JP2002535317A - Ｖｌａ−４関連障害を処置するアシル誘導体 - Google Patents

Ｖｌａ−４関連障害を処置するアシル誘導体

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JP2002535317A JP2000594788A JP2000594788A JP2002535317A JP 2002535317 A JP2002535317 A JP 2002535317A JP 2000594788 A JP2000594788 A JP 2000594788A JP 2000594788 A JP2000594788 A JP 2000594788A JP 2002535317 A JP2002535317 A JP 2002535317A
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グレゴリー エス． ウェルメイカー，
アンソニー クレフト，
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ダレン ビー． ドレッセン，
フランシーヌ エス． グラン，
クリストファー セムコ，
イン−ズー シィ，
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Abstract

(57)【要約】 ＶＬＡ−４を結合する化合物（ＩａまたはＩｂ）が開示される。これらの化合物の特定のものはまた、白血球接着、特に、ＶＬＡ−４により媒介される白血球接着を阻害する。このような化合物は、哺乳動物患者（例えば、ヒト）における、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、および心筋虚血のような炎症性疾患を処置する際に有用である。この化合物はまた、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の処置のために、投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、米国出願番号６０／１１６，９２３（１９９９年１月２２日出願）お
よび米国出願番号６０／１６０，９９９（１９９９年１０月２１日出願）（これ
らの開示の全体を本明細書中に参考として援用する）の利益を主張する。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、白血球接着、および特に、ＶＬＡ−４により媒介される白血球接着
を阻害する化合物に関する。
【０００３】 （参考文献） 以下の刊行物、特許および特許出願は、本願に上付き番号として引用される：
【０００４】
【表１】 上記刊行物、特許および特許出願の全ては、各個々の刊行物、特許または特許
出願が具体的にかつ個々に、その全体が参考として援用されると示された場合と
同程度に、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】 （技術水準） 最初にＨｅｍｌｅｒおよびＴａｋａｄａ1により同定された、ＶＬＡ−４（α4 β1インテグリンおよびＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれる）は、細胞表面レセ
プターのβ１インテグリンファミリーのメンバーであり、これらの各々が、２つ
のサブユニットα鎖およびβ鎖を含む。ＶＬＡ−４は、α４鎖およびβ１鎖を含
む。少なくとも９種のβ１インテグリンが存在し、全てが同一のβ１鎖を共有し
、そして各々が別個のα鎖を有する。これら９種のレセプターの全てが、種々の
細胞マトリックス分子の異なる成分（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）（例えば、フィブ
ロネクチン、ラミニンおよびコラーゲン）に結合する。例えば、ＶＬＡ−４は、
フィブロネクチンに結合する。ＶＬＡ−４はまた、内皮細胞および他の細胞によ
り発現される、非マトリックス分子に結合する。これらの非マトリックス分子と
しては、ＶＣＡＭ−１が挙げられ、これは、培養物中のサイトカインにより活性
化されるヒト臍静脈内皮細胞上で発現される。ＶＬＡ−４の異なるエピトープは
、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の結合活性の原因であり、そして各活性
は、独立して阻害されることが示されている2。
【０００６】 ＶＬＡ−４および他の細胞表面レセプターにより媒介される細胞間接着は、多
数の炎症性応答に結び付けられる。傷害または他の炎症性刺激の部位において、
活性化された血管内皮細胞は、白血球に接着性の分子を発現する。白血球が内皮
細胞に接着する機構は、部分的に、白血球上の細胞表面レセプターの認識、およ
びこのレセプターの、内皮細胞上の対応する細胞表面分子への結合を包含する。
一旦結合すると、この白血球は、血管壁を横切って移動して損傷部位に入り、そ
して化学的媒介因子を放出して、感染と闘う。免疫系の接着レセプターの概説と
しては、例えば、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ3およびＯｓｂｏｒｎ4を参照のこと。
【０００７】 炎症性脳障害（例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（
ＭＳ）および髄膜炎）は、内皮／白血球接着機構の結果としてその他の点では健
康な脳組織の破壊をもたらす、中枢神経系障害の例である。多数の白血球が、こ
れらの炎症性疾患を有する被験体において、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って移
動する。白血球は、毒性の媒介因子を放出し、これは、広範囲にわたる組織損傷
を引き起こし、これは、欠損した神経伝達および麻痺をもたらす。
【０００８】 他の器官系においては、組織損傷はまた、接着機構を介して生じ、これは、白
血球の移動または活性化をもたらす。例えば、心組織に対する心筋虚血に続く最
初の障害は、傷害組織に入る白血球によってさらに悪化し得、なおさらなる傷害
を引き起こすことが、示されている（Ｖｅｄｄｅｒら5）。接着機構により媒介
される、他の炎症性状態または病態としては、例えば、喘息6-8、アルツハイマ
ー病、アテローム性動脈硬化9-10、ＡＩＤＳ痴呆11、糖尿病12-14（急性若年性
発症糖尿病を含む）、炎症性腸疾患15（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）
、多発性硬化症16-17、慢性関節リウマチ18-21、組織移植22、腫瘍転移23-28、
髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬、心筋虚血、および成人呼吸促進症候群において生じるもののような急性白
血球媒介肺損傷が挙げられる。
【０００９】 上述の観点から、ＶＬＡ−４を含む生物学的サンプルにおいて、例えば、ＶＬ
Ａ−４により媒介される状態を診断するために、ＶＬＡ−４レベルを決定するた
めのアッセイが有用である。さらに、白血球接着を理解する際のこれらの利点に
もかかわらず、当該分野はごく最近、炎症性脳疾患および他の炎症性状態の処置
において、接着のインヒビターの使用に取り組んだ29,30。本発明は、これらお
よび他の必要性に取り組む。
【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ＶＬＡ−４に結合する化合物を提供する。このような化合物は、例
えば、サンプル中のＶＬＡ−４の存在についてアッセイするため、およびＶＬＡ
−４により媒介される細胞接着（例えば、ＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４に対する結
合）を阻害する薬学的組成物において、使用され得る。本発明の化合物は、約１
５μＭ以下のＩＣ50（以下の実施例Ａに記載される手順を使用して測定した場合
）により表される、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する。
【００１１】 従って、１つの局面において、本発明は、患者においてＶＬＡ−４により媒介
される疾患を処置するための方法に関し、この方法は、この患者に、薬学的に受
容可能なキャリアならびに治療有効量の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物を含
有する薬学的組成物を投与する工程を包含する：
【００１２】
【化２７】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
子およびＷと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
ールもしくは複素環式基を形成し、このアリール、シクロアルケニル、ヘテロア
リールまたは複素環式基は、少なくとも５つの原子を有し、そして酸素、窒素お
よび硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むか
、またはヘテロアリールおよび複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで
、このヘテロアリールもしくは複素環式基は、単環式であり； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子および
Ｗ’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環
式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少
なくとも５個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合に
はさらに含み、そしてここで、この複素環式基は、単環式であり； そしてさらにここで、式ＩａまたはＩｂのこのアリール、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能
な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、
アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換ア
ミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリー
ル、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリ
ール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ
、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置
換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ
（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで各Ｒ
は独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリ
ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環
式（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2およ
び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アル
キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
式および置換複素環式からなる群より選択される）からなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換され； Ｒ3およびＲ3'は独立して、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群より選
択され、ここでＺは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル
、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換
アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カ
ルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキ
ル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシ
アリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
式および置換複素環式からなる群より選択され、そして Ｒ3およびＲ3'が結合して置換基を形成する場合には、＝ＣＨＺ（ここでＺは
上で定義され、ただし、Ｚはヒドロキシルでもチオールでもない）、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
式および置換複素環式からなる群より選択され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
び置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、Ｒ4とＲ1ま
たはＲ4とＲ2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
シ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテ
ロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ”は
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される； ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１３】 そしてさらに、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は約１５μＭ以下のＩＣ50 で表される、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する。
【００１４】 好ましくは、上記の方法において、Ｒ3は、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であり、
ここで、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロア
リールであり；Ｒ9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、
アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキ
シ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミ
ノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスル
ホニルアミノ、およびオキシスルホニルからなる群より選択され；そしてｘは、
０〜４の整数である。そしてＲ3'は、好ましくは、アルキルまたは水素であり、
；より好ましくは、Ｒ3'は、水素である。
【００１５】 より好ましくは、Ｒ3は、以下の式の基である：
【００１６】
【化２８】 ここで、Ｒ9およびｘは、本明細書中に定義されるとおりである。好ましくは
、Ｒ9は、フェニル環のパラ位にあり、そしてｘは、１〜４の整数であり、より
好ましくは、ｘは、１である。
【００１７】 好ましい実施形態において、Ｒ9は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−
Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアル
ケニル、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここ
で、Ｒ11およびＲ11'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、
複素環および置換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−お
よび−ＳＯ2−からなる群より選択され、Ｚは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−であ
る。より好ましくは、Ｒ9は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ11'であり、ここで、Ｒ11お
よびＲ11'は、本明細書中に定義されたとおりである。
【００１８】 上記の方法において、Ｚは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｑは、好まし
くは、−ＮＲ4−である。
【００１９】 好ましい実施形態において、上記の方法は、以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化
合物を使用する：
【００２０】
【化２９】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'およびＸは、本発明中に定義された通りである。
【００２１】 環Ａおよび環Ｂは、ヘテロアリール環において２個の窒素原子を有するヘテロ
アリールまたは置換へテロアリール基を独立して形成し； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複
素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； あるいは、必要に応じて、Ｒ4および環Ａ、Ｒ4およびＲ5、Ｒ4およびＲ6、ま
たはＲ5およびＲ6のうちの１組が、それらが結合する原子と共に、複素環または
置換複素環を形成するように結合され得；そして ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を使用する。但し、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イ
ル基を形成しない。
【００２２】 好ましくは、環Ａは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し；よ
り好ましくは、ピリミジンまたはピラジン環を形成し；ここで、ピリダジン、ピ
リミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アル
コキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環
式、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて
置換される。
【００２３】 好ましくは、環Ｂは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，
２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール
環を形成し；より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５
−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形
成し；ここで、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、アルキル、置換
アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロ
アリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１
〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００２４】 別の好ましい実施形態において、この方法は、以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、
ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を使用する：
【００２５】
【化３０】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'およびＸは、本発明中に定義された通りであり； Ｒ4'は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、Ｒ 4' とＲ5、Ｒ4'とＲ6、Ｒ5とＲ6、Ｒ5とＲ8またはＲ6とＲ8の一組であり、それら
が結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールま
たは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄から
なる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ環原子を含み； Ｒ4"は、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールからなる群より選択され； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環、および置換複素環からなる群より選択され； ｂは、１または２である。
【００２６】 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を使用する。
【００２７】 好ましくは、この方法は、式ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合を使用
する。
【００２８】 別のその方法の局面において、本発明は、患者において、ＶＬＡ−４により媒
介される疾患を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能な
キャリアおよび治療上有効な量の以下の式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの化合物
：
【００２９】
【化３１】 ここで、式ＩＶａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される、
炭素原子およびＷと連結して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールま
たは複素環式基中に、少なくとも５個の原子を有するアリール、シクロアルケニ
ル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、そしてヘテロアリールおよび複
素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘ
テロ原子を、必要に応じて含むかまたはさらに含み、ここで、ヘテロアリールま
たは複素環式基は単環式であり； 式ＩＶｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子お
よびＷ’と一緒に連結して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式
基中に、少なくとも５個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまた
は複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からな
る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、またはさら
に含み、ここで、複素環式基は単環式であり； そしてさらに、ここで、式ＩＶａまたはＩＶｂのアリール、シクロアルキル、
シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可
能な任意の環原子上で、以下：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アル
コキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ
、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ
、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオ
キシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素
環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロ
アルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニ
ルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（
Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリー
ル、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（
ここで、各Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置
換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置
換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ） 2 −Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）からなる群
より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃｙ
、Ｃｙ−Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ−Ｃ2-10アルケニル、およびＣｙ−Ｃ2-10アルキ
ニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニ
ルは、必要に応じて、フェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基で置
換され、そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜４個の
置換基で置換され； あるいはＲ13、Ｒ14およびこれらが結合される原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成
し； Ｒ15は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリール、
アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは
、必要に応じて、Ｒxから選択される１〜４個の置換基で置換され；そしてアリ
ールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜
４個の置換基で置換され； あるいはＲ14、Ｒ15およびこれらが結合される炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される０〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員環の単環式環または二環式環を
形成し； Ｒaは、ＣｙおよびＲxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Ｃ
ｙは、必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され
； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、こ
こで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要
に応じて、Ｒcから独立して選択される群で置換され； Ｒcは、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲf Ｒg、ＲfＣ（Ｏ）Ｒg、ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、およびＣＮからなる群より選択
され； ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、こ
こで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、必要に応じて、Ｒcか
ら独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； あるいはＲdおよびＲeは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および
窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環
の複素環式を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
（ここで、Ｃｙは、必要に応じて、Ｃ1-10アルキルで置換される）から独立して
選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、
硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜７員
環の環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され；ここで、アルキル、ア
ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要
に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
ールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
基で置換され； Ｒxは、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ） 2 ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ
（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、Ｃ
Ｆ3、オキソ、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒi、ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、−ＯＳ（Ｏ） 2 ＯＲd、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2からなる群より選択され； Ｒyは、Ｒx、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式
からなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびア
リールは、各々必要に応じて、Ｒxから独立して選択される１〜４個の置換基で
置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり
； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、炭素および窒素からなる群より選択され； Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2からなる群より
選択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
リルからなる群より選択される、化合物； ならびにこれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能
な塩； を含む、薬学的組成物を投与する工程を包含し； そしてさらに、ここで、式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの化合物は、約１５μ
Ｍ以下のＩＣ50により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する。
【００３０】 好ましくは、上記の方法において、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合さ
れる炭素原子およびＷと一緒に連結して、ヘテロアリール環に２個の窒素原子を
有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成する。必要に応じて、
このヘテロアリール環は、酸素または硫黄のような他のヘテロ原子を含み得る。
より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子および
Ｗと一緒に連結して、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、１−オキソ−１，２
，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環
；より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジア
ゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここ
で、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾ
ールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、必要に応じて
、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群
より選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３１】 好ましくは、Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである。
【００３２】 好ましい実施形態では、上記の方法は、以下の式Ｖａ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅまた
はＶｆの化合物を用いる：
【００３３】
【化３２】 ここでＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、本明細書中に定義された通りである。
【００３４】 Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテ
ロアリールからなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環および置換複素環からなる群より選択され； ｂは１または２である。
【００３５】 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を用いる。
【００３６】 より好ましくは、上記の方法は、式Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆの化合物を使用する
。
【００３７】 なお別のその方法の局面では、本発明は、患者における、ＶＬＡ−４によって
媒介される疾患を処置するための方法に関し、この方法は、薬学的に受容可能な
キャリアならびに薬学的有効量の以下の式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物
を含む薬学的組成物を投与する工程を含み：
【００３８】
【化３３】 ここで、式ＶＩａでは、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合される炭素原
子およびＷと一緒に連結されて、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール
または複素環式基を形成し、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまた
は複素環式基中には少なくとも５つの原子を有し、そしてヘテロアリールおよび
複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸素、窒素および硫黄からなる
群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてここで、ヘテロアリール
または複素環式基は単環式であり； 式ＶＩｂでは、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合される炭素原子および
Ｗ’と一緒に連結されて、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基
を形成し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基中には少なくと
も５つの原子を有し、そして複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸
素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そ
してここで、複素環式基は単環式であり； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの上記アリール、シクロアルキル
、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環
原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシ
ルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジ
ノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ
、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリ
ール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換ア
リールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カ
ルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノス
ルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオ
アリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール
、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シク
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオ
カルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、
−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘ
テロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式
、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して
、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式であり、（
Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ
（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および
置換複素環式からなる群より選択され）からなる群より選択される１〜３個の置
換基を用いて必要に応じて置換されており、； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択された１〜４個の置換基で必要に応じて
置換されたＣ1-10アルキルおよびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換基
で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒ1およ
びＡｒ2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒb'か
ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは、Ｒa'から選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
で必要に応じて置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−ＳＲd' 、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒ g' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯ
ＮＲd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（
Ｏ）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
）ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より
選択され； ここで、Ｃｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じ
て置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒc'から独立
して選択される基で必要に応じて置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキシか
らなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキ
ニル、ＣｙおよびＣｙＣ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個
の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、それらが結合
している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個
のさらなるヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
から独立して選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、それらが結合している炭
素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原
子を含む５員〜７員の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキルまたは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロア
リールは各々、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置
換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルおよびアリー
ルからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒc'から
独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
あり； Ｘ"は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数である； ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００３９】 そしてさらにここで、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、約１５μＭ
以下のＩＣ50によって表されるような、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する
。
【００４０】 好ましくは、上記の方法において、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合さ
れる炭素原子およびＷと一緒に連結して、ヘテロアリール環に２個の窒素原子を
有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成する。必要に応じて、
このヘテロアリール環は、酸素または硫黄のような他のヘテロ原子を含み得る。
より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子および
Ｗと一緒に連結して、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２
，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環
；より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジア
ゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここ
で、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾ
ールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、必要に応じて
、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群
より選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４１】 好ましくは、上記の方法では、Ｘ"は−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'である。
【００４２】 好ましくは、Ｒ24は−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり、そしてＲ25は水素である
。
【００４３】 好ましい実施形態において、上記の方法は、以下の式ＶＩＩａ、ＶＩＩｃ、Ｖ
ＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆの化合物を使用し：
【００４４】
【化３４】 ここで、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、およびＸ”は、本明細書中に規定された通りであ
り； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールからなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環および置換複素環からなる群より選択され； ｂは１または２である。
【００４５】 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩を使用する。
【００４６】 好ましくは、上記の方法で使用される化合物は、式ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたは
ＶＩＩｆの式から選択される。
【００４７】 本発明の化合物および薬学的組成物は、ＶＬＡ−４媒介性疾患状態または白血
球（ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ）癒着を処置するために有用である。このような疾患状
態としては、例として、以下が挙げられる：喘息、アルツハイマー病、アテロー
ム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病（急性若年性発症糖尿病を含む）、炎症
性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リ
ウマチ、組織移殖、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳の損傷、腎
炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および急性白血球媒介性肺傷
害（例えば、成人性呼吸窮迫症候群を生じるもの）。
【００４８】 他の疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症状
態（例えば、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレル
ギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エ
リテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェーゲナー肉
芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、
心筋炎、鬱血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸
球増多症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺臓炎
、活動性慢性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、
自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、および甲状腺炎。
【００４９】 好ましい実施形態において、ＶＬＡ−４により媒介される疾患状態は、炎症性
疾患である。
【００５０】 本発明はまた、ＶＬＡ−４により媒介される疾患または白血球癒着を処置する
ために有用な新規な化合物にも関する。従って、その組成物の局面のうちの１つ
において、本発明は、以下の式ＩａおよびＩｂの化合物に関し：
【００５１】
【化３５】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
子およびＷと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
ールまたは複素環式基を形成し、このアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
ールまたは複素環式基において少なくとも５つの原子を有し、そしてヘテロアリ
ールおよび複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてこの
ヘテロアリールまたは複素環式基は、単環式であり； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合している炭素原子お
よびＷ’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複
素環式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基に
おいては少なくとも５つの原子を有し、そして複素環式基の場合には、酸素、窒
素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含
むかまたはさらに含み、そしてこの複素環式基は、単環式であり； そしてさらに、式ＩａまたはＩｂのこのアリール、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子上で、
以下からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要応じて置換され：アルキ
ル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
カルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリール
オキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシア
リール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール
、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシ
クロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロ
アリール、チオヘテロ環式、置換チオヘテロ環式、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ
、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、
置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルア
ミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ） 2 −アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール
、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ
）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（各Ｒは独立して、水素またはアルキル
である）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複
素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素
環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（Ｒは水素またはアルキルである
）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（各Ｒ’は、
アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）
； Ｒ3は、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であり、ここでＡｒは、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ9は、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオ
カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシ
チオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニ
ルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミ
ノおよびオキシスルホニルからなる群より選択され、ｘは０〜４の整数であり； Ｒ3'は、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群より選択され、ここでＺ
は、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ
、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換
シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキ
シルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式
、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ
、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シク
ロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素
環式であり； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
び置換複素環式からなる群より選択されるか、あるいは必要に応じてＲ4および
Ｒ1またはＲ4およびＲ2が、それらが結合する原子と一緒になって結合して、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アル
ケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置
換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリ
ルオキシ、および−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ”は、水素
、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択され； そして式ＩａおよびＩｂの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび
薬学的に受容可能な塩に関し； そしてさらに、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ 50 で表されるようなＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する。
【００５２】 より好ましくは、Ｒ3は、以下の式：
【００５３】
【化３６】 の群であり、 ここでＲ9およびｘは、本明細書中に規定される通りである。好ましくは、Ｒ9 は、このフェニル環のパラ位にあり；そしてｘは、１〜４の整数であり、より好
ましくはｘは１である。
【００５４】 好ましくは、Ｒ3'は、水素である。
【００５５】 好ましい実施形態において、Ｒ9は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｒ12 からなる群から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、複素環式、置換複素環式からなる群から独立して選択され、そし
てここで、Ｒ11およびＲ11'は、結合して複素環または置換複素環を形成し、Ｒ1 2 は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ
）−および−ＳＯ2−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ9が−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ11Ｒ11'であり、ここで、Ｒ11およびＲ11'が本明細書中で定義した通
りである。
【００５６】 好ましくは、上記化合物において、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｑが好
ましくは、−ＮＲ4−である。
【００５７】 好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂの化合物に関し、：
【００５８】
【化３７】 ここでＸは、本明細書中に定義される通りであり； Ｒ3が、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であり、ここで、Ａｒが、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、Ｒ9が、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチ
オカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキ
シチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホ
ニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルア
ミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘが０〜４の整数であり
； Ｒ3'が、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群から選択され、ここで、
Ｚが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロ
アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロア
リール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換
複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置
換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式であり； 環Ａおよび環Ｂは、独立してヘテロアリール環に２個の窒素原子を有するヘテ
ロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し； Ｒ5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群から選択され； Ｒ6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ールからなる群から選択されるか； あるいは、必要に応じて、Ｒ4および環Ａ、Ｒ4およびＲ5、Ｒ4およびＲ6、ま
たはＲ5およびＲ6のうちの１組が、それらが結合する原子と一緒になって、結合
されて、複素環式環または置換複素環式環を形成し； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能
な塩であり；但し、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル
基を形成しない。
【００５９】 Ｒ3'は、好ましくは水素である。好ましくは、ｘは１〜４の整数であり、より
好ましくは、ｘは１である。
【００６０】 好ましくは、環Ａは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し；よ
り好ましくは、ピリミジンまたはピラジン環を形成し；ここで、ピリダジン、ピ
リミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アル
コキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環
式、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて
置換される。
【００６１】 好ましくは、環Ｂは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，
２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール
環を形成し；より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５
−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形
成し；ここで、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、アルキル、置換
アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロ
アリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１
〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００６２】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、Ｉ
ＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物に関し：
【００６３】
【化３８】 ここでＸは、本明細書中に定義された通りであり； Ｒ3が、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であり、ここで、Ａｒが、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、Ｒ9が、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチ
オカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキ
シチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホ
ニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルア
ミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘが０〜４の整数であり
； Ｒ3'が、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群から選択され、ここで、
Ｚが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロ
アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロア
リール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換
複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置
換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式からなる群より
選択され； Ｒ4'は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、Ｒ 4' とＲ5、Ｒ4'とＲ6、Ｒ5とＲ6、Ｒ5とＲ8またはＲ6とＲ8の一組であり、それら
が結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールま
たは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄から
なる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ環原子を含み； Ｒ4"は、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールからなる群より選択され； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され； ｂは、１または２であり； およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に
関する。
【００６４】 上記の化合物において、Ｒ3'は、好ましくは水素である。好ましくは、ｘは１
〜４の整数であり；より好ましくは、ｘは１である。
【００６５】 好ましくは、この化合物は、式ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆより選択さ
れる。
【００６６】 その組成物の別の局面では、本発明は、式ＩＶａの化合物に関する：
【００６７】
【化３９】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれそれらが結合する炭素原子およびＷと共に
連結されて、ヘテロアリール環において２個の窒素原子を有するヘテロアリール
環を形成し； そしてさらにここで、このヘテロアリール環は、必要に応じて、置換し得る任
意の環原子において、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換さ
れる：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシル
アミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ
、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、
アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリー
ル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリ
ールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カル
ボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスル
ホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオア
リール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、
置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロ
アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリ
ルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカ
ルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−
ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテ
ロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、
−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは、独立して
、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、
Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ
（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、独立して、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、お
よび置換複素環式からなる群から選択される）； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
群から選択され、ここでアルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択され
る１〜４個の置換基で置換され；そして、Ｃｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃｙ
、Ｃｙ−Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ−Ｃ2-10アルケニル、およびＣｙ−Ｃ2-10アルキ
ニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニル
は、必要に応じて、フェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基で置換
され、そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜４個の置
換基で置換されるか； または、Ｒ13、Ｒ14およびそれらが結合する原子は、一緒になって、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む単環式環もしくは二
環式環を形成し； Ｒ15は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリール、
アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
からなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、
必要に応じて、Ｒxから選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてアリー
ルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜４
個の置換基で置換されるか； または、Ｒ14、Ｒ15およびそれらが結合する炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環の単環式環もしくは二環式環を形
成し； Ｒaは、ＣｙおよびＲxから選択される基からなる群から選択され、ここでＣｙ
は、必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群から選択され、こ
こでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に
応じて、Ｒcから独立して選択される基で置換され； Ｒcは、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲf Ｒg、ＲfＣ（Ｏ）Ｒg、ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、およびＣＮからなる群から選択
され； ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、ＣｙおよびＣｙ Ｃ1-10アルキルから選択され、ここでアルキル
、アルケニル、アルキニル、およびＣｙは、必要に応じて、Ｒcから独立して選
択される１〜４個の置換基で置換されるか； または、ＲdおよびＲeは、それらが結合する原子と共に、酸素、硫黄、および
窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員環の
複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10 アルキルから選択され、ここでＣｙは、必要に応じて、Ｃ1-10アルキルで置換さ
れるか；または、ＲfおよびＲgは、それらが結合する炭素と共に、酸素、硫黄、
および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員環の環
を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群から選択され；ここで、アルキル、ア
ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
〜４個の置換基で置換され；そして、アリールおよびヘテロアリールは、各々必
要に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
ールからなる群から選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、およ
びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
基で置換され； Ｒxは、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ） 2 ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ
（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、Ｃ
Ｆ3、オキソ、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒi、ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、−ＯＳ（Ｏ） 2 ＯＲd、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2からなる群から選択され； Ｒyは、Ｒx、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシ
クリルからなる群から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、
およびアリールは、各々必要に応じて、Ｒxから独立して選択される１〜４個の
置換基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール
であり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、炭素および窒素からなる群から選択され； Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群か
ら選択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
リルからなる群から選択され； ならびに、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可
能な塩であって； さらにここで式Ｖａの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ50によって表されるよ
うな、ＶＬＡ−４への結合親和性を有し； 但し、Ｒ1およびＲ2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびＷと共に連
結されて、２−アリールピリミジン−４−イル基を形成し、かつＲ14が水素であ
る場合に、Ｒ15は、必要に応じて、ヒドロキシルで置換される１〜６個の炭素原
子のアルキルではなく；そして、Ｒ1およびＲ2が、それぞれそれらが結合する炭
素原子およびＷと共に連結されて、５−アリールピラジン−２−イル基を形成し
、かつＲ14が水素である場合に、Ｒ15は、４−ヒドロキシベンジルではない。
【００６８】 好ましくは、上記の化合物において、Ｒ1およびＲ2は連結されて、ピリダジン
、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，
１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；より好ましくは、ピリ
ミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジ
オキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオ
キソ−１，２，５−チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、
置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要
に応じて置換される。
【００６９】 好ましくは、上記の化合物において、Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである。
【００７０】 より好ましい実施形態では、本発明は、式Ｖａ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆ
の化合物に関する。
【００７１】
【化４０】 ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、上記で規定された通りである。
【００７２】 Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールからなる群より選択され； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環、置換複素環からなる群より選択され； ｂは、１または２であり； およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に
関する。
【００７３】 より好ましくは、この化合物は、式Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆより選択される。
【００７４】 なお別のその組成物の局面において、本発明は、式ＶＩａおよび／またはＶＩ
ｂ：
【００７５】
【化４１】 の化合物に関し、 ここで、式ＶＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ結合される炭素原子お
よびＷとともに結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは
複素環式基を形成し、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素
環式基において少なくとも５つの原子を有し、かつヘテロアリールおよび複素環
式基の場合には酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、ヘテロアリール
または複素環式基は単環式であり； 式ＶＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ結合される炭素原子およびＷ’
とともに結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成
し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少なくとも５
つの原子を有し、かつ複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群
より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、
そしてここで、複素環式基は単環式であり； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの上記アリール、シクロアルキル
、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換
可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
シ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置
換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノ
カルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ア
リール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシ
アリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジ
ノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオア
リール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チ
オヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアル
コキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルア
ミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（
Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで
各Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置
換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロ
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式で
あり（ここでＲは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2 および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2であり（ここで各Ｒ’は、独立して、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される）からなる群より
選択される１〜３個の置換基と置換され； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて
置換されたＣ1-10アルキル、およびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換
基で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここでＡｒ1および
Ａｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要
に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；アルキル
、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ｒa'から独立して選択される１
〜４個の置換基で置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ1-10 アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは必要に応じて、Ｒa'から選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてア
リールおよびヘテロアリールは必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜
４個の置換基で置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd'、−ＳＲd'、
−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒg' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯＮ
Ｒd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−Ｎｒd'Ｃ（Ｏ）
ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より
選択され； ここでＣｙは必要に応じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で
置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは必要に応じて、
Ｒc'から独立して選択される基で置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
からなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ1-10アルキルから選択され、ここで、アルキル
、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは必要に応じて、Ｒc'から独立して選択さ
れる１〜４個の基で置換され；またはＲd'およびＲe'は、連結される原子ととも
に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原
子を含む５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10 アルキルから選択され；またはＲf'およびＲg'は、連結される炭素とともに、酸
素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７
員の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、もしくは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは必要に応じて、Ｒa'から
独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロ
アリールは、各々必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
で置換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
ールからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に
応じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール
であり； Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩に関する。
【００７６】 そしてさらに、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、約１５μＭ以下の
ＩＣ50によって表されるようなＶＬＡ−４ヘの結合親和性を有する。
【００７７】 好ましくは、上記の化合物において、Ｒ1およびＲ2は連結されて、ヘテロアリ
ール環に２個の窒素原子を有するヘテロアリール、または置換へテロアリール基
を形成する。より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は連結されてピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；より好ましくは、ピリミジン、ピ
ラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１
，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，
２，５−チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アル
コキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環
式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置
換される。
【００７８】 好ましくは、Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'である。
【００７９】 上記の化合物において、Ｒ24は、好ましくは、−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり
、Ｒ25は、好ましくは水素である。
【００８０】 好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩＩａ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩ
ｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆ
【００８１】
【化４２】 の化合物に関し： ここで、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、およびＸ”は、本明細書中に規定された通りであ
り； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールからなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
びハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選
択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択さ
れ； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
素環および置換複素環からなる群より選択され； ｂは１または２である。
【００８２】 ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
塩に関する。
【００８３】 好ましくは、この化合物は、式ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆより選択さ
れる。
【００８４】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の上記に定義
される化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００８５】 上記化合物において、Ｘが−ＯＨまたはその薬学的な塩以外である場合、Ｘは
好ましくは、インビボで、Ｘが−ＯＨまたはその塩である化合物に変換（例えば
、加水分解、代謝など）する置換基である。従って、適切なＸ基は、加水分解す
るか、またはそうでなければインビボでヒドロキシル基またはその塩に変換する
、任意の分野の承認された薬学的に受容可能な基であり、これには例として、エ
ステル（Ｘは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロア
ルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルケンオキシ、置換
シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、置換ヘテロシクロオ
キシなどである）が挙げられる。
【００８６】 他に定義されない限り、上記化合物中のＲ3およびＲ15は、好ましくは、以下
の基で置換することによって生じる、全ての可能な異性体から選択される： ４−メチルベンジル、 ４−ヒドロキシベンジル、 ４−メトキシベンジル、 ４−ｔ−ブトキシベンジル、 ４−ベンジルオキシベンジル、 ４−［φ−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−］ベンジル、 ４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［ＢｏｃＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−クロロベンジル、 ４−［ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−カルボキシベンジル、 ４−［ＣｂｚＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−］ベンジル、 ３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、 ４−［ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ベンジル、 ４−［２’−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、 ４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ３−カルボキシベンジル、 ４−ヨードベンジル、 ４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、 ４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、 ４−［２’−カルボキシフェニル−］ベンジル、 φ−ＣＨ2ＣＨ2−、 ４−ニトロベンジル、 ２−カルボキシベンジル、 ４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、 ４−［（１’−シクロプロピルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベ
ンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＢｏｃ］ベンジル、 ４−カルボキシベンジル、 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、 イソブチル、 メチル、 ４−［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 −ＣＨ2−（３−インドリル）、 ｎ−ブチル、 ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−、 ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 Ｈ2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−、 Ｈ2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−、 ＨＯＯＣＣＨ2−、 ＨＯＯＣ（ＣＨ2）2−、 Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）4−、 イソプロピル、 （１−ナフチル）−ＣＨ2−、 （２−ナフチル）−ＣＨ2−、 （２−チオフェニル）−ＣＨ2−、 （φ−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 シクロヘキシル−ＣＨ2−、 ベンジルオキシ−ＣＨ2−、 ＨＯＣＨ2−、 ５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ2−、 ２−ピリジル−ＣＨ2−、 ３−ピリジル−ＣＨ2−、 ４−ピリジル−ＣＨ2−、 ５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ2−、 Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ2−、 Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ2−、 Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ2−、 Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、 １−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ2−、 イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 アリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ2−、 ４−イミダゾリル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ベンジル）2Ｎ］−ベンジル、 ４−アミノベンジル、 アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）4−、 アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）3−、 アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2−、 ＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、 φ−ＣＨ＝、 ２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ４−メチルフェニル−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）4−、 ４−［シクロペンチルアセチレニル］−ベンジル、 ４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピロリジン−２−イル）］−ベンジル
、 １−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ2−、 １−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ2−、 イミダゾール−５−イル−ＣＨ2−、 ６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）4−、 ４−［２’−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−φ］−ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−φ］−ベンジル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）4φ、 ４−［φ（ＣＨ2）4Ｏ−］−ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４’φ］−ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−４’−ＣＨ3−φ］−ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2］−ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−４’−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3−φ］−ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ2）−シクロヘキシル］−ベンジル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−３−インドリル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−３−インドリル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−ＳＯ2（ＣＨ3）−φ）、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）−フェニル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−４−フルオロフェニル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−フェニル］ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＯＣＨ3］ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−４’−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5）フェニル］ベン
ジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）2］ベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニ
ル−オキサゾール−２−イル）、 ３−アミノベンジル、 ４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル
、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）φ、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−（４−ジメチルアミノ）−φ、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−４−ニトロフェニル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−φ、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３−インドリル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2フェニル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３−インドリル、 −（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）φ、 −（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−４−ジメチルアミノフェニル、 −（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−４−ニトロフェニル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3−フェニル］、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］ベンジル、 −（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ2−４−メチルフェニル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］ベンジル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、 −（ＣＨ2）4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、 ４−［４’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［３’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベン
ジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロインドール−２−イル）］ベ
ンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−
２−イル）］ベンジル、 ｐ−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−１’−（４’−ピリミジニル）−ピペラジニル］ベン
ジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（１’−ピペリジニル）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（１’−ピペリジニル）］ベンジル−、 −ＣＨ2−３−（１，２，４−トリアゾリル）、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４−（３’−クロロフェニル）−ピペラジン−
１−イル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（φ）ＣＨ2ＣＨ3］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、 ４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、 ４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、 ４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、 ４−［−Ｏ−（３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ2シクロヘキシル］ベンジル、 ｐ−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−ピペリジニル）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１
−イル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−ホモピペリジニル）］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ベンジル）2］ベンジル、 −ＣＨ2−２−チアゾリル、 ３−ヒドロキシベンジル、 ４−［ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2］ベンジル、 ４−［ＣＨ3（ＣＨ2）4ＮＨ−］ベンジル、 ４−［Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ2）4ＮＨＣｂｚ］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−イソキノリン−１’−イル］ベンジル、 ｐ−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−１’−（４’−メチル）−ピペラジニル］ベン
ジル、 −（ＣＨ2）4ＮＨ−Ｂｏｃ、 ３−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2］ベンジル、 ３−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ベンジル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル
、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣＨ2−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４’−シアノフェニル）］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５’−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ2）2−１−ピペリジニル］ベンジル、 ４−［−Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2φ）−ＮＨＣｂｚ］ベンジ
ル、 ４−［−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＦ3］ベンジル、 ３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル］ベンジル、 ４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2］ベンジル、 ４−［ＮＨＳＯ2−ＣＨ2Ｃｌ］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリ
ン−２’−イル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ2）3−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＮＨＢｏｃ］ベン
ジル、 ４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メトキシフェニル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−インドール−３’−イル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2−２’−（４’，５’−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル
、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−（４−ジメチルアミノ）フェニル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−（４−ジメチルアミノ）フェニル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２’−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ2−４’−メチル
フェニル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3］ベンジル、 ４−［アミノベンジル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール
−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、 ４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、 ３−メトキシベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３’−イル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２’−イル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣＨ2−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４’−ＣＨ3−φ−ＳＯ2）−Ｌ−ピロリジン
−２’−イル）］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−φ］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、 ４−［−ＯＣＨ2ＣＨ2−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）−ピペリジニ
ル］ベンジル、 ４−［−ＮＨＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ2］ベンジル、 ４−［−ＮＨＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ］ベンジル、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、 ４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル
、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル
、 ４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、 ４−［（４’−（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベ
ンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−メチルピペリジン−４’−イル−］ベンジル、 ４−（ジメチルアミノ）ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２’−イル］ベ
ンジル、 ３−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、 ４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ2−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベ
ンジル、 ［ＢｏｃＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、 ４−ベンジルベンジル、 ２−ヒドロキシエチル、 ４−［（Ｅｔ）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−］ベンジル、 ４−［φＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ペルヒドロインドリン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−
１−イル］エチル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−］ベンジル、 ４−［（Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ
］ベンジル、 ４−［（Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、 ４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−
Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジ
ル、 ４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、 ４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル ４−（φＣＨ2ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、 ３−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル ３−［ピペリジン−２’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（３’−Ｂｏｃ−トリアゾリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベン
ジル、 ４−（ピリジン−３’−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、 ４−（ＣＨ3−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、 ４−（Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、 ４−（ＢｏｃＨＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、 ４−（ピリジン−４’−イル−ＣＨ2ＮＨ）ベンジル、 ４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベ
ンジル、 ４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、 ４−［φＣＨ2ＯＣＨ2（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、 ４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、 ４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、 ４−［ＣＨ3ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［ＣＨ3Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−（アミノメチル）ベンジル、 ４−［φＣＨ2ＯＣＨ2（Ｈ2Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、 ４−［（１’，４’−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−］ベンジル、 ４−［（ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］
ブチル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル］ベンジ
ル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、 ４−［（１’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’−ジヒドロインドリン−２’−イル）
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、 ４−（ピリジン−３’−イル−ＣＨ2ＮＨ）ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＣＨ）2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−Ｏ−］ベンジル、 ４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベン
ジル、 ４−［φＣＨ2Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−２’−メトキシフェニル］ベンジル、 ４−［（ピラジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）ＣＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−（２’−ホルミル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン
−３’−イル−ＣＨ2ＮＨ−）ベンジル、 Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ2−、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［ＣＨ3（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−イソキノリン−３’−イル］ベンジル、 ４−［ＣＨ3ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 （ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−、 ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、 ４−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−Ｃ
Ｈ2ＮＨ−）ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 （１−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）メチル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル ４−トリフルオロメチルベンジル、 ４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−］ベンジル、 ４−［ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−］ベンジル、 ４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、 ４−［（１’−メトキシカルボニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル
、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）−Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）3ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3ＣＨ2）2ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４’−ピペリジニル）］ベンジル、 ４−［（２’−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１’−イル］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル
、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−）ベンジル、 （２−ベンゾオキサゾリノン−６−イル）メチル−、 （２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−
、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2ＮＨ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）−、 （ピリジン−４−イル）メチル−、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ｐ−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル）ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−｛［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｓ）］2Ｎ−｝ベンジル、 Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−、 ４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2−］ベンジル、 ４−（イミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 １−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ2−、 ３，４−ジオキシエチレンベンジル（すなわち、３，４−エチレンジオキシベ
ンジル）、 ３，４−ジオキシメチレンベンジル（すなわち、３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）、 ４−［−Ｎ（ＳＯ2）（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2］ベンジル、 ４−（３’−ホルミルイミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、 ４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＮＨＢｏｃ］ベンジ
ル、 ［２’−［４”−ヒドロキシ−４”−（３’’’−メトキシチエン−２’’’
−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および ｐ−［（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【００８７】 好ましくは、上記化合物におけるＲ5は、アルキル、置換アルキル、アリール
、置換アリール、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロア
リール、からなる群より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ5は、４−メチ
ルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、４−クロロフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，
６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキ
シフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３
，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、イ
ソプロピル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフ
ェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−
Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、フェネチル、１−
Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニ
ル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ3ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５
−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−
４−ピラリル、２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル、４−［Ｈ2ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フロオロ
フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ
フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−（３’−ジメチルア
ミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび１−メチルピラゾール−４−イルから
なる群より選択される。
【００８８】 好ましくは、上記化合物におけるＲ13は、水素またはＣ1-6アルキルより選択
され；より好ましくは、水素またはＣ1-3アルキルより選択され；そしてさらに
好ましくは、水素またはメチルである。
【００８９】 好ましい実施形態において、上記化合物におけるＲ14は、好ましくは水素であ
り、そしてＲ15は、好ましくはＣ1-10アルキルまたはＣｙ−Ｃ1-10アルキルであ
り、ここでアルキルは、フェニルおよびＲxより選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換され、そしてＣｙは、ＲyまたはＲ14より独立して選択される
１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、Ｒ15は、それが結合される炭素と一
緒に、３〜７員環の単環式環または二環式環を形成する。Ｒ15の目的のために、
Ｃｙは、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。好ましい実施形
態において、Ｒ15は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、ここでフェニルは、Ｒy より選択される１または２個の基で必要に応じて置換される。Ｒ14およびＲ15さ
らに好ましい実施形態は、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５３８１４（この出
願は、その全体において本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００９０】 上記化合物の好ましい実施形態において、Ｒ16は、置換アミノであり；Ｒ17お
よび／またはＲ20は、水素であり；そしてＲ18および／またはＲ21は、アルキル
、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００９１】 好ましい実施形態において、上記化合物におけるＲ23は、水素である。好まし
くは、上記化合物におけるＲ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキルであり、ここ
で、Ａｒ1およびＡｒ2はＲbより独立して選択される１〜４個の基より必要に応
じて置換され、そしてＲ25は、水素である。より好ましくは、Ｒ24は、Ａｒ1−
Ａｒ2−Ｃ1-3アルキルであり、ここで、Ａｒ1およびＡｒ2はＲbより独立して選
択される１〜４個の基より必要に応じて置換され；さらにより好ましくは、Ｒ24 は、ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1アルキルであり、そしてＲ25は、水素である。さらに
好ましい実施形態は、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５３８１４（この出願は
、その全体において本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００９２】 好ましくは、Ｒ3およびＲ3'、またはＲ14およびＲ15、またはＲ24およびＲ25
は、Ｌ−アミノ酸または他の類似の設定された出発物質に由来する。あるいは、
ラセミ混合物が使用され得る。
【００９３】 好ましくは、上記化合物におけるｘは、１〜４の整数である。
【００９４】 本発明はまた、生物学的サンプル中のＶＬＡ−４を結合するための方法を提供
し、この方法は、生物学的サンプルと本発明の化合物とを、この化合物がＶＬＡ
−４に結合する条件下で接触させる工程を包含する。
【００９５】 薬学的組成物は、ＶＬＡ−４媒介性疾患状態または白血球癒着を処置するため
に使用され得る。このような疾患状態としては、例として、喘息、アルツハイマ
ー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病（急性若年性発症糖尿病
を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化
症、慢性関節リウマチ、組織移殖、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の
大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および急性白血病
媒介性肺傷害（例えば、成人呼吸促進症候群において生じるもの）が挙げられる
。
【００９６】 他の疾患状態としては、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ
膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候
群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴ
ェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎
、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏症症候群、アレ
ルギー、好酸球増多症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、
過敏性肺炎、活動性慢性肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｉｔ
ｉｓ）、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性
再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、および甲状腺炎のような炎症状態が挙げられ
るがこれらに限定されない。
【００９７】 本発明の好ましいな化合物は、以下の表に示される： 表Ｉ
【００９８】
【表２】 表ＩＩ
【００９９】
【表３】 表ＩＩＩ
【０１００】
【表４】 表ＩＶ
【０１０１】
【表５】 従って、本発明はまた、以下の化合物の各々、およびこれらの薬学的に受容可
能な塩に関する： Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
、 Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−
イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ
−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
イソプロピルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）
−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピ
リミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
、 Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フ
ェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）
フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリ
ル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）
フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フ
ルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピ
リミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−
トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニン、 Ｎ−（２−（イソプロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−ト
リル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリ
ル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）
フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−（３−ピリジル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピ
リミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−（フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２
−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルア
ラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンス
ルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシ
フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）
フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニル
アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジフル
オロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−（２−ヒドロキシ
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジ
メトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル
）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル
アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェ
ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル
アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフ
ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジク
ロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニ
ル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニ
ル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジク
ロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニ
ル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノ
フェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）
−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジ
フルオロフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニル
アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，
６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメト
キシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン
、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−５−エチルピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２
，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２
，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジア
ゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−
イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２
，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン
、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２
，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチ
ルエステル。
【０１０２】 （発明の詳細な説明） 上記のように、本発明は、白血球接着、特にＶＬＡ−４により媒介される白血
球接着を、阻害する化合物に関する。しかし、本発明をさらに詳細に記載する前
に、以下の用語がまず規定される。
【０１０３】 （定義） 本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭
素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、アルキル基をいう。この
用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどのような基によって
例示される。
【０１０４】 「置換アルキル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を有
する、好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキル基をいう：アルコキシ、置換
アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、ア
ミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリー
ル、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリ
ール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシ−シ
クロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキ
シ置換アリール、カルボキシへテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、
カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオ
アルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシ
クロアルキル、チオへテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、
置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素
環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換
へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オ
キシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキ
ル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2
−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換へテロ
アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ 2 −ＮＲＲ（Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換へ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換へテロアリ
ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環
式（Ｒは、水素またはアルキルである）、モノアルキルアミノおよびジアルキル
アミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノア
リールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置換ア
リールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ
置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環式ア
ミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環式ア
ミノ、非対称ジ置換アミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択
される異なる置換基を有する）および置換アルキル基（従来のブロック基（例え
ば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされたアミノ基を有する）、
またはアルキル／置換アルキル基（−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル
、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル
、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール
、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換へテロアリール、−ＳＯ2−複素環
式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（Ｒは水素またはアルキルであ
る）で置換されている）。
【０１０５】 「アルコキシ」とは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシ、ｎーヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む、基「アルキ
ル−Ｏ−」をいう。
【０１０６】 「置換アルコキシ」とは、基「置換アルキル−Ｏ−」をいう。
【０１０７】 「アルケノキシ」とは、基「アルケニル−Ｏ−」をいう。
【０１０８】 「置換アルケノキシ」とは、基「置換アルケニル−Ｏ−」をいう。
【０１０９】 「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−
Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニ
ル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（
Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換へテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素
環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでアルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中で規定され
るとおりである。
【０１１０】 「アシルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、各Ｒは、ハロゲ
ン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より
独立して選択され、そして各Ｒは、窒素原子と一緒になって結合して、複素環式
環または置換複素環式環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである。
【０１１１】 「チオカルボニルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる
群より独立して選択され、そして各Ｒは、窒素原子と一緒になって結合して、複
素環式環または置換複素環式環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリ
ール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである
。
【０１１２】 「アシルオキシ」とは、基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニ
ル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアル
キル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換へテロアリール−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をい
い、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式
は、本明細書中に規定されるとおりである。
【０１１３】 「オキシスルホニル」とは、基、アルキル−ＳＯ2Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ2 Ｏ−、アルケニル−ＳＯ2Ｏ−、置換アルケニル−ＳＯ2Ｏ−、アルキニル−ＳＯ 2 Ｏ−、置換アルキニル−ＳＯ2Ｏ−、アリール−ＳＯ2Ｏ−、置換アリール−Ｓ
Ｏ2Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、置換シクロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、ヘテ
ロアリール−ＳＯ2Ｏ−、置換へテロアリール−ＳＯ2Ｏ−、複素環式−ＳＯ2Ｏ
−、および置換複素環式−ＳＯ2Ｏ−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロ
アリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりで
ある。
【０１１４】 「アルケニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜
６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所アルケ
ニル不飽和を有する、アルケニル基をいう。
【０１１５】 「置換アルケニル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を
有するアルケニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジ
ノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリー
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシ
ル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カ
ルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複
素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グ
アニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、
チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキ
ル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複
素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シク
ロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オキシカルボ
ニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリ
ール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換へテロアリール、
−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ
（Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換へテロア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換へテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（こ
こで、Ｒはハロゲンまたはアルキルである）、モノアルキルアミノおよびジアル
キルアミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モ
ノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置
換アリールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、
モノ置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環
式アミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環
式アミノ、非対称ジ置換アミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から
選択される異なる置換基を有する）、および従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ
、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたアミノ基を有する置換アルケ
ニル基、またはアルケニル／置換アルケニル基（−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−
置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シ
クロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換へテロアリール、−Ｓ
Ｏ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2−ＮＲＲ（Ｒは水素また
はアルキルである）で置換されている）。
【０１１６】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜
６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアル
キニル不飽和を有する、アルキニル基をいう。
【０１１７】 「置換アルキニル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を
有する、アルキニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルア
ミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミ
ジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカル
ボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオ
キシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキ
シル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、
カルボキシへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複
素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グ
アニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、
チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキ
ル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複
素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シク
ロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリ
ールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オキシカルボ
ニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリ
ール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換へテロアリール、
−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ
（Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換へテロア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換へテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（こ
こで、Ｒはハロゲンまたはアルキルである）、モノアルキルアミノおよびジアル
キルアミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モ
ノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置
換アリールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、
モノ置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環
式アミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環
式アミノ、非対称ジ置換アミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から
選択される異なる置換基を有する）、および従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ
、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニ
ル基、またはアルケニル／置換アルケニル基（−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置
換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シク
ロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置
換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換へテロアリール、−ＳＯ 2 −複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2−ＮＲＲ（Ｒは水素または
アルキルである）で置換されている）。
【０１１８】 「アミジノ」とは、基Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ）−をいい、そして用語「アルキルア
ミジノ」とは、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ
（＝ＮＨ）−）をいう。
【０１１９】 「チオアミジノ」とは、基ＲＳＣ（＝ＮＨ）−をいい、ここでＲは、水素また
はアルキルである。
【０１２０】 「アミノ」とは、基−ＮＨ2をいう。
【０１２１】 「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒ基は、水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2 −置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−
シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2
−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−
ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式（但し両方のＲ基が、水素でない場合
）からなる群より選択されるか；または、このＲ基は、複素環式環または置換複
素環式環を形成するように窒素原子と共に結合され得る。
【０１２２】 「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アル
キル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−
ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アル
キニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（
Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ
アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式（ここ
こでＲは、水素またはアルキルである）をいい、そしてここでアルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている
通りである。
【０１２３】 「アミノスルホニル」とは、基−ＮＲＳＯ2アルキル、−ＮＲＳＯ2置換アルキ
ル、−ＮＲＳＯ2シクロアルキル、−ＮＲＳＯ2置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ 2 アルケニル、−ＮＲＳＯ2置換アルケニル、−ＮＲＳＯ2アルキニル、−ＮＲＳ
Ｏ2置換アルキニル、−ＮＲＳＯ2アリール、−ＮＲＳＯ2置換アリール、−ＮＲ
ＳＯ2ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ2置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ2複素環式
、および−ＮＲＳＯ2置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）
をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複
素環式は、本明細書中に定義されている通りである。
【０１２４】 「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ
（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−
置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アル
キニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロア
ルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式（ここで、Ｒ
は、水素またはアルキルである）をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りで
ある。
【０１２５】 「アミノスルホニルオキシ」とは、基−ＮＲＳＯ2Ｏ−アルキル、−ＮＲＳＯ2 Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−アルケニル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−置換アルケニ
