NO317090B1

NO317090B1 - 13-substituerte milbemycin-5-oksimderivater, anthelmistisk, middrepende og insektdrepende preparat som omfatter en slik forbindelse, fremgangsmate for beskyttelse av planter mot skade av parasitter samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et m

Info

Publication number: NO317090B1
Application number: NO19964090A
Authority: NO
Inventors: Kazuo Sato; Toshimitsu Toyama; Akio Saito
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2004-08-02
Also published as: CZ288178B6; EP0765879B1; CA2186650A1; US5861429A; HUP9602678A1; RU2128181C1; DE69611773T2; IL119321A0; PT765879E; NZ299460A; HU9602678D0; ES2155172T3; IL119321A; ATE199154T1; ZA968183B; EP0765879A1; KR100300376B1; KR970015592A; DE69611773D1; HK1003937A1

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse vedrører en serie av nye 13-substituerte milbemycin 5-oksimderivater som har verdifulle akaricide, insekticide og anthelmintiske virkninger. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte og preparater for anvendelse av disse forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter.

Det er flere klasser av kjente forbindelser med en struktur basert på en makrolidring med 16 ringatomer, som fås ved fermentasjon av forskjellige mikroorganismer eller halv-syntetisk ved kjemisk derivatisering av slike naturlige fermentasjonsprodukter, og som utviser akaricide, insekticide, anthelmintiske og antiparasittiske virkninger. Milbemycinene og avermektinene er eksempler på to slike klasser av kjente forbindelser, men andre finnes og identifiseres normalt innen teknikkens stand ved hjelp av forskjellige navn eller kode-tall. Navnene til disse forskjellige makrolidforbindelsené er generelt blitt tatt fra navnene eller kodetallene til mikro-organismene som produserer de naturlig forekommende medlemmer av hver klasse, og disse navnene er så blitt utvidet til å dekke de kjemiske derivatene i den samme klasse, med det resultat at det ikke har blitt noen standardisert systematisk nomenklatur generelt for slike forbindelser.

For å unngå forvirring vil det her bli brukt et standardisert nomenklatursystem som følger de normale reglene for navnsetting av derivater av organiske forbindelser slik det er anbefalt av International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, og som er basert på den hypotetiske opphavsforbindeIse som her er definert som "milbemycin", som er forbindelsen representert ved den følgende formel (A):

hvor Ra og R<b>begge er hydrogenatomer.

For å unngå tvil viser formelen (A) ovenfor også nummereringen av stillinger i makrolidringsysternet anvendt på de stillingene som har størst relevans for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

De naturlig fremstilte milbemyciner er en serie av makrolidforbindelser som er kjent for å ha anthelmintiske, akaricide og insekticide virkninger. Milbemycin D ble beskrevet i US patentskrift nr. 4 346 171, hvor det er henvist til som "forbindelse B-41D", og milbemycinene A3og A4ble beskrevet i US patentskrift nr. 3 950 360. Disse forbindelsene kan representeres ved hjelp av den ovenfor nevnte formel (A), hvor Ra i13-stilling er et hydrogenatom og R<b>i 25-stilling er en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe, idet disse forbindelsene betegnes henholdsvis milbemycin A3, milbemycin A4og milbemycin D. Milbemycinanalogen som har et hydrogenatom i 13-stilling, og som er substituert i 25-stilling med en sekundær butylgruppe, ble beskrevet i US patentskrift nr. 4 173 571, hvor den er kjent som "13-deoksy-22,23-dihydroaver-mektin Bia-aglykon".

Senere er det blitt fremstilt forskjellige derivater av de opprinnelige milbemycinene og avermektinene, og deres virkninger er blitt undersøkt. For eksempel er 5-forestrede milbemyciner blitt beskrevet i US patentskrifter nr. 4 201 861, 4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 og 4 547 491, i europeiske patentpublikasjoner nr. 8184, 102 721, 115 930, 180 539 og 184 989, og i japanske patentsøknader Kokai (dvs. gjort allment tilgjengelig) nr. 57-120589 og 59-16894.

13-hydroksy-5-ketomilbemycinderivater er blitt beskrevet i US patentskrift nr. 4 423 209. Milbemycin 5-oksimderivater ble beskrevet i US patentskrift nr. 4 54 7 520 og i europeisk patentpublikasjon nr. 203 832.

Milbemyciner med en esterbinding i 13-stillingen er av særlig relevans for foreliggende oppfinnelse, og en rekke forbindelser hvor 13-hydroksygruppen i forbindelsene med den ovenfor nevnte formel (A) er blitt forestret, er beskrevet i japansk patent Kokai-søknad nr. Sho 61-180787, som beskriver estere av flere forskjellige karboksylsyrer, slik som alkan-syrene. Andre milbemycinderivater med en esterbinding i 13-stillingen er beskrevet i japansk patent Kokai-søknad nr. Hei 1-104078. I denne publikasjonen er det beskrevet forbindelser hvor karboksylsyreresten har en sidekjede, slik som en alkylgruppe, i a-stillingen i karboksylsyregruppen.

Den nærmeste teknikkens stand for foreliggende oppfinnelse menes av oss å være representert ved US patentskrift nr. 4 963 582 (ekvivalent til europeisk patent nr. 246 739), som beskriver en serie av 13-esterderivater. Disse atskiller seg imidlertid fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved typen av gruppen i 13-stillingen.

De forskjellige klassene av milbemycinbeslektede makrolidforbindelser henvist til ovenfor, er alle beskrevet som å ha én eller flere typer av aktivitet som antibiotiske, anthelmintiske, ektoparasittiske, akaricide eller andre pesti-cide midler. Det er imidlertid fortsatt et vedvarende behov for å tilveiebringe slike midler med forbedret aktivitet mot én eller flere klasser av jordbruks- og hagebruksskadedyr.

Det er nå blitt oppdaget at aktiviteten av slike milbemycinbeslektede derivater kan forbedres ved passende utvelgelse av kombinasjonen av substituenter på makrolid-systemet, spesielt substituentene i 13-stilling. Særlig er det nå blitt funnet at aktiviteten av forbindelsene kan forbedres ved hjelp av passende utvelgelse av visse høyspesifikke ester-grupper i 13-stillingen, som angitt nedenunder. Generelt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilbøyelige til å ha en bedre skadedyrdrepende aktivitet enn forbindelsene ifølge teknikkens stand har, og mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en svært vesentlig bedre aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig vesentlig mer aktive enn forbindelsene ifølge teknikkens stand, inkludert US patentskrift nr. 4 963 582, spesielt mot fluer.

Kort oppsummering av oppfinnelsen

Det er følgelig et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe slike makrolidforbindelser som har forbedret aktivitet.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for profylakse av skade på dyr av parasitter.

Det er et enda ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe skadedyrdrepende preparater og en fremgangsmåte for anvendelse av forbindelsene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med formel (I):

hvor:

R<1>er en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe

eller en sek.-butylgruppe,

X er en karbonylgruppe eller en metylengruppe,

Z er en gruppe med formel {i) eller (ii):

hvor R<2>er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og m er et helt tall fra 2 til 5,

n er 0 eller 1,

R<3>er en nitrogruppe, en aminogruppe, en (Ci-C4alkyl) -

aminogruppe, en di (Ci-C4alkyl) aminogruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en (Ci-Csalkoksy) - (C2-C3alkoksy) gruppe eller en gruppe med formel (iii), (iv), (v), (vi), (vii) eller (viii):

hvor:

R<4>er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,

en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, og som er substituert med minst

én av substituentene a definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én av substi-

tuentene y definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe med fra 3 til 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, idet den heterosykliske gruppe er usubstituert,

R<5>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har

fra 1 til 4 karbonatomer,

R<6>er et hydrogenatom,

R<7>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer,

Y er et oksygenatom eller et svovelatom,

r er 1, 2 eller 3,

Q er en metylengruppe,

R<8>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,

R<9>er en alkylgruppe som har fra '1 til 6 karbonatomer,

idet substituenter a er valgt fra: halogen-

atomer, cyangrupper, alkoksygrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, alkyltiogrupper som har fra l til

4 karbonatomer, alkylsulfonylgrupper som har fra 1

til 4 karbonatomer, alkanoyloksygrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, karbosykliske aryloksygrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, karbosykliske aryltiogrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, karbosykliske arylsulfonylgrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N- (C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl)aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, og N- (C2-C5alkoksykarbonyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper,

substituenter y er valgt fra halogenatomer, hydroksygrupper, cyangrupper og nitrogrupper,

og salter derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre et anthelmintisk, akaricid og insekticid preparat som omfatter en anthelmintisk, akaricid og insekticid forbindelse i blanding med en land bruksmessig eller hagebruksmessig akseptabel bærer og fortynner, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (I) og salter derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer enda ytterligere en fremgangsmåte for beskyttelse av planter mot skade av parasitter valgt fra gruppen bestående av akarider, helminter og insekter, som er kjennetegnet ved påføring av en aktiv forbindelse på plantene eller pa deler av eller reproduserbart stoff Cf.eks. frø) fra plantene, eller på et sted som omfatter plantene eller deler av plantene eller reproduserbart stoff fra plantene, hvor den aktive forbindelse er valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (I) og salter derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav som definert i hvilket som helst av kravene 1-23, til fremstilling av et medikament for profylakse av skade på dyr av parasitter valgt fra akarider, helminter og insekter.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan R<1>være en metyl-, etyl-, isopropyl- eller sek.-butylgruppe. Av disse er metyl- og etylgruppen foretrukket, og etylgruppen er mest foretrukket.

X er en metylen- eller karbonylgruppe, hvorav karbonylgruppen er foretrukket.

Når Z er en gruppe med formel >C=(R<2>)2og R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, kan dette være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, dvs. metyl-, etyl-, propyl- og isopropylgruppen, hvorav metylgruppen er foretrukket.

Når Z er en gruppe med formel =C=(CH2)m, kan m være et helt tall fra 2 til 5, dvs. 2, 3, 4 eller 5, og i dette

tilfellet er Z en spirosykloalkylgruppe, nærmere bestemt henholdsvis en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller syk-loheksylgruppe. Av disse foretrekker vi særlig syklopropyl- og syklobutylgruppen.

