatoren forbindes til et dosimetersystem bestående av en solenoidventil og en kilde for trykkluft (1,4 kg/cm<2>). Utløpet fra nebulisatoren rettes inn i et plast T-rør hvorav en ende er forbundet til innåndingsåpningen på en stempelrespirator. Solenoidventilen aktiveres i ett sekund ved begynnelsen av innåndingssyklusen for respiratoren. Aerosoler tilføres ved Vjpå 500 ml og en takt på 20 åndedrag/minutt. En oppløsning med bare 0.5 % natrium bikarbonat anvendes som en kontroll.
For å bestemme bronkial responsivitet kan kumulative konsentrasjons-responskurver til karbachol genereres ifølge Abraham (1994). Bronkiale biopsier kan tas før og etter injitieringen av behandlingen og 24 timer etter antigeneksponeringen. Bronkiale biopsier kan utføres ifølge Abraham (1994).
En in vitro adhesjonsundersøkelse av alveolara makreofager kan også utføres ifølge Abraham (1994) og en prosenandel av adherente celler beregnes.
Aerosolsammensetning
En oppløsning av kandidatforbindelsen i 0.5% natrium bikarbonat/saltoppløsning (vekt/volum) ved en konsentrasjon på 30.0 mg/ml fremstilles ved bruk av den følgende prosedyre:
A. Fremstilling av 0. 5% natrium bikarbonat/ stam- saltoppløsning: 100. 0 ml.
Prosedyre:
1. 0.5 g natrium bikarbonat tilsettes i en 100 ml målekolbe.
2. 90.0 ml saltoppløsning tilsettes og blandingen ultralydbehandles til oppløsning.
3. Q.S. til 100 ml med saltoppløsning og grundig blanding.
B. Fremstilling av 30. 0 mg/ ml kandidatforbindelse: 10. 0 ml
Prosedyre:
1. 0.300 g av kandidatforbindelsen tilsettes i en 10.0 ml målekolbe.
2. Omtrent 9.7 ml av en 0.5% natrium bikarbonat/stamsaltoppløsning.
3. Ultralydbehandling inntil kandidatforbindelsen er fullstendig oppløst.
4. Q.s til 10.0 ml med 0.5% natrium bikarbonat/stamsaltoppløsning og grundig blanding.
Ved bruk av en konvensjonell oral sammensetning ville forbindelser ifølge denne oppfinnelse være aktive i denne modell.
Eksempel E
Homotransplantat
Avstøpning, assosiert med infiltrasjon av infiammatoriske celler, er den ledende hindring for lang tids homotransplantatoverleving. Celleoveiflateadhesjonsmolekyler letter alloantigengjenkjennelse in vitro og kan være kritiske for lyrnfosyttrafikk in vivo. Det følgende beskriver en modell som kan anvendes for å studere in vivo-virkningene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ved kontroll av himitransplantatavstøpning.
De følgende prosedyrer er beskrevet i Coito et al., Transplantation (1998) 65(6):699-706 og i Korom et al., Transplantation (1998) 65(6):854-859 idet begge innlemmes heri i sin helhet som referanse.
Ved å følge prosedyrene beskrevet i Coiti og Korom anvendes voksen hannrotter som veier omtrent 200-250 g i denne modell. Lewisrotter anvendes som resipientene av hjertehomotransplantatet fra Lewis X Brown Norway-rotter. Hjerter transplanteres inn i de abdominale store hulrom ved bruk av standardmikrovaskulære metoder.
En kandidatforbindelse tilføres transplantat resipienten i en passende farmasøytisk bærer i en 7-dagers behandlingsprosess ved å begynne med dagen for transplantatanbringelsen. Dose er i området fra 0.3 til 30 mg/kg/dag. Kontrollresipienter mottar bare den farmasøytiske bærer. Rottene autaniseres og deres kardiale homotransplantater analyseres som beskrevet i Coito og Korom.
Ved bruk av konvensjonelle sammensetninger ville forbindelser ifølge denne oppfinnelse være aktive i denne modell.