ル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−アルキニル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ 2 Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ2Ｏ−
アリール、−ＮＲＳＯ2Ｏ−置換アリール、−ＮＲＳＯ2Ｏ−ヘテロアリール、−
ＮＲＳＯ2Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ2Ｏ−複素環式、および−ＮＲＳ
Ｏ2Ｏ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）をいい、そ
してここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、
本明細書中に定義されている通りである。
【０１２６】 「オキシカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロ
アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリー
ル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環式、および−
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素、アルキルであるか、また
は各Ｒは、複素環式環または置換複素環式環を形成するように、窒素原子と共に
結合される）をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式
および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。
【０１２７】 「オキシチオカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｓ）
ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−Ｏ
Ｃ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シ
クロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ア
リール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール
、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式、およ
び−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素、アルキルであるか、
または各Ｒは、複素環式環または置換複素環式環を形成するように、窒素原子と
共に結合される）をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。
【０１２８】 「オキシスルホニルアミノ」とは、基−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ2ＮＲＲ、−
ＯＳＯ2ＮＲ−アルキル、−ＯＳＯ2ＮＲ−置換アルキル、−ＯＳＯ2ＮＲ−アル
ケニル、−ＯＳＯ2ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＳＯ2ＮＲ−アルキニル、−ＯＳ
Ｏ2ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＳＯ2ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＳＯ2ＮＲ−
置換シクロアルキル、−ＯＳＯ2ＮＲ−アリール、−ＯＳＯ2ＮＲ−置換アリール
、−ＯＳＯ2ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ2ＮＲ−置換ヘテロアリール、−Ｏ
ＳＯ2ＮＲ−複素環式、および−ＯＳＯ2ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水
素、アルキルであるか、または各Ｒは、複素環式環または置換複素環式環を形成
するように、窒素原子と共に結合される）をいい、そしてここでアルキル、置換
アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されてい
る通りである。
【０１２９】 「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）
ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ア
ルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキ
ニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−
ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール
、ならびに−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複
素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式をいう。ここで、各Ｒは、独
立して、水素、アルキルであるか、または各Ｒは、窒素原子とともに結合されて
複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の１つは、Ｂｏｃ、
Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここで
アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基
、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、
置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式および置
換複素環式基は、本明細書において規定されている通りである。
【０１３０】 「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（
Ｓ）ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）Ｎ
Ｒ−アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−
シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ
）ＮＲヘテロアリール基、ならびに−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基
、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式基、および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式
基をいう。ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキルであるか、または各Ｒは
、窒素原子とともに結合されて複素環式環または置換複素環式環を形成し、そし
てアミノ基の１つは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基
でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置
換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シ
クロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロ
アリール基、複素環式基および置換複素環式基は、本明細書において規定されて
いる通りである。
【０１３１】 「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲＳＯ2ＮＲＲ基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−
アルキル基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−アルケニル
基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−アルキニル基、−
ＮＲＳＯ2ＮＲ−置換アルキニル基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−アリール基、−ＮＲＳＯ 2 ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＳＯ2Ｎ
Ｒ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−ヘテロアリール基、ならびに−
ＮＲＳＯ2ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＳＯ2ＮＲ−複素環式基、および
−ＮＲＳＯ2ＮＲ−置換複素環式基であり、ここで各Ｒは、独立して、水素、ア
ルキルであるか、または各Ｒは、窒素原子とともに結合されて複素環式環または
置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の１つは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル
などのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換
アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル
基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基および置換複素環式基は
、本明細書において規定されている通．．りである。
【０１３２】 「アリール」または「Ａｒ」とは、１つの環（例えば、フェニル）または複数
の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素
原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。ここで縮合した環は、芳香族（例えば、
２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン−７イル、など）であってもよいし、そうでなくてもよい。好ましいアリール
としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１３３】 置換アリールとは、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ基、チオカルボニ
ルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置
換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキ
ニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、アミノ基、アミノ
アシル基、アミノカルボニルオキシ基、アミノカルノニルアミノ基、アミノチオ
カルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換ア
リールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリー
ルオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテ
ロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、カルボキシル
−置換アルキル基、カルボキシル−シクロアルキル基、カルボキシル−置換シク
ロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル置換アリール基、カルボ
キシルヘテロアリール基、カルボキシル−置換ヘテロアリール基、カルボキシル
複素環式基、カルボキシル−置換複素環式基、カルボキシルアミド基、シアノ基
、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリール基、置換チ
オアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール基、チオシクロ
アルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換チオ複素環式基
、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グアニジノスルホ
ン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式
基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換
ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオカルボニルア
ミノ基、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル基、−Ｓ（Ｏ） 2 −シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−ア
ルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−アリール基、−Ｓ
（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−置
換ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式基、−Ｓ（Ｏ）2−置換 複素環式
基、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル基、−ＯＳ（Ｏ
）2−アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア
リール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式基
、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ基（ここで、Ｒは、水素
またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アル
キル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール基基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリ
ール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複
素環式基（ここでＲは、水素またはアルキル）、モノ−およびジ−アルキルアミ
ノ、モノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノおよびジ−アリールアミノ、
モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−および−ジヘテロアリールアミノ
、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミ
ノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、非対称ジ−置換アミン（アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換基を有する）なら
びにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基によりブロックさ
れるか、または−ＳＯ2ＮＲＲで置換される置換アリール上のアミノ基（ここで
Ｒは、水素またはアルキルである）からなる群より選択される１〜３の置換基で
置換されたアリール基をいう。
【０１３４】 「アリールオキシ」は、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどを含むアリール
−Ｏ−基をいう。
【０１３５】 「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【０１３６】 「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基をいう。
【０１３７】 「置換アリールオキシアリール」は、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ
基、チオカルボニルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、
アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニ
ル基、置換アルキニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、
アミノ基、アミノアシル基、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ
基、アミノチオカルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオ
キシ基、置換アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基
、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキ
シ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基
、カルボキシル−置換アルキル基、カルボキシル−シクロアルキル基、カルボキ
シル置換シクロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル−置換アリ
ール基、カルボキシルヘテロアリール基、カルボキシル−置換ヘテロアリール基
、カルボキシル複素環式基、カルボキシル−置換複素環式基、カルボキシルアミ
ド基、シアノ基、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリ
ール基、置換チオアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール
基、チオシクロアルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換
チオ複素環式基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グ
アニジノスルホン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリー
ル基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキ
シ基、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオ
キシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオ
カルボニルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル基
、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル基、−Ｓ
（Ｏ）2−アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−アリ
ール基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−Ｓ
（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式基、−Ｓ（Ｏ）2−置
換複素環式基、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル基、
−ＯＳ（Ｏ）2−アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2
−ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−
複素環式基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ基（ここでＲ
は、水素またはアルキル基）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリ
ール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロア
リール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル基
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール
基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−置換複素環式基（ここでＲは、水素またはアルキル基）、モノおよびジ−ア
ルキルアミノ基、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−
アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテ
ロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−および
ジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、非対称ジ−置換ア
ミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換
基を有する）ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基
によりブロックされるか、または−ＳＯ2ＮＲＲで置換される、置換アリール上
のアミノ基（ここでＲは、水素またはアルキルである）からなる群より選択され
るアリール環のいずれかまたは両方上の１〜３の置換基で置換されたアリールオ
キシアリール基をいう。
【０１３８】 「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどを含む単環式環を有する３〜８個の
炭素原子の環状アルキル基をいう。多環のアルキル基（例えば、アダマンタニル
など）はこの定義から除外される。
【０１３９】 「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和（但し、芳香族ではない
）の３〜８の炭素原子の環状アルケニル基をいう。
【０１４０】 「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、以下からなる
群から選択される１個〜５個の置換基を有する、好ましくは３個〜８個の炭素原
子のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオ
キソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカル
ボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、
アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリ
ールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボ
キシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シ
クロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキ
シルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環
式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素
環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロ
アルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリー
ルオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オ
キシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ア
ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−
複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＮＲ（ここで、Ｒ
は水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水
素またはアルキル）、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ（置換
アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノアリールアミノおよび
ジアリールアミノ、一置換アリールアミノおよび二置換アリールアミノ、モノヘ
テロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、一置換ヘテロアリールアミ
ノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式ア
ミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環式アミノ、以下：アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環式、および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する非対称性二
置換アミン、ならび置換アルケニル基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような
従来のブロック基によってブロックされているアミノ基、または−ＳＯ2−アル
キル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニ
ル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリ
ール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲ
Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキル）で置換されている、アルキニル基／置換
アルキニル基を有する）。
【０１４１】 「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【０１４２】 「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【０１４３】 「シクロアルケノキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニル基をいう。
【０１４４】 「置換シクロアルケノキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルケニル基をいう。
【０１４５】 「グアニジノ」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ
−アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）
ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（
＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル基、−
ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール基
、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテ
ロアリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（＝
ＮＲ）ＮＲ−複素環式基、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環式基（こ
こで各Ｒは、独立して水素およびアルキルであり、ならびにアミノ基のうちの１
つは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基によってブロッ
クされており、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、お
よび置換複素環式は、本明細書中で定義される通りである）をいう。
【０１４６】 「グアニジノスルホン」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキル基、
−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2 −アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルケニル基、−ＮＲＣ
（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アル
キニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｎ
ＲＳＯ2−置換アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−シクロアルキル基、
−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｎ
ＲＳＯ2−ヘテロアリール基、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換ヘテロ
アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−複素環式、および−ＮＲＣ（＝Ｎ
Ｒ）ＮＲＳＯ2−置換複素環式（ここで、各Ｒは、独立して水素およびアルキル
であり、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置
換複素環式は、本明細書中で定義される通りである）をいう。
【０１４７】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
をいい、そして好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。
【０１４８】 「ヘテロアリール」とは、環またはその酸化物内に２個〜１０個の炭素原子お
よび１個〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、およびイオウから選択される）を有
する芳香族炭素環式基をいう。このようなヘテロアリール基は、１個の環（例え
ば、ピリジルまたはフリル）あるいは複数の縮合環（例えば、インドリジニルま
たはベンゾチエニル）を有し得る。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、
酸化されて、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２
，５−チアジアゾールなどを形成し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピ
リジル、ピローリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールおよび１，１−ジオキソ−１
，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール環に２つの窒素
原子を有するヘテロアリール」とは、ヘテロアリールにおいて２つ、および２つ
のみの窒素原子を有し、そしてヘテロアリール環において１または２つの他のヘ
テロ原子（例えば、酸素または硫黄）を必要に応じて含むヘテロアリール基をい
う。
【０１４９】 「置換ヘテロアリール」とは、以下からなる群から選択される１個〜３個の置
換基で置換されたヘテロアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ
、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノ
カルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ア
リール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、
カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置
換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール
、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、カルボキシルアミド、
シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオ
アリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル
、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ
、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカ
ルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（
Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ア
ルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ） 2 −置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロア
リール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2
−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置
換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、
−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＮＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置
換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキル）、モノアルキルアミノお
よびジアルキルアミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）
アミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、一置換アリールアミノお
よび二置換アリールアミノ、モノヘテロアリールアミノおよびジヘテロアリール
アミノ、一置換ヘテロアリールアミノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ
複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複
素環式アミノ、以下から選択される異なる置換基を有する非対称性二置換アミン
：アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環式、および置換複素環式、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホル
ミルなどのような従来のブロック基によって保護されたか、または−ＳＯ2ＮＲ
Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アリール上のア
ミノ基。
【０１５０】 「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基をいい、そして「置
換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基をいう。
【０１５１】 「複素環」または「複素環式」とは、環内に１個〜１０個の炭素原子および１
個〜４個のヘテロ原子（窒素、イオウ、または酸素から選択される）の単環また
は複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基をいう（ここで、融合された環の
系において、１つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る）。
【０１５２】 「置換複素環式」は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置
換される、複素環式基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ
、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキ
シ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミ
ノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキ
シアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カル
ボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリ
ール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル
置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール
、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシ
クロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロ
アリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘ
テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換
ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−
アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2
−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ（ここでＲは水素またはアルキル）、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリ
ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここでＲは、水素またはアリキル）、モノ
−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノお
よびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールア
ミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロ
アリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールア
ミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複
素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、以下
から選択される異なる置換体を有する非対称ジ−置換アミン：アルキル、置換ア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環式および置換複素環式、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ
、ホルミルなど）によりブロックされるアミノ基を有する複素環式アルキニル基
、および置換アルキニル基または−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、
−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、
−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、
−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式
、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここでＲは水素またはアルキル
）で置換されたアルキニル／置換アルキニル基。
【０１５３】 複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール
、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、
イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キ
ノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサ
リン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェ
ナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、
イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルな
どが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】 「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−複素環式基をいい、そして「置換ヘテロ
シクリルオキシ」は、−Ｏ−置換複素環式基をいう。
【０１５５】 「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【０１５６】 「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【０１５７】 「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【０１５８】 「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基をいう。
【０１５９】 「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基をいう。
【０１６０】 「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基をいい、そして「置換チオアリール」
は、−Ｓ−置換アリール基をいう。
【０１６１】 「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、そして「置換チ
オヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。
【０１６２】 「チオ複素環式」は、−Ｓ−複素環式基をいい、そして「置換チオ複素環式」
は、−Ｓ−置換複素環式基をいう。
【０１６３】 「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩をいい、
この塩は、当該分野で周知の種々の有機および無機の対イオンから誘導され、そ
して例としての目的でのみナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む塩であり；そして、分子
が塩基性官能基を含む場合は、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシレート、ア
セテート、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩である。
【０１６４】 （化合物調製） 本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可
能な出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち
、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）をどこに設定するかは判
断され、他に規定されていない場合は、他のプロセス条件もまた使用され得る。
最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変化し得るが、このよ
うな条件は、慣用的な最適手順によって当業者により決定され得る。
【０１６５】 さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基を所望
でない反応から防ぐために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基
ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野で
公知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｓｉｓ、第二版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中に引
用される参考文献に記載される。
【０１６６】 さらに、本発明の化合物は、典型的に１つ以上のキラル中心を含む。従って、
所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々
のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混
合物として）調製され得、または単離され得る。すべてのこのような立体異性体
（および富む混合物）は、他に記載がない限り、本発明の範囲内に含まれる。純
粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学
活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、この
ような化合物のラセミ体混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、
キラル分離薬剤などを使用して分離され得る。
【０１６７】 好ましい合成方法では、本発明の化合物は、以下の式：
【０１６８】
【化４３】 のアミノ酸誘導体を、適切に官能基付加されたヘテロアリールまたは複素環式中
間体とカップリングさせることにより調製され、ここで、Ｒ3およびＲ3’は本明
細書中で規定され、Ｐ1は、カルボン酸保護基（例えば、アルキル基、すなわち
、メチル、エチルなど）である。例えば、このようなカップリング反応は、ヘテ
ロアリール中間体もしくは複素環式中間体の脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、
ヨード、トシルなど）を、アミノ酸誘導体のアミノ基で置換することにより；ま
たはカルボニル官能基化中間体を有するアミノ酸誘導体のアミノ基の還元的アル
キル化により、実施され得る。このようなカップリング反応は、当該者に周知で
ある。
【０１６９】 図解のために、式Ｉの代表的な化合物の合成を以下のスキーム１に示す。
【０１７０】 （スキーム１）
【０１７１】
【化４４】 スキーム１に示されるように、１，５−ニトロウラシル（１）（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓ
ｉｎ ＵＳＡより市販される）を、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９５１、１５６５に記載される手順に従って、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリンで処理し、１，３−ジクロロ−４−ニトロピリミジン（２）
を生じる。
【０１７２】 次いで、１，３−ジクロロ−４−ニトロピリミジン（２）を、１モル当量の式
：Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここでＲ3およびＸは、本明細書中に規定さ
れる通りであるか、またはＸは、−ＯＰ1であり、ここでＰ1は、カルボン酸保護
基である）のアミノ誘導体と、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＥＡ））の存在下で反応させる。代表的には、この反応を、約
０℃〜約１０℃の範囲の温度で、約５分〜約６時間、不活性な希釈剤（例えば、
ジクロロメタン）中で実施して、中間体３を得る。
【０１７３】 次いで、中間体３のニトロ基を、従来の還元剤（例えば、水素および炭素担持
パラジウム触媒）を使用して、還元する。水素および炭素担持パラジウムを、還
元剤として使用する場合、中間体３のクロロ基もまた除去する。この反応は、代
表的に、不活性な希釈剤（例えば、メタノール）において、Ｄｅｇｕｓｓａ型炭
素担持パラジウム（代表的には、２０％）および過剰の炭酸水素ナトリウムと３
とを、約１２〜３６時間、周囲の温度で水素下で（代表的には、約５５ｐｓｉ）
で接触させることによって行って、アミノ中間体４を得る。
【０１７４】 次いで、アミノ中間体４を、式：Ｒ5−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌ（ここでＲ5は、本明
細書中に記載される通りである）のスルホニルクロリドと反応させ、スルホニル
アミド中間体５を得る。この反応を、代表的に、不活性な希釈剤（例えば、ジク
ロロメタンなど）中で、アミノ中間体４を、少なくとも１当量、好ましくは約１
．１〜約２当量のスルホニルクロリドと反応させることによって行う。一般的に
、この反応を、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間行う。
好ましくは、この反応を、適切な塩基の存在下で行い、この反応の間に生成した
酸を除去する。適切な塩基には、例として、３級アミン（例えば、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）が挙げられる
。あるいは、この反応を、水性アルカリ（例えば、水酸化ナトリウムなど）を塩
基として使用して、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型条件下で行い得る。こ
の反応の終了時に、得られたスルホンアミド５を、従来の方法（中和、抽出、沈
殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含む）によって回収する。
【０１７５】 他のヘテロアリール中間体もまた、上記の反応において利用されて（これらの
ヘテロアリールとしては、２−クロロ−３−ニトロピラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８４，２７，１６３４；４−クロロ−５−ニトロイミダゾール（Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３０，２６８）などが挙げられるが、これらに限定され
ない）。
【０１７６】 上記の反応において使用されるアミノ酸誘導体は、公知の化合物、または従来
の合成手順により公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。例え
ば、アミノ酸誘導体を、市販の２−アセトアミドマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）をアルキルハライ
ドまたは置換アルキルハライドを用いてＣアルキル化することにより調製し得る
。この反応を、代表的には、２−アセトアミドマロン酸ジエチルを、約６〜約１
２時間にわたりエタノール還流下で、少なくとも１当量のナトリウムエトキシド
および少なくとも１当量のアルキルハライドまたは置換アルキルハライドで処理
することにより行う。次いで、得られるＣアルキル化されたマロン酸エステルを
、約６〜約１２時間の還流下で塩酸水溶液中で加熱することにより、脱アセチル
化し、加水分解し、そして脱カルボキシル化して、代表的には、塩酸塩としてア
ミノ酸を提供する。
【０１７７】 上記の反応において使用するために適切なアミノ酸誘導体の例としては、以下
挙げられるが、これらに限定されない：Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ−イソ
ロイシンメチルエステル、Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｌ−バリンメチルエス
テル、β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル、Ｌ−アスパ
ラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル、ε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステル、ε
−Ｃｂｚ−Ｌ−リジンメチルエステル、γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン
酸メチルエステル、Ｌ−グルタミンｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｌ−（Ｎ−メチ
ル）ヒスチジンメチルエステル、Ｌ−（Ｎ−ベンジル）ヒスチジンメチルエステ
ル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル）セリンメチルエステ
ル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
、Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル、Ｌ−フェニルアラニンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル、３−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
４−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−クロロフ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ
）−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニンメチル
エステル、Ｌ−３，４−メチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ
−３，４−エチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−ニトロ
フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｄ，Ｌ−ホモ
フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシンメチルエステル
、Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル
）チロシンメチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ
−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメ
チルエステル、β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２
−チエニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル、β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−
（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（４−ピリジル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル、β−（２−チアゾリル）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエ
ステル、β−（ｌ，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチ
ルエステルなど。所望であれば、もちろん上記の化合物の他のエステルまたはア
ミドもまた、使用され得る。
【０１７８】 さらに、α−ヒドロキシカルボン酸およびα−チオカルボン酸もまた、上記の
反応において使用され得る。このような化合物は当該分野で周知であり、いずれ
も市販されているか、または従来の試薬および反応条件を用いて市販の出発物質
から調製され得る。
【０１７９】 上記反応に用いられるスルホニルクロリドはまた、既知の化合物、または従来
の合成手順により既知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。この
ような化合物は、代表的には、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ｒ5−Ｓ
Ｏ3Ｈ（ここでＲ5は、上記に規定される通りである）の化合物から、三塩化リン
および五塩化リンを使用して、調製される。この反応を、一般に、ニート（ｎｅ
ａｔ）または不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のいずれかで、スルホ
ン酸と、約２〜５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとを、約０℃〜約８０
℃の範囲の温度で、約１〜約４８時間接触させることによって行い、スルホニル
クロリドを得る。あるいは、スルホニルクロリドは、従来の反応条件下でチオー
ルを塩素（Ｃｌ2）および水で処理することによって、対応するチオール化合物
から、すなわち、式Ｒ5−ＳＨ（ここでＲ5は、本明細書中に規定される通りであ
る）の化合物から調製され得る。
【０１８０】 本発明における使用に適切なスルホニルクロリドの例としては、メタンスルホ
ニルクロリド、２−プロパンスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナ
フタレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエン
スルホニルクロリド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−アミ
ジノベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルク
ロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２−カルボキシベンゼンスル
ホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベ
ンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３
，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジトリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホ
ニルクロリド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ミトロベン
ゼンスルホニルクロリド、４−チオアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ト
リフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベン
ゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド
、２−フェニルエタンスルホニルクロリド、２，５−チオフェンスルホニルクロ
リド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、２−メチル−４−チア
ゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド
、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロリド、２−チアゾールスル
ホニルクロリド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、５−クロロ
−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホ
ニルクロリド、２−ピリミジンスルホニルクロリドなどが挙げられるがこれらに
限定されない。所望される場合、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミド、
またはスルホン酸無水物は、上記の反応においてスルホニルクロリドの代わりに
使用されて、スルホンアミド中間体５を形成し得る。
【０１８１】 所望の場合、スルホンアミド中間体５は、スルホンアミドの窒素原子にて、ア
ルキル化されて、化合物６を提供し得る。例えば、５は、過剰なジアゾメタン（
例えば、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンおよび水酸化ナトリ
ウムを使用して、生成される）と接触されて６を生じ得る（ここで、Ｒ6はメチ
ルである）。他の従来のアルキル化手順および試薬もまた、本発明の種々の化合
物を調製するために使用され得る。
【０１８２】 別の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、スキーム２に示されるよ
うに、脱離基の置換によって調製し得る。
【０１８３】 （スキーム２）
【０１８４】
【化４５】 ここで、Ｒ3、ＱおよびＸは、本明細書中で規定されたとおりであり；Ａ’は、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環に２
つの窒素原子を含む複素環式または置換複素環式であり；そしてＬ1は脱離基（
例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸エステルなど）である。
【０１８５】 代表的には、この反応を、適切な不活性希釈剤（例えば、水、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）など）中のほぼ化学量論的当量の７および８を、過剰量の適
切な塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）と合わせ、反応
により生成された酸を除くことにより行う。この反応を、好ましくは、反応が終
了するまで（代表的には、１〜約２４時間内に起こる）約２５℃〜約１００℃で
行う。この反応は、米国特許第３，５９８，８５９号（これは、その全体が本明
細書中に参考として援用される）にさらに記載される。反応が完了する際に、生
成物９を、沈澱、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法により回収す
る。
【０１８６】 なお別の代替的実施形態において、本発明の化合物（ここで、ＱはＮＲ4であ
る）を、スキーム３に示されるように、適切な２−オキソカルボン酸エステル１
０（例えば、ピルビン酸エステル）の還元的アミノ化により調製し得る。
【０１８７】 （スキーム３）
【０１８８】
【化４６】 ここで、Ａ’、Ｒ3およびＸは、上記で規定されたとおりである。
【０１８９】 一般に、この反応を、不活性希釈剤（例えば、メタノール、エタノールなど）
中の等モル量の１０および１１を、イミン形成（示されない）を提供する条件下
で合わせることにより行う。次いで、形成されたイミンを適切な還元剤（例えば
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｈ2／炭素担持パラジウムなど）により従来
の条件下で還元して、生成物１２を形成する。特に好適な実施形態において、こ
の還元剤は、Ｈ2／炭素担持パラジウムであり、これは、最初の反応媒体に組み
込まれ、それによってワンポット手順でインサイチュでのイミン還元を可能にし
て、１２を提供する。この反応を、好ましくは、反応が完了するまで（代表的に
は、１〜約２４時間内に生じる）約２０℃〜約８０℃で、１〜１０気圧の圧力で
行う。反応が完了する際に、生成物１２を、クロマトグラフィー、濾過などを含
む従来の方法により回収する。
【０１９０】 あるいは、本発明の特定の化合物を、スキーム４に示されるように、ロジウム
触媒挿入反応を介して調製し得る。
【０１９１】 （スキーム４）
【０１９２】
【化４７】 ここで、Ａ”は、ヘテロアリール環の２つの窒素原子を含むヘテロアリールまた
は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ3およびＸ（好ましくは、アルコキシ）
は、上記で規定されたとおりである。代表的には、この反応を、酢酸ロジウムダ
イマー（Ｒｈ2（ＯＡｃ）4）を用いて、不活性希釈剤（例えば、トルエン）中、
約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で約１〜１２時間行って、１５を得る。この反
応は、Ｂ．Ｒ．Ｈｅｎｋｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０２
０−５０３６およびそこに引用された参考文献にさらに記載される。
【０１９３】 同様に、本発明の特定の化合物を、スキーム５に示される銅触媒カップリング
反応により調製し得る。
【０１９４】 （スキーム５）
【０１９５】
【化４８】 ここで，Ａ”は本明細書中で規定されたとおりであり、Ｘ3はハロゲン（例えば
、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは、ヨード））であり、そしてＲ3お
よびＸ（好ましくは、アルコキシ）は、本明細書中に規定されたとおりである。
代表的には、この反応を、不活性希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ））中のヨウ化銅（ＣｕＩ）および炭酸カリウムを用いて、約６０℃
〜約１２０℃の範囲の温度で、約１２〜３６時間行って、１５を得る。この反応
は、Ｄ．Ｍａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１２４５９
−１２４６７およびそこに引用される参考文献にさらに記載される。
【０１９６】 合成を容易にするために、本発明の化合物は、代表的には、エステルとして調
製する（すなわち、Ｘがアルコキシ基または置換アルコキシ基である場合など）
。所望であれば、このエステル基を従来の条件および試薬を用いて加水分解して
、対応するカルボン酸を提供し得る。代表的には、この反応を、エステルと、不
活性希釈剤（例えば、メタノール、またはメタノールと水の混合物）中の少なく
とも１当量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウム）とを、約０℃〜約２４℃の範囲の温度で約１〜約１２
時間処理することにより行う。あるいは、ベンジルエステルを、パラジウム触媒
（例えば、炭素担持パラジウム）を用いて水素化分解により除去し、そしてｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルをギ酸を用いて除去して、対応するカルボン酸を与え得る
。
【０１９７】 当業者に明らかなように、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の任意の置換基上に存在する
他の官能基は、周知の合成手順を使用する上記の合成反応の前後のいずれかで容
易に修飾または誘導体化され得る。例えば、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中
間体の置換基上に存在するニトロ基は、対応するアミノ基を提供するためにパラ
ジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下で、水素化によって容易に
還元され得る。この反応は、代表的に約２０℃〜約５０℃の温度で約６〜約２４
時間、不活性希釈剤（例えばメタノール）中で行われる。Ｒ3および／またはＲ3 ' 置換基上にニトロ基を有する化合物は、例えば、上記の結合反応において４−
ニトロフェニルアラニン誘導体などを使用することによって調製され得る。
【０１９８】 同様に、ピリジル基は、対応するピペリジニルアナログを提供するために酸性
希釈剤中で白金触媒（例えば白金酸化物）の存在下で水素付加され得る。一般的
に、この反応は、約２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉの範囲
の圧力で触媒の存在下で、約２０℃〜約５０℃の温度で約２〜約２４時間、酸性
希釈剤（例えばメタノールおよび塩酸水溶液の混合液）中で、ピリジン化合物を
水素で処理することによって行われる。
【０１９９】 さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体のＲ3および／またはＲ3'置
換基が、一級または二級アミノ基を含む場合、このようなアミノ基は、例として
アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、二級または四級アミ
ンなどを提供するために上記の結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応の前後のいずれか
で、さらに誘導体化され得る。Ｒ3および／またはＲ3'置換基上に一級アミノ基
を有する化合物が、例えば、上記のような対応するニトロ化合物の還元によって
調製され得る。
【０２００】 例として、一級または二級アミノ基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合
物またはその中間体（例えば、Ｒ3が（４−アミノフェニル）メチル基である場
合）は、従来のアシル化試薬および対応するアミドを提供するための条件を使用
して、容易にＮ−アシル化され得る。このアシル化反応は、代表的にアミノ化合
物を、少なくとも１当量の、好ましくは約１．１〜約１．２当量のカルボン酸で
、結合試薬（例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネー
ト）など）の存在下で、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）
中で、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約４〜２４時間、処理することによって
行われる。好ましくは、プロモーター（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなど）が、アシル化反応を促進するため
に使用される。この反応における使用に適したカルボン酸の例としては、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルイソニペコチン酸、Ｎ−メチルイソニペコチン酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルニペコチン酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−
Ｌ−プロリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０１】 あるいは、一級または二級アミノ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中
間体は、対応するアミドを形成するためにハロゲン化アシルまたはカルボン酸無
水物を使用してＮ−アシル化され得る。この反応は、代表的に、不活性希釈剤（
例えば、ジクロロメタン）中で、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１時間
〜約２４時間、アミノ化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．
２当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と接触させることによって行
われる。所望の場合、アシル化触媒（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン）が、アシル化反応を促進するために使用され得る。アシル化反応は、
好ましくは、反応中に産生した酸を除去するために適した塩基の存在下で行われ
る。適した塩基としては、例として三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）などが挙げられる。あるい
は、この反応は、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型の条件下で水性アルカリ
（例えば、水酸化ナトリウムなど）を使用して行われ得る。
【０２０２】 この反応における使用に適したハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例
としては、塩化２−メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニ
ルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化２−ブロモベンゾイル、塩化２−メチルベン
ゾイル、塩化２−トリフルオロ−メチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩
化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが挙げられる
が、これらに限定されない。塩化カルバミル（例えば、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミル、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルなど）もまた、尿素を提供するため
に、この反応において使用され得る。同様に、ジカルボネート（例えば、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカルボネート）は、カルバメートを提供するために使用され得
る。
【０２０３】 同様の様式において、一級または二級アミノ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物ま
たはその中間体は、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して スルホンアミドを形成するためにＮ−スルホン化され得る。この反応における使
用に適したハロゲン化スルホニルおよびスルホン酸無水物としては、塩化メタン
スルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水
トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。同
様に、塩化スルファモイル（例えば、塩化ジメチルスルファモイル）がスルファ
ミド（例えば、＞Ｎ−ＳＯ2−Ｎ＜）を提供するために使用され得る。
【０２０４】 さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体の置換基上に存在する一級お
よび二級アミノ基を、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させ、そ
れぞれ、尿素およびチオ尿素を生じ得る。この反応を、代表的に、アミノ化合物
を、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．２当量のイソシアネートま
たはチオイソシアネートと不活性希釈剤（例えば、トルエンなど）中で、約２４
℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２〜約２４時間、接触させることにより行う。
この反応に使用されるイソシアネートおよびチオイソシアネートは、市販されて
いるか、または周知の合成手順を使用して市販の化合物から調製され得る。例え
ば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンをホスゲンまた
はチオホスゲンと反応させることにより容易に調製される。この反応における使
用に適したイソシアネートおよびチオイソシアネートの例としては、エチルイソ
シアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、４−シアノフェニルイソシアネート
、３−メトキシフェニルイソシアネート、２−フェニルエチルイソシアネート、
メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、２−フェニルエチルチ
オイソシアネート、３−フェニルプロピルチオイソシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）プロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソシアネート、
ベンジルチオイソシアネート、３−ピリジルチオイソシアネート、フルオレセイ
ンイソシアネート（異性体Ｉ）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２０５】 さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が一級または二級アミノ基を
含む場合、そのアミノ基は、二級または三級アミノ基を形成するようにアルデヒ
ドまたはケトンを使用して還元的にアルキル化され得る。この反応は、代表的に
はアミノ化合物を、少なくとも１当量、好ましくは約１．１当量〜約１．５当量
のアルデヒドまたはケトン、ならびにそのアミノ化合物に基づいて少なくとも１
当量の金属水素化物還元試薬（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム）と不活
性希釈剤（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物など）中
で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間、接触させることによっ
て行われる。この反応における使用に適したアルデヒドおよびケトンとしては、
例として、ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒド
などが挙げられる。
【０２０６】 同様の様式において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が、ヒドロキシ
ル基を含む置換基を有する場合、そのヒドロキシル基は、例としてエーテル、カ
ルバメートなどを提供するために上記の結合反応の前後のいずれかで、さらに修
飾され得るか、または誘導体化され得る。例えば、Ｒ3置換基上にヒドロキシル
基を有する化合物は、上記の反応においてチロシンなどに由来するアミノ酸誘導
体を使用して調製され得る。
【０２０７】 例として、ヒドロキシル基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または
その中間体（例えば、Ｒ3が（４−ヒドロキシフェニル）メチル基である場合）
は、エーテルを形成するために容易にＯ−アルキル化され得る。このＯ−アルキ
ル化反応は、代表的に、そのヒドロキシル基のアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩を形成するために、そのヒドロキシル化合物を適したアルカリ金属塩基
またはアルカリ土類金属塩基（例えば、炭酸カリウム）と不活性希釈剤（例えば
、アセトン、２−ブタノンなど）中で、接触させることによって行われる。この
塩は一般的に単離されないが、しかし少なくとも１当量のハロゲン化アルキルま
たはハロゲン化置換アルキルまたはアルキルスルホネートまたは置換アルキルス
ルホネート（例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキル
メシレートまたはアルキルトシラート）とインサイチュで反応してエーテルを生
じる。一般的に、この反応は、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で約２４時間
〜約７２時間、行われる。塩化アルキルまたは臭化アルキルがこの反応において
使用される場合、好ましくは、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの触媒的
な量が反応混合物へ添加される。
【０２０８】 この反応における使用に適したハロゲン化アルキルまたは置換アルキルおよび
アルキルスルホネートの例としては、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセトアミド、１−ブロモエチルベンゼン、エチル α
−ブロモフェニルアセテート、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル
クロライド、２−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）エチルクロライド、２−（Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルアミノ）エチルクロライド、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）
エチルクロライド、３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）プロピルクロライド、３−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピルクロライド、Ｎ−（２−クロロエチ
ル）モルホリン、２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライド、３−（Ｎ−
