JP2011079867A - Vla−4関連障害を処置するアシル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】VLA−4を結合する化合物(IaまたはIb)が開示される。これらの化合物の特定のものはまた、白血球接着、特に、VLA−4により媒介される白血球接着を阻害する。このような化合物は、哺乳動物患者(例えば、ヒト)における、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、および心筋虚血のような炎症性疾患を処置する際に有用である。この化合物はまた、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の処置のために、投与され得る。
【選択図】なし
Description
(関連出願の引用)
本願は、米国出願番号60/116,923(1999年1月22日出願)および米国出願番号60/160,999(1999年10月21日出願)(これらの開示の全体を本明細書中に参考として援用する)の利益を主張する。
(発明の分野)
本発明は、白血球接着、および特に、VLA−4により媒介される白血球接着を阻害する化合物に関する。
以下の刊行物、特許および特許出願は、本願に上付き番号として引用される:
最初にHemlerおよびTakada1により同定された、VLA−4(α4β1インテグリンおよびCD49d/CD29とも呼ばれる)は、細胞表面レセプターのβ1インテグリンファミリーのメンバーであり、これらの各々が、2つのサブユニットα鎖およびβ鎖を含む。VLA−4は、α4鎖およびβ1鎖を含む。少なくとも9種のβ1インテグリンが存在し、全てが同一のβ1鎖を共有し、そして各々が別個のα鎖を有する。これら9種のレセプターの全てが、種々の細胞マトリックス分子の異なる成分(complement)(例えば、フィブロネクチン、ラミニンおよびコラーゲン)に結合する。例えば、VLA−4は、フィブロネクチンに結合する。VLA−4はまた、内皮細胞および他の細胞により発現される、非マトリックス分子に結合する。これらの非マトリックス分子としては、VCAM−1が挙げられ、これは、培養物中のサイトカインにより活性化されるヒト臍静脈内皮細胞上で発現される。VLA−4の異なるエピトープは、フィブロネクチンおよびVCAM−1の結合活性の原因であり、そして各活性は、独立して阻害されることが示されている2。
(発明の要旨)
本発明は、VLA−4に結合する化合物を提供する。このような化合物は、例えば、サンプル中のVLA−4の存在についてアッセイするため、およびVLA−4により媒介される細胞接着(例えば、VCAM−1のVLA−4に対する結合)を阻害する薬学的組成物において、使用され得る。本発明の化合物は、約15μM以下のIC50(以下の実施例Aに記載される手順を使用して測定した場合)により表される、VLA−4に対する結合親和性を有する。
式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少なくとも5個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで、この複素環式基は、単環式であり;
そしてさらにここで、式IaまたはIbのこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立して、水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3およびR3'は独立して、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、そして
R3およびR3'が結合して置換基を形成する場合には、=CHZ(ここでZは上で定義され、ただし、Zはヒドロキシルでもチオールでもない)、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2、および−NR4−からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、R4とR1またはR4とR2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し;
Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そして
W’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され;
Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−NR”R”からなる群より選択され、ここで各R”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される;
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
あるいは、必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組が、それらが結合する原子と共に、複素環または置換複素環を形成するように結合され得;そして
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を使用する。但し、環Bは、6−アミノまたは置換アミノピリミジン−4−イル基を形成しない。
R4'は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、R4'とR5、R4'とR6、R5とR6、R5とR8またはR6とR8の一組であり、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のさらなるヘテロ環原子を含み;
R4"は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され;
bは、1または2である。
式IVbにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびW’と一緒に連結して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基中に、少なくとも5個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、またはさらに含み、ここで、複素環式基は単環式であり;
そしてさらに、ここで、式IVaまたはIVbのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、以下:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは、水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R13は、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてCyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R14は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、Cy−C1-10アルキル、Cy−C2-10アルケニル、およびCy−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいはR13、R14およびこれらが結合される原子は、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成し;
R15は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリール−C1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいはR14、R15およびこれらが結合される炭素は、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員環の単環式環または二環式環を形成し;
Raは、CyおよびRxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Cyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rbは、Ra、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される群で置換され;
Rcは、ハロゲン、NO2、C(O)ORf、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、およびCNからなる群より選択され;
RdおよびReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいはRdおよびReは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式を形成し;
RfおよびRgは、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキル(ここで、Cyは、必要に応じて、C1-10アルキルで置換される)から独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環の環を形成し;
Rhは、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、および−SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Riは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rxは、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3、オキソ、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、−OS(O)2ORd、および−OP(O)(ORd)2からなる群より選択され;
Ryは、Rx、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式からなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
Wは、炭素および窒素からなる群より選択され;
W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、S(O)およびS(O)2からなる群より選択され;
X’は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRh、および−5−テトラゾリルからなる群より選択される、化合物;
ならびにこれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩;
を含む、薬学的組成物を投与する工程を包含し;
そしてさらに、ここで、式IVaおよび/またはIVbの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるVLA−4に対する結合親和性を有する。
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
bは1または2である。
式VIbでは、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合される炭素原子およびW’と一緒に連結されて、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基中には少なくとも5つの原子を有し、そして複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そしてここで、複素環式基は単環式であり;
そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの上記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式であり、(Rは、水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され)からなる群より選択される1〜3個の置換基を用いて必要に応じて置換されており、;
R23は、水素、Ra'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1-10アルキルおよびRb'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;
R24は、Ar1−Ar2−C1-10アルキル、Ar1−Ar2−C2-10アルケニル、Ar1−Ar2−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ar1およびAr2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
R25は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Ra'は、Cy、−ORd'、−NO2、ハロゲン、−S(O)mORd'、−SRd'、−S(O)2ORd'、−S(O)mNRd'Re'、−NRd'Re'、−O(CRf'Rg')nNRd'Re'、−C(O)Rd'、−CO2Rd'、−CO2(CRf'Rg')nCONRd'Re'、−OC(O)Rd'、−CN、−C(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)Re'、−OC(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)ORe'、−NRd'C(O)NRd'Re'、−CRd'(N−ORe')、CF3および−OCF3からなる群より選択され;
ここで、Cyは、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Rb'は、Ra'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Rc'から独立して選択される基で必要に応じて置換され;
Rc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、ヒドロキシ、CF3およびアリールオキシからなる群より選択され;
Rd'およびRe'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCyC1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されるか;またはRd'およびRe'は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環式環を形成し;
Rf'およびRg'は、水素、C1-10アルキル、CyおよびCy−C1-10アルキルから独立して選択されるか;またはRf'およびRg'は、それらが結合している炭素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5員〜7員の環を形成し;
Rh'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキルまたは−SO2Ri'からなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは各々、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Ri'は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニルおよびアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
X"は、−C(O)ORd'、−P(O)(ORd')(ORe')、−P(O)(Rd')(ORe')、−S(O)mORd'、−C(O)NRd'Rh'、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数である;
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
bは1または2である。
式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基においては少なくとも5つの原子を有し、そして複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてこの複素環式基は、単環式であり;
そしてさらに、式IaまたはIbのこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群より選択される1〜3個の置換基で必要応じて置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環式、置換チオヘテロ環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(各Rは独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(Rは水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される);
R3は、−(CH2)x−Ar−R9であり、ここでArは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群より選択され、xは0〜4の整数であり;
R3'は、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式であり;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2、および−NR4−からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、あるいは必要に応じてR4およびR1またはR4およびR2が、それらが結合する原子と一緒になって結合して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基を形成し;
Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そして
W’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され;
Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、および−NR”R”からなる群より選択され、ここで各R”は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択され;
そして式IaおよびIbの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩に関し;
そしてさらに、式Iaおよび/またはIbの化合物は、約15μM以下のIC50で表されるようなVLA−4に対する結合親和性を有する。
R3が、−(CH2)x−Ar−R9であり、ここで、Arが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、R9が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され;xが0〜4の整数であり;
R3'が、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群から選択され、ここで、Zが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式であり;
環Aおよび環Bは、独立してヘテロアリール環に2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し;
R5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいは、必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組が、それらが結合する原子と一緒になって、結合されて、複素環式環または置換複素環式環を形成し;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であり;但し、環Bは、6−アミノまたは置換アミノピリミジン−4−イル基を形成しない。
R3が、−(CH2)x−Ar−R9であり、ここで、Arが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、R9が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され;xが0〜4の整数であり;
R3'が、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群から選択され、ここで、Zが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式からなる群より選択され;
R4'は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、R4'とR5、R4'とR6、R5とR6、R5とR8またはR6とR8の一組であり、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のさらなるヘテロ環原子を含み;
R4"は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
bは、1または2であり;
およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に関する。
そしてさらにここで、このヘテロアリール環は、必要に応じて、置換し得る任意の環原子において、以下からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換される:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは、水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択される);
R13は、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そして、Cyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R14は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、Cy−C1-10アルキル、Cy−C2-10アルケニル、およびCy−C2-10アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
または、R13、R14およびそれらが結合する原子は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む単環式環もしくは二環式環を形成し;
R15は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリール−C1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
または、R14、R15およびそれらが結合する炭素は、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環の単環式環もしくは二環式環を形成し;
Raは、CyおよびRxから選択される基からなる群から選択され、ここでCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rbは、Ra、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される基で置換され;
Rcは、ハロゲン、NO2、C(O)ORf、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、およびCNからなる群から選択され;
RdおよびReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCy C1-10アルキルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、およびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
または、RdおよびReは、それらが結合する原子と共に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員環の複素環式環を形成し;
RfおよびRgは、独立して、水素、C1-10アルキル、CyおよびCy−C1-10アルキルから選択され、ここでCyは、必要に応じて、C1-10アルキルで置換されるか;または、RfおよびRgは、それらが結合する炭素と共に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員環の環を形成し;
Rhは、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、および−SO2Riからなる群から選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そして、アリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Riは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rxは、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3、オキソ、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、−OS(O)2ORd、および−OP(O)(ORd)2からなる群から選択され;
Ryは、Rx、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
Wは、炭素および窒素からなる群から選択され;
W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択され;
X’は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRh、および−5−テトラゾリルからなる群から選択され;
ならびに、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって;
さらにここで式Vaの化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるような、VLA−4への結合親和性を有し;
但し、R1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、2−アリールピリミジン−4−イル基を形成し、かつR14が水素である場合に、R15は、必要に応じて、ヒドロキシルで置換される1〜6個の炭素原子のアルキルではなく;そして、R1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、5−アリールピラジン−2−イル基を形成し、かつR14が水素である場合に、R15は、4−ヒドロキシベンジルではない。
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され;
bは、1または2であり;
およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に関する。
ここで、式VIaにおいて、R1およびR2は、それぞれ結合される炭素原子およびWとともに結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、かつヘテロアリールおよび複素環式基の場合には酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、ヘテロアリールまたは複素環式基は単環式であり;
式VIbにおいて、R1およびR2は、それぞれ結合される炭素原子およびW’とともに結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、かつ複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、複素環式基は単環式であり;
そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの上記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで各Rは、水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式であり(ここでRは、水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2であり(ここで各R’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基と置換され;
R23は、水素、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1-10アルキル、およびRb'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;
R24は、Ar1−Ar2−C1-10アルキル、Ar1−Ar2−C2-10アルケニル、Ar1−Ar2−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここでAr1およびAr2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R25は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ra'から選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ra'は、Cy、−ORd'、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd'、−SRd'、−S(O)2ORd'、−S(O)mNRd'Re'、−NRd'Re'、−O(CRf'Rg')nNRd'Re'、−C(O)Rd'、−CO2Rd'、−CO2(CRf'Rg')nCONRd'Re'、−OC(O)Rd'、−CN,−C(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)Re'、−OC(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)ORe'、−Nrd'C(O)NRd'Re'、−CRd'(N−ORe')、CF3、および−OCF3からなる群より選択され;
ここでCyは必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rb'は、Ra'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは必要に応じて、Rc'から独立して選択される基で置換され;
Rc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、ヒドロキシ、CF3、およびアリールオキシからなる群より選択され;
Rd'およびRe'は独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCyC1-10アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の基で置換され;またはRd'およびRe'は、連結される原子とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環式環を形成し;
Rf'およびRg'は独立して、水素、C1-10アルキル、CyおよびCy−C1-10アルキルから選択され;またはRf'およびRg'は、連結される炭素とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の環を形成し;
Rh'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、もしくは−SO2Ri'からなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ri'は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
X”は、−C(O)ORd'、−P(O)(ORd')(ORe')、−P(O)(Rd')(ORe')、−S(O)mORd'、−C(O)NRd'Rh'、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩に関する。
ここで、R23、R24、R25、およびX”は、本明細書中に規定された通りであり;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
bは1または2である。
4−メチルベンジル、
4−ヒドロキシベンジル、