Når R<3>er en {Ci-C4alkyl) aminogruppe, kan alkyldelen i denne gruppen være en rettkjedet eller forgrenet gruppe, og eksempler på slike grupper omfatter metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamirio-, isobutylamino-, sek.-butylamino- og t-butylaminogruppen, hvorav vi foretrekker metylamino-, etylamino-, propylamino- og butylaminogruppen, idet metylaminogruppen er mest foretrukket.

Når R3 er en di (Ci-C4alkyl) aminogruppe, kan de to alkylgruppene være like eller forskjellige og kan være rett-kjedede eller forgrenede grupper med fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på slike grupper omfatter dimetylamino-, dietyl-amino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, di-isobutylamino-, di-sek.-butylamino-, di-t-butylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-propylamino-, N-metyl-N-isopropylamino- , N-metyl-N-butylamino-, N-metyl-N-isobutylamino-, N-metyl-N-sek.-butylamino-, N-metyl-N-t-butylamino-, N-etyl-N-propylamino-, N-etyl-N-isopropylamino-, N-etyl-N-butylamino-, N-etyl-N-isobutylamino-, N-etyl-N-sek.-butylamino-, N-etyl-N-t-butylamino-, N-propyl-N-isopropylamino-, N-propyl-N-butylamino-, N-propyl-N-isobutylamino-, N-propyl-N-sek.-butylamino-, N-propyl-N-t-butylamino-, N-isopropyl-N-butylamino-, N-isopropyl-N-isobutylamino-, N-isopropyl-N-sek.-butylamino-, N-isopropyl-N-t-butylamino-, N-butyl-N-isobutylamino-, N-butyl-N-sek.-butylamino-, N-butyl-N-t-butylamino-, N-isobutyl-N-sek.-butylamino-, N-isobutyl-N-t-butylamino- og N-sek.-butyl-N-t-butylaminogruppen, hvorav vi foretrekker de gruppene hvor de to alkylgruppene er like, spesielt dimetylamino-, di-etylamino-, dipropylamino- og dibutylaminogruppen, hvorav dimetylamino- og dietylaminogruppen er mest foretrukket.

Når R3 er en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, dvs. metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy-og t-butoksygruppen, hvorav vi foretrekker metoksy-, etoksy-, propoksy- og butoksygruppen, idet metoksy- og etoksygruppen er mer foretrukket og metoksygruppen er mest foretrukket.

Når R3 er en (Ci-C3alkoksy) - (C2-C3alkoksy)gruppe, kan hver alkoksygruppe være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 3, eller 2 eller 3, karbonatomer, og kan være valgt fra dialkoksygruppene som er angitt ovenfor. Eksempler på slike alkoksyalkoksygrupper omfatter 1-metoksyetoksy-, 1-etoksyetoksy-, 1-propoksyetoksy-, 1-isopropoksyetoksy-, 1-butoksyetoksy-, 1-isobutoksyetoksy-, 1-sek.-butoksyetoksy-, 1-t-butoksyetoksy-, 2-metoksyetoksy-, 2-etoksyetoksy-, 2-propoksyetoksy-, 2-isopropoksyetoksy-, 2-butoksyetoksy-, 2-isobutoksyetoksy-, 2-sek.-butoksyetoksy-, 2-t-butoksyetoksy-, 1-metoksypropoksy-, 1-etoksypropoksy-, 1-propoksypropoksy-, 1-isopropoksypropoksy-, 1-butoksypropoksy-, 1-isobutoksypropoksy-, 1-sek.-butoksypropoksy-, 1-t-butoksypropoksy-, 2-metoksypropoksy-, 2-etoksypropoksy-, 2-propoksypropoksy-, 2-isopropoksypropoksy-, 2-butoksypropoksy-, 2-isobutoksypropoksy-, 2-sek.-butoksypropoksy-, 2-t-butoksypropoksy-, 3-metoksypropoksy-, 3-etoksypropoksy-, 3-propoksypropoksy-, 3-isopropoksypropoksy-, 3-butoksypropoksy-, 3-isobutoksypropoksy-, 3 -sek.-butoksypropoksy- og 3-t-butoksypropoksygruppen, hvorav 2-metoksyetoksy-, 2-etoksyetoksy-, 2-propoksyetoksy-, 2-isopropoksyetoksy-, 2-butoksyetoksy-, 2-isobutoksyetoksy-, 2-sek.-butoksyetoksy- og 2-t-butoksyetoksygruppen er foretrukket, idet 2-metoksyetoksy-gruppen er mest foretrukket.

Når R3 er en gruppe med formel (iii) :

og R<4>er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 2-metylbutyl-, 1-etylpropyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 2-etyl-butyl-, heksyl- og isoheksylgruppen. Av disse foretrekker vi de alkylgruppene som har fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og isobutyl-gruppen, mer foretrukket metyl- og etylgruppen, og mest fore-

trukket metylgruppen. De resulterende grupper med formel (iii) er alkanoylaminogruppene med fra 2 til 7, fortrinnsvis 2 eller 3, karbonatomer, og således er de gruppene med formel (iii), hvor f.eks. R<4>er en metyl- eller etylgruppe, henholdsvis acetylamino- og propionylaminogruppen.

NårR<3>er en gruppe med formel (iii), og R<4>er en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a definert ovenfor, kan alkyl-gruppen være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter de usubstituerte alkylgrupper som er angitt ovenfor. Eksempler på gruppene og atomene som er omfattet i substituenter a, er angitt nedenunder. Som forklart ovenfor, er den resulterende gruppe med formel (iii) en alkanoylaminogruppe som har fra 2 til 7 karbonatomer, som i dette tilfellet er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a. Spesifikke eksempler på slike alkanoylaminogrupper representert ved R3 omfatter:

halogenerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til

7 karbonatomer, spesielt halogenerte acetylaminogrupper (slik som kloracetylamino-, dikloracetylamino-, trikloracetylamino-, bromacetylamino-, fluoracetylamino-, difluoracetylamino- og trifluoracetylaminogruppen), halogenerte propionylaminogrupper (slik som 3-klorpropionylamino-, 3-diklorpropionylamino-, 3-triklorpropionylamino- og 3-trifluorpropionylaminogruppen), halogenerte butyrylaminogrupper (slik som 4-klorbutyrylamino-, 4-diklorbutyrylamino-, 4-triklorbutyrylamino- og 4-trifluor-butyrylaminogruppen), halogenerte pentanoylaminogrupper (slik som 5-klorpentanoylamino-, 5-diklorpentanoylamino-, 5-triklor-pentanoylamino- og 5-trifluorpentanoylaminogruppen), halogenerte heksanoylaminogrupper (slik som 6-klorheksanoylamino-, 6-diklorheksanoylamino-, 6-triklorheksanoylamino- og 6-tri-fluorheksanoylaminogruppen) og halogenerte heptanoylaminogrupper (slik som 7-klorheptanoylamino-, 7-diklorheptanoyl-amino-, 7-triklorheptanoylamino- og 7-trifluorheptanoylamino-gruppen); av disse foretrekker vi de halogenerte acetylaminogrupper, spesielt kloracetylamino-, bromacetylamino-, difluor acetylamino- og trifluoracetylaminogruppen;

cyansubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt cyansubstituerte acetylaminogrupper, slik som cyanacetylaminogruppen, cyansubstituerte propionylaminogrupper, slik som 3-cyanpropionylaminogruppen, cyansubstituerte butyrylaminogrupper, slik som 4 -cyanbutyryl-aminogruppen, cyansubstituerte pentanoylaminogrupper, slik som 5- cyanpentanoylaminogruppen, cyansubstituerte heksanoylaminogrupper, slik som 6-cyanheksanoylaminogruppen, og cyansubstituerte heptanoylaminogrupper, slik som 7-cyanheptanoylamino-gruppen; av disse foretrekker vi de cyansubstituerte acetylaminogrupper, spesielt cyanacetylaminogruppen;

alkyltiosubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt alkyltiosubstituerte acetylaminogrupper [slik som metyltioacetylamino-, di(metyltio)-acetylamino-, tri(metyltio)acetylamino-, propyltioacetylamino-, etyltioacetylamino-, di(etyltio)acetylamino- og tri-(etyltio)acetylaminogruppen], alkyltiosubstituerte propionylaminogrupper [slik som 3-metyltiopropionylamino- og 3-di-(metyltio)propionylaminogruppen], alkyltiosubstituerte butyrylaminogrupper [slik som 4-metyltiobutyrylamino- og 4-di-(metyltio)butyrylaminogruppen], alkyltiosubstituerte pentanoylaminogrupper [slik som 5-metyltiopentanoylamino- og 5-di-(metyltio)pentanoylaminogruppen], alkyltiosubstituerte heksanoylaminogrupper [slik som 6-metyltioheksanoylamino- og 6- di(metyltio)heksanoylaminogruppen] og alkyltiosubstituerte heptanoylaminogrupper [slik som 7-metyltioheptanoylamino- og 7- di(metyltio)heptanoylaminogruppen]; av disse foretrekker vi de alkyltiosubstituerte acetylaminogrupper, spesielt metyltioacetylamino-, propyltioacetylamino- og di(etyltio)acetylaminogruppen ;

alkylsulfonylsubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt alkylsulfonylsubstituerte acetylaminogrupper [slik som metylsulfonylacetylamino-, di(metylsulfonyl)acetylamino-, tri(metylsulfonyl)acetylamino-, propylsulfonylacetylamino-, etylsulfonylacetylamino-, di-(etylsulfonyl)acetylamino- og tri(etylsulfonyl)acetylaminogruppen] , alkylsulfonylsubstituerte propionylaminogrupper