メチルピペラジン）プロピルクロライド、１−（３−クロロフェニル）−４−（
３−クロロプロピル）ピペラジン、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン）エチルクロライド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリ
ジンメチルトシラートなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２０９】 あるいは、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体の置換基上に存在するヒド
ロキシル基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いたＯ−アルキル化であり得る。こ
の反応において、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのよ
うなアルコールを、約１．０〜約１．３当量のトリフェニルホスフィンおよび約
１．０〜約１．３当量のジエチルアゾジカルボキシレートと、テトラヒドロフラ
ンのような不活性希釈剤中、約−１０℃〜約５℃の範囲の温度で約０．２５〜約
１時間反応させる。次いで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシンメチルエステル（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）のよう
な約１．０〜約１．３当量のヒドロキシ化合物を添加し、そして反応混合物を、
約０℃〜約３０℃の温度で約２時間〜約４８時間攪拌して、Ｏ−アルキル化され
た生成物を得る。
【０２１０】 類似の様式において、アリールヒドロキシ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物また
はその中間体を、ヨウ化アリールと反応させて、ジアリールエーテルを獲得し得
る。一般的に、この反応は、キシレンのような不活性希釈剤中、約−２５℃〜約
１０℃の温度において、水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いてヒドロキ
シル基のアルカリ金属塩を形成することによって行われる。次いで、この塩を、
約１．１〜約１．５当量の臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド（ｃｕｐｒｏｕｓ
ｂｒｏｍｉｄｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）錯体で、約１０℃〜約３
０℃の範囲の温度で約０．５〜約２．０時間処理し、続いて約１．１〜約１．５
当量のヨウ化アリール（例えば、２−ヨード安息香酸ナトリウムなど）で処理す
る。次いで、この反応物を、約７０℃〜約１５０℃で約２時間〜約２４時間加熱
して、ジアリールエーテルを得る。
【０２１１】 さらに、ヒドロキシ含有化合物はまた、容易に誘導体化されて、カルバメート
を形成し得る。そのようなカルバメートを調製するための１つの方法において、
式Ｉ〜ＶＩＩのヒドロキシ化合物またはその中間体を、約１．０〜約１．２当量
の４−ニトロフェニルクロロホルメートと、ジクロロメタンのような不活性希釈
剤中、約−２５℃〜約０℃の範囲の温度で約０．５時間〜約２．０時間接触させ
る。生じたカーボネートの、過剰な（好ましくは約２〜約５当量の）トリアルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン）での約０．５時間〜２時間の処理、続く
約１．０〜約１．５当量の一級アミンまたは二級アミンでの処理によりカルバメ
ートが得られる。この反応における使用に適切なアミンの例としては、ピペラジ
ン、１−メチルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】 あるいは、カルバメート調製に関する別の方法において、ヒドロキシ含有化合
物を、約１．０〜約１．５当量のカルバミルクロリドと、ジクロロメタンのよう
な不活性希釈剤中、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度で約２時間〜約７２時間接
触させる。代表的には、この反応は、反応の間に発生した酸を除去するために適
切な塩基の存在下で行う。適切な塩基としては、例として、三級アミン（例えば
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど
）が挙げられる。さらに、少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物に基づく）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、好ましくは、反応を容易にするため
に反応混合物に添加する。この反応における使用に適したカルバミルクロリドの
例としては、例として、ジメチルカルバミルクロライド、ジエチルカルバミルク
ロライドなどが挙げられる。
【０２１３】 同様に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が、一級ヒドロキシル基また
は二級ヒドロキシル基を含む場合、そのようなヒドロキシル基は、脱離基に容易
に変換され、そして容易に置換されて、例えば、アミン、スルフィドおよびフル
オリドを形成し得る。一般的に、これらの反応にキラル化合物が用いられる場合
、誘導体化されたヒドロキシル基に結合した炭素原子における立体化学は、代表
的に反転する。
【０２１４】 代表的にこれらの反応は、第１にヒドロキシル基を、ピリジン中の少なくとも
１当量のハロゲン化スルホニル（例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニルなど）を
用いたヒドロキシ化合物の処理によって脱離基（例えば、トシレート）に変換す
ることによって実施される。この反応は、一般的に、約０℃〜約７０℃の温度で
約１時間〜約４８時間行なわれる。次いで、生じたトシレートは、例えば、この
トシレートを、少なくとも１当量のアジ化ナトリウムと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよび水の混合物のような不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の範囲の
温度で約１時間〜約１２時間接触させることによってアジ化ナトリウムで容易に
置換されて対応するアジド化合物を獲得し得る。次いでアジド基を、例えば炭素
上のパラジウム触媒を用いた水素添加によって還元して、アミノ（−ＮＨ2）化
合物を獲得し得る。
【０２１５】 同様に、トシレート基は、チオールによって容易に置換されてスルフィドを形
成し得る。この反応を、代表的に、トシレートを、少なくとも１当量のチオール
（例えば、チオフェノール）と、適切な塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．
４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）（ＤＢＵ）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度で約１時間〜約１
２時間接触させることによって行なって、スルフィドを得る。さらに、不活性希
釈剤（例えば、ジクロロメタン）中、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２時
間〜約２４時間のモルホリノサルファトリフルオリドを用いたトシレートの処理
は、対応するフルオロ化合物を与える。
【０２１６】 さらに、ヨードアリール基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または
その中間体は、例えば、Ｒ3が（４−ヨードフェニル）メチル基である場合、上
記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいてビアリール化合物に容易
に変換され得る。代表的には、この反応は、ヨードアリール化合物を約１．１〜
約２当量のヨウ化アリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ ｉｏｄｉｄｅ）（例えば、
ヨウ化２−（メトキシカルボニル）フェニル亜鉛（２−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒ
ｂｏｎｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌｚｉｎｃ ｉｏｄｉｄｅ））と、パラジウムテトラ
（トリフェニルホスフィン）のようなパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフ
ランのような不活性希釈剤中、約２４℃〜約３０℃の範囲の温度で反応が完了す
るまで処理することによって行なわれる。この反応は、例えば、Ｒｉｅｋｅ、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、１４４５にさらに記載される。ビアリー
ル誘導体を調製するためのさらなる方法は、１９９８年１２月３日に公開された
国際公開番号ＷＯ９８／５３８１７（この開示は、その全体が参考として本明細
書中に援用される）に開示される。
【０２１７】 いくつかの場合において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体は、１つ以
上のイオウ原子を有する置換基を含み得る。存在する場合、そのようなイオウ原
子を、上記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいて、従来の試薬お
よび反応条件を用いて酸化して、スルホキシドまたはスルホン化合物を獲得し得
る。スルフィド化合物をスルホキシド化合物に酸化にするための適切な試薬とし
ては、例として、過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、
過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化反応は、代表的に、スルフィド化
合物を約０．９５〜約１．１当量の酸化試薬と、ジクロロメタンのような不活性
希釈剤中、約−５０℃〜約７５℃の範囲の温度で約１時間〜約２４時間接触させ
ることによって行なわれる。次いで、生じたスルホキシドは、スルホキシドを少
なくともさらに１当量の酸化試薬（例えば、過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガ
ン酸カリウムなど）と接触させることによって、対応するスルホンへとさらに酸
化され得る。あるいは、スルフィドを少なくとも２当量、そして好ましくは過剰
の酸化試薬と接触させることによって、スルホンが直接調製され得る。そのよう
な反応は、Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ」、第４版、１２０１−１２０２頁、Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１
９９２にさらに記載される。
【０２１８】 本発明の化合物を調製するための他の手順および反応条件は、以下に示す実施
例中に記載される。さらに、本発明の特定の局面において有用な化合物を調整す
るための他の手順が、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｗｈｉｃｈ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｌ
ｅｕｃｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＶＬＡ−４」
という表題の同日出願された米国出願番号． ／ ， ，（代理人整理番号００
２０１０−５２５）において開示される；この開示は、その全体が、本明細書中
で参考として援用される。
【０２１９】 （薬学的処方物） 薬物として用いる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与
される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、および鼻
腔内を含む種々の経路で投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物お
よび経口組成物の両方として効果的である。このような組成物は、製薬分野にお
いて周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性な化合物を含む。
【０２２０】 本発明はまた、活性な成分として、薬学的に受容可能なキャリアとともに上記
の式Ｉ〜ＶＩＩの１以上の化合物を含む、薬学的組成物を含む。本発明の組成物
を作製する場合、活性な成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって
希釈されるか、またはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器
の形態であり得るようなキャリア内に封入される。利用される賦形剤は、代表的
には、ヒト被験体または他の哺乳動物に対する投与に適した賦形剤である。賦形
剤が希釈剤として役立つ場合、賦形剤は、活性な成分のビヒクル、キャリアまた
は媒体として作用する、固体、半固体または液体の物質であり得る。従って、こ
の組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中に）
、軟膏剤（例えば、１０重量％までの活性な化合物を含む）、軟質ゼラチンカプ
セル剤または硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌の注射可能な溶液および無菌
のパッケージされた粉剤の形態であり得る。
【０２２１】 処方物の調製において、他の成分と合わせる前に、適切な粒子サイズを提供す
るために活性な化合物を粉砕することが必要であり得る。活性な化合物が実質的
に不溶性の場合、普通は、この化合物を２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕
する。活性な化合物が実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは、処方物
中で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するために粉砕によ
って調整される。
【０２２２】 適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセル
ロースが挙げられる。処方物はさらに、以下を含み得る：滑石、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル
ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートのような保存剤；甘味剤；
および矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによ
る患者への投与後に、活性な成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供
するように処方され得る。
【０２２３】 この組成物は、好ましくは単位用量形態において処方され、各々の用量は約５
〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「
単位用量形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位用量として適
切な物理的に個別の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して
、所望の治療効果を生じるために計算された前もって決定した量の活性物質を含
む。
【０２２４】 活性な化合物は、広範な用量範囲にわたって効果的であり、そして一般的には
、薬学的な有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療
すべき状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、およ
び個々の患者の応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して
、医師によって決定されることが理解される。
【０２２５】 錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分が、薬学的賦形剤
と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成
する。これらの予備処方組成物を均質という場合、活性成分は、組成物にわたっ
て均一に分散することを意味し、従ってこの組成物は、錠剤、丸剤およびカプセ
ルのような、同等に効果的な単位用量形態に容易に細分し得る。次いで、この固
体予備処方物は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上
記の型の単位用量形態に細分される。
【０２２６】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投薬形態を提供する
ために、被覆されるかまたはさもなければ混合され得る。例えば、この錠剤また
は丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は前者を被う外被の
形態であり得る。この２つの成分は、胃における分解に抵抗するように働き、そ
して内部成分をインタクトな状態で十二指腸に通過させるか、または放出を遅ら
せる、腸溶性の層によって分離され得る。このような腸溶性の層または被覆のた
めに、種々の材料が使用され得、このような材料は多くの高分子の酸および、高
分子の酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料
との混合物を含む。
【０２２７】 本発明の新規な組成物が経口投与、あるいは注射による投与のために組み込ま
れ得る液体形態は、適切に風味付けされたシロップの水溶液、水性または油性の
懸濁液、および綿実油、ゴマ油、やし油、またはピーナッツ油のような食用油を
有する風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビ
ヒクルを含む。
【０２２８】 吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または
有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げ
られる。この溶液または固体の組成物は、上記のような適切な、薬学的に受容可
能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所性効果または全身性効
果のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に
受容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体の使用によって噴霧され得る。噴霧さ
れた溶液は、噴霧器から直接呼気され得るか、あるいはこの噴霧器は、フェース
マスクテントまたは断続的な陽圧呼気機に接続され得る。溶液、懸濁液、または
粉末の組成物は、適切な様式で処方物を送達する装置から、好ましくは経口的ま
たは経鼻的に投与され得る。
【０２２９】 以下の処方物例は、本発明の薬学的組成物を例示する。
【０２３０】 （処方実施例１） 以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０２３１】 （処方実施例２） 以下の成分を使用して、錠剤処方物を調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶性 ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ この成分を混合し、そして圧縮して、各々が２４０ｍｇ重量の錠剤を形成する
。
【０２３２】 （処方実施例３） 以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、そしてこの混合物を、乾燥粉末吸入器具に
添加する。
【０２３３】 （処方実施例４） 各々が３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （水への１０％溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 全量 １２０．０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの
溶液を混合し、次いで、これを、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよう
に生成した顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．ふる
いに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに予め通し
たカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、各々が１５０ｍｇ重量である錠剤を得
る。
【０２３４】 （処方実施例５） 以下のようにして、各々が４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを製造する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 全量 １５０．０ｍｇ この活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、
Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０２３５】 （処方実施例６） 以下のようにして、各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を製造する： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最
小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混
合物を、２．０ｇの見かけ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２３６】 （処方実施例７） 以下のようにして、各々が、５．０ｍｌの用量あたり５０ｍｇの薬剤を含む懸
濁液を製造する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および染料 任意 純水 ５．０ｍｌまで この薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ
．Ｓ．ふるいに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで、必
要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０２３７】 （処方実施例８） 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 全量 ４２５．０ｍｇ この活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混
合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして５６０ｍｇの量で、硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３８】 （処方実施例９） 以下のようにして、静脈内処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張性生理食塩水 １０００ｍｌ （処方実施例１０） 以下のようにして、局所用処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟性パラフィン １００ｇまで 白色軟性パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワ
ックスを取り込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分
散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
【０２３９】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達装置（「パ
ッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御量にお
ける連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的物質の送
達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例え
ば、１９９１年６月１１日に公開された米国特許第５，０２３，２５２号（本明
細書中に参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、薬学的物
質の連続的送達、脈動性送達、または応需型送達のために構成され得る。
【０２４０】 脳に薬学的組成物を導入することが所望されるかまたは必要とされる場合、直
接または間接配置技術が使用され得る。通常、直接技術は、血液−脳関門をバイ
パスするために、宿主の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を含む。人体の特
定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される、このような移植
可能な送達システムの１つは、米国特許第５，０１１，４７２号に記載され、こ
れは、本明細書中で参照として援用される。
【０２４１】 一般に好ましい間接技術は、通常、組成物を処方して、親水性薬物の液体脂質
溶解薬物への転換による薬物の潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供する
する工程を包含する。潜在化は、一般に、薬物をより脂溶性にし、そして血液−
脳関門を通過する輸送に従うように薬物上に存在する、ヒドロキシ基、カルボニ
ル基、スルフェート基、および第１級アミン基の保護によって達成される。ある
いは、親水性薬物の送達は、一過的に血液−脳関門を開口し得る高張性溶液の動
脈内注入によって、高められ得る。
【０２４２】 （有用性） 本発明の化合物を使用して、生物学的サンプル中で、ＶＬＡ−４（α4β1イン
テグリン）と結合し得、すなわち、この化合物は、本明細書中に記載される競合
的結合アッセイにおいて、ＶＬＡ−４に１５μＭ以下のＩＣ50で結合する。従っ
て、これらの化合物は、例えば、ＶＬＡ−４について、このようなサンプルをア
ッセイする際に有用性を有する。このようなアッセイにおいて，この化合物は、
固体支持体と結合し得、これにＶＬＡ−４サンプルを添加する。このサンプル中
のＶＬＡ−４の量は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイの使用のような従来の方
法によって決定され得る。あるいは、競合アッセイにおいて、標識化したＶＬＡ
−４を使用して、サンプル中のＶＬＡ−４の存在を測定し得る。他の適切なアッ
セイは、当該分野で周知である。
【０２４３】 さらに、本発明の特定の化合物は、インビボで、ＶＬＡ−４によって媒介され
る内皮細胞への白血球の接着をＶＬＡ−４への結合と競合することによって阻害
し、従って、ＶＬＡ−４または白血球の接着によって媒介される疾患の処置に使
用され得る。このような疾患には、喘息、アルツハイマー病、アテローム硬化症
、エイズ痴呆、糖尿病（急性の若年発症糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性
大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移植
、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳損傷、腎炎、網膜炎、アトピ
ー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、ならびに成人の呼吸窮迫症候群において生じるよ
うな急性白血球媒介肺傷害（ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）のような哺乳動物の患者の炎症疾患が挙げられる
。
【０２４４】 上で同定された化合物の生物学的活性は、種々のシステムでアッセイされ得る
。例えば、化合物が、固体表面上で固定化され得、そしてＶＬＡ−４を発現する
細胞の接着が、測定され得る。このようなフォーマットを使用して、大多数の化
合物が、スクリーニングされ得る。このアッセイのために適切な細胞は、Ｔ細胞
、Ｂ細胞、単球、好酸球、好塩基球のようなＶＬＡ−４を発現するとして公知の
任意の白血球を含む。多数の白血球細胞株もまた使用され得、例えば、Ｊｕｒｋ
ａｔおよびＵ９３７が挙げられる。
【０２４５】 試験化合物はまた、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との間、またはＶＬＡ−４に結
合することが公知の標識された化合物（例えば、本発明の化合物もしくはＶＬＡ
−４に対する抗体）とＶＬＡ−４との間での結合を競合的に阻害する能力につい
て試験され得る。これらのアッセイにおいて、ＶＣＡＭ−１は、固体表面で固定
化され得る。ＶＣＡＭ−１はまた、Ｉｇ末端（例えば、ＩｇＧ）を有する組換え
融合タンパク質として発現され得、その結果、ＶＬＡ−４への結合は、イムノア
ッセイにおいて検出され得る。あるいは、活性化された内皮細胞またはＶＣＡＭ
−１トランスフェクトされた線維芽細胞のようなＶＣＡＭ−１発現細胞が、使用
され得る。脳の内皮細胞への接着を阻害するための能力を測定するためのアッセ
イとして、国際特許出願公開番号ＷＯ ９１／０５０３８に記載のアッセイは、
特に好ましい。この出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０２４６】 多くのアッセイフォーマットは、標識化したアッセイ成分を利用する。この標
識システムは、種々の形態であり得る。この標識は、当該分野で周知の方法に従
って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合され得る。幅広い種々
の標識が、使用され得る。この成分は、いくつかの方法の任意の１つによって標
識化され得る。検出のための最も一般的な方法は、3Ｈ、125Ｉ，35Ｓ、14Ｃ、ま
たは32Ｐ標識化化合物などを用いるオートラジオグラフィーの使用である。非放
射性標識としては、標識化した抗体、発螢光団、化学発光剤、酵素および抗体に
結合するリガンドが挙げられ、これらは、標識化したリガンドに対する特異的結
合対メンバーとして有用であり得る。この標識の選択は、必要とされる感度、化
合物との結合のし易さ、必要とされる安定性、および利用可能な器具に依存する
。
【０２４７】 炎症応答を処置する際の効力を示すための適切なインビボでのモデルとしては
、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類におけるＥＡＥ（実験的な自己免疫
性脳脊髄炎）、ならびにα４インテグリンに依存性の他の炎症モデルが挙げられ
る。
【０２４８】 所望の生物学的活性を有する化合物は、必要に応じて改変され、改良された薬
理学的特性（例えば、インビボでの安定性、バイオアベイラビリティ）、または
診断適用において検出されるべき能力のような所望の特性を提供し得る。安定性
は、ペプチダーゼまたはヒトの血漿もしくは血清でのインキュベーションの間の
タンパク質の半減期を測定することによるような種々の方法でアッセイされ得る
。多数のこのようなタンパク質の安定性のアッセイが、記載されている（例えば
、Ｖｅｒｈｏｅｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋ
ｉｎｅｔ．，１９９０，１５（２）：８３−９３を参照のこと）。
【０２４９】 診断の目的のために、広範の種々の標識が、化合物に結合され得、この化合物
は、直接的または間接的に、検出可能なシグナルを提供し得る。従って、本発明
の化合物は、種々の最終目的のために種々の方法で改変され得る一方で、なお生
物学的な活性を保持する。さらに、種々の反応部位は、粒子、固体基材、高分子
などに結合するために、末端に導入され得る。
【０２５０】 標識化した化合物は、種々のインビボまたはインビトロ適用で使用され得る。
放射性核種（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１のようなγ
放射ラジオアイソトープ）、蛍光剤（例えば、フロオレセイン）、酵素、酵素基
質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物などのよ
うな広範な種々の標識が、使用され得る。当業者は、複合体への結合のための他
の適切な標識を知っているか、または慣用的な実験を使用してこのような標識を
確認し得る。これらの標識の結合は、当業者にとって一般的な標準技術を使用し
て達成される。
【０２５１】 インビトロでの使用は、ＶＬＡ−４を発現する白血球の存在を検出することに
よって、炎症応答をモニターするような診断的適用を含む。本発明の化合物はま
た、このような細胞を単離または標識化するために使用され得る。さらに、上記
のように、本発明の化合物を使用して、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の相互作用の
潜在的インヒビターについてのアッセイに使用され得る。
【０２５２】 例えば、炎症部位を同定するためのインビボでの診断的画像化について、ラジ
オアイソトープが、代表的に、周知技術に従って使用される。ラジオアイソトー
プは、中間体の官能基を使用して直接的または間接的のいずれかでペプチドに結
合され得る。例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびエチ
レンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤ならびに類似分子を使
用して、タンパク質を金属イオンラジオアイソトープに結合した。
【０２５３】 複合体はまた、磁気共鳴像（ＭＲＩ）または電子常磁性共鳴（ＥＳＲ）（この
両方は、周知である）のようなインビボ診断の目的のための常磁性アイソトープ
で標識化され得る。一般に、診断的画像を視覚化するための任意の従来の方法が
、使用され得る。通常、γ放射ラジオアイソトープおよび陽電子放射ラジオアイ
ソトープが、カメラ画像用に使用され、そして常時性アイソトープが、ＭＲＩ用
に使用される。従って、これらの化合物は、個人の炎症応答の回復の過程をモニ
ターするために使用され得る。ＶＬＡ−４を発現する白血球の増加または減少を
測定することによって、疾患を回復させる目的の特定の治療レジメンが有効かど
うかを決定することが、可能である。
【０２５４】 本発明の薬学的組成物を使用して、多くの疾患および障害に関連する細胞接着
をブロックまたは阻害し得る。例えば、多くの炎症障害は、インテグリンまたは
白血球に関連している。処置可能な障害としては、例えば、移植拒絶（例えば、
同種移植拒絶）、アルツハイマー病、アテローム硬化症、エイズ痴呆、糖尿病（
急性の若年発症糖尿病を含む）、網膜炎、癌転移、慢性関節リウマチ、急性白血
球媒介肺傷害（例えば、成人の呼吸窮迫症候群を含む））、喘息、腎炎、ならび
に急性炎症および慢性炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および炎症性
腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）が挙げられる。好ましい実施形
態において、薬学的組成物を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）、ウイルス性髄膜
炎および脳炎のような炎症性脳障害を処置する。
【０２５５】 炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎と呼ばれる２種の類似の疾患
についての集合用語である。クローン病は、はっきりと範囲が区切られ、そして
代表的には、肉芽腫性炎症反応による腸壁の全ての層の経壁に関与することによ
って特徴付けられる特発性の慢性潰瘍収縮性（ｕｌｃｅｒｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔ
ｉｖｅ）炎症疾患である。この疾患は、最も共通して、末端の回腸および／また
は結腸に影響を与えるにもかかわらず、口から肛門への胃腸管の任意のセグメン
トが、含まれ得る。潰瘍性大腸炎は、結腸性粘膜とクローン性粘膜下組織とに主
に限定される炎症応答である。リンパ球およびマクロファージは、炎症性腸疾患
の病変において多数存在し、そして炎症傷害の原因となり得る。
【０２５６】 喘息は、気管支の気道の発作性の狭窄を増強する種々の刺激に対する、気管支
樹の増加した応答性により特徴付けられる疾患である。この刺激は、ヒスタミン
、好酸性走化因子および好中球走化因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン
、ならびに血小板活性化因子を含む、ＩｇＧ被覆肥満細胞由来の炎症の種々のメ
ディエーターの放出を引き起こす。これらの因子の放出は、炎症性の障害を引き
起こす好塩基球、好酸球および好中球を補充する。
【０２５７】 アテローム性動脈硬化症は、動脈（例えば、冠動脈、頸動脈、大動脈および腸
骨動脈）の疾患である。基本的な病変（アテローム）は、脂質の核および被覆す
る線維質のキャップを有する、内膜内の膨らんだ限局性プラークからなる。アテ
ロームは、動脈の血流を弱め、病気の動脈を弱くする。心筋梗塞および脳梗塞は
、この疾患の次に起こる主要な疾患である。マクロファージおよび白血球は、ア
テロームに補充され、炎症性の障害に寄与する。
【０２５８】 慢性関節リウマチは、関節の障害および破壊を主に引き起こす、慢性的な、再
発性の炎症性疾患である。慢性関節リウマチは、通常、まず手および足の小さい
関節に発症するが、次いで手首、肘、足首および膝に関与し得る。この関節炎は
、関節の滑膜の裏への循環より浸透する白血球との、滑膜細胞の相互作用により
生じる。例えば、Ｐａｕｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第三版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９９３）を参照のこと。
【０２５９】 本発明の化合物の別の効能は、ＶＬＡ−４により媒介される器官拒絶または移
植片拒絶の処置にある。近年にわたり、組織および器官（例えば、皮膚、腎臓、
肝臓、心臓、肺、膵臓および骨髄）の移植のための外科技術の有効性における、
かなりの進歩がある。おそらく、主要な顕著な問題は、移植される同種移植片ま
たは器官に対するレシピエントの免疫寛容を誘導するための、満足できる薬剤の
不足である。同種細胞または同種器官が宿主に移植される（すなわち、ドナーお
よび受容者は、同じ種由来の異なる個体である）場合、宿主の免疫系は、移植片
における外来性の抗原に対して免疫応答を取り付け（宿主対移植片疾患）、移植
された組織の破壊を生じるようである。ＣＤ８+細胞、ＣＤ４細胞および単球は
、すべて移植組織の拒絶に関与する。α−４インテグリンに結合する本発明の化
合物は、とりわけ、受容者における同種抗体誘導免疫応答をブロックし、それに
よってこのような細胞が、移植された組織または器官の破壊に関与することを妨
げるために有用である。例えば、Ｐａｕｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ ９，４２０−４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋ
ｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８７，５７３−５８０（１９９６）；Ｇｅｏｒｃ
ｚｙｎｓｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３，５５−６１（１
９９５）；Ｙａｎｇら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６０，７１−７６（
１９９５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＡＰＭＩＳ １０２、２３−２７（１９９４
）を参照のこと。
【０２６０】 ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物のための関連する使用は、「移植片対宿
主」疾患（ＧＶＨＤ）に関連する免疫応答を調節することにある。例えば、Ｓｃ
ｈｌｅｇｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５，３８５６−３８６５（１９９５
）を参照のこと。ＧＶＨＤは、免疫学的にコンピテントな細胞が同種のレシピエ
ントに移される場合に生じる、潜在的に致命的な疾患である。この場合、ドナー
の免疫適格性の細胞は、レシピエントの組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮および
肝臓の組織は、しばしば標的となり、そしてＧＶＨＤの過程の間に破壊され得る
。この疾患は、免疫組織が移植される場合に特に重篤な問題を表す（例えば、骨
髄移植において）；しかしより重篤ではないＧＶＨＤはまた、同様に他の場合（
心臓移植および肝臓移植を含む）において報告されている。本発明の治療剤は、
とりわけ、ドナーのＴ細胞の活性化をブロックし、それによって宿主の標的細胞
を溶解するそれらの能力を妨害するために使用される。
【０２６１】 本発明の化合物のさらなる使用は、腫瘍転移を阻害することである。いくつか
の腫瘍細胞が、ＶＬＡ−４を発現し、そしてＶＬＡ−４に結合する化合物は、こ
のような細胞の内皮細胞への接着をブロックすることが報告されている。Ｓｔｅ
ｉｎｂａｃｋら、Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３，１７５−８３（１９９５）；Ｏｒｏ
ｓｚら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０，８６７−７１（１９９５）；Ｆｒｅ
ｅｄｍａｎら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ １３，４７−５２（１９９４）；
Ｏｋａｈａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４，３２３３−６（１９９４）。
【０２６２】 本発明の化合物のさらなる使用は、多発性硬化症を処置することにある。多発
性硬化症は、米国において推定２５０，０００〜３５０，０００人の人々が発症
している進行性の神経性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、特定の白血球を
攻撃し、ミエリン（神経線維を覆っている絶縁さや）の破壊を惹起する、特異的
な自己免疫反応の結果であると考えられている。多発性硬化症のための動物モデ
ルにおいて、ＶＬＡ−４に対して指向されるマウスのモノクロナール抗体は、内
皮細胞への白血球の接着をブロックし、従って動物における中枢神経系の炎症お
よび、次に起こる麻痺を予防することが示されている16。
【０２６３】 本発明の薬学的組成物は、種々のドラッグデリバリーシステムにおける使用に
適切である。本発明における使用のための適切な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１
９８５）に見出される。
【０２６４】 血清半減期を向上させるために、この化合物はカプセル化され得、リポソーム
の管腔中に導入され得、コロイドとして調製され得るかまたは、この化合物の延
長した血清半減期を提供する他の従来技術が使用され得る。リポソームを調製す
るために、例えば、Ｓｚｏｋａら、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，
５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（これらの各々は、本明細書
中で参考として援用される）に記載されるような、種々の方法が利用可能である
。
【０２６５】 患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的（例えば、予防または
治療）、患者の状態、投与の様式などに依存して変化する。治療的な適用におい
ては、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも
部分的に阻止するために十分な量で、既に疾患を患っている患者に投与される。
これを達成するために適切な量は、「治療有効用量」として定義される。この使
用に有効な量は、処置される疾患の状態ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体
重および一般的な状態などの因子に依存した主治医の判断に依存する。
【０２６６】 患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成
物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られ
る水溶液は、そのまま、または凍結乾燥されて使用のために包装され得、凍結乾
燥された調製物は、投与の前に滅菌水性キャリアと組み合わされる。この化合物
調製物のｐＨは、代表的には３と１１との間であり、より好ましくは５〜９であ
り、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、キャリア、または安定剤の特
定のものの使用により、薬学的な塩を形成することが理解される。
【０２６７】 本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、この
化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従
って変化する。例えば、静脈内投与については、この用量は、代表的には、体重
１キログラム当たり約２０μｇ〜約５００μｇの範囲内、好ましくは、体重１キ
ログラムあたり約１００μｇ〜約３００μｇの範囲内である。鼻腔内投与のため
の適切な投与量範囲は、一般的には、体重１キログラムあたり約０．１ｐｇ〜１
ｍｇである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される
用量応答曲線より外挿され得る。
【０２６８】 本発明の化合物はまた、（本発明においてはα4β1およびα9β1が好ましいが
）α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7インテグリンに結合し得るか、また
はその作用をアンタゴナイズし得る。従って、本発明の化合物はまた、これらの
インテグリンのそれら個々のリガンドへの結合により誘導される症状、障害また
は疾患を予防または逆転するために有用である。
【０２６９】 例えば、国際公開第ＷＯ９８／５３８１７号（１９９８年１２月３日公開）（
この開示は、本明細書中に参考としてその全体が援用される）およびそれに引用
される参考文献は、α4β7により媒介される障害を記載する。この参考文献はま
た、ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質へのα4β7依存的な結合の拮抗作用を決定す
るためのアッセイを記載する。
【０２７０】 さらに、αdβ2およびαeβ7インテグリンを結合する化合物は、喘息および関
連する肺疾患の処置のために特に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎ
ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８（１１）２１８７−２１９１を参照
のこと。αeβ7インテグリンを結合する化合物はまた、全身性エリテマトーデス
（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９８，４１
（８）、１４５６−１４６３を参照のこと）；クローン病、潰瘍性大腸炎および
炎症性（ｉｎｆａｍｍａｔｏｒｙ）腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａ
ｕｔら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８，３３（７）
７４３−７４８を参照のこと）；シェーグレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅ
ｌｄら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８，２７（３）
，２１５−２１８を参照のこと）；および慢性関節リウマチ（例えば、Ｓｃａｎ
ｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９６，４４（３），２９３−２９８
を参照のこと）の処置のために有用である。そして、α6β1を結合する化合物は
、受精の阻止において有用であり得る（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｌ．１９９９，６，１−１０を参照のこと）。
【０２７１】 本明細書中に記載される一般式内の特定の化合物はまた、本明細書中の実施例
に記載のように、本発明の他の化合物についての合成中間体として有用である。
【０２７２】 以下の合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供
され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして構成されない
。他に記載しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【０２７３】 （実施例） 以下の実施例においては、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義さ
れない場合は、その一般的に受容される意味を有する。
【０２７４】 ａｑまたはａｑ．＝水性 ＡｃＯＨ＝酢酸 ｂｄ＝ブロードな二重線 ｂｍ＝ブロードな多重線 ｂｓ＝ブロードな一重線 Ｂｎ＝ベンジル Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｂｏｃ2Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ ＣＨＣｌ3＝クロロホルム ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン （ＣＯＣｌ）2＝塩化オキサリル ｄ＝二重線 ｄｄ＝二重二重線 ｄｔ＝二重三重線 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩 Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｅｑまたはｅｑ．＝当量 Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） ＦｍｏｃＯＮＳｕ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−スクシン
イミド ｇ＝グラム ｈ＝時間 Ｈ2Ｏ＝水 ＨＢｒ＝臭化水素酸 ＨＣｌ＝塩酸 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｈｒ＝時間 Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム Ｌ＝リットル ｍ＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル ｍＭ＝ミリモル濃度 ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｐ＝融点 Ｎ＝規定濃度 ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン Ｐｈｅ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン ｐｓｉ＝１平方インチ当たりポンド ＰｔＯ2＝酸化白金 ｑ＝四重線 ｑｕｉｎｔ．＝五重線 ｒｔ＝室温 ｓ＝一重線 ｓａｔ＝飽和 ｔ＝三重線 ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣまたはｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝トシル ＴｓＣｌ＝トシルクロリド ＴｓＯＨ＝トシレート μＬ＝マイクロリットル 以下の方法は、本発明の化合物を調製するために使用され得る。
【０２７５】 （方法Ａ） （メチルエステル調製手順） アミノ酸メチルエステルを、ＢｒｅｎｎｅｒおよびＨｕｂｅｒ Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５３、３６、１１０９の方法を使用して調製し得る。
【０２７６】 （方法Ｂ） （ＢＯＰカップリング手順） 所望のジペプチドエステルを、カルボン酸（１当量）の、適切なアミノ酸エス
テルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと
の反応によって調製した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得る。
【０２７７】 （方法Ｃ） （水素化手順Ｉ） 水素化を、メタノール中で１０％炭素担持パラジウム（１０重量％）を使用し
て、３０ｐｓｉで一晩かけて実施した。この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通
して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た。
【０２７８】 （方法Ｄ） （加水分解手順Ｉ） 適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍ
Ｌ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃に
維持し、この反応を１〜３時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽
出し、そして水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレート塩を得た。
【０２７９】 （方法Ｅ） （エステル加水分解手順ＩＩ） 適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍ
Ｌ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃に維持し、この反応を、
１〜３時間で完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに採取し、ｐＨ
をＨＣｌ水溶液で２〜３に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の
酸を得た。
【０２８０】 （方法Ｆ） （エステル加水分解ＩＩＩ） 適切なエステルをジオキサン／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解し、０．９当量の０．
５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この反応物を３〜１６時間撹拌し、次いで濃縮した。
この得られた残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。この水相を凍結乾
燥し、所望のカルボキシレートナトリウム塩を得た。
【０２８１】 （方法Ｇ） （ＢＯＣ除去手順） 乾燥塩酸（ＨＣｌ）ガスを、適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶
液を通して０℃で１５分間バブリングし、反応混合物を３時間撹拌した。この溶
液をシロップ状になるまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、再濃縮した。この手順
を繰り返し、得られた固体を高減圧下で一晩放置した。
【０２８２】 （方法Ｈ） （ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順Ｉ） ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡで処理した。この反
応を１〜３時間で完了し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解
し、凍結乾燥し、所望の酸を得た。
【０２８３】 （方法Ｉ） （ＥＤＣカップリング手順Ｉ） カルボン酸（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸
エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中で放置し、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）
を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ
に注入し、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。
【０２８４】 （方法Ｊ） （ＥＤＣカップリング手順ＩＩ） カルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エス
テル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に放置し、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。この反応物を室
温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏとの間で
分配し、この有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。この
粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製した。
【０２８５】 （方法Ｋ） （ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ） ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ
）で処理した。この反応を１〜３時間で完了し、この時点でこの反応混合物を濃
縮し、この残渣をＨ2Ｏに溶解し、濃縮した。この残渣をＨ2Ｏに再溶解し、凍結
乾燥し、所望の生成物を得た。
【０２８６】 （方法Ｌ） （カルバメート形成手順Ｉ） 反応容器中で、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量の出発ヒドロキシ化合物（典型
的には、チロシン誘導体）および１．８６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）
ＤＭＡＰを合わせた。次いで、塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（
２．１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩化ジメ
チルカルバミル（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）
を加えた。この容器をしっかりキャップし、この反応溶液を振り、均一な溶液を
得た。次いで、この反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られた無色溶
液のＴＬＣは、完全な転化を示した。この反応溶液のワークアップ（ｗｏｒｋ−
ｕｐ）は以下の通りであった：５０ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬヘキサンを
反応混合物に加え、得られた混合物を０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（
２×５０ｍＬ）、１０％Ｋ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×
５０ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして所
望の化合物を得た。
【０２８７】 （方法Ｍ） （カルバメート形成手順ＩＩ） 反応容器中で、８４．３４ｍｍｏｌ（１．０当量）の出発ヒドロキシ化合物（
典型的には、チロシン誘導体）および１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０
当量）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを合わせた。塩化メチレン（７０
０ｍＬ）を加え、この容器を隔壁でキャップした。窒素ラインを取り付け、この
容器を４：１ 水／エタノールドライアイススラリー中に攪拌しながら浸漬し、
−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２
１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間にわたって攪拌しながら加え、−１
０〜−１５℃で１時間攪拌を続けた。Ｎ−メチルピペラジン（９．３５ｍＬ、８
．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３分にわたって攪拌しながら加
え、室温まで温めながらこの攪拌を一晩続けた。この反応混合物を７００ｍＬヘ
キサンで希釈し、水層中の黄色（４−ニトロフェノール由来）が観察されなくな
るまで、得られた混合物を１０％Ｋ2ＣＯ3で繰り返し洗浄した。次いで、この混
合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレート
した。この残渣を５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチ
ルアミンを除去した。この残渣を再び５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポ
レートしてトリエチルアミンを除去した。次いで、この残渣を４００ｍＬのエタ
ノールに溶解し、６００ｍＬの水を攪拌しながら加え、固体または油状物を沈殿
させた。油状物が形成される場合、この油状物を激しく攪拌しそれを固化させた
。次いで、この固体を濾過によって単離した。溶解、沈殿、および濾過を１回繰
り返し、得られた固体を水でリンスし、僅かな黄色を除いた。次いで、この固体
をその質量が一定になるまで高減圧に供し、それによって所望のカルバミルオキ
シ化合物を得た。
【０２８８】 （方法Ｎ） （５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製） Ｓａｋａｍｏｔｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，３４（７
），２７１９−２７２４）の手順を用いて、４（３Ｈ）−ピリミジノンを５−ヨ
ード−４（３Ｈ）−ピリミジノンに変換した。これは、４−クロロ−５−ヨード
ピリミジンに変換するために十分な純度であった。
【０２８９】 （方法Ｏ） （４−クロロ−５−ヨードピリミジンの調製） ５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１当量）をトルエン中に懸濁し、こ
れにＰＯＣｌ3（２．０当量）を添加した。この反応混合物を加熱して、３時間
還流し、次いで、冷却し、そして濃縮した。残渣を水中に懸濁し、４Ｎ 水酸化
ナトリウムを添加することによりｐＨ＝７．０に調節し、そして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし
てストリップして赤色の油を得た。この粗抽出物を、メタノール中に溶解し、そ
してシリカゲルを添加した。濃縮後に、コーティングしたシリカゲルを、シリカ
ゲルのプラグにロードし、そして酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶出により、標
題化合物を得た。
【０２９０】 （方法Ｐ） （Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１．０当量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．
０当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）のテトラ
ヒドロフラン溶液を加熱し、１６時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、
水および酢酸エチルで希釈した。有機相を、０．２Ｎ クエン酸、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。
酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。
【０２９１】 （方法Ｑ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順Ｉ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレ
ングリコールジメチルエーテル溶液に、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．０当量）を添加した。約１０分間攪拌した後、ホウ酸
またはエステル（１．２当量）および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．０当量）を添加し
、そして反応フラスコから気体を抜き、次いで、窒素ガスでフラッシュした。反
応物を、加熱して、３〜１６時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水お
よび酢酸エチルで希釈し、そして有機相を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。あ
るいは、冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄相クロ
マトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。
【０２９２】 （方法Ｒ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順ＩＩ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２〜０．０５当量
）のジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．０当量）を添加した。約１０分間攪拌した後、ホウ酸（１
．１〜４．０当量）およびＫ3ＰＯ4（１．５〜２．０当量）を添加し、そして反
応物を１００℃で３〜１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水およ
び酢酸エチルで希釈し、そして有機相を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸
エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取
用薄相クロマトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。
【０２９３】 （方法Ｓ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順ＩＩＩ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）、Ｎ−（
５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ホウ酸（
１．１当量）および塩化リチウム（３．０当量）のエチレングリコールジメチル
エーテル／２Ｍ ＮａＣＯ3（１：１（容量））溶液を加熱して、約６時間還流
した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成
物を得た。
【０２９４】 （方法Ｔ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順ＩＶ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、Ｎ−（
５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ホウ酸（
１．５当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１当量）のエチレングリ
コールジメチルエーテル／２Ｍ ＮａＣＯ3（１：１（容量））溶液を加熱して
、約３時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そし
て水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢
酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーのに
より残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０２９５】 （方法Ｕ） （Ｈｅｃｋ反応手順Ｉ） Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２．０当量）およびトリエチルアミン（６．
０当量）のジメチルホルムアミド溶液を窒素で脱気し、次いで、ジクロロビス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。反応物を、窒素流下で１６
時間９０℃に加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、
そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した
。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、次いで、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマト
グラフィーのにより、残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０２９６】 （方法Ｖ） （水素化手順ＩＩ） Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルをエタノールに溶解し、これに、１０％炭素担持パラジウ
ムを添加した。反応混合物を、３５ｐｓｉ水素で約５時間にわたり水素化した。
反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィー
により残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０２９７】 （方法Ｗ） （Ｈｅｃｋ反応手順ＩＩ） Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリエチルアミン（０．
０５）当量およびトリフェニルホスフィン（０．０２５当量）のテトラヒドロフ
ラン溶液に、フェニルアセチレン（１．５当量）およびトリエチルアミン（１．
５当量）を添加した。２０分後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２当量）を添加し、
そして得られた混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル
および水で希釈し、そして０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるシリカゲルカラム上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。1Ｈ
ＮＭＲ分析により、所望の生成物にヨードピリミジン出発物質が夾雑している
ことが示された。しかし、この生成物をさらなる精製なしで使用した。
【０２９８】 （方法Ｘ） （水素化手順ＩＩＩ） 粗Ｎ−（５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルをエタノール中に溶解し、これに、１０％炭素担持パラジウムおよび酢酸ナト
リウム（３．０当量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉ水素で約３時間水素
化し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を０．
２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
【０２９９】 （方法Ｙ） （Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ４，６−ジクロロピリミジン（１．２当量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量
）およびトリエチルアミン（１．０５当量）のエタノール溶液を加熱し、１６時
間還流した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エ
チル中にとった。有機相を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、
標題化合物を得た。
【０３００】 （方法Ｚ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順Ｖ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２当量）、Ｎ−（
６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、およびト
リフェニルホスフィン（０．０５当量）のエチレングリコールジメチルエーテル
溶液を約１０分間攪拌した。ホウ酸またはエステル（１．２〜２．５当量）およ
び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２当量）を添加し、そして反応物を１６〜７２時間９０℃
で加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エ
チル中にとった。有機相を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーにより残渣を精製
して、所望の生成物を得た。
【０３０１】 （方法ＡＡ） （Ｎ−（６−（Ｎ−アルキルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルの調製） Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）お
よびアルキルアミン（１０．０当量）の混合物を、密封したチューブ中で１６時
間１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有
機部分を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を得
た。
【０３０２】 （方法ＢＢ） （４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−クロロピリミジンの調製） ５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０当量）、アルキルアミノ（
１．０５当量、代表的には、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（５．０当量）のメ
タノール溶液を、１６時間４０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、そ
して残渣を酢酸エチル中にとった。有機部分を０．２Ｎ クエン酸、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した
。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
粗物質を精製して、所望の化合物を得た。
【０３０３】 （方法ＣＣ） （４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−Ｎ−アルキルアミノピリミジン
の調製） ４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０当量）
およびアルキルアミン（５．０当量）のイソプロパノール溶液を、密閉したチュ
ーブ中で３〜５時間１３０℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そして
０．２Ｎ クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、所望の化合物を得た。
【０３０４】 （方法ＤＤ） （４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−Ｎ−アルキルアミノピリミジン
；Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレ
ングリコールジメチルエーテル溶液に、４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−
２−Ｎ−アルキルアミノピリミジン（１．０当量）を加えた。約１０分撹拌後、
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．２当量）および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．
０当量）を加え、反応フラスコを脱気して窒素ガスでフラッシュした。この反応
物を３〜４時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸
エチルで希釈し、そして有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。この残渣を酢
酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムカラムまたは分取薄層クロマト
グラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３０５】 （方法ＥＥ） （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの調製） 表題化合物を４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンから、Ｂｏｎｄａｎｓｚｋｙ
およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｙｈｅｓｉｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ、１９
８４によって記載される標準条件によって調製した。
【０３０６】 （方法ＦＦ） （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２〜０．０５当量
）のジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（
２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０
当量）を加えた。約１０分間撹拌後、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸（１
．１当量）およびＫ3ＰＯ4（２．０当量）を加え、反応物を１００℃で１６時間
加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そ
して有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーは所望の生成物を与えた。
【０３０７】 （方法ＧＧ） （４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルトリフルオロ酢酸塩） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩化メチレン溶液を、室温で６時間トリ
フルオロ酢酸で処理した。揮発物質の濃縮によって表題化合物を得た。
【０３０８】 （方法ＨＨ） （ｔｅｒｔ−ブチルエステル切断手順ＩＩＩ） 適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン溶液を室温でトリフルオロ酢
酸で処理した。２〜３時間後、揮発物質をエバポレートし、この残渣を再び塩化
メチレンおよびトリフルオロ酢酸で処理した。２〜３時間後、この揮発物質を再
びエバポレートして、所望の化合物を得た。
【０３０９】 （方法ＩＩ） （Ｎ−（５−アリルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−
カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） アリルトリブチルスタンナン（１．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム二塩酸塩（０．０３当量）およびＬｉＣｌ（３．０当量）を含む乾
燥ＤＭＦに、Ｎ−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル−カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
．０当量）を溶解した。この反応混合物を窒素下でフラッシュし、９０℃まで２
時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。濾過および減圧下の溶媒のエバポレーション後、粗物質をＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン１：３で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に