4−メトキシベンジル、
4−t−ブトキシベンジル、
4−ベンジルオキシベンジル、
4−[φ−CH(CH3)O−]ベンジル、
4−[φ−CH(COOH)O−]ベンジル、
4−[BocNHCH2C(O)NH−]ベンジル、
4−クロロベンジル、
4−[NH2CH2C(O)NH−]ベンジル、
4−カルボキシベンジル、
4−[CbzNHCH2CH2NH−]ベンジル、
3−ヒドロキシ−4−(φ−OC(O)NH−)ベンジル、
4−[HOOCCH2CH2C(O)NH−]ベンジル、
ベンジル、
4−[2’−カルボキシルフェノキシ−]ベンジル、
4−[φ−C(O)NH−]ベンジル、
3−カルボキシベンジル、
4−ヨードベンジル、
4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードベンジル、
4−ヒドロキシ−3−ヨードベンジル、
4−[2’−カルボキシフェニル−]ベンジル、
φ−CH2CH2−、
4−ニトロベンジル、
2−カルボキシベンジル、
4−[ジベンジルアミノ]−ベンジル、
4−[(1’−シクロプロピルピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH2NHBoc]ベンジル、
4−カルボキシベンジル、
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、
4−[−NHC(O)CH(CH3)NHBoc]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]ベンジル、
イソブチル、
メチル、
4−[CH3C(O)NH−]ベンジル、
−CH2−(3−インドリル)、
n−ブチル、
t−ブチル−OC(O)CH2−、
t−ブチル−OC(O)CH2CH2−、
H2NC(O)CH2−、
H2NC(O)CH2CH2−、
BocNH−(CH2)4−、
t−ブチル−OC(O)−(CH2)2−、
HOOCCH2−、
HOOC(CH2)2−、
H2N(CH2)4−、
イソプロピル、
(1−ナフチル)−CH2−、
(2−ナフチル)−CH2−、
(2−チオフェニル)−CH2−、
(φ−CH2−OC(O)NH−(CH2)4−、
シクロヘキシル−CH2−、
ベンジルオキシ−CH2−、
HOCH2−、
5−(3−N−ベンジル)イミダゾリル−CH2−、
2−ピリジル−CH2−、
3−ピリジル−CH2−、
4−ピリジル−CH2−、
5−(3−N−メチル)イミダゾリル−CH2−、
N−ベンジルピペリド−4−イル−CH2−、
N−Boc−ピペリジン−4−イル−CH2−、
N−(フェニル−カルボニル)ピペリジン−4−イル−CH2−、
H3CSCH2CH2−、
1−N−ベンジルイミダゾール−4−イル−CH2−、
イソ−プロピル−C(O)NH−(CH2)4−、
イソ−ブチル−C(O)NH−(CH2)4−、
フェニル−C(O)NH−(CH2)4−、
ベンジル−C(O)NH−(CH2)4−、
アリル−C(O)NH−(CH2)4−、
4−(3−N−メチルイミダゾリル)−CH2−、
4−イミダゾリル、
4−[(CH3)2NCH2CH2CH2−O−]ベンジル、
4−[(ベンジル)2N]−ベンジル、
4−アミノベンジル、
アリルオキシ−C(O)NH(CH2)4−、
アリルオキシ−C(O)NH(CH2)3−、
アリルオキシ−C(O)NH(CH2)2−、
NH2C(O)CH2−、
φ−CH=、
2−ピリジル−C(O)NH−(CH2)4−、
4−メチルピリド−3−イル−C(O)NH−(CH2)4−、
3−メチルチエン−2−イル−C(O)NH−(CH2)4−、
2−ピロリル−C(O)NH−(CH2)4−、
2−フラニル−C(O)NH−(CH2)4−、
4−メチルフェニル−SO2−N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4−、
4−[シクロペンチルアセチレニル]−ベンジル、
4−[NHC(O)−(N−Boc)−ピロリジン−2−イル)]−ベンジル、
1−N−メチルイミダゾール−4−イル−CH2−、
1−N−メチルイミダゾール−5−イル−CH2−、
イミダゾール−5−イル−CH2−、
6−メチルピリド−3−イル−C(O)NH−(CH2)4−、
4−[2’−カルボキシメチルフェニル]−ベンジル、
4−[−NHC(O)NHCH2CH2CH2−φ]−ベンジル、
4−[−NHC(O)NHCH2CH2−φ]−ベンジル、
−CH2C(O)NH(CH2)4φ、
4−[φ(CH2)4O−]−ベンジル、
4−[−C≡C−φ−4’φ]−ベンジル、
4−[−C≡C−CH2−O−S(O)2−4’−CH3−φ]−ベンジル、
4−[−C≡C−CH2NHC(O)NH2]−ベンジル、
4−[−C≡C−CH2−O−4’−COOCH2CH3−φ]−ベンジル、
4−[−C≡C−CH(NH2)−シクロヘキシル]−ベンジル、
−(CH2)4NHC(O)CH2−3−インドリル、
−(CH2)4NHC(O)CH2CH2−3−インドリル、
−(CH2)4NHC(O)−3−(5−メトキシインドリル)、
−(CH2)4NHC(O)−3−(1−メチルインドリル)、
−(CH2)4NHC(O)−4−(−SO2(CH3)−φ)、
−(CH2)4NHC(O)−4−(C(O)CH3)−フェニル、
−(CH2)4NHC(O)−4−フルオロフェニル、
−(CH2)4NHC(O)CH2O−4−フルオロフェニル、
4−[−C≡C−(2−ピリジル)]ベンジル、
4−[−C≡C−CH2−O−フェニル]ベンジル、
4−[−C≡C−CH2OCH3]ベンジル、
4−[−C≡C−(3−ヒドロキシフェニル)]ベンジル、
4−[−C≡C−CH2−O−4’−(−C(O)OC2H5)フェニル]ベンジル、
4−[−C≡C−CH2CH(C(O)OCH3)2]ベンジル、
4−[−C≡C−CH2NH−(4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−フェニル−オキサゾール−2−イル)、
3−アミノベンジル、
4−[−C≡C−CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]−ベンジル、
−CH2C(O)NHCH(CH3)φ、
−CH2C(O)NHCH2−(4−ジメチルアミノ)−φ、
−CH2C(O)NHCH2−4−ニトロフェニル、
−CH2CH2C(O)N(CH3)CH2−φ、
−CH2CH2C(O)NHCH2CH2−(N−メチル)−2−ピロリル、
−CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
−CH2CH2C(O)NHCH2CH2−3−インドリル、
−CH2C(O)N(CH3)CH2フェニル、
−CH2C(O)NH(CH2)2−(N−メチル)−2−ピロリル、
−CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
−CH2C(O)NHCH2CH2−3−インドリル、
−(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ、
−(CH2)2C(O)NHCH2−4−ジメチルアミノフェニル、
−(CH2)2C(O)NHCH2−4−ニトロフェニル、
−CH2C(O)NH−4−[−NHC(O)CH3−フェニル]、
−CH2C(O)NH−4−ピリジル、
−CH2C(O)NH−4−[ジメチルアミノフェニル]、
−CH2C(O)NH−3−メトキシフェニル、
−CH2CH2C(O)NH−4−クロロフェニル、
−CH2CH2C(O)NH−2−ピリジル、
−CH2CH2C(O)NH−4−メトキシフェニル、
−CH2CH2C(O)NH−3−ピリジル、
4−[(CH3)2NCH2CH2O−]ベンジル、
−(CH2)3NHC(NH)NH−SO2−4−メチルフェニル、
4−[(CH3)2NCH2CH2O−]ベンジル、
−(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、
−(CH2)4NHC(O)NH−フェニル、
−(CH2)4NHC(O)NH−4−メトキシフェニル、
4−[4’−ピリジル−C(O)NH−]ベンジル、
4−[3’−ピリジル−C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)NH−3’−メチルフェニル]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH2NHC(O)NH−3’−メチルフェニル]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(2’,3’−ジヒドロインドール−2−イル)]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(2’,3’−ジヒドロ−N−Boc−インドール−2−イル)]ベンジル、
p−[−OCH2CH2−1’−(4’−ピリミジニル)−ピペラジニル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−(1’−ピペリジニル)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−(1’−ピロリジニル)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2CH2−(1’−ピペリジニル)]ベンジル−、
−CH2−3−(1,2,4−トリアゾリル)、
4−[−OCH2CH2CH2−4−(3’−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2N(φ)CH2CH3]ベンジル、
4−[−OCH2−3’−(N−Boc)−ピペリジニル]ベンジル、
4−[ジ−n−ペンチルアミノ]ベンジル、
4−[n−ペンチルアミノ]ベンジル、
4−[ジ−イソ−プロピルアミノ−CH2CH2O−]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−(N−モルホリニル)]ベンジル、
4−[−O−(3’−(N−Boc)−ピペリジニル]ベンジル、
4−[−OCH2CH(NHBoc)CH2シクロヘキシル]ベンジル、
p−[−OCH2CH2−(N−ピペリジニル)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2CH2−(4−m−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−(N−ホモピペリジニル)]ベンジル、
4−[−NHC(O)−3’−(N−Boc)−ピペリジニル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2N(ベンジル)2]ベンジル、
−CH2−2−チアゾリル、
3−ヒドロキシベンジル、
4−[OCH2CH2CH2N(CH3)2]ベンジル、
4−[−NHC(S)NHCH2CH2−(N−モルホリノ)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2N(C2H5)2]ベンジル、
4−[−OCH2CH2CH2N(C2H5)2]ベンジル、
4−[CH3(CH2)4NH−]ベンジル、
4−[N−n−ブチル,N−n−ペンチルアミノ−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−4’−ピペリジニル]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−N−Boc−イソキノリン−1’−イル]ベンジル、
p−[−OCH2CH2CH2−1’−(4’−メチル)−ピペラジニル]ベンジル、
−(CH2)4NH−Boc、
3−[−OCH2CH2CH2N(CH3)2]ベンジル、
4−[−OCH2CH2CH2N(CH3)2]ベンジル、
3−[−OCH2CH2−(1’−ピロリジニル)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2CH2N(CH3)ベンジル]ベンジル、
4−[−NHC(S)NHCH2CH2CH2−(N−モルホリノ)]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−(N−モルホリノ)]ベンジル、
4−[−NHCH2−(4’−クロロフェニル)]ベンジル、
4−[−NHC(O)NH−(4’−シアノフェニル)]ベンジル、
4−[−OCH2COOH]ベンジル、
4−[−OCH2COO−t−ブチル]ベンジル、
4−[−NHC(O)−5’−フルオロインドール−2−イル]ベンジル、
4−[−NHC(S)NH(CH2)2−1−ピペリジニル]ベンジル、
4−[−N(SO2CH3)(CH2)3−N(CH3)2]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)−NHCbz]ベンジル、
4−[−NHS(O)2CF3]ベンジル、
3−[−O−(N−メチルピペリジン−4’−イル]ベンジル、
4−[−C(=NH)NH2]ベンジル、
4−[NHSO2−CH2Cl]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロイソキノリン−2’−イル]ベンジル、
4−[−NHC(S)NH(CH2)3−N−モルホリノ]ベンジル、
4−[−NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]ベンジル、
4−[−C(O)NH2]ベンジル、
4−[−NHC(O)NH−3’−メトキシフェニル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−インドール−3’−イル]ベンジル、
4−[−OCH2C(O)NH−ベンジル]ベンジル、
4−[−OCH2C(O)O−ベンジル]ベンジル、
4−[−OCH2C(O)OH]ベンジル、
4−[−OCH2−2’−(4’,5’−ジヒドロ)イミダゾリル]ベンジル、
−CH2C(O)NHCH2−(4−ジメチルアミノ)フェニル、
−CH2C(O)NHCH2−(4−ジメチルアミノ)フェニル、
4−[−NHC(O)−L−2’−ピロリジニル−N−SO2−4’−メチルフェニル]ベンジル、
4−[−NHC(O)NHCH2CH2CH3]ベンジル、
4−[アミノベンジル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−1−(4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシピロール−2−イル)−ピペラジニル]ベンジル、
4−[−O−(N−メチルピペリジン−4’−イル)]ベンジル、
3−メトキシベンジル、
4−[−NHC(O)−ピペリジン−3’−イル]ベンジル、
4−[−NHC(O)−ピリジン−2’−イル]ベンジル、
4−[−NHCH2−(4’−クロロフェニル)]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(N−(4’−CH3−φ−SO2)−L−ピロリジン−2’−イル)]ベンジル、
4−[−NHC(O)NHCH2CH2−φ]ベンジル、
4−[−OCH2C(O)NH2]ベンジル、
4−[−OCH2C(O)NH−t−ブチル]ベンジル、
4−[−OCH2CH2−1−(4−ヒドロキシ−4−フェニル)−ピペリジニル]ベンジル、
4−[−NHSO2−CH=CH2]ベンジル、
4−[−NHSO2−CH2CH2Cl]ベンジル、
−CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、
4−[(1’−Cbz−ピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(1’−Boc−ピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(2’−ブロモフェニル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−ピリジン−4’−イル]ベンジル、
4−[(4’−(CH3)2NC(O)O−)フェニル)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−1’−メチルピペリジン−4’−イル−]ベンジル、
4−(ジメチルアミノ)ベンジル、
4−[−NHC(O)−(1’−N−Boc)−ピペリジン−2’−イル]ベンジル、
3−[−NHC(O)−ピリジン−4’−イル]ベンジル、
4−[(tert−ブチル−O(O)CCH2−O−ベンジル)−NH−]ベンジル、
[BocNHCH2C(O)NH−]ブチル、
4−ベンジルベンジル、
2−ヒドロキシエチル、
4−[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH−]ベンジル、
4−[(1’−Boc−4’−ヒドロキシピロリジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[φCH2CH2CH2NHC(S)NH−]ベンジル、
4−[(ペルヒドロインドリン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
2−[4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシチエン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル、
4−[(1’−Boc−ペルヒドロインドリン−2’−イル)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(N−3−メチルブチル−N−トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンジル、
4−[(N−ビニルスルホニル)アミノ]ベンジル、
4−[2−(2−アザビシクロ[3.2.2]オクタン−2−イル)エチル−O−]ベンジル、
4−[(4’−ヒドロキシピロリジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−(φNHC(S)NH)ベンジル、
4−(EtNHC(S)NH)ベンジル
4−(φCH2NHC(S)NH)ベンジル、
3−[(1’−Boc−ピペリジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル
3−[ピペリジン−2’−イル−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(3’−Boc−トリアゾリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−(ピリジン−3’−イル−NHC(S)NH)ベンジル、
4−(CH3−NHC(S)NH)ベンジル、
4−(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)ベンジル、
4−(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)ベンジル、
4−(ピリジン−4’−イル−CH2NH)ベンジル、
4−[(N,N−ジ(4−N,N,−ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ]ベンジル、
4−[(1−Cbz−ピペリジン−4−イル)C(O)NH−]ブチル、
4−[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]ベンジル、
4−[(ピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(ピロリジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−(ピリジン−3’−イル−C(O)NH)ブチル、
4−(ピリジン−4’−イル−C(O)NH)ブチル、
4−(ピリジン−3’−イル−C(O)NH)ベンジル、
4−[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH−]ベンジル、
4−[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH−]ベンジル、
4−(アミノメチル)ベンジル、
4−[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]ベンジル、
4−[(1’,4’−ジ(Boc)ピペラジン−2’−イル)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(ピペラジン−2’−イル)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(N−トルエンスルホニルピロリジン−2’−イル)C(O)NH−]ブチル、
4−[−NHC(O)−4’−ピペリジニル]ブチル、
4−[−NHC(O)−1’−N−Boc−ピペリジン−2’−イル]ベンジル、
4−[−NHC(O)−ピペリジン−2’−イル]ベンジル、
4−[(1’−N−Boc−2’,3’−ジヒドロインドリン−2’−イル)−C(O)NH]ベンジル、
4−(ピリジン−3’−イル−CH2NH)ベンジル、
4−[(ピペリジン−1’−イル)C(O)CH2−O−]ベンジル、
4−[(CH3)2CH)2NC(O)CH2−O−]ベンジル、
4−[HO(O)C(Cbz−NH)CHCH2CH2−C(O)NH−]ベンジル、
4−[φCH2O(O)C(Cbz−NH)CHCH2CH2−C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−2’−メトキシフェニル]ベンジル、
4−[(ピラジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2−C(O)NH−]ベンジル、
4−(2’−ホルミル−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロイソキノリン−3’−イル−CH2NH−)ベンジル、
N−Cbz−NHCH2−、
4−[(4’−メチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[CH3(N−Boc)NCH2C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−N−Boc−イソキノリン−3’−イル]ベンジル、
4−[CH3NHCH2C(O)NH−]ベンジル、
(CH3)2NC(O)CH2−、
4−(N−メチルアセトアミド)ベンジル、
4−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロイソキノリン−3’−イル−CH2NH−)ベンジル、
4−[(CH3)2NHCH2C(O)NH−]ベンジル、
(1−トルエンスルホニルイミダゾール−4−イル)メチル、
4−[(1’−Boc−ピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル
4−トリフルオロメチルベンジル、
4−[(2’−ブロモフェニル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(CH3)2NC(O)NH−]ベンジル、
4−[CH3OC(O)NH−]ベンジル、
4−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル、
4−[(CH3)2NC(O)N(CH3)−]ベンジル、
4−[CH3OC(O)N(CH3)−]ベンジル、
4−(N−メチルトリフルオロアセトアミド)ベンジル、
4−[(1’−メトキシカルボニルピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(4’−フェニルピペリジン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(4’−フェニル−1’−Boc−ピペリジン−4’−イル)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(ピペリジン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(1’−メチルピペリジン−4’−イル)−O−]ベンジル、
4−[(1’−メチルピペリジン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−メチルピペラジン−1’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
3−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−フェニル−1’−Boc−ピペリジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−(N−トルエンスルホニルアミノ)ベンジル、
4−[(CH3)3CC(O)NH−]ベンジル、
4−[(モルホリン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(CH3CH2)2NC(O)NH−]ベンジル、
4−[−C(O)NH−(4’−ピペリジニル)]ベンジル、
4−[(2’−トリフルオロメチルフェニル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(2’−メチルフェニル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(CH3)2NS(O)2O−]ベンジル、
4−[(ピロリジン−2’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[−NHC(O)−ピペリジン−1’−イル]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イル)C(O)NH−]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イルスルホン)−C(O)NH−]ベンジル、
4−[(モルホリン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
3−ニトロ−4−(CH3OC(O)CH2O−)ベンジル、
(2−ベンゾオキサゾリノン−6−イル)メチル−、
(2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−7−イル)メチル−、
4−[(CH3)2NS(O)2NH−]ベンジル、
4−[(CH3)2NS(O)2N(CH3)−]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イルスルホン)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(ピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(ピロリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−メチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−メチルピロリジン−1’−イル)−、
(ピリジン−4−イル)メチル−、
4−[(ピペラジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(1’−Boc−ピペラジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−アセチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
p−[(4’−メタンスルホニルピペラジン−1’−イル)ベンジル、
3−ニトロ−4−[(モルホリン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−{[(CH3)2NC(S)]2N−}ベンジル、
N−Boc−2−アミノエチル−、
4−[(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(CH3)2NS(O)2−]ベンジル、
4−(イミダゾリド−2’−オン−1’−イル)ベンジル、
4−[(ピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
1−N−ベンジル−イミダゾール−4−イル−CH2−、
3,4−ジオキシエチレンベンジル(すなわち、3,4−エチレンジオキシベンジル)、
3,4−ジオキシメチレンベンジル(すなわち、3,4−メチレンジオキシベンジル)、
4−[−N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]ベンジル、
4−(3’−ホルミルイミダゾリド−2’−オン−1’−イル)ベンジル、
4−[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]ベンジル、
[2’−[4”−ヒドロキシ−4”−(3’’’−メトキシチエン−2’’’−イル)ピペリジン−2”−イル]エトキシ]ベンジル、および
p−[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O−]ベンジル。
表I
N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N,N−ジ−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−[N−(1−N’−メチルピラゾール−4−イルスルホニル)−N−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−[5−(N−メチル−N−3−ピリジルスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(5−(N−メチル−N−(1−ブチルピラゾール−4−イル)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,4−6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−イソプロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−ブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−プロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ジエチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(3−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピラジン−2−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−ベンジルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−N,N−ジメチルカルバミルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−(1−メチルピラゾール)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(6−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(6−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−シクロヘキシルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−フランメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−4−クロロフェニルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(1−プロピルブチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(イソプロピル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−3−メチルブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(2−トリル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−メチルプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ−5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニル−2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニル−2,2−ジフルオロエチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−プロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−(フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピラジン−2−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−エチルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−N,N−ジメチルアミノ−5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−メトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ−5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ−5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,6−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(4−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ピリジル)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−シアノフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(o−トリル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−4−クロロフェニルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−エチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメトキシカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−[4−(2−(3−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)エト−1−イルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,2,2−トリフルオロエチルピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−シクロヘキシル−N−メチル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−プロピル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(3−クロロピラジン−2−イル)−L−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステル。