Claims (7)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
eller eller eller
hvori R3 er -(CH2)x-Ar, hvor Ar er fenyl, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av cU-Ci-Q-alkylarninokarbonyloksy, piperazmyl (eventuelt substituert med C[-C6-alkyl)-karbonyloksy eller fenyl (eventuelt substituert med Q-Cs-alkoksy); R<5>er valgt fra gruppen som består av pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, pyridyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci-Q-alkyl; R6 er valgt fra gruppen som består av H eller Ci-Q-alkyl; R<7>er valgt fra gruppen som består av H, Ci-Cs-alkylamino, di-Ci-Q-alkylamino, Ci-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkylarnino, Ci-Q-alkyl-arrylamino, Ci-Q-alkoksy, Ci-Q-alkylfenyl (eventuelt substituert med halogen)-amino, Ct-Ce-alkyl-hydroksy- CrQ-alkylamino, di-hydroksy-Ci-Ce-alkylamino, halogen, fenyl eventuelt substituert med Ci-Q-alkyl eller C|-C6-alkyl-piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-Q-alkyl)-amino; R<16>, R<17>,Rl<g>ogR2<1>har samme betydning som R<7>; R<20>er som R<8>er H, halogen eller fenyl, substituerte alkynylgrupper med aminogrupper blokkert med konvensjonelle blokkerende grupper som Boe, Cbz, formyl og lignende eller alkynyl/substituerte alkynylgrupper substituert med -SCh-alkyl, -SCVsubstituert alkyl, -S02-alkenyl, -S02-substituert alkenyl, -S02-cykloalkyl, -S02-substituert cykloalkyl, -S02-aryl, -S02-substituert aryl, -SC>2-heteroaryl, -S02-substituert heteroaryl, -SCh-heterosyklisk, -S02-substituert heterosyklisk og -SO2NRR hvor R er hydrogen og alkyl, X er valgt fra gruppen som består av hydroksyl eller Ci-C«-alkoksy; og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav;
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den valgt fra gruppen som består av: ^-[5-(M-metyl^-4-toluensulfonylamino)pyrimid^n^-yl]-L^-(^,^-dimetylkarbamyloksy)fenylalanintW-[5-(A^metyl-#-(l-butyIpyrazol-4-yO dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, tf-(2-(W^ykloheksylairttno)-5-(2-to^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, A^(2-(Af-metyl-iV*-(l-metylpir«ridin-4-yl)amino)-5-(2-tolyl)pyrir^ dimeylkarbamyloksy)fenylalanin, JV-(2-(iV-etyl-Ar4sopropylairuno)-5-(2-tolyl)pyrimi dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, N-(5-(2A6-uimetylfenyl)pyrinuto tf-(5-isopropylpyirini<iin-4-yl)-L^^ AH2Ktf-metyl-A^butylanuno)^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, JV-(2-(/V"-e*yl-/V-propylam^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, AK2<#iV-tfetylainino)-5-(2-to^^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, A^<2-(iV-metyl-iV-etylanuno)-5-(2-tolyl)pyririudin-4-yl)-L-4-dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, JV-(5-ben2yloksypyrimidin-4-yl)-L-fenylalanin, ^H5-(A^metyl-iV-3-pyridmsulfo^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, iV-(5-fenylpyrinudin-4-yl)-J^^ W(3-(JV-metyl-N-4-toluensulfony dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, A^(5-(2,2,2-tirfluoretyl)py^ A/-(5-benzylpyrimidm^yl)-L^ AT(5-(&triiluonnetym AKS-C^W-dimetylkaA dimetylkarbamylok5y)fcnylalaam AK5-(#-rnetyl-A/-3-(l-metylpyra^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanm isopropyl ester, A^(6-fenylpyrmiidm^yl)-L^^ A^(6^2-trifluonnetylfcnyl)r^rim