[slik som 3-metylsulfonylpropionylamino- og 3-di(metylsulfonyl)propionylaminogruppen], alkylsulfonylsubstituerte butyrylaminogrupper [slik som 4-metylsulfonylbutyrylamino- og 4-di-(metylsulfonyl)butyryiaminogruppen], alkylsulfonylsubstituerte pentanoylaminogrupper [slik som 5-metylsulfonylpentanoylamino-og 5-di(metylsulfonyl)pentanoylaminogruppen], alkylsulfonylsubstituerte heksanoylaminogrupper [slik som 6-metylsulfonyl-heksanoylamino- og 6-di(metylsulfonyl)heksanoylaminogruppen] og alkylsulfonylsubstituerte heptanoylaminogrupper [slik som 7-metylsulfonylheptanoylamino- og 7-di(metylsulfonyl)heptano-ylaminogruppen]; av disse foretrekker vi de alkylsulfonylsubstituerte acetylaminogrupper, spesielt metylsulfonylacetylamino-, propylsulfonylacetylamino- og di(etylsulfonyl)acetylaminogruppen;

alkanoyloksysubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt alkanoyloksysubstituerte acetylaminogrupper (slik som acetoksyacetylamino-, propionyloksyacetylamino- og butyryloksyacetylaminogruppen), alkanoyloksysubstituerte propionylaminogrupper (slik som 3-acetoksy-propionylaminogruppen), alkanoyloksysubstituerte butyrylaminogrupper (slik som 4-acetoksybutyrylaminogruppen), alkanoyloksysubstituerte pentanoylaminogrupper (slik som 5-acetoksy-pentanoylaminogruppen), alkanoyloksysubstituerte heksanoylaminogrupper (slik som 6-acetoksyheksanoylaminogruppen) og alkanoyloksysubstituerte heptanoylaminogrupper (slik som 7-acetoksyheptanoylaminogruppen); av disse foretrekker vi de alkanoyloksysubstituerte acetylaminogrupper, spesielt acetoksyacetylamino-, propionyloksyacetylamino- og 3-acetoksy-propionylaminogruppen;

aryloksysubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt aryloksysubstituerte acetylaminogrupper, slik som fenoksyacetylaminogruppen, aryloksysubstituerte propionylaminogrupper, slik som 3-fenoksypropion-yl aminogruppen, aryloksysubstituerte butyrylaminogrupper, slik som 4-fenoksybutyrylaminogruppen, aryloksysubstituerte pentanoylaminogrupper, slik som 5-fenoksypentanoylaminogruppen, aryloksysubstituerte heksanoylaminogrupper, slik som 6-fen-oksyheksanoylaminogruppen, og aryloksysubstituerte heptanoyl-

aminogrupper, slik som 7-fenoksyheptanoylaminogruppen; av disse foretrekker vi de aryloksysubstituerte acetylaminogrupper, spesielt fenoksyacetylaminogruppen;

aryltiosubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt aryltiosubstituerte acetylaminogrupper, slik som fenyltioacetylaminogruppen, aryltiosubstituerte propionylaminogrupper, slik som 3-fenyltiopropio-nylaminogruppen, aryltiosubstituerte butyrylaminogrupper, slik som 4-fenyltiobutyrylaminogruppen, aryltiosubstituerte pentanoylaminogrupper, slik som 5-fenyltiopentanoylaminogruppen, aryltiosubstituerte heksanoylaminogrupper, slik som 6-fenyl-tioheksanoylaminogruppen, og aryltiosubstituerte heptanoylaminogrupper, slik som 7-fenyltioheptanoylaminogruppen,- av disse foretrekker vi de aryltiosubstituerte acetylaminogrupper, spesielt fenyltioacetylaminogruppen,-arylsulfonylsubstituerte alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt arylsulfonylsubstituerte acetylaminogrupper, slik som fenylsulfonylacetylaminogruppen, arylsulfonylsubstituerte propionylaminogrupper, slik som 3-fenylsulfonylpropionylaminogruppen, arylsulfonylsubst ituerte butyrylaminogrupper, slik som 4-fenylsulfonylbutyrylamino-gruppen, arylsulfonylsubstituerte pentanoylaminogrupper, slik som 5-fenylsulfonylpentanoylaminogruppen, arylsulfonylsubstituerte heksanoylaminogrupper, slik som 6-fenylsulfonylheksano-ylaminogruppen, og arylsulfonylsubstituerte heptanoylaminogrupper, slik som 7-fenylsulfonylheptanoylaminogruppen; av disse foretrekker vi de arylsulfonylsubstituerte acetylaminogrupper, spesielt fenylsulfonylacetylaminogruppen;

(C2-Csalkanoyl) aminosubstituerte C2-C7alkanoylaminogrupper, spesielt: substituerte acetylaminogrupper, slik som (N-acetylamino)acetylamino-, (N-butyrylamino)acetylamino- og (N-valerylamino)acetylaminogrupper, substituerte propionylaminogrupper, slik som 3-(N-acetylamino)propionylamino-, 3-(N-butyrylamino)propionylamino- og 3-(N-valerylamino)propionylaminogrupper, substituerte butyrylaminogrupper, slik som 4-(N-acetylamino)butyrylamino-, 4-(N-butyrylamino)butyrylamino- og 4-(N-valerylamino)butyrylaminogrupper, substituerte valerylaminogrupper, slik som 5-(N-acetylamino)valerylamino-, 5-(N-

butyrylamino)valerylamino- og 5-(N-valerylamino)valerylaminogrupper; av disse er (N-acetylamino)acetylaminogruppen foretrukket ;

N- (C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminosubstituerte alkanoylaminogrupper hvor alkanoylaminodelen har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt: substituerte acetylaminogrupper, slik som (N-metyl-N-acetylamino)acetylamino-, (N-etyl-N-acetylamino)acetylamino-, (N-propyl-N-acetylamino)acetylamino-, (N-metyl-N-butyrylamino)acetylamino-, (N-etyl-N-butyrylamino)-acetylamino-, (N-propyl-N-butyrylamino)acetylamino-, (N-metyl-N-valerylamino)acetylamino-, (N-etyl-N-valerylamino)acetylamino- og (N-propyl-N-valerylamino)acetylaminogruppen, substituerte propionylaminogrupper, slik som 3-(N-metyl-N-acetylamino) propionylamino-, 3-(N-etyl-N-acetylamino)propionylamino-, 3-(N-propyl-N-acetylamino)propionylamino-, 3-(N-metyl-N-butyrylamino)propionylamino-, 3-(N-etyl-N-butyrylamino)propionylamino-, 3-(N-propyl-N-butyrylamino)propionylamino-, 3-(N-metyl-N-valerylamino)propionylamino-, 3-(N-etyl-N-valerylamino) propionylamino- og 3 -(N-propyl-N-valerylamino)propionylaminogruppen, substituerte butyrylaminogrupper, slik som 4-(N-metyl-N-acetylamino)butyrylamino-, 4-(N-etyl-N-acetylamino)-butyrylamino-, 4-(N-propyl-N-acetylamino)butyrylamino-, 4-{N-metyl-N-butyrylamino)butyrylamino-, 4-(N-etyl-N-butyrylamino)-butyrylamino-, 4-(N-propyl-N-butyrylamino)butyrylamino-, 4-(N-metyl-N-valerylamino)butyrylamino-, 4-(N-etyl-N-valerylamino)-butyrylamino- og 4-(N-propyl-N-valerylamino)butyrylaminogrup-pen, og substituerte valerylaminogrupper, slik som 5-(N-metyl-N-acetylamino)valerylamino-, 5-(N-etyl-N-acetylamino)valerylamino-, 5-(N-propyl-N-acetylamino)valerylamino-, 5-(N-metyl-N-butyrylamino)valerylamino-, 5-(N-etyl-N-butyrylamino)valerylamino-, 5-(N-propyl-N-butyrylamino)valerylamino-, 5-(N-metyl-N-valerylamino)valerylamino-, 5-(N-etyl-N-valerylamino)valerylamino- og 5-(N-propyl-N-valerylamino)valerylaminogruppen; av disse er (N-metyl-N-acetylamino)acetylaminogruppen foretrukket ;

alkoksykarbonylaminosubstituerte alkanoylaminogrupper hvor alkoksykarbonyldelen har fra 2 til 5 karbonatomer og alkanoylaminodelen har fra 2 til 7 karbonatomer, spesielt

alkoksykarbonylaminosubstituerte acetylaminogrupper [slik som 2-metoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-metoksykarbonylaminopropionylamino-, 2-etoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-etoksykarbonylaminopropionylamino-, 2-propoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-propoksykarbonylaminopropionylamino-, 2-isopropoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-isopropoksykarbo-nylaminopropionylamino-, 2-butoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-butoksykarbonylaminopropionylamino-, 2-t-butoksykarbonylaminopropionylamino- og 3-t-butoksykarbonylamino-propionyl aminogruppen] , alkoksykarbonylaminosubstituerte butyrylaminogrupper [slik som 2-metoksykarbonylaminobutyrylamino-, 4-metoksykarbonylaminobutyrylamino-, 2-etoksykarbo-nylaminobutyrylamino- og 4-etoksykarbonylaminobutyrylamino-gruppen] , alkoksykarbonylaminosubstituerte isobutyryiamino-grupper [slik som 2-metoksykarbonylamino-2-metylpropionyl-amino-, 2-etoksykarbonylamino-2-metylpropionylamino-, 2-propoksykarbonylamino-2-metylpropionylamino-, 2-isopropoksykarbonylamino-2-metylpropionylamino-, 2-butoksykarbonylamino-2-metylpropionylamino- og 2-t-butoksykarbonylamino-2-metyl-propionylaminogruppen], alkoksykarbonylaminosubstituerte pentanoylaminogrupper [slik som 5-metoksykarbonylaminopentano-ylamino- og 5-etoksykarbonylaminopentanoylaminogruppen], alkoksykarbonylaminosubstituerte 4-metylpentanoylaminogrupper [slik som 2-metoksykarbonylamino-4-metylpentanoylamino- og 2-etoksykarbonylamino-4-metylpentanoylaminogruppen], alkoksykarbonylaminosubstituerte isovalerylaminogrupper [slik som 2-metoksykarbonylamino-3-metylbutyrylamino- og 2-etoksykarbonyl-amino-3-metylbutyrylaminogruppen], alkoksykarbonylaminosubstituerte heksanoylaminogrupper [slik som 6-metoksykarbonylamino-heksanoylaminogruppen], alkoksykarbonylaminosubstituerte 3,3-dimetylbutyrylaminogrupper [slik som 2-metoksykarbonylamino-3,3-dimetylbutyrylamino- og 2-etoksykarbonylamino-3,3-dimetyl-butyrylaminogruppen] og alkoksykarbonylaminosubstituerte heptanoylaminogrupper [slik som 7-metoksykarbonylaminoheptano-ylaminogruppen]; av disse foretrekker vi de alkoksykarbonyl-aminosubst ituerte acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, isobutyrylamino-, isovalerylamino-, 4-metylpentanoyl-amino- og 3,3-dimetylbutyrylaminogrupper, spesielt metoksy- karbonylaminoacetylamino-, etoksykarbonylaminoacetylamino-, t-butoksykarbonylaminoacetylamino-, 2-metoksykarbonylaminopropionylamino-, 3-metoksykarbonylaminopropionylamino-, 2-metoksykarbonylaminobutyrylamino-, 2-metoksykarbonylamino-2-metylpropiony1amino-, 2 -metoksykarbony1amino-3 -metylbutyryl-amino-, 2-metoksykarbonylamino-4-metylpentanoylamino- og 2-metoksykarbonylamino-3,3-dimetylbutyrylaminogruppen;

