KR100711840B1 - Ｖｌａ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체 - Google Patents

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쏘세트유진디.
아스웰수잔
웰마커그레고리에스.
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사란타키스디미트리오스
드레센대런비.
그랜트프랜시네에스.
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Abstract

VLA-4에 결합하는 화학식(Ia) 및 (Ib)과 같은 화합물을 개시한다. 이들 화합물의 일부는 또한 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제한다. 이러한 화합물은 포유류, 예를 들면 인간 환자의 염증성 질병, 예컨대 천식, 알츠하이머병, 죽상 동맥 경화증, AIDS성 치매, 당뇨병, 염증성 장 질병, 류마티즘성 관절염, 조직 이식, 암 전이 및 심근 허혈의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질병의 치료를 위하여 투여할 수 있다.

Description

ＶＬＡ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체{Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders}
관련 출원
본 출원은 1999년 1월 22일에 출원된 미국 출원 60/116,923호 및 1999년 10월 21일에 출원된 미국 출원 60/160,999호에 대하여 우선권을 주장하며; 전체로 인용에 의해 여기에 통합되어 있다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
참고문헌
하기 문헌, 특허 및 특허 출원을 본 출원에서 위첨자 숫자로 표시하여 인용한다.
1 Hemler 및 Takada, European Patent Application Publication No.330,506, 1989년 8월 30일 발행
2 Elices 등, Cell, 60:577-584(1990)
3 Springer, Nature, 346:425-434(1990)
4 Osborn, Cell, 62:3-6(1990)
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29 Kogan 등, 미국 특허 5,510,332호, 1996년 4월 23일 발행
30 국제특허출원공고 WO 96/01644호
상기 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 마치 각 개별 문헌, 특허 또는 특허 출원이 전체로 인용에 의해 통합되도록 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 동일한 정도로 전체로 인용에 의해 여기에 통합되어 있다.
기술 상태
Hemler 및 Takada1에 의해 최초로 확인된 VLA-4(또는 α4β1 인테그린 및 CD49d/CD29라고도 함)는 세포 표면 수용체의 β1 인테그린 군의 하나이며, 각각은 2개의 서브유닛인 α사슬과 β사슬을 포함한다. VLA-4는 α4사슬과 β1사슬을 함유한다. 적어도 9개의 β1 인테그린이 있으며, 모두 동일한 β1 사슬을 공유하며 각각은 고유한 α사슬을 갖는다. 이들 9개의 수용체는 모두 파이브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐과 같은 다양한 세포 매트릭스 분자의 상이한 보체와 결합한다. VLA-4는 예를 들면 파이브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 또한 내피 세포 및 다른 세포에 의해 발현되는 비매트릭스 분자와 결합한다. 이들 비매트릭스 분자로는 배양중인 시토킨-활성 인간 배꼽 정맥의 상피세포에서 발현되는 VCAM-1을 들 수 있다. VLA-4의 독특한 에피톱이 파이브로넥틴과 VCAM-1의 결합 활성에 기여하며 각 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 밝혀졌다2.
VLA-4 및 다른 세포 표면 수용체에 의해 매개된 세포간 유착은 수많은 염증 반응과 관련있다. 상처 부위 또는 다른 염증 자극 부위에서 활성화된 혈관 상피세 포는 백혈구에 유착하는 분자를 발현한다. 상피세포에 대한 백혈구의 유착 역학은 부분적으로 상피세포상의 상응하는 세포 표면 분자에 대한 백혈구상의 세포 표면 수용체의 인식 및 결합을 필요로 한다. 일단 결합하면, 백혈구는 혈관벽을 가로질러 상처 부위로 이동하여 감염에 대항하는 화학적 매개체를 방출한다. 면역계의 유착 수용체에 대한 개론은 예를 들면 Springer3 및 Osborn4을 참조한다.
실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE) 다발성 경화증(MS) 및 뇌막염과 같은 염증성 뇌 질환은 상피세포/백혈구 유착 기작이 다른 건강한 뇌 조직을 파괴하는 중추 신경계 질환의 예이다. 다수의 백혈구는 상기 염증 질병을 앓고 있는 환자의 혈뇌벽(BBB)을 가로질러 이동한다. 백혈구는 손상된 신경 전도 및 마비를 일으키는 광범위한 조직 손상을 야기하는 독성 매개체를 방출한다.
다른 조직계에서도 조직 손상이 백혈구의 이동 및 활성을 일으키는 유착 기작을 통하여 발생한다. 예를 들면, 심장 조직에 대한 심근 허혈에 따른 초기 손상은 훨씬 더 손상을 야기하는 손상된 조직으로의 백혈구 침투에 의해 더 악화될 수 있음이 밝혀졌다(Vedder 등5). 유착 기작에 의해 매개된 기타 염증성 또는 의료 질병의 예로는 천식6-8, 알츠하이머병, 죽상 동맥 경화증9-10, AIDS성 치매11, 당뇨병12-14(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질병15(궤양성 대장염 및 크론병), 다발성 경화증16-17, 류마티즘성 관절염18-21, 조직 이식22, 암 전이23-28 , 뇌막염, 뇌염, 발작, 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인성 호흡곤란 증후군에서 발생하는 손상과 같은 급성 백혈구-매개 폐 손상을 들 수 있다.
상술의 관점에서, VLA-4를 함유하는 생물학적 샘플의 VLA-4 수준을 측정하는 분석은 예를 들면 VLA-4 매개 질환을 진단하는데 유용할 것이다. 또한, 백혈구 유착을 이해하는데 있어서의 이들 진보에도 불구하고, 당업계는 단지 최근에 염증성 뇌 질병 및 기타 염증성 질환의 치료에 유착 억제제를 사용하는 것이 발표되었다29,30. 본 발명은 이들 필요성 및 다른 필요성을 제기한다.
발명의 요약
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 예를 들면 VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합과 같은 VLA-4에 의해 매개된 세포성 유착을 억제하는 약학 조성물 및 샘플중의 VLA-4의 존재를 분석하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하이다(하기 실시예 A에 기재된 방법을 사용하여 측정).
따라서, 방법 구체예중 하나에 있어서, 본 발명은 환자의 VLA-4 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 치료 유효량의 하기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure 112001017733848-pct00001
[화학식 Ib]
Figure 112001017733848-pct00002
식 중, 화학식(Ia)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 단환이며;
화학식(Ib)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W'와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭기는 단환이며;
또한 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 치환되며;
R3 및 R3'는 수소, 이소프로필, -CH2Z(Z는 수소, 히드록시, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시-치환 알킬, 카르복시-시클로알킬, 카르복시-치환 시클로알킬, 카르복시아릴, 카르복시-치환 아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시-치환 헤테로아릴, 카르복시헤테로시클릭, 카르복시-치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3 및 R3'는 결합되어 =CHZ(Z는 히드록시 또는 티올이 아니라면 상기 정의된 바와 같음), 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택된 치환기를 형성하고;
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -NR4-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 경우에 따라 R4와 R1 또는 R4와 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
W는 질소 및 탄소로 구성된 군으로부터 선택되며;
W'는 질소, 탄소, 산소, 황, S(O), 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케녹시, 치환된 알케녹시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 시클로알케녹시, 치환된 시클로알케녹시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시 및 -NR"R"(각각의 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 방법에서, R3이 -(CH2)x-Ar-R9이며, 식 중 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이며; R9는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 옥시티오카르보닐아미노, 티오아미디노, 티오카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐, 옥시술포닐아미노 및 옥시술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며; x는 0~4의 정수이다. R3'는 바람직하게는 알킬 또는 수소이며; 더욱 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직하게는 R3은 하기 화학식의 기이다:
Figure 112001017733848-pct00003
식 중, R9 및 x는 여기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R9는 페닐 고리의 파라 위치에 있으며; x는 1~4의 정수이며, 더욱 바람직하게는 x는 1이다.
바람직한 구현예에서, R9는 -O-Z-NR11R11' 및 -O-Z-R12(여기서 R11 및 R11'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R11과 R11'은 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭을 형성하며, R12는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 구성된 군으로부터 선택됨)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R9는 -OC(O)NR11R11'이며, 여기서 R11과 R11'은 여기에 정의된 바와 같다.
상기 방법에 있어서, Z는 바람직하게는 -C(O)-이다. 바람직하게는 Q는 -NR4- 이다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 화학식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다:
[화학식 IIa]
Figure 112001017733848-pct00004
[화학식 IIb]
Figure 112001017733848-pct00005
식 중, R3, R3' 및 X는 여기에 정의된 바와 같으며;
고리(A) 및 고리(B)는 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리에서 2개의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
또는 경우에 따라, R4와 고리(A), R4와 R5, R4와 R6, 또는 R5와 R6 중 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
단, 고리(B)는 6-아미노 또는 치환된 아미노 피리미딘-4-일 기를 형성하지 않는다.
바람직하게는, 고리(A)는 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고; 더욱 바람직하게는 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하며; 여기서 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 고리(B)는 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 방법은 하기 화학식(IIIa), (IIIc), (IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112001017733848-pct00006
[화학식 IIIc]
Figure 112001017733848-pct00007
[화학식 IIId]
Figure 112001017733848-pct00008
[화학식 IIIe]
Figure 112001017733848-pct00009
[화학식 IIIf]
Figure 112001017733848-pct00010
식 중, R3, R3' 및 X는 여기에 정의된 바와 같으며;
R4'는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 경우에 따라 R4'와 R5, R4'와 R6, R5와 R6, R5와 R8, 또는 R6과 R8중 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 추가적인 헤테로고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
R4"는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
바람직하게는, 본 방법은 화학식(IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 화합물을 사용한다.
다른 방법 구체예에 있어서, 본 발명은 환자의 VLA-4 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 치료 유효량의 하기 화학식(IVa) 및/또는 (IVb)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure 112001017733848-pct00011
[화학식 IVb]
Figure 112001017733848-pct00012
식 중, 화학식(IVa)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 단환이며;
화학식(IVb)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W'와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭기는 단환이며;
또한 화학식(IVa) 또는 (IVb)의 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 치환되며;
R13은 수소, C1-10알킬, Cy, 및 Cy-C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬은 경우에 따라 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며; 또 Cy는 경우에 따라 Rb로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
R14는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C 1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, 및 Cy-C2-10알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 페닐 및 RX로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 Cy는 경우에 따라 Ry로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
또는 R13, R14, 및 이들이 결합된 원자는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0~2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 이환 고리를 형성하고;
R15는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C 1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 RX로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 아릴 및 헤테로아릴은 경우에 따라 Ry로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
또는 R14, R15 및 이들이 결합된 탄소는 N, O 및 S로부터 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 3~7원 단환 또는 이환 고리를 형성하고;
Ra는 Cy 및 Rx로부터 선택된 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Cy는 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rb는 Ra, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴은 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
Rc는 할로겐, NO2, C(O)ORf, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, NRfRg, RfC(O)Rg, NRfC(O)NRf Rg 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10 알키닐, Cy 및 Cy C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rd와 Re는 이들이 결합된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5~7원 이환 고리를 형성하며;
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-10알킬, Cy 및 Cy-C1-10알킬로부터 선택되며, 여기서 Cy는 경우에 따라 C1-10알킬로 치환되며; 또는 Rf와 Rg는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 5~7원 고리를 형성하고;
Rh는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 시아노, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 및 -SO2Ri로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또 아릴과 헤테로아릴은 각각 경우에 따라 Rb로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ri는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rx는 -ORd, -NO2, 할로겐, -S(O)mRd, -SRd , -S(O)2ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdR e, -O(CRfRg)nNRdRe, -C(O)Rd, -CO2 Rd, -CO2(CRfRg)nCONRdRe , -OC(O)Rd, -CN, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), CF3, 옥소, NRdC(O)NRdSO2Ri, NRdS(O)mRe, -OS(O)2ORd, 및 -OP(O)(ORd)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ry는 Rx, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rx로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 1~2의 정수이며;
n은 1~10의 정수이고;
W는 탄소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택되며;
W'는 탄소, 질소, 산소, 황, S(O) 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X'는 -C(O)ORd, -P(O)(ORd)(ORe), -P(O)(Rd)(ORe), -S(O)mORd, -C(O)NRdRh 및 -5-테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 방법에서 R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리에 2개의 질소 원자를 갖는 치환 헤테로아릴기를 형성한다. 경우에 따라, 헤테로아릴 고리는 산소 또는 황과 같은 다른 헤테로원자를 함유해도 좋다. 더욱 바람직하게는, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, X'는 -C(O)ORd이다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 화학식(Va), (Vc), (Vd), (Ve) 또는 (Vf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다:
[화학식 Va]
Figure 112001017733848-pct00013
[화학식 Vc]
Figure 112001017733848-pct00014
[화학식 Vd]
Figure 112001017733848-pct00015
[화학식 Ve]
Figure 112001017733848-pct00016
[화학식 Vf]
Figure 112001017733848-pct00017
식 중, R13, R14, R15 및 X'는 여기에 정의된 바와 같으며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, 상기 방법은 화학식(Vd), (Ve) 또는 (Vf)의 화합물을 사용한다.
다른 방법 구체예에 있어서, 본 발명은 환자의 VLA-4 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 치료 유효량의 하기 화학식(VIa) 및/또는 (VIb)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 VIa]
Figure 112001017733848-pct00018
[화학식 VIb]
Figure 112001017733848-pct00019
식 중, 화학식(VIa)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 단환이며;
화학식(VIb)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W'와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테 로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭기는 단환이며;
또한 화학식(VIa) 또는 (VIb)의 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 치환되며;
R23은 수소, C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10알킬은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며 또 Cy는 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
R24는 Ar1-Ar2-C1-10알킬, Ar1-Ar2-C 2-10알케닐, Ar1-Ar2-C2-10알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며 각각 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며; 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되 며;
R25는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴C 1-10알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 아릴 및 헤테로아릴은 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ra'는 Cy, -ORd', -NO2, 할로겐, -S(O)mRd', -SR d', -S(O)2ORd', -S(O)mNRd'Re', -NRd'Re', -O(CRf'Rg')nNRd'Re' , -C(O)Rd', -CO2Rd', -CO2(CRf'Rg' )nCONRd'Re', -OC(O)Rd', -CN, -C(O)NRd'Re', -NRd'C(O)Re', -OC(O)NRd'Re' , -NRd'C(O)ORe', -NRd'C(O)NRd'Re', -CRd'(N-ORe'), CF3, -OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기는 Cy는 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rb'는 Ra', C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
Rc'는 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴, 아릴C1-4 알킬, 히드록시, CF3 및 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rd' 및 Re'는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C 2-10알키닐, Cy 및 Cy C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또는 Rd'와 R e'는 이들이 결합된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5~7원 이환 고리를 형성하며;
Rf' 및 Rg'는 독립적으로 수소, C1-10알킬, Cy 및 Cy-C1-10알킬로부터 선택되며; 또는 Rf'와 Rg'는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 5~7원 고리를 형성하고;
Rh'는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 시아노, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 또는 -SO2Ri'로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또 아릴과 헤테로아릴은 각각 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ri'는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X"는 -C(O)ORd', -P(O)(ORd')(ORe'), -P(O)(Rd')(ORe' ), -S(O)mORd', -C(O)NRd'Rh' 및 -5-테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 1~2의 정수이며;
n은 1~10의 정수이다.
바람직하게는, 상기 방법에서 R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리에 2개의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴기를 형성한다. 경우에 따라, 헤테로아릴 고리는 산소 또는 황과 같은 다른 헤테로원자를 함유해도 좋다. 더욱 바람직하게는, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 방법에서 X"는 -C(O)ORd'이다.
바람직하게는, R24는 -CH2-Ar2-Ar1이며 R25는 수소이다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 화학식(VIIa), (VIIc), (VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다:
[화학식 VIIa]
Figure 112001017733848-pct00020
[화학식 VIIc]
Figure 112001017733848-pct00021
[화학식 VIId]
Figure 112001017733848-pct00022
[화학식 VIIe]
Figure 112001017733848-pct00023
[화학식 VIIf]
Figure 112001017733848-pct00024
식 중, R23, R24, R25 및 X"는 여기에 정의된 바와 같으며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
바람직하게는, 상기 방법에서 사용된 화합물은 화학식(VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 VLA-4 또는 백혈구 유착에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 질환의 예로는 천식, 알츠하이머병, 죽상 동맥 경화증, AIDS성 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질병(궤양성 대장염 및 크론병), 다발성 경화증, 류마티즘성 관절염, 조직 이식, 암 전이, 뇌막염, 뇌염, 발작, 및 다른 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인성 호흡곤란 증후군에서 발생하는 손상과 같은 급성 백혈구-매개 폐 손상을 들 수 있다.
다른 질환으로는 결절홍반, 알레르기성 결막염, 시신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 리아터 증후군, 전신성 홍반성 루프스, 진행성 전신경화증, 다발성 근염, 피부근염, 베게너 육아종증, 대동맥염, 유육종증, 림프구 감소증, 측두 동맥염, 심낭염, 심근염, 울혈성 심부전증, 결절성 다발성 동맥염, 과민반응 증후군, 알레르기, 과호산구성 증후군, 처르그 스트라우스 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 과민반응 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역성 내분비부전, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역성 재생불량성 빈 혈, 만성 지속성 간염 및 갑상선염과 같은 염증성 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 구현예에서, VLA-4에 의해 매개된 질환이 염증성 질병이다.
본 발명은 또한 VLA-4 또는 백혈구 유착에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 따라서, 하나의 조성물 구체예에 있어서, 본 발명은 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 하기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112001017733848-pct00025
[화학식 Ib]
Figure 112001017733848-pct00026
식 중, 화학식(Ia)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 단환이며;
화학식(Ib)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W'와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭기는 단환이며;
또한 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 치환되며;
R3은 -(CH2)x-Ar-R9이며, 식 중 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이며; R9는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, 티오아미디노, 티오카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐, 옥시술포닐아미노 및 옥시술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며; x는 0~4의 정수이며;
R3'는 수소, 이소프로필, -CH2Z(Z는 수소, 히드록시, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시-치환 알킬, 카르복시-시클로알킬, 카르복시-치환 시클로알킬, 카르복시아릴, 카르복시-치환 아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시-치환 헤테로아릴, 카르복시헤테로시클릭, 카르복시-치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 및 -NR4-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 경우에 따라 R4와 R1 또는 R4와 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
W는 질소 및 탄소로 구성된 군으로부터 선택되며;
W'는 질소, 탄소, 산소, 황, S(O), 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케녹시, 치환된 알케녹시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 시클로알케녹시, 치환된 시클로알케녹시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시 및 -NR"R"(각각의 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R3이 하기 화학식의 기이다:
Figure 112001017733848-pct00027
식 중, R9 및 x는 여기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R9는 페닐 고리의 파라 위치에 있으며; x는 1~4의 정수이며, 더욱 바람직하게는 x는 1이다.
바람직하게는, R3'가 수소이다.
바람직한 구현예에서, R9는 -O-Z-NR11R11' 및 -O-Z-R12(여기서 R11 및 R11'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R11과 R11'은 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭을 형성하며, R12는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R9는 -OC(O)NR11R11'이며, 여기서 R11과 R11'은 여기에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물에서 Z가 -C(O)-이고 Q는 바람직하게는 -NR4-이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure 112001017733848-pct00028
[화학식 IIb]
Figure 112001017733848-pct00029
식 중, X는 여기에 정의된 바와 같으며;
R3은 -(CH2)x-Ar-R9이며, 식 중 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이며; R9는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, 티오아미디노, 티오카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐, 옥시술포닐아미노 및 옥시술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며; x는 0~4의 정수이며;
R3'는 수소, 이소프로필, -CH2Z(Z는 수소, 히드록시, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시-치환 알킬, 카르복시-시클로알킬, 카르복시-치환 시클로알킬, 카르복시아릴, 카르복시-치환 아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시-치환 헤테로아릴, 카르복시헤테로시클릭, 카르복시-치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리(A) 및 고리(B)는 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리에서 2개의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
또는 경우에 따라, R4와 고리(A), R4와 R5, R4와 R6, 또는 R5와 R6 중 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
단, 고리(B)는 6-아미노 또는 치환된 아미노 피리미딘-4-일 기를 형성하지 않는다.
R3'는 바람직하게는 수소이다. 바람직하게는 x가 1~4의 정수이며, 더욱 바람직하게는 x는 1이다.
바람직하게는, 고리(A)는 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고; 더욱 바람직하게는 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하며; 여기서 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 고리(B)는 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식(IIIa), (IIIc), (IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112001017733848-pct00030
[화학식 IIIc]
Figure 112001017733848-pct00031
[화학식 IIId]
Figure 112001017733848-pct00032
[화학식 IIIe]
Figure 112001017733848-pct00033
[화학식 IIIf]
Figure 112001017733848-pct00034
식 중, X는 여기에 정의된 바와 같으며;
R3은 -(CH2)x-Ar-R9이며, 식 중 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이며; R9는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, 티오아미디노, 티오카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐, 옥시술포닐아미노 및 옥시술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며; x는 0~4의 정수이며;
R3'는 수소, 이소프로필, -CH2Z(Z는 수소, 히드록시, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시-치환 알킬, 카르복시-시클로알킬, 카르복시-치환 시클로알킬, 카르복시아릴, 카르복시-치환 아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시-치환 헤테로아릴, 카르복시헤테로시클릭, 카르복시-치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4'는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 경우에 따라 R4'와 R5, R4'와 R6, R5와 R6, R5와 R8, 또는 R6과 R8중 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 추가적인 헤테로고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
R4"는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
상기 화합물에서, R3'는 바람직하게는 수소이다. 바람직하게는, x가 1~4의 정수이며; 더욱 바람직하게는 x는 1이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(IIId), (IIIe) 또는 (IIIf)로부터 선택된다.
다른 조성물 구체예에 있어서, 본 발명은 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 하기 화학식(IVa)의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 IVa]
Figure 112001017733848-pct00035
식 중, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 헤테로아릴 고리에 2개의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 형성하며;
또한 상기 헤테로아릴기가 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환되며;
R13은 수소, C1-10알킬, Cy, 및 Cy-C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬은 경우에 따라 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며; 또 Cy는 경우에 따라 Rb로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
R14는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C 1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, 및 Cy-C2-10알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 페닐 및 RX로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 Cy는 경우에 따라 Ry로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
또는 R13, R14, 및 이들이 결합된 원자는 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0~2개 의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 이환 고리를 형성하고;
R15는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C 1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 RX로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 아릴 및 헤테로아릴은 경우에 따라 Ry로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
또는 R14, R15 및 이들이 결합된 탄소는 N, O 및 S로부터 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 3~7원 단환 또는 이환 고리를 형성하고;
Ra는 Cy 및 Rx로부터 선택된 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Cy는 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rb는 Ra, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴은 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
Rc는 할로겐, NO2, C(O)ORf, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, NRfRg, RfC(O)Rg, NRfC(O)NRf Rg 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10 알키닐, Cy 및 Cy C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rd와 Re는 이들이 결합된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5~7원 이환 고리를 형성하며;
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-10알킬, Cy 및 Cy-C1-10알킬로부터 선택되며, 여기서 Cy는 경우에 따라 C1-10알킬로 치환되며; 또는 Rf와 Rg는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 5~7원 고리를 형성하고;
Rh는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 시아노, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 및 -SO2Ri로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또 아릴과 헤테로아릴은 각각 경우에 따라 Rb로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ri는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rx는 -ORd, -NO2, 할로겐, -S(O)mRd, -SRd , -S(O)2ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdR e, -O(CRfRg)nNRdRe, -C(O)Rd, -CO2 Rd, -CO2(CRfRg)nCONRdRe , -OC(O)Rd, -CN, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), CF3, 옥소, NRdC(O)NRdSO2Ri, NRdS(O)mRe, -OS(O)2ORd, 및 -OP(O)(ORd)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ry는 Rx, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rx로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 1~2의 정수이며;
n은 1~10의 정수이고;
W는 탄소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택되며;
W'는 탄소, 질소, 산소, 황, S(O) 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X'는 -C(O)ORd, -P(O)(ORd)(ORe), -P(O)(Rd)(ORe), -S(O)mORd, -C(O)NRdRh 및 -5-테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
단, R1과 R2가 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 2-아릴피리미딘-4-일기를 형성하고 R14가 수소이면, R15는 히드록시로 경우에 따라 치환되는 1~6 탄소 원자의 알킬이 아니며; R1과 R2가 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 5-아릴피라진-2-일기를 형성하고 R14가 수소이면, R15는 4-히드록시벤질이 아니다.
상기 화합물에서, R1과 R2는 결합되어 바람직하게는 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서 X'는 -C(O)ORd이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식(Va), (Vc), (Vd), (Ve) 또는 (Vf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 Va]
Figure 112001017733848-pct00036
[화학식 Vc]
Figure 112001017733848-pct00037
[화학식 Vd]
Figure 112001017733848-pct00038
[화학식 Ve]
Figure 112001017733848-pct00039
[화학식 Vf]
Figure 112001017733848-pct00040
식 중, R13, R14, R15 및 X'는 여기에 정의된 바와 같으며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(Vd), (Ve) 또는 (Vf)의 화합물로부터 선택된다.