A^(6^2-hydroksvmetylflBnyl)pyrm^ fenylalanin, AKS^yUoheksylpyrimidm^ AK2^metyl-A^2-furarmietylan^ dimety]Jcaoramyloksy)tø Ar-(2-(^-mctyl-AT-4-klorfcnylammo)-5<2-tolyl)pv^ dUniet<y>lkarbam<y>lok8y)fcnylalanin, AKS-(3-tienyl)pyriinidu^yl)^^ JVX5-(2-tienyl)pyrmiidm^yiV^ A^(2-(A^,A^-bis-(2-hydrok8vetyl)amiiio)pyrm^ oks<y>)<f>enylalanin, AK2-(tf,ivM>is^2-hydroJa^ dimetylkarbamyloksy)fenylalanm^ N-(2^Ar-rr^l-Ar-fenylarnmo)-5-(2-tolyl)pvrm^ oksy)fenylalanin, A^-(2^isopn>poJcsy)-S^2-tolyl)pyrmuam fenylalanin, AH^-metyl-tfO-m^^^ dimetylkarbamyloksy)fenylalaninlAK2^AT-inetylainmo)-5-(2-to^ fenylalanin, AH2-(2-tDlyl)-5^2-tDlyl)p^ tf-(2-(ft-metyl-A^2-hydroksyetylar^ dimetylkaAamylokBy)fenylalanin, iV-(2-(^-metyl-iV-2-inetylpropylairnno)-5^2-to dimetylkarbamyloksy)fenylalanin, A^(2-(A^metyl-iV-rffopylamino)-5-(2-tolyl)pyr^ oksy)fénylalanin, tf^tttf-dimetylaminoW fenylalanin, ^2^metyl)-^yklohday]amii^ dimetylkarbamylokBy)fenylalaiuri, W-(5-a-nMyl-2,2<u^uoiccyl)pyirimd^^yl^ fenylalanin, /V-(5<2-fenyl-2,2-dffluor^^ oksy)fenylalanin, ^5<2-fenvIetyl)pvriim^ tf-(2-(tf-metyl-A^c^ob^ylan^oksy)fenylalanin, A/^S-pityylpvriniiriin-A-yl)-! A/-Hinvtfy11r»rhafny1nlf «y)fcnylMlanin| A^-(S-(2-metoksyfenyljpyririiidm AK5<2-fluorfaryl)pyriin^ AK2-(A^inetyl-AM80propylai^^ karbamyloksy)fenylalanin, tf-(2-(Misopropylamino^ fenylalanin, ^H5-(2-renyletyl)pyrimid^^ lø~l ester, AK3<Afancryl-AM4oluensulfø^isopropyl ester, AK5-(2-feayletyl)pyrinu^ isopropyl ester, tf-<2^metyl-ft<yklobeksy lcaibamyloksy)n»yuuanin, N-(5-(2-tøly])pyrimi^ ester, rVH5-{2-fenyletyl)pyrmiidin-4-yl^ N-(2-^,A^dimetylammo-5-(A^mety fenylalanin, tf-(5-<2-tolyi)pyriinid^^ AH^tfA^cu-n-heksylairinoH.l^^ AH4-Wtf-di-*-r^ylimiii^ karoamyloksy)fenylalanin, A^-[4-(2-(3-metylfenylaininx)karbony yl]-L-4-(tf,NHfinierylkar1^ W<5-<2A2-trmuoertyl)pyriiiiid^ AK2-(N-cykloheksyl-A^met^ fenylalanin, N-(5-(2-lfuorfenyl)pyrinudin-4-yl)-I^^ ^-(2-(iV-metyl-^-propyl)-5-(2-tolyl)pyrimicUn-4-yl)-L-4-(2,6-dlmetoks^ fenylalanin, enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2.
4. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2.
5. Fremgangsmåte for å binde VLA-4 i en biologisk prøve,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter å bringe den biologiske prøven i kontakt med en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2 under betingelser hvori nevnte forbindelse binder til VLA-4.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonssykdom.
7. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller 4 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonssykdom.
NO20013600A 1999-01-22 2001-07-20 Acylderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for a binde VLA-4 i en biologisk prove. NO323373B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11692399P 1999-01-22 1999-01-22
US16099999P 1999-10-21 1999-10-21
PCT/US2000/001686 WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-01-21 Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013600D0 NO20013600D0 (no) 2001-07-20
NO20013600L NO20013600L (no) 2001-09-20
NO323373B1 true NO323373B1 (no) 2007-04-16

Family

ID=26814760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013600A NO323373B1 (no) 1999-01-22 2001-07-20 Acylderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for a binde VLA-4 i en biologisk prove.