上記のように、本発明は、白血球接着、特にVLA−4により媒介される白血球接着を、阻害する化合物に関する。しかし、本発明をさらに詳細に記載する前に、以下の用語がまず規定される。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、アルキル基をいう。この用語は、メチル、t−ブチル、n−ヘプチル、オクチルなどのような基によって例示される。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)をどこに設定するかは判断され、他に規定されていない場合は、他のプロセス条件もまた使用され得る。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適手順によって当業者により決定され得る。
スルホンアミドを形成するためにN−スルホン化され得る。この反応における使用に適したハロゲン化スルホニルおよびスルホン酸無水物としては、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、塩化スルファモイル(例えば、塩化ジメチルスルファモイル)がスルファミド(例えば、>N−SO2−N<)を提供するために使用され得る。
薬物として用いる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、および鼻腔内を含む種々の経路で投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物および経口組成物の両方として効果的である。このような組成物は、製薬分野において周知の様式で調製され、そして少なくとも1つの活性な化合物を含む。
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、そして340mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を使用して、錠剤処方物を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース、微結晶性 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
この成分を混合し、そして圧縮して、各々が240mg重量の錠剤を形成する。
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性混合物をラクトースと混合し、そしてこの混合物を、乾燥粉末吸入器具に添加する。
各々が30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(水への10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
全量 120.0mg
この活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いで、これを、16メッシュU.S.ふるいに通す。そのように生成した顆粒を、50℃〜60℃で乾燥し、そして16メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、この顆粒に、No.30メッシュU.S.ふるいに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、各々が150mg重量である錠剤を得る。
以下のようにして、各々が40mgの薬剤を含むカプセルを製造する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
全量 150.0mg
この活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして150mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下のようにして、各々が25mgの活性成分を含む坐剤を製造する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgまで
この活性成分を、No.60メッシュU.S.ふるいに通し、そして必要な最小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を、2.0gの見かけ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
以下のようにして、各々が、5.0mlの用量あたり50mgの薬剤を含む懸濁液を製造する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および染料 任意
純水 5.0mlまで
この薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、No.10メッシュU.S.ふるいに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
全量 425.0mg
この活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして560mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下のようにして、静脈内処方物を調製し得る:
成分 量
活性成分 250.0mg
等張性生理食塩水 1000ml
(処方実施例10)
以下のようにして、局所用処方物を調製し得る:
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化ワックス 30g
液体パラフィン 20g
白色軟性パラフィン 100gまで
白色軟性パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを取り込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
本発明の化合物を使用して、生物学的サンプル中で、VLA−4(α4β1インテグリン)と結合し得、すなわち、この化合物は、本明細書中に記載される競合的結合アッセイにおいて、VLA−4に15μM以下のIC50で結合する。従って、これらの化合物は、例えば、VLA−4について、このようなサンプルをアッセイする際に有用性を有する。このようなアッセイにおいて,この化合物は、固体支持体と結合し得、これにVLA−4サンプルを添加する。このサンプル中のVLA−4の量は、サンドイッチELISAアッセイの使用のような従来の方法によって決定され得る。あるいは、競合アッセイにおいて、標識化したVLA−4を使用して、サンプル中のVLA−4の存在を測定し得る。他の適切なアッセイは、当該分野で周知である。
以下の実施例においては、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されない場合は、その一般的に受容される意味を有する。
AcOH=酢酸
bd=ブロードな二重線
bm=ブロードな多重線
bs=ブロードな一重線
Bn=ベンジル
Boc=N−tert−ブトキシカルボニル
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカーボネート
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Cbz=カルボベンジルオキシ
CHCl3=クロロホルム
CH2Cl2=ジクロロメタン
(COCl)2=塩化オキサリル
d=二重線
dd=二重二重線
dt=二重三重線
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME=エチレングリコールジメチルエーテル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N=トリエチルアミン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
eqまたはeq.=当量
Fmoc=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
FmocONSu=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−スクシンイミド
g=グラム
h=時間
H2O=水
HBr=臭化水素酸
HCl=塩酸
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
hr=時間
K2CO3=炭酸カリウム
L=リットル
m=多重線
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
mp=融点
N=規定濃度
NaCl=塩化ナトリウム
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOEt=ナトリウムエトキシド
NaOH=水酸化ナトリウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
NMM=N−メチルモルホリン
Phe=L−フェニルアラニン
Pro=L−プロリン
psi=1平方インチ当たりポンド
PtO2=酸化白金
q=四重線
quint.=五重線
rt=室温
s=一重線
sat=飽和
t=三重線
t−BuOH=tert−ブタノール
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLCまたはtlc=薄層クロマトグラフィー
Ts=トシル
TsCl=トシルクロリド
TsOH=トシレート
μL=マイクロリットル
以下の方法は、本発明の化合物を調製するために使用され得る。
(メチルエステル調製手順)
アミノ酸メチルエステルを、BrennerおよびHuber Helv.Chim.Acta 1953、36、1109の方法を使用して調製し得る。
(BOPカップリング手順)
所望のジペプチドエステルを、カルボン酸(1当量)の、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[BOP](2.0当量)、トリエチルアミン(1.1当量)、およびDMFとの反応によって調製した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得る。
(水素化手順I)
水素化を、メタノール中で10%炭素担持パラジウム(10重量%)を使用して、30psiで一晩かけて実施した。この混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た。
(加水分解手順I)
適切なエステルの冷却した(0℃)THF/H2O溶液(2:1、5〜10mL)に、LiOH(またはNaOH)(0.95当量)を加えた。温度を0℃に維持し、この反応を1〜3時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレート塩を得た。
(エステル加水分解手順II)
適切なエステルの冷却した(0℃)THF/H2O溶液(2:1、5〜10mL)に、LiOH(1.1当量)を加えた。温度を0℃に維持し、この反応を、1〜3時間で完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに採取し、pHをHCl水溶液で2〜3に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得た。
(エステル加水分解III)
適切なエステルをジオキサン/H2O(1:1)に溶解し、0.9当量の0.5N NaOHを加えた。この反応物を3〜16時間撹拌し、次いで濃縮した。この得られた残渣をH2Oに溶解し、酢酸エチルで抽出した。この水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレートナトリウム塩を得た。
(BOC除去手順)
乾燥塩酸(HCl)ガスを、適切なBoc−アミノ酸エステルのメタノール溶液を通して0℃で15分間バブリングし、反応混合物を3時間撹拌した。この溶液をシロップ状になるまで濃縮し、Et2O中に溶解し、再濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高減圧下で一晩放置した。
(tert−ブチルエステル加水分解手順I)
tert−ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFAで処理した。この反応を1〜3時間で完了し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解し、凍結乾燥し、所望の酸を得た。
(EDCカップリング手順I)
カルボン酸(1当量)のCH2Cl2溶液(5〜20mL)に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、N−メチルモルホリン(1.1〜2.2当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2当量)を混合し、氷浴中で放置し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.1当量)を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をH2Oに注入し、この有機相を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4またはNa2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
(EDCカップリング手順II)
カルボン酸(1当量)のDMF溶液(5〜20mL)に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、Et3N(1.1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2当量)を混合し、氷浴中に放置し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.1当量)を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcおよびH2Oとの間で分配し、この有機相を0.2Nクエン酸、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4またはNa2SO4)、濾過しそして濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCによって精製した。
(tert−ブチルエステル加水分解手順II)
tert−ブチルエステルをCH2Cl2(5mL)に溶解し、TFA(5mL)で処理した。この反応を1〜3時間で完了し、この時点でこの反応混合物を濃縮し、この残渣をH2Oに溶解し、濃縮した。この残渣をH2Oに再溶解し、凍結乾燥し、所望の生成物を得た。
(カルバメート形成手順I)
反応容器中で、15.2mmol、1.0当量の出発ヒドロキシ化合物(典型的には、チロシン誘導体)および1.86g(15.2mmol、1.0当量)DMAPを合わせた。次いで、塩化メチレン(50mL)、トリエチルアミン(2.12mL、1.54g、15.2mmol、1.0当量)、および塩化ジメチルカルバミル(1.68mL、1.96g、18.2mmol、1.2当量)を加えた。この容器をしっかりキャップし、この反応溶液を振り、均一な溶液を得た。次いで、この反応溶液を40℃に加熱した。48時間後、得られた無色溶液のTLCは、完全な転化を示した。この反応溶液のワークアップ(work−up)は以下の通りであった:50mL EtOAcおよび50mLヘキサンを反応混合物に加え、得られた混合物を0.5Mクエン酸(3×50mL)、水(2×50mL)、10%K2CO3(2×50mL)、および飽和NaCl(1×50mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして所望の化合物を得た。
(カルバメート形成手順II)
反応容器中で、84.34mmol(1.0当量)の出発ヒドロキシ化合物(典型的には、チロシン誘導体)および17.0g(84.34mmol、1.0当量)の4−ニトロフェニルクロロホルメートを合わせた。塩化メチレン(700mL)を加え、この容器を隔壁でキャップした。窒素ラインを取り付け、この容器を4:1 水/エタノールドライアイススラリー中に攪拌しながら浸漬し、−15℃まで冷却した。トリエチルアミン(29.38mL、21.33g、210.81mmol、2.5当量)を5分間にわたって攪拌しながら加え、−10〜−15℃で1時間攪拌を続けた。N−メチルピペラジン(9.35mL、8.45g、84.34mmol、1.0当量)を3分にわたって攪拌しながら加え、室温まで温めながらこの攪拌を一晩続けた。この反応混合物を700mLヘキサンで希釈し、水層中の黄色(4−ニトロフェノール由来)が観察されなくなるまで、得られた混合物を10%K2CO3で繰り返し洗浄した。次いで、この混合物を飽和NaClで洗浄し、乾燥MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。この残渣を500mLのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。この残渣を再び500mLのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。次いで、この残渣を400mLのエタノールに溶解し、600mLの水を攪拌しながら加え、固体または油状物を沈殿させた。油状物が形成される場合、この油状物を激しく攪拌しそれを固化させた。次いで、この固体を濾過によって単離した。溶解、沈殿、および濾過を1回繰り返し、得られた固体を水でリンスし、僅かな黄色を除いた。次いで、この固体をその質量が一定になるまで高減圧に供し、それによって所望のカルバミルオキシ化合物を得た。
(5−ヨード−4(3H)−ピリミジノンの調製)
Sakamotoら(Chem.Pharm.Bull.1986,34(7),2719−2724)の手順を用いて、4(3H)−ピリミジノンを5−ヨード−4(3H)−ピリミジノンに変換した。これは、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに変換するために十分な純度であった。
(4−クロロ−5−ヨードピリミジンの調製)
5−ヨード−4(3H)−ピリミジノン(1当量)をトルエン中に懸濁し、これにPOCl3(2.0当量)を添加した。この反応混合物を加熱して、3時間還流し、次いで、冷却し、そして濃縮した。残渣を水中に懸濁し、4N 水酸化ナトリウムを添加することによりpH=7.0に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてストリップして赤色の油を得た。この粗抽出物を、メタノール中に溶解し、そしてシリカゲルを添加した。濃縮後に、コーティングしたシリカゲルを、シリカゲルのプラグにロードし、そして酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出により、標題化合物を得た。
(N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルの調製)
4−クロロ−5−ヨードピリミジン(1.0当量)、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)のテトラヒドロフラン溶液を加熱し、16時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を、0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(Suzukiカップリング手順I)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)を添加した。約10分間攪拌した後、ホウ酸またはエステル(1.2当量)および2M Na2CO3(2.0当量)を添加し、そして反応フラスコから気体を抜き、次いで、窒素ガスでフラッシュした。反応物を、加熱して、3〜16時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。あるいは、冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄相クロマトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。
(Suzukiカップリング手順II)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02〜0.05当量)のジメチルホルムアミド溶液に、N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)を添加した。約10分間攪拌した後、ホウ酸(1.1〜4.0当量)およびK3PO4(1.5〜2.0当量)を添加し、そして反応物を100℃で3〜16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄相クロマトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。
(Suzukiカップリング手順III)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)、N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、ホウ酸(1.1当量)および塩化リチウム(3.0当量)のエチレングリコールジメチルエーテル/2M NaCO3(1:1(容量))溶液を加熱して、約6時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
(Suzukiカップリング手順IV)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)、N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、ホウ酸(1.5当量)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.1当量)のエチレングリコールジメチルエーテル/2M NaCO3(1:1(容量))溶液を加熱して、約3時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーのにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。
(Heck反応手順I)
N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、N,N−ジメチルアクリルアミド(2.0当量)およびトリエチルアミン(6.0当量)のジメチルホルムアミド溶液を窒素で脱気し、次いで、ジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加した。反応物を、窒素流下で16時間90℃に加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、次いで、酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーのにより、残渣を精製して、所望の生成物を得た。
(水素化手順II)
N−(5−(2−N,N−ジメチルカルバミルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルをエタノールに溶解し、これに、10%炭素担持パラジウムを添加した。反応混合物を、35psi水素で約5時間にわたり水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。
(Heck反応手順II)
N−(5−ヨードピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリエチルアミン(0.05)当量およびトリフェニルホスフィン(0.025当量)のテトラヒドロフラン溶液に、フェニルアセチレン(1.5当量)およびトリエチルアミン(1.5当量)を添加した。20分後、ヨウ化銅(I)(0.012当量)を添加し、そして得られた混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。1H
NMR分析により、所望の生成物にヨードピリミジン出発物質が夾雑していることが示された。しかし、この生成物をさらなる精製なしで使用した。
(水素化手順III)
粗N−(5−(2−フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルをエタノール中に溶解し、これに、10%炭素担持パラジウムおよび酢酸ナトリウム(3.0当量)を添加した。反応混合物を40psi水素で約3時間水素化し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
(N−(6−クロロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルの調製)
4,6−ジクロロピリミジン(1.2当量)、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.05当量)のエタノール溶液を加熱し、16時間還流した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル中にとった。有機相を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
(Suzukiカップリング手順V)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12当量)、N−(6−クロロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(0.05当量)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液を約10分間攪拌した。ホウ酸またはエステル(1.2〜2.5当量)および2M Na2CO3(2当量)を添加し、そして反応物を16〜72時間90℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル中にとった。有機相を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。
(N−(6−(N−アルキルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルの調製)
N−(6−クロロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル(1.0当量)およびアルキルアミン(10.0当量)の混合物を、密封したチューブ中で16時間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機部分を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
(4−N−アルキルアミノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジンの調製)
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(1.0当量)、アルキルアミノ(1.05当量、代表的には、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(diisoproylethylamine)(5.0当量)のメタノール溶液を、16時間40℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中にとった。有機部分を0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、所望の化合物を得た。
(4−N−アルキルアミノ−5−ブロモ−2−N−アルキルアミノピリミジンの調製)
4−N−アルキルアミノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.0当量)およびアルキルアミン(5.0当量)のイソプロパノール溶液を、密閉したチューブ中で3〜5時間130℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そして0.2N クエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、所望の化合物を得た。
(4−N−アルキルアミノ−5−ブロモ−2−N−アルキルアミノピリミジン;Suzukiカップリング手順)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、4−N−アルキルアミノ−5−ブロモ−2−N−アルキルアミノピリミジン(1.0当量)を加えた。約10分撹拌後、ボロン酸またはボロン酸エステル(1.2当量)および2M Na2CO3(2.0当量)を加え、反応フラスコを脱気して窒素ガスでフラッシュした。この反応物を3〜4時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムカラムまたは分取薄層クロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
(N−tert−ブトキシカルボニル−4−ヨード−L−フェニルアラニンメチルエステルの調製)
表題化合物を4−ヨード−L−フェニルアラニンから、BondanszkyおよびBodanszky The Practice of Peptide
Synyhesis;Springer−Verlag:Berlin、1984によって記載される標準条件によって調製した。
(N−tert−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−L−フェニルアラニンメチルエステル)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02〜0.05当量)のジメチルホルムアミド溶液に、N−tert−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−L−フェニルアラニンメチルエステル(1.0当量)を加えた。約10分間撹拌後、2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(1.1当量)およびK3PO4(2.0当量)を加え、反応物を100℃で16時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーは所望の生成物を与えた。