다른 조성물 구체예에 있어서, 본 발명은 IC50으로 표현된 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하인 하기 화학식(VIa) 및/또는 (VIb)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 VIa]
Figure 112001017733848-pct00041
[화학식 VIb]
Figure 112001017733848-pct00042
식 중, 화학식(VIa)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W와 함께 결합되어 아릴, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 단환이며;
화학식(VIb)에서, R1과 R2는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 W'와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기에서 적어도 5개의 원자를 가지며, 헤테로시클릭기의 경우 경우에 따라 또는 부수적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭기는 단환이며;
또한 화학식(VIa) 또는 (VIb)의 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기가 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소, 카르복시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NRR(각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환 헤테로시클릭(R은 수소 또는 알킬임), -N[S(O)2-R']2 및 -N[S(O)2-NR']2(각각의 R'는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환가능한 임의의 고리 원자에서 경우에 따라 치환되며;
R23은 수소, C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10알킬은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며 또 Cy는 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
R24는 Ar1-Ar2-C1-10알킬, Ar1-Ar2-C 2-10알케닐, Ar1-Ar2-C2-10알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Ar1과 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며 각각 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며; 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
R25는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴C 1-10알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며, 또 아릴 및 헤테로아릴은 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ra'는 Cy, -ORd', -NO2, 할로겐, -S(O)mRd', -SR d', -S(O)2ORd', -S(O)mNRd'Re', -NRd'Re', -O(CRf'Rg')nNRd'Re' , -C(O)Rd', -CO2Rd', -CO2(CRf'Rg' )nCONRd'Re', -OC(O)Rd', -CN, -C(O)NRd'Re', -NRd'C(O)Re', -OC(O)NRd'Re' , -NRd'C(O)ORe', -NRd'C(O)NRd'Re', -CRd'(N-ORe'), CF3, -OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기는 Cy는 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Rb'는 Ra', C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 경우 에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
Rc'는 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴, 아릴C1-4 알킬, 히드록시, CF3 및 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rd' 및 Re'는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C 2-10알키닐, Cy 및 Cy C1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또는 Rd'와 R e'는 이들이 결합된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5~7원 이환 고리를 형성하며;
Rf' 및 Rg'는 독립적으로 수소, C1-10알킬, Cy 및 Cy-C1-10알킬로부터 선택되며; 또는 Rf'와 Rg'는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 헤테로원자를 함유하는 5~7원 고리를 형성하고;
Rh'는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 시아노, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 또는 -SO2Ri'로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 경우에 따라 Ra'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되고; 또 아릴과 헤테로아릴은 각각 경우에 따라 Rb'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Ri'는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 각각 경우에 따라 Rc'로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 치환되며;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X"는 -C(O)ORd', -P(O)(ORd')(ORe'), -P(O)(Rd')(ORe' ), -S(O)mORd', -C(O)NRd'Rh' 및 -5-테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 1~2의 정수이며;
n은 1~10의 정수이다.
상기 화합물에서, R1과 R2는 바람직하게는 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리에 2개의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴기를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R1과 R2가 결합되어 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리를 형성하고; 여기서 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸 또는 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 고리는 경우에 따라 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, X"는 -C(O)ORd'이다.
상기 화합물에서, R24는 -CH2-Ar2-Ar1이 바람직하며 R25 는 수소가 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식(VIIa), (VIIc), (VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 VIIa]
Figure 112001017733848-pct00043
[화학식 VIIc]
Figure 112001017733848-pct00044
[화학식 VIId]
Figure 112001017733848-pct00045
[화학식 VIIe]
Figure 112001017733848-pct00046
[화학식 VIIf]
Figure 112001017733848-pct00047
식 중, R24, R25 및 X"는 여기에 정의된 바와 같으며;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -SO2R10(여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R18은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R21은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
b는 1 또는 2이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식(VIId), (VIIe) 또는 (VIIf)으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 여기서 정의된 치료 유효량의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화합물에서, X는 -OH 또는 그의 약학적 염 이외의 것이면, X가 생체내에서 -OH 또는 그의 염인 화합물로 전환될 수 있는(예를 들면 가수분해, 물질대사 등) 치환기인 것이 바람직하다. 따라서, 적합한 X기는 예컨대 에스테르를 포함하여 생체내에서 히드록시기 또는 그의 염으로 가수분해 또는 전환될 수 있는 약학적으로 허용가능한 기로 인식되는 것이다(X는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 알케녹시, 치환된 알케녹시, 시클로알케녹시, 치환된 시클로알케녹시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 치환된 헤테로시클로옥시 등).
달리 정의가 없으면, 상기 화합물에서 R3과 R15는 하기 기로 치환에 의해 생기는 모든 가능한 이성질체로부터 선택되는 것이 바람직하다:
4-메틸벤질,
4-히드록시벤질,
4-메톡시벤질,
4-t-부톡시벤질,
4-벤질옥시벤질,
4-[φ-CH(CH3)O-]벤질,
4-[φ-CH(COOH)O-]벤질,
4-[BocNHCH2C(O)NH-]벤질,
4-클로로벤질,
4-[NH2CH2C(O)NH-]벤질,
4-카르복시벤질,
4-[CbzNHCH2CH2NH-]벤질,
3-히드록시-4-(φ-OC(O)NH-)벤질,
4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]벤질,
벤질,
4-[2'-카르복시페녹시-]벤질,
4-[φ-C(O)NH-]벤질,
3-카르복시벤질,
4-아이오도벤질,
4-히드록시-3,5-디아이오도벤질,
4-히드록시-3-아이오도벤질,
4-[2'-카르복시페닐-]벤질,
φ-CH2CH2-,
4-니트로벤질,
2-카르복시벤질,
4-[디벤질아미노]-벤질,
4-[(1'-시클로프로필피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)CH2NHBoc]벤질,
4-카르복시벤질,
4-히드록시-3-니트로벤질,
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]벤질,
4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]벤질,
이소부틸,
메틸,
4-[CH3C(O)NH-]벤질,
-CH2-(3-인돌릴),
n-부틸,
t-부틸-OC(O)CH2-,
t-부틸-OC(O)CH2CH2-,
H2NC(O)CH2-,
H2NC(O)CH2CH2-,
BocNH-(CH2)4-,
t-부틸-OC(O)-(CH2)2-,
HOOCCH2-,
HOOC(CH2)2-,
H2N(CH2)4-,
이소프로필,
(1-나프틸)-CH2-,
(2-나프틸)-CH2-,
(2-티오페닐)-CH2-,
(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-,
시클로헥실-CH2-,
벤질옥시-CH2-,
HOCH2-,
5-(3-N-벤질)이미다졸릴-CH2-,
2-피리딜-CH2-,
3-피리딜-CH2-,
4-피리딜-CH2-,
5-(3-N-메틸)이미다졸릴-CH2-,
N-벤질피페리드-4-일-CH2-,
N-Boc-피페리딘-4-일-CH2-,
N-(페닐-카르보닐)피페리딘-4-일-CH2-,
H3CSCH2CH2-,
1-N-벤질이미다졸-4-일-CH2-,
이소-프로필-C(O)NH-(CH2)4-,
이소-부틸-C(O)NH-(CH2)4-,
페닐-C(O)NH-(CH2)4-,
벤질-C(O)NH-(CH2)4-,
알릴-C(O)NH-(CH2)4-,
4-(3-N-메틸이미다졸릴)-CH2-,
4-이미다졸릴,
4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질,
4-[(벤질)2N-]-벤질,
4-아미노벤질,
알릴옥시-C(O)NH(CH2)4-,
알릴옥시-C(O)NH(CH2)3-,
알릴옥시-C(O)NH(CH2)2-,
NH2C(O)CH2-,
φ-CH=,
2-피리딜-C(O)NH-(CH2)4-,
4-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH2)4-,
3-메틸티엔-2-일-C(O)NH-(CH2)4-,
2-피롤릴-C(O)NH-(CH2)4-,
2-푸라닐-C(O)NH-(CH2)4-,
4-메틸페닐-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-,
4-[시클로펜틸아세틸렌일]-벤질,
4-[-NHC(O)-(N-Boc)-피롤리딘-2-일)]-벤질-,
1-N-메틸이미다졸-4-일-CH2-,
1-N-메틸이미다졸-5-일-CH2-,
이미다졸-5-일-CH2-,
6-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH2)4-,
4-[2'-카르복시메틸페닐]-벤질,
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-벤질,
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-벤질,
-CH2C(O)NH(CH2)4φ,
4-[φ(CH2)4O-]-벤질,
4-[-C≡C-φ-4'φ]-벤질,
4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4'-CH3-φ]-벤질,
4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질,
4-[-C≡C-CH2-O-4'-COOCH2CH3-φ]-벤질,
4-[-C≡C-CH(NH2)-시클로헥실]-벤질,
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-인돌릴,
-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-인돌릴,
-(CH2)4NHC(O)-3-(5-메톡시인돌릴),
-(CH2)4NHC(O)-3-(1-메틸인돌릴),
-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ),
-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)-페닐,
-(CH2)4NHC(O)-4-플루오로페닐,
-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-플루오로페닐,
4-[-C≡C-(2-피리딜)]벤질,
4-[-C≡C-CH2-O-페닐]벤질,
4-[-C≡C-CH2OCH3]벤질,
4-[-C≡C-(3-히드록시페닐)]벤질,
4-[-C≡C-CH2-O-4'-(-C(O)OC2H5)페닐]벤질,
4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]벤질,
4-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디히드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일),
3-아미노벤질,
4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-벤질,
-CH2C(O)NHCH(CH3)φ,
-CH2C(O)NHCH2-(4-디메틸아미노)-φ,
-CH2C(O)NHCH2-4-니트로페닐,
-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ,
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-메틸)-2-피롤릴,
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3,
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴,
-CH2C(O)N(CH3)CH2페닐,
-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-메틸)-2-피롤릴,
-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3,
-CH2C(O)NHCH2CH2-3-인돌릴,
-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ,
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-디메틸아미노페닐,
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-니트로페닐,
-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-페닐],
-CH2C(O)NH-4-피리딜,
-CH2C(O)NH-4-[디메틸아미노페닐],
-CH2C(O)NH-3-메톡시페닐,
-CH2CH2C(O)NH-4-클로로페닐,
-CH2CH2C(O)NH-2-피리딜,
-CH2CH2C(O)NH-4-메톡시페닐,
-CH2CH2C(O)NH-3-피리딜,
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]벤질,
-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-메틸페닐,
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]벤질,
-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3,
-(CH2)4NHC(O)NH-페닐,
-(CH2)4NHC(O)NH-4-메톡시페닐,
4-[4'-피리딜-C(O)NH-]벤질,
4-[3'-피리딜-C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질,
4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질,
4-[-NHC(O)-(2',3'-디히드로인돌-2-일)]벤질,
4-[-NHC(O)-(2',3'-디히드로-N-Boc-인돌-2-일)]벤질,
p-[-OCH2CH2-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]벤질,
4-[-OCH2CH2-(1'-피페리디닐)]벤질,
4-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]벤질,
4-[-OCH2CH2CH2-(1'-피페리디닐)벤질,
-CH2-3-(1,2,4-트리아졸릴),
4-[-OCH2CH2CH2-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]벤질,
4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]벤질,
4-[-OCH2-3'-(N-Boc)-피페리디닐]벤질,
4-[디-n-펜틸아미노]벤질,
4-[n-펜틸아미노]벤질,
4-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]벤질,
4-[-OCH2CH2-(N-몰폴리닐)벤질,
4-[-O-(3'-N-Boc)-피페리디닐]벤질,
4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2시클로헥실]벤질,
p-[OCH2CH2-(N-피페리디닐]벤질,
4-[-OCH2CH2CH2-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]벤질,
4-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)벤질,
4-[-NHC(O)-3'-(N-Boc)-피페리디닐]벤질,
4-[-OCH2CH2N(벤질)2]벤질,
-CH2-2-티아졸릴,
3-히드록시벤질,
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]벤질,
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-몰폴리노)]벤질,
4-[-OCH2CH2N(벤질)2]벤질,
4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]벤질,
4-[-OCH2CH2CH2(C2H5)2]벤질,
4-[CH3(CH2)4NH-]벤질,
4-[N-n-부틸,N-n-펜틸아미노-]벤질,
4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]벤질,
4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]벤질,
4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라히드로-N-Boc-이소퀴놀린-1'-일]벤질,
p-[-OCH2CH2CH2-1'-(4'-메틸)-피페라지닐]벤질,
-(CH2)4NH-Boc,
3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]벤질,
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]벤질,
3-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]벤질,
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]벤질,
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-몰폴리노)]벤질,
4-[-OCH2CH2-(N-몰폴리노)]벤질,
4-[-NHCH2-(4'-클로로페닐)]벤질,
4-[-NHC(O)NH-(4'-시아노페닐)]벤질,
4-[-OCH2COOH]벤질,
4-[-OCH2COO-t-부틸]벤질,
4-[-NHC(O)-5'-플루오로인돌-2-일]벤질,
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-피페리디닐]벤질,
4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]벤질,
4-[-NHS(O)2CF3]벤질,
3-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일]벤질,
4-[-C(=NH)NH2]벤질,
4-[-NHSO2-CH2Cl]벤질,
4[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-2'-일]벤질,
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-몰폴리노]벤질,
4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질,
4-[-C(O)NH2]벤질,
4-[-NHC(O)NH-3'-메톡시페닐]벤질,
4-[-OCH2CH2-인돌-3'-일]벤질,
4-[-OCH2C(O)NH-벤질]벤질,
4-[-OCH2C(O)O-벤질]벤질,
4-[-OCH2C(O)OH]벤질,
4-[-OCH2-2'-(4',5'-디하이드로)이미다조일]벤질,
-CH2C(O)NHCH2-(4-디메틸아미노)페닐,
-CH2C(O)NHCH2-(4-디메틸아미노)페닐,
4-[-NHC(O)-L-2'-피롤리디닐-N-SO2-4'-메틸페닐]벤질,
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]벤질,
4-아미노벤질]벤질,
4-[-OCH2CH2-1-(4-히드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]벤질,
4-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일)]벤질,
3-메톡시벤질,
4-[NHC(O)-피페리딘-3'-일]벤질,
4-[NHC(O)-피리딘-2'-일]벤질,
4-[NHCH2-(4'-클로로페닐)]벤질,
4-[NHC(O)-(N-(4'-CH3-Φ-SO2)-L-피롤리딘-2'-일)]벤질,
4-[NHC(O)NHCH2CH2-Φ]벤질,
4-[-OCH2C(O)NH2]벤질,
4-[-OCH2C(O)NH-t-부틸]벤질,
4-[-OCH2CH2-1-(4-히디록시-4-페닐)-피페리디닐]벤질,
4-[-NHSO2-CH=CH2]벤질,
4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]벤질,
-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2,
4-[(1'-Cbz-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(2'-브로포페닐)C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]벤질,
4-[(4'-(CH3)2NC(O)O-)페닐)-C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)-1'-메틸피페리딘-4'-일-]벤질,
4-(디메틸아미노)벤질,
4-[-NHC(O)-(1'-N-Boc)-피페리딘-2'-일]벤질,
3-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]벤질,
4-[(tert-부틸-O(O)CCH2-O-벤질)-NH-]벤질,
[BocNHCH2C(O)NH-]부틸,
4-벤질벤질,
2-하이드록시에틸,
4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]벤질,
4-[(1'-Boc-4'-하이드록시피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[ΦCH2CH2CH2NHC(S)NH-]벤질,
4-[(퍼하이드로인돌린-2'-일)C(O)NH-]벤질,
2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-1-일]에틸,
4-[(1'-Boc-퍼하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH-]벤질,
4-[N-3-메틸부틸-N-트리풀루오로메탄설포닐)아미노]벤질,
4-[N-비닐설포닐)아미노]벤질,
4-[2-(2-아자바이시클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질,
4-[-4'-하이드록시피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질,
4-(ΦNHC(S)NH)벤질,
4-(EtNHC(S)NH)벤질,
4-(ΦCH2NHC(S)NH)벤질,
3-[(1'-Boc-피페리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질,
3-[피페리딘-2'-일-C(O)NH-]벤질,
4-[(3'-Boc-티아졸리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-(피리딘-3'-일-NHC(S)NH)벤질,
4-(CH3-NHC(S)NH)벤질,
4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)벤질,
4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)벤질,
4-(피리딘-4'-일-CH2NH)벤질,
4-[(N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질,
4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸,
4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]벤질,
4-[(피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질,
4-(피리딘-3'-일-C(O)NH-)부틸,
4-(피리딘-4'-일-C(O)NH-)부틸,
4-(피리딘-3'-일-C(O)NH)벤질,
4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질,
4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]벤질,
4-(아미노메틸)벤질,
4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]벤질,
4-[(1',4'-디(Boc)피페라진-2'-일)-C(O)NH-]벤질,
4-[(피페라진-2'-일)-C(O)NH-]벤질,
4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]부틸,
4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]부틸,
4-[-NHC(O)-1'-N-Boc-피페리딘-2'-일]벤질,
4-[-NHC(O)-피페리딘-2'-일]벤질,
4-[(1'-N-Boc-2',3'-디하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH]벤질,
4-(피리딘-3'-일-CH2NH)벤질,
4-[(피페리딘-1'-일)C(O)CH2-O-]벤질,
4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]벤질,
4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질,
4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)-2'-메톡시페닐]벤질,
4-[(피라진-2'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질,
4-(2'-포르밀-1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH2NH-)벤질,
N-Cbz-NHCH2-,
4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)-]벤질,
4-[CH3(N-Boc)CCH2C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로-N-Boc-이소퀴놀린-3'-일]-벤질,
4-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질,
(CH3)2NC(O)CH2-,
4-(N-메틸아세트아미도)벤질,
4-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH2NH-)벤질,
4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]벤질,
(1-톨루엔설포닐이미다졸-4-일)메틸,
4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-트리플루오로메틸벤질,
4-[(2'-브로모페닐)C(O)NH-]벤질,
4-[(CH3)2NC(O)NH-]벤질,
4-[CH3OC(O)NH-]벤질,
4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]벤질,
4-[CH3OC(O)N(CH3)-]벤질,
4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)벤질,
4-[(1'-메톡시카르보닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(4'-페닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)NH-]벤질,
4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)-O-]벤질,
4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)NH-]벤질,
3-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질,
4-[(CH3)3CC(O)NH-]벤질,
4-[(몰폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]벤질,
4-[-C(O)NH-(4'-피페리디닐)]벤질,
4-[(2'-트리플루오로메틸페닐)C(O)NH-]벤질,
4-[(2'-메틸페닐)C(O)NH-]벤질,
4-[(CH3)2NS(O)2O-]벤질,
4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[-NHC(O)-피페리딘-1'-일]벤질,
4-[(티오몰폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질,
4-[(티오몰폴린-4'-일 설폰)-C(O)NH-]벤질,
4-[(몰폴린-4'-일)C(O)-]벤질,
3-니트로-4-(CH3OC(O)CH2O-)벤질,
(2-벤족사졸리논-6-일)메틸-,
(2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일)메틸-,
4-[(CH3)2NS(O)2NH-]벤질,
4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]벤질,
4-[(티오몰폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(티오몰폴린-4-일 설폰)-C(O)O-]벤질,
4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)-,
(피리딘-4-일)메틸-,
4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)0-]벤질,
p-[(4'-메탄설포닐페페라진-1'-일)-벤질,
3-니트로-4-[(몰폴린-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-{[(CH3)2NC(S)2N-}벤질,
N-Boc-2-아미노에틸-,
4-[(1,1-디옥소티오몰폴린-4-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(CH3)2NS(O)2-]벤질,
4-(이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질,
4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
1-N-벤질-이미다졸-4-일-CH2-,
3,4-디옥시에틸렌벤질(즉, 3,4-에틸렌디옥시벤질),
3,4-디옥시메틸렌벤질(즉, 3,4-메틸렌디옥시벤질),
4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 ]벤질,
4-(3'-포르밀이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질,
4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질,
[2'-[4"-하이드록시-4"-(3'''-메톡시티엔-2'''-일)페페리딘-2"-일]에톡시]벤 질, 및
P-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]벤질.
바람직하게, 상기 화합물에서의 R5는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게, R5는 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, n-헥실, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카르보닐)페닐, 2-카르복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐(thienyl), 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 페네틸(phenthyl), 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐, 및 1-메틸피라졸-4-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
바람직하게, 상기 화합물에서 R13은 수소 또는 C1-6 알킬에서, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3; 그리고 더 바람직하게는 수소 또는 메틸에서 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 화합물에서 R14는 바람직하게는 수소이고 R15는 바람직하게 C1-10 알킬 혹은 Cy-C1-10 알킬이고, 여기서 알킬은 페닐과 Rx에서 선택된 1개에서 4개의 치환체로 치환되고 Cy는 Ry에서 독립적으로 선택된 1개에서 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, R14 및 R15 및 그것들이 3-7 원환 단일- 혹은 두-고리 탄소에서 함께 부착된 탄소가 단지 고리를 형성한다. R15를 위해, Cy는 바람직하게 아릴, 더 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 구체예에서, R15는 페닐-C1-3 알킬이고, 여기서 페닐은 Ry에서 선택된 하나 혹은 두 개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. R14와 R15를 위한 부가적인 구체예는 국제특허출원 공개번호 WO 98/53814에 개시되어 있고, 이 출원은 전부 참조로 여기에 통합되어 있다.
상기 화합물의 바람직한 구체예에서, R16은 아미노로 치환되고; R17 및/또는 R20은 수소; 그리고 R18 및/또는 R21은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 혹은 치환된 아릴이다.
바람직한 구체예에서, 상기 화합물의 R23은 수소이다. 바람직하게, 상기 화합물의 R24는 Ar1-Ar2-C1-10 알킬이고 여기서 Ar1과 Ar2는 Rb에서 독립적으로 선택된 1에서 4 그룹으로 선택적으로 치환되고 R25는 수소이다. 보다 바람직하게, R24는 Ar1 -Ar2-C1-3 알킬이고, 여기서 Ar1과 Ar2는 Rb에서 독립적으로 선택된 1에서 4 그룹으로 선택적으로 치환되고; 더욱 바람직하게는 R24는 -CH2-Ar2-Ar1이고 R25는 수소이다. 부가적인 바람직한 예는 국제특허출원 공개번호 WO 98/53817에 개시되어 있고, 이 출원은 전부 참조로 여기에 통합되어 있다.
바람직하게, R3 및 R3'', 혹은 R14 및 R15, 혹은 R24 및 R25는 L-아미노산 또는 다른 비슷한 형태의 출발물질에서 유도된다. 선택적으로 라세믹 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 화합물에서의 x는 1에서 4까지의 정수이다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 VLA-4에 결합하는 상태 하에서 생물학적 표본을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 생물학적 표본에서의 VLA-4를 결합하는 방법을 제공한다.
본 약제학적 조성물은 VLA-4 혹은 백혈구 유착에 의해 매개되는 질병상태를 치료하는데 사용될 수도 있다. 그런 질병상태는 예를 들어, 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 유년발병형 당뇨병을 포함), 염증성 장질환( 궤양성 대장염 및 크론병을 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 암 전이, 뇌막염, 뇌염, 뇌졸증 그리고 다른 뇌 외상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근허혈 및 성인성 호흡곤란 증후군에서 일어나는 급성 백혈구-매개 폐 손상을 포함한다.
다른 질병상태에는 결절홍반, 알레르기 결막염, 시신경염, 포도막염, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 혈관염, 리아터 증후군, 전신성 홍반성 루프스, 진행성 전신경화증, 다발성 근염, 피부근염, 베게너 육아종증, 대동맥염, 유육종증, 림프구감소증, 측두 동맥염, 심낭염, 심근염, 울혈성 심부전증, 결절성 다발성동맥염, 과민반응 증후군, 알레르기, 과호산구성 증후군, 처르그 스트라우스 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 과민반응 폐렴, 만성 활동성 간염, 간질성 방광염, 자가면역성 내분비부전, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역성 재생불량성빈혈, 만성 지속성 간염 및 갑성선염과 같은 염증상태가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 아래의 표에 나타나 있는 것들이 있다.
[표 1]
Figure 112001017733848-pct00048
Figure 112001017733848-pct00049
[표 2]
Figure 112001017733848-pct00050
Figure 112001017733848-pct00051
Figure 112001017733848-pct00052
Figure 112001017733848-pct00053
Figure 112001017733848-pct00054
Figure 112001017733848-pct00055
[표 3]
Figure 112001017733848-pct00056
[표 4]
Figure 112001017733848-pct00057
따라서, 본 발명은 또한 하기 화합물 각각에 관한 것이다:
N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸에스테르,
N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸에스테르,
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[5-(N,N-디-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[5-(N-(1-N'-메틸피라졸-4-일술포닐)-N-메틸아미노]피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-[5-(N-메틸-N-3-피리딜술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
N-(5-(N-메틸-N-(1-부틸피라졸-4-일)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-이소프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-에틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-디에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀 옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(5-벤질피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
N-(5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-N,N-디메틸카바밀에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-3-(1-메틸피라졸)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(6-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(6-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-시클로헥실피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-2-푸란메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(3-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-플로오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(1-프로필부틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(이소프로폭시)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-3-메틸부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(2-톨릴)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-2-메틸프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디 메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-디메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-에틸피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(5-(3-니트로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-N,N-디메틸아미노-5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디 메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-니트로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(4-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(3-히드록시메틸페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(3-피리딜)페닐알라닌,
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4일)아미노)-5-(2-시아노페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)- L-4-(o-톨릴)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-t-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-2-(4-피리딜)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페 닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-t-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(N-메틸-N-2-(4-피리딜)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-에틸피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신,
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노카보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-시클로헥실-N-메틸)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(2-(N-메틸-N-프로필)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일카보닐아미노]페닐알라닌 에틸 에스테르,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기와 같이, 본 발명은 백혈구유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 보다 상세히 설명하기 전에, 다음의 용어를 먼저 정의하겠다.
정의
여기서 정의하는 바와 같이, "알킬"은 알킬 그룹, 바람직하게는 1에서 10의 탄소, 보다 바람직하게는 1에서 6의 탄소를 갖는 알킬 그룹을 말한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 그룹을 예로 들 수 있다.
"치환된 알킬"은 알킬 그룹, 바람직하게는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹 혹은 알킬/-SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 및 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 알킬 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1에서 5의 치환체를 갖는 1에서 10의 탄소를 갖는 알킬그룹을 말한다.
"알콕시"는 "알킬-O"그룹을 말하는데, 여기에는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O"그룹을 말한다.
"알켄옥시"는 "알케닐-O"그룹을 말한다.