Country Status (23)

Country Link
US (11) US6479492B1 (no)
EP (2) EP1144384B1 (no)
JP (3) JP4754693B2 (no)
KR (1) KR100711840B1 (no)
CN (2) CN1346350A (no)
AR (1) AR033643A1 (no)
AT (2) ATE377003T1 (no)
AU (1) AU773538B2 (no)
BR (1) BR0007663A (no)
CA (2) CA2359115C (no)
CZ (1) CZ20012361A3 (no)
DE (2) DE60036918D1 (no)
DK (1) DK1144388T3 (no)
EA (1) EA006301B1 (no)
ES (1) ES2339738T3 (no)
HK (2) HK1045157A1 (no)
HU (1) HUP0201213A3 (no)
IL (2) IL143929A0 (no)
MX (1) MXPA01007335A (no)
NO (1) NO323373B1 (no)
NZ (1) NZ529822A (no)
PL (1) PL350050A1 (no)
TW (1) TWI239954B (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL143929A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US20050074451A1 (en) * 2003-06-25 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US20050250945A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-10 Xiaobing Li Triazine compounds as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems
KR101273614B1 (ko) * 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
EP1881982B1 (en) * 2005-05-20 2013-11-20 Elan Pharmaceuticals Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
JP5614930B2 (ja) * 2005-06-10 2014-10-29 プロメティック バイオサイエンシズ，リミテッド タンパク質結合性リガンドとしてのトリアジン
EP1901778A2 (en) * 2005-07-08 2008-03-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural, and food additive compounds
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EA015388B1 (ru) * 2005-09-29 2011-08-30 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ
NZ570679A (en) * 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
GB0612669D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Leeds Biomarkers for preeclampsia
US9867530B2 (en) 2006-08-14 2018-01-16 Volcano Corporation Telescopic side port catheter device with imaging system and method for accessing side branch occlusions
AU2008218199B2 (en) * 2007-02-22 2013-10-31 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
US20080287452A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US10219780B2 (en) 2007-07-12 2019-03-05 Volcano Corporation OCT-IVUS catheter for concurrent luminal imaging
US9596993B2 (en) 2007-07-12 2017-03-21 Volcano Corporation Automatic calibration systems and methods of use
JP5524835B2 (ja) 2007-07-12 2014-06-18 ヴォルカノ コーポレイション 生体内撮像用カテーテル
NZ591366A (en) 2008-09-11 2012-05-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
WO2010084428A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
KR101295937B1 (ko) * 2009-03-11 2013-08-14 화이자 인코포레이티드 글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체
CN102459179A (zh) * 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
EP2467159A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
CN103347866B (zh) 2010-11-29 2016-05-18 加林制药公司 作为治疗呼吸控制不适或疾病的呼吸兴奋剂的新化合物
US20120295911A1 (en) 2010-11-29 2012-11-22 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases
US11141063B2 (en) 2010-12-23 2021-10-12 Philips Image Guided Therapy Corporation Integrated system architectures and methods of use
US11040140B2 (en) 2010-12-31 2021-06-22 Philips Image Guided Therapy Corporation Deep vein thrombosis therapeutic methods
US9360630B2 (en) 2011-08-31 2016-06-07 Volcano Corporation Optical-electrical rotary joint and methods of use
WO2013052550A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
US9367965B2 (en) 2012-10-05 2016-06-14 Volcano Corporation Systems and methods for generating images of tissue
US9286673B2 (en) 2012-10-05 2016-03-15 Volcano Corporation Systems for correcting distortions in a medical image and methods of use thereof
US10568586B2 (en) 2012-10-05 2020-02-25 Volcano Corporation Systems for indicating parameters in an imaging data set and methods of use
US9324141B2 (en) 2012-10-05 2016-04-26 Volcano Corporation Removal of A-scan streaking artifact
JP2015532536A (ja) 2012-10-05 2015-11-09 デイビッド ウェルフォード， 光を増幅するためのシステムおよび方法
US10070827B2 (en) 2012-10-05 2018-09-11 Volcano Corporation Automatic image playback
US9307926B2 (en) 2012-10-05 2016-04-12 Volcano Corporation Automatic stent detection
US11272845B2 (en) 2012-10-05 2022-03-15 Philips Image Guided Therapy Corporation System and method for instant and automatic border detection
US9858668B2 (en) 2012-10-05 2018-01-02 Volcano Corporation Guidewire artifact removal in images
US9292918B2 (en) 2012-10-05 2016-03-22 Volcano Corporation Methods and systems for transforming luminal images
US9840734B2 (en) 2012-10-22 2017-12-12 Raindance Technologies, Inc. Methods for analyzing DNA
EP2931132B1 (en) 2012-12-13 2023-07-05 Philips Image Guided Therapy Corporation System for targeted cannulation
JP6785554B2 (ja) 2012-12-20 2020-11-18 ボルケーノ コーポレイション 平滑遷移カテーテル
US10939826B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Aspirating and removing biological material
CA2895989A1 (en) 2012-12-20 2014-07-10 Nathaniel J. Kemp Optical coherence tomography system that is reconfigurable between different imaging modes