(4−(2,6−ジメトキシフェニル)−L−フェニルアラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩)
N−tert−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−L−フェニルアラニンメチルエステルの塩化メチレン溶液を、室温で6時間トリフルオロ酢酸で処理した。揮発物質の濃縮によって表題化合物を得た。
(tert−ブチルエステル切断手順III)
適切なtert−ブチルエステルの塩化メチレン溶液を室温でトリフルオロ酢酸で処理した。2〜3時間後、揮発物質をエバポレートし、この残渣を再び塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸で処理した。2〜3時間後、この揮発物質を再びエバポレートして、所望の化合物を得た。
(N−(5−アリルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
アリルトリブチルスタンナン(1.1当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム二塩酸塩(0.03当量)およびLiCl(3.0当量)を含む乾燥DMFに、N−(5−ヨード−ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.0当量)を溶解した。この反応混合物を窒素下でフラッシュし、90℃まで2時間加熱した。EtOAcを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および減圧下の溶媒のエバポレーション後、粗物質をEtOAc/ヘキサン1:3で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。この表題物質を良好な収率で単離した。
(N−[5−プロピルピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル)
N−(5−アリルピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルをメタノールに溶解し、触媒量の10%炭素担持パラジウムで処理した。この混合物を10psi水素ガス圧で3時間振盪した。セライトのパッドを通した濾過および減圧下での溶媒の除去の際に、所望の物質を泡状物として単離した。
(N−(5−プロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンの調製)
N−(5−プロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチル−カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルをニートのトリフルオロ酢酸で処理し、この混合物を5時間室温で撹拌した。減圧下での溶媒のエバポレーションの際に、所望の物質を泡状物として単離した。
(ジメチル2−アルキルマロネートの調製)
無水THF中の鉱油(1.1当量)中の水素化ナトリウムの60%分散体の懸濁液に、撹拌しながらジメチルマロネート(1.1当量)をゆっくり加え、これによってガスが発生した。得られる溶液にブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカン(1.0当量)を加え、この混合物を50℃に48時間加熱し、この時点でTLCはブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカンの消費を示した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、70%飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、エバポレートして、5−アルキル−4,6−ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分な純度のジメチル2−アルキルマロネートを得た。
(ジエチル2−アルキリデニルマロネートの調製)
HouveおよびWinberg(J.Org.Chem.1980、45(14)、2754−2763)の手順B(2759頁)を採用して、ジエチルマロネートをケトンまたはアルデヒドと反応させ、ジエチル2−アルキルマロネートへの直接転化のために十分な純度のジエチル2−アルキリデニルマロネートを得た。
(ジエチル2−アルキルマロネートの調製)
ジエチル2−アルキリデニルマロネートおよび等量の10%炭素担持パラジウムをエタノール中に懸濁した。この混合物を55psi水素ガス下で24時間振盪し、この時点でTLCはジエチル2−アルキリデニルマロネートの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、5−アルキル−4,6−ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分な純度のジメチル2−アルキルマロネートを得た。
(5−アルキル−4,6−ジヒドロキシピリミジンの調製)
ジエチル2−アルキルマロネートまたはジメチル2−アルキルマロネート(1.0当量)に、ホルムアミジンアセテート(1.0当量)およびメタノール中の25%ナトリウムメトキシド(3.3当量)を加えた。得られたスラリーを激しく撹拌し、60℃まで4時間加熱し、次いで冷却した。このスラリーを水で希釈し、HClの添加によってpH=2まで酸性化した。得られる沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、5−アルキル−4,6−ジクロロピリミジンへの直接転化のために十分な純度の5−アルキル−4,6−ジヒドロキシピリミジンを得た。
(5−アルコキシ−4−ヒドロキシピリミジンの調製)
Andersonら(Org.Proc.Res.Devel.1997,1,300−310)の方法(308頁)を採用して、メチルアルコキシアセテート、ナトリウムメトキシド、ギ酸エチル、およびホルムアミジンアセテートを反応させ、5−アルコキシ−4−クロロピリミジンへの直接転化のための十分な純度の5−アルコキシ−4−ヒドロキシピリミジンを得た。
(5−アルキル−4,6−ジクロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−クロロピリミジンの調製)
5−アルキル−4,6−ジヒドロキシピリミジンまたは5−アルコキシ−4−ヒドロキシピリミジン(1.0当量)に、オキシ塩化リン(15.0当量)およびN,N−ジメチルアニリン(1.0当量)を加え、この混合物を100℃まで3時間加熱し、次いで冷却した。この得られた溶液を氷に注ぎ、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−N−アルキルアミノピリミジンへの直接転化のための十分な純度の5−アルキル−4,6−ジクロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−クロロピリミジンを得た。
(5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−N−アルキルアミノピリミジンの調製)
エタノール中の5−アルキル−4,6−ジクロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−クロロピリミジン(1.0当量)の溶液に、アルキルアミン(1.2当量、典型的には、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を加えた。この混合物を圧力チューブ中にシールし、120℃まで48時間加熱し、この時点でTLCは5−アルキル−4,6−ジクロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−クロロピリミジンの消費を示した。この混合物をエバポレートして、この残渣を酢酸エチルとpH=4.5のクエン酸緩衝液との間で分配した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジンまたは5−アルコキシ−4−N−アルキルアミノピリミジンを得た。
(5−アルキル−4−N−アルキルアミノピリミジンの調製(手順I))
メタノール中の5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジン(1.0当量)、および等量の10%炭素担持パラジウム、および炭酸水素ナトリウム(5.0当量)を55psi水素ガス下で16時間振盪し、この時点でTLCは、5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジンの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして残渣を得、これを酢酸エチルと70%飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5−アルキル−4−N−アルキルアミノピリミジンを得た。
(5−アルキル−4−N−アルキルアミノピリミジンの調製(手順III))
酢酸および水の9:1混合物中の、5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジン(1.0当量)、酢酸ナトリウム(10.0当量)、および亜鉛粉末(20.0当量)の懸濁液を40℃で72時間激しく撹拌し、この時点で、TLCは5−アルキル−4−N−アルキルアミノ−6−クロロピリミジンの部分的消費を示した。この上清溶液を残りの亜鉛からデカンテーションし、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5−アルキル−4−N−アルキルアミノピリミジンを得た。
(N−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシンtert−ブチルエステルの調製)
THFと水との1:1混合物中のL−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem,1.0当量)および炭酸水素ナトリウム(2.0当量)の0℃の懸濁液にベンジルクロロホルメート(1.1当量)を撹拌しながらゆっくり添加した。添加後、この混合物を0℃で3時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水層を分離した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてチロシンヒドロキシルのカルバメートへの直接転化のための十分な純度のN−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシンtert−ブチルエステルを得た。
(N−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
N−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシンtert−ブチルエステル(1.0当量)、4−ジメチルアミノピリジン(1.0当量)、トリエチルアミン(1.5当量)、ジメチルカルバミルクロリド(1.2当量)、およびジクロロメタンの混合物を37℃まで16時間加熱した。この混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、1.0M重硫酸カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルへの直接転化のための十分な純度の白色固体として、N−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルを得た。
(L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtett−ブチルエステルの調製)
メタノール中のN−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび等量の10%炭素担持パラジウムの懸濁液を55psi水素ガス下で1時間振盪し、この時点でTLCは、N−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、クロロピリミジンとの反応における直接の使用のための十分な純度のL−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルを得た。
(N−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
ジクロロメタン中のN−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシンtert−ブチルエステル(1.0当量)およびトリエチルアミン(2.5当量)の0℃に維持した撹拌した溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.0当量)を加えた。この混合物を30分間0℃で撹拌し、次いで、1−メチルピペラジン(1.5当量)を加え、次いで、この混合物を室温まで温めながら2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウムで5回、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルへの直接転化のための十分な純度のN−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルを得た。
(L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
メタノール中のN−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび等量の10%炭素担持パラジウムの懸濁液を55psi水素ガス下で1時間振盪し、この時点で、TLCは、N−ベンジルオキシカルボニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、クロロピリミジンとの反応における直接の使用のための十分な純度のL−4−(4−メチルピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルを得た。
(tert−ブチルエステル切断手順IV)
tert−ブチルエステルを96%ギ酸に溶解し、40℃に16時間加熱し、この時点でTLCは、tert−ブチルエステルの消費を示した。この混合物を空気流下でエバポレートして残渣を得、これを72時間高真空下で保存し、純粋なカルボン酸を得た。
(2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンの調製)
Whittaker(J.Chem.Soc.1951,1565)の手順に従って、5−ニトロウラシルをオキシ塩化リンおよびN,N−ジメチルアニリンで処理し、橙色の油状物として2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを得、これを蒸留なしで次の工程に直接使用した。
(N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
0℃にて、70mLのCH2Cl2中のL−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(6.38g、20.69mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.40mL、4.01g、31.03mmol)の撹拌溶液に、70mLのCH2Cl2中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.25g、20.69mmol)の溶液を、温度が10℃を超えない速度で、添加した。この添加後、この混合物を0〜10℃で15分間撹拌し、この時点でTLCは、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンの転化を示した。この混合物に、100mLの1M KHSO4および200mLのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分離し、洗浄し(H2O、飽和NaHCO3、および飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートしてN−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(9.52g,20.45mmol,99%)を橙色の油状物として得、これを次の工程に直接使用した。
(N−(5−アミノピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(9.52g、20.45mmol)、Degussa型20%炭素担持パラジウム(9.52g)、NaHCO3(8.59g、102.2mmol)、および165mL MeOHの混合物を55psiH2下で16時間振盪し、この時点でTLCはN−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、この濾液をエバポレートして残渣を得、これを150mL EtOAcおよび75mL
H2Oの添加によって溶解した。有機層を分離し、洗浄し(飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートしてN−(5−アミノピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(7.14g、17.79mmol、87%)を橙色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
(N−(5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
0℃の10mL無水ピリジン中のN−(5−アミノピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.00g、2.49mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホニルクロリド(0.474g、2.49mmol)を滴下した。添加後、得られる赤色溶液を0℃で3時間撹拌し、この時点でTLCは、N−(5−アミノピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルのほぼ完全な転化を示した。この混合物に3−ジメチルアミノプロピルアミン(0.325mL、0.264g、2.49mmol)を加え、この混合物を室温まで温めながら30分間撹拌した。この混合物を100mL 1M KHSO4に注ぎ、150mL EtOAcで抽出した。この有機層を洗浄し(2×1M KHSO4、H2O、飽和NaHCO3、飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートして褐色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、N−(5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.01g、1.81mmol、73%)を透明な油状物として得た。
(N−(5−N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
45mLの1M NaOHおよび25mLのジエチルエーテルの0℃の撹拌した二層混合物に、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(1.33g、9.05mmol)を加えた。25分間撹拌後、この時点でN2の発生がやみ、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液を、0℃で15mLジエチルエーテルおよび15mLCH2Cl2中のN−(5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.01g,1.81mmol)の撹拌溶液にピペットによって移した。15分間撹拌後、この時点でTLCは、N−(5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの完全な転化を示し、過剰のAcOHを添加して未反応のジアゾメタンを消失した。この混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、洗浄し(2×飽和NaHCO3、飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、エバポレートして、黄色の残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、N−(5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(0.846g,1.48mmol,82%)を透明な油状物として得た。
(ジエチル2−(N,N−ジアルキルアミノ)マロネートの調製)
適切なアミン(1.0当量)を0℃のエタノール中のジエチルブロモマロネート(1.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)の溶液に加えた。この混合物を撹拌し、室温まで温めた。16時間後、反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3中に懸濁した。有機部を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジヒドロキシピリミジンへの直接の添加のための十分な純度のジエチル2−(N,N−ジアルキルアミノ)マロネートを得た。
(5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジヒドロキシピリミジンの調製)
メタノール(3.3当量)中のジエチル2−(N,N−ジアルキルアミノ)マロネート(1.0当量)、ホルムアミジンアセテート(1.10当量)および25%ナトリウムメトキシドの懸濁液を65℃まで3.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し水で希釈した。この混合物を希HClの添加によってpH=4.5まで酸性化した。この得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジクロロピリミジンへの直接の転化のための十分な純度の5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジヒドロキシピリミジンを得た。あるいは、この酸性化した溶液をエバポレートして固体の残渣を得、これを沸騰エタノールで抽出した。このエタノール抽出物を濾過し、濃縮し、残渣を得、これをイソプロピルアルコールから再結晶し、5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジクロロピリミジンへの直接の転化のための十分な純度の5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジヒドロキシピリミジンを得た。
(5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジクロロピリミジンの調製)
5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジヒドロキシピリミジン(1.0当量)をPOCl3(15.0当量)に懸濁し、この混合物を16時間加熱還流した。次いで、この混合物を冷却し、エチルエーテルおよびK2CO3の懸濁液に注意深く注いだ。この有機部をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして濃縮し、アルキルアミンとの直接の反応のための十分な純度の5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジクロロ−ピリミジンを得た。
(4−(N−アルキルアミノ)−5−(N,N−ジアルキルアミノ)−6−クロロピリミジンの調製)
5−(N,N−ジアルキルアミノ)−4,6−ジクロロピリミジン(1.0当量)、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.5当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)をエタノールに溶解し、密閉チューブ内で120℃まで72時間加熱した。この冷却した反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−(N−アルキルアミノ)−5−(N,N−ジアルキルアミノ)−6−クロロピリミジンを得た。
(4−(N−アルキルアミノ)−5−(N,N−ジアルキルアミノ)ピリミジンの調製)
4−(N−アルキルアミノ)−5−(N,N−ジアルキルアミノ)−6−クロロピリミジン(1.0当量)、等量の10%炭素担持パラジウム、およびNaHCO3(5.0当量)をメタノール中に懸濁した。この反応混合物を45psi水素で16時間水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な4−(N−アルキルアミノ)−5−(N,N−ジアルキルアミノ)ピリミジンを得た。
(Suzukiカップリング手順V)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液にN−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.5当量)を加えた。適切に10分間撹拌した後、o−トリルボロン酸(1.5当量)および2M Na2CO3(2.0当量)を加え、この反応フラスコを真空にし、窒素ガスでフラッシュした。この反応物を4時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。この有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
(L−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはL−チロシンイソプロピルエステル塩酸塩の調製)
過剰のHClガスを過剰のイソプロパノール中のL−フェニルアラニンまたはL−チロシンの懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を16時間加熱還流し、次いで揮発物質を真空下でエバポレートして、直接の使用のための十分な純度のL−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはL−チロシンイソプロピルエステル塩酸塩を得た。
(ブロモピリミジン脱ブロモ化手順)
ブロモピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これに10%炭素担持パラジウムを加えた。この反応物を45psi水素で水素化した。濾液を濾過および濃縮して、所望の脱ハロゲン化ピリミジンを得た。
(2−イソプロポキシピリミジン(Isopropropxy pyrimidine)の調製)
2−クロロピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これにジイソプロピルアミンを加えた。この反応物を密閉チューブ内で10日間130℃で加熱した。この冷却した反応混合物を濃縮し、この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2−イソプロポキシピリミジンを得た。
(Heck反応手順III)
N−(5−ヨードピリジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル(1.0当量)、トリフェニルホスフィン(0.05当量)、銅(I)ヨージド(0.2当量)のジオキサン/トリエチルアミン(1:1体積比)溶液にフェニルアセチレン(4.0当量)を加えた。窒素ガスで10分間この溶液をフラッシュした後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.10当量)を加え、得られる反応混合物を50℃まで16時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機部を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。
(N−[5−(フェニル)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
N−[5−ヨードピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(123mg、0.2mmol)を乾燥DMF(5mL)に希釈し、窒素下でKOAc(3.0当量、73mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量、63mg)、および触媒量の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体およびジクロロメタン(1:1)と反応させた。この反応物を2時間100℃で加熱した。これに、K3PO4(2.0当量、105mg)、ヨードベンゼン(2.0当量、0.056mL)および追加の触媒量の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体およびジクロロメタン(1:1)を加えた。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過して、溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗物質をEtOAc/ヘキサン1:1のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で溶出した。所望の物質を良好な収率で単離した。
(2−アミノ−3−クロロピラジンの調製)
2,3−ジクロロピラジン(Lancaster)および水酸化アンモニウムの混合物を密閉チューブ内で100℃で24時間加熱し、白色沈澱物を得た。この沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥し、2−クロロ−3−ニトロピラジンへの直接の転化のための十分な純度の2−アミノ−3−クロロピラジンを得た。
(2−クロロ−3−ニトロピラジンの調製)
Hartmanら(J.Med.Chem.1984,27(12)、1634−1639)の方法(1638頁)を採用して、2−アミノ−クロロピラジンを直接の使用のために十分な純度の2−クロロ−3−ニトロピラジンに転化した。
(4−アルキルアミノ−2−ジアルキルアミノ−5−ニトロピリミジンの調製)
THF中の1.0当量の4−アルキルアミノ−2−クロロ−5−ニトロピリミジンおよび5.0当量のジアルキルアミンの溶液を16時間放置した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、pH=4.5のクエン酸緩衝液および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。
(L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステルの調製)
SchwabacherらのJ.Org.Chem.1994,59,4206−4210の手順によって調製したN−Boc−L−(p−ヨード)フェニルアラニンメチルエステル(13.2g、32.7mmol)の撹拌した溶液(DMF、66mL)に、Pd(PPh3)4(0.03当量、1.13g、1mmol)を加えた。この溶液を10分間撹拌し、次いで2,6−ジメトキシボロン酸(1.2当量、7.1g、39mmol)およびK3PO4(1.5当量、10.4g、49mmol)を加えた。この反応フラスコを真空にし、窒素でフラッシュした。このプロセスを2回繰り返し、次いで反応混合物を100℃まで約3.5時間窒素流下で加熱し、この時点でTLCは、反応が完了したことを示した(4.5:1ヘキサン:EtOAc,Rf=0.2,UV活性)。この反応混合物を洗浄し、水と酢酸エチル(各々200mL)との間で分配した。有機部を0.2Nクエン酸(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、ストリップし、濃赤色油状物を約13g得た。この得られた生成物を4.5:1ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけた(Rf=0.2)。この合わせた画分をストリップし、HClで飽和したメタノールで処理し、塩酸塩として表題中間体を得た。
(N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
(工程A 2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンの調製)