"치환된 알켄옥시"는 "치환된 알케닐-O"그룹을 말한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O), 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아실아미노"는 -C(O)NRR 그룹을 말하며, 여기서 각 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며 각 R은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클 혹은 치환된 헤테로사이클 고리를 형성하며 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"티오카르보닐아미노"는 -C(S)NRR 그룹을 말하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며 각 R은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클 혹은 치환된 헤테로사이클 고리을 형성하며 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"옥시설포닐"은 알킬-SO2O-, 치환된 알킬-SO2O-, 알케닐-SO2O-, 치환된 알케닐-SO2O-, 알키닐-SO2O-, 치환된 알키닐-SO2O-. 아릴-SO2O-, 치환된 아릴-SO2O-, 시클로알킬-SO2O-, 치환된 시클로알킬-SO2O-, 헤테로아릴-SO2O-. 치환된 헤테로아릴-SO2O-, 헤테로시클릭-SO2O- 및 치환된 헤테로시클릭-SO2O- 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 바람직하게는 2에서 10의 탄소원자를 가지고 보다 바람직하게는 2에서 6의 탄소원자를 가지고 적어도 하나 바람직하게는 1-2 부위의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐 그룹을 말한다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 혹은 알케닐/-SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 및 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 알케닐 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1에서 5의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 말한다.
"알키닐"은 2에서 10의 탄소원자를 갖고 보다 바람직하게는 3에서 6의 탄소원자를 갖고 적어도 1개 그리고 바람직하게는 1-2 부위의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐 그룹을 말한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 이릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릭, -S(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 혹은 알키닐/-SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 및 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 알키닐 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1에서 5의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 말한다.
"아미디노"는 H2NC(=NH)-그룹을 말하고 용어 "알킬아미디노"는 1에서 3의 알킬그룹을 갖는 화합물(예, 알킬HNC(=NH)-)을 말한다.
"티오아미디노"는 R이 수소 혹은 알킬인 RSC(=NH)- 그룹을 말한다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 말한다.
"치환된 아미노"는 -NRR 그룹을 말하며, 여기서 각 R 그룹은 R이 모두 수소가 아니라면, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나 R 그룹은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있다.
"아미노아실"은 R이 수소 혹은 알킬인 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 R이 수소 혹은 알킬인 -NRSO2알킬, -NRSO2치환된 알킬, -NRSO2시클로알킬, -NRSO2치환된 시클로알킬, -NRSO2알케닐, -NRSO2치환된 알케닐, -NRSO2알키닐, -NRSO2치환된 알키닐, -NRSO2아릴, -NRSO2치환된 아릴, -NRSO2헤테로아릴, -NRSO2치환된 헤테로아릴, -NRSO2헤테로시클릭, 및 -NRSO2치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노카르복닐옥시"는 R이 수소 혹은 알킬인 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐, -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-시클로알킬, -NRC(O)O-치환된 시클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로시클릭, 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치화된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 R이 수소 혹은 알킬인 -NRSO2O-알킬, -NRSO2O-치환된 알킬, -NRSO2O-알케닐, -NRSO2O-치환된 알케닐, -NRSO2O-알키닐, -NRSO2O-치환된 알키닐, -NRSO2O-시클로알킬, -NRSO2O-치환된 시클로알킬, -NRSO2O-아릴, -NRSO2O-치환된 아릴, -NRSO2O-헤테로아릴, -NRSO2O-치환된 헤테로아릴, -NRSO2O-헤테로시클릭, 및 -NRSO2O-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"옥시카르보닐아미노"은 R이 수소 혹은 알킬인 -OC(O)NH2, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-시클로알킬, -OC(O)NR-치환된 시클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로시클릭, 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"옥시티오카르보닐아미노"는 R이 수소 혹은 알킬인 -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, -OC(S)NR-알케닐, -OC(S)NR-치환된 알케닐, -OC(S)NR-알키닐, -OC(S)NR-치환된 알키닐, -OC(S)NR-시클로알킬, -OC(S)NR-치환된 시클로알킬, -OC(S)NR-아릴, -OC(S)NR-치환된 아릴, -OC(S)NR-헤테로아릴, -OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(S)NR-헤테로시클릭, 및 -OC(S)NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"옥시설포닐아미노"는 R이 수소 혹은 알킬인 -OSO2NH2, -OSO2NRR, -OSO2NR-알킬, -OSO2NR-치환된 알킬, -OSO2NR-알케닐, -OSO2NR-치환된 알케닐, -OSO2NR-알키닐, -OSO2NR-치환된 알키닐, -OSO2NR-시클로알킬, -OSO2NR-치환된 시클로알킬, -OSO2NR-아릴, -OSO2NR-치환된 아릴, -OSO2NR-헤테로아릴, -OSO2NR-치환된 헤테로아릴, -OSO2NR-헤테로시클릭, 및 -OSO2NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 R이 독립적으로 수소 혹은 알킬인 -NRC(O)NRR, NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-시클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 시클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로시클릭, 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀, 등과 같은 종래의 보호기에 의해 차단될 뿐만 아니라 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 R이 독립적으로 수소 혹은 알킬인 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-시클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 시클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로시클릭, 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀, 등과 같은 종래의 보호기에 의해 차단될 뿐만 아니라 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐아미노"는 R이 독립적으로 수소 혹은 알킬인 -NRSO2NRR, NRSO2NR-알킬, -NRSO2NR-치환된 알킬, -NRSO2NR-알케닐, -NRSO2NR-치환된 알케닐, -NRSO2NR-알키닐, -NRSO2NR-치환된 알키닐, -NRSO2NR-아릴, -NRSO2NR-치환된 아릴, -NRSO2NR-시클로알킬, -NRSO2NR-치환된 시클로알킬, -NRSO2NR-헤테로아릴, -NRSO2NR-치환된 헤테로아릴, -NRSO2NR-헤테로시클릭, 및 -NRSO2NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며, 여기서 아미노 그룹 중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀, 등과 같은 종래의 보호기에 의해 차단될 뿐만 아니라 각 R은 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"아릴"혹은 "Ar"은 단일 고리(예, 페닐) 혹은 방향성일 수도 있고 아닐 수도 있는(예, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7일 등) 다중 축합고리(예, 나프틸, 혹은 안트릴)를 갖는 6에서 14의 탄소원자의 불포화된 방향성 탄소환 그룹을 말한다. 바람직한 아릴에는 페닐과 나프틸이 있다.
치환된 아릴은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 치환된 아릴 상에 있는 아미노 그룹 혹은 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 치환된 아미노 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된, 1에서 3의 치환의 치환체로 치환된 아릴기를 말한다.
"치환된 아릴옥시아릴"은 하나 혹은 두 개 모두의 아릴에 1에서 3의 치환체로 치환된 아릴옥시아릴 그룹을 말하며 여기서 치환체는 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 치환된 아릴에 있는 아미노 그룹 혹은 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 치환된 아미노 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된다.
"시클로알킬"은 O-시클로알킬 그룹을 말한다.
"치환된 시클로알콕시"는 -O-치환된 시클로알킬 그룹을 말한다.
"시클로알켄옥시"는 -O-시클로알케닐 그룹을 말한다.
"치환된 시클로알켄옥시"는 -O-치환된 시클로알케닐 그룹을 말한다.
"구아니디노"는 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-시클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로시클릭, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며 여기서 아미노그룹 중 어느 하나는 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단될 뿐 아니라 여기서 각 R은 독립적으로 수소 및 알킬이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"구아니디노설폰"은 -NRC(=NR)NRSO2-알킬, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO2알케닐, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO2알키닐, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO2아릴, -NRC(=NR)NRSO2치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO2시클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2치환된 시클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2헤테로시클릭 및 -NRC(=NR)NRSO2치환된 헤테로시클릭 그룹을 말하며 여기서 각 R은 독립적으로 수소 및 알킬이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 여기서 정의된 바와 같다.
"할로" 혹은 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말하며 바람직하게는 클로로 혹은 브로모 중 어느 하나를 말한다.
"헤테로아릴"은 2에서 10의 탄소와 그 고리 혹은 산화체 내에 산소, 질소 및 황에서 선택된 1에서 4의 헤테로원자로 이루어진 방향족 탄소환 그룹을 말한다. 그런 헤테로아릴 그룹은 단일 고리(예, 피리딜, 혹은 푸릴) 혹은 다중 축합고리(예, 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 갖을 수 있다. 부가적으로, 헤테로아릴 그룹의 헤테로원자는 산화되어 즉, 피리딘 N-옥사이드 혹은 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸 등을 형성할 수도 있다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1-옥소-1,2,5-티아디아졸릴 및 1,1,-디옥소-1,2,5-티아디아졸릴이 있다. 용어 "헤테로아릴 고리에 두 개의 질소원자를 갖는 헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리에 두 개 및 단지 두 개의 질소원자를 가지고 선택적으로 1혹은 2의 산소 혹은 황과 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹을 말한다.
"치환된 헤테로아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 치환된 아릴에 있는 아미노 그룹 혹은 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 치환된 아미노 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1에서 3의 치환체로부터 치환된 헤테로아릴 그룹을 말한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로 그룹을 말하며 "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 그룹을 말한다.
"헤테로사이클" 혹은 "헤테로시클릭"은 1에서 10의 탄소원자와 고리 내에 질소, 황 혹은 산소에서 선택된 1에서 4의 헤테로원자로 이루어진 단일고리 혹은 다중 축합고리를 갖는 포화 혹은 불포화된 그룹을 말하며, 여기의 융합된 고리 체계 내에서 하나 이상의 고리는 아릴 혹은 헤테로아릴일 수 있다.
"치환된 헤테로시클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카르복닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, R이 수소 혹은 알킬인 -OS(O)2-NRR, R이 수소 혹은 알킬인 -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, 모노- 및 디- 알킬아미노, 모노- 및 디- (치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디- 아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로시클릭아미노, 모노- 및 디- 치환된 헤테로시클릭아미노, 알킬 치환된알킬 아릴 치환된아릴 헤테로아릴 치환된헤테로아릴 헤테로시클릭 및 치환된헤테로시클릭에서 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭의 디-치환된 아민 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 종래의 보호그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 혹은 알키닐/-SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭 및 R이 수소 혹은 알킬인 -SO2NRR로 치환된 알키닐 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1에서 3의 치환체로 치환된 헤테로사이클 그룹을 말한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린(cinnoline), 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리마이드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트리히드로퓨라닐, 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릭 그룹을 말하며 "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말한다.
"티올"은 -SH 그룹을 말한다.
"티오알킬"은 -S-알킬 그룹을 말한다.
"치환된 티오알킬"은 -S-치환된 알킬 그룹을 말한다.
"티오시클로알킬"은 -S-시클로알킬 그룹을 말한다.
"치환된 티오시클로알킬"은 -S-치환된 시클로알킬 그룹을 말한다.
"티오아릴"은 -S-아릴 그룹을 말하며 "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴 그룹을 말한다.
"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 그룹을 말하며, "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴 그룹을 말한다.
"티오헤테로시클릭"은 -S-헤테로시클릭 그룹을 말하며 "치환된 티오헤테로시클릭"은 -S-치환된 헤테로시클릭 그룹을 말한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 그 기술분야에서 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도된 화합물 공식 I 의 약제학적으로 허용 가능한 염을 말하며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄, 등이 있으며, 분자가 염기성을 갖고 있을 때에는 염산, 브롬산, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 혹은 무기산의 염이 있다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 바로 사용가능한 출발물질로부터 다음의 일반적 방법과 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 처리조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지는 경우에 달리 서술하지 않는다면 다른 처리조건 또한 사용될 수 있다는 것은 인지할 것이다. 최적의 반응조건은 사용된 특정 반응물 혹은 용매에 따라 다를 수 있으나, 그러한 조건은 정해진 최적화 공정에 의해 그 기술분야의 숙련된 사람이 정할 수 있다.
부가적으로, 그 기술분야에 숙련된 사람에게 명백하듯이, 기존의 보호 그룹은 어떤 특정 작용기가 비바람직한 반응을 받는 것을 막는데 필수적일 수 있다. 특정 작용기를 보호하고 탈보호 하기 위한 적절한 조건 뿐아니라 다양한 작용기를 위한 적절한 보호기가 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 T.W. Greene 및 G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley New York, 1991, 및 거기에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 혹은 그 이상의 부재탄소를 포함한다. 따라서, 바람직하다면, 그런 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉 순수한 거 울상 이성질체 혹은 부분 입체이성질체 혹은 입체이성질체가 풍부한 혼합물로 제조될 수 있거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체(그리고 풍부한 혼합물)는 달리 지시하지 않는다면, 본 발명의 영역 안에 포함된다. 순수한 입체이성질체(혹은 풍부한 혼합물)는 예를 들어 그 기술분야에 공지된 광학적으로 활성이 있는 출발물질 혹은 입체 선택적인 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 택일적으로, 그런 화합물의 라세믹 혼합물은 예를 들어 키랄 칼럼크로마토그래피, 키랄 분리제(resolving agents) 등을 사용하여 분리될 수 있다.
합성의 바람직한 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 공식의 아미노산 유도체를 결합시킴으로써 제조된다.
Figure 112001017733848-pct00058
여기서 R3 및 R3'은 여기에 정의된 바와 같고 P1은 관능화된 헤테로아릴 혹은 헤테로시클릭 중간체인 카르복실산 보호기(알킬기, 즉 메틸, 에틸, 등)이다. 예를 들어, 그런 결합반응은 클로로, 브로모, 요오도, 토실 등과 같은 이탈기를 헤테로아릴 혹은 헤테로시클릭 중간체로부터 아미노산 유도체의 아미노기로 치환함으로써 혹은 카르보닐-관능화 중간체를 갖는 아미노산 유도체의 아미노기의 환원적 알킬화로서 이루어 질 수 있다. 그런 결합반응은 그 기술분야의 숙달된 사람들에게 공지되어 있다.
도식에 의해, 공식 I의 대표적인 화합물의 합성을 도해 1에 나타내었다.
Figure 112001017733848-pct00059
도해 1에서 보여지는 바와 같이, 5-니트로우라실, 1, (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin USA에서 상업적으로 입수가능한)을 Whittaker, J. Chem. Soc. 1951에 기술된 공정에 따라 산-염화-인 및 N,N-디메틸아닐린으로 처리하여 1,3-디클로로-4-니트로피리미딘, 2를 제조한다.
그리고 나서 1,3-디클로로-4-니트로피리미딘, 2를 약 1몰당량의 공식 H2N-CH(R3)C(O)X의 아미노산 유도체와 디이소프로필에틸렌아민(DIEA)과 같은 트리알킬아민의 존재 하에서 반응시킨다. 여기서 R3와 X는 여기에 정의된 바와 같거나 X는 - OP1이며 여기서 P1은 카르복실산 보호기이다. 전형적으로, 이런 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서, 약 5분에서 약 6시간동안 약 0℃에서 약 10℃ 범위의 온도에서 이루어져서 중간체 3을 제공한다.
그리고 나서 중간체 3의 니트로기를 H2-Pd/C 촉매와 같은 종래의 환원제를 사용하여 환원한다. H2-Pd/C를 환원제로 사용할 때, 중간체 3의 클로로기가 또한 제거된다. 이 반응은 3을 수소(전형적으로 약 55psi) 하에서 약 12에서 36시간 동안 주변 온도에서 탄소 상의 데구사-유형 팔라듐 촉매(전형적으로 20%) 및 메탄올과 같은 불활성 희석제에서 과량의 중탄산나트륨과 접촉시킴으로써 전형적으로 이루어져 아미노 중간체 4를 제공한다.
그리고 나서 아미노 중간체 4를 공식 R5-S(O)2-Cl의 설포닐 클로라이드와 반응하여 설포아미드 유도체 5를 제공한다. R5는 여기서 정의된 바와 같다. 본 발명은 전형적으로 아미노 유도체 4를 디클로로메탄 등과 같은 불활성 희석제에서 바람직하게는 약 1.1에서 약 2 당량의 설포닐 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 이루어진다. 일반적으로, 본 반응은 약 -70℃에서 약 40℃의 범위의 온도에서 약 1에서 24시간 동안 이루어진다. 바람직하게는, 본 발명은 적절한 염기의 존재 하에서 이루어진다. 바란직하게, 본 발명은 적절한 염기 하에서 이루어져 반응 시 생성되는 산을 제거한다. 적절한 염기에는 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3급아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등이 있다. 선택적으로, 반응은 염기로서 수산화나 트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하는 Schotten-Baumann-형 조건 하에서 이루어질 수 있다. 본 반응의 완료 시, 결과물인 설폰아미드 5를 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 방법에 의해 회복시킨다.
다른 헤테로아릴 중간체를 2-클로로-3-니트로피라진(J. Med. Chem. 1984, 27, 1634); 4-클로로-5-니트로아미다졸(J. Chem. Soc. 1930, 268); 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 상기 반응에 사용할 수도 있다.
상기 반응에 사용한 아미노산 유도체는 종래의 합성공정에 의해 알려진 화합물에 의해 제조될 수 있는 알려진 화합물 혹은 화학물들이다. 예를 들어, 아미노산 유도체는 C-알킬화 상업적으로 입수 가능한 디에틸 -아세트아미도말로네이트(Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA)에 의해 알킬 혹은 치환된 알킬 할라이드와 함께 제조될 수 있다. 본 반응은 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 적어도 1 당량의 소듐 에톡사이드와 적어도 1 당량의 알킬 혹은 치환된 알킬 할라이드로 약 6에서 12시간 동안 환류 에탄올에서 처리함으로써 전형적으로 이루어진다. 그리고 나서 결과물인 C-알킬화 말로네이트를 약 6시간에서 12시간 동안 환류 시 수성 염산에서 가열함으로써 탈아세틸화, 가수분해 및 탈탄산화 되어 전형적으로 염산염으로서의 아미노산을 제공한다.
상기 반응의 사용을 위해 적절한 아미노산의 유도체에는 L-알라닌 메틸 에스터, L-이소루신 메틸 에스터, L-루신 메틸 에스터, L-발린 메틸 에스터, β-tert-부틸-L-아스파르트산 메틸 에스터, L-아스파르긴 tert-부틸 에스터, ε-Boc-L-라이신 메틸 에스터, ε-Cbz-L-라이신 메틸 에스터, γ-tert-부틸-L-글루타민산 메틸 에스터, L-글루타민산 tert-부틸 에스터, L-(N-메틸)히스티딘 메틸 에스터, L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스터, L-메치오닌 메틸 에스터, L-(O-벤질)세린 메틸 에스터, L-트립토판 메틸 에스터, L-페닐알라닌 메틸 에스터, L-페닐알라닌 이소프로필 에스터, L-페닐알라닌 벤질 에스터, L-페닐알라닌아마이드, N-메틸-L-페닐알라닌 벤질 에스터, 3-카르복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스터, 4-카르복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스터, L-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스터, L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-페닐알라닌 메틸 에스터, L-4-요오도페닐알라닌 메틸 에스터, L-3,4-메틸렌 디옥시페닐알라닌 메틸 에스터, L-3,4-에틸렌디옥시페닐알라닌 메틸 에스터, L-4-니트로페닐알라닌 메틸 에스터, L-티로신 메틸 에스터, D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스터, L-(O-메틸)티로신 메틸 에스터, L-(O-tert-부틸)티로신 메틸 에스터, L-(O-벤질)티로신 메틸 에스터, L-3,5-디요오도 티로신 메틸 에스터, L-3-요오도티로신 메틸에스터, β-(1-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스터, β-(2-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스터, β-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스터, β-시클로헥실-L-알라닌 메틸 에스터, β-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스터, β-(3-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스터, β-(4-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스터, β-(2-티아졸릴)-D,L-알라닌 메틸 에스터, β-(1,2,4-티아졸-3-일)-D,L-알라닌 메틸 에스터, 등이 있고 이에 한정되지는 않는다. 원한다면, 당연히 상기 화합물의 다른 에스터 혹은 아마이드가 사용될 수 있다.
부가적으로, α-히드록시 및 α-티오 카르복실산이 상기한 반응에서 이용될 수 있다. 그런 화합물은 본 기술분야에서 주지되어 있고 상업적으로 입수 가능하거 나 상업적으로 입수 가능한 출발물질에서 종래의 시약과 반응조건을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 반응에서 이용되는 설포닐 클로라이드는 알려진 화합물 혹은 알려진 화합물로부터 종래의 합성공정에 의해 제조될 수 있는 화합물이다. 그런 화합물은 해당 설폰산, 즉, R5가 상기 정의한 바와 같은 공식 R5-SO3H의 화합물로부터 삼염화인 및 오염화인을 사용하여 전형적으로 제조된다. 이 반응은 일반적으로 순수하게(neat) 혹은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 하, 약 0에서 80℃의 온도에서 약 1에서 48시간동안 설폰산을 약 2에서 5몰 당량의 삼염화인과 오염화인과 접촉시킴으로써 이루어져 설포닐 클로라이드를 제공한다. 택일적으로, 설포닐 클로라이드는 해당 티올 화합물, 즉 R5는 여기서 정의된 바와 같은 공식 R5-SH의 화합물로부터 티올을 염소(Cl2) 및 물로 종래의 반응조건 하에서 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 사용에 적절한 설포닐 클로라이드의 예에는 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카르복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카르보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
원한다면, 설폰아마이드 중간체 5를 설폰아마이드 질소 원자에서 알킬화하여 화합물 6을 제공할 수 있다. 예를 들어, 5는 과량의 디아조메탄(예를 들어, 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘과 수산화나트륨을 사용하여 생성되는)과 반응하여 R6가 메틸인 6을 제공할 수 있다. 또한 다른 종래의 알킬화 공정과 시약을 사용하여 본 발명의 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물을 도해 2에서 보여지는 바와 같이 이탈기의 치환으로써 제조할 수 있다
Figure 112001017733848-pct00060
여기서 R3, Q 및 X는 여기서 정의한 바와 같다; A'은 헤테로아릴 혹은 헤테로시클릭 고리에 두 개의 질소원자를 함유하는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 혹은 치환된 헤테로시클릭이다; 그리고 L1은 클로로, 브로모, 요오도, 설포네이트 에스터 등과 같은 이탈기이다.
전형적으로, 본 발명은 약 화학양론적 당량의 7 및 8을 물, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등과 같이 적절한 불활성 희석제에서 본 반응에 의해 생성된 산을 제거하기 위해 중탄산 나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 적절한 염기의 과량에서 결합시킴으로써 이루어진다.
본 반응은 전형적으로 약 1에서 24시간 내에 일어나는 반응완료 시까지 약 25℃에서 약 100℃에서 바람직하게 이루어진다. 본 발명은 미국특허번호 3,598,859에 기술되어 있고 전부 참조로 여기에 통합되어 있다. 반응완료 시, 생성물 9가 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함한 종래의 방법에 의해 얻어진다.
여전히 다른 택일적인 구체예에서, Q가 NR4인 본 발명의 화합물은 도해 3에 서 보여지는 바와 같이 피루베이트 에스터와 같은 적절한 2-옥시카르복실산 에스터의 환원적 아민화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001017733848-pct00061
여기서 A', R3 및 X는 여기서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 본 발명은 이민 형성(나타내지는 않은)을 위해 제공하는 조건 하에서 메탄올, 에탄올 등과 같은 불활성 희석제에서 동일한 몰의 10과 11을 결합함으로써 이루어진다. 생성된 이민은 소듐 시아노보로하이드라이드, H2/Pd-C 등과 같은 적절한 환원제에 의해 종래의 조건 하에서 환원되어 생성물 12를 형성하게 된다. 특히 바람직한 구체예에서, 환원제는 H2/Pd-C이며 이것은 초기 반응 매체내에 통합되어 in-situ 이민반응을 단일용기공정에서 허용함으로써 12를 생성해낸다. 본 반응은 바람직하게 전형적으로 약 1에서 24시간에 일어나는 반응완료 시까지 1에서 10기압의 압력에서 약 20℃ 내지 약 80℃에서 이루어진다. 본 발명의 완료 시까지 생성물 12를 크로마토그래피, 여과 등을 포함한 전형적인 방법에 의해 얻는다.
택일적으로, 본 발명의 어떤 화합물은 도해 4에서 보여지는 바와 같이 로듐- 촉매 삽입반응을 경유하여 제조될 수 있다.
Figure 112001017733848-pct00062
여기서 A"는 헤테로아릴 고리에 두 개의 질소원자를 함유하는 헤토로아릴 혹은 치환된 헤테로아릴이고, R3 및 X(바람직하게는 알콕시)는 여기서 정의된 바와 같다. 전형적으로, 본 발명은 약 1에서 12시간동안 약 25℃에서 약 80℃의 온도에서 톨루엔과 같은 불활성 희석제에서 로듐 아세테이트 이량체, Rh2(OAc)4를 사용하여 이루어져 15를 제공한다. 본 반응은 B.R.Henke 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036과 거기에 인용된 참조문헌에 더 기재되어 있다.
유사하게, 본 발명의 어떤 화합물은 도해 5에서 보여지는 구리-촉매 결합반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112001017733848-pct00063
여기서 A"은 여기서 정의된 바와 같고, X3은 클로로, 브로모 혹은 요오도와 같은 할로겐(바람직하게는 요오도)이고, R3 및 X(바람직하게는 알콕시)는 여기서 정의된 바와 같다. 전형적으로, 본 발명은 약 12에서 36시간 동안 약 60℃에서 120℃ 범위의 온도에서 N,N-디메틸 아세트아마이드(DMA)와 같은 불활성 희석제에서 요오드화 구리 및 탄산칼륨을 사용하여 이루어져 15를 제공한다. 본 반응은 D. Ma 등, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467 및 거기에 인용된 참조문헌에 더 기재되어 있다.
합성의 편의를 위해, 본 발명의 화합물은 전형적으로 에스터, 즉 X가 알콕시 혹은 치환된 알콕시기 등으로서 제조된다. 원한다면, 에스터기는 종래의 조건 및 시약을 사용하여 가수분해되어 해당 카르복실산을 제공할 수 있다. 전형적으로 본발명은 에스터를 적어도 1당량의 수산화 리튬, 나트륨 혹은 칼륨과 같은 수산화 알칼리금속으로 약 1에서 12시간동안 약 0℃에서 24℃ 범위의 온도에서 메탄올 혹은 물과 메탄올의 혼합물과 같은 불활성 희석제에서 처리함으로써 이루어진다. 택일적으로, 벤질 에스터는 Pd-C와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 가-수소-분해에 의해 제거될 수 있고 tert-부틸 에스터는 포름산을 사용하여 제거되어 해당 카르복실산을 제공할 수 있다.