US10942022B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Manual calibration of imaging system
US11406498B2 (en) 2012-12-20 2022-08-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Implant delivery system and implants
EP2934282B1 (en) 2012-12-20 2020-04-29 Volcano Corporation Locating intravascular images
US9612105B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Volcano Corporation Polarization sensitive optical coherence tomography system
US9383263B2 (en) 2012-12-21 2016-07-05 Volcano Corporation Systems and methods for narrowing a wavelength emission of light
US10058284B2 (en) 2012-12-21 2018-08-28 Volcano Corporation Simultaneous imaging, monitoring, and therapy
JP2016502884A (ja) 2012-12-21 2016-02-01 ダグラス メイヤー， 延在カテーテル本体テレスコープを有する回転可能超音波撮像カテーテル
JP2016508233A (ja) 2012-12-21 2016-03-17 ナサニエル ジェイ． ケンプ， 光学スイッチを用いた電力効率のよい光学バッファリング
CA2895990A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jerome MAI Ultrasound imaging with variable line density
EP2934323A4 (en) 2012-12-21 2016-08-17 Andrew Hancock SYSTEM AND METHOD FOR MULTI-PASS PROCESSING OF IMAGE SIGNALS
US10413317B2 (en) 2012-12-21 2019-09-17 Volcano Corporation System and method for catheter steering and operation
US9486143B2 (en) 2012-12-21 2016-11-08 Volcano Corporation Intravascular forward imaging device
JP2016508757A (ja) 2012-12-21 2016-03-24 ジェイソン スペンサー， 医療データのグラフィカル処理のためのシステムおよび方法
US9770172B2 (en) 2013-03-07 2017-09-26 Volcano Corporation Multimodal segmentation in intravascular images
US10226597B2 (en) 2013-03-07 2019-03-12 Volcano Corporation Guidewire with centering mechanism
US11154313B2 (en) 2013-03-12 2021-10-26 The Volcano Corporation Vibrating guidewire torquer and methods of use
WO2014164696A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Collins Donna Systems and methods for diagnosing coronary microvascular disease
WO2014159819A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Jinhyoung Park System and methods for producing an image from a rotational intravascular ultrasound device
US11026591B2 (en) 2013-03-13 2021-06-08 Philips Image Guided Therapy Corporation Intravascular pressure sensor calibration
US9301687B2 (en) 2013-03-13 2016-04-05 Volcano Corporation System and method for OCT depth calibration
US10292677B2 (en) 2013-03-14 2019-05-21 Volcano Corporation Endoluminal filter having enhanced echogenic properties
US10219887B2 (en) 2013-03-14 2019-03-05 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
WO2014152365A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
EP3052189A4 (en) * 2013-10-03 2017-11-01 Leuvas Therapeutics Modulation of leukocyte activity in treatment of neuroinflammatory degenerative disease
EP3116862B1 (en) * 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
EP3551046B1 (en) 2016-12-07 2023-07-19 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
TW201834710A (zh) 2016-12-14 2018-10-01 美商寶珍那提公司 以整合素抑制劑治療胃腸道疾病
AU2017388466B2 (en) 2016-12-29 2022-04-28 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
WO2019245910A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Aduro Biotech, Inc. Triazine compounds and uses thereof
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN110208413B (zh) * 2019-06-18 2021-09-28 中国药科大学 血清生物标志物在制备issu的诊断试剂中的应用
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US577A (en) * 1838-01-20 Uvtachine for threshing grain and shelling corn
DE2525656A1 (de) 1974-06-19 1976-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
US4104392A (en) 1974-11-08 1978-08-01 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
US4041156A (en) 1974-11-08 1977-08-09 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018915A (en) 1976-01-05 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4046876A (en) 1974-11-08 1977-09-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055636A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055651A (en) 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) 1974-11-08 1978-06-20 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US4073914A (en) 1974-11-08 1978-02-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4070457A (en) 1974-11-08 1978-01-24 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5727454B2 (no) 1975-02-21 1982-06-10
US4036955A (en) 1976-07-22 1977-07-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018913A (en) 1976-01-14 1977-04-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1102316A (en) 1975-12-09 1981-06-02 Shosuke Okamoto N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4101392A (en) * 1976-12-22 1978-07-18 Monsanto Company Process for electrolytic oxidative methyl-methyl coupling of cresol salts
DE2742173A1 (de) 1977-09-20 1979-03-29 Bayer Ag Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
IT1211096B (it) 1981-08-20 1989-09-29 Lpb Ist Farm Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante.