Whittaker,J.Chem.Soc.1951,1565に記載された手順にしたがって、5−ニトロウラシル(Aldrich Chemical
Company)をオキシ塩化リンおよびN,N−ジメチルアニリンで処理し、橙色油状物として2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを得、これを次の工程に蒸留なしで使用した。
0℃で70mLのCH2Cl2中のL−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(6.38g、2069mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.40mL、4.01g、31.03mol)の撹拌溶液に、70mLのCH2Cl2中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.25g、20.69mol)の溶液を、温度が10℃を超えない速度で、加えた。添加後、この混合物を15分間0〜10°で撹拌し、この時点でTLCは出発物質の転化を示した。この混合物に100mLの1m KHSO4および200mLのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分離し、洗浄し(H2O,飽和NaHCO3、および飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、エバポレートして表題化合物(9.52g、2045mol、99%)を橙色油状物として得た。
実施例5の手順を使用して、工程Bからの生成物の加水分解によってこの表題化合物を調製した。
(N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成)
(工程A N−(5−アミノピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル)
N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(9.52g、20.43mol)、Degussa型の20%炭素担持パラジウム(9.52g)、NaHCO3(8.59g、102.2mol)および165mLのMeOHの混合物を55psi下で16時間振盪し、この時点でTLCは、出発物質の単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して、濾過し、この濾液をエバポレートして残渣を得、これを150mLのEtOAcおよび75mLのH2Oの添加によって溶解した。この有機層を分離し、洗浄し(飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、エバポレートして橙色固体として表題中間体(7.14g、17.79mol、87%)を得、これを次の工程で直接使用した。
0℃で10mLの無水ピリジン中の工程Aからの生成物(100g、2.49mol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホニルクロリド(0.474g、2.49mol)を滴下した。添加後、得られた赤色溶液を0℃で3時間撹拌し、この時点でTLCは、出発物質のほぼ完全な添加を示した。この混合物に3−ジメチルアミノプロピルアミン(0.325mL、0.264g、2.49mol)を加え、この混合物を室温まで温めながら30分間撹拌した。この混合物を100mLの1M KHSO4に注ぎ、150mLのEtOAcで抽出した。この有機層を洗浄し(2×1M KHSO4、H2O、飽和NaHCO3、および飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートして褐色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.01g、1.81mol、73%)を透明な油状物として得た。
(N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン)
表題化合物を、実施例5の手順を使用して、N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの加水分解によって調製した。
(N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成)
45mLの1M NaOHおよび25mLのジエチルエーテルの0℃で撹拌した二相の混合物に、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(1.33g、9.05mol)を滴下した。25分間撹拌した後、この時点でN2の発生がやみ、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液をピペットによって、0℃で15mLのジエチルエーテルおよび15mLのCH2Cl2中の実施例2の生成物(1.01g、1.81mol)の撹拌した溶液に移した。15分間撹拌した後、この時点でTLCは出発物質の完全な転化を示し、過剰のAcOHをを加え未反応のジアゾメタンを消失した。この混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、洗浄し(2×飽和NaHCO3、飽和NaCl)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、エバポレートして、黄色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(0.846g、1.48mol、82%)を透明な油状物として得た。
(N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
実施例4の生成物(0.400g,0.700mol)を8mLの96%ギ酸に溶解し、この混合物を40℃で16時間加熱し、この時点でTLCは出発物質の転化を示した。ほとんどのギ酸をN2下でエバポレートし、次いでこの残渣を48時間高真空下で放置し、表題化合物(0.382g、0.700mol、100%)を透明油状物として得た。
N−[5−(N,N−ジ−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例6);
N−[5−[N−(1−N’−メチルピラゾール−4−イルスルホニル)−N−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例7);
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル(実施例8);
N−[5−(N−メチル−N−3−ピリジルスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(実施例9);および
(実施例10)
(N−(5−(N−メチル−N−(1−ブチルピラゾル−4−イル)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を連続的に方法UU、VVおよびWWを介してL−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに転化した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を方法AAAを介して2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに転化した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを方法BBを介してカップリングし、このカップリングの生成物を方法CCC、DDD(1−ブチル−4−クロロスルホニルピラゾール)、EEEおよびZZを連続的に介して転化し、表題化合物を得た。
(N−(5−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルホウ酸(Frontier Scientific,Inc.,)と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、R法を介して2,6−ジフルオロフェニルホウ酸(Lancaster Synthesis)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Q法を介して2−(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸(Lancaster Synthesis)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してシクロヘキシルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介して1−メチル−4−(N−メチルアミノ)ピペリジン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−エチル−N−イソプロピルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、R法を介して2,4,6−トリメチルフェニルホウ酸(Frontier Scientific,Inc.,)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−イソプロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。2−イソプロピルマロン酸ジエチル(Aldrich)を、OO法およびQQ法を介して、4,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−2−(N−メチル−N−ブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−メチル−N−ブチルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−2−(N−エチル−N−プロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−エチル−N−プロピルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN,N−ジエチルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−メチル−N−エチルアミン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニンの合成)
2−ベンジルオキシ酢酸メチル(Aldrich)を、PP法およびQQ法を介して、4−クロロ−5−ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。L−4−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(Bachem)および4−クロロ−5−ベンジルオキシピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。2−ベンジルオキシ酢酸メチル(Aldrich)を、PP法およびQQ法を介して、4−クロロ−5−ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ベンジルオキシピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニンの合成)
5−ニトロウラシル(Aldrich)を、AAA法を介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに変換した。L−4−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(Bachem)および2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、このカップリング生成物を、CCC法、DDD法、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(N−メチル−N−3−ピリミジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を、AAA法を介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法(3−クロロスルホニルピリジンを使用して)、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介してフェニルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(3−(N−メチルーN−4−トルエンスルホニルアミノ)ピラジン−2−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。2,3−ジクロロピラジン(Lancaster)を、QQQ法およびRRR法を介して、2−クロロ−3−ニトロピラジンに変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび2−クロロ−3−ニトロピラジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。1−トリフルオロメタンスルホニルオキシー2,2,2−トリフルオロエタンを、LL法、OO法およびQQ法を介して、4,6−ジクロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン イソプロピルエステルの合成)
L−チロシン(Bachem)を、LLL法、UU法、XX法およびYY法を介して、L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン イソプロピルエステルに引き続き変換した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を、AAA法を介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに変換した。L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン イソプロピルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法(3−クロロスルホニルピリジンを使用して)およびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−ベンジルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバニルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。2−ベンジルマロン酸ジエチル(Aldrich)を、OO法およびQQ法を介して、4,6−ジクロロ−5−ベンジルピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−ベンジルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、XX法およびYY法を介して、L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を、AAA法を介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに変換した。L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法(3−クロロスルホニルピリジンを使用して)およびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Q法を介して2−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2−N,N−ジメチルカルバミルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、U法を介してジメチルアクリルアミド(Aldrich)と反応させた。この反応生成物を、V法およびHH法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(N−メチル−N−3−(1−メチルピラゾール)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン イソプロピルエステルの合成)
L−チロシン(Bachem)を、LLL法、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン イソプロピルエステルに引き続き変換した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を、AAA法を介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン イソプロピルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法(1−メチル−3−クロロスルホニルピラゾールを使用して)およびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(6−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介してフェニルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介して2−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(6−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介して2−(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸(Lancaster Synthesis)と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−シクロヘキシルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。シクロヘキサノン(Aldrich)を、MM法、NN法、OO法およびQQ法を介して、4,6−ジクロロ−5−シクロヘキシルピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−シクロヘキシルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−メチル−N−2−フランメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−メチルフルフリルアミノ(Salor)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−メチル−N−4−クロロフェニルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN−メチル−4−クロロアニリン(Aldrich)と反応させ、DD法を介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して3−チオフェニルホウ酸(Frontier Scientific,Inc.,)と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、N法およびO法を介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して2−チオフェニルホウ酸(Frontier Scientific,Inc.,)と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(2−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介して2−(N−メチルアミノ)エタノール(Aldrich)と反応させ、DD法を介して2−フルオロフェニルホウ酸(Aldrich)とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。
(N−(5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。ピペリジン(Aldrich)を、FFF法、GGG法およびHHH法を介して、4,6−ジクロロ−5−ピペリジン−1−イルピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−ピペリジン−1−イルピリミジンを、III法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、JJJ法およびZZ法を介して、標題化合物に引き続き変換した。
(N−(5−(1−プロピルブチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
L−チロシン tert−ブチルエステル(Bachem)を、UU法、VV法およびWW法を介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニン tert−ブチルエステルに引き続き変換した。4−ヘプタノン(Aldrich)を、MM法、NN法、OO法およびQQ法を介して、4,6−ジクロロ−5−(1−プロピルブチル)ピリミジンに引き続き変換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−(1−プロピルブチル)ピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチルシクロブチルアミン(Giardinaら、J.Med.Chem.1994、37(21)、3482−3491の方法によって調製した)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
副産物を、実施例52の粗生成物のクロマトグラフィーによって単離し、そしてその副産物を、方法KKを介して表題の化合物に転換した。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してジエタノールアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法KKを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチルアニリン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法NNN、DD(o−トリルホウ酸、Aldrichを使用する)、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチルN−イソアミルアミン(Pfaltz−Bauer)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法KKKを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介して2−(メチルアミノ)エタノール(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチルイソブチルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチル−N−プロピルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN,N−ジメチルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチル−N−シクロヘキシルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介して3−ピリジルホウ酸1,3−プロパンジオール環状エステル(Lancaster Synthesis)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。1−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタンを、方法LL、OO、およびQQを介して、4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)ピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)ピリミジンを、方法RRを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方法TTおよびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。1−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタンを、方法LL、OO、およびQQを介して、4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)ピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)ピリミジンを、方法RRを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方法ZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル塩酸塩(Bachem)および4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法Wを介して生成物に転換し、この生成物を方法XおよびHHを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチル−N−シクロヘキシルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法MMMおよびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、このカップリングの生成物を、方法II、JJ、およびKKを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して2−メトキシフェニルホウ酸(Lancaster
Synthesis)と反応させた。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して2−フルオロフェニルホウ酸(Lancaster
Synthesis)と反応させた。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチル−N−イソプロピルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してイソプロピルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンを、方法LLL、UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンイソプロピルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンイソプロピルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてカップリングした生成物を、方法OOOを介して生成物に転換し、この生成物を、方法Xを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−フェニルアラニン(Aldrich)を、方法LLLを介してL−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に転換した。2,3−ジクロロピラジン(Lancaster)を、方法QQQおよびRRRを介して2−クロロ−3−ニトロピラジンに転換した。L−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩および2−クロロ−3−ニトロピラジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法CCC、DDD、およびEEEを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩を、方法LLLを介して調製した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩および4−クロロ−5−ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法OOOおよびXを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、XX、およびYYを介して、L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。5−ニトロウラシル(Aldrich)を、方法AAAを介して2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに転換した。L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法CCC、DDD(3−クロロスルホニルピリジン)、EEE、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich)を、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN−メチル−N−シクロヘキシルアミン(Aldrich)と反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)とカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシン(Aldrich)を、方法LLL、UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンイソプロピルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法Qを介してo−トリルホウ酸と反応して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、このカップリングした生成物を、方法Tを介して3−ニトロフェニルホウ酸(Aldrich)と反応させた。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換し、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して3−ピリジルホウ酸1,3−プロパンジオール環状エステル(Lancaster Synthesis)と反応させた。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法W、X、およびHHを介して連続的に転換し、表題の化合物を得た。
5−ニトロウラシル(Aldrich)を、方法AAAを介して、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンに転換した。L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル(Bachem)および2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法SSS(ジメチルアミンを使用する)、CCC、DDD、EEE、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
L−チロシンtert−ブチルエステル(Bachem)を、方法UU、VV、およびWWを介して、L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルに連続的に転換した。4(3H)−ピリミジノン(Aldrich)を、方法NおよびOを介して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンに連続的に転換した。L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルおよび4−クロロ−5−ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてカップリングした生成物を、方法Qを介してo−トリルホウ酸(Aldrich)と反応した。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換し、表題の化合物を得た。