본 기술분야의 숙달된 사람들에게 명백하듯이, 주지된 합성공정을 사용하는 상기한 합성 반응 전 혹은 후에 공식 I-Ⅶ의 화합물의 어떤 치환체에 존재하는 다른 관능기는 수정되거나 유도될 수 있다. 예를 들어, 공식 I-Ⅶ의 화합물 혹은 그것의 중간체의 치환체에 존재하는 니트로기는 Pd-C와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 쉽게 환원되어 해당 아미노 그룹을 제공할 수 있다. 본 반응은 전형적으로 메탄올과 같은 불활성 희석제에서 약 6에서 24시간동안 약 20℃에서 약 50℃의 온도로 이루어진다. R3 및/또는 R3' 치환체에 니트로기를 갖는 화합물은 예를 들어, 상기 결합반응에서 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용함으로써 제조될 수 있다.
유사하게, 피리딜기는 산성 희석제에서 산화백금과 같은 백금촉매의 존재 하에서 수소화되어서 해당 피페리딘 아날로그를 제공할 수 있다. 일반적으로 본 반응은 피리딘 화합물을 메탄올과 수성 염산의 혼합물과 같은 산성 희석제에서 약 2 내지 24시간동안 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도로 촉매의 존재 하에 약 20psi 내지 약 60psi 범위, 바람직하게는 약 40psi에서 이루어진다.
부가적으로, 공식 Ⅰ- Ⅶ의 화합물 혹은 그것의 중간체의 R3 및/또는 R3' 치환체는 일차 혹은 이차 아미노기를 함유하며, 그런 아미노기는 상기 결합반응 전후에 유도되어 예를 들면, 아마이드, 설폰아마이드, 유레아, 티오유레아, 카바메이트, 이차 혹은 삼차 아민 등을 제공한다.
실례로서, R3가 (4-아미노페닐)메틸기인 경우와 같은 일차 혹은 이차 아미노기를 함유하는 치환체를 갖는 공식 Ⅰ- Ⅶ의 화합물 혹은 그것의 중간체는 종래의 아실화제 및 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화되어 해당 아마이드를 제공할 수 있다. 이런 아실화 반응은 전형적으로 약 4 내지 24 시간동안 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도로, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 불활성 희석제에서, 카르보디이마이드, BOP 시약(벤조 트리아졸-1-일옥시-트리스(이메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 결합 시약의 존재 하에서 아미노 화합물을 적어도 1 당량 바람직하게는 약 1.1에서 1.2 당량의 카를복실산으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 바람직하게는 N-하이드록시석시니마이드, 1-하이드록시-벤조트리아졸 등과 같은 조촉매가 아실화 반응을 촉진하는데 사용된다. 본 반응에서의 사용에 적절한 카르복실산의 예에는 N-tert-부틸옥시카르보닐글리신, N-tert-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌, N-tert-부틸옥시카르보닐-L-아스파르트산 벤질 에스터, 벤조산, N-tert-부틸옥시카르보닐이소니페코틱액시드(isonipecotic acid), N-tert-부틸옥시카르보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
택일적으로, 공식 Ⅰ- Ⅶ의 화합물 혹은 1급 혹은 2급의 아미노기를 함유하는 그것의 중간체는 아실 할라이드 혹은 무수 카르복실산을 사용하여 N-아실화 되어 해당 아마이드를 형성할 수 있다. 본 반응은 전형적으로 약 1 내지 24시간 동안 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도로, 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 아미노 화합물을 적어도 1당량 바람직하게는 약 1.1 내지 1.2 당량의 아실 할라이드 혹은 무수 카르복실산과 접촉시킴으로써 이루어진다. 원한다면, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 아실화 촉매를 아실화 반응을 촉진시키기 위해 사용할 수도 있다. 아실화 반응은 바람직하게는 반응 시 생성되는 산을 제거하기 위해 적절한 염기의 존재 하에서 이루어진다. 적절한 염기에는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등과 같은 3급 아민이 있다. 택일적으로, 본 반응은 Schotten-Baumann형 조건 하에서 수산화 나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 이루어질 수 있다.
본 반응의 사용에 적절한 아실 할라이드와 무수 카르복실산의 예에는 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티닐 클로라이드, 니코티닐 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 무수 아세트산, 무수 숙신산 등이 있으며 이에 한정되지 않는다. N,N-디메틸카르바밀 클로라이드, N,N-디에틸카르바밀 클로라이드 등과 같은 카르바밀 클로라이드는 본 반응에 또한 사용되어 요소를 제공할 수 있다. 유사하게, 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 디카보네이트는 카바메이트를 제공하는데 사용될 수 있다.
비슷한 방법으로, 공식 Ⅰ- Ⅶ의 화합물 혹은 1급 혹은 2급의 아미노기를 함유하는 그것의 중간체는 설폰 할라이드 혹은 무수 설폰산을 사용하여 N-설폰화 되어 설폰아마이드를 생성할 수 있다. 본 반응의 사용에 적절한 설포닐 할라이드 및 무수 설폰산에는 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, 디메틸설파모일클로라이드와 같은 설파모일클로라이드는 설파마이드를 생산하는데 사용될 수 있다(예, >N-SO2-N<).
부가적으로, 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체에 존재하는 일급 및 이급 아미노기는 이소시아네이트 혹은 티오이소시아네이트와 반응하여 각각 유레아 혹은 티오유레아를 생성할 수 있다. 본 반응은 전형적으로 약 12에서 약 24시간동안 약 24℃ 내지 37℃ 범위의 온도로 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제에서 아미노 화합물을 적어도 일당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2 당량의 이소시아네이트 혹은 티오이소시아네이트와 접촉시킴으로써 이루어진다. 본 반응에 사용되는 이소시아네이트와 티오이소시아네이트는 상업적으로 얻을 수 있거나 상업적으로 얻을 수 있는 화합물로부터 주지의 합성 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 적절한 아민을 포스겐 혹은 티오포스겐과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 본 발명의 사용에 적절한 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트의 예에는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트, 형광 이소티오시아네이트(이성질체 I)등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
게다가, 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체가 일급 및 이급 아미노기를 포함할 때, 아미노기는 알데하이드, 혹은 케톤을 사용하여 환원적으로 알킬화 되어 이급 혹은 삼급 아미노기를 형성할 수 있다. 본 반응은 전형적으로 약 1 내지 약 72시간동안 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도로, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 그것들의 혼합물 등과 같은 불활성 희석제에서, 적어도 1 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 알데하이드 혹은 케톤과 아미노 화합물에 근거한 적어도 1당량의 금속 하이드라이드 환원제를 아미노 화합물과 접촉시킴으로써 이루어진다. 본 반응의 사용에 적절한 알데하이드 및 케톤에는 예를 들어, 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드, 발레르알데하이드 등이 있다.
유사한 방법으로, 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체가 하이드록실기를 함유하는 치환체를 갖을 때, 하이드록실기는 상기의 결합반응 전 혹은 후에 수식되거나 유도되어 예를 들어, 에테르, 카바메이트 등을 생산할 수 있다. 예를 들어 R3 치환체에 하이드록실기를 갖는 화합물은 상기 반응에서 티로신 등으로부터 유도된 아미노산 유도체를 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, R3가 (4-하이드록실페닐)메틸기인 경우와 같이 하이드록실기를 함유하는 치환기를 갖는 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체는 쉽게 O-알킬화 되어 에테르를 생성할 수 있다. 본 O-알킬화 반응은 전형적으로 아세톤, 2-부타논 등과 같은 불활성 희석제에서 탄산칼륨과 같은 알칼리 혹은 알칼리 토금속 염기와 하이드록시 화합물을 접촉시킴으로써 이루어져, 하이드록실기의 알칼리 혹은 알칼리토금속 염을 생성한다. 본 염은 일반적으로 분리되지 않지만, in situ상에서 적어도 1당량의 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트, 혹은 토실레이트와 같은 알킬 혹은 치환된 알킬 할라이드 혹은 설포네이트와 반응하여 에테르를 제공한다. 일반적으로, 본 반응은 약 24시간 내지 약 72시간 동안 약 60℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도로 이루어진다. 바람직하게는 촉매 량의 요오드화 나트륨 혹은 칼륨을 알킬 클로라이드 혹은 브로마이드가 본 반응에 적용될 때 반응혼합물에 가한다.
본 반응에서의 사용에 적절한 알킬 혹은 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예에는 tert-부틸 브로모아세테이트, N-tert-부틸 클로로아세트아마이드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)몰폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-tert-부틸옥시카르보닐-3-피페리딘메틸 토실레이트 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
택일적으로, 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체의 치환체에 존재하는 하이드록실기는 Mitsunobu 반응을 사용하여 O-알킬화 할 수 있다. 본 반응에서, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등과 같은 알콜은 약 0.25 내질 1시간동안 약 -10℃ 내지 5℃ 범위의 온도로, 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제에서 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 트리페닐포스핀과 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 디에틸 아조디카르복실레이트와 반응한다. 그리고 나서, N-tert-부틸티로신 메틸 에스터와 같은 하이드록시 화합물 약 1.0 내지 1.3 당량을 반응 혼합물에 첨가하고 약 2 내지 48 시간동안 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 교반하면 O-알킬화 산물이 얻어진다.
유사한 방법으로, 하이드록시기를 함유하는 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그것들의 중간체는 아릴 요오다이드와 반응하여 디아릴에테르를 생성할 수 있다. 일반적으로, 본 반응은 약 25℃ 내지 약 10℃의 온도로 크실렌과 같은 불활성 희석제에서, 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여 하이드록실기를 갖는 알칼리금속염을 형성함으로써 이루어진다. 그리고 나서, 본 염을 약 0.5 내지 약 2.0 시간동안 약 10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1.1 내지 1.5 당량의 브롬화구리 디메틸 설파이드 복합체로 처리한 후, 소듐 2-요오도벤조에이트 등과 같은 아릴 요오다이드를 1.1 내지 1.5 당량으로 처리한다. 그리고 나서, 본 반응물을 약 2 내지 약 24 시간동안 약 70℃ 내지 약 150℃의 온도로 가열하면 디아릴 에테르가 얻어진다.
부가적으로, 하이드록시-함유 화합물은 쉽게 유도되어 카바메이트를 생성할 수 있다. 그런 카바메이트를 제조하는 한 방법에 있어서, 공식 Ⅰ에서 Ⅶ 의 하이드록시 화합물과 그것들의 중간체를 약 0.5에서 2시간동안 약 -25℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도로 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 결과물인 카보네이트를, 과량의 바람직하게는 약 2 내지 5 당량의 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민으로 약 0.5 내지 2 시간동안 처리한 후, 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 일차 혹은 이차아민으로 처리 시 카바메이트가 생성된다. 본 반응에서의 사용에 적절한 아민의 예에는 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 몰폴린, 티오몰폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
택일적으로, 카바메이트를 생산하는 다른 방법에 있어서는, 하이드록시-함유 화합물을 약 2 내지 72 시간동안 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도로 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 카르바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 전형적으로 본 발명은 적절한 염기의 존재 하에서 이루어져 반응 시 발생되는 산을 제거한다. 적절한 염기에는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸몰폴린 등과 같은 삼급 아민이 있다. 부가적으로, 적어도 1당량(하이드록시 화합물에 근거하여)의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 바람직하게 반응을 촉진시키기 위해 반응 혼합물에 부가한다. 본 발명의 사용에 적절한 카르바밀 클로라이드의 예에는 예를 들어, 디메틸카르바밀 클로라이드, 디에틸카르바밀 클로라이드 등이 있다.
유사하게, 공식 Ⅰ-Ⅶ의 화합물 혹은 그 중간체가 일급 혹은 이급 하이드록실기를 함유하고 있을 때, 그런 하이드록실기는 쉽게 이탈기로 변환되고 치환되어 예를 들면, 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성할 수 있다. 일반적으로, 키랄 화합물을 본 반응에 적용할 때, 유도된 하이드록실기에 부착된 탄소원자의 입체화학은 전형적으로 반전된다.
이런 반응은 전형적으로 우선 피리딘에서 하이드록시 화합물을 적어도 1당량의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 같은 설포닐 할라이드로 처리하여 하이드록실기를 토실레이트와 같은 이탈기로 전환함으로써 이루어진다. 이런 반응은 일반적으로 약 1 내지 약 48시간동안 약 0℃ 내지 70℃의 온도에서 이루어진다. 결과물인 토실레이트를 예를 들어, 약 1 내지 12시간동안 약 0℃ 내지 37℃ 범위의 온도로 N,N-디메틸포름아마이드 및 물의 혼합물과 같은 불활성 희석제에서 적어도 1 당량의 소듐 아자이드와 함께 접촉시킴으로써, 소듐 아자이드로 쉽게 치환시켜 해당 아지도 화합물을 생성시킬 수 있다. 그리고 나서, 아지도기는 예를 들어, Pd-C 촉매를 사용하여 수소화에 의해 쉽게 환원되어 아미노(-NH2)화합물을 생성할 수 있다.
유사하게, 토실레이트기는 티올에 의해 쉽게 치환되어 설파이드를 생성할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 1에서 12시간동안 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도로, N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 희석제에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)와 같은 적절한 염기의 존재 하에 적어도 1 당량의 티오페놀과 같은 티올과 함께 토실레이트를 접촉시킴으로써 이루어진다. 부가적으로, 토실레이트를 약 12 내지 약 24시간동안 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도로, 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 몰폴리노설퍼 트리플루오라이드와 함께 처리함으로써, 해당 플루오로 화합물이 얻어진다.
게다가, 예를 들어 R3가 (4-요오도페닐)메틸기인 때와 같이 요오도아릴기를 함유하는 치환체를 갖는 공식 Ⅰ-Ⅶ 의 화합물 혹은 그것들의 중간체는 상기의 결합반응 전 혹은 후에 쉽게 바이아릴 화합물로 전환될 수 있다. 전형적으로, 본 반응은 요오도아릴 화합물을 반응이 완료할 때까지, 약 24℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 희석제에서, 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 약 1.1 내지 2 당량의 2-(메톡시카르보닐)페닐진크 요오다이드와 같은 아릴진크 요오다이드로 처리함으로써 이루어진다. 본 반응은 예를 들어, Reike, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445에 더욱 기술되어 있다. 바이아릴 유도체를 제조하기 위한 부가적인 방법은 1998년 12월 3일에 공개된 국제 공개 번호 WO 98/53817에 개시되어 있으며, 이것은 여기에 전부 참조로 통합되어 있다.
어떤 경우에는, 공식 Ⅰ-Ⅶ 의 화합물 혹은 그것들의 중간체가 하나 혹은 그 이상의 황 원자를 갖는 치환체를 함유할 수도 있다. 그런 경우, 그러한 황원자는 종래의 시약 및 반응조건을 사용하여 상기 결합 반응 전 혹은 후에 산화되어 설폭사이드 혹은 설폰을 제공할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키기 위한 적절한 시약에는 예를 들어, 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조익 액시드(MCPBA), 소듐 퍼요오데이트 등이 있다. 본 산화반응은 전형적으로 약 1 내지 24시간동안 약 -50℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도로, 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 약 0.95 내지 약 1.1 당량의 산화제로 설파이드 화합물을 접촉시킴으로써 이루어진다. 그리고 나서 결과물인 설폭사이드는 적어도 1 당량의 과산화수소, MCPBA, 과망간산칼륨 등와 같은 산화제로 설폭사드를 접촉시킴으로써 해당 설폰으로 더욱 산화될 수 있다. 택일적으로, 설폰은 적어도 2 당량의 그리고 바람직하게는 과량의 산화제로 설파이드를 접촉시킴으로서 직접적으로 제조될 수 있다. 그러한 반응은 March,"Advanced Organic Chemistry" , 4판, 1201-1202 쪽, Wiley Publisher, 1992에 더욱 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 공정 및 반응조건은 하기의 실시예에 기술되어 있다. 부가적으로, 본 발명의 어떤 측면에 있어서 유용한 화합물을 제 조하기 위한 다른 공정은 제목이 "VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 화합물"인 even date에 출원된 U.S. Serial No. __/__,__(Attorney Docket No. 002010-525) 에 개시되어 있고 그것은 여기에 전부 참조로 통합되어 있다.
약제학제 제제
약제학에 적용 시, 본 발명의 화합물은 대개 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 화합물들은 경구, 항문, 경피, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 및 경비로 투여될 수 있다. 이런 화합물들은 주사 및 경구 조성물로서 모두 유효하다. 그런 조성물들은 약제학적 기술분야에 주지된 방법으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 활성성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 담체와 결합된 하나 혹은 그 이상의 상기 공식 Ⅰ에서 Ⅶ의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어, 활성성분을 대개 부형제와 혼합하여 희석하거나 캡슐, 사켓(sachet), 종이 혹은 다른 용기의 형태로 될 수 있는 그러한 담체내에 싼다. 적용되는 부형제는 전형적으로 인간 개체나 다른 포유류에의 투여에 적절한 부형제이다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 그것은 고체, 반고체, 혹은 액체 물질일 수 있으며, 그것은 부형제(vehicle), 담체, 혹은 활성성분을 위한 매개체 역할을 한다. 그러므로, 본 조성물은 정제, 환제, 산제, 드롭스, 사켓(sachets), 카켓(cachets), 엘릭실, 현탁제, 유제, 액체, 시럽제, 에어로솔제(고체 혹은 액체 매체로서), 예를 들어 무게의 약 10%까지를 활성성분으로 함유하는 연고, 연질 및 경질 캡슐, 좌제, 멸균 주사액, 및 멸균 패키지 산제의 형태일 수 있다.
제형을 제조할 때, 다른 성분과 결합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄하는 것이 필수적일 수 있다. 활성성분이 실질적으로 불용성이라면, 통상 200 메시 미만의 입자 크기로 분쇄한다. 활성성분이 충분히 수용성이라면 일반적으로 제형에서 충분히 균일한 분포를 제공하기 위해 예를 들어 약 40메시로 분쇄함으로써 입자크기를 맞춘다.
적절한 부형제의 몇몇의 예로는 젖당, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알긴산, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 제형은 부가적으로 탈크, 스테아린산 마그네슘, 및 광유와 같은 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸 및 프로필하이드록시 벤조산과 같은 보존제; 감미제; 및 방향제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 그 기술분야에 알려진 공정을 적용함으로써 환자에게 투여 후, 활성성분의 신속하고 지속적인 혹은 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화 될 수 있다.
본 조성물은 바람직하게는 각 용량이 약 5 내지 100mg, 더 보편적으로는 약 10 내지 30mg의 활성성분을 함유하는 단위 제형으로 제형화된다. 용어 "단위 제형(unit dosage form)"은 인간 개체 및 다른 포유류에 대한 단일의 용량으로서 적절한 육체적으로 분리성의 단위를 말하며, 각 단위는 적절한 약제학적 부형제와 결합하여 바람직한 치료효과를 나타내도록 계산된 미리 정해진 양의 활성물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량범위에서 유효하며 일반적으로 약제학적으로 유효한 용량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 약물의 용량은 치료되는 상태, 투여경로, 투여되는 실질적인 화합물, 연령, 체중 및 환자 개개인의 반응, 환자의 증세의 심각성 등을 포함한 관련 상황에 따라 내과의사가 결정한다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체의 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 이런 프리포물레이션 조성물을 균일하다고 말할 때, 활성성분은 균일하게 조성물 전체에 분산되어 그 조성물은 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위용량 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 그리고 나서, 이러한 고체 포뮬레이션을 예를 들어 0.1에서 약 500mg의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상기한 유형의 단위 제형으로 세분한다.
본 발명의 정제 혹은 환제는 코팅하거나 아니면 지속적인 효과의 잇점을 주는 제형을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제 혹은 환제는 내부 투약성분과 외부 투약성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 둘러싸는 형태일 수 있다. 그 두 성분은 위에서의 분해를 억제하여 그 내부성분을 손상되지 않고 십이지장으로 통과하도록 하거나 분비가 지연되도록 하는 장용층으로 분리될 수 있다. 그러한 장용층 혹은 장용코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 그런 물질에는 중합체산(polymeric acids) 및 중합체산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
본 발명의 새로운 조성물이 경구 혹은 주사로 투여하기 위해 혼합될 수도 있 는 액제에는 엘릭실제 및 유사한 약제학적 담체 뿐 아니라 시럽으로 적절히 방향성화 된 수성 액제, 수성 혹은 유성 현탁제 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 혹은 땅콩유 같은 식용기름으로 방향성화 된 유제가 있다.
흡입 혹은 살포를 위한 조성물에는 약제학적으로 허용 가능한 수성 혹은 유성의 용매 혹은 그것들의 혼합물에서의 액제 및 현탁제, 그리고 산제가 있다. 액상 혹은 고체상의 조성물은 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 상기와 같이 함유할 수 있다. 바람직하게 조성물은 경구로 혹은 국소적 혹은 전신적 효과를 얻기 위해 코의 호흡경로를 통해 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용 가능한 용매에서의 조성물은 불활성 가스의 사용으로 분무될 수도 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 내뿜어질 수도 있고, 혹은 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트(face mask tent) 혹은 주기적인 양압 분비 기계(positive pressuer breathing machine)에 부착될 수도 있다. 액제, 현탁제 혹은 산제 조성물은 바람직하게는 적절한 방법으로 제제를 운반하는 장치로부터 경구 혹은 경비로 투여될 수도 있다.
다음의 제제화의 예는 본 발명의 약제학적 조성물을 나타낸다.
제제화 예 1
다음 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성성분 30.0
전분 305.0
스테아린산 마그네슘 5.0
상기 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐 내에 340mg의 양을 충진한다.
제제화 예 2
정제가 아래의 성분을 서용하여 제조된다.
성분 양(mg/정제)
활성성분 25.0
셀룰로오스, 미정질 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아린산 5.0
조성물을 분쇄하여 각 정제가 240mg이 되도록 압축하여 정제 형태로 한다.
제제화 예 3
건조한 산제 흡입제제가 다음 성분을 함유하여 제조된다.
성분 중량%
활성성분 5
락토오스 95
활성 혼합물을 락토오스와 혼합하고 혼합물을 건조분말 흡입기구에 부가한다.
제제화 예 4
각 30mg의 활성성분을 함유하는 제제가 다음과 같이 제조된다.
성분 양(mg/정제)
활성성분 30.0mg
전분 45.0mg
미정질 셀룰로오스 35.0mg
폴리비닐피롤리돈(10%수용액으로서) 4.0mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5mg
스테아린산 마그네슘 0.5mg
탈크 1.0mg
합계 120mg
활성성분, 전분 및 셀룰로오스를 번호 20 메시 U.S. 체를 통해서 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈 용액을 결과물인 분말과 혼합한 후, 16 메시 U.S. 체를 통해서 통과시킨다. 그렇게 해서 생성된 입자를 50℃ 내지 60℃에서 건조하고 16메시 U.S. 체에 통과시킨다. 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아린산 마그네슘, 및 탈크를 미리 번호 30메시 U.S. 체를 통해서 통과시킨 후 상기 입자에 부가하고 정제기에 압축하여 각 150mg이 나가는 정제를 생산해 낸다.
제제화 예 5
각 40mg의 약물을 함유하는 캡슐은 다음과 같이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성성분 40.0mg
전분 109.0mg
스테아린산 마그네슘 1.0mg
합계 150.0mg
활성성분, 셀룰로오스, 전분, 스테아린산 마그네슘을 분쇄하고 번호 20메시 U.S. 체를 통해 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐에 150mg의 양을 충진시킨다.
제제화 예 6
25mg의 활성성분을 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조된다:
성분 양
활성성분 25mg
포화지방산 글리세라이드를 가해서 2,000mg
활성성분을 번호 60메시 U.S. 체를 통해서 통과시키고 최소의 필요한 열을 이용하여 미리 녹인 포화지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 그 혼합물을 2.0g 용량이라고 적혀진 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.
제제화 예 7
5.0 ml 복용량 당 각 50mg의 약물을 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조된다:
성분 양
활성성분 50.0mg
크산틴 검 4.0mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11%)
미정질 셀룰로오스(89%) 50.0mg
수크로오스 1.75g
벤조산 나트륨 10.0mg
방향제 및 발색제 적당량
정제수를 넣어서 5.0ml
약물, 수크로오스 및 크산틴 검을 분쇄하고 번호 10메시 U.S. 체를 통과시킨 후, 미리 제조한 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 혼합한다. 벤조산 나트륨, 방향제 및 발색제를 약간의 물로 희석하고 교반한다. 그리고 나서, 충분한 물을 부가하여 필요로 하는 부피로 한다.
제제화 예 8
성분 양(mg/캡슐)
활성성분 15.0mg
전분 407.0mg
스테아린산 마그네슘 3.0mg
합계 425.0mg
활성성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아린산 마그네슘을 분쇄하고, 번호 20메시 U.S. 체를 통해서 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐에 560mg 용량을 충진시킨다.
제제화 예 9
정맥주사 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 양
활성성분 250.0mg
등장 식염수 1000ml
제제화 예 10
국소 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 양
활성성분 1-10g
유화 왁스 30g
유동파라핀 20g
백색연질파라핀(white soft paraffin)을 가하여 100g
백색연질파라핀을 용융할 때까지 가열한다. 유동파라핀과 유화왁스를 혼합하고 용해할 때까지 교반한다. 활성성분을 첨가하고 분산할 때까지 교반을 계속한다. 그리고 나서 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각한다.
본 발명의 방법에 적용되는 다른 바람직한 제제화는 경피전달장치("패치")를 이용한다. 그러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속적으로 혹은 단속적으로 주입하는 것을 제공하는데 사용된다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 사용은 본 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 참조로 여기에 통합되어 있는 1991년 6월 11일에 등록된 미국특허 5,023,252를 보라. 그런 패치는약제학적 제제의 연속적인, 주기적인 혹은 필요시의 전달을 위해 구성될 수 있다.