US4672065A (en) 1982-11-19 1987-06-09 Chevron Research Company N-substituted phenoxyacetamide fungicides
US4501728A (en) * 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
CA1218655A (en) * 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
JPS59212480A (ja) * 1983-05-17 1984-12-01 Nippon Soda Co Ltd ピリダジン誘導体及び除草剤
DE3322720A1 (de) 1983-06-24 1985-01-03 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Verwendung von in 2-stellung mit (substituierten) aminogruppen substituierten 4-dl-alkylester-(alpha)-alaninyl-6-chlor-s-triazinen als herbizide, insbesondere gegen flughafer
US4505910A (en) 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
NZ210669A (en) 1983-12-27 1988-05-30 Syntex Inc Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
PH22520A (en) 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US4959364A (en) 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH0784424B2 (ja) 1987-04-15 1995-09-13 味の素株式会社 チロシン誘導体及びその用途
US4818915A (en) * 1987-10-22 1989-04-04 Gte Products Corporation Arc discharge lamp with ultraviolet radiation starting source
EP0330506A3 (en) 1988-02-26 1990-06-20 Dana Farber Cancer Institute Vla proteins
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
DE3904931A1 (de) 1989-02-17 1990-08-23 Bayer Ag Pyridyl-substituierte acrylsaeureester
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5260210A (en) 1989-09-27 1993-11-09 Rubin Lee L Blood-brain barrier model
US4992439A (en) 1990-02-13 1991-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine carboxylic acids and esters
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
BR9107042A (pt) * 1990-11-19 1993-08-31 Du Pont Aminoprimidinas inseticidas,acarcidas e fungicidas
DE4108029A1 (de) 1991-03-13 1992-09-17 Bayer Ag Triazinyl-substituierte acrylsaeureester
WO1992016549A1 (de) 1991-03-18 1992-10-01 Pentapharm Ag Para-substituierte phenylalanin-derivate
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
DE4132668C2 (de) 1991-10-01 1993-09-30 Kammann Maschf Werner Vorrichtung und Verfahren zum Dekorieren eines kegelförmigen Körpers
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
CA2130754C (en) 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4227748A1 (de) 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylsäureester
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
ATE237342T1 (de) 1994-07-11 2003-05-15 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
DE69611773T2 (de) 1995-09-29 2001-09-13 Sankyo Co., Ltd. 13-Substituierte Milbemycin 5-Oxim Derivate, ihre Herstellung und Verwendung gegen Insekten und andere Schädlinge
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
EP0910575B1 (en) 1996-06-21 2002-09-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing peptides
KR20000022190A (ko) 1996-06-28 2000-04-25 플레믹 크리스티안 인테그린 저해제로서의 페닐알라닌 유도체
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647317A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
HUP0000492A3 (en) 1996-11-22 2000-06-28 Lilly Co Eli N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO1998033783A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of 3,1-benzoxazine-4-ones
DE19713000A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
CA2291778A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
WO1999006432A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2001512134A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４仲介性白血球付着を阻害する置換フェニルアラニン型化合物
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
CA2301377C (en) 1997-08-22 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