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例95)、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例96)、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−メトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例97)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン(実施例98)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例99)、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例100)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン(実施例101)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例102)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フェニルアラニン(実施例103)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例104)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例105)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,6−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例106)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(4−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)フェニルアラニン(実施例107)、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例108)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例109)、
N−(2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン(実施例110)、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ピリジル)フェニルアラニン(実施例111)、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン(実施例112)、
N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−シアノフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン(実施例113)、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(o−トリル)フェニルアラニン(実施例114)、
N−(2−(N−メチル−N−4−クロロフェニルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例115)、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例116)、
N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例117)、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例118)、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例119)、
N−(5−(N−メチル−N−tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例120)、
N−(5−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例121)、
N−(5−(N−メチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例122)、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例123)、
N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例124)、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例125)、N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例126)、N−(5−(N−メチル−N−tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例127)、
N−(5−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニルフェニルアラニン(実施例128)、
N−(5−(N−メチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(実施例129)、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−エチルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(実施例130)。
(N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンの合成)
(工程A:3,4−ジエチルオキシ−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールおよび3,4−ジエチルオキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾールの調製)
表題の中間体を、R.Y.Wenら、J Org Chem.、(1975)40、2743;およびR.Y.Wenら、Org Prep Proceed.、(1969)1、255に記載される手順に従って調製した。
ジヘキシルアミン(90mg、0.48mmol)を、エタノール(5mL)中の3,4−ジエチルオキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール(100mg、0.48mmol)の溶液中に添加し、そしてこの反応物を、室温にて一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 3:1)によって精製して、表題の中間体を得た(120mg、72%)。
MS(EI、m/e)345。
EtOH(10mL)中の4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−3−エトキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール(400mg、1.02mmol)およびL−チロシンt−ブチルエステル(261mg、1.1mmol)の溶液を、室温にて36時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 3:1、次いで1:1)によって精製して、表題の化合物を白色ロウ状固体として得た(400mg、73%)。
分析。C27H44N4O5S.0.55EtOACについての計算値:C、59.93;H、8.34;N、9.57。実測値:C、59.84;H、8.44;N、9.62。
工程Cからの化合物(100mg、0.19mmol)を、ギ酸中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて36時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去して、表題の化合物を白色固体として得た(90mg、98%)。
分析。C23H36N4O5Sについての計算値:C、57.48;H、7.55;N、11.66。実測値:C、57.04;H、7.23;N、11.38。
(N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
(工程A:N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステル(180mg、0.34mmol)を、ピリジン(5ml)中に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド(108mg、1mmol)を滴下して添加し、そしてこの混合物を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを高真空(低水浴温度)下で除去し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 2:1)によって精製して、表題の化合物を得た(140mg、68%)。
工程Aからの化合物(140mg、0.23mmol)を、ギ酸中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去して、表題の化合物を白色固体として得た(110mg、87%)。
分析。C26H41N5O6Sについての計算値:C、56.6;H、7.49;N、12.69。実測値:C、56.67;H、7.4;N、12.46。
(N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成)
(工程A:N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの調製)
ジクロロメタン(20mL)中のN−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステル(500mg、0.93mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(179mg、0.89mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。トリエチルアミン(235mg、2.32mmol)を滴下して添加し、そしてこの混合物を、0℃にて30分間攪拌し、次いで、さらに40分間室温まで温めた。この混合物を0℃まで再冷却し、そしてN−メチルピペラジン(90mg、0.89mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル(150mL)を用いて希釈し、そして水相中にもはや黄色が生じなくなるまで、有機溶液を、10%炭酸カリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、分離し、乾燥し(MgSO4)、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:MeOH:Et3N
94:5:1)によって精製して、表題の化合物を淡黄色発泡体として得た(310mg、50%)。
分析。C33H54N6O6Sについての計算値:C、59.79;H、8.21;N、12.68。実測値:C、59.47;H、8.25;N、12.49。
工程Aからの化合物(200mg、0.3mmol)を、ギ酸(5mL)中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて48時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去し、そしてその残渣を、EtOAc/MeOHから再結晶して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(120mg、67%)。
分析。C29H46N6O6S.0.75H2Oについての計算値:C、56.15;H、7.72;N、13.55。実測値:C、56.1;H、7.44;N、13.46。
(N−[4−(2−(3−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)エト−1−イルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成)
(工程A:N−(4−エトキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステルの調製)
エタノール(25mL)中の、3,4−ジエチルオキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール(400mg、1.94mmol)およびL−チロシンt−ブチルエステル(1.25g、5.2mmol)の溶液を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの生成物を、さらに精製することなく、さらなる変換において使用した(収量790mg)。
N−Boc−エチレンジアミン(800mg、5mmol)およびm−トリルイソシアネート(665mg、5mmol)を、アセトニトリル中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 1:1)による精製の前に、シリカゲルに吸収して、所望の化合物を白色固体として得た(300mg、21%)(MS(+ESI、m/e)294(M+H)+)。このN−Boc保護された化合物(300mg、1.02mmol)を、ギ酸(10ml)中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰の酸を除去して、表題の化合物のギ酸塩を白色発泡体として得た(210mg)。
エタノール(10mL)中の、工程AからのN−(4−エトキシ−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステル(150mg,0.38mmol)および工程Bからの2−(3−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)エト−1−イルアミンのギ酸塩(210mg、0.89mmol)の溶液を、トリエチルアミン(133mg、1.44mmol)に添加した。この反応物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc中の5%MeOH)によって精製して、表題の化合物を得た(130mg、91%)。
MS(+ESI、m/e)545(M+H)+。
工程Cからの中間体(130mg、0.24mmol)を、ピリジン(5mL)中に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド(77mg、0.72mmol)を、滴下して添加し、そしてこの混合物を、50℃にてアルゴン雰囲気下で一晩加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 1:2、次いでEtOAc中のMeOH)によって精製して、表題の化合物を得た(140mg、93%)。
MS(+ESI、m/e)616(M+H)+。
工程Dからの化合物(120mg、0.19mmol)を、ギ酸(10mL)中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて36時間攪拌した。過剰の酸を除去して、表題の化合物を淡黄色の発泡体として得た(100mg、93%)。
MS(+ESI、m/e)560(M+H)+。
(N−(4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成)
(工程A:N−(4−エトキシ−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシンtert−ブチルエステルの調製)
エタノール(25mL)中の、3,4−ジエトキシ−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール(1g、0.52mmol)およびL−チロシンt−ブチルエステル(1.25g、0.52mmol)の溶液を、室温にて60時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAC 1:1)によって精製して、表題の中間体を得た(1.75g、88%)。
MS(+ESI、m/e)382(M+H)+。
工程Aからの中間体(400mg、1.05mmol)を、ピリジン(10mL)中に溶解し、そしてジメチルカルバモイルクロリド(338mg、3.15mmol)を、添加した。この反応物を、室温にて不活性雰囲気下で一晩攪拌した。TLCは、大量の未反応開始材料を示したので、この混合物を、50℃にてさらに48時間加熱した。過剰のピリジンを減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 1:1)によって精製して、表題の中間体を得た(280mg、59%)。
MS(+ESI、m/e)453(M+H)+。
THF(5mL、10mmol)中のジメチルアミンの2M溶液を、エタノール(10mL)中の、工程Bからの化合物(180mg、0.35mmol)の溶液に添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:MeOH:Et3N 90:10:1)によって精製して、表題の化合物を白色の発泡体として得た(140mg、88%)。
分析。C220H29N5O5Sについての計算値:C、53.2;H、6.47;N、15.51。実測値:C、52.94;H、6.18;N、15.34。
(N−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成)
L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例31の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
(N−(2−(N−シクロヘキシル−N−メチル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成)
L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例14の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
(N−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成)
L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例70の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
(N−(2−(N−メチル−N−プロピル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成)
L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例61の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
(N−(3−クロロピラジン−2−イル)−L−4−[tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステルの合成)
(工程A:N−(3−クロロピラジン−2−イル)−L−4−ニトロフェニルアラニンの調製)
4−ニトロフェニルアラニン(50mm、10.59mg)を、1.0当量(1.26g)のナトリウム金属を含む無水エタノール中で攪拌した。この反応混合物をストリップして、褐色固体を得、そしてこのナトリウム塩を、1.0当量(7.45g)の2,3−ジクロロピラジンを含むブタノール(200mL)中に溶解した。この反応混合物を一晩潅流し、次いでこの溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水(1×)、ブライン(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして、15.5gの表題の中間体を褐色油として得た。
分析:MS:(+)FAB[M+H] 1つのClを伴うM/Z 323。
工程Aからの中間体を、300mLの無水エタノール中に懸濁した。反応フラスコを氷浴中に置き、そして0℃まで冷却し、そしてHCl(g)を、反応中に15分間通気した。ガスチューブを乾燥チューブに置き換え、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。エタノールを減圧下でストリップして、暗褐色の残渣を得、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO3(2×)、H2O(1×)、ブライン(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして、15gの暗褐色油を得た。この油(8.0g)を、メチレンクロリド中に充填されたシリカ60カラム上でクロマトグラフして、1.5g(20%収量)の表題の中間体を得た。
分析:MS:EI M+ M/Z 350 1つのClが存在する。
工程Bからの中間体(0.75g、0.021mol)を、50mLのエタノールおよび0.40gのPd/C触媒を含有するPaar水素化瓶に置いた。この瓶を、Paar振盪器上に50psiのH2下で3時間置いた。次いで、この反応混合物を、燒結ガラス漏斗(F)を通して濾過し、そして濾過した触媒を、エタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液をストリップして黄色油を得、そしてこの油を、酢酸エチル中に溶解した。黄色沈殿物が形成した。そしてこれを濾過した。この濾液を、NaHCO3溶液(1×)、ブライン(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして表題の中間体を黄色油として得た(0.340g、55%収量)。
N−Bocピペリジン4−カルボン酸(0.253g、1.0当量、0.0011mol)を、30mLメチレンクロリド中で攪拌し、そして反応混合物を、氷浴中で0℃まで冷却した。HOBt(0.224g、1.5当量)を添加し、そしてこの混合物を10分間攪拌し、次いで、工程Cからの中間体(1当量、0.32g)を添加した。この反応混合物を5分間攪拌し、次いで、1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド(0.25g、1.1当量)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応物を濾過し、そしれその濾液をストリップして黄色固体を得た。この固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして濾過した。この酢酸エチル溶液を、10%クエン酸(1×)、H2O(1×)、ブライン(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして黄色油を得た(0.630g:MS:EI M+ M/Z
531(1クロロ))。この黄色油を、3:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出するシリカ60カラム上でクロマトグラフして、0.097gの表題化合物を得た。この化合物はまた、本発明の他の化合物の中間体として使用され得る。
分析:CHN:理論値(0.5H2O):C、57.71;H、6.72;N、12.94。実測値:C、57.79;H、6.32;N、12.78。MS:M+ M/Z 531(1クロロ)。
インビトロアッセイを使用して、α4β1インテグリンに対する候補化合物の結合を評価した。このアッセイにおいて結合する化合物を使用して、従来のアッセイ(例えば、競合アッセイ)によって生物学的サンプル中のVCAM−1レベルを評価し得る。このアッセイは、約1nM程度の低いIC50値に対して感受性である。
以下は、次の実施例で記載される実験的自己免疫脳脊髄炎(「EAE」)モデル、または他のインビボモデルにおいて活性である化合物について必要とされる血漿レベルを決定するためのインビトロアッセイを記載する。
(インビボ評価)
標準的な多発性硬化症モデルである、実験用自己免疫(またはアレルギー性)脳脊髄炎(Experimental Autoimmune(or Allergic)Encephalomyelitis)(「EAE」)を使用して、ラットまたはモルモットにおける運動障害を低減するための候補化合物の効果を決定した。運動障害における低減は、白血球と内皮との間の接着をブロックすることに基づき、そしてこの候補化合物における抗炎症活性に相関する。このモデルは、以前に、Keszthelyiら、Neurology、1996、47:1053−1059によって記載されており、そして疾患の発症の遅延を測定する。
0 変化なし
1 尾の虚弱または麻痺
2 後肢の虚弱
3 後肢の麻痺
4 瀕死または死。
(喘息モデル)
α4β1インテグリンによって媒介される炎症状態としては、例えば、慢性喘息で生じる、気道応答性亢進および閉塞が挙げられる。以下は、喘息の処置における使用のための本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得る喘息モデルを記載する。
0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水(w/v)中の候補化合物の溶液(濃度30.0mg/mL)を、以下の手順を使用して調製する。
1.100mLメスフラスコに0.5g重炭酸ナトリウムを添加する。
2.約90.0mLの生理食塩水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する。
3.生理食塩水を用いて100.0mLにし、そして徹底的に混合する。
1.10.0mLメスフラスコに0.300gの候補化合物を添加する。
2.約9.7mLの0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を添加する。
3.この候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
4.0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を用いて10.0mLにし、そして徹底的に混合する。
(同種移植片モデル)
同種移植拒絶(炎症細胞の浸潤に関連する)は、長期間の同種移植片の生存に対する主要な障壁である。細胞表面接着分子は、インビトロにおける同種抗原認識を容易にし、そしてインビボにおけるリンパ球密集(traffic)について重大であり得る。以下は、同種移植拒絶の制御における本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得るモデルを記載する。
(項1) 患者においてVLA−4により媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Iaおよび/またはIbの化合物ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する:
式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少なくとも5個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は、単環式であり;
そしてさらにここで、式IaまたはIbの該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立して、水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3およびR3'は独立して、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、そして
R3およびR3'が結合して置換基を形成する場合には、=CHZ(ここでZは上で定義され、ただし、Zはヒドロキシルでチオールでもない)、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2、および−NR4−からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、R4とR1またはR4とR2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し;
Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そして
W’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され;
Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−NR”R”からなる群より選択され、ここで各R”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される;そしてさらに、式Iaおよび/またはIbの化合物は、約15μM以下のIC50で表される、VLA−4に対する結合親和性を有する、方法。
(項2) 項1に記載の方法であって、ここで、R3は、−(CH2)x−Ar−R9であり、ここで、Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノ、およびオキシスルホニルからなる群より選択され;そしてxは、0〜4の整数であり;そしてR3'は、水素である、方法。
(項3) 項2に記載の方法であって、ここで、R3は、以下の式の基であり:
方法。
(項4) 項3に記載の方法であって、ここで、R9は、フェニル環のパラ位にあり、そしてxは、1〜4の整数である、方法。
(項5) 項4に記載の方法であって、ここで、R9は、−O−Z−NR11R11'および−O−Z−R12からなる群より選択され、ここで、R11およびR11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、R11およびR11'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R12は、複素環および置換複素環からなる群より選択され、そしてZは、−C(O)−および−SO2−からなる群より選択される、方法。
(項6) Zが−C(O)−である、項5に記載の方法。
(項7) R9が−OC(O)NR11R11'である、項6に記載の方法。
(項8) Qが−NR4−である、項1に記載の方法。
(項9) 項1に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、以下の式IIa、IIbを有し、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有し:
環Aおよび環Bは、独立してヘテロアリール環において2つの窒素原子を有するヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
あるいは、必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組が、それらが結合する原子と共に、複素環式または置換複素環式環を形成するように結合され得:但し、環Bが、6−アミノまたは置換アミノピリミジン−4−イル基を形成しない、方法。
(項10) 項9に記載の方法であって、ここで、環Aは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し、該ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、必要に応じてアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基と置換され、そして
環Bは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、必要に応じてアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基と置換される、方法。
(項11) 項1に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、以下の式IIIa、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfを有し、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有し:
R4'は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
bは、1または2である、方法。
(項12) 前記化合物が、式IIId、IIIeまたはIIIfから選択される、項11の方法。
(項13) 患者において、VLA−4により媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療上有効な量の以下の式IVaおよび/またはIVbの化合物、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物を投与する工程を包含し;
式IVbにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびW’と一緒になって連結して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少なくとも5個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、そして該複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、またはさらに含み、ここで、該複素環式基は単環式であり;