N- (C2-C5alkoksykarbamoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminosubstituerte alkanoylaminogrupper, spesielt N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte acetylaminogrupper [slik som (N-metoksykarbonyl-N-metylamino)acetylamino-, (N-etoksykarbonyl-N-metylamino)acetylamino-, (N-propoksykarbonyl-N-metylamino)-acetylamino-, (N-isopropoksykarbonyl-N-metylamino)acetylamino-, (N-butoksykarbonyl-N-metylamino)acetylamino- og (N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)acetylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte propionylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 3-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 2-{N-etoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 3 -(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 2-(N-propoksykarbonyl-N-metylamino) propionylamino- , 3-(N-propoksykarbonyl-N-metylamino)-propionylamino-, 2-(N-isopropoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino- , 3-(N-isopropoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 2-(N-butoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 3-(N-butoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino-, 2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propionylamino- og 3-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)propionylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte butyrylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)butyrylamino-, 4-(N-metoksykarbonyl -N-metylamino) butyrylamino-, 2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)butyrylamino- og 4-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-butyrylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte isobutyrylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-2-métylpropionylamino-, 2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-2-metylpropionylamino-, 2-(N-propoksykarbonyl-N-metylamino)-2-metylpropionylamino-, 2-(N-isopropoksykarbonyl-N-metylamino)-2-metylpropionylamino-, 2-(N-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-metylpropionylamino- og 2-(N-t-butoksykarbonyl- N-metylamino)-2-metylpropionylaminogruppen] , N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte pentanoylaminogrupper [slik som 5-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)pentanoylamino- og 5-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)pentanoylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte 4-metylpentanoylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-4-metylpentanoyl-amino- og 2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-4-metylpentanoyl-aminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte isovalerylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino) amino-3-metylbutyrylamino- og 2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-3-metylbutyrylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte heksanoylaminogrupper [slik som 6-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)heksanoylaminogruppen], N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte 3,3-dimetylbutyrylaminogrupper [slik som 2-(N-metoksykarbonyl-N-metylamino)-3,3-dimetylbutyrylamino- og 2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-3,3-dimetylbutyrylaminogruppen] og N-alkoksykarbonyl-N-alkylaminosubstituerte heptanoylaminogrupper [slik som 7-(N-metoksykarbonyl -N-metylamino) aminoheptanoylaminogruppem] ; av disse foretrekker vi de N-alkoksykarbonyl-N-metylaminosubstituerte acetylamino-, propionylamino- og butyrylaminogrupper, spesielt N-metoksykarbonyl-N-metylaminoacetylaminogruppen;

Når R<3>er en gruppe med formel (iii) og R<4>er en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, er denne gruppen en sykloalkylkarbonylaminogruppe. Eksempler på slike grupper omfatter syklopropankarbonylamino-, syklobutankarbonylamino-, syklopentankarbonylamino-, sykloheksankarbonylamino-, N-metyl-N-syklopropankarbonylamino-, N-metyl-N-syklobutankarbonylamino-, N-metyl-N-syklopentankarbonylamino-, N-.metyl-N-sykloheksankarbonylamino-, N-etyl-N-syklopropankarbonylamino-, N-etyl-N-syklobutankarbonylamino-, N-etyl-N-syklopentankarbonylamino- , N-etyl-N-sykloheksankarbonylamino-, N-propyl-N-syklopropankarbonylamino-, N-propyl-N-syklobutankarbonylamino-, N-propyl-N-syklopentankarbonylamino- og N-propyl-N-sykloheksankarbonylaminogruppen.

Når R3 er en gruppe med formel (iii) og R4 er en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter y definert ovenfor, er substituenter y som eksemplifisert sepa-rat nedenunder. Eksempler på slike grupper med formel (iii) omfatter benzoylamino-, 1-naftoylamino-, 2-naftoylamino-, 1-fluorenkarbonylamino-, 1-fenantrenkarbonylamino-, 1-antracen-karbonylamino-, 2-fluorbenzoylamino-, 3-fluorbenzoylamino-, 4-fluorbenzoylamino-, 2-klorbenzoylamino-, 3-klorbenzoylamino-, 4-klorbenzoylamino-, 2-nitrobenzoylamino-, 3-nitrobenzoylamino-, 4-nitrobenzoylamino-, hvorav benzoylamino-, 2-fluorbenzoylamino- , 3-fluorbenzoylamino-, 4-fluorbenzoylamino-, 3-klorbenzoylamino-, 4-klorbenzoylamino-, 3-nitrobenzoylamino-og 4-nitrobenzoylaminogruppen er foretrukket.

Når R<3>er en gruppe med formel (iii) og R<4>er en heterosyklisk gruppe som har fra 3 til 6 ringatomer, hvorav minst ett er et nitrogenheteroatom, er den heterosykliske gruppe usubstituert. Eksempler på slike heterosykliske grupper omfatter laktam-, piperidyl-, pyrimidyl- og pyrrolidinyl-gruppen. Bestemte eksempler på grupper med formel (iii) omfatter 5-Y~laktamkarbonylamino-, 2-piperidinkarbonylamino-, 3-piperidinkarbonylamino-, 4-piperidinkarbonylamino-, 2-pyrimidinkarbonylamino-, 3-pyrimidinkarbonylamino-, 3-pyridinkarbonylamino-, 4-pyridinkarbonylamino- og 3-pyrrolidinkarbonylami-nogruppen, hvorav Y"la'ttamkarDOnylai:nin-0-, 3-pyridinkarbonylamino- og 4-pyridinkarbonylaminogruppen er særlig foretrukket.

Når R<3>er en gruppe med formel (iii), (iv), (vii) eller (viii) og Rs er en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2, karbonatomer, og eksempler omfatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og t-butylgruppen. Av disse foretrekker vi metylgruppen mest.

Når R<3>er en gruppe med formel (iv) og R<7>er en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe som har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 5, karbonatomer, og eksempler omfatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 2-metylbutyl-, 1-etylpropyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-di metylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 2-etyl-butyl-, heksyl- og isoheksylgruppen. Av disse foretrekker vi de alkylgruppene som har fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og isobutyl-gruppen, og mest foretrukket metylgruppen.

Når R3 er en gruppe med formel (iv) og R<7>er en sykloalkylgruppe, har denne fra 3 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppen.

Når R3 er en gruppe med formel (iv) og R<7>er en arylgruppe, er dette en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer. Eksempler på slike arylgrupper omfatter fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1-fluorenyl-, 1-fenantrenyl- og 1-antracenylgruppen, hvorav fenylgruppen er foretrukket.

Når R3 er en gruppe med formel (vii) eller (viii) ogR<8>er en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2, karbonatomer, og eksempler omfatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og t-butylgruppen. Av disse foretrekker vi mest metylgruppen.

Når R3 er en gruppe med formel (viii) og R<9>er en alkylgruppe, kan denne være hvilken som helst av de som er definert og eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<B>.

Substituenter a omfatter:

halogenatomer, slik som fluor-, klor-, brom- eller jodatomene, hvorav vi foretrekker fluor- og kloratomet;

cyangrupper;

alkoksygrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy- og t-butoksygruppen, mest foretrukket metoksygruppen;

alkyltiogrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metyltio-, etyltio-, propyltio-, isopropyltio-, butyltio-, isobutyltio-, sek.-butyltio- og t-butyltiogruppen, mest foretrukket metyltiogruppen;

alkylsulfonylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, propylsulfo-nyl-, i sopropylsulfonyl-, butylsulfonyl-, i sobutylsulfonyl-,

sek.-butylsulfonyl- og t-butylsulfonylgruppen, mest foretrukket metylsulfonylgruppen;

alkanoyloksygrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, slik som acetoksyr, propionyloksy-, butyryloksy-, isobutyryl-oksy-, valeryloksy-, isovaleryloksy- og pivaloyloksygruppen, hvorav acetoksygruppen er foretrukket;

karbosykliske aryloksygrupper som har fra 6 til

10 ringkarbonatomer, slik som fenoksy-, 1-naftyloksy- og 2-naftyloksygruppen, hvorav vi foretrekker fenoksygruppen;

karbosykliske aryltiogrupper som har fra 6 til

10 ringkarbonatomer, slik som fenyltio-, 1-naftyltio- og 2-naftyltiogruppen, hvorav vi foretrekker fenyltiogruppen;

karbosykliske arylsulfonylgrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, slik som fenylsulfonyl-, 1-naftylsulfo-nyl- og 2-naftylsulfonylgruppen, hvorav vi foretrekker fenyl-sulfonylgruppen;

alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, slik som acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, isobutyrylamino-, valerylamino-, isovalerylamino- og pivaloyl-aminogruppen, hvorav acetylaminogruppen er foretrukket;

N- (C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, slik som N-acetyl-N-metylamino-, N-propionyl-N-metylamino-, N-butyryl-N-metylamino-, N-isobutyryl-N-metylamino-, N-valeryl-N-metylamino-, N-isovaleryl-N-metylamino-, N-pivaloyl-N-metylamino-, N-acetyl-N-etylamino-, N-propionyl-N-etylamino-, N-butyryl-N-etylamino-, N-isobutyryl-N-etylamino-, N-valeryl-N-etylamino-, N-isovaleryl-N-etylamino-, N-pivaloyl-N-etylamino-, N-acetyl-N-propylamino-, N-propionyl-N-propylamino-, N-butyryl-N-propylamino-, N-isobutyryl-N-propylamino-, N-valeryl-N-propylamino-, N-isovaleryl-N-propylamino-, N-pivaloyl -N-propylamino- , N-acetyl-N-isopropylamino-, N-propionyl-N-isopropylamino-, N-butyryl-N-isopropylamino-, N-isobutyryl-N-isopropylamino-, N-valeryl-N-isopropylamino-, N-isovaleryl-N-isopropylamino-, N-pivaloyl-N-isopropylaminogruppen, hvorav N-metyl-N-acetylaminogruppen er foretrukket;

alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til

5 karbonatomer, slik som metoksykarbonylamino-, etoksykarbo-nylamino-, propoksykarbonylamino-, isopropoksykarbonylamino-, butoksykarbonylamino-, isobutoksykarbonylamino-, sek.-butoksykarbonylamino- og t-butoksykarbonylaminogruppen, mest foretrukket metoksykarbonylaminogruppen;