뇌로 약제학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필수적일 때, 직접적인 혹은 간접적인 배치기술이 사용될 수 있다. 직접적인 기술은 대개 숙주의 뇌실계에 약물전달 카테터를 배치하여 뇌-혈액관문을 우회하도록 한다. 그러한 특이적인 신체의 해부학적 부위에 대한 생물학적 인자의 전달에 사용되는 하나의 이식 전달 체 계는 미국특허 5,011,472에 기재되어 있고 참조로 여기에 통합되어 있다.
일반적으로 선호되는 간접적인 기술은 대개 친수성 약물을 유용성 약물로 전환함으로써 약물의 지연화(latentiation)을 제공하는 조성물의 제제화를 연루한다. 지연화는 일반적으로 약물에 존재하는 하이드록시, 카르보닐, 설페이트 및 일급 아민기를 차단하여 약물을 보다 지용성으로 하여 뇌-혈액관문을 통한 수송을 용이하게 함으로써 이루어진다. 택일적으로는, 친수성 약물의 수송은 신속하게 뇌-혈액관문을 개방시킬 수 있는 고장 용액을 동맥내에 주입함으로써 증진될 수도 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 생물학적 표본에서 VLA-4(α4β1인테그린)을 결합하는데 사용될 수 있다, 즉 본 화합물은 여기에 기술한 바와 같이 경쟁적인 결합 분석법에서 15μM 혹은 그 미만의 IC50으로 VLA-4와 결합한다. 따라서, 이러한 화합물들은 예를 들어, 표본을 VLA-4에 대해 분석하는데 유용성을 갖는다. 그러한 분석법에서, 본 화합물은 고체 지지체에 결합되고 VLA-4 표본은 거기에 부가될 수 있다. 표본에 있는 VLA-4의 양은 샌드위치 ELISA 분석법의 이용과 같은 종래의 방법에 의해 결정될 수 있다. 택일적으로, 라벨화된 VLA-4는 표본에서의 VLA-4의 존재를 측정하기 위한 경쟁적인 분석법에 사용되어질 수 있다. 다른 적절한 분석법은 본 기술분야에 주지되어 있다.
부가적으로, 본 발명의 어떤 화합물은 in vivo상에서 VLA-4에 경쟁적으로 결합함으로써 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구의 내피세포에의 유착을 억제한다. 따라 서, 본 발명의 화합물은 VLA-4 혹은 백혈구 유착에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 그런 질병에는 천식, 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 유년발병형 당뇨병을 포함), 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병을 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 암 전이, 뇌막염, 뇌염, 뇌졸증 그리고 다른 뇌 외상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근허혈 및 성인성 호흡곤란 증후군에서 일어나는 급성 백혈구-매개 폐 손상이 있다.
상기에서 규명된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 체계에서 분석될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 고체표면에서 고정화될 수 있고 VLA-4를 발현하는 세포의부착은 측정될 수 있다. 그런 형식을 이용하여, 많은 수의 화합물을 측정할 수 있다. 이런 분석에 적절한 세포들에는 T 세포, B 세포, 단핵구, 호산구 및 호염기성 세포와 같이 VLA-4를 발현하는 것으로 알려진 백혈구가 있다. 많은 백혈구 세포주 가 또한 사용될 수 있으며 예를 들어 Jurkat 및 U937이 있다.
시험 화합물을 VLA-4와 VCAM-1 사이 혹은 VLA-4와 본 발명의 화합물 혹은 VLA-4에 대한 항체와 같이 VLA-4와 결합하는 것으로 알려진 라벨화된 화합물 사이의 결합을 경쟁적으로 억제하는 능력에 대해 시험할 수 있다. 이러한 분석법에서, VCAM-1은 고체표면에 고정될 수 있다. VCAM-1은 또한 면역글로불린 테일(Ig tail)(예, IgG)를 갖는 재조합 융합단백으로 발현될 수도 있어 VLA-4에 대한 결합이 면역학적 측정법에서 측정될 수 있다. 택일적으로, 활성화된 내피세포 혹은 VCAM-1 트렌스펙션된 섬유아세포와 같은 세포를 발현하는 VCAM-1이 사용될 수 있다. 뇌 내피세포에 대한 유착을 차단하는 능력을 측정하기 위한 분석을 위해, 국제특허출원 공 개번호 WO 91/05038에 기재된 분석법이 특히 선호된다. 이 출원은 참조로 전부 여기에 통합되어 있다.
많은 분석 형식은 라벨화된 분석 구성성분을 이용한다. 라벨화 체계는 다양한 형태일 수 있다. 라벨은 직접적으로 혹은 간접적으로 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 따른 분석법의 원하는 구성성분에 결합될 수 있다. 매우 다양한 라벨이 사용될 수 있다. 구성성분은 여러 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 라벨화될 수 있다. 가장 보편적인 감지방법은 3H, 125I, 35S, 14C, 혹은 32P로 라벨화된 화합물 등에 의한 방사선자동사진법의 사용이다. 비-방사성 라벨에는 라벨화되는 리간드에 대해 특이적 결합 짝 멤버의 역할을 할 수 있는 라벨화된 항체, 형광단, 화학발광 시약, 효소 및 항체가 있다. 라벨의 선택은 요구되는 감도, 화합물과의 결합의 용이성, 안정성의 요구 그리고 사용가능한 수단에 달려있다.
염증반응을 치료하는데 있어서의 유효성을 증명하기 위해 적절한 in vivo 모델에는 α4 인테그린에 의존적인 다른 면역 모델 뿐 아니라, 마우스, 렛트, 기니아 피그 혹은 영장류에서의 EAE(실험적인 자동면역 뇌척수염)가 있다.
원하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 향상된 약물학적 특성(예, in vivo 안정성, 생체 이용율), 혹은 진단 장치에서 감지될 수 있는 능력과 같이 원하는 특성을 제공하기에 필수적이도록 수식될 수 있다. 안정성은 단백분해효소 혹은 인간 혈장 또는 혈청과 함께 배양하는 동안 단백질의 반감기를 측정하는 것과 같은 다양한 방법으로 분석될 수 있다. 수많은 그런 단백질 안정성 분석법이 개시되어 있다(예를 들어 Verhoef 등, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83-93을 보라).
진단 목적을 위해, 매우 다양한 라벨들이 화합물에 결합되어 직접 혹은 간접적으로 감지할 수 있는 신호를 제공할 수 있다. 그러므로, 본 주요 발명의 화합물은 생물학적 활성을 여전히 보유하면서 다양한 최종 목적을 위해 수식될 수 있다. 게다가, 다양한 활성 부위들이 입자, 고체 기질, 거대분자 등에 결합하기 위해 말단에 도입될 수 있다.
라벨화된 화합물은 다양한 in vivo 혹은 in vitro 적용에 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예, 테크네튬-99 혹은 인듐-111과 같은 감마-방사성의 방사성동이원소), 플루오레서(fluorescer)(예, 형광물질), 효소, 효소기질, 효소 보조인자, 호소 억제제, 화학발광 화합물, 생발광 화합물 등과 같은 매우 다양한 라벨들이 사용될 수 있다. 그 기술분야에서 통상적인 기술을 갖은 사람은 복합체에 결합하기 위한 적절한 다른 라벨을 알거나, 거기에 사용하는 통상적인 실험을 확인할 수 있을 것이다. 이런 라벨들의 결합은 그 기술분야의 통상적인 기술을 가진 사람들에세 보편적인 표준 기술을 사용하여 이루어진다.
in vitro에서의 사용에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 감지함으로써 염증반응을 감시하는 것과 같은 진단적 적용이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 그러한 세포를 분리하거나 라벨화하는데 사용될 수 있다. 게다가, 위에서 언급하였듯이 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 강력한 억제제을 위한 분석방법에 사용될 수 있다.
예를 들어 염증부위를 규명하기 위한 in-vivo 진단 사진을 위해, 방사성동위 원소가 주지된 기술에 따라 전형적으로 사용된다. 방사성동위원소는 직접 혹은 간접적으로 중간체 관능기를 이용하여 펩타이드에 결합할 수 있다. 예를 들어, 디에틸렌트리아민펜트아세틱 액시드(DTPA) 와 에틸렌디아민트리아세틱 액시드(EDTA)와 같은 킬레이트제와 유사 분자들이 단백질을 금속 이온 방사성동위원소에 결합시키는데 사용될 수 있다.
복합체가 또한 모두 잘 알려진 자기공명영상(MRI) 또는 전자스핀공명(ESR)에서와 같은 in vivo 진단을 위한 상자성 동위원소로 라벨화 될 수 있다. 일반적으로, 진단 영상을 가시화하기 위한 어떤 종래의 방법을 사용할 수 있다. 대개 감마- 및 양전자-방출 방사성동위원소가 카메라 영상에 사용되고 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 그러므로, 개개인에서의 염증반응의 개선과정을 감시하는데 사용할 수 있다. VLA-4를 발현하는 림프구의 증가 혹은 감소를 측정함으로써, 질병을 개선하는 것을 목표로 하는 특정 치료요법이 유효한 지를 결정하는 것이 가능하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수많은 질병과 이상과 연관된 세포의 유착을 차단하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수많은 염증성 질환은 인테그린 혹은 백혈구와 연관되어 있다. 치료 가능한 질병에는 예를 들어, 이식거부(예, 동종이계이식거부), 알츠하이머병, 죽상경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 유년발병형 당뇨병을 포함), 망막염, 암전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구-매개 폐손상(예, 성인성 호흡곤란 증후군), 천식, 신장염 그리고 아토피성 피부염, 건선, 심근허혈 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병을 포함)을 포함하는 급성 및 만성 염증이 있다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물이 다발성 경화증(MS), 바이러스성 뇌막염 및 뇌염과 같은 염증성 뇌질환을 치료하는데 사용된다.
염증성 장질환은 크론병과 궤양성 대장염으로 일컬어지는 두 개의 유사한 질환에 대한 집합적인 용어이다. 크론병은 육아종성 염증반응에 의해 장벽의 모든 층의 날카롭게 경계지워지고 전형적으로 통벽성인 연루가 특징인 특발성의 만성 궤양수축성 염증 질환이다. 비록 질병 대부분이 일반적으로 말단의 회장 및/또는 결장에 영향을 준다 할 지라도 입부터 항문까지 위장관 경로의 어떤 부분이 연루될 수도 있다. 궤양성 대장염은 대개 결장 점막과 점막하조직에 한정된 염증반응이다. 림프구와 대식세포가 염증성 장질환의 병변에 매우 많고 이는 염증성 상해에 기여하게 된다.
천식은 기관지 기도의 주기적인 경련성 수축을 강화하는 다양한 자극에 기관기관지의 증가된 반응성이 특징인 질환이다. 그 자극은 히스타민, 호산구, 및 중성 백혈구 주화성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하는 IgE-코팅된 비만세포로부터의 다양한 염증 매개체를 유발한다. 이런 인자들의 방출은 호염기성 백혈구, 호산구 및 중성 백혈구를 보충하며 이것은 염증을 유발한다.
죽상경화증은 동맥(예, 관상동맥, 목동맥, 대동맥 및 장골동맥)질환이다. 주요 병변인 죽종은 혈관내막의 증가된, 핵이 지질이고 섬유상의 덥개로 둘러 싸인 초점 플라크로 구성된다. 죽종은 동맥 혈액의 흐름을 손상시키고 영향을 받는 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌의 허혈은 이런 질병의 주요 결과이다. 대식세포와 백혈 구는 죽종에 보충되고 염증성 상해에 기여하게 된다.
류마티스성 관절염은 주로 관절의 장애와 손상을 유발하는 만성, 재발성 염증질환이다. 류마티스성 관절염은 대개 우선 손과 발의 작은 관절에 영향을 미치지만 그리고 나서 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎을 연루할 수도 있다. 관절염은 순환으로부터 관절의 윤활막에 침투하는 백혈구와 윤활세포와의 상호작용에 기인한다. 예를 들어 Paul, Immunology(3d ed., Raven Press, 1993)을 보라.
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 징후는 VLA-4에 의해 매개되는 장기 혹은 이식 거부의 치료에서이다. 최근 몇 해 동안 피부, 신장, 간장, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직과 장기의 이식을 위한 외과수술 기술의 유효성의 상당한 발달이 있었다. 아마도 주요하게 대두되는 문제점은 이식된 동종이계이식 혹은 장기에 대한 수여자에서의 면역내성(immunotolerance)을 유도하기 위한 만족할 만한 시약의 부재이다. 동종이계의 세포 혹은 장기가 숙주에 이식될 때(즉, 공여자와 수여자가 동종의 다른 개체이다), 숙주의 면역체계는 이식된 조직의 파괴를 일으키는, 이식에서의 외부 항원에 면역반응(숙주 대 이식 질환)을 시작하는 것 같다. CD8+ 세포, CD4 세포 및 단핵구가 모두 이식된 조직의 거부에 연루된다. 알파-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 그 중에서도 특히 수여자에서의 동종항원-유도의 면역반응을 차단하는데 유용하여, 그럼으로써 이식된 조직과 장기의 손상에 그러한 세포들이 참여하는 것을 억제한다. 예를 들어 Paul 등, Transplant International 9,420-425(1996); Georczynski 등, Immunology 87, 573-580(1996); Georcyznski 등, Transplant. Immunol. 3, 55-61(1995); Yang 등, Transplantation 60, 71- 76(1995); Anderson 등, APMIS 102, 23-27(1994)를 보라.
VLA-4와 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식 대 숙주"질환(GVHD)에서 연루되는 면역반응을 조절하는데 있다. 예를 들어, J. Immunol. 155, 3856-3865(1995)를 보라. GVHD는 동종이형의 수여자에게 면역학적으로 유능한 세포가 전달될 때 일어나는 매우 치명적인 질환이다. 이런 상황에서, 공여자의 면역학적으로 유능한 세포는 수여자의 조직을 공격할 수도 있다. 피부, 소화관 상피 및 간장의 조직이 흔한 목표가 되며, GVHD 과정동안 파괴될 수도 있다. 이런 질환은 골수이식과 같이 면역 조직이 이식될 때에 특히 심각한 문제를 나타낸다; 그러나 덜 심각한 GVHD가 심장 및 간장 이식을 포함하여 다른 경우에 또한 보고되었다. 본 발명의 치료제는 그 중에서도 특히 공여자의 T-세포의 활성을 억제하여 숙주세포의 목표세포를 용해하는 능력을 방해하는데 사용된다.
본 발명의 화합물의 다른 용도는 종양의 전이를 억제하는 것이다. 여러 종양세포는 VLA-4를 발현한다고 보고되었고, VLA-4와 결합하는 화합물은 그러한 세포가 내피세포에 유착하는 것을 차단한다. Steinback 등, Urol. Res. 23, 175-83(1995); Orosz 등, Int. J. Cancer 60, 867-71(1995); Freedman 등, Leuk. Lymphoma 13, 47-52(1994); Okahara 등, Cancer Res. 54, 3233-6(1994).
본 발명의 화합물의 다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것에 있다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000에서 350,000의 사람에게 영향을 주는 것으로 판단된 진행성 신경학적 자가면역질환이다. 다발성 경화증은 어떤 백혈구가 공격하여 신경섬유를 둘러싸는 절연 초(sheath)인 미엘린의 파괴를 유발하는 특이적 자가면역반 응의 결과라고 생각된다. 다발성 경화증에 대한 동물 모델에서, VLA-4에 대해 영향을 받는 쥐 단일클론항체는 내피세포에 백혈구의 유착을 차단하는 것으로 보여지며그 결과 중앙 신경계의 염증과 그로 인한 동물에서이 마비를 막는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물전달 체계에서의 사용에 적절하다. 본 발명에서의 사용을 위한 적절한 제제화는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17 판(1985).
혈청 반감기를 증가시키기 위해, 화합물은 캡슐화 되거나, 리포솜의 내강에 도입되거나, 콜로이드로서 제제되거나 할 수 있으며, 혹은 다른 종래의 기술이 사용되어 화합물의 혈청 반감기를 연장시킬 수도 있다. 다양한 방법들이 예를 들어, Szoka 등, 미국특허번호 4,235,871, 4,501,728, 및 4,837,028에 기재되어 있는 바와 같이 리포솜을 제조하는데 사용가능하며 각각은 참조로 여기에 통합되어 있다.
환자에게 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 혹은 치료와 같은 투여목적, 환자의 상태, 투여방법 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에 있어, 질병으로 이미 고생하는 환자에게 질병 및 그 합병증의 증후를 치료하거나 적어도 부분적으로 진행을 저지시키기에 충분한 양으로 투여한다. 이것을 달성하기에 적절한 양은 "치료학적으로 유효량"으로 정의된다. 이것에 유효한 양은 염증의 심각성, 나이, 체중 및 일반적인 환자의 상태 등과 같은 인자에 따른 참여하는 의료진의 판단뿐 아니라 치료되고 있는 질병의 상태에 의존할 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 위에서 기술한 약제학적 조성물의 형태이다. 이런 조성물들은 종래의 멸균기술에 의해 멸균되거나 여과 멸균될 것이다. 결과물인 수성 용액은 사용을 위해 포장될 것이며 혹은 동결건조될 것이고, 동결 건조된 제제는 투여 전 멸균의 수성 담체와 결합된다. 본 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3과 11사이, 보다 바람직하게는 5와 9 사이 그리고 가장 바람직하게는 7에서 8이 될 것이다. 상술한 부형제, 담체 혹은 안정화제의 어떤 것들의 사용은 약제학적 염의형성에 이르게 될 것이라는 것은 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 용량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특이적 용도, 화합물의 투여방법, 건강 및 환자의 상태 그리고 처방하는 내과의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 정맥 투여의 경우는, 복용량은 전형적으로 체중 Kg당 약 20μg 내지 약 500μg의 범위일 것이고, 바람직하게는 체중 Kg당 약 100μg 내지 약 300μg의 범위일 것이다. 경비 투여를 위한 적절한 투여량의 범위는 일반적으로 체중 Kg당 약 0.1pg 내지 1mg이다. 유효 용량은 in vitro 혹은 동물모델 시험체계에서 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽되어 질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 α6β1, α9β1, α4β 7, αdβ2, αeβ7 인테그린(비록 본 발명에서는 α4β1과 α9β1이 바람직하더라도)과 결합하거나 그 작용을 길항할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 인테그린들이 그들의 각각의 리간드와 결합함으로써 유도되는 증후, 이상 혹은 질병을 억제하거나 역전시키는데 또한 유용할 것이다.
예를 들어, 1998년 12월 3일 공개된 국제공개번호 WO 98/53817(본 공개는 참조로 전부 여기에 통합되어 있다) 및 거기에 인용된 참조문헌은 α4β7에 의해 매개 되는 질병을 개시한다. 이 참조는 또한 VCAM-Ig 융합 단백과의 α4β7 의존적 결합의 길항을 결정하는 분석방법을 개시한다.
부가적으로, αdβ2, αeβ7 인테그린과 결합하는 화합물은 특히 천식과 그에 관련된 폐질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, M.H. Grayson 등, J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191을 보라. αeβ7 과 결합한는 화합물은 전신성 홍반성 루푸스(예를 들어, M. Pang 등, Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); 크론병, 궤양성 대장염 및 염증성 장질환(IBD)(예를 들어, D. Elewaut 등, Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748을 보라); 쇼그렌증후군(예를 들어, U.Kroneld 등, Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3), 215-218을 보라); 및 류마티스성 관절염(예를 들어, Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298을 보라)에 유용하다. 그리고 α6β1 과 결합하는 화합물은 수정을 억제하는데 유용하다(예를 들어, H. Chen 등, Chem. Biol. 1999, 6, 1-10을 보라).
여기에 기재된 일반적인 공식 내에 있는 어떤 화합물은 여기의 실시예에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 다른 화합물의 합성 중간체로서 또한 유용하다.
다음의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예를 들어 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 영역을 한정하는 어떠한 방법으로도 해석되어서는 안된다. 달리 기술하지 않았다면, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예
하기 실시예에서 사용되는 다음과 같은 약자는 하기 의미를 갖는다. 약자가 정의되지 않은 경우에는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq 또는 aq. = 수용액성
AcOH = 아세트산
bd = 브로드 더블릿
bm = 브로드 멀티플릿
bs = 브로드 싱글릿
Bn = 벤질
Boc = N-tert-부톡시카르보닐
Boc2O = di-tert-부틸 디카보네이트
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Cbz = 카보벤질옥시
CHCl3 = 클로로포름
CH2Cl2 = 디클로로메탄
(COCl)2 = 옥살릴 클로라이드
d = 더블릿
dd = 더블릿의 더블릿
dt = 트리플릿의 더블릿
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센
DCC = 1,3-디시클로헥실카보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
Et3N = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
eq 또는 eq. = 당량
Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)
FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-숙신이미드
g = 그램
h = 시간(hour)
H2O = 물
HBr = 브롬산
HCl = 염산
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
hr = 시간(hour)
K2CO3 = 탄산칼륨
L = 리터
m = 멀티플릿
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MgSO4 = 황산마그네슘
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
mp = 녹는점
N = 노르말
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
NaOEt = 소듐 에톡시드
NaOH = 소듐 히드록시드
NH4Cl = 염화암모늄
NMM = N-메틸몰포린
Phe = L-페닐알라닌
Pro = L-프롤린
psi = 평방인치당 파운드
PtO2 = 백금 산화물
q = 콰텟
quint. = 퀸텟
rt = 실온
s = 싱글릿
sat = 포화된
t = 트리플릿
t-BuOH = tert-부탄올
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로퓨란
TLC 또는 tlc = 박막 크로마토그래피
Ts = 토실
TsCl = 토실 클로라이드
TsOH = 토실레이트
μL = 마이크로리터
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 하기 방법을 사용할 수 있다.
방법 A
메틸 에스테르 제조 공정
문헌(Brener and Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109)에 기재된 방법을 사용하여 아미노산 메틸 에스테르를 제조할 수 있다.
방법 B
BOP 커플링 공정
적절한 아미노산 에스테르 또는 아미노산 에스테르 히드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸아민(1.1당량), 및 DMF를 카르복실산(1당량)과 반응시켜 목적한 디펩티드 에스테르를 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 후레쉬 크로마토그래피에서 정제하여 디펩티드 에스테르를 얻었다.
방법 C
수소화 공정 I
밤새 30psi, 메탄올 내에서 10% 탄소상 팔라듐(10중량%)을 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 목적하는 화합 물을 얻었다.
방법 D
가수분해 공정 I
적절한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5-10mL)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)을 가하였다. 0℃에서 온도를 유지하면서 1 - 3시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수용액상을 동결건조하여 목적하는 카르복실산염을 얻었다.
방법 E
에스테르 가수분해 공정 II
적절한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5-10 mL)에 LiOH(1.1당량)을 가하였다. 0℃에서 온도를 유지하면서 1 - 3시간동안 반응을 진행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 H2O 내로 취한 후 HCl 수용액을 사용하여 pH를 2 - 3으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 결합된 유기상을 브린으로 세척, MgSO4로 건조, 여과, 농축하여 목적하는 산을 얻었다.
방법 F
에스테르 가수분해 공정 III
적절한 에스테르를 디옥산/H2O(1:1)에 용해시킨 후, 0.5N NaOH 0.9당량을 가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 16시간 동안 교반한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 H2O에 용해한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액상을 동결건조하여 목적하는 카르복실레이트 소듐염을 얻었다.
방법 G
BOC 제거 공정
무수 히드로클로라이드(HCl) 가스를 적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올성 용액을 통해 0℃에서 15분간 버블링시키고, 반응혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 시럽을 얻고, Et2O에 용해하고 재농축하였다. 이 공정을 반복하여 얻어진 고형분을 고진공하에 밤새 방치하였다.
방법 H
tert-부틸 에스테르 가수분해 공정 I
tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2에 용해하고 TFA로 처리하였다. 반응을 1 - 3시간 동안 진행한 후, 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 H2O 에 용해하고 동결건조하여 목적하는 산을 얻었다.
방법 I
EDC 커플링 공정 I
카르복실산(1 당량)의 CH2Cl2 용액(5 - 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 히드로클로라이드(1 당량), N-메틸몰포린(1.1 - 2.2 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸(2 당량)을 혼합하고 빙욕에 방치한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1 당량)를 가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 가하고, 유기상을 sat. NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4 또는 Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 J
EDC 커플링 공정 II
카르복실산(1 당량)의 DMF 용액(5 - 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 히드로클로라이드(1당량), Et3N(1.1 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합한 후, 빙욕에 방치하고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1 당량)를 가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하고, 유기상을 0.2N 시트르산, H2O, sat. NaHCO3, 브린으로 세척하고 건조(MgSO4 또는 Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제하였다.
방법 K
tert-부틸 에스테르 가수부해 공정 II
tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2(5mL)에 용해하고, TFA(5mL)로 처리하였다. 반응을 1 - 3시간 동안 진행한 후, 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 H2O에 용해하고 농축하였다. 잔사를 H2O에 재용해시키고 동결건조하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 L
카바메이트 형성 공정 I
반응 바이엘에 출발물질인 히드록시 화합물(통상 티로신 유도체) 15.2 mmol(1.0 당량) 및 DMAP 1.86g(15.2mmol, 1.0당량)을 화합시켰다. 이어서 메틸렌 클로라이드(50mL), 트리에틸아민(2.12mL, 1.54g, 15.2mmol, 1.0당량) 및 디메틸카바밀 클로라이드(1.68mL, 1.96g, 18.2mmol, 1.2당량)를 가하였다. 상기 바이엘을 단단하게 캐핑하고, 반응 용액을 회전시켜 균일한 용액을 얻었다. 얻어진 반응 용액을 40℃까지 가열하였다. 48시간 경과 후, 얻어진 무색 용액을 TLC로 확인한 결과 변환이 완결되었음을 알 수 있었다. 반응용액의 워크업은 다음과 같았다: 50mL EtOAc 및 50mL 헥산을 반응 혼합물에 가한 후, 얻어진 혼합물을 0.5M 시트르산(3x50mL), 물(2x50mL), 10% K2CO3(2x50mL) 및 sat. NaCl(1x50mL)로 세척하고; MgSO4로 건조, 여과 및 증발시켜 목적하는 화합물을 얻었다.