そしてさらに、ここで、式IVaまたはIVbの該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、以下:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは、水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R13は、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてCyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R14は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、Cy−C1-10アルキル、Cy−C2-10アルケニル、およびCy−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいは該R13、R14およびこれらが結合される原子は、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成し;
R15は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリール−C1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいは該R14、R15およびこれらが結合される炭素は、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員環の単環式環または二環式環を形成し;
Raは、CyおよびRxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Cyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rbは、Ra、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される群で置換され;
Rcは、ハロゲン、NO2、C(O)ORf、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、およびCNからなる群より選択され;
RdおよびReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいはRdおよびReは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式を形成し;
RfおよびRgは、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキル(ここで、Cyは、必要に応じて、C1-10アルキルで置換される)から独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環の環を形成し;
Rhは、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、および−SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Riは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rxは、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3、オキソ、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、−OS(O)2ORd、および−OP(O)(ORd)2からなる群より選択され;
Ryは、Rx、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式からなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
Wは、炭素および窒素からなる群より選択され;
W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、S(O)およびS(O)2からなる群より選択され;
X’は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRh、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
そしてさらに、式IVaおよび/またはIVbの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるVLA−4に対する結合親和性を有する、方法。
(項14) 項13に記載の方法であって、前記R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと連結して、ヘテロアリール基または置換のヘテロアリール基を形成し、ここで、該ヘテロアリールアリール基は、ヘテロアリール環において2個の窒素原子有する、方法。
(項15) 項14に記載の方法であって、前記R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと互いに連結して、ピリダジンン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し;ここで該ピリダジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基、必要に応じて置換される、方法。
(項16) 項13に記載の方法であって、前記Xは、−C(O)ORdである、方法。
(項17) 項13に記載の方法であって、ここで、前記化合物が、以下の式Va、Vc、Vd、VeまたはVf、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有し;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
bは1または2である、方法。
(項18) 前記化合物が、式Vd、VeまたはVfから選択される、項17に記載の方法。
(項19) 患者における、VLA−4によって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアならびに治療的有効量の以下の式のVIaおよび/またはVIbの化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマーならびに薬学的に受容可能なそれらの塩を含む薬学的組成物を投与する工程を包含し:
式VIbでは、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒に連結されて、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、そして該複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり;
そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式であり(ここで、Rは、水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2であり(ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され)からなる群より選択される1〜3個の置換基を用いて必要に応じて置換されており;
R23は、水素、Ra'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1-10アルキルおよびRb'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;
R24は、Ar1−Ar2−C1-10アルキル、Ar1−Ar2−C2-10アルケニル、Ar1−Ar2−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ar1およびAr2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
R25は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Ra'は、Cy、−ORd'、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd'、−SRd'、−S(O)2ORd'、−S(O)mNRd'Re'、−NRd'Re'、−O(CRf'Rg')nNRd'Re'、−C(O)Rd'、−CO2Rd'、−CO2(CRf'Rg')nCONRd'Re'、−OC(O)Rd'、−CN、−C(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)Re'、−OC(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)ORe'、−NRd'C(O)NRd'Re'、−CRd'(N−ORe')、CF3および−OCF3からなる群より選択され;
ここで、Cyは、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Rb'は、Ra'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Rc'から独立して選択される基で必要に応じて置換され;
Rc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、ヒドロキシル、CF3およびアリールオキシからなる群より選択され;
Rd'およびRe'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCyC1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されるか;またはRd'およびRe'は、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環式環を形成し;
Rf'およびRg'は、水素、C1-10アルキル、CyおよびCy−C1-10アルキルから独立して選択されるか;またはRf'およびRg'は、それらが結合している炭素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5員〜7員の環を形成し;
Rh'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキルまたは−SO2Ri'からなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは各々、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Ri'は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニルおよびアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
X"は、−C(O)ORd'、−P(O)(ORd')(ORe')、−P(O)(Rd')(ORe')、−S(O)mORd'、−C(O)NRd'Rh'、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
そして、式VIaおよび/またはVIbの該化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるような、VLA−4に対する結合親和性を有する、方法。
(項20) 項19に記載の方法であって、R1およびR2が、それらがそれぞれ結合する炭素原子およびWと一緒に連結され、ヘテロアリール環において2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリールを形成する、方法。
(項21) 項20に記載の方法であって、R1およびR2が、それらがそれぞれ結合する炭素原子およびWと一緒に連結され、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される、方法。
(項22) X”が−C(O)ORd'である、項19に記載の方法。
(項23) R24が、−CH2−Ar2−Ar1であり、そしてR25が水素である、項19に記載の方法。
(項24) 項19に記載の方法であって、前記化合物が以下の式VIIa、VIIc、VIId、VIIe、またはVIIfを有し、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有し:
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群より選択され、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され;
bは1または2でありる、方法。
(項25) 項24に記載の方法であって、前記化合物が式VIId、VIIeまたはVIIfから選択される、方法。
(項26) 項1、13または19に記載の方法であって、VLA−4に媒介される前記疾患が炎症性疾患である、方法。
(項27) 以下の式Iaおよび/またはIbの化合物、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって:
式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式基において少なくとも5つの原子を有し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そして該複素環式基は、単環式であり;
そしてさらに、式IaまたはIbの該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(各Rは独立して、水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(Rは水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される);
R3は、−(CH2)x−Ar−R9であり、ここでArは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群より選択され;そしてxは0〜4の整数であり;
R3'は、水素、イソプロピルおよび−CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2、および−NR4−からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、あるいは必要に応じてR4とR1またはR4とR2が、それらが結合する原子と一緒になって結合して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基を形成し;
Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そして
W’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され;
Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、および−NR”R”からなる群より選択され、ここで各R”は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択され;
そしてさらに、式Iaおよび/またはIbの化合物は、約15μM以下のIC50によって表現されるようなVLA−4に対する結合親和性を有する、化合物。
(項28) 項27に記載の化合物であって、R3が以下の群の式:
(項29) 項28に記載の化合物であって、R9はフェニル環のパラ位にあり、そしてxは1〜4の整数である、化合物。
(項30) 項29に記載の化合物であって、ここで、R9が、−O−Z−NR11R11'および−O−Z−R12からなる群から選択され、ここで、R11およびR11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式からなる群から独立して選択され、そしてここで、R11およびR11'は、結合して複素環または置換複素環を形成し、R12は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、そしてZは、−C(O)−および−SO2−からなる群から選択される、化合物。
(項31) Zが−C(O)−である、項30に記載の化合物。
(項32) R9が−OC(O)NR11R11'である、項31に記載の化合物。
(項33) Qが−NR4−である、項27に記載の化合物。
(項34) 前記化合物が、以下の式IIaまたはIIb、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有する、項27に記載の化合物であって、:
環Aおよび環Bが、ヘテロアリール環において2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール環を独立して形成し、
R5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
あるいは、必要に応じて、R4および環B、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1つが、それらが結合する原子と一緒になって、結合され得て、複素環式環または置換複素環式環を形成し;但し、環Bが、6−アミノまたは置換アミノピリミジン−4−イル基を形成しない、化合物。
(項35) 項34に記載の化合物であって、ここで環Aがピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され、そして
環Bがピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される、化合物。
(項36) 項27に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、式IIIa、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIf、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有し;
R4'が、水素またはアルキルからなる群より選択されるか、または必要に応じて、R4'およびR5、R4'およびR6、R5およびR6、R5およびR8またはR6およびR8の1つが、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成し、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択された1〜3個のさらなるヘテロ環原子を任意に含み、
R4"が、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R7およびR8が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され、
R16およびR17が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
R20が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択され;
R21が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
bが、1または2である、化合物。
(項37) 前記化合物が式IIId、IIIeまたはIIIfから選択される、項36に記載の化合物。
(項38) 式IVaの化合物、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であり;
そしてさらにここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立して、水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R13は、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてCyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R14は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、Cy−C1-10アルキル、Cy−C2-10アルケニル、およびCy−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいは該R13、R14およびこれらが結合される原子は、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成し;
R15は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリール−C1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいは該R14、R15およびこれらが結合される炭素は、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員環の単環式環または二環式環を形成し;
Raは、CyおよびRxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Cyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rbは、Ra、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される群で置換され;
Rcは、ハロゲン、NO2、C(O)ORf、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、およびCNからなる群より選択され;
RdおよびReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、Cy、およびCy−C1-10アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
あるいはRdおよびReは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式を形成し;
RfおよびRgは、水素、C1-10アルキル、Cy、およびCy−C1-10アルキル(ここで、Cyは、必要に応じて、C1-10アルキルで置換される)から独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環の環を形成し;
Rhは、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、および−SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Riは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rxは、−ORd、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd、−SRd、−S(O)2ORd、−S(O)mNRdRe、−NRdRe、−O(CRfRg)nNRdRe、−C(O)Rd、−CO2Rd、−CO2(CRfRg)nCONRdRe、−OC(O)Rd、−CN、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CRd(N−ORe)、CF3、オキソ、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、−OS(O)2ORd、および−OP(O)(ORd)2からなる群より選択され;
Ryは、Rx、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式からなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
Wは、炭素および窒素からなる群より選択され;
W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、S(O)およびS(O)2からなる群より選択され;
X’は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRh、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
そしてさらに、式IVの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるVLA−4に対する結合親和性を有し、
但し、R1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、2−アリールピリミジン−4−イル基を形成し、R14が水素である場合、次いでR15は、必要に応じてヒドロキシルで置換された1〜6炭素原子由来のアルキルではなく;そしてR1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、5−アリールピラジン−2−イル基を形成し、そしてR14が水素である場合、次いでR15は、4−ヒドロキシルベンジルではない、化合物。
(項39) 項38に記載の化合物であって、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結して、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し;ここで該ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環は、必要に応じてアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基と置換される、化合物。
(項40) 項38に記載の化合物であって、前記X’は、−C(O)ORdである、化合物。
(項41) 項38に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、式Va、Vc、Vd、VeまたはVf、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有し;
R5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群より選択され;
R6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−SO2R10からなる群より選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換シアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;
bは、1または2である、化合物。
(項42) 前記化合物が式Vd、VeまたはVfから選択される、項41に記載の化合物。
(項43) 式VIaおよび/またはVIbの化合物、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩であって:
式VIbにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少なくとも5個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は、単環式であり;
そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで各Rは独立して、水素もしくはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここでRは水素もしくはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され;
R23は、水素、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1-10アルキル、およびRb'から独立して選択された1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;
R24は、Ar1−Ar2−C1-10アルキル、Ar1−Ar2−C2-10アルケニル、Ar1−Ar2−C2-10アルキニルからなる群より選択され、ここでAr1およびAr2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールの各々は必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R25は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ra'から選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ra'は、Cy、−ORd'、−NO2、ハロゲン、−S(O)mRd'、−SRd'、−S(O)2ORd'、−S(O)mNRd'Re'、−NRd'Re'、−O(CRf'Rg')nNRd'Re'、−C(O)Rd'、−CO2Rd'、−CO2(CRf'Rg')nCONRd'Re'、−OC(O)Rd'、−CN,−C(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)Re'、−OC(O)NRd'Re'、−NRd'C(O)ORe'、−Nrd'C(O)NRd'Re'、−CRd'(N−ORe')、CF3、および−OCF3からなる群より選択され;
ここでCyは必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rb'は、Ra'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールC1-10アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは必要に応じて、Rc'から独立して選択される基で置換され;
Rc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールC1-4アルキル、ヒドロキシ、CF3、およびアリールオキシからなる群より選択され;
Rd'およびRe'は独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、CyおよびCyC1-10アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の基で置換されるか;またはRd'およびRe'は、連結される原子とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環式環を形成し;
Rf'およびRg'は独立して、水素、C1-10アルキル、CyおよびCy−C1-10アルキルから選択されるか;またはRf'およびRg'は、連結される炭素とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の環を形成し;
Rh'は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、もしくは−SO2Ri'からなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ri'は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
X”は、−C(O)ORd'、−P(O)(ORd')(ORe')、−P(O)(Rd')(ORe')、−S(O)mORd'、−C(O)NRd'Rh'、および−5−テトラゾリルからなる群より選択され;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
さらにここで、式VIaおよび/またはVIbの化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるようなVLA−4ヘの結合親和性を有する、化合物。
(項44) 項43に記載の化合物であって、R1およびR2は、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、ヘテロアリール基において2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成する、化合物。
(項45) 項44に記載の化合物であって、R1およびR2は、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し;ここで該ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾールまたは1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環をは、必要に応じてアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1〜3個の置換基と置換される、化合物。
(項46) X”が−C(O)ORd'である、項43に記載の化合物。