よって精製した。この表題物質を良好な収率で単離した。
【０３１０】 （方法ＪＪ） （Ｎ−［５−プロピルピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
−カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル） Ｎ−（５−アリルピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カ
ルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタノールに溶
解し、触媒量の１０％炭素担持パラジウムで処理した。この混合物を１０ｐｓｉ
水素ガス圧で３時間振盪した。セライトのパッドを通した濾過および減圧下での
溶媒の除去の際に、所望の物質を泡状物として単離した。
【０３１１】 （方法ＫＫ） （Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
−カルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製） Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−
カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをニートのトリ
フルオロ酢酸で処理し、この混合物を５時間室温で撹拌した。減圧下での溶媒の
エバポレーションの際に、所望の物質を泡状物として単離した。
【０３１２】 （方法ＬＬ） （ジメチル２−アルキルマロネートの調製） 無水ＴＨＦ中の鉱油（１．１当量）中の水素化ナトリウムの６０％分散体の懸
濁液に、撹拌しながらジメチルマロネート（１．１当量）をゆっくり加え、これ
によってガスが発生した。得られる溶液にブロモアルカン、ヨードアルカン、ま
たはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカン（１．０当量）を加え、この
混合物を５０℃に４８時間加熱し、この時点でＴＬＣはブロモアルカン、ヨード
アルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカンの消費を示した
。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、７０％飽和塩化ナトリウムで洗浄し
た。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、エバポレートし
て、５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分
な純度のジメチル２−アルキルマロネートを得た。
【０３１３】 （方法ＭＭ） （ジエチル２−アルキリデニルマロネートの調製） ＨｏｕｖｅおよびＷｉｎｂｅｒｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５（
１４）、２７５４−２７６３）の手順Ｂ（２７５９頁）を採用して、ジエチルマ
ロネートをケトンまたはアルデヒドと反応させ、ジエチル２−アルキルマロネー
トへの直接転化のために十分な純度のジエチル２−アルキリデニルマロネートを
得た。
【０３１４】 （方法ＮＮ） （ジエチル２−アルキルマロネートの調製） ジエチル２−アルキリデニルマロネートおよび等量の１０％炭素担持パラジウ
ムをエタノール中に懸濁した。この混合物を５５ｐｓｉ水素ガス下で２４時間振
盪し、この時点でＴＬＣはジエチル２−アルキリデニルマロネートの消費を示し
た。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、５−アルキル−
４，６−ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分な純度のジメチル２
−アルキルマロネートを得た。
【０３１５】 （方法ＯＯ） （５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンの調製） ジエチル２−アルキルマロネートまたはジメチル２−アルキルマロネート（１
．０当量）に、ホルムアミジンアセテート（１．０当量）およびメタノール中の
２５％ナトリウムメトキシド（３．３当量）を加えた。得られたスラリーを激し
く撹拌し、６０℃まで４時間加熱し、次いで冷却した。このスラリーを水で希釈
し、ＨＣｌの添加によってｐＨ＝２まで酸性化した。得られる沈澱物を濾過によ
って収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、５−アルキル−４，６−ジク
ロロピリミジンへの直接転化のために十分な純度の５−アルキル−４，６−ジヒ
ドロキシピリミジンを得た。
【０３１６】 （方法ＰＰ） （５−アルコキシ−４−ヒドロキシピリミジンの調製） Ａｎｄｅｒｓｏｎら（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．１９９７，１
，３００−３１０）の方法（３０８頁）を採用して、メチルアルコキシアセテー
ト、ナトリウムメトキシド、ギ酸エチル、およびホルムアミジンアセテートを反
応させ、５−アルコキシ−４−クロロピリミジンへの直接転化のための十分な純
度の５−アルコキシ−４−ヒドロキシピリミジンを得た。
【０３１７】 （方法ＱＱ） （５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−ク
ロロピリミジンの調製） ５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたは５−アルコキシ−４−
ヒドロキシピリミジン（１．０当量）に、オキシ塩化リン（１５．０当量）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０当量）を加え、この混合物を１００℃まで
３時間加熱し、次いで冷却した。この得られた溶液を氷に注ぎ、この混合物をジ
クロロメタンで抽出した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾
過し、そしてエバポレートして、５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−
クロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンへ
の直接転化のための十分な純度の５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンま
たは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンを得た。
【０３１８】 （方法ＲＲ） （５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンまたは５−
アルコキシ−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製） エタノール中の５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコ
キシ−４−クロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、アルキルアミン（１．２
当量、典型的には、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．
０当量）を加えた。この混合物を圧力チューブ中にシールし、１２０℃まで４８
時間加熱し、この時点でＴＬＣは５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンま
たは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンの消費を示した。この混合物をエバ
ポレートして、この残渣を酢酸エチルとｐＨ＝４．５のクエン酸緩衝液との間で
分配した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで処理し、濾過し、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサン
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な５−アルキル
−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−
Ｎ−アルキルアミノピリミジンを得た。
【０３１９】 （方法ＳＳ） （５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製（手順Ｉ）） メタノール中の５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジ
ン（１．０当量）、および等量の１０％炭素担持パラジウム、および炭酸水素ナ
トリウム（５．０当量）を５５ｐｓｉ水素ガス下で１６時間振盪し、この時点で
ＴＬＣは、５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンの消
費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして残渣を得
、これを酢酸エチルと７０％飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。この有機抽
出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートした。この
残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製し、純粋な５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンを得
た。
【０３２０】 （方法ＴＴ） （５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製（手順ＩＩＩ）） 酢酸および水の９：１混合物中の、５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−
６−クロロピリミジン（１．０当量）、酢酸ナトリウム（１０．０当量）、およ
び亜鉛粉末（２０．０当量）の懸濁液を４０℃で７２時間激しく撹拌し、この時
点で、ＴＬＣは５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジン
の部分的消費を示した。この上清溶液を残りの亜鉛からデカンテーションし、エ
バポレートした。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配
し、この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマ
トグラフィーによって精製し、純粋な５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピ
リミジンを得た。
【０３２１】 （方法ＵＵ） （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの
調製） ＴＨＦと水との１：１混合物中のＬ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ
ａｃｈｅｍ，１．０当量）および炭酸水素ナトリウム（２．０当量）の０℃の懸
濁液にベンジルクロロホルメート（１．１当量）を撹拌しながらゆっくり添加し
た。添加後、この混合物を０℃で３時間撹拌し、室温で２４時間撹拌した。この
混合物をジエチルエーテルで希釈し、水層を分離した。この有機抽出物を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてチロシ
ンヒドロキシルのカルバメートへの直接転化のための十分な純度のＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２２】 （方法ＶＶ） （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、トリエチルアミン（
１．５当量）、ジメチルカルバミルクロリド（１．２当量）、およびジクロロメ
タンの混合物を３７℃まで１６時間加熱した。この混合物を追加のジクロロメタ
ンで希釈し、１．０Ｍ重硫酸カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽
和塩化ナトリウムで連続して洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
で処理し、濾過し、そしてエバポレートして、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルへの直接転化のため
の十分な純度の白色固体として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
を得た。
【０３２３】 （方法ＷＷ） （Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｔｔ
−ブチルエステルの調製） メタノール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび等量の１
０％炭素担持パラジウムの懸濁液を５５ｐｓｉ水素ガス下で１時間振盪し、この
時点でＴＬＣは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの消費を示した
。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、クロロピリミジン
との反応における直接の使用のための十分な純度のＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２４】 （方法ＸＸ） （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ジクロロメタン中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の０℃に
維持した撹拌した溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０当量）
を加えた。この混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで、１−メチルピペラジン
（１．５当量）を加え、次いで、この混合物を室温まで温めながら２時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウムで５回、飽和塩化ナ
トリウムで１回洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾
過し、そしてエバポレートして、Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカ
ルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルへの直接転化のた
めの十分な純度のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
を得た。
【０３２５】 （方法ＹＹ） （Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルア
ラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） メタノール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルおよび等量の１０％炭素担持パラジウムの懸濁液を５５ｐｓｉ水素ガス下で１
時間振盪し、この時点で、ＴＬＣは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エ
バポレートして、クロロピリミジンとの反応における直接の使用のための十分な
純度のＬ−４−（４−メチルピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２６】 （方法ＺＺ） （ｔｅｒｔ−ブチルエステル切断手順ＩＶ） ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９６％ギ酸に溶解し、４０℃に１６時間加熱し、
この時点でＴＬＣは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの消費を示した。この混合物を
空気流下でエバポレートして残渣を得、これを７２時間高真空下で保存し、純粋
なカルボン酸を得た。
【０３２７】 （方法ＡＡＡ） （２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製） Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，１５６５）の手順に
従って、５−ニトロウラシルをオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
で処理し、橙色の油状物として２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを得、
これを蒸留なしで次の工程に直接使用した。
【０３２８】 （方法ＢＢＢ） （Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調
製） ０℃にて、７０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３８ｇ、２０．６９
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、４．０
１ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２，４−
ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．２５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を
、温度が１０℃を超えない速度で、添加した。この添加後、この混合物を０〜１
０℃で１５分間撹拌し、この時点でＴＬＣは、２，４−ジクロロ−５−ニトロピ
リミジンの転化を示した。この混合物に、１００ｍＬの１Ｍ ＫＨＳＯ4および
２００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分離し、洗浄し（Ｈ2Ｏ
、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
してエバポレートしてＮ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（９．５２ｇ，２０．４５ｍｍｏｌ，９９％）を橙色の油状物とし
て得、これを次の工程に直接使用した。
【０３２９】 （方法ＣＣＣ） （Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９
．５２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ型２０％炭素担持パラジウム
（９．５２ｇ）、ＮａＨＣＯ3（８．５９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）、および１
６５ｍＬ ＭｅＯＨの混合物を５５ｐｓｉＨ2下で１６時間振盪し、この時点で
ＴＬＣはＮ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
の単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、この濾
液をエバポレートして残渣を得、これを１５０ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび７５ｍＬ
Ｈ2Ｏの添加によって溶解した。有機層を分離し、洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートしてＮ−（５−アミノピリ
ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１４ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、８７％
）を橙色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０３３０】 （方法ＤＤＤ） （Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの調製） ０℃の１０ｍＬ無水ピリジン中のＮ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−トルエン
スルホニルクロリド（０．４７４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、
得られる赤色溶液を０℃で３時間撹拌し、この時点でＴＬＣは、Ｎ−（５−アミ
ノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
ェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのほぼ完全な転化を示した。この混合
物に３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．３２５ｍＬ、０．２６４ｇ、２．
４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めながら３０分間撹拌した。こ
の混合物を１００ｍＬ １Ｍ ＫＨＳＯ4に注ぎ、１５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽
出した。この有機層を洗浄し（２×１Ｍ ＫＨＳＯ4、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3
、飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして褐
色残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ
、７３％）を透明な油状物として得た。
【０３３１】 （方法ＥＥＥ） （Ｎ−（５−Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ４５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨおよび２５ｍＬのジエチルエーテルの０℃の撹拌し
た二層混合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．３３
ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間撹拌後、この時点でＮ2の発生がや
み、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液を、０℃で１５ｍＬジエチ
ルエーテルおよび１５ｍＬＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ，１．８１ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にピペットによって移した。１５分間撹拌後、この時点でＴ
ＬＣは、Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの完全な転化を示し、過剰のＡｃＯＨを添加して未反応のジ
アゾメタンを消失した。この混合物を１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、
洗浄し（２×飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、エバポレートして、黄色の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−（Ｎ−
メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．８４６ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，８２％）を透明な油状物として得た
。
【０３３２】 （方法ＦＦＦ） （ジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）マロネートの調製） 適切なアミン（１．０当量）を０℃のエタノール中のジエチルブロモマロネー
ト（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の
溶液に加えた。この混合物を撹拌し、室温まで温めた。１６時間後、反応混合物
を濃縮し、この残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3中に懸濁した。有機部
を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そし
て濃縮して、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミ
ジンへの直接の添加のための十分な純度のジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ）マロネートを得た。
【０３３３】 （方法ＧＧＧ） （５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジンの調
製） メタノール（３．３当量）中のジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）マ
ロネート（１．０当量）、ホルムアミジンアセテート（１．１０当量）および２
５％ナトリウムメトキシドの懸濁液を６５℃まで３．５時間加熱した。この反応
混合物を冷却し水で希釈した。この混合物を希ＨＣｌの添加によってｐＨ＝４．
５まで酸性化した。この得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そ
して真空下で乾燥し、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピ
リミジンへの直接の転化のための十分な純度の５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ
）−４，６−ジヒドロキシピリミジンを得た。あるいは、この酸性化した溶液を
エバポレートして固体の残渣を得、これを沸騰エタノールで抽出した。このエタ
ノール抽出物を濾過し、濃縮し、残渣を得、これをイソプロピルアルコールから
再結晶し、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンへ
の直接の転化のための十分な純度の５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６
−ジヒドロキシピリミジンを得た。
【０３３４】 （方法ＨＨＨ） （５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンの調製） ５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１．
０当量）をＰＯＣｌ3（１５．０当量）に懸濁し、この混合物を１６時間加熱還
流した。次いで、この混合物を冷却し、エチルエーテルおよびＫ2ＣＯ3の懸濁液
に注意深く注いだ。この有機部をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾
過しそして濃縮し、アルキルアミンとの直接の反応のための十分な純度の５−（
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロ−ピリミジンを得た。
【０３３５】 （方法ＩＩＩ） （４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−ク
ロロピリミジンの調製） ５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジン（１．０当
量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１．５当量）をエタノールに溶解し、密閉チューブ内で１２０℃まで７２時間
加熱した。この冷却した反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチルに溶解した
。この酢酸エチル溶液を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（Ｎ−ア
ルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−クロロピリミジンを
得た。
【０３３６】 （方法ＪＪＪ） （４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリミジ
ンの調製） ４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−クロ
ロピリミジン（１．０当量）、等量の１０％炭素担持パラジウム、およびＮａＨ
ＣＯ3（５．０当量）をメタノール中に懸濁した。この反応混合物を４５ｐｓｉ
水素で１６時間水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。この濾液
を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を水、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物
を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
によって精製し、純粋な４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ）ピリミジンを得た。
【０３３７】 （方法ＫＫＫ） （Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順Ｖ） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレ
ングリコールジメチルエーテル溶液にＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）を加えた。適切に１０分間撹拌し
た後、ｏ−トリルボロン酸（１．５当量）および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２．０当量
）を加え、この反応フラスコを真空にし、窒素ガスでフラッシュした。この反応
物を４時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および塩化メチ
レンで希釈した。この有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３３８】 （方法ＬＬＬ） （Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはＬ−チロシンイソ
プロピルエステル塩酸塩の調製） 過剰のＨＣｌガスを過剰のイソプロパノール中のＬ−フェニルアラニンまたは
Ｌ−チロシンの懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を１６時間加熱還流
し、次いで揮発物質を真空下でエバポレートして、直接の使用のための十分な純
度のＬ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはＬ−チロシンイソ
プロピルエステル塩酸塩を得た。
【０３３９】 （方法ＭＭＭ） （ブロモピリミジン脱ブロモ化手順） ブロモピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これに１０％炭素担持
パラジウムを加えた。この反応物を４５ｐｓｉ水素で水素化した。濾液を濾過お
よび濃縮して、所望の脱ハロゲン化ピリミジンを得た。
【０３４０】 （方法ＮＮＮ） （２−イソプロポキシピリミジン（Ｉｓｏｐｒｏｐｒｏｐｘｙ ｐｙｒｉｍｉ
ｄｉｎｅ）の調製） ２−クロロピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これにジイソプロ
ピルアミンを加えた。この反応物を密閉チューブ内で１０日間１３０℃で加熱し
た。この冷却した反応混合物を濃縮し、この生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、２−イソプロポキシピリミジンを得た。
【０３４１】 （方法ＯＯＯ） （Ｈｅｃｋ反応手順ＩＩＩ） Ｎ−（５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル（１．０当量）、トリフェ
ニルホスフィン（０．０５当量）、銅（Ｉ）ヨージド（０．２当量）のジオキサ
ン／トリエチルアミン（１：１体積比）溶液にフェニルアセチレン（４．０当量
）を加えた。窒素ガスで１０分間この溶液をフラッシュした後、ジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０当量）を加え、得られる反応混
合物を５０℃まで１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、有機部を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。
【０３４２】 （方法ＰＰＰ） （Ｎ−［５−（フェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） Ｎ−［５−ヨードピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に希釈し、窒素下でＫＯＡｃ（３．０当量
、７３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量、６３ｍｇ）、および
触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）錯体およびジクロロメタン（１：１）と反応させた。この反応
物を２時間１００℃で加熱した。これに、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量、１０５ｍｇ
）、ヨードベンゼン（２．０当量、０．０５６ｍＬ）および追加の触媒量の［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）錯体およびジクロロメタン（１：１）を加えた。この反応混合物を１００℃
で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。濾過して、溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗物質をＥｔＯＡｃ
／ヘキサン１：１のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で溶出した。所望
の物質を良好な収率で単離した。
【０３４３】 （方法ＱＱＱ） （２−アミノ−３−クロロピラジンの調製） ２，３−ジクロロピラジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および水酸化アンモニウム
の混合物を密閉チューブ内で１００℃で２４時間加熱し、白色沈澱物を得た。こ
の沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥し、２−クロロ−３−ニトロピラ
ジンへの直接の転化のための十分な純度の２−アミノ−３−クロロピラジンを得
た。
【０３４４】 （方法ＲＲＲ） （２−クロロ−３−ニトロピラジンの調製） Ｈａｒｔｍａｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７（１２）、１６３
４−１６３９）の方法（１６３８頁）を採用して、２−アミノ−クロロピラジン
を直接の使用のために十分な純度の２−クロロ−３−ニトロピラジンに転化した
。
【０３４５】 （方法ＳＳＳ） （４−アルキルアミノ−２−ジアルキルアミノ−５−ニトロピリミジンの調製
） ＴＨＦ中の１．０当量の４−アルキルアミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミ
ジンおよび５．０当量のジアルキルアミンの溶液を１６時間放置した。この混合
物を酢酸エチルで希釈し、次いで、ｐＨ＝４．５のクエン酸緩衝液および飽和塩
化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾
過し、そしてエバポレートして、残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンを
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。
【０３４６】 （方法ＴＴＴ） （Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステル
の調製） ＳｃｈｗａｂａｃｈｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４２０
６−４２１０の手順によって調製したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−（ｐ−ヨード）フェニル
アラニンメチルエステル（１３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液（Ｄ
ＭＦ、６６ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３当量、１．１３ｇ、１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次いで２，６−ジメトキシボロン酸
（１．２当量、７．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（１．５当量、１０．
４ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応フラスコを真空にし、窒素でフラッシ
ュした。このプロセスを２回繰り返し、次いで反応混合物を１００℃まで約３．
５時間窒素流下で加熱し、この時点でＴＬＣは、反応が完了したことを示した（
４．５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，Ｒf＝０．２，ＵＶ活性）。この反応混合物
を洗浄し、水と酢酸エチル（各々２００ｍＬ）との間で分配した。有機部を０．
２Ｎクエン酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、ストリップし、濃赤色油状物を約１３ｇ得た。この
得られた生成物を４．５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロ
マトグラフにかけた（Ｒf＝０．２）。この合わせた画分をストリップし、ＨＣ
ｌで飽和したメタノールで処理し、塩酸塩として表題中間体を得た。
【０３４７】 （実施例１） （Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） （工程Ａ ２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製） Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，１５６５に記載され
た手順にしたがって、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ）をオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理し
、橙色油状物として２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを得、これを次の
工程に蒸留なしで使用した。
【０３４８】 （工程Ｂ Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエス
テルの調製） ０℃で７０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３８ｇ、２０６９ｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、４．０１ｇ、３
１．０３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、７０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２，４−ジクロロ−
５−ニトロピリミジン（３．２５ｇ、２０．６９ｍｏｌ）の溶液を、温度が１０
℃を超えない速度で、加えた。添加後、この混合物を１５分間０〜１０°で撹拌
し、この時点でＴＬＣは出発物質の転化を示した。この混合物に１００ｍＬの１
ｍ ＫＨＳＯ4および２００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分
離し、洗浄し（Ｈ2Ｏ，飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、エバポレートして表題化合物（９．５２ｇ、２０４５ｍｏｌ
、９９％）を橙色油状物として得た。
【０３４９】 （工程Ｃ Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製） 実施例５の手順を使用して、工程Ｂからの生成物の加水分解によってこの表題
化合物を調製した。
【０３５０】 （実施例２） （Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの合成） （工程Ａ Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル） Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．
５２ｇ、２０．４３ｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ型の２０％炭素担持パラジウム（
９．５２ｇ）、ＮａＨＣＯ3（８．５９ｇ、１０２．２ｍｏｌ）および１６５ｍ
ＬのＭｅＯＨの混合物を５５ｐｓｉ下で１６時間振盪し、この時点でＴＬＣは、
出発物質の単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して、濾過
し、この濾液をエバポレートして残渣を得、これを１５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよ
び７５ｍＬのＨ2Ｏの添加によって溶解した。この有機層を分離し、洗浄し（飽
和ＮａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、エバポレートして橙色固体とし
て表題中間体（７．１４ｇ、１７．７９ｍｏｌ、８７％）を得、これを次の工程
で直接使用した。
【０３５１】 （工程Ｂ Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニル−アミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ０℃で１０ｍＬの無水ピリジン中の工程Ａからの生成物（１００ｇ、２．４９
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（０．４７４ｇ、２．
４９ｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた赤色溶液を０℃で３時間撹拌し、こ
の時点でＴＬＣは、出発物質のほぼ完全な添加を示した。この混合物に３−ジメ
チルアミノプロピルアミン（０．３２５ｍＬ、０．２６４ｇ、２．４９ｍｏｌ）
を加え、この混合物を室温まで温めながら３０分間撹拌した。この混合物を１０
０ｍＬの１Ｍ ＫＨＳＯ4に注ぎ、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。この有
機層を洗浄し（２×１Ｍ ＫＨＳＯ4、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、および飽和Ｎ
ａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして褐色残渣を
得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、表題化合物（１．０１ｇ、１．８１ｍｏｌ、７３％）
を透明な油状物として得た。
【０３５２】 （実施例３） （Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン） 表題化合物を、実施例５の手順を使用して、Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンス
ルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解によって調
製した。
【０３５３】 （実施例４） （Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン
−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） ４５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨおよび２５ｍＬのジエチルエーテルの０℃で撹拌し
た二相の混合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．３
３ｇ、９．０５ｍｏｌ）を滴下した。２５分間撹拌した後、この時点でＮ2の発
生がやみ、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液をピペットによって
、０℃で１５ｍＬのジエチルエーテルおよび１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例２
の生成物（１．０１ｇ、１．８１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に移した。１５分間撹
拌した後、この時点でＴＬＣは出発物質の完全な転化を示し、過剰のＡｃＯＨを
を加え未反応のジアゾメタンを消失した。この混合物を１００ｍＬのジエチルエ
ーテルで希釈し、洗浄し（２×飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、エバポレートして、黄色残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
表題化合物（０．８４６ｇ、１．４８ｍｏｌ、８２％）を透明な油状物として得
た。
【０３５４】 （実施例５） （Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン
−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ンの合成） 実施例４の生成物（０．４００ｇ，０．７００ｍｏｌ）を８ｍＬの９６％ギ酸
に溶解し、この混合物を４０℃で１６時間加熱し、この時点でＴＬＣは出発物質
の転化を示した。ほとんどのギ酸をＮ2下でエバポレートし、次いでこの残渣を
４８時間高真空下で放置し、表題化合物（０．３８２ｇ、０．７００ｍｏｌ、１
００％）を透明油状物として得た。
【０３５５】 物理的データは以下の通りである：
【０３５６】
【化４９】 適切な出発物質および試薬を使用して、以下の追加の化合物を調製した： Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−
イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実
施例６）； Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ
−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニン（実施例７）； Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
イソプロピルエステル（実施例８）； Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−
４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９）；および （実施例１０） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾル−４−イル）スルホニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を連続的に方法ＵＵ
、ＶＶおよびＷＷを介してＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに転化した。５−ニトロウラシル（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）を方法ＡＡＡを介して２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン
に転化した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニ
ンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを
方法ＢＢを介してカップリングし、このカップリングの生成物を方法ＣＣＣ、Ｄ
ＤＤ（１−ブチル−４−クロロスルホニルピラゾール）、ＥＥＥおよびＺＺを連
続的に介して転化し、表題化合物を得た。
【０３５７】 物理的データを以下の通りである：
【０３５８】
【化５０】 （実施例１１） （Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−
イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合
成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−
ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５
−ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５
−ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング
生成物を、Ｓ法を介して２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルホウ酸（Ｆｒ
ｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，）と反応させた。このカップ
リング生成物を、ＫＫ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３５９】 （実施例１２） （Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−
ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５
−ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５
−ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング
生成物を、Ｒ法を介して２，６−ジフルオロフェニルホウ酸（Ｌａｎｃａｓｔｅ
ｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を、ＨＨ法を
介して変換し、標題化合物を得た。
【０３６０】 （実施例１３） （Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−
ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５
−ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５
−ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング
生成物を、Ｑ法を介して２−（ヒドロキシメチル）フェニルホウ酸（Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を、Ｈ
Ｈ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３６１】 （実施例１４） （Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルおよび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｂ
Ｂ法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してシ
クロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−トリル
ホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリング
生成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３６２】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３６３】
【化５１】 （実施例１５） （Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ
）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルおよび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ
法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介して１−
メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、
ＤＤ法を介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物
を得た。このカップリング生成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た
。
【０３６４】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３６５】
【化５２】 （実施例１６） （Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−５−（２−トリル）ピ
リミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルお
よび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法を
介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−エチ
ル−Ｎ−イソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ
−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカッ
プリング生成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３６６】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３６７】
【化５３】 （実施例１７） （Ｎ−（５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−ピ
リミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５−
ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−
ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生
成物を、Ｒ法を介して２，４，６−トリメチルフェニルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，）と反応させた。このカップリング生成
物を、ＨＨ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３６８】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３６９】
【化５４】 （実施例１８） （Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。２−イソプロピ
ルマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＯＯ法およびＱＱ法を介して、４，
６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルおよび４，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジンを、ＲＲ法を介してカ
ップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＳＳ法およびＺＺ法を介して
引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３７０】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３７１】
【化５５】 （実施例１９） （Ｎ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法
を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−メ
チル−Ｎ−ブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−ト
リルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリ
ング生成物を、ＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３７２】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３７３】
【化５６】 （実施例２０） （Ｎ−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよ
び５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法を介
してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−エチル
−Ｎ−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−トリ
ルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリン
グ生成物を、ＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３７４】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３７５】
【化５７】 （実施例２１） （Ｎ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの
合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよ
び５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法を介
してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ，Ｎ−ジ
エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−トリルホウ酸
（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物
を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３７６】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３７７】
【化５８】 （実施例２２） （Ｎ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよ
び５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法を介
してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−メチル
−Ｎ−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−トリル
ホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリング
生成物を、ＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３７８】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３７９】
【化５９】 実施例２３はなし。
【０３８０】 （実施例２４） （Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
の合成） ２−ベンジルオキシ酢酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＰＰ法およびＱＱ法を
介して、４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−
４−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）および４−
クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンを、ＲＲ法を介してカップリングし、そ
してこのカップリング生成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３８１】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３８２】
【化６０】 （実施例２５） （Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。２−ベンジルオ
キシ酢酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＰＰ法およびＱＱ法を介して、４−クロ
ロ−５−ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンを、ＲＲ法を介してカップリングし
、そしてこのカップリング生成物を、ＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合
物を得た。
【０３８３】 （実施例２６） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成） ５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＡＡＡ法を介して、２，４−ジク
ロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−フェニルアラニン ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）および２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジンを、ＢＢＢ法を介してカップリングし、このカップリング生成物を、ＣＣＣ
法、ＤＤＤ法、ＥＥＥ法およびＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得
た。
【０３８４】 （実施例２７） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリミジンスルホニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
ニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。５−ニトロウラ
シル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＡＡＡ法を介して、２，４−ジクロロ−５−ニトロ
ピリミジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２，４−ジクロロ−５−ニトロピ
リミジンを、ＢＢＢ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物
を、ＣＣＣ法、ＤＤＤ法（３−クロロスルホニルピリジンを使用して）、ＥＥＥ
法およびＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３８５】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３８６】
【化６１】 （実施例２８） （Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−ピ
リミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５−
ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−
ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生
成物を、Ｓ法を介してフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカ
ップリング生成物を、ＨＨ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０３８７】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３８８】
【化６２】 （実施例２９） （Ｎ−（３−（Ｎ−メチルーＮ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−
２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
の合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。２，３−ジクロ
ロピラジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、ＱＱＱ法およびＲＲＲ法を介して、２−
クロロ−３−ニトロピラジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−３
−ニトロピラジンを、ＢＢＢ法を介してカップリングし、そしてこのカップリン
グ生成物を、ＣＣＣ法、ＤＤＤ法、ＥＥＥ法およびＺＺ法を介して引き続き変換
し、標題化合物を得た。
【０３８９】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３９０】
【化６３】 実施例３０はなし。
【０３９１】 （実施例３１） （Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。１−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシー２，２，２−トリフルオロエタンを、ＬＬ法、ＯＯ
法およびＱＱ法を介して、４，６−ジクロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４，６−ジクロ
ロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジンを、ＲＲ法を介してカ
ップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＳＳ法およびＺＺ法を介して
引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３９２】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３９３】
【化６４】 （実施例３２） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）
フェニルアラニン イソプロピルエステルの合成） Ｌ−チロシン（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＬＬＬ法、ＵＵ法、ＸＸ法およびＹＹ法を
介して、Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニ
ルアラニン イソプロピルエステルに引き続き変換した。５−ニトロウラシル（
Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＡＡＡ法を介して、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジンに変換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ
）フェニルアラニン イソプロピルエステルおよび２，４−ジクロロ−５−ニト
ロピリミジンを、ＢＢＢ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生
成物を、ＣＣＣ法、ＤＤＤ法（３−クロロスルホニルピリジンを使用して）およ
びＥＥＥ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０３９４】 （実施例３３） （Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバニルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。２−ベンジルマ
ロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＯＯ法およびＱＱ法を介して、４，６−
ジクロロ−５−ベンジルピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
４，６−ジクロロ−５−ベンジルピリミジンを、ＲＲ法を介してカップリングし
、そしてこのカップリング生成物を、ＳＳ法およびＺＺ法を介して引き続き変換
し、標題化合物を得た。
【０３９５】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３９６】
【化６５】 （実施例３４） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）
フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＸＸ
法およびＹＹ法を介して、Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。
５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＡＡＡ法を介して、２，４−ジクロ
ロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−
イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２
，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを、ＢＢＢ法を介してカップリングし、
そしてこのカップリング生成物を、ＣＣＣ法、ＤＤＤ法（３−クロロスルホニル
ピリジンを使用して）およびＥＥＥ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得
た。
【０３９７】 （実施例３５） （Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−ピ
リミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５−
ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−
ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生
成物を、Ｑ法を介して２−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ
）と反応させた。このカップリング生成物を、ＨＨ法を介して変換し、標題化合
物を得た。
【０３９８】 物理的データは以下のとおりであった：
【０３９９】
【化６６】 実施例３６はなし。
【０４００】 （実施例３７） （Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イ
ル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−ピ
リミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５−
ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−
ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生
成物を、Ｕ法を介してジメチルアクリルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた
。この反応生成物を、Ｖ法およびＨＨ法を介して引き続き変換し、標題化合物を
得た。
【０４０１】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４０２】
【化６７】 （実施例３８） （Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルア
ミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
）フェニルアラニン イソプロピルエステルの合成） Ｌ−チロシン（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＬＬＬ法、ＵＵ法、ＶＶ法およびＷＷ法を
介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン イ
ソプロピルエステルに引き続き変換した。５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ
）を、ＡＡＡ法を介して、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した
。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン イソプ
ロピルエステルおよび２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを、ＢＢＢ法を
介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＣＣＣ法、ＤＤＤ法
（１−メチル−３−クロロスルホニルピラゾールを使用して）およびＥＥＥ法を
介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０４０３】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４０４】
【化６８】 （実施例３９） （Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルおよび４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｙ法を介してカ
ップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Ｚ法を介してフェニルホウ酸
（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を、ＨＨ法を介して
変換し、標題化合物を得た。
【０４０５】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４０６】
【化６９】 （実施例４０） （Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルおよび４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｙ法を介してカ
ップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Ｚ法を介して２−トリフルオ
ロメチルフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生
成物を、ＨＨ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４０７】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４０８】
【化７０】 （実施例４１） （Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルおよび４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｙ法を介してカ
ップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Ｚ法を介して２−（ヒドロキ
シメチル）フェニルホウ酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応
させた。このカップリング生成物を、ＨＨ法を介して変換し、標題化合物を得た
。
【０４０９】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４１０】
【化７１】 （実施例４２） （Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。シクロヘキサ
ノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭＭ法、ＮＮ法、ＯＯ法およびＱＱ法を介して、４
，６−ジクロロ−５−シクロヘキシルピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルおよび４，６−ジクロロ−５−シクロヘキシルピリミジンを、ＲＲ法を介
してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＳＳ法およびＺＺ法を
介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０４１１】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４１２】
【化７２】 （実施例４３） （Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリ
ル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）
フェニルアラニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニ
ルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法
を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−メ
チルフルフリルアミノ（Ｓａｌｏｒ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−トリルホ
ウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップリング生
成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４１３】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４１４】
【化７３】 （実施例４４） （Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−ト
リル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
）フェニルアラニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニ
ルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法
を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介してＮ−メ
チル−４−クロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介してｏ−
トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得た。このカップ
リング生成物を、ＺＺ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４１５】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４１６】
【化７４】 （実施例４５） （Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−
ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５
−ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５
−ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング
生成物を、Ｓ法を介して３−チオフェニルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，）と反応させた。このカップリング生成物を、ＫＫ法