방법 M
카바메이트 형성 공정 II
출발물질인 히드록시 화합물(통상 티로신 유도체) 84.34mmol(1.0당량) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트 17.0g(84.34mmol, 1.0당량)을 반응 바이엘에서 화합시켰다. 메틸렌 클로라이드(700mL)를 가한 후 상기 바이엘을 셉텀으로 캐핑하였다. 질소 라인을 부착하고, 상기 바이엘을 교반하면서 4:1 물/에탄올 드라이아이스 슬러러에 침지시켜 -15℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(29.38mL, 21.33g, 210.81mmol, 2.5당량)을 교반하면서 5분에 걸쳐 가하고, -10 내지 -15℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. N-메틸 피페라진(9.35mL, 8.45g, 84.34mmol, 1.0당량)을 교반하면서 3분에 걸쳐 가한 후, 실온으로 가온하면서 밤새 계속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 700mL 헥산으로 희석한 후, 황색(4-니트로페놀로 인한) 수용액층에서 더 이상 보이지 않을 때까지 상기 반응 혼합물을 10% K2CO3로 반복해서 세척하였다. 이어서 상기 혼합물을 sat. NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 500mL의 에탄올에 용해하고, 증발시켜 트리에틸아민을 제거하였다. 이어서 잔사를 400mL의 에탄올에 용해하고, 600mL의 물을 교반하면서 첨가하여 고형분 또는 오일상으로 침전시켰다. 오일이 형성된 경우에는 얻어진 오일을 거칠게 교반하여 고형화시켰다. 이어서 상기 고형분을 여과로 분리하였다. 용해, 침전, 및 여과 단계를 한번 반복하여 얻어진 고형분을 물로 세척하여 미량의 황색을 제거하였다. 이어서 상기 고형분을 질량이 일정하게 될 때까지 고진공을 가하여 목적하는 카바밀옥시 화합물을 얻었다.
방법 N
5-요오도-4(3H)-피리미디논의 제조
사카모토 등의 방법(Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(7), 2719-2724)을 사용하여 4(3H)-피리미디논을 5-요오도-4(3H)-피리미디논으로 변환시켰으며, 상기 화합물은 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 변환시키기에 충분한 순도였다.
방법 O
4-클로로-5-요오도피리미딘의 제조
5-요오도-4(3H)-피리미디논(1당량)을 톨루엔에서 현탁시키고 POCl3(2.0당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨 후 냉각 및 농축하였다. 잔사를 물에 현탁시키고 4N 수산화나트륨을 가하여 pH=7로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 적색 오일을 얻었다. 조생성물을 메탄올에 용해하고 실리카겔을 첨가하였다. 농축한 후, 코팅된 실리카겔을 실리카겔 플러그에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
방법 P
N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
4-클로로-5-요오도피리미딘(1.0당량), L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량), 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(2.0당량)을 테트라히드로퓨란에 용해시킨 용액을 16시가 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
방법 Q
스즈키(Suzuki) 커플링 공정 I
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04당량)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 용액에 N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량)를 가하였다. 대략 10분간 교반한 후, 붕소산 또는 에스테르(1.0당량 및 2M Na2CO3(2.0당량)를 가한 후, 반응 플라스크를 진공으로 만들고 질소가스로 세척하였다. 반응물을 3 내지 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 다른 방법으로서는, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석 및 물, 포화 NaHCO3로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상의 예비 박막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피 중 하나를 사용하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 R
스즈키 커플링 공정 II
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.02-0.05당량)의 디메틸포름아미드 용액에 N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량)를 가하였다. 대략 10분간 교반한 후, 붕소산(1.1 - 4.0당량) 및 K3PO4(1.5- 2.0당량)를 가한 후, 반응물을 3 내지 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서 예비 박막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피중 하나를 사용하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 S
스즈키 커플링 공정 III
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량), 붕소산(1.1당량) 및 리튬 클로라이드(3.0당량)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르/2M Na2CO3(1:1 부피비)용액을 가열하여 약 6시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 브린으로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 T
스즈키 커플링 공정 IV
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05당량), N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량), 붕소산(1.5당량) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.1당량)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르/2M Na2CO3(1:1 부피비) 용액을 가열하여 대략 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 희석하고, 물, 브린으로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서 예비 박막 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 U
헥크 반응 공정 I
N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량), N,N-디메틸아크릴아미드(2.0당량) 및 트리에틸아민(6.0당량)의 디메틸포름아미드 용액을 질소로 탈기시킨 후, 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 질소 흐름 하에 90℃까지 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 물, 브린으로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서 예비 박막 크로마토그래피를 수행하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 V
수소화 공정 II
N-(5-(2-N,N-디메틸카바밀에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 에탄올에 용해하고, 10% 탄소상 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 약 5시간 동안 35psi 수소하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 상에서 예비 박막 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 W
헥크 반응 공정 II
N-(5-요오도피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리에틸아민(0.05당량) 및 트리페닐포스핀(0.025당량)의 테트라히드로퓨란 용액에 페닐아세틸렌(1.5당량) 및 트리에틸아민(1.5당량)을 가하였다. 20분 후, 요오드화 구리(I)(0.012당량)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 1H NMR 분석은 목적하는 생성물이 출발물질인 요오도피리미딘으로 오염되었음을 나타내었다. 그러나 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 X
수소화 공정 III
정제하지 않은 N-(5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 에탄올에 용해한 후, 10% 탄소상 팔라듐 및 소듐 아세테이트(3.0당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 40psi 수소하에 수소화시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하 였다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 목적하는 생성물을 얻었다
방법 Y
N-(6-클로로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
4,6-디클로로피리미딘(1.2당량), L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량) 및 트리에틸아민(1.05당량)을 에탄올에 용해한 용액을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
방법 Z
스즈키 커플링 공정 Y
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.12당량), N-(6-클로로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량) 및 트리페닐포스핀(0.05당량)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 용액을 약 10분 동안 교반하였다. 붕소산 또는 에스테르(1.2 - 2.5당량) 및 2M Na2CO3(2.0당량)을 가한 후, 반응물을 16 내지 72시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축한 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서 예비 박막 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
방법 AA
N-(6-(N-알킬아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(6-클로로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량) 및 알킬아민(10.0당량)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 분획을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
방법 BB
4-N-알킬아미노-5-브로모-2-클로로피리미딘의 제조
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.0당량), 알킬아민(1.05당량, 통상 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르), 및 N,N-디이소프로필에틸에틸아민(5.0당량)의 메탄올 용액을 16시간 동안 40℃까지 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기 분획을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과 및 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
방법 CC
4-N-알킬아미노-5-브로모-2-N-알킬아미노피리미딘의 제조
4-N-알킬아미노-5-브로모-2-클로로피리미딘(1.0당량) 및 알킬아민(5.0당량)의 이소프로판올 용액을 3 내지 5시간 동안 130℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
방법 DD
4-N-알킬아미노-5-브로모-2-N-알킬아미노피리미딘
스즈키 커플링 공정
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04당량)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르 용액에 4-N-알킬아미노-5-브로모-2-N-알킬아미노피리미딘(1.0당량)을 가하였다. 대략 10분 동안 교반 후, 붕소산 또는 에스테르(1.2당량) 및 2M Na2CO3(2.0당량)을 가한 후, 반응 플라스크를 진공으로 한 후 질소가스로 세척하였다. 반응물을 3 내지 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 후 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하 는 실리카겔 컬럼 또는 예비 박막 크로마토그래피 중 하나로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
방법 EE
N-tert-부톡시카르보닐-4-요오도-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
문헌(Bodanszky 및 Bodanszky, The practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: Berlin, 1984)에 기재된 표준 조건에 의해 4-요오도-L-페닐알라닌으로부터 제목 기재 화합물을 얻었다.
방법 FF
N-tert-부톡시카르보닐-4-(2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.02 - 0.05당량)의 디메틸포름아미드 용액에 N-tert-부톡시카르보닐-4-(2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.0당량)을 가하였다. 약 10분간 교반한 후, 2,6-디메톡시페닐 붕소산(1.1당량) 및 K3PO4(2.0당량)를 가한 후, 반응물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 후 유기상을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척한 후 건조(MgSO4)하고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 목적 생성물을 얻었다.
방법 GG
4-(2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-4-(2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 메틸렌 클로라이드를 실온에서 6시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 농축하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
방법 HH
tert-부틸 에스테르 분해 공정 III
적절한 tert-부틸 에스테르의 메틸렌 클로라이드 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 2-3시간 후, 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌클로라이드 및 트리플루우로아세트산으로 다시 처리하였다. 2 내지 3시간 후, 상기 휘발성 물질을 다시 증발시켜 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 II
N-(5-알릴피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸-카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(5-요오도-피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸-카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.0당량)을 알릴트리부틸스탄난(1.1당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(0.03당량) 및 LiCl(3.0당량)과 함께 건조 DMF에서 용해하였다. 반응 혼합물을 질소하에 세척하고, 2시간 동안 90℃까지 가열하였다. EtOAc를 가하고, 유기층을 물 및 브린으로 세척한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압하에 용매를 여과 및 증발시킨 후, 조생성물을 EtOAc/헥산 1:3으로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하였다. 제목 기재 물질을 좋은 수율로 분리하였다.
방법 JJ
N-[5-프로필피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸-카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(5-알릴피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 메탄올에 용해시키고 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 10 psi 수소 대기하에 진탕하였다. 셀라이트 패를 통해 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜, 목적하는 물질을 발포물로서 얻었다.
방법 KK
N-(5-프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸-카바밀옥시)페닐알라닌의 제조
N-(5-프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 순수 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매 제거시 목적하는 물질을 발포물로서 분리하였다.
방법 LL
디메틸 2-알킬말로네이트의 제조
미네랄 오일 내 소듐 히드리드 60% 분산액(1.1당량)을 무수 THF에 현탁시킨 현탁액을 디메틸 말로네이트를(1.1당량) 교반하면서 서서히 가하여 가스를 증발시켰다. 얻어진 용액에 브로모알칸, 요오도알칸 또는 트리플루오로술폰닐옥시알칸(1.0당량)을 가하고, 혼합물을 48시간 동안 50℃까지 가열한 후, TLC로 분석하여 브로모알칸, 요오도알칸 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시알칸의 소모를 확인하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 70% 포화 소듐 클로라이드로 세척하였다. 유기추출물을 무수 황산마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켜 5-알킬-4,6-디히드록시피리미딘으로 즉시 변환시키기 위한 충분한 순도의 디메틸 2-알킬말로네이트를 얻었다.
방법 MM
디에틸 2-알킬리데닐말로네이트의 제조
문헌(Houve 및 Winverg, J. Org. Chem. 1980, 45(14), 2754-2763)에 기재된 공정 B(p. 2759)를 채용하여 디에틸 말로네이트를 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 디에틸 2-알킬말로네이트를 즉각 변환시키기에 충분한 순도를 갖는 디에틸 2-알킬리데닐말로네이트를 얻었다.
방법 NN
디에틸 2-알킬말로네이트의 제조
디에틸 2-알킬리데닐말로네이트 및 동량의 10% 탄소상 팔라듐을 에탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 24시간 동안 55psi 수소 대기하에 진탕시킨 후, TLC로 확인한 결과 상기 디에틸 2-알킬리데닐말로네이트의 소모를 확인하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 증발시켜 5-알킬-4,6-디히드록시피리미딘으로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 디에틸 2-알킬말로네이트를 얻었다.
방법 OO
5-알킬-4,6-디히드록시피리미딘의 제조
디에틸 2-알킬말로네이트 또는 디메틸 2-알킬말로네이트(1.0당량)에, 메탄올에 용해시킨 포름아미딘 아세테이트(1.0당량) 및 25% 소듐 메톡사이드를 가하였다. 얻어진 슬러리를 격렬하게 교반하고 4시간 동안 60℃까지 가열한 후 냉각시켰다. 상기 슬러리를 물로 희석한 후 HCl을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후 진공하에 건조시켜 5-알킬-4,6-디클로로피리미딘으로 즉시 변화시키기에 충분한 순도의 5-알킬-4,6-디히드록시피리미딘을 얻었다.
방법 PP
5-알콕시-4-히드록시피리미딘의 제조
문헌(Anderson 등, Org. Proc. Res. Devel. 1997, 1, 300-310)에 기재된 방법(p. 308)을 채용하여 메틸 알콕시아세테이트, 소듐 메톡사이드, 에틸 포르메이트 및 포름아미딘을 반응시켜 5-알콕시-4-클로로피리미딘으로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 히드록시피리미딘을 얻었다.
방법 QQ
5-알킬-4,6-디클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-클로로피리미딘의 제조
5-알킬-4,6-디히드록시피리미딘 또는 5-알콕시-4-히드록시피리미딘(1.0당량)에 포스포러스 옥시클로라이드(15.0당량) 및 N,N-디메틸아닐린(1.0당량)을 가하고, 혼합물을 3시간 동한 100℃까지 가열한 후 냉각시켰다. 얻어진 용액을 얼음 상에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기추출물을 무수 황산마그네슘 을 처리하고, 여과 및 증발시켜 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-N-알킬아미노피리미딘으로 즉시 변환시키는데 충분한 순도의 5-알콕시-,6-디클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-클로로피리딘을 얻었다.
방법 RR
5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-N-알킬아미노피리미딘의 제조
에탄올에 용해시킨 5-알킬-4,6-디클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-클로로피리미딘(1.0당량)의 용액에 알킬아민(1.2당량, 통상 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르) 및 디이소프로필에틸아민(2.0당량)을 가하였다. 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉하고 48시간 동안 120℃까지 가열한 후, TLC로 확인하여 5-알킬-4,6-디클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-클로로피리미딘의 소모를 확인하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 pH=4.5 시트르산염 버퍼 사이에서 분배시켰다. 유기추출물을 포화 소듐 클로라이드로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 처리한 후, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘 또는 5-알콕시-4-N-알킬아미노피리미딘을 얻었다.
방법 SS
5-알킬-4-N-알킬아미노피리미딘(공정 I)의 제조
메탄올에 용해시킨 소듐 바이카보네이트(5.0당량), 및 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘(1.0당량) 및 동량의 10% 탄소상 팔라듐의 현탁액을 16시간 동 안 55psi 소수 대기하에 진탕한 후, TLC로 확인한 결과 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘의 소모를 확인하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 및 증발시켜 잔사를 얻고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 및 70% 포화 소듐 클로라이드 사이에서 분배시켰다. 상기 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5-알킬-4-N-알킬아미노피리미딘을 얻었다.
방법 TT
5-알킬-4-N-알킬아미노피리미딘의 제조(공정 II)
아스트산 및 물의 9:1 혼합물에 현탁시킨 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘(1.0당량), 소듐 아세테이트(10.0당량) 및 아연 분말(20.0당량)의 현탁액을 72시간 동안 40℃에서 격렬하게 교반한 후, TLC로 확인한 결과 상기 5-알킬-4-N-알킬아미노-6-클로로피리미딘의 부분적인 소모를 나타내었다. 아연을 남겨놓고 상청액을 따라낸 후 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 바이카보네이트 사이에서 분배시킨 후, 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5-알킬-4-N-알킬아미노피리미딘을 얻었다.
방법 UU
N-벤질옥시카르보닐-L-티로신 tert-부틸 에스테르의 제조
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem, 1.0당량) 및 소듐 바이카보네이트(2.0당량)를 THF 및 물의 1:1 혼합물에 현탁시킨 0℃ 현탁액에 벤질 클로로포르메이트(1.1당량)를 교반하면서 서서히 가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 수용액층을 분리하였다. 유기 추출물을 포화 소듐 클로라이드로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켜 티로신 히드록실을 카바메이트로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 N-벤질옥시카르보닐-L-티로신 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
방법 VV
N-벤질옥시카르보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-티로신 tert-부틸 에스테르(1.0당량), 4-디메틸아미노피리딘(1.0당량), 트리에틸아민(1.5당량), 디메틸카바밀클로라이드(1.2당량), 및 디클로로메탄의 혼합물을 16시간 동안 37℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 추가 디클로로메탄으로 희석한 후 1.0M 포타슘 바이설페이트, 물, 포화 소듐 바이카보네이트, 및 포화 소듐 클로라이드로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켜 N-벤질옥시카르보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 백색 고형분으로서 얻었다.
방법 WW
L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 및 동량의 10% 탄소상 팔라듐을 메탄올에 현탁시킨 현탁액을 1시간 동안 55 psi 수소 가스하에 진탕하고, TLC로 확인한 결과 N-(벤질옥시카르보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 소모를 확인하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 및 증발시켜 클로로피리미딘과의 반응시 즉시 사용가능한 충분한 순도의 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
방법 XX
N-벤질옥시카르보닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄에 용해한 N-벤질옥시카르보닐-L-티로신 tert-부틸 에스테르(1.0당량) 및 트리에틸아민(2.5당량)을 0℃에서 유지한 교반 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.0당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 1-메틸피페라진(1.5당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10% 탄산칼륨으로 5회 및 포화 염화나트륨으로 1회 세척하였다. 유기추출물을 무수 황산 마그네슘으로 처리하고, 여과 및 증발시켜 L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 N-벤질옥시카르보닐-L-4-(4-메틸피페라진)-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
방법 YY
L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-벤질옥시카르보닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 동량의 10% 탄소상 팔라듐을 메탄올에 현탁시킨 현택액을 1시간 동안 55psi 수소 가스 하에 진탕하고, TLC로 확인한 결과 N-벤질옥시카르보닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 소모를 확인하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 및 증발시켜 클로로피리미딘과 반응시 즉시 사용 가능한 충분한 순도의 L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
방법 ZZ
tert-부틸 에스테르 분해 공정 IV
상기 tert-부틸 에스테르를 96% 포름산에 용해하고 16시간 동안 40℃까지 가열하고 TLC로 확인한 결과 상기 tert-부틸 에스테르의 소모를 확인하였다. 상기 혼합물을 공기 흐름하에 증발시켜 잔사를 얻고, 얻어진 잔사를 72시간 동안 고진공하에 방치하여 순수한 카르복실산을 얻었다.
방법 AAA
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘의 제조
문헌(Whittaker, J. Chem. Soc. 1951, 1565)에 기재된 방법에 따라 5-니트로우라실을 포스포러스 옥시클로라이드 및 N,N-디메틸아닐린으로 처리하여 오렌지색 오일로서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없 이 즉시 사용하였다.
방법 BBB
N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 70mL CH2Cl2에 용해시킨 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(6.38g, 20.69mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.40mL, 4.01g, 31.03mmol)의 교반 용액에 70mL의 CH2Cl2에 용해시킨 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(3.25g, 20.69mmol) 용액을 가하고, 상기 반응에서 온도는 10℃를 초과하지 않았다. 첨가 후, 혼합물을 15분 동안 0 - 10℃에서 교반한 후, TLC로 확인한 결과 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘의 변환을 확인하였다. 상기 혼합물에 100mL 1M KHSO4 및 200mL 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리, 세척(H2O, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl), 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(0.52g, 20.45mmol, 99%)를 오렌지색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
방법 CCC
N-(5-아미노피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카르바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(9.52g, 20.45mmol), 데구사-타입 20% 탄소상 팔라듐(9.52g), NaHCO3(8.59g, 102.2mmol), 및 165mL MeOH의 혼합물을 16시간 동안 55psi H2하에 진탕한 후, TLC로 확인한 결과 N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 단일 생성물로의 변환을 확인하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 잔사를 얻고, 얻어진 잔사를 150mL EtOAc 및 75mL H2O를 첨가하여 용해시켰다. 유기층을 포화시키고, 세척(포화 NaCl), 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 N-(5-아미노피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(7.14g, 17.79mmol, 87%)를 오렌지색 고형분으로서 얻고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
방법 DDD
N-(5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 10mL 무수 피리딘에 용해시킨 N-(5-아미노피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.00g, 2.49mmol)의 교반 용액에 4-톨루엔술포닐클로라이드(0.474g, 2.49mmol)를 서서히 가하였다. 첨가 후, 얻어진 적색 용액을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, TLC로 확인한 결과 N-(5-아미노피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 완전히 변환되었음을 확인하였다. 상기 혼합물에 3-디메틸아미노프로필아민(0.325mL, 0.264g, 2.49mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하면서 30분간 교반하 였다. 상기 혼합물을 100mL 1M KHSO4에 넣고, 150mL EtOAC로 추출하였다. 상기 유기층을 세척(2 x 1M KHSO4, H2O, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl), 건조(MgSO4 ), 여과 및 증발시켜 갈색 잔사를 얻은 후, 이를 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산을 사용하는 후레쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 N-(5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.01g, 1.81mmol, 73%)를 얻었다.
방법 EEE
N-(5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 45mL 1M NaOH 및 25mL 디에틸 에테르의 2상 교반 혼합물에 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(1.33g, 9.05mmol)을 부분적으로 가하였다. 25분간 교반한 후, N2의 발생이 줄어들고, 디에틸 에테르에 용해시킨 디아조메탄의 담황색 용액을 0℃에서 15mL 디에틸 에테르 및 15mL CH2Cl2에 용해시킨 N-(5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.01g, 1.81mmol)의 교반 용액에 피펫으로 가하였다. 15분 동안 교반 후, TLC로 확인한 결과 N-(5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 완전한 변환을 확인하였으며, 과량의 AcOH을 첨가하여 반응하지 않은 디아조메탄을 분해하였다. 혼합물을 100mL 디에틸 에테르로 희석하고, 희석(2 x sat. NaHCO3, sat. NaCl), 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 황색 잔사를 얻었고, 얻어진 잔사를 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산을 사용하는 후레쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 N-(5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(0.846g, 1.48mmol, 82%)를 얻었다.
방법 FFF
디에틸 2-(N,N-디알킬아미노)말로네이트의 제조
적절한 아민(1.0당량)을 에탄올에 용해한 디에틸 브로모말로네이트(1.0당량) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(1.1당량)의 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 교반한 후 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 sat. NaHCO3에 현탁시켰다. 유기 분획을 sat. NaHCO3, 브린, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디히드록시피리미딘으로 즉시 변환시키기에 충분한 순도의 디에틸 2-(N,N-디알킬아미노)말로네이트를 얻었다.
방법 GGG
5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디히드록시피리미딘의 제조
메탄올(3.3당량)에 현탁시킨 디에틸 2-(N,N-디알킬아미노)말로네이트(1.0당량), 포름아미딘 아세테이트(1.10당량) 및 25% 소듐 메톡시드의 현탁액을 3.5시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합물을 묽은 염산을 첨가하여 pH=4.5로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 물 로 세척한 후, 진공하에 건조하여 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디클로로피리미딘으 즉시 변환시키는데 충분한 순도의 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디히드록시피리미딘을 얻었다. 다른 방법으로는, 산성화된 용액을 증발시켜 고형분 잔사를 얻고, 이를 끓는 에탄올로 추출하였다. 에탄올 추출물을 여과 및 농축하여 잔사를 얻고 이를 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디클로로피리미딘으로 즉시 변환시키는데 충분한 순도의 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디히드록시피리미딘을 얻었다.
방법 HHH
5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디클로로피리미딘의 제조
5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디히드록시피리미딘(1.0당량)을 POCl3(15.0당량)에 현탁시킨 후, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 에틸 에테르 및 수성 K2CO3의 현탁액에 조심스럽게 가하였다. 유기 분획을 브린으로 세척한 후, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 알킬아민과 즉시 반응시키기에 충분한 순도의 5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디클로로-피리미딘을 얻었다.
방법 III
4-(N-알킬아미노)-5-(N,N-디알킬아미노)-6-클로로피리미딘의 제조
5-(N,N-디알킬아미노)-4,6-디클로로피리미딘(1.0당량), L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.5당량) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(1.5당량)을 에탄올에 용해하고, 72시간 동안 밀봉된 시험관에서 120℃까 지 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 세척한 후, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(N-알킬아미노)-5-(N,N-디알킬아미노)-6-클로로피리미딘을 얻었다.
방법 JJJ
4-(N-알킬아미노)-5-(N,N-디알킬아미노)피리미딘의 제조
4-(N-알킬아미노)-5-(N,N-디알킬아미노)-6-클로로피리미딘(1.0당량), 동량의 10% 탄소상 팔라듐, 및 NaHCO3(5.0당량)을 메탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 45 psi 수소대기하에 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축한 후, 여액을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 물, 브린으로 세척한 후, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 4-(N-알킬아미노)-5-(N,N-디알킬아미노)피리미딘을 얻었다.
방법 KKK
스즈키 커플링 공정 V
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04당량)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 용액에 N-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(1.5당량)를 가하였다. 대략 10분간 교반한 후, 0-톨릴붕소 산(1.5당량) 및 2M Na2CO3(2.0당량)를 가한 후, 반응 플라스크를 진공으로 하여 질소가스로 세척하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각한 후 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 상기 유기상을 분리하고 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 LLL
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 또는 L-티로신 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드의 제조
과량의 HCl 가스를 과량의 이소프로판올에 용해시킨 L-페닐알라닌 또는 L-티로신의 현탁액에 교반하면서 가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켜 즉시 사용가능하기에 충분한 순도의 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 또는 L-티로신 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
방법 MMM
브로모피리미딘 탈브롬화 공정
브로모피리미딘을 이소프로필 알콜에 용해한 후, 여기에 10% 탄소상 팔라듐을 가하였다. 반응물을 45psi 수소 대기에서 수소화시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 목적하는 탈할로겐화된 피리미딘을 얻었다.
방법 NNN
2-이소프로폭시피리미딘의 제조
2-클로로피리미딘을 이소프로필 알콜에 용해한 후, 디이소프로필아민을 가하였다. 반응물을 130℃에서 10일간 밀봉된 시험관에서 가열하였다. 상기 냉각된 혼합물을 농축하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-이소프로폭시피리미딘을 얻었다.
방법 OOO
헥크 반응 공정 III
N-(5-요오도피리딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르(1.0당량), 트리페닐포스핀(0.05당량), 요오드화 구리(I)(0.2당량)의 디옥산/트리에틸아민(1:1 부피비) 용액에 페닐아세틸렌(4.0당량)을 가하였다. 10분간 질소가스로 상기 용액을 세척한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.10당량)을 가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 유기 분획을 0.2N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 브린으로 건조하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 얻었다.