N- (C2-C5alkoksykarbonyl} -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, slik som N-metoksykarbonyl-N-metylamino-, N-etoksykarbonyl-N-metylamino-, N-propoksykarbonyl-N-metylamino-, N-isopropoksykarbonyl -N-metylamino- , N-butoksykarbonyl-N-metylamino-, N-isobutoksykarbonyl-N-metylamino-, N-sek.-butoksykarbonyl-N-metylamino-, N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino-, N-metoksykarbonyl -N-etylamino- , N-etoksykarbonyl-N-etylamino-, N-propoksykarbonyl-N-etylamino-, N-isopropoksykarbonyl-N-etylamino-, N-butoksykarbonyl-N-etylamino-, N-isobutoksykarbonyl-N-etylamino-, N-sek.-butoksykarbonyl-N-etylamino-, N-t-butoksykarbonyl-N-etylamino-, N-metoksykarbonyl-N-propylamino-, N-etoksykarbonyl-N-propylamino-, N-propoksykarbonyl-N-propylamino-, N-isopropoksykarbonyl-N-propylamino-, N-butoksykarbonyl -N-propylamino-, N-isobutoksykarbonyl-N-propylamino-, N-sek.-butoksykarbonyl-N-propylamino-, N-t-butoksykarbonyl-N-propylamino-, N-metoksykarbonyl-N-isopropylamino-, N-etoksykarbonyl -N- i sopropyl amino- , N-propoksykarbonyl-N-isopropylamino-, N-isopropoksykarbonyl-N-isopropylamino-, N-butoksykarbonyl -N-isopropylamino-, N-isobutoksykarbonyl-N-isopropylamino-, N-sek.-butoksykarbonyl-N-isopropylamino- og N-t-butoksykarbonyl-N-isopropylaminogruppen, mest foretrukket N-metoksykarbonyl-N-metylaminogruppen;

Eksempler på grupper som kan være inkludert i substituenter y, er: halogenatomer, slik som fluor-, klor-, brom- eller jodatomer, hvorav vi foretrekker fluor- og kloratomet;

hydroksygrupper;

cyangrupper;

nitrogrupper;

Når det er henvist til substituenter ovenfor, er det generelt ingen bestemt begrensning på antallet substituenter, bortsett fra slikt som kan være forårsaket av antallet substi-tuerbare stillinger og eventuelt av steriske begrensninger. Når gruppen er substituert, er det imidlertid generelt foretrukket med fra 1 til 3 substituenter, idet 0, 1 eller 2 sub stituenter er mer foretrukket, og 0 eller 1 er enda mer foretrukket .

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde flere asymmetriske karbonatomer i sine molekyler, og kan således danne optiske isomerer. Selv om disse alle er representert her ved hjelp av en enkelt molekylformel, omfatter foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, inkludert racemater derav. Når det anvendes stereospesifikke synteseteknikker eller optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer, kan individuelle isomerer fremstilles direkte; på den annen side kan, dersom det fremstilles en blanding av isomerer, de enkelte isomerer fås ved hjelp av vanlige oppløsningsteknikker. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan særlig foreligge i a-eller p-konfigurasjonen når det gjelder stereokjemien i 13-stillingen i milbemycinskjelettet. Selv om alle slike isomerer og blandinger derav utgjør en del av foreliggende oppfinnelse, er den foretrukne konfigurasjon J3-konfigurasjonen.

Foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelsene med formel (I) hvor: (A) . Z er en gruppe med formel (i), og R2 er en metyl- eller etylgruppe,

eller

(A<1>). Z er en gruppe med formel (ii) og m er 2, 3 eller 4.

(B) . n er 0.

(C) . R3 er en aminogruppe, en (d-C3alkyl) aminogruppe, en di (Ci-C3alkyl)aminogruppe, en alkoksygruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel (iii), (iv) , (v), (vi) eller (vii):

hvor:

R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,

en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, og som er substituert med minst én

substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a<1>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter y<1>definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe som har fra 3 til 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, idet den

heterosykliske gruppe er usubstituert;

R<5>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1

til 3 karbonatomer;

R<6>er et hydrogenatom;

R<7>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer,

en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ring-karbona t orne r,

Y er et oksygenatom eller et svovelatom;

r er 1, 2 eller 3;

Q er en metylengruppe;

R<8>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer;

substituenter a<1>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper, alkoksygrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, alkyltiogrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, alkanoyloksygrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, karbosykliske aryloksygrupper som har fra 6 til 10 ringkarbon-

atomer, karbosykliske aryltiogrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N- (C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, og N-(C2-C5alkoksykarbonyl)-N-(Ci-C3alkyl) aminogrupper; og

substituenter•y<1>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

Av disse foretrekker vi særlig de forbindelsene med formel (I) og salter derav hvor Z er som definert i (A) eller (A<1>) ovenfor, og R3 er som definert i (C) ovenfor, og spesielt de hvor Z er som definert i (A) eller (A<1>) ovenfor, R3 er som definert i (C) ovenfor, og n er som definert i (B).

Mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelsene med formel (I) hvor:

(D) .R<1>er en metyl- eller etylgruppe.

(E) . Z er en gruppe med formel (i), og R<2>er en

metylgruppe.

(E<1>). Z er en gruppe med formel (ii), og m er 2 eller 4 .

(F) . R<3>er en aminogruppe, en metylaminogruppe, en etylaminogruppe, en alkoksygruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel (iii) , (v) eller (vi):

hvor:

R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, og som er substituert med minst én

substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a<2>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter y<1>definert nedenunder, en heterosyklisk gruppe som har fra 3 til 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, hvor den heterosykliske

gruppe er usubstituert;

r er 1, 2 eller 3;

Q er en metylengruppe;

substituenter a<2>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, metyltiogrupper, etyltiogrupper, alkanoyloksygrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, fenoksygrupper, fenyltiogrupper, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N- (C2-C5-alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, og N- (C2-C5-alkoksykarbonyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper; og

substituenter y<2>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

Av disse foretrekker vi særlig de forbindelsene med formel (I) og salter derav hvor R<1>er som definert i (D) , Z er som definert i (E) eller (E<1>) ovenfor, og R<3>er som definert i

(F) ovenfor, og spesielt de hvor R<1>er som definert i (D) ovenfor, Z er som definert i (E) eller (E') ovenfor,R<3>er som

definert i (F) ovenfor, og n er som definert i (B) ovenfor.

Enda mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelsene med formel (I) hvor:

(G) . R<1>er en etylgruppe.

(H) . R<3>er en aminogruppe, en metylaminogruppe, en etylaminogruppe eller en gruppe med formel (iii) eller (vi):

hvor:

R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,

substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a<3>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 5 eller 6 karbonatomer, en fenylgruppe som er usubstituert eller som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter y<3>definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe som har 5 eller 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, hvor den

heterosykliske gruppe er usubstituert;

r er 2;

Q er en metylengruppe;

substituenter a<3>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, alkanoyloksygrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, fenoksygrupper, alkanoylaminogrupper som har 2 eller 3 karbonatomer og alkoksykarbonylaminogrupper som har 2 til 4 karbonatomer,- og

substituenter y<3>er valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

Av disse foretrekker vi særlig de forbindelsene med formel (I) og salter derav hvor R<1>er som definert i (G) , Z er som definert i (E) eller (E') ovenfor, og R<3>er som definert i

(H) ovenfor, og spesielt de hvor R<1>er som definert i (G) ovenfor, Z er som definert i (E) eller (E') ovenfor, R3 er som

definert i (H) ovenfor, og n er som definert i (B) ovenfor.

Eksempler på bestemte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelsene med formel (I):

hvor substituentene er som definert i tabell 1. I tabellen er de følgende forkortelser brukt: Ac acetyl Azt azetidinyl Bu butyl

cBu syklobutyl iBu isobutyl sBu sek.-butyl tBu t-butyl Bz benzyl

Et etyl

Hx heksyl cHx sykloheksyl Me metyl

Ph fenyl

Pip piperidyl Pn pentyl cPn syklopentyl Pr propyl cPr syklopropyl iPr isopropyl Pym pyrimidyl Pyr pyridy1 Pyrd pyrrolidinyl.

Av forbindelsene angitt ovenfor er foretrukne forbindelser som følger, dvs. forbindelsene nr.: 9, 16, 26, 28, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49,

51, 63, 64, 65, 66, 74, 75, 76, 81, 89, 91, 95, 96, 107, 110, 121, 132, 138, 139, 140, 144, 145, 148, 151, 160, 161, 165, 171, 174, 181, 191, 193, 198, 199, 200, 201, 202, 205, 209, 211, 212, 213, 214, 218, 228, 229, 230, 231, 240, 241, 246, 256, 272, 286, 289, 297, 309, 310, 313, 316, 320, 325, 326, 330, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 362, 363, 366, 367, 369, 372, 380, 381, 392, 399, 429, 431, 452, 453, 455, 457, 458, 461, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 472, 473, 474, 475, 484, 485, 488, 489, 491, 494, 500, 501, 503, 504, 547, 548, 551 og 552.

Mer foretrukne forbindelser er som følger, dvs. forbindelsene nr.: 9, 26, 42, 46, 63, 64, 65, 91, 96, 121, 144, 165, 171, 191, 209, 213, 214, 313, 320, 336, 457, 547 og 548.