を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４１７】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４１８】
【化７５】 （実施例４６） （Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４（３Ｈ）−
ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ法およびＯ法を介して、４−クロロ−５
−ヨードピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５
−ヨードピリミジンを、Ｐ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング
生成物を、Ｓ法を介して２−チオフェニルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，）と反応させた。このカップリング生成物を、ＫＫ法
を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４１９】 物理的データは以下のとおりであった：
【０４２０】
【化７６】 （実施例４７） （Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−
フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ法お
よびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニ
ルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＢＢ法
を介してカップリングした。このカップリング生成物を、ＣＣ法を介して２−（
Ｎ−メチルアミノ）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、ＤＤ法を介して
２−フルオロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした生成物を得
た。このカップリング生成物を、ＫＫ法を介して変換し、標題化合物を得た。
【０４２１】 （実施例４８） （Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。ピペリジン（
Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＦＦＦ法、ＧＧＧ法およびＨＨＨ法を介して、４，６−ジ
クロロ−５−ピペリジン−１−イルピリミジンに引き続き変換した。Ｌ−４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルおよび４，６−ジクロロ−５−ピペリジン−１−イルピリミジンを、ＩＩＩ
法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＪＪＪ法および
ＺＺ法を介して、標題化合物に引き続き変換した。
【０４２２】 （実施例４９） （Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、ＵＵ法、ＶＶ
法およびＷＷ法を介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フ
ェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルに引き続き変換した。４−ヘプタノ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭＭ法、ＮＮ法、ＯＯ法およびＱＱ法を介して、４，
６−ジクロロ−５−（１−プロピルブチル）ピリミジンに引き続き変換した。Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルおよび４，６−ジクロロ−５−（１−プロピルブチル）ピリミジン
を、ＲＲ法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ＳＳ法
およびＺＺ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。
【０４２３】 （実施例５０ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（
２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチルシク
ロブチルアミン（Ｇｉａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７
（２１）、３４８２−３４９１の方法によって調製した）と反応させて生成物を
得、この生成物を、方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカ
ップリングした。このカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題
の化合物を得た。
【０４２４】 （実施例５１ Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
ェニルアラニンの合成） 副産物を、実施例５２の粗生成物のクロマトグラフィーによって単離し、そし
てその副産物を、方法ＫＫを介して表題の化合物に転換した。
【０４２５】 物理的データは以下であった：
【０４２６】
【化７７】 。
【０４２７】 （実施例５２ Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してジエタノールア
ミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法ＤＤを介
してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカップリン
グの生成物を方法ＫＫを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４２８】 物理的データは以下であった：
【０４２９】
【化７８】 。
【０４３０】 実施例５３はない。
【０４３１】 （実施例５４ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−
トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチルアニ
リン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法ＤＤを介
してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカップリン
グの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４３２】 物理的データは以下であった：
【０４３３】
【化７９】 。
【０４３４】 （実施例５５ Ｎ−（２−（イソプロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法ＮＮＮ、ＤＤ（ｏ−
トリルホウ酸、Ａｌｄｒｉｃｈを使用する）、およびＺＺを介して連続的に転換
して、表題の化合物を得た。
【０４３５】 物理的データは以下であった：
【０４３６】
【化８０】 。
【０４３７】 （実施例５６ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５
−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチルＮ−
イソアミルアミン（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）と反応させて生成物を得、この
生成物を、方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリン
グした。このカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物
を得た。
【０４３８】 物理的データは以下であった：
【０４３９】
【化８１】 。
【０４４０】 （実施例５７ Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチルアミ
ン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法ＤＤを介し
てｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカップリング
の生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４４１】 物理的データは以下であった：
【０４４２】
【化８２】 。
【０４４３】 （実施例５８ Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−
４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
の合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＫＫＫを介してｏ−トリルホ
ウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリングの生成物を方法ＺＺを
介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４４４】 物理的データは以下であった：
【０４４５】
【化８３】 。
【０４４６】 （実施例５９ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）
−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介して２−（メチルア
ミノ）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、
方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。こ
のカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４４７】 物理的データは以下であった：
【０４４８】
【化８４】 。
【０４４９】 （実施例６０ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−
５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチルイソ
ブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法
ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカ
ップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４５０】 物理的データは以下であった：
【０４５１】
【化８５】 。
【０４５２】 （実施例６１ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−
トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチル−Ｎ
−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、
方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。こ
のカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４５３】 物理的データは以下であった：
【０４５４】
【化８６】 。
【０４５５】 （実施例６２ Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法ＤＤ
を介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカップ
リングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４５６】 物理的データは以下であった：
【０４５７】
【化８７】 。
【０４５８】 （実施例６３ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−
（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成
物を、方法ＤＤを介して３−ピリジルホウ酸１，３−プロパンジオール環状エス
テル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）とカップリングした。このカ
ップリングの生成物を方法ＨＨを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４５９】 物理的データは以下であった：
【０４６０】
【化８８】 。
【０４６１】 （実施例６４ Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフロロエチル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。１−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンを、方法Ｌ
Ｌ、ＯＯ、およびＱＱを介して、４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ
−２−フェニルエチル）ピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジ
ンを、方法ＲＲを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方
法ＴＴおよびＺＺを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０４６２】 物理的データは以下であった：
【０４６３】
【化８９】 。
【０４６４】 （実施例６５ Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフロロエチル）−６−
クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。１−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンを、方法Ｌ
Ｌ、ＯＯ、およびＱＱを介して、４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ
−２−フェニルエチル）ピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジ
ンを、方法ＲＲを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方
法ＺＺを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０４６５】 物理的データは以下であった：
【０４６６】
【化９０】 。
【０４６７】 （実施例６６ Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） ４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、
４−クロロ−５−ヨードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｂａｃｈｅｍ）および４−クロロ−５−ヨー
ドピリミジンを、方法Ｐを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法
Ｗを介して生成物に転換し、この生成物を方法ＸおよびＨＨを介して連続的に転
換して、表題の化合物を得た。
【０４６８】 物理的データは以下であった：
【０４６９】
【化９１】 。
【０４７０】 （実施例６７ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
ラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成
物を、方法ＭＭＭおよびＺＺを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０４７１】 物理的データは以下であった：
【０４７２】
【化９２】 。
【０４７３】 （実施例６８ Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンを、方法Ｐを介してカップリングし、このカップリングの生成物
を、方法ＩＩ、ＪＪ、およびＫＫを介して連続的に転換して、表題の化合物を得
た。
【０４７４】 物理的データは以下であった：
【０４７５】
【化９３】 。
【０４７６】 （実施例６９ Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンを、方法Ｐを介してカップリングし、そしてこのカップリングし
た生成物を、方法Ｑを介して２−メトキシフェニルホウ酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリングの生成物を、方法ＨＨ
を介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４７７】 物理的データは以下であった：
【０４７８】
【化９４】 。
【０４７９】 （実施例７０ Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンを、方法Ｐを介してカップリングし、そしてこのカップリングし
た生成物を、方法Ｑを介して２−フルオロフェニルホウ酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリングの生成物を、方法ＨＨ
を介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４８０】 （実施例７１ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（
２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチル−Ｎ
−イソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物
を、方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした
。このカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た
。
【０４８１】 物理的データは以下であった：
【０４８２】
【化９５】 。
【０４８３】 （実施例７２ Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
ニルアラニンの合成） チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ、お
よびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニル
アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢを介
してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してイソプロピルア
ミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この生成物を、方法ＤＤを介
してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングした。このカップリン
グの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４８４】 物理的データは以下であった：
【０４８５】
【化９６】 。
【０４８６】 実施例７３〜７７はない。
【０４８７】 （実施例７８ Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピル
エステルの合成） Ｌ−チロシンを、方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＶＶ、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピルエステル
に連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法Ｎ
およびＯを介して、４−クロロ−５−ヨードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピル
エステルおよび４−クロロ−５−ヨードピリミジンを方法Ｐを介してカップリン
グし、そしてカップリングした生成物を、方法ＯＯＯを介して生成物に転換し、
この生成物を、方法Ｘを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０４８８】 物理的データは以下であった：
【０４８９】
【化９７】 。
【０４９０】 （実施例７９ Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ
）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成） Ｌ−フェニルアラニン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＬＬＬを介してＬ−フェニ
ルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に転換した。２，３−ジクロロピラジン
（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、方法ＱＱＱおよびＲＲＲを介して２−クロロ−３−
ニトロピラジンに転換した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩
および２−クロロ−３−ニトロピラジンを、方法ＢＢＢを介してカップリングし
、そしてこのカップリングの生成物を、方法ＣＣＣ、ＤＤＤ、およびＥＥＥを介
して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０４９１】 物理的データは以下であった：
【０４９２】
【化９８】 。
【０４９３】 （実施例８０ Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成） Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩を、方法ＬＬＬを介して調
製した。４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介
して、４−クロロ−５−ヨードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−フェニルア
ラニンイソプロピルエステル塩酸塩および４−クロロ−５−ヨードピリミジンを
、方法Ｐを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法
ＯＯＯおよびＸを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０４９４】 物理的データは以下であった：
【０４９５】
【化９９】 。
【０４９６】 実施例８１はない。
【０４９７】 （実施例８２ Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ
）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＸＸ
、およびＹＹを介して、Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル
オキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。５
−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＡＡＡを介して２，４−ジクロロ
−５−ニトロピリミジンに転換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２，４
−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを、方法ＢＢＢを介してカップリングし、そ
してこのカップリングの生成物を、方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（３−クロロスルホニル
ピリジン）、ＥＥＥ、およびＺＺを介して連続的に転換して、表題の化合物を得
た。
【０４９８】 実施例８３および８４はない。
【０４９９】 （実施例８５ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−
（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルお
よび５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＢＢ
を介してカップリングした。この反応の生成物を、方法ＣＣを介してＮ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、この
生成物を、方法ＤＤを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリン
グした。このカップリングの生成物を方法ＺＺを介して転換して、表題の化合物
を得た。
【０５００】 物理的データは以下であった：
【０５０１】
【化１００】 。
【０５０２】 実施例８６および８７はない。
【０５０３】 （実施例８８ Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
の合成） Ｌ−チロシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＶＶ、およびＷＷを
介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソ
プロピルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨードピリミジンに連続
的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラ
ニンイソプロピルエステルおよび４−クロロ−５−ヨードピリミジンを方法Ｐを
介してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法Ｑを介してｏ−ト
リルホウ酸と反応して、表題の化合物を得た。
【０５０４】 物理的データは以下であった：
【０５０５】
【化１０１】 。
【０５０６】 （実施例８９ Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨー
ドピリミジンを方法Ｐを介してカップリングし、このカップリングした生成物を
、方法Ｔを介して３−ニトロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。
このカップリングの生成物を方法ＨＨを介して転換し、表題の化合物を得た。
【０５０７】 物理的データは以下であった：
【０５０８】
【化１０２】 。
【０５０９】 実施例９０はない。
【０５１０】 （実施例９１ Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨー
ドピリミジンを方法Ｐを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生
成物を、方法Ｑを介して３−ピリジルホウ酸１，３−プロパンジオール環状エス
テル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリ
ングの生成物を方法ＨＨを介して転換して、表題の化合物を得た。
【０５１１】 （実施例９２ Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨー
ドピリミジンを方法Ｐを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法Ｗ
、Ｘ、およびＨＨを介して連続的に転換し、表題の化合物を得た。
【０５１２】 物理的データは以下であった：
【０５１３】
【化１０３】 。
【０５１４】 （実施例９３ Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンの合成） ５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＡＡＡを介して、２，４−ジ
クロロ−５−ニトロピリミジンに転換した。Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）および２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン
を、方法ＢＢＢを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、
方法ＳＳＳ（ジメチルアミンを使用する）、ＣＣＣ、ＤＤＤ、ＥＥＥ、およびＺ
Ｚを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。
【０５１５】 物理的データは以下であった：
【０５１６】
【化１０４】 。
【０５１７】 （実施例９４ Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）を、方法ＵＵ、ＶＶ
、およびＷＷを介して、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェ
ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに連続的に転換した。４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、方法ＮおよびＯを介して、４−クロロ−５−ヨ
ードピリミジンに連続的に転換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオ
キシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−５−ヨー
ドピリミジンを方法Ｐを介してカップリングし、そしてカップリングした生成物
を、方法Ｑを介してｏ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応した。このカッ
プリングの生成物を、方法ＨＨを介して転換し、表題の化合物を得た。
【０５１８】 物理的データは以下であった：
【０５１９】
【化１０５】 。
【０５２０】 さらに、本明細書中に記載する手順および適切な出発物質を使用して、以下の
さらなる化合物が調製され得る： Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシ
フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）
フェニルアラニン（実施例９５）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フ
ェニルアラニン（実施例９６）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニル
アラニン（実施例９７）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）フェニルアラニン（実施例９８）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキ
シメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）フェニルアラニン（実施例９９）、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，
４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジ
メトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１００）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）
フェニルアラニン（実施例１０１）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルア
ラニン（実施例１０２）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニ
ルアラニン（実施例１０３）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルア
ラニン（実施例１０４）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェ
ニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェ
ニルアラニン（実施例１０５）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロ
ロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
）フェニルアラニン（実施例１０６）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）
ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル
アラニン（実施例１０７）、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキ
シフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
）フェニルアラニン（実施例１０８）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロ
ロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
）フェニルアラニン（実施例１０９）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチル
フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニル
アラニン（実施例１１０）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニル
アラニン（実施例１１１）、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）５−（２，４，
６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェ
ニル）フェニルアラニン（実施例１１２）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−
５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）フェニルアラニン（実施例１１３）、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルア
ラニン（実施例１１４）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６
−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキ
シフェニル）フェニルアラニン（実施例１１５）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（
実施例１１６）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例１１７）
、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例１１
８）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例１１
９）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例
１２０）、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例１２
１）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−
イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実
施例１２２）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４
−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（
実施例１２３）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１２４）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１２５）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１２６）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル
）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１２７
）、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニルフェニルアラニン（実施例１２８）、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−
イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例１
２９）、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ン（実施例１３０）。
【０５２１】 （実施例１３１） （Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，
２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンの合成） （工程Ａ：３，４−ジエチルオキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾー
ルおよび３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾ
ールの調製） 表題の中間体を、Ｒ．Ｙ．Ｗｅｎら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、（１９７５）
４０、２７４３；およびＲ．Ｙ．Ｗｅｎら、Ｏｒｇ Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｅｄ
．、（１９６９）１、２５５に記載される手順に従って調製した。
【０５２２】 （工程Ｂ：４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−３−エトキシ−１，１
−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールの調製） ジヘキシルアミン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）
中の３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール
（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、そしてこの反応物を、室
温にて一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲル
に吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、表題の中間体を得た（１２０ｍｇ、７２
％）。
【０５２３】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ）３４５。
【０５２４】 （工程Ｃ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル
エステルの調製） ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−３−エ
トキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール（４００ｍｇ、１．０
２ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温にて３６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：
１、次いで１：１）によって精製して、表題の化合物を白色ロウ状固体として得
た（４００ｍｇ、７３％）。
【０５２５】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ．０．５５ＥｔＯＡＣについての計算値：Ｃ、５９．
９３；Ｈ、８．３４；Ｎ、９．５７。実測値：Ｃ、５９．８４；Ｈ、８．４４；
Ｎ、９．６２。
【０５２６】 （工程Ｄ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンの調製） 工程Ｃからの化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸中に溶解し、
そしてこの混合物を、室温にて３６時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去し
て、表題の化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、９８％）。
【０５２７】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ23Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、７．５５；
Ｎ、１１．６６。実測値：Ｃ、５７．０４；Ｈ、７．２３；Ｎ、１１．３８。
【０５２８】 （実施例１３２） （Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，
２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル
オキシ）フェニルアラニンの合成） （工程Ａ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２
，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（
１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中に溶解した。ジメチ
ルカルバモイルクロリド（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そして
この混合物を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを高真空（低水浴温度）下で除去
し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、表題の化合物
を得た（１４０ｍｇ、６８％）。
【０５２９】 （工程Ｂ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製） 工程Ａからの化合物（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ギ酸中に溶解し、
そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去して、
表題の化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、８７％）。
【０５３０】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ26Ｈ41Ｎ5Ｏ6Ｓについての計算値：Ｃ、５６．６；Ｈ、７．４９；Ｎ
、１２．６９。実測値：Ｃ、５６．６７；Ｈ、７．４；Ｎ、１２．４６。
【０５３１】 （実施例１３３） （Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，
２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−
イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成） （工程Ａ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの
調製） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミ
ノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロ
シンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｐ−ニ
トロフェニルクロロホルメート（１７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２３５ｍｇ、２．３２
ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そしてこの混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、
次いで、さらに４０分間室温まで温めた。この混合物を０℃まで再冷却し、そし
てＮ−メチルピペラジン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル（
１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水相中にもはや黄色が生じなくなるまで、
有機溶液を、１０％炭酸カリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、分離し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ
９４：５：１）によって精製して、表題の化合物を淡黄色発泡体として得た（
３１０ｍｇ、５０％）。
【０５３２】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ33Ｈ54Ｎ6Ｏ6Ｓについての計算値：Ｃ、５９．７９；Ｈ、８．２１；
Ｎ、１２．６８。実測値：Ｃ、５９．４７；Ｈ、８．２５；Ｎ、１２．４９。
【０５３３】 （工程Ｂ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの調製） 工程Ａからの化合物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）中に
溶解し、そしてこの混合物を、室温にて４８時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下
で除去し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、表題の化
合物をオフホワイトの固体として得た（１２０ｍｇ、６７％）。
【０５３４】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ29Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．７５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、５６．１５
；Ｈ、７．７２；Ｎ、１３．５５。実測値：Ｃ、５６．１；Ｈ、７．４４；Ｎ、
１３．４６。
【０５３５】 （実施例１３４） （Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１
−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） （工程Ａ：Ｎ−（４−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾ
ール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） エタノール（２５ｍＬ）中の、３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−
１，２，５−チアジアゾール（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＬ−チロ
シンｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一
晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの生成物を、さらに精製すること
なく、さらなる変換において使用した（収量７９０ｍｇ）。
【０５３６】 （工程Ｂ：２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イ
ルアミンの調製） Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびｍ−トリル
イソシアネート（６６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に溶解し、そ
してこの混合物を、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣
を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １
：１）による精製の前に、シリカゲルに吸収して、所望の化合物を白色固体とし
て得た（３００ｍｇ、２１％）（ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）２９４（Ｍ＋Ｈ）+
）。このＮ−Ｂｏｃ保護された化合物（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ギ
酸（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰
の酸を除去して、表題の化合物のギ酸塩を白色発泡体として得た（２１０ｍｇ）
。
【０５３７】 （工程Ｃ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ
）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル］−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） エタノール（１０ｍＬ）中の、工程ＡからのＮ−（４−エトキシ−１，１−ジ
オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および工程Ｂからの２−（３−
メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミンのギ酸塩（２１
０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．４
４ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、
ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物を得た（１３０
ｍｇ、９１％）。
【０５３８】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）５４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３９】 （工程Ｄ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ
）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） 工程Ｃからの中間体（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ
）中に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド（７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ
）を、滴下して添加し、そしてこの混合物を、５０℃にてアルゴン雰囲気下で一
晩加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：
２、次いでＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物を得た（
１４０ｍｇ、９３％）。
【０５４０】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）６１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４１】 （工程Ｅ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ
）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
の調製） 工程Ｄからの化合物（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）
中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて３６時間攪拌した。過剰の酸を除去
して、表題の化合物を淡黄色の発泡体として得た（１００ｍｇ、９３％）。
【０５４２】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）５６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４３】 （実施例１３５） （Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
ルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） （工程Ａ：Ｎ−（４−エトキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） エタノール（２５ｍＬ）中の、３，４−ジエトキシ−１−オキソ−１，２，５
−チアジアゾール（１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔ−ブチルエ
ステル（１．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて６０時間攪拌した
。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ １：１）によって精製して、表題の中間
体を得た（１．７５ｇ、８８％）。
【０５４４】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）３８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４５】 （工程Ｂ：Ｎ−（４−エトキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） 工程Ａからの中間体（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そしてジメチルカルバモイルクロリド（３３８ｍｇ、３．１５
ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、室温にて不活性雰囲気下で一晩攪拌し
た。ＴＬＣは、大量の未反応開始材料を示したので、この混合物を、５０℃にて
さらに４８時間加熱した。過剰のピリジンを減圧下で除去し、そしてその残渣を
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：
１）によって精製して、表題の中間体を得た（２８０ｍｇ、５９％）。
【０５４６】 物理データは、以下の通りであった： ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４７】 （工程Ｃ：（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製） ＴＨＦ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を、エタノー
ル（１０ｍＬ）中の、工程Ｂからの化合物（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の
溶液に添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去
した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：Ｍ
ｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ ９０：１０：１）によって精製して、表題の化合物を白色の
発泡体として得た（１４０ｍｇ、８８％）。
【０５４８】 物理データは、以下の通りであった： 分析。Ｃ220Ｈ29Ｎ5Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ、５３．２；Ｈ、６．４７；
Ｎ、１５．５１。実測値：Ｃ、５２．９４；Ｈ、６．１８；Ｎ、１５．３４。
【０５４９】 （実施例１３６） （Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−
Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成） Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの代わりに、方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例３１の調
製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
【０５５０】 物理データは、以下の通りであった：
【０５５１】
【化１０６】 。
【０５５２】 （実施例１３７） （Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリ
ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニ
ンの合成） Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの代わりに、方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例１４の調
製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
【０５５３】 物理データは、以下の通りであった：
【０５５４】
【化１０７】 。
【０５５５】 （実施例１３８） （Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（
２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成） Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの代わりに、方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例７０の調
製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
【０５５６】 物理データは、以下の通りであった：
【０５５７】
【化１０８】 。
【０５５８】 （実施例１３９） （Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン
−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合
成） Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの代わりに、方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）フェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例６１の調
製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。
【０５５９】 物理データは、以下の通りであった：
【０５６０】
【化１０９】 。
【０５６１】 （実施例１４０） （Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエ
ステルの合成） （工程Ａ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−ニトロフェニル
アラニンの調製） ４−ニトロフェニルアラニン（５０ｍｍ、１０．５９ｍｇ）を、１．０当量（
１．２６ｇ）のナトリウム金属を含む無水エタノール中で攪拌した。この反応混
合物をストリップして、褐色固体を得、そしてこのナトリウム塩を、１．０当量
（７．４５ｇ）の２，３−ジクロロピラジンを含むブタノール（２００ｍＬ）中
に溶解した。この反応混合物を一晩潅流し、次いでこの溶媒を減圧下で除去した
。その残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水（１×）、ブライン（１×）を用
いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして、１５．５ｇ
の表題の中間体を褐色油として得た。
【０５６２】 物理データは、以下の通りであった： 分析：ＭＳ：（＋）ＦＡＢ［Ｍ＋Ｈ］ １つのＣｌを伴うＭ／Ｚ ３２３。
【０５６３】 （工程Ｂ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−ニトロフェニル
アラニンエチルエステルの調製） 工程Ａからの中間体を、３００ｍＬの無水エタノール中に懸濁した。反応フラ
スコを氷浴中に置き、そして０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（ｇ）を、反応中に
１５分間通気した。ガスチューブを乾燥チューブに置き換え、そしてこの反応混
合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。エタノールを減圧下でストリップし
て、暗褐色の残渣を得、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣ
Ｏ3（２×）、Ｈ2Ｏ（１×）、ブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、そしてストリップして、１５ｇの暗褐色油を得た。この油（８
．０ｇ）を、メチレンクロリド中に充填されたシリカ６０カラム上でクロマトグ
ラフして、１．５ｇ（２０％収量）の表題の中間体を得た。
【０５６４】 物理データは、以下の通りであった： 分析：ＭＳ：ＥＩ Ｍ+ Ｍ／Ｚ ３５０ １つのＣｌが存在する。
【０５６５】 （工程Ｃ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−アミノフェニル
アラニンエチルエステルの調製） 工程Ｂからの中間体（０．７５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、５０ｍＬのエタノ
ールおよび０．４０ｇのＰｄ／Ｃ触媒を含有するＰａａｒ水素化瓶に置いた。こ
の瓶を、Ｐａａｒ振盪器上に５０ｐｓｉのＨ2下で３時間置いた。次いで、この
反応混合物を、燒結ガラス漏斗（Ｆ）を通して濾過し、そして濾過した触媒を、
エタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液をストリップして黄色油を得、そし
てこの油を、酢酸エチル中に溶解した。黄色沈殿物が形成した。そしてこれを濾
過した。この濾液を、ＮａＨＣＯ3溶液（１×）、ブライン（１×）を用いて洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして表題の中間体を黄色
油として得た（０．３４０ｇ、５５％収量）。
【０５６６】 （工程Ｄ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルア
ラニンエチルエステルの調製） Ｎ−Ｂｏｃピペリジン４−カルボン酸（０．２５３ｇ、１．０当量、０．００
１１ｍｏｌ）を、３０ｍＬメチレンクロリド中で攪拌し、そして反応混合物を、
氷浴中で０℃まで冷却した。ＨＯＢｔ（０．２２４ｇ、１．５当量）を添加し、
そしてこの混合物を１０分間攪拌し、次いで、工程Ｃからの中間体（１当量、０
．３２ｇ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、次いで、１，３−ジク
ロロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ、１．１当量）を添加した。この反応
混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応物を濾過し、そ
しれその濾液をストリップして黄色固体を得た。この固体を、酢酸エチル中に溶
解し、そして濾過した。この酢酸エチル溶液を、１０％クエン酸（１×）、Ｈ2
Ｏ（１×）、ブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そしてストリップして黄色油を得た（０．６３０ｇ：ＭＳ：ＥＩ Ｍ+ Ｍ／Ｚ
５３１（１クロロ））。この黄色油を、３：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて
溶出するシリカ６０カラム上でクロマトグラフして、０．０９７ｇの表題化合物
を得た。この化合物はまた、本発明の他の化合物の中間体として使用され得る。
【０５６７】 物理データは、以下の通りであった： 分析：ＣＨＮ：理論値（０．５Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５７．７１；Ｈ、６．７２；Ｎ
、１２．９４。実測値：Ｃ、５７．７９；Ｈ、６．３２；Ｎ、１２．７８。ＭＳ
：Ｍ+ Ｍ／Ｚ ５３１（１クロロ）。
【０５６８】 （実施例Ａ ＶＬＡ−４に対する候補化合物の結合を決定するためのインビト
ロアッセイ） インビトロアッセイを使用して、α4β1インテグリンに対する候補化合物の結
合を評価した。このアッセイにおいて結合する化合物を使用して、従来のアッセ
イ（例えば、競合アッセイ）によって生物学的サンプル中のＶＣＡＭ−１レベル
を評価し得る。このアッセイは、約１ｎＭ程度の低いＩＣ50値に対して感受性で
ある。
【０５６９】 α4β1インテグリンの活性を、可溶性ＶＣＡＭ−１と、高レベルのα4β1イン
テグリンを発現するヒトＴ細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞（例えば、アメリカン
タイプカルチャーコレクション番号ＴＩＢ １５２、ＴＩＢ １５３、およびＣ
ＲＬ ８１６３）との相互作用によって測定した。ＶＣＡＭ−１は、α4β1イン
テグリン依存性様式で細胞表面と相互作用する（Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０：２８７４０）。
【０５７０】 組換え可溶性ＶＣＡＭ−１を、Ｎ末端にＶＣＡＭ−１の７つの細胞外ドメイン
を、そしてＣ末端にヒトＩｇＧ1重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質とし
て発現させた。ＶＣＡＭ−１融合タンパク質を、Ｙｅｄｎｏｃｋ、前出によって
記載される方法で、作製および精製した。
【０５７１】 Ｊｕｒｋａｔ細胞を、Ｙｅｄｎｏｃｋ、前出によって記載されるように、１０
％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタミンで補充し
たＲＰＭＩ １６４０中で増殖させた。
【０５７２】 Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１．５ｍＭ ＭｎＣｌ2および５μｇ／ｍＬ １５／７
抗体とともに、氷上で３０分間インキュベートした。Ｍｎ2+は、リガンド結合を
増大するためにレセプターを活性化し、そして１５／７は、α4β1インテグリン
の活性化された／リガンドで占められたコンホメーションを認識するモノクロー
ナル抗体であり、そしてこの分子をこのコンホメーションにロックし、それによ
ってＶＣＡＭ−１／α4β1インテグリン相互作用を安定化する。Ｙｅｄｎｏｃｋ
ら、前出。１５／７抗体に類似する抗体は、他の研究者によって調製され（Ｌｕ
ｑｕｅら、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１１０６７）、そして
このアッセイにおいて使用され得る。
【０５７３】 次いで、細胞を、標準的な５点の段階希釈を使用して、６６μＭ〜０．０１μ
Ｍまでの範囲の種々の濃度で、候補化合物とともに室温で３０分間インキュベー
トした。次いで、１５μＬの可溶性組換えＶＣＡＭ−１融合タンパク質をＪｕｒ
ｋａｔ細胞に添加し、そして氷上で３０分間インキュベートした（Ｙｅｄｎｏｃ
ｋら、前出）。
【０５７４】 次いで、細胞を２回洗浄し、そしてＰＥ結合体化したヤギＦ（ａｂ’）2抗マ
ウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ，Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，ＭＥ）中で１
：２００で再懸濁し、そして暗所で３０分間、氷上でインキュベートした。Ｙｅ
ｄｎｏｃｋら、前出において記載されるように、細胞を２回洗浄し、そして標準
的な蛍光活性化セルソーター（「ＦＡＣＳ」）分析を用いて分析した。
【０５７５】 約１５μＭよりも低いＩＣ50を有する化合物は、α4β1に対する結合親和性を
有する。
【０５７６】 このアッセイにおいて試験される場合、上記の実施例において調製された各化
合物は、１５μＭ以下のＩＣ50を有することが予想されたか、または予想される
（または、インビボで活性であることが予想される）。
【０５７７】 （実施例Ｂ α4β1に対する候補化合物の結合を決定するためのインビトロ飽
和アッセイ） 以下は、次の実施例で記載される実験的自己免疫脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）モデ
ル、または他のインビボモデルにおいて活性である化合物について必要とされる
血漿レベルを決定するためのインビトロアッセイを記載する。
【０５７８】 対数増殖期のＪｕｒｋａｔ細胞を洗浄し、そして（上記の実施例に記載された
）２０μｇ／ｍｌの１５／７抗体を含有する通常の動物血漿中に再懸濁した。
【０５７９】 そのＪｕｒｋａｔ細胞を、標準曲線のために、標準的な１２点の段階希釈を使
用して、６６μＭ〜０．０１μＭまでの範囲の種々の濃度の既知量の候補化合物
を含有する通常の血漿サンプルで、または候補化合物で処理した動物の末梢血か
ら得られた血漿サンプルでのいずれかで２倍に希釈する。
【０５８０】 次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、２％ ウシ胎仔血清ならび
に各１ｍＭの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝化生
理食塩水（「ＰＢＳ」）（アッセイ培地）で２回洗浄して、非結合の１５／７抗
体を除去する。
【０５８１】 次いで、細胞を、フィコエリトリン結合体化ヤギＦ（ａｂ’）2抗マウスＩｇ
Ｇ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ，Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，ＭＥ）（これは、研究
されている動物種由来の５％血清との同時インキュベーションによって任意の非
特異的交差反応性のために吸着されている）に１：２００で曝露し、そして暗室
中４℃で３０分間インキュベートする。
【０５８２】 細胞を、アッセイ培地を用いて２回洗浄し、そして同じアッセイ培地中に再懸
濁する。次いで、これらを、Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１
９９５、２７０：２８７４０に記載されるような標準的な蛍光活性化セルソータ
ー（「ＦＡＣＳ」）分析を用いて分析する。
【０５８３】 次いで、このデータを、蛍光対用量（例えば、通常の用量応答様式において）
としてグラフ化する。この曲線の上部のプラトーを生じる用量レベルは、インビ
ボモデルにおいて効力を得るために必要なレベルを示す。
【０５８４】 このアッセイはまた、他のインテグリン（例えば、α9β1インテグリン（これ
は、α4β1に最も密接に関連するインテグリンである））の結合部位を飽和する
ために必要な血漿レベルを決定するために使用され得る（Ｐａｌｍｅｒら、１９
９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．、１２３：１２８９）。このような結合は、α9
β1インテグリンによって媒介される炎症状態（例として、慢性喘息で生じる、
気道応答性亢進（ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）
および閉塞、アテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞の増殖、血管形成術後
の血管閉塞、腎臓疾患の結果としての線維症および糸球体瘢痕、大動脈狭窄症、
慢性関節リウマチにおける滑膜の肥大、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病
の進行で生じる、炎症および瘢痕を含む）についてのインビボ有用性を予測する
。
【０５８５】 従って、上記のアッセイを、α9β1インテグリンの結合を測定するために、Ｊ
ｕｒｋａｔ細胞の代わりに、α9インテグリンをコードするｃＤＮＡを用いてト
ランスフェクトされたヒト結腸癌腫細胞株ＳＷ４８０（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ２２８
）（Ｙｏｋｏｓａｋｉら、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：２６
６９１）を用いて実施し得る。コントロールとして、他のαサブユニットおよび
β1サブユニットを発現するＳＷ４８０細胞を、使用し得る。
【０５８６】 従って、本発明の別の局面は、哺乳動物患者における疾患を処置するための方
法に関し、この疾患は、α9β1によって媒介され、そしてこの方法は、治療有効
量の本発明の化合物を上記の患者に投与する工程を包含する。このような化合物
は、好ましくは、本明細書中上記に記載される薬学的組成物において投与される
。有効な毎日の投薬は、患者の年齢、体重、状態（これらの因子は、主治医によ
って容易に確認され得る）に依存する。しかし、好ましい実施形態において、こ
の化合物は、１日あたり約２０〜５００μｇ／ｋｇ投与される。
【０５８７】 （実施例Ｃ） （インビボ評価） 標準的な多発性硬化症モデルである、実験用自己免疫（またはアレルギー性）
脳脊髄炎（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ（ｏｒ Ａｌｌｅ
ｒｇｉｃ）Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）（「ＥＡＥ」）を使用して、
ラットまたはモルモットにおける運動障害を低減するための候補化合物の効果を
決定した。運動障害における低減は、白血球と内皮との間の接着をブロックする
ことに基づき、そしてこの候補化合物における抗炎症活性に相関する。このモデ
ルは、以前に、Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７
：１０５３−１０５９によって記載されており、そして疾患の発症の遅延を測定
する。
【０５８８】 成体Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの脳および脊髄を、等容量のリン酸緩衝化生理
食塩水中で均質化した。等容量のフロイント完全アジュバント（１００ｍｇ ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよび１０ｍｌ フロイ
ント不完全アジュバント）を、このホモジェネートに添加した。この混合物を、
２０ｍｌシリンジを通して約２０分間蠕動ポンプを用いてこれを繰り返し循環す
ることによって、乳化した。
【０５８９】 雌性Ｌｅｗｉｓラット（２〜３月齢、１７０〜２２０ｇ）またはＨａｒｔｌｅ
ｙモルモット（２０日齢、１８０〜２００ｇ）を、イソフルランを用いて麻酔し
、そしてこの乳濁液の３回の注射（各々０．１ｍｌ）を、各々の側腹部に行った
。運動障害の発症を、約９日のうちに観察する。
【０５９０】 候補化合物処置は、８日目（症状の発症の直前）に開始した。化合物を、皮下
に（「ＳＣ」）、経口的に（「ＰＯ」）または腹腔内に（「ＩＰ」）投与した。
用量を、５日間、１日２回、１０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲で与え、
代表的な用量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ
、および１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰであった。
【０５９１】 α4β1インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７：１０５３−１０５９）（これは、症状の発症
を遅延する）を、陽性コントロールとして使用し、そして８日目および１１日目
に、皮下に３ｍｇ／ｋｇで注射した。
【０５９２】 体重および運動障害を、毎日測定した。運動障害を、以下の臨床スコアを用い
て評価した： ０ 変化なし １ 尾の虚弱または麻痺 ２ 後肢の虚弱 ３ 後肢の麻痺 ４ 瀕死または死。
【０５９３】 候補化合物を、この候補化合物が症状の発症を遅延した場合、例えば、２以下
の臨床スコアを生じたかまたはコントロールと比較して体重損失を遅くした場合
に、活性であるとみなした。
【０５９４】 （実施例Ｄ） （喘息モデル） α4β1インテグリンによって媒介される炎症状態としては、例えば、慢性喘息
で生じる、気道応答性亢進および閉塞が挙げられる。以下は、喘息の処置におけ
る使用のための本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得る喘
息モデルを記載する。
【０５９５】 Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９３：７７６−７８７（１
９９４）およびＡｂｒａｈａｍら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒ
ｅ Ｍｅｄ、１５６：６９６−７０３（１９９７）（これらの両方は、これらの
全体において参考として援用される）によって記載された手順に従って、本発明
の化合物を、エアロゾル中に処方し、そしてＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に対
して過敏性であるヒツジに投与する。初期抗原誘導性気管支応答を減少し、およ
び／または晩期気道応答をブロックする（例えば、抗原誘導性後期応答および気
道応答性亢進（「ＡＨＲ」）に対して防御効果を有する）化合物は、このモデル
において活性であるとみなされる。
【０５９６】 吸入されたＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に対する初期および後期気管支応答
の両方を発症することが示されるアレルギー性ヒツジを使用して、候補化合物の
気道効果を研究する。２％リドカインを用いる鼻通過の表面麻酔の後、バルーン
カテーテルを、一方の外鼻孔を通して、より低い食道へと前進させる。次いで、
この動物を、他方の外鼻孔を通して、ガイドとして可撓性の光ファイバー気管支
鏡を有する、カフを付けた（ｃｕｆｆｅｄ）気管内チューブを用いて挿管する。
【０５９７】 胸腔内圧を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って評価する。エアロゾル（以
下の処方物を参照のこと）を、ディスポーザブル医療用噴霧器（これは、Ａｎｄ
ｅｒｓｏｎカスケードインパクターを用いて決定されるように３．２μｍの質量
中心空気力学的直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉ
ａｍｅｔｅｒ）を有するエアロゾルを提供する）を使用して生成させる。この噴
霧器を、ソレノイド弁および圧縮空気（２０ｐｓｉ）の供給源からなる線量計シ
ステムに連結する。この噴霧器の出力を、プラスチックＴ片に指向させ、この一
端を、ピストン呼吸器の吸気部分に連結する。ソレノイド弁を、この呼吸器の吸
気サイクルの始めに１秒間活性化させる。エアロゾルを、５００ｍｌのＶTおよ
び２０呼吸／分の速度で送達する。０．５％重炭酸ナトリウム溶液のみを、コン
トロールとして使用する。
【０５９８】 気管支応答を評価するために、カルバコールに対する累積濃縮−応答曲線を、
Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って生成し得る。気管支の生検を、処置の開始
前または開始後、および抗原チャレンジの２４時間後に採取し得る。気管支の生
検を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って実施し得る。
【０５９９】 肺胞マクロファージのインビトロ接着の研究もまた、Ａｂｒａｈａｍ（１９９
４）に従って実施し得、そして接着細胞の割合を計算する。
【０６００】 （エアロゾル処方物） ０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水（ｗ／ｖ）中の候補化合物の溶液（濃
度３０．０ｍｇ／ｍＬ）を、以下の手順を使用して調製する。
【０６０１】 （Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製；１００．
０ｍＬ）
【０６０２】