EP1005446B1 (en) 1997-08-22 2004-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
BR9907733A (pt) 1998-01-23 2000-10-17 Novartis Ag Antagonistas vla-4
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6492492B1 (en) * 1998-04-03 2002-12-10 University Of Washington Circularly permuted biotin binding proteins
KR20010087125A (ko) 1998-04-16 2001-09-15 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물
DE19836560A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit einer Vermittlungsstelle
AR035476A1 (es) * 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
IL143929A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6544994B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-08 Eprov Ag Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2002008206A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
KR101273614B1 (ko) * 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EA015388B1 (ru) * 2005-09-29 2011-08-30 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ
NZ570679A (en) * 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4

Also Published As

Publication number Publication date
ATE455106T1 (de) 2010-01-15
EA200100797A1 (ru) 2002-02-28
US7973044B2 (en) 2011-07-05
US6911439B2 (en) 2005-06-28
KR100711840B1 (ko) 2007-05-02
CZ20012361A3 (cs) 2001-12-12
CN1346350A (zh) 2002-04-24
CN1351592A (zh) 2002-05-29
HK1046132B (zh) 2006-05-04
US6492372B1 (en) 2002-12-10
US20100160343A1 (en) 2010-06-24
BR0007663A (pt) 2002-05-07
CN1220683C (zh) 2005-09-28
CA2359113A1 (en) 2000-07-27
CA2359115C (en) 2011-06-21
US20050203093A1 (en) 2005-09-15
US20030139402A1 (en) 2003-07-24
US20040147512A1 (en) 2004-07-29
CA2359115A1 (en) 2000-07-27
EP1144388B1 (en) 2010-01-13
US7378529B2 (en) 2008-05-27
NZ529822A (en) 2005-11-25
EP1144388A1 (en) 2001-10-17
MXPA01007335A (es) 2004-06-07
EP1144384B1 (en) 2007-10-31
US20030144328A1 (en) 2003-07-31
DK1144388T3 (da) 2010-05-25
PL350050A1 (en) 2002-10-21
TWI239954B (en) 2005-09-21
HUP0201213A2 (hu) 2002-12-28
US7005433B2 (en) 2006-02-28
KR20020002374A (ko) 2002-01-09
ATE377003T1 (de) 2007-11-15
EA006301B1 (ru) 2005-10-27
US20070099921A1 (en) 2007-05-03
HK1046132A1 (en) 2002-12-27
US7741328B2 (en) 2010-06-22
EP1144384A1 (en) 2001-10-17
AU773538B2 (en) 2004-05-27
JP2011079867A (ja) 2011-04-21
AU3472400A (en) 2000-08-07
HK1045157A1 (zh) 2002-11-15
JP2002535317A (ja) 2002-10-22
IL143929A (en) 2008-03-20
US6903088B2 (en) 2005-06-07
IL143929A0 (en) 2002-04-21
NO20013600L (no) 2001-09-20
AR033643A1 (es) 2004-01-07
JP4754693B2 (ja) 2011-08-24
US7049306B2 (en) 2006-05-23
JP2002535314A (ja) 2002-10-22
ES2339738T3 (es) 2010-05-25
NO20013600D0 (no) 2001-07-20
US20100160341A1 (en) 2010-06-24
HUP0201213A3 (en) 2003-02-28
US6479492B1 (en) 2002-11-12
US7538215B2 (en) 2009-05-26
US20050261293A1 (en) 2005-11-24
US7968547B2 (en) 2011-06-28
DE60036918D1 (de) 2007-12-13
US20030125324A1 (en) 2003-07-03
DE60043692D1 (de) 2010-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323373B1 (no) Acylderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for a binde VLA-4 i en biologisk prove.
WO2000043372A1 (en) Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
US20080182850A1 (en) 3-(heteroaryl)alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
US7223762B2 (en) Beta-amino acid derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7745454B2 (en) Alpha amino acid derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Legal Events

Date Code Title Description
ERR Erratum

Free format text: FORSIDEN ER KORRIGERT PA FOLGENDE PATENTSKRIFTER

MM1K Lapsed by not paying the annual fees