De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene nr.: 46. 13-[2-(4-cyanacetylaminofenyl)-2-metylpropionyl-oksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOCH2CN, n = 0] ; 91. 13-{2-[4-(N-acetylglysyl)aminofenyl]-2-metyl-propionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHC0CH2NHAc, n = 0] ; 96. 13-{2-[4-(N-metoksykarbonylglysyl)metylamino-fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I):R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-N (Me) COCH2NHCOOMe, n = 0];

121. 13-[2-(4-metoksykarbonylaminofenyl)-2-metyl-propionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>=Et, X=CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOOMe, n = 0] ;

144. 13-{2- [4-(N-fenylkarbamoylamino)fenyl]-2-metyl-propionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{I) : R<1>= Et, X=CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCONHPh, n = 0] ;

165. 13-{2-[4-(2-oksooksazolin-3-yl)fenyl]-2-metyl-propionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-(2-okso-l,3-oksazolin-3-yl), n = 0] ;

171. 13-[1-(4-aminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin Ai [(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C(CH2)4, R<3>= 4-NH2, n = 0] ;

191. 13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklopentankarbonyl oksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C{CH2)4, R<3>= 4-NHAc, n = 0] ;

214. 13- [1-(4-acetoksyacetylaminofenyl)syklopentan-karbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4-NHC0CH20AC, n = 0] ;

313. 13-[1-{4-metansulfonylaminofenyl)syklopentan-karbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4-NHS02Me, n = 0] ;

336. 13-[1-(4-acetylaminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C(Et)2,R<3>=4-NHAc, n = 0] og

457. 13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklobutankarbonyl-oksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C(CH2)3, R<3>= 4-NHAc, n = 0] .

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av velkjente fremgangsmåter som er vanlige for fremstillingen av forbindelser av denne type, f.eks. som beskrevet nedenunder.

For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved hjelp av de følgende reaksjons-skjemaer A og B.

I formlene ovenfor:

R<1>/XfZ, n og Me er som definert ovenfor;

R<3a>er hvilken som helst av gruppene definert som R<3>, bortsett fra en aminogruppe eller en substituert aminogruppe, forbindelsen med formel (Ia) er inkludert i forbindelsene med formel (I), men har en gruppe R<3a>på fenylringen, i stedet for gruppenR<3>, forbindelsen med formel (Ia<1>) er inkludert i forbindelsene med formel (I), men har en nitrogruppe på fenylringen i stedet for gruppen R<3>, forbindelsen med formel (Ib) er inkludert i forbindelsene med formel (I), men har en aminogruppe på fenylringen i stedet for gruppen R<3>;

R<3c>er en substituert aminogruppe som er inkludert i definisjonene for R<3>, forbindelsen med formel (Ic) er inkludert i forbindelsene med formel (I), men har en gruppeR<3c>på fenylringen i stedet for gruppen R<3>.

15-hydroksymilbemycinderivatene med formel (III) som er anvendt som utgangsmaterialene ved denne fremgangsmåten, er kjente forbindelser som er beskrevet f.eks. i japansk patent Kokai-søknad nr. Sno 60-18191.

Trinn Al

I dette trinnet fremstilles en forbindelse med formel (IV) ved å omsette en forbindelse med formel (III) med en karboksylsyre eller en alkohol med formel (V):

i nærvær av en sterk organisk syre, slik som trifluormetan-sulfonByre.

Den sterke organiske syre, f.eks. trifluormetansulfonsyre, virker som en katalysator, og mengden av syre som anvendes behøver således i prinsippet ikke å være mer enn en katalytisk mengde. Den påkrevde mengde kan imidlertid variere bredt, avhengig av reaktiviteten til karboksylsyren eller alkoholen med formel (V) som anvendes. Generelt behøver mengden av trifluormetansulfonsyre ikke være mer enn ekvimolar i forhold til forbindelsen med formel (V).

Tilsetning av en pulverformet uorganisk forbindelse til reaksjonsblandingen kan i noen tilfeller akselerere reaksjonen. Eksempler på egnede uorganiske forbindelser som har en slik egenskap, omfatter: metallsalter, slik som kobbertrifluormetansulfonat, kobber(I)jodid, tinn(IV)jodid, kobolt-jodid eller nikkeljodid; celittfilterhjelp; silikagel eller alumina. Av disse foretrekker vi et kobbersalt, slik som kobbertrifluormetansulfonat eller kobber(I)jodid, og mest foretrukket er kobber(I)jodid.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings-midler omfatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, 1,2-dikloretan eller kloroform; estere, slik som etylacetat eller propylacetat; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetyloksyetan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosfor-syretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og nitriler, slik som acetonitril.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra -10 °C til 100 °C, mer foretrukket fra 0 til 50 °C. Den tiden som trengs for reaksjonen, kan også variere over et bredt område, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen ut-føres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 5 minutter til 6 timer, mer foretrukket fra 10 minutter til 2 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn A2

I dette trinnet fremstilles en forbindelse med formel (Ia) ved å omsette en forbindelse med formel (IV) med hydrok- sylamin eller et salt derav for å forandre karbonylgruppen i 5-stillingen til en hydroksyiminogruppe.

For denne reaksjonen kan det anvendes forskjellige typer av hydroksylaminsalter. Eksempler på salter som kan anvendes, omfatter: salter med uorganiske syrer, slik som hydrokloridet eller sulfatet; og salter med organiske syrer, slik som acetatet eller oksalatet. Av disse foretrekker vi hydrokloridet.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på

typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings-midler omfatter: lavere alkoholer som er fritt blandbare med

vann, slik som metanol, etanol eller propanol; eller en blanding av en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, og vann.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 °C til 50 °C. Den tiden som er påkrevd for reaksjonen, kan også variere mye, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 1 time til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn Bl

Før trinn Bl kan hydroksyiminogruppen i forbindelsen (Ia<1>) beskyttes ved hjelp av en syrelabil beskyttelsesgruppe, slik som en t-butyldimetylsilylgruppe. Innføring av beskyttelsesgruppen kan utføres ved hjelp av vanlige midler, f.eks. som beskrevet i "Protective Group in Organic Synthesis", 2. utg., T.W. Greene & P.G.M. Wut; John Wiley and Sons Inc., New York

(1991) .

I dette trinn Bl fremstilles en forbindelse med formel (Ib) som inneholder en aminogruppe, ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse med formel (Ia<1>), dvs. en forbindelse med formel (Ia) hvor R<3a>er en nitrogruppe.

Reduksjon av nitrogruppen kan oppnås ved hjelp av vanlige midler. Et eksempel på en egnet reduksjonsfremgangs-måte er katalytisk reduksjon under anvendelse av en edel-metallkatalysator, slik som palladium-på-karbon, palladium-på-bariumsulfat eller platinaoksid.

typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings-midler omfatter: alkoholer, slik som metanol eller etanol;

etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; og estere, slik som etylacetat.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 10 °C til 80 °C. Det nødven-dige tidsrom for reaksjonen kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 10 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.

En annen foretrukket reduktiv fremgangsmåte er reduksjon med sinkpulver i et oppløsningsmiddel av eddiksyre.

Denne reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 °C til romtemperatur. Det tidsrom som er nødvendig for reaksjonen, kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes.Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 30 minutter til 12 timer vanligvis være tilstrekkelig.

En mer foretrukket reduktiv fremgangsmåte er reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av en nikkelkatalysator.Egnede nikkelkatalysatorer omfatter: nikkelsalter, slik som nikkelklorid eller nikkelbromid; og trifenylfosfinkomplekser av disse nikkelsaltene. Trifenylfosfinkompleksene er foretrukket .

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings-midler omfatter: alkoholer, slik som metanol eller etanol; og etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 °C til romtemperatur. Det tidsrom er nødvendig for reaksjonen, kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 10 minutter til 120 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn B2

I dette trinnet fremstilles en forbindelse med formel (Ic) som inneholder en substituert aminogruppe (A-NH) ved om- setning av aminogruppen i en forbindelse med formel (Ib) med en syre eller med et reaktivt derivat derav som har formel A-OH (A er som definert nedenunder), eller med et isocyanat eller isotiocyanat, som definert nedenunder.

A er en av de følgende grupper med formel:

Isocyanatene og isotiocyanatene henvist til ovenfor har den følgende formel:

I formlene ovenfor erR<4>,R6,R7,R8,R<9>, R10, R11 og y som definert ovenfor.

Det er ingen bestemt begrensning på typen av de sure reaktive derivatene som anvendes, og hvilket som helst surt reaktivt derivat som vanligvis anvendes i kondensasjonsreak-sjoner av denne type, kan like godt bli brukt her. Eksempler på slike sure reaktive derivater omfatter: syrehalogenider, slik som syrekloridet eller syrebromidet; et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid, en aktiv ester eller et aktivt amid.

Når syren med formel A-OH selv anvendes, gjøres det bruk av et dehydratiseringsmiddel, slik som disykloheksyl-karbodiimid (DCC), 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, p-toluensulfonsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis 2-klor-l-metylpyridiniumjodid. Mengden av dehydratiseringsmiddel som anvendes, er fortrinnsvis fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol, pr. mol av syren (A-OH) som anvendes.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings- midler omfatter: hydrokarboner, slik som heksan, petroleter, benzen eller toluen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, metylenklorid eller 1,2-dikloretan; amider, slik som dimetylformamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; nitriler, slik som acetonitril; eller en blanding av hvilke som helst to eller flere derav; mer foretrukket metylenklorid eller 1,2-dikloretan.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra -70 °C til 90 °C, foretrukket fra 0 °C til 60 °C. Den tiden som er påkrevd for reaksjonen, kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsnings-midlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 15 minutter til 24 timer, nærmere bestemt fra

30 minutter til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Når et halogenid av en syre med formel A-OH anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base. Det er ingen bestemt begrensning på typen av basene som anvendes, og hvilken som helst base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser omfatter: organiske baser, slik som trietylamin, di-metylanilin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabisyklo-[4.3.0]nonen-5 (DBN) og l,8-diazabisyklo[5.4.0]undeken-7

(DBU).

Mengden av halogenidet av syren med formel A-OH er fortrinnsvis fra 1 til 10 mol, og mengden av basen som anvendes, er fortrinnsvis fra 2 til 8 mol, pr. mol av forbindelsen med formel (Ib).

De foretrukne oppløsningsmidler er de samme som når den tilsvarende karboksylsyre anvendes.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 °C til 50 °C. Den tiden som er påkrevd for reaksjonen, kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 5 minutter til 2 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Når det anvendes et isocyanat eller isotiocyanat, utføres reaksjonen i nærvær av et oppløsningsmiddel. De foretrukne oppløsningsmidler er de samme som de anbefalt ovenfor når det anvendes en karboksylsyre. Reaksjonsbetingelsene, slik som reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, er også de samme som de som er anbefalt ovenfor når det anvendes en karboksylsyre.