【表６】 手順： １．１００ｍＬメスフラスコに０．５ｇ重炭酸ナトリウムを添加する。 ２．約９０．０ｍＬの生理食塩水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する
。 ３．生理食塩水を用いて１００．０ｍＬにし、そして徹底的に混合する。
【０６０３】 （Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製；１０．０ｍＬ）
【０６０４】
【表７】 手順： １．１０．０ｍＬメスフラスコに０．３００ｇの候補化合物を添加する。 ２．約９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を添加
する。 ３．この候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。 ４．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を用いて１０．０ｍＬ
にし、そして徹底的に混合する。
【０６０５】 従来の経口処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性で
ある。
【０６０６】 （実施例Ｅ） （同種移植片モデル） 同種移植拒絶（炎症細胞の浸潤に関連する）は、長期間の同種移植片の生存に
対する主要な障壁である。細胞表面接着分子は、インビトロにおける同種抗原認
識を容易にし、そしてインビボにおけるリンパ球密集（ｔｒａｆｆｉｃ）につい
て重大であり得る。以下は、同種移植拒絶の制御における本発明の化合物のイン
ビボ効果を研究するために使用され得るモデルを記載する。
【０６０７】 以下の手順は、Ｃｏｉｔｏら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）
６５（６）：６９９−７０６およびＫｏｒｏｍら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ
ｏｎ（１９９８）６５（６）：８５４−８５９（これらの両方は、これらの全体
において参考として援用される）において記載される。
【０６０８】 ＣｏｉｔｏおよびＫｏｒｏｍに記載される手順に従って、体重約２００〜２５
０ｇの雄性成体ラットを、このモデルにおいて使用する。Ｌｅｗｉｓラットを、
Ｌｅｗｉｓ Ｘ Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット由来の心臓同種移植片のレシ
ピエントとして使用する。心臓を、標準的な微小血管技術を使用して腹部大脈管
（ａｂｄｏｎｏｍｉｎａｌ ｇｒｅａｔ ｖｅｓｓｅｌ）に移植する。
【０６０９】 候補化合物を、移植の日に開始する７日過程の処置の間、適切な薬学的キャリ
ア中で移植レシピエントに投与する。用量は、１日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲である。コントロールレシピエントは、薬学的キャリアのみを受ける。
このラットを安楽死させ、そしてこれらの心臓同種移植片を、Ｃｏｉｔｏおよび
Ｋｏｒｏｍに記載されるように分析する。
【０６１０】 従来の処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 7/02 7/02 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/04 35/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 241/20 241/20 285/10 285/10 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コンラディ， アンドレイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94123， サン フランシスコ， サーヴァンテス ナンバー105 95 (72)発明者 プレイス， マイケル エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94087 −1355， サニーベイル， ステラ コー ト 848 (72)発明者 ソーセット， ユージーン ディー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94038， モス ビーチ， ブエナ ビスタ ドラ イブ 571 (72)発明者 アシュウェル， スーザン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08536， プレインズビューロ， アスペ ン ドライブ 1015 (72)発明者 ウェルメイカー， グレゴリー エス． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08527， ジャクソン， ジェイソン コ ート ２ (72)発明者 クレフト， アンソニー アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19047， ランホーン， バーレイ コート 43 (72)発明者 サランタキス， ディミトリオス アメリカ合衆国 ペンシルベニア 18940， ニュータウン， センティネル アベニ ュー 262 (72)発明者 ドレッセン， ダレン ビー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94403， サン マテオ， カーサ デ カンポ ナンバー２ 3110 (72)発明者 グラン， フランシーヌ エス． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95035， ミルピタス， マリリン ドライブ 66 (72)発明者 セムコ， クリストファー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94539， フレモント， カーペンター コート 2361 (72)発明者 シィ， イン−ズー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94555， フレモント， アンバーウッド ドライ ブ 5136 Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD21 4C063 AA01 BB01 BB03 BB07 CC29 CC34 CC75 CC92 DD10 DD12 DD22 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC48 BC85 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA02 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB35 ZC35

Claims (74)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者においてＶＬＡ−４により媒介される疾患を処置するた
    めの方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の
    式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアス
    テレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工
    程を包含する： 【化１】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
    子およびＷと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
    ールもしくは複素環式基を形成し、該アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
    ールまたは複素環式基は、少なくとも５つの原子を有し、そして酸素、窒素およ
    び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むか、
    または該ヘテロアリールおよび複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで
    、該ヘテロアリールもしくは複素環式基は、単環式であり； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子および
    Ｗ’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環
    式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少な
    くとも５個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合には
    さらに含み、そしてここで、該複素環式基は、単環式であり； そしてさらにここで、式ＩａまたはＩｂの該アリール、シクロアルキル、シク
    ロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な
    任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
    シル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミ
    ノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボ
    ニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール
    、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリー
    ル、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
    オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グ
    アニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール
    、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテ
    ロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテ
    ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ
    、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
    ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、
    オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換
    アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（
    Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2
    −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで各Ｒは
    独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
    置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
    ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリー
    ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式
    （ここでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および
    −Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アルキ
    ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式
    および置換複素環式からなる群より選択される）からなる群より選択される１〜
    ３個の置換基で置換され； Ｒ3およびＲ3'は独立して、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群より選
    択され、ここでＺは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキ
    シ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カル
    ボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル
    、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換
    アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カ
    ルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキ
    ル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシ
    アリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
    式および置換複素環式からなる群より選択され、そして Ｒ3およびＲ3'が結合して置換基を形成する場合には、＝ＣＨＺ（ここでＺは
    上で定義され、ただし、Ｚはヒドロキシルでチオールでもない）、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式
    および置換複素環式からなる群より選択され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
    る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、Ｒ4とＲ1ま
    たはＲ4とＲ2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
    り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
    ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
    シ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
    アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテ
    ロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ”は
    独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される；
    そしてさらに、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ50 で表される、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ここで、Ｒ3は、−（ＣＨ2 ）x−Ａｒ−Ｒ9であり、ここで、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
    ールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ9は、アシル、アシルアミノ、アシル
    オキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ
    、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルア
    ミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノ
    スルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノ、およびオキシ
    スルホニルからなる群より選択され；そしてｘは、０〜４の整数であり；そして
    Ｒ3'は、水素である、方法。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、ここで、Ｒ3は、以下の式
    の基であり： 【化２】 ここで、Ｒ9およびｘは、請求項２に定義されたとおりである、 方法。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、ここで、Ｒ9は、フェニル
    環のパラ位にあり、そしてｘは、１〜４の整数である、方法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、ここで、Ｒ9は、−Ｏ−Ｚ
    −ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ12からなる群より選択され、ここで、Ｒ11お
    よびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
    ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式か
    らなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ11およびＲ11'は結合して、
    複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、複素環および置換複素環からなる群
    より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−からなる群より選択
    される、方法。
  6. 【請求項６】 Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ9が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ11'である、請求項６に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 Ｑが−ＮＲ4−である、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、以
    下の式ＩＩａ、ＩＩｂを有し、ならびに該化合物のエナンチオマー、ジアステレ
    オマー、および薬学的に受容可能な塩を含有し： 【化３】 ここで： 環Ａおよび環Ｂは、独立してヘテロアリール環において２つの窒素原子を有す
    るヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロ
    アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複
    素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
    アリールからなる群より選択され； あるいは、必要に応じて、Ｒ4および環Ａ、Ｒ4およびＲ5、Ｒ4およびＲ6、ま
    たはＲ5およびＲ6のうちの１組が、それらが結合する原子と共に、複素環式また
    は置換複素環式環を形成するように結合され得：但し、環Ｂが、６−アミノまた
    は置換アミノピリミジン−４−イル基を形成しない、方法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、ここで、環Ａは、ピリダ
    ジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し、該ピリダジン、ピリミジンまたは
    ピラジン環は、必要に応じてアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基と置換され、そして 環Ｂは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チア
    ジアゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し、
    ここで該ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、必要に応じてアルキル
    、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
    へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択さ
    れる１〜３個の置換基と置換される、方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、
    以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆを有し、なら
    びに該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な
    塩を含有し： 【化４】 ここで：Ｒ4'は、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、または必
    要に応じて、Ｒ4'とＲ5、Ｒ4'とＲ6、Ｒ5とＲ6、Ｒ5とＲ8、またはＲ6とＲ8の１
    つは、それらが結合する原子と一緒になって結合し、複素環、置換複素環、ヘテ
    ロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素お
    よび硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ環原子を含み； Ｒ4'は、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換へテ
    ロアリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロア
    リールからなる群より選択され； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群よ
    り選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群より選択され； ｂは、１または２である、方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、式ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆから
    選択される、請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 患者において、ＶＬＡ−４により媒介される疾患を処置す
    るための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療上有
    効な量の以下の式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの化合物、ならびに該化合物のエ
    ナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組
    成物を投与する工程を包含し； 【化５】 ここで、式ＩＶａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される、
    炭素原子およびＷと一緒になって、連結して、アリール、シクロアルケニル、ヘ
    テロアリールまたは複素環式基において少なくとも５個の原子を有するアリール
    、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、そして該ヘテ
    ロアリールおよび複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択
    される１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むかまたはさらに含み、ここで
    、該ヘテロアリールまたは複素環式基は単環式であり； 式ＩＶｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子お
    よびＷ’と一緒になって連結して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複
    素環式基において少なくとも５個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケ
    ニルまたは複素環式基を形成し、そして該複素環式基の場合、酸素、窒素および
    硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、
    またはさらに含み、ここで、該複素環式基は単環式であり； そしてさらに、ここで、式ＩＶａまたはＩＶｂの該アリール、シクロアルキル
    、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換
    可能な任意の環原子上で、以下：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミ
    ノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、
    アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキ
    シ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリール
    オキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グ
    アニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、
    チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキ
    ル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複
    素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シク
    ロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリ
    ールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボ
    ニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ
    （Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリ
    ール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、
    −ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ
    （ここで、各Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2
    −アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
    置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置
    換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
    アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
    置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
    Ｒ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ
    ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル
    、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
    ル、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）からなる
    群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
    群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
    して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃｙ
    、Ｃｙ−Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ−Ｃ2-10アルケニル、およびＣｙ−Ｃ2-10アルキ
    ニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニ
    ルは、必要に応じて、フェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基で置
    換され、そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜４個の
    置換基で置換され； あるいは該Ｒ13、Ｒ14およびこれらが結合される原子は、Ｎ、ＯおよびＳから
    選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形
    成し； Ｒ15は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリール、
    アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
    からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは
    、必要に応じて、Ｒxから選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてアリ
    ールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜
    ４個の置換基で置換され； あるいは該Ｒ14、Ｒ15およびこれらが結合される炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから
    選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員環の単環式環または二環式環
    を形成し； Ｒaは、ＣｙおよびＲxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Ｃ
    ｙは、必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され
    ； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、こ
    こで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要
    に応じて、Ｒcから独立して選択される群で置換され； Ｒcは、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲf Ｒg、ＲfＣ（Ｏ）Ｒg、ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、およびＣＮからなる群より選択
    され； ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、こ
    こで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、必要に応じて、Ｒcか
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； あるいはＲdおよびＲeは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および
    窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環
    の複素環式を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
    （ここで、Ｃｙは、必要に応じて、Ｃ1-10アルキルで置換される）から独立して
    選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、
    硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜７員
    環の環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され；ここで、アルキル、ア
    ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
    〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要
    に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
    ールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
    びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｒxは、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ） 2 ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
    −ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、Ｃ
    Ｆ3、オキソ、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒi、ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、−ＯＳ（Ｏ） 2 ＯＲd、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2からなる群より選択され； Ｒyは、Ｒx、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式
    からなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびア
    リールは、各々必要に応じて、Ｒxから独立して選択される１〜４個の置換基で
    置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、炭素および窒素からなる群より選択され； Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2からなる群より選
    択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
    リルからなる群より選択され； そしてさらに、式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの化合物は、約１５μＭ以下のＩ
    Ｃ50により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、前記Ｒ1およびＲ2は、
    これらがそれぞれ結合される炭素原子およびＷと連結して、ヘテロアリール基ま
    たは置換のヘテロアリール基を形成し、ここで、該ヘテロアリールアリール基は
    、ヘテロアリール環において２個の窒素原子有する、方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の方法であって、前記Ｒ1およびＲ2は、
    これらがそれぞれ結合される炭素原子およびＷと互いに連結して、ピリダジンン
    、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，
    １−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで該ピリダジン、
    ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾ
    ールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、アルキル、置
    換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
    ロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される
    １〜３個の置換基、必要に応じて置換される、方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１３に記載の方法であって、前記Ｘは、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＲdである、方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１３に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、以下の式Ｖａ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆ、ならびに該化合物のエナンチオ
    マー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有し； 【化６】 ここで： Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リールからなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群よ
    り選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群より選択され； ｂは１または２である、方法。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が、式Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆから選択される、
    請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 患者における、ＶＬＡ−４によって媒介される疾患を処置
    するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアならびに治療
    的有効量の以下の式のＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物およびエナンチオマ
    ー、ジアステレオマーならびに薬学的に受容可能なそれらの塩を含む薬学的組成
    物を投与する工程を包含し： 【化７】 ここで、式ＶＩａでは、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素
    原子およびＷと一緒に連結されて、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリー
    ルまたは複素環式基を形成し、該アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール
    または複素環式基において少なくとも５つの原子を有し、そしてヘテロアリール
    および複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸素、窒素および硫黄か
    らなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてここで、該ヘテロ
    アリールまたは複素環式基は単環式であり； 式ＶＩｂでは、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およ
    びＷ’と一緒に連結されて、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式
    基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少
    なくとも５つの原子を有し、そして該複素環式基の場合、必要に応じてまたはさ
    らに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの該アリール、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原
    子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシル
    アミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ
    、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、
    アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリー
    ル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリ
    ールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カル
    ボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスル
    ホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオア
    リール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、
    置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロ
    アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリ
    ルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカ
    ルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−
    ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテ
    ロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、
    −ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して、
    水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
    置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2
    −ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
    ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
    Ｒ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式であり（ここ
    で、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ
    ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2であり（ここで、各Ｒ’は独立して、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環式および置換複素環式からなる群より選択され）からなる群より選択される１
    〜３個の置換基を用いて必要に応じて置換されており； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択された１〜４個の置換基で必要に応じて
    置換されたＣ1-10アルキルおよびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
    Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒ1およ
    びＡｒ2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒb'か
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、ア
    ルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で
    必要に応じて置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
    ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
    ルは、Ｒa'から選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
    リールおよびヘテロアリールは、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd'、−ＳＲd'、
    −Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒg' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯＮ
    Ｒd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
    ）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）
    ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より選
    択され； ここで、Ｃｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じ
    て置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒc'から独立
    して選択される基で必要に応じて置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシル、ＣＦ3およびアリールオキシ
    からなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキ
    ニル、ＣｙおよびＣｙＣ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
    、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個
    の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、それらが結合
    している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個
    のさらなるヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
    から独立して選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、それらが結合している炭
    素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原
    子を含む５員〜７員の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキルまたは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロア
    リールは各々、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置
    換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルおよびアリー
    ルからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒc'から
    独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； Ｘ"は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
    テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； そして、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの該化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ 50 によって表されるような、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の方法であって、Ｒ1およびＲ2が、それ
    らがそれぞれ結合する炭素原子およびＷと一緒に連結され、ヘテロアリール環に
    おいて２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリールを形成
    する、方法。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の方法であって、Ｒ1およびＲ2が、それ
    らがそれぞれ結合する炭素原子およびＷと一緒に連結され、ピリダジン、ピリミ
    ジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオ
    キソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジ
    ン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオキ
    ソ−１，２，５−チアジアゾール環が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、
    置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置
    換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に
    応じて置換される、方法。
  22. 【請求項２２】 Ｘ”が−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'である、請求項１９に記載の方法
    。
  23. 【請求項２３】 Ｒ24が、−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり、そしてＲ25が水
    素である、請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１９に記載の方法であって、前記化合物が以下の式
    ＶＩＩａ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、またはＶＩＩｆを有し、ならびに該
    化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有し
    ： 【化８】 ここで： Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群より選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群より選択され、Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
    、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、
    置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
    からなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
    アリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからな
    る群より独立して選択され； Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選
    択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式、および置換複素環式からなる群より選択され； ｂは１または２でありる、方法。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の方法であって、前記化合物が式ＶＩＩ
    ｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆから選択される、方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１、１３または１９に記載の方法であって、ＶＬＡ
    −４に媒介される前記疾患が炎症性疾患である、方法。
  27. 【請求項２７】 以下の式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物、ならびに該化
    合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって
    ： 【化９】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
    子およびＷと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリ
    ールまたは複素環式基を形成し、該アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリー
    ルまたは複素環式基において少なくとも５つの原子を有し、そしてヘテロアリー
    ルおよび複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される
    １〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そして該ヘテロ
    アリールまたは複素環式基は、単環式であり； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合している炭素原子お
    よびＷ’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘ
    テロ環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式基
    において少なくとも５つの原子を有し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素
    および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む
    かまたはさらに含み、そして該複素環式基は、単環式であり； そしてさらに、式ＩａまたはＩｂの該アリール、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子上で、以
    下からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され：アルキ
    ル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
    カルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルア
    ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
    ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリール
    オキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシア
    リール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シ
    クロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオー
    ル、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオ
    シクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテ
    ロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
    ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置
    換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミ
    ノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2
    −アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、
    −ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ） 2 −置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（各Ｒは独立して、水素またはアルキルで
    ある）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘ
    テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素
    環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環
    式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（Ｒは水素またはアルキルである）
    、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（各Ｒ’は、ア
    ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
    アリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）； Ｒ3は、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であり、ここでＡｒは、アリール、置換アリ
    ール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ9は、アシル、アシ
    ルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオ
    カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシ
    チオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニ
    ルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミ
    ノおよびオキシスルホニルからなる群より選択され；そしてｘは０〜４の整数で
    あり； Ｒ3'は、水素、イソプロピルおよび−ＣＨ2Ｚからなる群より選択され、ここ
    でＺは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール
    オキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシ
    ル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カ
    ルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複
    素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
    コキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置
    換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置
    換複素環式からなる群より選択され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
    る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群より選択されるか、あるいは必要に応じてＲ4とＲ1ま
    たはＲ4とＲ2が、それらが結合する原子と一緒になって結合して、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
    り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
    ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
    シ、置換シクロアルケンオノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテ
    ロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘ
    テロシクリルオキシ、および−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ
    ”は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
    ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択され
    ； そしてさらに、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ 50 によって表現されるようなＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、化合物。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の化合物であって、Ｒ3が以下の群の式
    ： 【化１０】 であり、ここで、Ｒ9およびｘは請求項２７において規定される通りであり；そ
    してＲ3'は水素である、化合物。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の化合物であって、Ｒ9はフェニル環の
    パラ位にあり、そしてｘは１〜４の整数である、化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項２９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ9が、−
    Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ12からなる群から選択され、ここで、
    Ｒ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素
    環式からなる群から独立して選択され、そしてここで、Ｒ11およびＲ11'は、結
    合して複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、複素環および置換複素環から
    なる群から選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−からなる群か
    ら選択される、化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ9が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ11'である、請求項３１に記載
    の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｑが−ＮＲ4−である、請求項２７に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が、以下の式ＩＩａまたはＩＩｂ、ならびに該
    化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有
    する、請求項２７に記載の化合物であって、： 【化１１】 ここで、 環Ａおよび環Ｂが、ヘテロアリール環において２個の窒素原子を有するヘテロ
    アリールまたは置換へテロアリール環を独立して形成し、 Ｒ5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
    式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
    ールからなる群から選択されるか； あるいは、必要に応じて、Ｒ4および環Ｂ、Ｒ4およびＲ5、Ｒ4およびＲ6、ま
    たはＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、結合
    され得て、複素環式環または置換複素環式環を形成し；但し、環Ｂが、６−アミ
    ノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成しない、化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の化合物であって、ここで環Ａがピリダ
    ジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し、ここで該ピリダジン、ピリミジン
    またはピラジン環はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
    ミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリ
    ール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハ
    ロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そ
    して 環Ｂがピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジ
    アゾールまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し、こ
    こで該ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環はアルキル、置換アルキル、ア
    ルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複
    素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換
    基で必要に応じて置換される、化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項２７に記載の化合物であって、ここで、該化合物が
    、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ、ならびに該化合
    物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有し； 【化１２】 ここで： Ｒ4'が、水素またはアルキルからなる群より選択されるか、または必要に応じ
    て、Ｒ4'およびＲ5、Ｒ4'およびＲ6、Ｒ5およびＲ6、Ｒ5およびＲ8またはＲ6お
    よびＲ8の１つが、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複
    素環式、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成し、酸素、窒素およ
    び硫黄からなる群より選択された１〜３個のさらなるヘテロ環原子を任意に含み
    、 Ｒ4"が、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
    式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
    ールからなる群から選択され； Ｒ7およびＲ8が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され、 Ｒ16およびＲ17が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群よ
    り選択され； Ｒ20が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選
    択され； Ｒ21が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群より選択され； ｂが、１または２である、化合物。
  37. 【請求項３７】 前記化合物が式ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆから選
    択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 式ＩＶａの化合物、ならびに該化合物のエナンチオマー、
    ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であり； 【化１３】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびＷ’と一
    緒になって結合して、ヘテロアリール基を形成し、該へテロアリール環において
    ２個の窒素原子を有し、； そしてさらにここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、置換可能な任意
    の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル
    、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、
    アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニル
    アミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置
    換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、
    置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキ
    ソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニ
    ジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置
    換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロア
    リール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロア
    リール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置
    換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテ
    ロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキ
    シチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アル
    キル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複
    素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで各Ｒは独立
    して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
    アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロア
    リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（こ
    こでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ
    ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群より選択される）からなる群より選択される１〜３個
    の置換基で置換され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
    群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
    して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃｙ
    、Ｃｙ−Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ−Ｃ2-10アルケニル、およびＣｙ−Ｃ2-10アルキ
    ニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニ
    ルは、必要に応じて、フェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基で置
    換され、そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜４個の
    置換基で置換され； あるいは該Ｒ13、Ｒ14およびこれらが結合される原子は、Ｎ、ＯおよびＳから
    選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形
    成し； Ｒ15は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリール、
    アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル
    からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは
    、必要に応じて、Ｒxから選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてアリ
    ールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される１〜
    ４個の置換基で置換され； あるいは該Ｒ14、Ｒ15およびこれらが結合される炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから
    選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員環の単環式環または二環式環
    を形成し； Ｒaは、ＣｙおよびＲxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Ｃ
    ｙは、必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され
    ； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、こ
    こで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要
    に応じて、Ｒcから独立して選択される群で置換され； Ｒcは、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲf Ｒg、ＲfＣ（Ｏ）Ｒg、ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、およびＣＮからなる群より選択
    され； ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる群より独立して選択
    され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、必要に応じて
    、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； あるいはＲdおよびＲeは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および
    窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環
    の複素環式を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
    （ここで、Ｃｙは、必要に応じて、Ｃ1-10アルキルで置換される）から独立して
    選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、
    硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜７員
    環の環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され；ここで、アルキル、ア
    ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
    〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要
    に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
    ールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
    びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｒxは、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ） 2 ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、
    −ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、Ｃ
    Ｆ3、オキソ、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＳＯ2Ｒi、ＮＲdＳ（Ｏ）mＲe、−ＯＳ（Ｏ） 2 ＯＲd、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲd）2からなる群より選択され； Ｒyは、Ｒx、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、シクロアルキル、複素環式
    からなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびア
    リールは、各々必要に応じて、Ｒxから独立して選択される１〜４個の置換基で
    置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、炭素および窒素からなる群より選択され； Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2からなる群より選
    択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
    リルからなる群より選択され； そしてさらに、式ＩＶの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ50により表されるＶ
    ＬＡ−４に対する結合親和性を有し、 但し、Ｒ1およびＲ2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびＷと共に連
    結されて、２−アリールピリミジン−４−イル基を形成し、Ｒ14が水素である場
    合、次いでＲ15は、必要に応じてヒドロキシルで置換された１〜６炭素原子由来
    のアルキルではなく；そしてＲ1およびＲ2が、それぞれそれらが結合する炭素原
    子およびＷと共に連結されて、５−アリールピラジン−２−イル基を形成し、そ
    してＲ14が水素である場合、次いでＲ15は、４−ヒドロキシルベンジルではない
    、化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３８に記載の化合物であって、Ｒ1およびＲ2は、こ
    れらがそれぞれ結合される炭素原子およびＷと一緒に連結して、ピリダジン、ピ
    リミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−
    ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで該ピリダジン、ピリ
    ミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジ
    オキソ−１，２，５−チアジアゾール環は、必要に応じてアルキル、置換アルキ
    ル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個
    の置換基と置換される、化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項３８に記載の化合物であって、前記Ｘ’は、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲdである、化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項３８に記載の化合物であって、ここで、該化合物が
    、式Ｖａ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆ、ならびに該化合物のエナンチオマー、
    ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を有し； 【化１４】 ここで、 Ｒ5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換へテ
    ロアリールからなる群より選択され； Ｒ6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群より選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
    式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリ
    ールからなる群より選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換シアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環
    式およびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群よ
    り選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群より選択され； ｂは、１または２である、化合物。
  42. 【請求項４２】 前記化合物が式Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆから選択される、請
    求項４１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物、ならびに該化合
    物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩であって
    ： 【化１５】 ここで、式ＶＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素
    原子およびＷと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロア
    リールもしくは複素環式基を形成し、該アリール、シクロアルケニル、ヘテロア
    リールまたは複素環式基は、少なくとも５つの原子を有し、そして酸素、窒素お
    よび硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むか
    、または該ヘテロアリールおよび複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここ
    で、該ヘテロアリールもしくは複素環式基は、単環式であり； 式ＶＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およ
    びＷ’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素
    環式基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少
    なくとも５個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合に
    はさらに含み、そしてここで、該複素環式基は、単環式であり； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの該アリール、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可
    能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ
    、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
    アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカ
    ルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリ
    ール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシア
    リール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
    ロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ
    、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリ
    ール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ
    ヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコ
    キシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキ
    シ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミ
    ノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−
    置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｏ
    Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで各
    Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
    ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式
    、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロア
    リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素
    環式（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2お
    よび−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで各Ｒ’は独立して、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環式および置換複素環式からなる群より選択される）からなる群より選択される
    １〜３個の置換基で置換され； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて
    置換されたＣ1-10アルキル、およびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換
    基で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
    Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここでＡｒ1および
    Ａｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘ
    テロアリールの各々は必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置
    換基で置換され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Ｒa' から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ1-10 アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニ
    ルは必要に応じて、Ｒa'から選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてア
    リールおよびヘテロアリールは必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜
    ４個の置換基で置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd'、−ＳＲd'、
    −Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒg' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯＮ
    Ｒd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
    ）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−Ｎｒd'Ｃ（Ｏ）
    ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より
    選択され； ここでＣｙは必要に応じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で
    置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは必要に応じて、
    Ｒc'から独立して選択される基で置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
    からなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ1-10アルキルから選択され、ここで、アルキル
    、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは必要に応じて、Ｒc'から独立して選択さ
    れる１〜４個の基で置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、連結される原子と
    ともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテ
    ロ原子を含む５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10 アルキルから選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、連結される炭素とともに
    、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５
    〜７員の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、もしくは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは必要に応じて、Ｒa'から
    独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロ
    アリールは、各々必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
    で置換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
    ールからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に
    応じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール
    であり； Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
    テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； さらにここで、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、約１５μＭ以下の
    ＩＣ50によって表されるようなＶＬＡ−４ヘの結合親和性を有する、化合物。
  44. 【請求項４４】 請求項４３に記載の化合物であって、Ｒ1およびＲ2は、そ
    れぞれそれらが結合する炭素原子およびＷと共に連結されて、ヘテロアリール基
    において２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を
    形成する、化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項４４に記載の化合物であって、Ｒ1およびＲ2は、そ
    れぞれそれらが結合する炭素原子およびＷと共に連結されて、ピリダジン、ピリ
    ミジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジ
    オキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形成し；ここで該ピリダジン、ピリミ
    ジン、ピラジン、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾールまたは１，１−ジオ
    キソ−１，２，５−チアジアゾール環をは、必要に応じてアルキル、置換アルキ
    ル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個
    の置換基と置換される、化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｘ”が−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'である、請求項４３に記載の化合
    物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ24が、−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり、そしてＲ25が水
    素である、請求項４３に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 請求項４３に記載の化合物であって、該化合物は、式ＶＩ
    Ｉａ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆ、ならびにそのエナンチオ
    マー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩を有を有し： 【化１６】 ここで： Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、および置換ヘテ
    ロアリールからなる群から選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リールからなる群から選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、
    複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およ
    びハロゲンからなる群から独立して選択され； Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選
    択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる独立して選択
    され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環および置換複素環からなる群から選択され； ｂは、１または２である、化合物。
  49. 【請求項４９】 前記化合物が、式ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆより
    選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 以下からなる群から選択される化合物： Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ
    −４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチ
    ルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ
    −４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
    ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イ
    ル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−
    メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイ
    ソプロピルエステル、 Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
    ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル
    アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
    シ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル
    ）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４
    −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−
    ５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリ
    ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    カルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン
    −４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
    ン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
    ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
    ニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン
    −４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
    ン、 Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−
    イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，２，２−トリフロオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェ
    ニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェ
    ニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）
    −Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ
    ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
    ェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４
    −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル
    ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
    ェニルアラニン、 Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フロ
    オロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリ
    ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−エチルピリミジン−
    ４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
    、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−ト
    リル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ
    ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジ
    ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
    ニン、 Ｎ−（２−（イソプロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ
    −４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）
    −Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリ
    ル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）
    フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル
    ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フ
    ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリ
    ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル
    ）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジ
    ン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
    ニン、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）
    −Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
    バミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フロオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリ
    ミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−２
    −イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニ
    ンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピ
    リミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニ
    ルアラニン、 Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、 Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスル
    ホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフ
    ェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フ
    ェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェ
    ニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェ
    ニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルア
    ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフル
    オロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニ
    ル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ
    メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェ
    ニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４
    ，６−トリエチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメ
    トキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオ
    ロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）
    フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルア
    ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフロオロメチルフェニル）フェニ
    ルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルア
    ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェ
    ニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェ
    ニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロ
    ロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
    ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）
    ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキ
    シフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
    ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロ
    ロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル
    ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチル
    フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリ
    メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニル
    アラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４
    ，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフ
    ェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−
    ５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフ
    ルオロフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリ
    メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルア
    ラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−シクロフェニルアミノ）−５−（２，４，６
    −トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキ
    シフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
    Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル
    ）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
    Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラ
    ニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
    Ｌ−４−（２，６−メトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−２−ブチルアミノ）ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−
    Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−
    イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン
    −４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
    ン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，
    ５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，
    ５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
    シ）フェニルアラニン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾ
    ール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルア
    ラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エタ−１−イ
    ルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）］−
    Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，
    ５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル
    カルボニルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−
    ４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジ
    ン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，
    ６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４
    −イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、 Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
    カルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチル
    エステル、 およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  51. 【請求項５１】 薬学的に受容可能なキャリアならびに治療有効量の以下の
    式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物： 【化１７】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭
    素原子およびＷと一緒になって結合して、アリール基、シクロアルケニル基、ヘ
    テロアリール基または複素環式基中に少なくとも５個の原子を有するアリール基
    、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基または複素環式基を形成し、そしてヘ
    テロアリール基および複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群か
    ら選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そ
    してここで、該ヘテロアリール基または該複素環式基は単環式であり； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子お
    よびＷ’と一緒になって結合して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基また
    は複素環式基中に少なくとも５個の原子を有するシクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基または複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素お
    よび硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むか
    またはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり； そしてさらにここで、式ＩａまたはＩｂの該アリール基、該シクロアルキル基
    、該シクロアルケニル基、該ヘテロアリール基または該複素環式基は、必要に応
    じて、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群から選択される１〜３個の
    置換基で置換され：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
    シル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミ
    ノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボ
    ニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール
    、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリー
    ル、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
    オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グ
    アニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール
    、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテ
    ロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテ
    ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ
    、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
    ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、
    オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換
    アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（
    Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2
    −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒ
    は独立して水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置
    換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロ
    アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール
    、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（
    ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−
    Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アルキ
    ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式
    および置換複素環式からなる群から選択される）； Ｒ3は、−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ9であって、ここで、Ａｒはアリール、置換ア
    リール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ9は、アシル、ア
    シルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチ
    オカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキ
    シチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホ
    ニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキスルホニルアミ
    ノ、およびオキシスルホニルからなる群から選択され、そしてｘは０〜４の整数
    であり； Ｒ3'は、水素、イソプロピル、−ＣＨ2Ｚからなる群から選択され、ここでＺ
    は、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキ
    シ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル
    、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換
    シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキ
    シルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式
    、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ
    、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シク
    ロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環
    式からなる群から選択され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
    る群から選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群から選択されるか、または、必要に応じて、Ｒ4およ
    びＲ1またはＲ4およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって結合し
    て、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基または置換複素環式
    基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群から選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群か
    ら選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
    ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
    シ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
    アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテ
    ロシクリルオキシおよび−ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここで各Ｒ
    ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロ
    アルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
    換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立して選択さ
    れる； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能
    な塩を含む薬学的組成物であって； そしてさらにここで、該式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物が、約１５μＭ以
    下のＩＣ50により表されるようなＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、薬学
    的組成物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ3が、以下の式： 【化１８】 の基であり、ここで、Ｒ9およびｘは請求項４７で定義されるとおりであり；そ
    してＲ3'が水素である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ9がフェニル環のパラ位にあり；そしてｘが１〜４の整
    数である、請求項５２に記載の薬学的組成物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ9が、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ12から
    なる群から選択され、ここでＲ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキ
    ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアル
    ケニル、複素環式、置換複素環からなる群から独立して選択され、そしてＲ11お
    よびＲ11'が結合して複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群から選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
    Ｏ2−からなる群から選択される、請求項５３に記載の薬学的組成物。
  55. 【請求項５５】 Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５４に記載の薬学的組成
    物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ9が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ11'である、請求項５５に記載
    の薬学的組成物。
  57. 【請求項５７】 Ｑが−ＮＲ4−である、請求項５１に記載の薬学的組成物
    。
  58. 【請求項５８】 請求項５１に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化
    合物が、以下の式ＩＩａまたはＩＩｂ： 【化１９】 を有し、 ここで、 環Ａおよび環Ｂは、ヘテロアリール環内に２つの窒素原子を有するヘテロアリ
    ール基または置換ヘテロアリール基を形成し； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ2Ｒ10
    からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
    式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
    ールからなる群から選択されるか； または必要に応じて、Ｒ4および環Ａ、Ｒ4およびＲ5、Ｒ4およびＲ6、または
    Ｒ5およびＲ6のうちの１組は、それらが結合している原子と一緒になって結合し
    て、複素環式環または置換複素環式環を形成し得る、化合物； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能
    な塩であり；ただし、環Ｂは６−アミノピリミジン−４−イル基または置換アミ
    ノピリミジン−４−イル基を形成しない、薬学的組成物。
  59. 【請求項５９】 請求項５８に記載の薬学的組成物であって、ここで環Ａは
    、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環を形成し、ここで該ピリダジン
    環、該ピリミジン環または該ピラジン環は、必要に応じて、アルキル、置換アル
    キル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置
    換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
    ール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択される１〜３
    個の置換基で置換され、そして 環Ｂは、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、１−オキソ−１，２，５
    −チアジアゾール環または１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を
    形成し、ここで該ピリダジン環、該ピリミジン環または該ピラジン環は、必要に
    応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換
    アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
    ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンから
    なる群から選択される１〜３個の置換基で置換される、 薬学的組成物。
  60. 【請求項６０】 請求項５１に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化
    合物は以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ： 【化２０】 を有し、 ここで、 Ｒ4'は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じ
    て、Ｒ4'およびＲ5、Ｒ4'およびＲ6、Ｒ5およびＲ6、Ｒ5およびＲ8、またはＲ6
    およびＲ8のうちの１組は、それらが結合している原子と一緒になって結合して
    、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のさ
    らなるヘテロ環原子を含む、複素環式基、置換複素環式基、ヘテロアリール基ま
    たは置換ヘテロアリール基を形成し； Ｒ4''は、水素およびアルキルからなる群から選択され； Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リールからなる群から選択され； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群から独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群
    から選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群から選択され； ｂは１または２である、化合物； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能
    な塩である、薬学的組成物。
  61. 【請求項６１】 前記化合物が、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅまたは式ＩＩＩｆ
    から選択される、請求項６０に記載の薬学的組成物。
  62. 【請求項６２】 薬学的に受容可能なキャリアならびに治療有効量の以下の
    式ＩＶａの化合物： 【化２１】 ここでＲ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一
    緒になって結合して、２個の窒素原子を有するヘテロアリール基を形成し； そしてさらにここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、置換し得る任意
    の環原子上で、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され：ア
    ルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、
    チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキ
    ルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチ
    オカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリ
    ールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキ
    シアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル
    、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チ
    オール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、
    チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオ
    ヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテ
    ロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキ
    シ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ
    、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニル
    アミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリー
    ル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（
    Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して水素または
    アルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキ
    ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ
    ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ア
    ルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリ
    ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロ
    アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
    Ｒ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素また
    はアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ
    ’］2（ここで、各Ｒ’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換
    アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式
    からなる群から選択される）； Ｒ13は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1〜10アルキルからな
    る群より選択され、ここでアルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
    して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、
    Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ1〜10アルキル、Ｃｙ−Ｃ2〜10アルケニルおよびＣｙ−Ｃ2〜10
    アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは、必要に応じて、フェニルおよびＲxから選択される１〜４個の置換基
    で置換され、そしてＣｙは、必要に応じてＲyから独立して選択される１〜４個
    の置換基で置換されるか； または、Ｒ13、Ｒ14およびそれらが結合している原子は、一緒になって、Ｎ、
    ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環また
    は二環式環を形成し； Ｒ15は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、アリー
    ル、アリール−Ｃ1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜10ア
    ルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニ
    ルは、必要に応じて、Ｒxから選択される１〜４個の置換基で置換され、そして
    アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒyから独立して選択される
    １〜４個の置換基で置換されるか； またはＲ14、Ｒ15およびそれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選
    択される０〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員環の単環式環または二環式環を
    形成し； Ｒaは、ＣｙおよびＲxから選択される基からなる群から選択され、ここでＣｙ
    は、必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ア
    リールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリールＣ1〜10アルキルからなる群から選択さ
    れ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、
    必要に応じて、Ｒcから独立して選択される基で置換され； Ｒcは、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ
    シ、アリール、アリールＣ1〜4アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｎ
    ＲfＲg、ＲfＣ（Ｏ）Ｒg、ＮＲfＣ（Ｏ）ＮＲfＲgおよびＣＮからなる群から選
    択され； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アル
    キニル、ＣｙおよびＣｙＣ1〜10アルキルから独立して選択され、ここでアルキ
    ル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、必要に応じて、Ｒcから独立して選
    択される１〜４個の置換基で置換されるか； またはＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫
    黄および窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、５
    〜７員環の複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1〜10アルキル
    から独立して選択され、ここでＣｙは、必要に応じて、Ｃ1〜10アルキルで置換
    されるか；またはＲfおよびＲgは、それらが結合している炭素と一緒になって、
    酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５
    〜７員環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、シ
    アノ、アリール、アリールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    Ｃ1〜10アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群から選択され；ここでアルキル
    、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択され
    る１〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々
    必要に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、およびア
    リールからなる群から選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよ
    びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｒxは、 【化２２】 からなる群から選択され； Ｒyは、Ｒx、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ア
    リールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリールＣ1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクリルからなる群から選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルおよびアリールは、各々必要に応じて、Ｒxから独立して選択される１〜４個
    の置換基で置換され； Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで
    あり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、炭素および窒素からなる群から選択され； Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2からなる群から
    選択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
    リルからなる群から選択される； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な
    塩を含む薬学的組成物であって； そしてさらにここで、該式ＩＶの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ50により表
    されるようなＶＬＡ−４に対する結合親和性を有し； ただし、Ｒ1およびＲ2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと
    一緒になって結合して、２−アリールピリミジン−４−イル基を形成し、かつＲ 14 が水素である場合、Ｒ15は、必要に応じてヒドロキシル基により置換された１
    〜６炭素原子のアルキルではなく；そしてＲ1およびＲ2が、それらがそれぞれ結
    合している炭素原子およびＷと一緒になって結合して、５−アリールピラジン−
    ２−イル基を形成し、かつＲ14が水素である場合、Ｒ15は４−ヒドロキシベンジ
    ルではない、薬学的組成物。
  63. 【請求項６３】 Ｒ1およびＲ2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子
    およびＷと一緒になって結合して、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、
    １−オキソ−１，２，５−チアジアゾール環または１，１−ジオキソ−１，２，
    ５−チアジアゾール環を形成し；ここで該ピリダジン環、該ピリミジン環、該ピ
    ラジン環、該１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール環または該１，１−ジオ
    キソ−１，２，５−チアジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキ
    ル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
    ル、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個
    の置換基で置換される、請求項６２に記載の薬学的組成物。
  64. 【請求項６４】 Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである、請求項６２に記載の薬学
    的組成物。
  65. 【請求項６５】 請求項６２に記載の薬学的組成物であって、ここで前記化
    合物が、以下の式Ｖａ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆ： 【化２３】 を有し、 ここで、 Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リールからなる群から選択され；そして、 Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群から独立して選択され；そして、 Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群か
    ら選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群から選択され； ｂは、１または２である； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な
    塩である、薬学的組成物。
  66. 【請求項６６】 前記化合物が、式Ｖｄ、ＶｅまたはＶｆから選択される、
    請求項６５に記載の薬学的組成物。
  67. 【請求項６７】 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下
    の式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物： 【化２４】 ここで、式ＶＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している
    炭素原子およびＷと一緒になって結合して、アリール基、シクロアルケニル基、
    ヘテロアリール基または複素環式基中に少なくとも５個の原子を有するアリール
    基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基または複素環式基を形成し、そして
    ヘテロアリール基および複素環式基の場合は、酸素、窒素および硫黄からなる群
    から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、
    そしてここで、該ヘテロアリール基または該複素環式基は単環式であり； 式ＶＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子
    およびＷ’と一緒になって結合して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基ま
    たは複素環式基中に少なくとも５個の原子を有するシクロアルキル基、シクロア
    ルケニル基または複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合は、酸素、窒素
    および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む
    かまたはさらに含み、そしてここで、該複素環式基は単環式であり； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの該アリール基、該シクロアルキ
    ル基、該シクロアルケニル基、該ヘテロアリール基または該複素環式基は、必要
    に応じて、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群から選択される１〜３
    個の置換基で置換され：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ
    、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
    アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカ
    ルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリ
    ール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシア
    リール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
    ロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ
    、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリ
    ール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ
    ヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコ
    キシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキ
    シ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミ
    ノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−
    置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｏ
    Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、
    各Ｒは独立して水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2
    −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘ
    テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリ
    ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環
    式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2およ
    び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は独立して、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環式および置換複素環式からなる群から選択される）； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて
    置換されたＣ1〜10アルキル、およびＲb'から独立して選択される１〜４個の置
    換基で必要に応じて置換されたＣｙからなる群から選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1〜10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2〜10アルケニル
    、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2〜10アルキニルからなる群から選択され、ここでＡｒ1およ
    びＡｒ2は、独立してアリールまたはヘテロアリール（これらの各々は、必要に
    応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される）であり；
    アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｒa'から独立して選
    択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、
    アリール、アリールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール
    Ｃ1〜10アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよ
    びアルキニルは、必要に応じて、Ｒa'から選択される１〜４個の置換基で置換さ
    れ、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒb'から独立して
    選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒa'は、 【化２５】 からなる群から選択され； ここで、Ｃｙは、必要に応じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、
    アリールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリールＣ1〜10アルキルからなる群から選択
    され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて
    、Ｒc'から独立して選択される基で置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ
    、アリール、アリールＣ1〜4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキ
    シからなる群から選択され； Ｒd'およびＲe'は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10ア
    ルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ1〜10アルキルから独立して選択され、ここでアル
    キル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、必要に応じて、Ｒc'から独立して
    選択される１〜４個の置換基で置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、それら
    が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は、水素、Ｃ1〜10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1〜10アルキ
    ルから独立して選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、それらが結合している
    原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個の
    ヘテロ原子を含む、５〜７員環の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、
    シアノ、アリール、アリールＣ1〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
    ルＣ1〜10アルキル、または−ＳＯ2Ｒi'からなる群から選択され； ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒa'か
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテ
    ロアリールは、各々必要に応じて、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｒi'は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、および
    アリールからなる群から選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応
    じて、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； Ｘ’’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）
    （Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５
    −テトラゾリルからなる群から選択され； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数である； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な
    塩を含む薬学的組成物であって； そしてさらにここで、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、約１５μＭ
    以下のＩＣ50により表されるようなＶＬＡ−４に対する結合親和性を有する、薬
    学的組成物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ1およびＲ2が、それらがそれぞれ結合している炭素原子
    およびＷと一緒になって結合して、ヘテロアリール環上に２個の窒素原子を有す
    るヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成する、請求項６７に記載
    の薬学的組成物。
  69. 【請求項６９】 請求項６８に記載の薬学的組成物であって、ここでＲ1お
    よびＲ2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子およびＷと一緒になって結
    合して、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、１−オキソ−１，２，５−
    チアジアゾール環または１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール環を形
    成し；ここで、該ピリダジン環、該ピリミジン環、該ピラジン環、該１−オキソ
    −１，２，５−チアジアゾール環または該１，１−ジオキソ−１，２，５−チア
    ジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素
    環式、およびハロゲンからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換され
    る、薬学的組成物。
  70. 【請求項７０】 Ｘ’’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'である、請求項６７に記載の薬
    学的組成物。
  71. 【請求項７１】 Ｒ24が、−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり、かつＲ25が水素
    である、請求項６７に記載の薬学的組成物。
  72. 【請求項７２】 請求項６７に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が
    、以下の式ＶＩＩａ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆ： 【化２６】 を有し、 ここで、 Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、
    置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロ
    アリールからなる群から選択され； Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＳＯ2Ｒ1 0 からなる群から選択され、ここでＲ10は、アルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素
    環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リールからなる群から選択され；そして Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
    複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から独立して選択され； Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコ
    キシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式
    およびハロゲンからなる群から独立して選択され；そして Ｒ18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群か
    ら選択され； Ｒ20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群から選
    択され； Ｒ21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置
    換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複
    素環式および置換複素環式からなる群から選択され； ｂは１または２である； ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な
    塩である、薬学的組成物。
  73. 【請求項７３】 前記化合物が、式ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅまたはＶＩＩｆから
    選択される、請求項７２に記載の薬学的組成物。
  74. 【請求項７４】 生物学的サンプルにおいてＶＬＡ−４を結合する方法であ
    って、該方法は、該生物学的サンプルと請求項２７、３８、４３または５０に記
    載の化合物を、該化合物がＶＬＡ−４に結合する条件下で接触させる工程を包含
    する、方法。
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