방법 PPP
N-[5-(페닐)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-[5-요오도피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(123mg, 0.2mmol)를 KOAc(3.0당량, 73mg), 비스(피나콜라토)디보론(1.1당량, 63mg), 및 디클로로메탄과 촉매량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)과 함께 질소 대기하에 건조 DMF(5mL)에서 희석하였다. 상기 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여기에 K3PO4(2.0당량, 105mg), 요오도벤젠(2.0당량, 0.056mL) 및 부가적인 촉매량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가한 후, 유기층을 브린으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과, 감압하에 용매를 증발시키고, 정제되지 않은 물질을 EtOAc/헥산 1:1을 사용하는 컬럼크로마토그래피(실리카겔)로 용리시켰다. 목적하는 물질을 우수한 수율로 분리시켰다.
방법 QQQ
2-아미노-3-클로로피라진의 제조
2,3-디클로로피라진(Lancaster) 및 암모늄 히드록시드의 혼합물을 24시간 동안 밀봉된 시험관에서 가열하여 흰색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하여 모으고, 진공하에 건조시켜 2-클로로-3-니트로피라진으로 즉시 변환시키기에 충분한 순도를 갖는 2-아미노-3-클로로피라진을 얻었다.
방법 RRR
2-클로로-3-니트로피라진의 제조
문헌(Hartman 등, J. Med. Chem. 1984, 27(12), 1634-1639)에 기재된 방법을 사용하여 2-아미노-3-클로로피라진을 즉시 사용하기에 충분한 순도의 2-클로로-3-니트로피라진으로 변환시켰다.
방법 SSS
4-알킬아미노-2-디알킬아미노-5-니트로피리미딘의 제조
THF에 용해시킨 1.0당량의 4-알킬아미노-2-클로로-5-니트로피리미딘 및 5.0당량의 디알킬아민 용액을 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 pH=4.5 시트르산염 버퍼 및 포화 소듐 클로라이드로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후, 여과 및 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 TTT
L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
문헌(Schwabacher 등, J. Org. Chem. 1994, 59, 4206-4210)에 기재된 방법에 따라 제조한 N-Boc-L-(p-요오도)페닐알라닌 메틸 에스테르(13.2g, 32.7mmol)의 교반 용액(DMF, 66mL)에 Pd(PPh3)4(0.03 당량, 1.13g, 1mmol)을 가하였다. 상기 용액을 10분간 교반한 후, 2,6-디메톡시붕소산(1.2당량, 7.1g, 39mmol) 및 K3PO4(1.5당량, 10.4g, 49mmol)을 가하였다. 상기 반응 플라스크를 진공으로 하고 질소로 세척하였다. 이 공정을 2회 반복한 후 반응 혼합물을 3.5시간 동안 질소 흐름하에 100℃까지 가열하고, TLC로 확인한 결과 반응이 종결되었음을 확인하였다(4.5:1 헥산:EtOAc, Rf=0.2, UV 활성). 상기 반응 혼합물을 냉각한 후, 물 및 에틸 아세테이트(각 200mL) 사이에 분배하였다. 상기 유기 분획을 0.2N 시트르산(3 X 100mL), 브린(1 X 100mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 두꺼운 적색 오일 약 13g을 얻었다. 얻어진 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4.5:1 헥산/EtOAc, Rf=0.2로 용리시켰다. 결합된 분호기을 증발시키고 HCl로 포화된 메탄올로 처리하여 히드로클로라이드 염으로서 제목 기재 중간체를 얻었다.
실시예 1
N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
A 단계- 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘의 제조
문헌(Whittaker, J. Chem. Soc. 1951, 1565)에 기재된 방법에 따라 5-니트로우라실(Aldrich 케미칼 주식회사)을 포스포러스 옥시클로라이드 및 N,N-디메틸아닐린으로 처리하여 오렌지색 오일로서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 얻은 후 정제 없이 다른 단계에서 바로 사용하였다.
B 단계- N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 70mL CH2Cl2에 용해시킨 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(6.38g, 2069mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.40mL, 4.01g, 31.03mol)의 교반 용액에, 온도가 10℃를 넘지 않는 속도로 70mL CH2Cl2에 용해시킨 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(3.25g, 20.69mol)을 가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 15분간 0 내지 10℃에서 교반한 후, TLC로 확인한 결과 출발물질의 변환을 확인하였다. 상기 혼합물에 100mL의 1M KHSO4 및 200mL 디에틸 에테르를 가하였다. 상기 유기층을 분리하고, 세척(H2O, sat. NaHCO3, 및 sat. NaCl), 건조(MgSO4 ), 여과 및 증발시켜 제목 기재 화합물(9.52g, 2045mol., 99%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
C 단계- N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 제조
실시예 5의 방법을 사용하여 B 단계에서 얻어진 생성물을 가수분해하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 2
N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 합성
A 단계 - N-(5-아미노피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(9.52g, 20.45ml), 데구사-형 20% 탄소상 팔라듐(9.52g), NaHCO3(8.59g, 102.2mol) 및 165mL MeOH 의 혼합물을 16시간 동안 55psi 하에 진탕한 후, TLC로 확인한 결과 출발물질이 단일 생성물로 변환되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 잔사를 얻은 후, 150mL EtOAc 및 75mL H2O를 첨가하여 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 세척(sat. NaCl), 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 제목에 기재한 중간체(7.14g, 17.79mol, 87%)를 오렌지색 고형분으로서 얻었으며, 즉시 다음 단계에서 사용하였다.
B 단계 - N-[5-(N-4-톨루엔술포닐-아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 10mL 무수 피리딘에 용해시킨 A 단계에서 얻은 생성물(100g, 2.49mol)의 교반 용액에 4-톨루엔술포닐 클로라이드(0.474g, 2.49mol)를 조금씩 가하였다. 첨가 후, 얻어지는 붉은 용액을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, TLC로 확인한 결과 출발물질이 거의 변환되었음을 알 수 있었다. 상기 혼합물에 3-디메틸아미노프로필아민(0.325mL, 0.264g, 2.49mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하면서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 100mL 1M KHSO4에 부어 넣고, 150mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 세척(2 x 1M KHSO4, H2O, sat. NaHCO3, sat. Nacl), 건조(MgSO4) 및 농축하여 갈색 잔사를 얻은 후, 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산을 사용하는 후레쉬 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일상으로서 제목 기재 화합물(1.01g, 1.81mol., 73%)을 얻었다.
실시예 3
N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 5의 공정을 사용하여 N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르를 가수분해하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 4
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 합성
0℃에서 45mL 1M NaOH 및 25mL 디에틸에테르의 2상 교반 혼합물에 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(1.33g, 9.05mol)을 조금씩 가하였다. 25분 동안 교반한 후, N2의 발생이 감소하였으며, 0℃에서 15mL 디에틸 에테르 및 15mL CH2Cl2에 용해시킨 실시예2의 생성물(1.01g, 1.181mol)의 교반 용액에 피펫으로 디에틸 에테르에 용해시킨 디아조메탄의 담황색 용액을 주입하였다. 15분 동안 교반시킨 후, TLC로 확인한 결과 출발물질이 완전히 변환되었음을 알 수 있었으며, 과량의 AcOH를 첨가하여 미반응 디아조메탄을 분해하였다. 상기 혼합물을 100mL 디에틸 에테르로로 희석하고, 세척(2 x sat. NaHCO3, sat. NaCl), 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 황색 잔사를 얻었으며, 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산을 사용하여 후레쉬 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일상으로 제목 기재 화합물(0.846g, 1.48mol)을 얻었다.
실시예 5
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바닐옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 4의 생성물(0.400g, 0.700mol)을 9mL 96% 포름산에 용해한 후, 상기 혼합물을 16시간 동안 40℃까지 가열하고, TLC로 확인한 결과 출발물질이 변환되었음을 알 수 있었다. 대부분의 포름산을 N2 스트림하에 증발시킨 후, 잔사를 48시간 동안 고진공을 가하여 맑은 오일상으로서 제목 기재 화합물(0.382g, 0.700mol)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다.
Figure 112001017733848-pct00064
적절한 출발물질 및 시약을 사용하여, 하기 화합물을 추가로 제조하였다:
N-[5-(N,N-디-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 6);
N-[5-[N-(1-N'-메틸피라졸-4-일술포닐)-N-메틸아미노]피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 7);
N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르(실시예 8);
N-[5-메틸-N-3-피리딜술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(실시예 9); 및
실시예 10
N-(5-(N-메틸-N-(1-부틸피라졸-4-일)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바말옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환하였다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환하였다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD(1-부틸-4-클로로술포닐피라졸을 사용), EEE 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00065
실시예 11
N-(5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 상기 커플링된 생성물을 S 방법을 통해 2,4-디메톡시피리미딘-5-일 붕소산(Frontier Scientific, Inc.)과 반응시켰다. 본 커플링의 생성물을 KK 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 12
N-(5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 상기 커플링된 생성물을 R 방법을 통해 2,6-디플루오로페닐 붕소산(Lancaster Synthesis)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 13
N-(5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디 논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Q 방법을 통해 2-(히드록시메틸)페닐 붕소산(Lancaster Synthesis)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 14
N-(2-(N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 사용하여 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 시클로헥실아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00066
실시예 15
N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 1-메틸-4-(N-메틸아미노)피페리딘과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00067
실시예 16
N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-에틸-N-이소프로필아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00068
실시예 17
N-(5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링 생성물을 R 방법을 통해 2,4,6-트리메틸페닐 붕소산(Frontier Scientific, Inc)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00069
실시예 18
N-(5-이소프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 디에틸 2-이소프로필말로네이트(Aldrich)를 OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-이소프로필피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐 알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-이소프로필피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 SS 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00070
실시예 19
N-(2-(N-메틸-N-부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘)-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-부틸아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00071
실시예 20
N-(2-(N-에틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-에틸-N-프로필아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00072
실시예 21
N-(2-(N,N-디에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N,N-디에틸알라닌(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00073
실시예 22
N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-에틸알라닌(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00074
실시예 23 없음
실시예 24
N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌의 합성
메틸 2-벤질옥시아세테이트(Aldrich)을 PP 및 QQ 방법을 통해 4-클로로-5-벤질옥시피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(Bachem) 및 4-클로로-5-벤질옥시피리미딘을 RR 방법을 통해 변환시킨 후, 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00075
실시예 25
N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 메틸 2-벤질옥시아세테이트(Aldrich)를 PP 및 QQ 방법을 통해 4-클로로-5-벤질옥시피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-벤질옥시피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 26
N-(5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌의 합성
5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 변환시켜 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(Bachem) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD, EEE 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 27
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD(3-클로로술포닐피리딘을 사용), EEE 및 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00076
실시예 28
N-(5-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변화시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 S 방법을 통해 페닐 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00077
실시예 29
N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 2,3-디클로로피라진(Lancaster)을 QQQ 및 RRR 방법을 통해 2-클로로-3-니트로피라진으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 2-클로로-3-니트로피라진을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD, EEE 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00078
실시예 30 없음
실시예 31
N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 1-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,2,2-트리플루오로에탄을 LL, OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 SS 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00079
실시예 32
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-티로신(Aldrich)을 LLL, UU, XX 및 YY 방법을 통해 L-4-(4-메틸피페라진- 1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD(3-클로로술포닐피리딘을 사용) 및 EEE 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 33
N-(5-벤질피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 디에틸 2-벤질말로네이트(Aldrich)를 OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-벤질피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-벤젤피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 SS 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00080
실시예 34
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, XX 및 YY 방법을 통해 L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 변환시켜 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 변환시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD(3-클로로술포닐피리딘을 사용) 및 EEE 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 35
N-(5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 사용하여 L-4- (N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환하였다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 사용하여 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시키고, 커플링 생성물을 Q 방법을 통해 2-트리플루오로메틸페닐 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 본 커플링생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00081
실시예 36 없음
실시예 37
N-(5-(2-N,N-디메틸카바밀에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테 르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 변환시킨 후, 커플링 생성물을 U 방법을 통해 디메틸아크릴아미드(Aldrich)와 반응시켰다. 본 반응 생성물을 V 및 HH 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00082
실시예 38
N-(5-(N-메틸-N-3-(1-메틸피라졸)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-티로신(Aldrich)을 LLL, UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 CCC, DDD(1-메틸-3-클로로술포닐피라졸을 사용) 및 EEE 방법을 사용하여 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00083
실시예 39
N-(6-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 사용하여 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로피리미딘(Aldrich)를 Y 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링 생성물을 Z 방법을 통해 페닐 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00084
실시예 40
N-(6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시) 페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로피리미딘(Aldrich)을 Y 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Z 방법을 통해 2-트리플루오로메틸페닐 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00085
실시예 41
N-(6-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로피리미딘(Aldrich)를 Y 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Z 방법을 통해 2-(히드록시메틸)페닐 붕소산(Lancaster Synthesis)과 반응시켰다. 본 커플링 생성 물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같다:
Figure 112001017733848-pct00086
실시예 42
N-(5-시클로헥실피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 변환시켰다. 시클로헥사논(Aldrich)을 MM, NN, OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-시클로헥실피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-시클로헥실피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 SS 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00087
실시예 43
N-(2-(N-메틸-N-2-퓨란메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 N-메틸푸루푸릴아민(Salor)과 CC 방법을 통해 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00088
실시예 44
N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-4-클로로아닐린과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00089
실시예 45
N-(5-(3-티에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테 르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 3-티오페닐 붕소산(Frontier Scientific, Inc.)과 S 방법을 통해 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 KK 방법을 통해 커플링시켜 제목 기재 생성물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00090
실시예 46
N-(5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다.L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링 시킨 후, 커플링된 생성물을 S 방법을 통해 2-티오페닐 붕소산(Frontier Scientific, Inc.)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 KK 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 생성물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다.
Figure 112001017733848-pct00091
실시예 47
N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 변환시켰다. 본 반응 생성물을 2-(N-메틸아미노)에탄올(Aldrich)과 CC 방법을 통해 반응시켜 DD 방법을 통해 2-플루오로페닐 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링생성물을 KK 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 48
N-(5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르 (Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 피페리딘(Aldrich)을 FFF, GGG 및 HHH 방법을 통해 4,6-디클로로-5-피페리딘-1-일피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-피페리딘-1-일피리미딘을 III방법을 통해 커플링시킨 후, 본 커플링 생성물을 JJJ 및 ZZ 방법을 통해 제목 기재 화합물로 순차적으로 변환시켰다.
실시예 49
N-(5-(1-프로필부틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4-헵타논(Aldrich)을 MM, NN, OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-(1-프로필부틸)피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-(1-프로필부틸)피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링시키고, 커플링 생성물을 SS 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 50
N-(2-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘)-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4- (N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 변환시켰다. 본 반응생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸시클로부틸아민(Giardina et al. J. Med. Chem. 1994, 37(21), 3482-3491에 기재된 방법으로 제조)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 51
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 52의 조생물의 크로마토그래피 방법을 사용하여 부생성물을 분리하고, 부생성물을 KK 방법을 사용하여 제목 기재 화합물로 변환시켰다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00092
실시예 52
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 사용하여 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 디에탄올아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 KK 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00093
실시예 53 없음
실시예 54
N-(2-(N-메틸-N-페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로피리미딘(Aldrich)를 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 N-메틸아닐린(Aldrich)과 CC 방법을 통해 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00094
실시예 55
N-(2-(이소프로폭시)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 커플링 생성물을 NNN, DD(o-톨릴 붕소산 사용, Aldrich) 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00095
실시예 56
N-(2-(N-메틸-N-3-메틸부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 N-메틸-N-이소아밀아민(Pfaltz-Bauer)과 CC 방법을 통해 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00096
실시예 57
N-(2-(N-메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응생성물을 N-메틸아민(Aldrich)과 CC 방법을 통해 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00097
실시예 58
N-(2-(2-톨릴)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 KKK 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 생성물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00098
실시예 59
N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 2-(메틸아민)-에탄올(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00099
실시예 60
N-(2-(N-메틸-N-2-메틸프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸 이소부틸아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00100
실시예 61
N-(2-(N-메틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-프로필아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링시킨 생성물을 얻었다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00101
실시예 62
N-(2-(N,N-디메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응생성물을 CC 방법을 통해 N,N-디메틸아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00102
실시예 63
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 변환시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-시클로헥실아민(Aldrich)과 반응시켜 DD 방법을 통해 3-피리딜 붕소산 1,3-프로판디올 시클릭 에스테르(Lancaster Synthesis)와 커플링된 생성물을 얻었다. 본 커플링생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00103
실시예 64
N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 1-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,2-디플루오로-2-페닐에탄을 LL, OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피리미딘을 RR 방법을 통해 커플링 시킨 후, 커플링 생성물을 TT 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다.
Figure 112001017733848-pct00104
실시예 65
N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)-6-클로로피리미딘)-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 1-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,2-디플루오로-2-페닐에탄을 LL, OO 및 QQ 방법을 통해 4,6-디클로로-5-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4,6-디클로로-5-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피리미딘을 RR 방법을 사용하여 커플링시킨 후, 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00105
실시예 66
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(Bachem) 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응생성물을 W 방법을 통해 변환시키고, 얻어진 생성물을 X 및 HH 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00106
실시예 67
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-시클로헥실아민(Aldrich)과 반응시켜 얻어진 생성물을 MMM 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00107
실시예 68
N-(5-프로필피리미딘)-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시키고, 본 커플링 생성물을 II, JJ 및 KK 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00108
실시예 69
N-(5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링 생성물을 Q 방법을 통해 2-메톡시페닐 붕소산(Lancaster Synthesis)과 반응시켰다. 본 커플링생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다.
Figure 112001017733848-pct00109
실시예 70
N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Q 방법을 통해 2-플루오로페닐 붕소산(Lancaster Synthesis)과 반응시켰다. 본 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 71
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-이소프로필아민(Aldrich)과 반응시킨 후, 얻어진 생성물을 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 DD 방법을 통해 커플링시켰다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다.
Figure 112001017733848-pct00110
실시예 72
N-(2-(N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 이소프로필아민(Aldrich)과 반응시킨 후, 얻어진 생성물을 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산과 커플링시켰다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00111
실시예 73-77 없음
실시예 78
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-티로신을 LLL, UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르 및 4-클로로-5-요도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 OOO 방법을 통해 변환시켜 얻어진 생성물을 X 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적인 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00112
실시예 79
N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-페닐알라닌(Aldrich)을 LLL 방법을 통해 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로 변환시켰다. 2,3-디클로로피라진(Lancaster)을 QQQ 및 RRR 방법을 통해 2-클로로-3-니트로피라진으로 변환시켰다. L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 및 2-클로로-3-니트로피라진을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 상기 커플링 생성물을 CCC, DDD 및 EEE 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00113
실시예 80
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드를 LLL 방법으로 제조하였다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘을 통해 순차적으로 변환시켰다. L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 OOO 및 X 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00114
실시예 81 없음
실시예 82
N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, XX 및 YY 방법을 통해 L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부 틸 에스테르 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링 생성물을 CCC, DDD(3-클로로술포닐피리딘을 사용), EEE 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 제조하였다.
실시예 83-84 없음
실시예 85
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(Aldrich)을 BB 방법을 통해 커플링시켰다. 본 반응 생성물을 CC 방법을 통해 N-메틸-N-시클로헥실아민(Aldrich)과 반응시킨 후, 얻어진 생성물을 DD 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 커플링시켰다. 본 커플링 생성물을 ZZ 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00115
실시예 86-87 없음
실시예 88
N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
L-티로신(Aldrich)을 LLL, UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시켰다. 본 커플링 생성물을 Q 방법을 통해 o-톨릴 붕소산과 반응시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00116
실시예 89
N-(5-(3-니트로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링 시킨 후, 커플링된 생성물을 T 방법을 통해 4-니트로페닐 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 이와 같은 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00117
실시예 90 없음
실시예 91
N-(5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Q 방법을 통해 3-피리딜 붕소산 1,3-프로판디올 시클릭 에스테르(Lancaster Synthesis)와 반응시켰다. 이와 같은 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
실시예 92
N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)을 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시켰다. 이와 같은 반응 생성물을 W, X 및 HH 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00118
실시예 93
N-(2-N,N-디메틸아미노-5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌의 합성
5-니트로우라실(Aldrich)을 AAA 방법을 통해 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 변환시켰다. L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르(Bachem) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 BBB 방법을 통해 커플링시킨 후, 이와 같은 커플링 생성물을 SSS( 디메틸아민을 사용), CCC, DDD, EEE 및 ZZ 방법을 통해 순차적으로 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00119
실시예 94
N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
L-티로신 tert-부틸 에스테르(Bachem)를 UU, VV 및 WW 방법을 통해 L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로 순차적으로 변환시켰다. 4(3H)-피리미디논(Aldrich)을 N 및 O 방법을 통해 4-클로로-5-요오도피리미딘으로 순차적으로 변환시켰다. L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-5-요오도피리미딘을 P 방법을 통해 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 Q 방법을 통해 o-톨릴 붕소산(Aldrich)과 반응시켰다. 이와 같은 커플링 생성물을 HH 방법을 통해 변환시켜 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00120
부가적으로, 본 명세서에 기재된 제조방법 및 적절한 출발물질을 사용하여 하기 부가 화합물을 제조할 수 있다:
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 95),
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 96),
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 97),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌(실시예 98),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 99),
N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 100),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌(실시예 101),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 102),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐알라닌(실시예 103),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 104),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 105),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 106),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(4-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(3-히드록시메틸페닐)페닐알라닌(실시예 107),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 108),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 109),
N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌(실시예 110),
N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(3-피리딜)페닐알라닌(실시예 111),
N-(2-(NN-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌(실시예 112),
N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-시아노페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌(실시예 113),
N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(o-톨릴)페닐알라닌(실시예 114),
N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 115),
N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 116),
N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 117),
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 118),
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 119),
N-(5-(N-메틸-N-tert-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 120),
N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 121),
N-(5-(N-메틸-N-2-(4-페닐)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 122),
N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 123),
N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 124),
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 125),
N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 126),
N-(5-(N-메틸-N-tert-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 127),
N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 128),
N-(5-(N-메틸-N-2-(4-피리딜)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌(실시예 129),
N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-에틸피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(실시예 130).
실시예 131
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신의 합성
A 단계: 3,4-디에틸옥시-1-옥소-1,2,5-티아디아졸 및 3,4-디에틸옥시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸의 제조
문헌(R. Y. Wen 등, J Org Chem., (1975) 40, 2743; 및 R. Y. Wen 등, Org Prep Proceed., (1969) 1, 255)에 기재된 방법에 따라 제목 기재의 중간체를 제조하였다.
B 단계: 4-(N,N-디-n-헥실아미노)-3-에톡시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸의 제조
에탄올(5mL)에 용해시킨 3,4-디에틸옥시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸(100mg, 0.48mmol) 용액에 디헥실아민(90mg, 0.48mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔에 흡수시키고, 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 제목 기재의 중간체(120mg, 72%)를 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS(EI, m/e) 345.
C 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸)-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르의 제조
에탄올(10mL)에 용해시킨 4-(N,N-디-n-헥실아미노)-3-에톡시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸(400mg, 1.02mmol) 및 L-티로신 t-부틸 에스테르(261mg, 1.1mmol) 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 3:1 이후 1:1)로 정제하여 제목 기재 화합물을 백색 밀납성 고형분(400mg, 73%)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00121
D 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신의 제조
C 단계에서 얻은 화합물(100mg, 0.19mmol)을 포름산에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 과량의 포름산을 감압하에 제거하여 백색 고형분(90mg, 98%)으로서 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00122
실시예 132
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
A 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L- 4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르(180mg, 0.34mmoL)을 피리딘(5ml)에 용해시켰다. 디메틸카바모일 클로라이드(108mg, 1mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 고진공하에 제거하고(낮은 수욕 온도), 잔사를 실리카겔에 흡수시킨 다음 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 2:1)로 정제하여 제목 기재 화합물(140mg, 68%)을 얻었다.
B 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌의 제조
A 단계에서 얻은 화합물(140mg, 0.23mmol)을 포름산에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 포름산을 감압하에 제거하여 백색 고형분(110mg, 87%)으로서 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00123
실시예 133
N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
A 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르(500mg, 0.93mmol), 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(179mg, 0.89mmol) 용액을 아르곤 대기하에 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(235mg, 2.32mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 추가 40분 동안 실온까지 가온하였다. 혼합물을 0℃까지 재냉각하고 N-메틸피페라진(90mg, 0.89mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(150mL)로 희석하고, 수상에서 더 이상의 노란색이 발생되지 않을 때까지 유기용액을 10% 탄산칼륨용액으로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO4)하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc:MeOH:Et3N 94:5:1)로 정제하여 담황색 기포(310mg, 50%)로서 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00124
B 단계: N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐옥시)페닐알라닌의 제조
A 단계에서 얻은 화합물(200mg, 0.3mmol)을 포름산(5mL)에 용해시키고, 48시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 과량의 포름산을 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc/MeOH로 재결정하여 회백색 고형분(120mg, 67%)으로서 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00125
실시예 134
N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노카르보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
A 단계: N-(4-에톡시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르의 제조
에탄올(25mL)에 용해시킨 3,4-디에틸옥시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸(400mg, 1.94mmol) 및 L-티로신 t-부틸 에스테르(1.25g, 5.2mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 추가 정제없이 다음 반응에 상기 생성물을 사용하였다(수율 790mg).
B 단계: 2-(3-메틸페닐아미노카르보닐아미노)에트-1-일아민의 제조
N-Boc-에틸렌 디아민(800mg, 5mmol) 및 m-톨릴 이소시아네이트(665mg, 5mmol)을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔에 흡수시키고 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고형분(300mg, 21%)으로서 목적하는 화합물을 얻었다(MS (+ESI, m/e) 294 (M+H)+). N-Boc 보호된 화합물(300mg, 1.02mmol)을 포름산(10ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 산을 제거하고 백색 발포물(210mg)로서 목적하는 화합물의 포름산염을 얻었 다.