Forbindelser hvor R<3>er en gruppe med formel (v) eller (vi), kan fremstilles uten å anvende en forbindelse med formel A-OH eller et isocyanat eller isotiocyanat.

Dersom hydroksyiminogruppen er beskyttet ved hjelp av silylgruppen, fjernes beskyttelsesgruppen ved behandling med en syre i et oppløsningsmiddel i sluttrinnet.

Det er ingen bestemt begrensning på typen av syre-katalysatorene som anvendes, og enhver syrekatalysator som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike syrekatalysatorer omfatter: saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, metan-sulfonsyre og toluensulfonsyre.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt område av temperaturer, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke av avgjørende betydning for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som typen av oppløsningsmidlet og utgangsmaterialet eller reagenset som anvendes. Generelt finner vi det imidlertid passende å utføre reaksjonen ved en temperatur fra -100 °C til 100 °C, mer foretrukket fra 0 °C til 50 °C. Den tiden som er påkrevd for reaksjonen, kan også variere bredt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og typen av reagensene og oppløsningsmidlet som anvendes. Forutsatt at reaksjonen ut-føres under de foretrukne betingelser skissert ovenfor, vil imidlertid et tidsrom fra 5 minutter til 6 timer, mer foretrukket fra 10 minutter til 2 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløsningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på reagensene som er involvert, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss utstrekning. Eksempler på egnede oppløsnings-midler omfatter: lavere alkoholer som er fritt blandbare med vann, slik som metanol, etanol eller propanol; eller en blanding av en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, og vann.

Milbemycinene og de analoge naturlige produkter som

kan anvendes som utgangsmaterialene for syntesen av forbindelsene med formel (III), fås generelt som blandinger i forskjellige forhold mellom beslektede forbindelser, og de kan omset-tes etter å være blitt separert i de forskjellige fraksjonene, eller de kan anvendes i de ovenfor nevnte reaksjoner som blandinger, enten den naturlige blanding eller en kunstig fremstilt blanding. Forbindelsen som anvendes i hvert trinn av reaksjonen ovenfor, kan derfor være enten en enkeltforbindeIse eller en blanding av forbindelser. Følgelig kan forbindelsen

med formel (I) fremstilles som en enkeltforbindelse ellér som en blanding av forbindelser, og dersom den fremstilles som en blanding av forbindelser, kan den anvendes som sådan eller kan separeres i de enkelte forbindelser før bruk.

Etter fullførelse av hvert trinn kan hver målforbin-delse, forbindelsene med formel (IV), (Ia), (Ia<1>), (Ib) eller (Ic) isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlige midler og, om nødvendig, renses ved hjelp av hvilken som helst kjent fremgangsmåte, slik som kolonnekromatografi.

Forbindelsen med formel (V), det andre utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten, foreligger som mange forskjellige forbindelser som atskiller seg fra hverandre ved typen av gruppene Z og X festet via et eventuelt oksygenatom til fenylringen, og disse kan representeres ved hjelp av de følgende formler (Va), (Vb), (Vc) og (Vd):

I disse formlene er X og Z som definert ovenfor, og m' er 0 eller et helt tall fra 1 til 3.

Disse kan fremstilles ved en kombinasjon av vanlige syntetiske metoder og ved anvendelse av kommersielt tilgjenge-lige reagenser, som kort nevnt i (1) og (2) nedenunder.

fl) Når n = 1

Et a-alkyl-a-halogenalkanoat som enten er kommersielt tilgjengelig eller fremstilt ved ct-alkylering av et tilsvarende, kommersielt tilgjengelig alkanoat med en base og et alkylhalogenid etterfulgt av a-halogenering, får reagere med fenol i nærvær av en base, hvorved man får et a-(fenoksy)-a-alkyl-alkanoat. Hydrolyse av denne esteren gir en karboksylsyre med formel (Va). Når et dihalogenalkan, slik som 1,2-dibrometan, 1,3-dibrompropan eller 1,4-dibrompentan, anvendes som alkyl-halogenidet, kan det fås en sykloalkankarboksylsyre med formel (Vc). Den således erholdte karboksylsyre reduseres med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid, hvorved man får en alkohol med formel (Vb) eller (Vd).

f2) Når n = 0

Et a-fenyl-a,a-dialkylacetat, som fås ved a-alkylering av et kommersielt tilgjengelig fenylacetat med en tilsvarende base og et alkylhalogenid, hydrolyseres, hvorved man får en karboksylsyre med formel (Vila). Når det som alkylhalogenid anvendes et dihalogenalkan, slik som 1,2-dibrometan, 1,3-dibrompropan eller 1,4-dibrompentan, kan det fås en sykloalkankarboksylsyre med formel (Vc). Den således erholdte karboksylByre reduseres med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid, hvorved man får en alkohol med formel (Vb) eller (Vd).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk akaricid aktivitet. Videre er de aktive mot resistente midder som er vanskelige å kontrollere med kjente akaricider, og som nylig har forårsaket store vanskeligheter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også en sterk insekticid aktivitet, spesielt mot fluer, som er forholdsvis resistente mot andre milbemycinforbindelser, og kan derfor anvendes som insekticider. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser preventive effekter mot skadeinsekter, men har ingen fytotoksisitet, og landbruksplanter skades derfor aldri av disse forbindelsene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å utrydde mange forskjellige skadeinsekter, inkludert skadeinsekter som skader planter ved å suge på dem eller spise dem, skadeinsekter som er parasitter på planter, skadeinsekter som skader materialer på lager, skadelige insekter av sanitære grunner og lignende. Forbindelsene er også effektive mot forskjellige nematoder som angriper dyr som har landbruksmessig betydning.

Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som anthelmintika hos dyr, enten det er mennesker eller ikke mennesker, kan de administreres oralt i form av en flytende drikk. Drikken kan omfatte en oppløsning, suspensjon eller dispersjon av den aktive forbindelse i et passende ikke-toksisk oppløsningsmiddel eller vann, og i blanding med et oppslemmingsmiddel, slik som bentonitt, et fuktemiddel eller andre eksipienser. Drikken kan generelt også inneholde et antiskummingsmiddel. Den aktive forbindelse er normalt til stede i drikken i en mengde fra ca. 0,01 til 0,5 vekt%, mer foretrukket fra 0,01 til 0,1 vekt%.

Alternativt kan preparater administreres oralt i form av tørre faststoffer, fortrinnsvis i enhetBdoseringsform, slik som kapsler, piller eller tabletter, inneholdende den ønskede mengde av den aktive forbindelse. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande den aktive forbindelse enhetlig med egnede pulveriserte fortynningsmidler, fyllstoffer, desinte-grasjonsmidler og/eller bindemidler, f.eks. stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat og vegetabilsk gummi. Vekten og inn-holdene i preparatet kan variere bredt, avhengig av dyreslaget som skal behandles, infeksjonsomfanget, parasittypen og kroppsvekten til dyret som skal behandles.

Forbindelsene kan også administreres som et additiv til dyrefor, i hvilket tilfelle de kan være dispergert jevnt i foret, brukt som en overgjødsling eller brukt i form av pelleter. Innholdet av aktiv forbindelse i fåret er fortrinnsvis fra 0,0001 til 0,02 % for å oppnå den ønskede anthelmintiske aktivitet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, når de er opp-løst eller dispergert i flytende bærer, administreres parent-eralt til dyr ved injeksjon i den første mage, en muskel eller luftrøret, eller ved subkutan injeksjon. For parenteral administrering blandes den aktive forbindelse fortrinnsvis med en egnet vegetabilsk olje, slik som peanøttolje eller bomulls-frøolje. Innholdet av den aktive forbindelse i preparatet er generelt fra 0,05 til 50 vekt%.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk i blanding med en egnet bærer, slik som dimetylsulfoksid eller et hydrokarbonoppløsningsmiddel. Slike preparater påføres direkte utenpå dyret ved påsprøyting eller neddypping.

Dosen av den aktive forbindelse kan variere, avhengig av dyreslaget som skal behandles og typen og omfanget av para-sittinfeksjon. De beste resultatene for oral administrering oppnås imidlertid når dosen er fra ca. 0,01 til 100 mg, mer foretrukket fra 0,5 til 50 mg, pr. 1 kg kroppsvekt hos dyret. Forbindelsen kan administreres i en enkeltdose eller i opp-delte doser i løpet av et forholdsvis kort tidsrom, slik som fra 1 dag til 5 dager.

Når preparatet ifølge oppfinnelsen er ment for jordbruks- eller hagebruksanvendelse, er mange forskjellige former og formuleringer mulige. For eksempel kan det formuleres som støv, grovt støv, oppløselige pulvere, mikrogranuler, finmalte mikrogranuler, fuktbare pulvere, fortynnede emulsjoner, emul-gerbare konsentrater, vann- eller oljesuspensjoner eller vann-eller oljeoppløsninger (som kan være direkte påsprøytbare eller kan brukes til fortynning), aerosoler eller kapsler i polymerstoffer. Bæreren som anvendes, kan være naturlig eller syntetisk og organisk eller uorganisk, og den anvendes generelt for å hjelpe den aktive forbindelse til å nå den delen som skal behandles, og for å gjøre det lettere å lagre, trans-portere eller håndtere den aktive forbindelse. Faste, flytende og gassformede bærere kan velges fra bærere som er godt kjent innen teknikken for anvendelse med preparater av denne type.

Slike preparater kan fremstilles ved hjelp av vanlige midler, f.eks. ved intim blanding og/eller oppmaling av den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler med en bærer eller fortynner (oppløsningsmiddel), eller eventuelt overflateaktivt middel, hvoretter blandingen om nødvendig kan underkastes slike ytterligere trinn som pulverisering, granu-lering, tablettering, belegning eller absorpsjon.