(項47) R24が、−CH2−Ar2−Ar1であり、そしてR25が水素である、項43に記載の化合物。
(項48) 項43に記載の化合物であって、該化合物は、式VIIa、VIIc、VIId、VIIeまたはVIIf、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有を有し:
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる独立して選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され;
bは、1または2である、化合物。
(項49) 前記化合物が、式VIId、VIIeまたはVIIfより選択される、項48に記載の化合物。
(項50) 以下からなる群から選択される化合物:
N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−[5−(N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−[5−(N,N−ジ−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−[N−(1−N’−メチルピラゾール−4−イルスルホニル)−N−メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−[5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−[5−(N−メチル−N−3−ピリジルスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル、
N−(5−(N−メチル−N−(1−ブチルピラゾール−4−イル)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−(2−(N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,4−6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−イソプロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−ブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−プロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ジエチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−ベンジルオキシピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−(5−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(3−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピラジン−2−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,2,2−トリフロオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−ベンジルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−N,N−ジメチルカルバミルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−3−(1−メチルピラゾール)スルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(6−フェニルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(6−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−シクロヘキシルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−フランメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−4−クロロフェニルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−フロオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(1−プロピルブチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロブチルアミノ)−5−エチルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(イソプロピル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−3−メチルブチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(2−トリル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−2−メチルプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ジメチルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニル−2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニル−2,2−ジフルオロエチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−プロピルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フロオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−イソプロピルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−2−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(2−フェニルエチルピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(N−メチル−N−3−ピリジンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−N,N−ジメチルアミノ−5−(N−メチル−N−4−トルエンスルホニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−フェニルアラニン、
N−(5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−メトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2,4,6−トリエチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−トリフロオロメチルフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,6−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(4−ピリジル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−エチルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(3−ピリジル)フェニルアラニン、
N−(2−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2−シアノフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−(2−シアノフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジフルオロフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(o−トリル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−4−シクロフェニルアミノ)−5−(2,4,6−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(4−(2,6−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−メトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−tert−2−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(5−(N−メチル−N−2−(4−ピリジル)エチル−ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)−5−エチルピリミジン−4−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−チロシン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン tert−ブチルエステル、
N−[4−(2−(3−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)エタ−1−イルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−(N,N−ジ−n−ヘキシルアミノ)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−シクロヘキシル−N−メチル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、N−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(2−(N−メチル−N−プロピル)−5−(2−トリル)ピリミジン−4−イル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニン、
N−(3−クロロピラジン−2−イル)−L−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステル、
およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
(項51) 薬学的に受容可能なキャリアならびに治療有効量の以下の式Iaおよび/またはIbの化合物:
式Ibにおいて、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環式基中に少なくとも5個の原子を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり;
そしてさらにここで、式IaまたはIbの該アリール基、該シクロアルキル基、該シクロアルケニル基、該ヘテロアリール基または該複素環式基は、必要に応じて、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される);
R3は、−(CH2)x−Ar−R9であって、ここで、Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキスルホニルアミノ、およびオキシスルホニルからなる群から選択され、そしてxは0〜4の整数であり;
R3'は、水素、イソプロピル、−CH2Zからなる群から選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2、および−NR4−からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択されるか、または、必要に応じて、R4およびR1またはR4およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基または置換複素環式基を形成し;
Wは、窒素および炭素からなる群から選択され;そして
W’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、S(O)、およびS(O)2からなる群から選択され;
Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−NR’’R’’からなる群から選択され、ここで各R’’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立して選択される;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって;
そしてさらにここで、該式Iaおよび/またはIbの化合物が、約15μM以下のIC50により表されるようなVLA−4に対する結合親和性を有する、薬学的組成物。
(項52) R3が、以下の式:
(項53) R9がフェニル環のパラ位にあり;そしてxが1〜4の整数である、項52に記載の薬学的組成物。
(項54) R9が、−O−Z−NR11R11'および−O−Z−R12からなる群から選択され、ここでR11およびR11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環からなる群から独立して選択され、そしてR11およびR11'が結合して複素環または置換複素環を形成し、R12は、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、そしてZは、−C(O)−および−SO2−からなる群から選択される、項53に記載の薬学的組成物。
(項55) Zが−C(O)−である、項54に記載の薬学的組成物。
(項56) R9が−OC(O)NR11R11'である、項55に記載の薬学的組成物。
(項57) Qが−NR4−である、項51に記載の薬学的組成物。
(項58) 項51に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化合物が、以下の式IIaまたはIIb:
ここで、
環Aおよび環Bは、ヘテロアリール環内に2つの窒素原子を有するヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
または必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、複素環式環または置換複素環式環を形成し得る、化合物;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であり;ただし、環Bは6−アミノピリミジン−4−イル基または置換アミノピリミジン−4−イル基を形成しない、薬学的組成物。
(項59) 項58に記載の薬学的組成物であって、ここで環Aは、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環を形成し、ここで該ピリダジン環、該ピリミジン環または該ピラジン環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、そして
環Bは、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール環または1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し、ここで該ピリダジン環、該ピリミジン環または該ピラジン環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換される、
薬学的組成物。
(項60) 項51に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化合物は以下の式IIIa、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIf:
ここで、
R4'は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、R4'およびR5、R4'およびR6、R5およびR6、R5およびR8、またはR6およびR8のうちの1組は、それらが結合している原子と一緒になって結合して、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ環原子を含む、複素環式基、置換複素環式基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し;
R4''は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
bは1または2である、化合物;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
(項61) 前記化合物が、式IIId、式IIIeまたは式IIIfから選択される、項60に記載の薬学的組成物。
(項62) 薬学的に受容可能なキャリアならびに治療有効量の以下の式IVaの化合物:
そしてさらにここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される);
R13は、水素、C1〜10アルキル、Cy、およびCy−C1〜10アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてCyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R14は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、Cy、Cy−C1〜10アルキル、Cy−C2〜10アルケニルおよびCy−C2〜10アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じてRyから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
または、R13、R14およびそれらが結合している原子は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成し;
R15は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、アリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
またはR14、R15およびそれらが結合している炭素は、N、OおよびSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員環の単環式環または二環式環を形成し;
Raは、CyおよびRxから選択される基からなる群から選択され、ここでCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rbは、Ra、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される基で置換され;
Rcは、ハロゲン、NO2、C(O)ORf、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールC1〜4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRgおよびCNからなる群から選択され;
RdおよびReは、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、CyおよびCyC1〜10アルキルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;
またはRdおよびReは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式環を形成し;
RfおよびRgは、水素、C1〜10アルキル、CyおよびCy−C1〜10アルキルから独立して選択され、ここでCyは、必要に応じて、C1〜10アルキルで置換されるか;またはRfおよびRgは、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環を形成し;
Rhは、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜10アルキル、および−SO2Riからなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Riは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、およびアリールからなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rxは、
Ryは、Rx、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;
Wは、炭素および窒素からなる群から選択され;
W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され;
X’は、−C(O)ORd、−P(O)(ORd)(ORe)、−P(O)(Rd)(ORe)、−S(O)mORd、−C(O)NRdRh、および−5−テトラゾリルからなる群から選択される;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって;
そしてさらにここで、該式IVの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるようなVLA−4に対する結合親和性を有し;
ただし、R1およびR2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびWと一緒になって結合して、2−アリールピリミジン−4−イル基を形成し、かつR14が水素である場合、R15は、必要に応じてヒドロキシル基により置換された1〜6炭素原子のアルキルではなく;そしてR1およびR2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびWと一緒になって結合して、5−アリールピラジン−2−イル基を形成し、かつR14が水素である場合、R15は4−ヒドロキシベンジルではない、薬学的組成物。
(項63) R1およびR2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびWと一緒になって結合して、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール環または1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し;ここで該ピリダジン環、該ピリミジン環、該ピラジン環、該1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール環または該1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換される、項62に記載の薬学的組成物。
(項64) X’が−C(O)ORdである、項62に記載の薬学的組成物。
(項65) 項62に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化合物が、以下の式Va、Vc、Vd、VeまたはVf:
ここで、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして、
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;そして、
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
bは、1または2である;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
(項66) 前記化合物が、式Vd、VeまたはVfから選択される、項65に記載の薬学的組成物。
(項67) 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下の式VIaおよび/またはVIbの化合物:
式VIbにおいて、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環式基中に少なくとも5個の原子を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり;
そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの該アリール基、該シクロアルキル基、該シクロアルケニル基、該ヘテロアリール基または該複素環式基は、必要に応じて、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環式、−OS(O)2−置換複素環式、−OSO2−NRR(ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである)、−NRS(O)2−アルキル、−NRS(O)2−置換アルキル、−NRS(O)2−アリール、−NRS(O)2−置換アリール、−NRS(O)2−ヘテロアリール、−NRS(O)2−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−複素環式、−NRS(O)2−置換複素環式、−NRS(O)2−NR−アルキル、−NRS(O)2−NR−置換アルキル、−NRS(O)2−NR−アリール、−NRS(O)2−NR−置換アリール、−NRS(O)2−NR−ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−置換ヘテロアリール、−NRS(O)2−NR−複素環式、−NRS(O)2−NR−置換複素環式(ここで、Rは水素またはアルキルである)、−N[S(O)2−R’]2および−N[S(O)2−NR’]2(ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される);
R23は、水素、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1〜10アルキル、およびRb'から独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群から選択され;
R24は、Ar1−Ar2−C1〜10アルキル、Ar1−Ar2−C2〜10アルケニル、Ar1−Ar2−C2〜10アルキニルからなる群から選択され、ここでAr1およびAr2は、独立してアリールまたはヘテロアリール(これらの各々は、必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される)であり;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R25は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ra'から選択される1〜4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ra'は、
ここで、Cyは、必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Rb'は、Ra'、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rc'から独立して選択される基で置換され;
Rc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールC1〜4アルキル、ヒドロキシ、CF3およびアリールオキシからなる群から選択され;
Rd'およびRe'は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、CyおよびCyC1〜10アルキルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか;またはRd'およびRe'は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員環の複素環式環を形成し;
Rf'およびRg'は、水素、C1〜10アルキル、CyおよびCy−C1〜10アルキルから独立して選択されるか;またはRf'およびRg'は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜7員環の環を形成し;
Rh'は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シアノ、アリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜10アルキル、または−SO2Ri'からなる群から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ra'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rb'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Ri'は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、およびアリールからなる群から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rc'から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
X’’は、−C(O)ORd'、−P(O)(ORd')(ORe')、−P(O)(Rd')(ORe')、−S(O)mORd'、−C(O)NRd'Rh'、および−5−テトラゾリルからなる群から選択され;
mは1〜2の整数であり;
nは1〜10の整数である;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって;
そしてさらにここで、式VIaおよび/またはVIbの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるようなVLA−4に対する結合親和性を有する、薬学的組成物。
(項68) R1およびR2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびWと一緒になって結合して、ヘテロアリール環上に2個の窒素原子を有するヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成する、項67に記載の薬学的組成物。
(項69) 項68に記載の薬学的組成物であって、ここでR1およびR2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびWと一緒になって結合して、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール環または1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環を形成し;ここで、該ピリダジン環、該ピリミジン環、該ピラジン環、該1−オキソ−1,2,5−チアジアゾール環または該1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、およびハロゲンからなる群から選択される、1〜3個の置換基で置換される、薬学的組成物。
(項70) X’’が−C(O)ORd'である、項67に記載の薬学的組成物。
(項71) R24が、−CH2−Ar2−Ar1であり、かつR25が水素である、項67に記載の薬学的組成物。
(項72) 項67に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、以下の式VIIa、VIIc、VIId、VIIeまたはVIIf:
ここで、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され;そして
R18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択され;
R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され;
bは1または2である;
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
(項73) 前記化合物が、式VIId、VIIeまたはVIIfから選択される、項72に記載の薬学的組成物。
(項74) 生物学的サンプルにおいてVLA−4を結合する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと項27、38、43または50に記載の化合物を、該化合物がVLA−4に結合する条件下で接触させる工程を包含する、方法。
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- 明細書に記載の発明。
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