C 단계: N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노-카르보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-티로신 tert-부틸 에스테르의 제조
A 단계에서 얻은 N-(4-에톡시-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르 및 B 단계에서 얻은 2-(3-메틸페닐아미노카르보닐아미노)에트-1-일아민의 포름산염(210mg, 0.89mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시킨 용액을 트리에틸아민(133mg, 1.44mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc 내의 5% MeOH)로 정제하여 제목 기재 화합물(130mg, 91%)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS (+ESI, m/e) 545 (M+H)+.
D 단계: N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노-카르보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
C 단계에서 얻은 중간체(130mg, 0.24mmol)을 피리딘(5mL)에 용해시켰다. 디메틸카바모일 클로라이드(77mg, 0.72)를 적가한 후, 혼합물을 아르곤 대기하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔에 흡수시킨 후 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, 이어서 EtOAc 내의 5% MeOH)로 정제하여 제목 기재 화합물(140mg, 93%)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS (+ESI, m/e) 616(M+H)+.
E 단계: N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노-카르보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 제조
D 단계에서 얻은 화합물을 포름산(10mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 산을 제거하여 담황색 발포물(100mg, 93%)로서 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS (+ESI, m/e) 560 (M+H)+.
실시예 135
N-(4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 합성
A 단계: N-(4-에톡시-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신 tert-부틸 에스테르의 제조
3,4-디에톡시-1-옥소-1,2,5-티아디아졸(1g, 0.52mmol) 및 L-티로신 t-부틸 에스테르(1.25g, 0.52mmol)을 에탄올(25mL)에 용해시킨 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 제목 기재 화합물(1.75g, 88%)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS (+ESI, m/e) 382 (M+H)+.
B 단계: N-(4-에톡시-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
A 단계에서 얻은 중간체(400mg, 1.05mmol)을 피리딘(10mL)에 용해시키고, 디메틸카바모일 클로라이드(338mg, 3.15mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 불활성 대기하에 밤새 교반하였다. TLC를 통해 반응하지 않은 다량의 출발물질을 확인하였으므로, 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 더 가열하였다. 과량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 제목 기재 중간체(280mg, 595)를 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
MS (+ESI, m/e) 453 (M+H)+.
C 단계: N-(4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르의 제조
디메틸아민을 THF(5mL, 10mmol)에 용해시킨 2M 용액을 B 단계에서 얻은 화합물(180mg, 0.35mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 후레쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc:MeOH:Et3N 90:10:1)로 정제하여 백색 발포물(140mg, 88%)로서 제목 기재 화합물을 얻었다:
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00126
실시예 136
N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌의 합성
L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 대신에 TTT 방법에서 얻은 L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌 메틸 에스테르를 사용하고, 실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00127
실시예 137
N-(2-(N-시클로헥실-N-메틸)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌의 합성
L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 대신에 TTT 방법에서 얻은 L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌 메틸 에스테르를 사용하고, 실시예 14에 기재된 방법을 사용하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00128
실시예 138
N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌의 합성
L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 대신에 TTT 방법에서 얻은 L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌 메틸 에스테르를 사용하고, 실시예 70에 기재된 제조방법을 사용하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00129
실시예 139
N-(2-(N-메틸-N-프로필)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌의 합성
L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 대신에 TTT 방법에서 얻은 L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌 메틸 에스테르를 사용하고, 실시예 61에 기재된 제조방법을 사용하여 제목 기재 화합물을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00130
실시예 140
N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
A 단계: N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-니트로페닐알라닌의 제조
4-니트로페닐알라닌(50mm, 10.59mg)을 1 당량(1.26g)의 나트륨 금속을 함유하는 무수 에탄올에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 고형분을 얻고, 1.0당량(7.45g) 2,3-디클로로피라진을 함유하는 200mL의 부탄올에서 소듐염을 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 물(1x), 브린(1x)으로 세척한 후, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 갈색 오일로서 제목 기재 중간체 15.5g을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
분석: MS: (+)FAB [M+H] @ M/Z 323 포함 1 Cl.
B 단계: N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
A 단계에서 얻은 중간체를 300mL의 무수 에탄올에 현탁시켰다. 반응 플라스 크를 빙욕에 넣고, 0℃까지 냉각시킨 후 HCl(g)을 15분 동안 반응물 속으로 버블링시켰다. 상기 가스 튜브를 건조 튜브로 대체하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압하에 제거하여 암갈색 잔사를 얻은 후, 에틸 아세테이트에 취한 후, 포화 NaHCO3(2x), H2O(1x), 브린(1x)으로 세척, Na2SO 4로 건조, 여과 및 증발시켜 15g의 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일(8.0g)을 메틸렌 클로라이드에 패킹된 실리카 60 컬럼상에서 크로마토그래피하여 제목 기재 중간체 1.5g(수율 20%)을 얻었다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
분석값: MS: EI M+ @ M/Z 350 1 Cl 존재.
C 단계: N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-아미노페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
B 단계에서 얻은 중간체(0.75g, 0.021mol)을 에탄올 50mL 및 Pd/C 촉매 0.40g과 함께 Parr 수소화 용기에 넣었다. 상기 용기를 3시간 동안 50 psi 하에 Parr 쉐이커 상에 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 신터링된 글래스 펀넬(F)을 사용하여 여과하고, 여과된 촉매를 에탄올로 세척하였다. 결합된 여액을 증발시켜 황색 오일을 얻은 후, 얻어진 오일을 에틸 아세테이트에 취하였다. 황색 침전물이 형성된 후, 여과 분리하였다. 여액을 NaHCO3 용액(1x), H2O(1x), 브린(1x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 황색 오일상(0.340g, 수율 55%)으로서 제목 기재 중간체를 얻었다.
D 단계: N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
N-Boc-피페리딘 4-카르복실산(0.253g, 1.0eq., 0.0011mol)을 30mL 메틸렌 클로라이드에서 교반하고, 반응혼합물을 빙욕에서 0℃까지 냉각하였다. HOBt(0.224g, 1.5 eq)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후 C 단계에서 얻은 중간체(1 eq., 0.32g)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디시클로헥실카보디이미드(0.25g, 1.1 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 황색 고형분을 얻었다. 고형분을 에틸 아세테이트에 취하고 여과하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 10% 시트르산(1x), H2O(1x), 브린(1x)으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 황색오일을 얻었다(0.630g; MS: EI M+ @ M/Z 531 (1 클로로)). 황색 오일을 실리카 60 컬럼상에서 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜 크로마토그래피하여 0.097g의 제목 기재 화합물을 얻었다. 이와 같은 화합물은 또한 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
물리적 데이터는 다음과 같았다:
Figure 112001017733848-pct00131
실시예 A
VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 결정하기 위한 in vitro 분석법
후보 화합물이 α4β1 인테그린과 결합하는 지를 평가하기 위해 in vitro 분석법이 사용되었다. 이런 분석법에서 결합하는 화합물은 종래의 분석법(예, 경쟁적 분석법)에 의해 생물학적 표본에서 VCAM-1 수준을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이런 분석법은 약 1nM 만큼 낮은 IC50 값에 민감하다.
α4β1의 활성을 가용성 VCAM-1과 고 수준의 α4β1 인테그린을 발현하는 인간 T-세포주인 Jurkat 세포(예, American Type Culture Collection Nos. TIB 152, TIB 153, 및 CRL 8163)와의 상호작용으로 측정하였다. VCAM-1은 α4β1-의존성 경향으로 세포 표면과 상호작용한다(Yednock, 등 J.Biol.Chem., 1995, 270:28740).
재조합 가용성 VCAM-1은 N-말단에 VCAM-1의 7개 세포외 도메인(domanin)과 C-말단에 인간 IgG1 중쇄 불변부를 함유하는 키메라 융합 단백질로 발현되었다. VCAM-1 융합 단백질은 상기 Yednock에 의해 기술된 방법으로 제조되고 정제되었다.
Jurkat 세포는 상기 Yednock에 의해 기술된 10% 우태아혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민으로 보강된 RPMI 1640에서 자랐다.
Jurkat 세포는 1.5mM MnCl2와 5μg/mL 15/7 항체와 함께 30분 동안 얼음 상에서 배양되었다. Mn2+는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증진시키고, 15/7은 활성화된/ α4β1 인테그린의 리간드 점유 형태를 감지하고 분자를 이런 형태로 잠금으로써 VCAM-1/ α4β1 인테그린 상호작용을 안정화시킨다. 상기 Yednock 등에 의하 면 15/7 항체는 다른 조사자들(Luque, 등, 1996, J. Biol. Chem. 271:11067)에 의해 제조되었고 이런 분석법에 사용될 수도 있다.
그리고 나서, 세포를 30분 동안 후보 화합물과 함께 표준 5-점 연속희석법을 사용하여 66μM에서 0.01μM의 범위의 다양한 농도에서, 배양하였다. 15μL 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 Jurkat 세포에 가하고 30분 동안 얼음 상에서 배양하였다(상기 Yednock 등).
그리고 나서, 세포를 두 번 세척하고 PE-결합 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)에 1:200으로 재현탁하고 30분 동안 얼음 상에서 어두운 곳에서 배양하였다. 세포를 두 번 세척하고 상기 Yednock, 등에서 기술된 바와 같이 표준 형광활성세포선별기("FACS")로 분석하였다.
약 15μM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 α4β1에 대한 결합 친화도를 갖는다.
이런 분석법에서 시험 시, 상기 실시예에서 제조된 각각의 화합물은 15μM 미만의 IC50을 갖거나 갖을 것으로 기대된다(혹은 in vivo에서 활성일 것으로 기대된다).
실시예 B
α 4 β 1에 대한 후보화합물의 결합을 결정하기 위한 in vitro 포화 분석법
다음은 다음의 실시예에서 기술되는 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 혹은 다른 in vivo 모델에서 화합물이 활성이기 위해 필요로 하는 혈장수준을 결정하는 in vitro 분석방법을 기술한다.
로그-성장 Jurkat 세포를 세척하고 15/7 항체 20μg/ml를 함유한 보통의 동물 혈장에 재현탁하였다(상기의 실시예에서와 같이).
Jurkat 세포를 표준 곡선을 위하여 알려진 후보 화합물을 12 점 연속희석법을 이용하여 66μM 내지 0.01μM의 범위의 농도로 함유하는 정상 혈장표본에, 혹은 후보 화합물로 처리된 동물의 국소 혈액으로부터 얻은 혈장표본에 두 배로 희석한다.
그리고 나서 세포를 30분 동안 실온에서 배양하고, 결합되지 않은 15/7 항체를 제거하기 위해 2% 우태아혈청과 염화칼슘 및 염화마그네슘을 각각 1mM 함유하는 인산-완충 식염수("PBS")로 두 번 세척한다.
그리고 나서 세포를 피코에리트린-결합 염소 F(ab')2 항-쥐 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)에 노출시키고, 그것은 비-특이적 교차-반응성 때문에 연구되고 있는 동물의 종으로부터의 5% 혈청과의 1:200 공동-배양에 의해 흡착되었고, 30분 동안 4℃에서 어두운 곳에서 배양하였다.
세포를 분석배지로 두 번 세척하였고 동일한 것으로 재현탁 하였다. 그리고 나서 그것들을 Yednock 등 J. Biol. Chem. 1995, 270:28740에 기술된 바와 같이 표준 형광활성세포선별기("FACS")분석으로 분석하였다.
그리고 나서 데아타를 예를 들어 보통의 용량-반응 경향에서 형광 대 용량으로 그래프로 만들었다. 곡선의 고정체기에 이르게 한 용량수준은 in vivo 모델에서 유효성을 얻기 위해 필요로 하는 수준을 나타낸다.
이런 분석법은 또한 α4β1 와 가장 밀접하게 연관된 인테그린인 α9β 1인테그린과 같이 다른 인테그린의 결합부위를 포화시키기 위해 필요한 혈장 수준을 결정하기 위해 이용될 수도 있다(Palmer 등, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). 그런 결합은 예를 들어, 만성 천식에서 일어나는 기도의 과민-반응성 및 폐색, 죽상경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형술 후의 혈관폐색, 섬유증 및 신장 질환의 결과로 인한 사구체 반흔형성, 대동맥 협착증, 류마티스성 관절염에서의 활막의 비대증 및 궤양성 대장염과 크론병의 진전으로 일어나는 염증과 반흔형성을 포함한 α9β1인테그린에 의해 매개되는 염증상태에 대해 in vivo 유용성을 예측하게 한다.
따라서, 상기한 분석법을 Jurkat 세포 대신에 α9β1인테그린의 결합을 측정하기 위해 인간 결장암 세포주 α9 인테그린을 암호화하는 cDNA로 감염된 SW 480(ATTC #CCL228)(Yokosaki 등, 1994, J. Biol. Chem., 269:26691)으로 수행할 수 있다. 대조군으로서, 다른 α와 β1 서브유니트를 발현하는 SW 480 세포가 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 포유류 환자에서의 질병을 치료하는 방법을 위한 것이며, 그 질병은 α9β1에 의해 매개되며, 그 치료방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 그런 화합물을 바람직하게는 여기에 상기한 약제학적 조성물로 투여한다. 매일의 유효 투여량은 나이, 체중, 환자의 상태에 의존하며, 그런 인자들은 참여하는 의료진에 의해 확인될 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 화합물은 하루에 약 20 내지 500μg/kg 으로 투여된다.
실시예 C
in vivo 평가
표준 다발성 경화증 모델인 실험적 자가면역(혹은 알레르기성) 뇌척수염("EAE")을 후보 화합물의 렛트 혹은 기니아 피그에서 운동 장애를 감소시키는 효과를 결정하기 위해 이용하였다. 운동장애의 감소는 백혈구와 내피세포 사이의 유착을 차단하는 것을 근본으로 하며, 후보 화합물에서의 항염증 활성과 연관이 있다. 이런 모델은 이전에 Keszthelyi 등, Neurology, 1996, 47:1053-1059에 개시되어 있고 발병의 지연을 측정한다.
성체 Hartley 기니아 피그의 뇌와 척수를 같은 부피의 인산-완충 식염수에서균질화(homogenization) 하였다. 동일한 부피의 프로인트 완전 아주반트(Freund's complete adjuvant)(100mg mycobacterium tuberculosis 와 10ml 프로인트 불완전 아주반트를 합한 것) 10ml 를 균질화 물질에 부가하였다. 그 혼합물을 약 20분 동안 연동펌프로 20ml 주사기를 통해서 반복적으로 순환시킴으로써 유화시켰다.
암컷 루이스 렛트(2-3 월령, 170-220g) 혹은 Hartley 기니아 피그(20 일령, 180-200g)를 이소플루렌(isoflurene)으로 마취하고, 그 유화제를 각각 0.1ml씩 각각의 옆구리에 세 번의 주사를 하였다. 운동장애 개시가 약 9일 후에 보여졌다.
후보 화합물 치료를 증후의 개시 직전인 8일째에 시작하였다. 화합물을 피하로("SC") 혹은 복강으로("IP") 투여하였다. 투여량은 5일 동안 하루 두 번 10mg/kg 내지 200mg/kg으로, 10 내지 100mg/kg SC, 10 내지 50mg/kg PO, 및 10 내지 100mg/kg IP의 전형적인 투여량으로 하였다.
증세의 개시를 지연시키는 α4β1 인테그린에 대한 항체 GG5/3(Keszthelyi 등, Neurology, 1996, 47:1053-1059)을 양의 대조군으로 사용하여 8일과 11일째 3mg/kg으로 피하주사 하였다.
체중과 운동장애를 매일 측정하였다. 운동장애는 다음 임상적 수치와 관련이 있다.
0 무변화
1 꼬리 약화 혹은 마비
2 뒷다리 약화
3 뒷다리 마비
4 사망 직전 혹은 사망
후보 화합물은 그것이 증세의 개시를 지연시킨다면, 예를 들어 2 이하의 임상적 수치를 나타낸다면, 혹은 대조군과 비교 시 체중 손실을 늦춘다면 활성이 있다고 여겼다.
실시예 D
천식 모델
α4β1 인테그린에 의해 매개되는 염증 상태에는 예를 들어, 만성 천식에서 일어나는 기도 과민반응과 폐색이 있다. 다음은 천식 치료에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물의 in vivo 효과를 연구하기 위해 사용될 수 있는 천식모델을 개시한다.
Abraham 등, J. Clin. Invest, 93:776-787(1994) 및 Abraham 등, Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703(1997)에 기재된 다음 공정은 모두 참조로 모두 통합되어 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제제화 해서 Ascaris Suum 항원에 과민반응하는 양에 투여한다.
초기의 항원-유도 기관지 반응을 감소시키고/거나 후기 기도 반응을 차단하는, 예를 들어 항원-유도 후기 반응과 기도과민반응("AHR")에 대한 보호효과를 갖는 화합물은 이러한 모델에서 활성이 있다고 여겨진다.
흡입된 Ascaris suum 항원에 초기 및 후기 기관지 반응을 일으키는 것으로 보이는 알레르기 양을 후보 화합물의 기도효과를 연구하기 위해 사용한다. 2%의 리도케인으로 코를 통한 국소마취 후에, 풍선 카테터를 하부 식도로 하나의 코구멍을 통해서 넣는다. 그리고 나서 다른 코구멍을 통해서 굴곡자유형 기관지경의 도움으로 그 동물을 소매 달린 기관내관으로 삽입한다.
옆판 압력을 Abraham(1994)에 따라 측정한다. 에어로솔(아래의 제제화를 보라)은 Anderson 단계적 충돌기(Anderson cascade impactor)로 결정된 바와 같이 정중앙의 공기역학적 직경이 3.2μm인 에어로졸을 생산해 내는 일회용 의료용 분무기를 사용하여 생산한다. 분무기는 솔레노이드 밸브 및 압축공기(20psi)의 원천으로 구성된 선량계에 연결되어 있다. 분무기의 산출은 플라스틱 T-조각 방향이며, 그중 한 끝은 피스톤 호흡기의 흡입구에 연결되어 있다. 솔레노이드 밸브는 호흡기의 흡 입 사이클 시작 시 1초 동안 활성화된다. 에어로졸은 VT 500ml에서 20호흡/분의 속도로 배출된다. 0.5% 중탄산나트륨 용액만을 대조군으로 사용한다.
기관지 반응을 측정하기 위해, 카바콜(carbachol)에 대한 누적적인 농도-반응 곡선을 Abrham(1994)에 따라 만들어 낼 수 있다. 치료개시 전 및 후 그리고 항원부가 24시간 후, 기관지 생검을 행할 수 있다. 기관지 생검은 Abraham에 따라 행할 수 있다.
기포 대식세포의 in vitro 유착 연구는 Abraham에 따라 행할 수 있고, 유착세포의 비율을 계산한다.
에어로졸 제제화
0.5% 중탄산나트륨/식염수(W/V)에서의 후보화합물 용액을 30.0mg/mL의 농도로 다음의 공정을 사용하여 제조한다.
A. 0.5% 중탄산/식염수 스탁용액(stock solution):100ml
성분 g/100.0mL 최종농도
중탄산나트륨 0.5g 0.5%
식염수 적당량 가해서 100mL 적당량 가해서 100mL
공정:
1. 100mL 부피 플라스크에 0.5g 중탄산 나트륨을 가하라.
2. 약 90.0mL의 식염수를 가하고 용해할 때까지 초음파처리 하라.
3. 식염수를 적당히 가해 100.0mL로 만들고 완전히 혼합하라.
B. 30.0mg/mL의 후보 화합물의 제조: 10.0mL
성분 g/10.0mL 최종농도
후보 화합물 0.300g 30.0mg/mL
0.5% 중탄산나트륨/ 식염수 스탁용액 적당량 가해서 10.0mL로 만든다 적당량 가해서 10.0mL로 만든다
공정:
1. 후보 화합물 0.300g을 10.0mL 부피 플라스크에 가하라.
2. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스탁용액(stock solution)을 약 9.7mL 가하라.
3. 후보 화합물이 완전히 용해할 때까지 초음파로 처리하라.
4. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스탁용액을 적당량 가해서 10.0mL로 하고 완전히 혼합하라.
종래의 경구제형을 사용하면, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 활성이 있을 것이다.
실시예 E
동종이계이식 모델
염증세포의 침투와 연관된 동종이계이식 거부는 장-기간 동종이계이식 거부의 생존에 대한 주요 장애이다. 세포표면 유착분자는 in vitro 동종항원 인식을 촉진시켜서 in vivo 림프구 소통에 중요할 것이다. 다음은 동종이식거부의 조절에서 본 발명의 화합물의 in vivo 효과를 연구하는데 사용될 수 있는 모델을 기술한다.
다음 공정은 Coito 등, Transplantation(1998)65(6):699-706 및 Korom 등, Transplantation(1998)65(6):854-859 에 개시되어 있고 이들 모두는 참조로 전부 여기에 통합되어 있다.
Coito 및 Korom에 기재되어 있는 공정에 따르면, 약 200-250g 나가는 수컷 성체 렛트가 이 모델에 사용된다. 루이스 렛트는 루이스 S Brown Norway 렛트로부터의 심장동종이계이식의 수여자로 사용된다. 심장을 표준 미세혈관 기술을 이용하여 복부 대혈관으로 이식한다.
후보 화합물을 이식한 날 시작하는 7일 과정의 치료 동안 적절한 약제학적 담체로 이식 수여체에게 투여한다. 투여량은 0.3에서 30mg/kg/일 의 범위이다. 대조군 수여체는 약제학적 담체만을 받아들인다. 렛트를 안락사 시키고 그것들의 심장 동종이계이식을 Coito 및 Korom에 기술된 바와 같이 분석한다.
종래의 제형을 사용하면, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 활성이 있을 것이다.

Claims (75)

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  27. 하기 화학식(IIIa)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IIIa]
    Figure 112006076938205-pct00159
    상기 화학식에서,
    R3 는 하기 화학식의 기이고,
    Figure 112006076938205-pct00160
    식 중, R9는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, 티오아미디노, 티오카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐, 옥시술포닐아미노 및 옥시술포닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0~4의 정수이며;
    R5는 C6-C14 아릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 C2-C10 헤테로아릴이고, 여기에서 C6-C14 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되며,
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 SO2R10으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 R10은 C6-C14 아릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 C2-C10 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 C6-C14 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되며;
    R7 은 수소 또는 NR7'R7'이고, 여기에서 각각의 R7'은 C1-C6알킬이고;
    X는 히드록실 또는 C1-C6 알콕시이고, 여기에서 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환된다.
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  29. 제27항에 있어서, 상기 R9가 페닐 고리의 파라 위치에 있으며; x가 1~4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 R9가 -O-Z-NR11R11' 및 -O-Z-R12(여기서 R11 및 R11'은 수소, C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나, 여기에서 R11과 R11'은 결합되어 산소, 질소, 및 황으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C10 헤테로시클릭을 형성하고, 그 C1-C10 헤테로시클릭은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되고; R12는 산소, 질소, 및 황으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C10 헤테로시클릭이고, 그 C1-C10 헤테로시클릭은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 구성된 그룹에서 선택됨)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 Z가 -C(O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R9가 -OC(O)NR11R11'인 것을 특징으로 하는 화합물.
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  50. N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸에스테르,
    N-[5-(N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸에스테르,
    N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[5-(N,N-디-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[5-(N-(1-N'-메틸피라졸-4-일술포닐)-N-메틸아미노]피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-[5-(N-메틸-N-3-피리딜술포닐아미노)피리미딘-4-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
    N-(5-(N-메틸-N-(1-부틸피라졸-4-일)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-이소프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-에틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-디에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀 옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
    N-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(5-벤질피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
    N-(5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-N,N-디메틸카바밀에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-3-(1-메틸피라졸)술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(6-페닐피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(6-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-시클로헥실피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-2-푸란메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(3-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-플로오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(1-프로필부틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)-5-에틸피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-페닐아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(이소프로폭시)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-3-메틸부틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(2-톨릴)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-2-히드록시에틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N- 디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-2-메틸프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-디메틸아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-페닐-2,2-디플루오로에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-프로필피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-이소프로필아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피라진-2-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(5-(N-메틸-N-3-피리딘술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(5-(3-니트로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2-페닐에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-N,N-디메틸아미노-5-(N-메틸-N-4-톨루엔술포닐아미노)피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌,
    N-(5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2-티에닐)피리미딘-4-일)-L-4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디 메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(3-니트로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(4-피리딜)피리미딘-4-일)-L-4-(3-히드록시메틸페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-에틸아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(3-피리딜)페닐알라닌,
    N-(2-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2-시아노페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4일)아미노)-5-(2-시아노페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디플루오로페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)- L-4-(o-톨릴)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-4-클로로페닐아미노)-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-t-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-2-(4-피리딜)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-2-(페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-헥실아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페 닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-t-부틸아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(N-에틸-N-이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(N-메틸-N-2-(4-피리딜)에틸-피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-5-에틸피리미딘-4-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-티로신,
    N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르,
    N-[4-(2-(3-메틸페닐아미노카보닐아미노)에트-1-일아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-(N,N-디-n-헥실아미노)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-3-일)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-시클로헥실-N-메틸)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(2-(N-메틸-N-프로필)-5-(2-톨릴)피리미딘-4-일)-L-4-(2,6-디메톡시페닐)페닐알라닌,
    N-(3-클로로피라진-2-일)-L-4-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일카보닐아미노]페닐알라닌 에틸 에스테르,
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
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  75. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa'을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 IIIa']
    Figure 112006076938205-pct00161
    상기 화학식에서,
    R5는 C6-C14 아릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 C2-C10 헤테로아릴이고, 상기 C6-C14 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되며,
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 SO2R10으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 R10은 C6-C14 아릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 C2-C10 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 C6-C14 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되며;
    R7 은 수소 또는 NR7'R7'이고, 여기에서 R7'은 C1-C6알킬이고;
    R11 및 R11'은 수소, C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나, R11과 R11'은 결합되어 산소, 질소, 및 황으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C10 헤테로시클릭을 형성하고, 그 C1-C10 헤테로시클릭은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환되고;
    X는 히드록시, 또는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이다.
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