Eksempler på bærere som kan anvendes, f.eks. i støv, grovt støv, oppløselige pulvere, mikrogranuler, små mikrogranuler, fuktbare pulvere og dispergerbare pulvere, omfatter: leire av kaolinittgruppen eller pyrofylittgruppen; talkum; kalsiumkarbonat; leire av montmorillonittgruppen, slik som bentonitt eller japansyreleire; pulver eller granuler av et naturlig mineral, slik som attapulgitt, sepiolitt, diatomé-jord, pimpstein eller silikasand; fint pulver av en uorganisk forbindelse, slik som vandig eller vannfritt, syntetisk, amorft silisiumdioksid, kalsiumsilikat eller magnesiumkarbo-nat; et sukker, slik som sukrose, laktose eller glukose; et organisk stoff, slik som stivelse, dekstrin, finkrystallinsk cellulose, trepulver, kaffebønnepulver, agnpulver, hvetemel eller "thumb"-pulver; eller et uorganisk salt, slik som natriumsulfat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumfosfat, kalsiumsulfat eller ammoniumsulfat; eller urea.

Eksempler på egnede oppløsningsmidler omfatter: aromatiske oppløsningsmidler med et høyt kokepunkt, slikBom xylen, metylnaftalen, alkylbenzen eller fenylxylyletan; opp-løsningsmidler av parafin- eller naftalengruppen med et høyt kokepunkt; estere av forskjellige karboksylsyrer, slik som oljesyre, adipinsyre, laurinsyre, kokosnøttoljefettsyre, maleihsyre og ftalsyre; forskjellige fosfater; ketoner, slik som sykloheksanon eller metylisobutylketon; polare oppløs-ningsmidler, slik som N-alkylpyrrolidoner eller dimetylsulfoksid; glykoler, slik som etylenglykol, propylenglykol, butan-diol eller heksylenglykol, polymerer derav, etere derav eller estere derav; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, butanol, heksanol, oktanol eller laurylalkohol, estere derav eller etere derav; eventuelt epoksyderte vegetabilske oljer, slik som kokosnøttolje eller soyabønneolje; eller vann.

De overflateaktive midlene kan være kationiske, anioniske eller ikke-ioniske forbindelser med gode emul-gerings-, dispergerings- og fukteegenskaper, slik som det er vanlig å anvende i preparater av denne type. Det kan også anvendes ett enkelt slikt middel eller en blanding av to eller flere slike midler.

Egnede ikke-ioniske, overflateaktive midler som kan anvendes, omfatter: polyoksyetylenalkyletere; polyoksyetylen-alkylestere; polyoksyetylenalkylaryletere; polyoksyetylenaryl-aryletere; polyoksyetylensorbitanalkyleetere; sorbitanalkyl-estere; fettsyreestere av sukker; fettsyreestere av glyserol eller pentaerytritol; overflateaktive midler av Pluronic-typen; acetylenalkohol eller acetylendiol, eller etylenoksid-additiver derav; overflateaktive midler av silisiumgruppen og alkylglukosider.

Egnede anioniske, overflateaktive midler som kan anvendes, omfatter: salter av alkylbenzensulfonsyre; salter av dialkylsulforavsyre; salt av alkylsulfater; salter av alkyl-metyltaurid; anioniske, overflateaktive midler som fremstilles ved forestring av det tidligere nevnte etylendioksidtilsatte ikke-ioniske, overflateaktive middel med svovelsyre eller fosforsyre, om nødvendig etterfulgt av nøytralisering med et egnet alkalisk middel; salter av ligninsulfonsyre; salter av (alkyl)-naftalensulfonsyre eller kondensater derav; salter av fenolsulfonsyre eller kondensater derav; polysåper av poly-karboksylsyre- eller polysulfonsyretypen bestående av et salt av et kondensatprodukt av f.eks. akrylsyre, maleinsyre, stylensulfonsyre eller vinylradikal; overflateaktive midler av stivelsestypen bestående av et additiv av stivelse eller dekstrin med l-(2-oktenoyl)-natriumsuccinat, salter av karbok-symetylcellulose; såper, slik som natrium- eller kaliumsaltet av en høyere fettsyre; og salter av a-olefinsulfonsyrer.

Egnede kationiske, overflateaktive midler som kan anvendes, omfatter: overflateaktive midler av aminsalttypen eller den kvaternære ammoniumtype, og etylendioksidadditiver av et høyere alifatisk amin eller fettsyreamid.

Egnede amfotere, overflateaktive midler som kan anvendes, omfatter: overflateaktive midler av aminosyretypen eller betaintypen, eller lecitin.

I molekylet til hvert av de ovenfor nevnte overflateaktive midler utviser et overflateaktivt derivatmiddel hvor ett av eller alle hydrogenatomene er byttet ut med fluor-atomer, en sterk overflatespenningssenkende effekt, og kan anvendes effektivt.

Preparater kan også inneholde ett eller flere addi-tiver valgt fra gruppen bestående av stabiliseringsmidler, antiskummemidler, viskositetsreguleringsmidler, bindemidler og festemidler, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, samt gjødningsmidler og andre aktive stoffer for å oppnå spesielle effekter.

Insekt- og middrepende preparater inneholder generelt: fra 0,01 til 99 %, mer foretrukket fra 0,1 til 95 %, av den aktive forbindelse; fra 1 til 99,99 % av et fast eller flytende additiv; og fra 0 til 25 %, mer foretrukket fra 0,1 til 25 %, av et overflateaktivt middel. Når kommersielle produkter generelt selges som konsentrerte preparater, for-tynnes de vanligvis av sluttbrukeren til en konsentrasjon fra 0,001 til 0,0001 vekt% (fra 10 til 1 ppm).

Ovenfor er prosenter vektprosenter.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i blanding med eller anvendes sammen med andre aktive forbindelser, f.eks. insekticider, giftholdige for-stoffer, baktericider, akaricider, nematocider, fungicider, plantevekstreguleringsmidler eller herbicider. Eksempler på insekticidene omfatter: organiske fosforholdige kjemikalier, karbamatkjemikalier, karboksylatkjemikalier, klorerte hydro-karbonkjemikalier og insektdrepende stoffer produsert av mikroorganisme.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i blanding med eller brukes sammen med synergister. Det er påkrevd at preparater av slike kjemikalier og formen for den påtenkte bruk er kommersielt anvendbar. Synergisten er, avhengig av aktiviteten, selv en forbindelse som er i stand til å øke effekten av de aktive forbindelser.

Biologisk aktivitet

De biologiske forsøkseksempler vist nedenunder vil forklare effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ytterligere.

I tabell 2 nedenunder er sammenligningsforbindelse 1 5-hydroksyimino-milbemycin A4(milbemycin A4-oksim), som er blitt beskrevet i eksemplene i japansk patent Kokai-søknad Sho 60-142991, sammenligningsforbindelse 2 er en av forbindelsene som er blitt beskrevet i eksemplene i japansk patent Kokai-søknad Hei 5-255343, og sammenligningsforbindelse 3 er en av forbindelsene som er blitt beskrevet i eksemplene i japansk patent Kokai-søknad Sho 63-10791, og strukturene deres er vist nedenunder [i disse formlene betyr Me metyl]:

Sammenligningsforbindelse 2:

Sammenligningsforbindelse 3:

Forsøkseksempel

Test av insekticid effekt mot kattelopper

Det ble fremstilt en beholder hvor det levende rom av lopper ble isolert fra bovint serum ved bruk av parafilm (som vanligvis brukes som en kunstig hud). Forbindelsen som skulle testes, ble tilsatt til det bovine serum i en tilstrekkelig

mengde til at konsentrasjonen ble 1 ppm, og loppene fikk suge serumprøven gjennom parafilmen ved 37 °C. Hver gruppe inne-

holdt 2 0 lopper. Etter 48 timer ble de døde loppene tellet, noe som muliggjorde evaluering av den insektdrepende effekt av legemiddelprøven mot lopper. Ved å telle de døde loppene i kontrollgruppen uten legemiddelprøven ble dødeligheten korri-gert. Tabell 2 viser resultatene.

Eksempel 1

13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-N02,

n = 0 ( forbindelse nr. 2)]

l(a)13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionyl]-5-oksomilbemycin A4

[(IV): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R3 = 4- NQ2, n =

91

212 mg (1,01 mmol) 2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropion-syre og 15 ul trifluormetansulfonsyre ble tilsatt i en strøm av argongass til en oppløsning av 188 mg (0,34 mmol) 15-hydroksy-5-okso-milbemycin A4i 8 ml metylenklorid mens det ble avkjølt med is, og så ble blandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsoppløsningen helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en 5 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid. Oppløsningen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 4:6 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 502 mg (utbytte 58 %) av tittelforbindelsen.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,16 (2 H, dublett, J = 9,8 Hz); 6,54 (1 H, triplett, J = 1,8 Hz); 5,92-5,69 (1 H, multiplett); 5,47-5,29 (3 H, multiplett); 4,91 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,70 (2 H, bred singlett); 3,84 (1 H, singlett); 1,63 (6 H, singlett).

1(b)13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino- milbemycin A4

186 mg (0,25 mmol) 13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metyl-propionyl]-5-okso-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble oppløst i 1,5 ml dioksan. 0,75 ml vann, 1,5 ml metanol og 165 mg hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt

til den resulterende oppløsning, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 40 °C. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 2 0 ml etylacetat og vasket tre ganger med vann. Oppløsningen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 5:5 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 170 mg (utbytte 89,2 %) av tittelforbindelsen.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,17 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 8,00 (1 H, bred singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 5,90-5,71 (3 H, multiplett); 5,48-5,27 (3 H, multiplett); 4,91 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,70 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,3 i 9,3 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,63 (3 H, singlett); 1,60 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,99 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (6 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempler 2- 8

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1, ble forbindelsene ifølge eksemplene 2-8 syntetisert. De angitte utbytter ble beregnet som en samlet sum av utbyttene fra trinnene (a) og (b).

Eksempel 2

13-[2-(3-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R3 = 3-N02,

n = 0 ( forbindelse nr. 3)]

Utbytte: 64,3 %.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,19 (1 H, dublett av dubletter, J = 1,9 & 1,9 Hz); 8,12 (1 H, dublett av dubletter, J = 1,9 & 7,9 Hz); 7,63 (1 H, dublett av dubletter, J = 1,9 & 7,9 Hz); 7,49 (1 H, dublett av dubletter, J = 7,9&7,9 Hz); 5,90-5,70 (3 H, multiplett); 5,47-5,29 (3 H, multiplett); 4,92 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz);

4,73 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,1 & 9.1 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,66 (3 H, singlett); 1,61

(3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,96 (3 H, triplett, J =7,3 Hz); 0,84 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 3

13-[2-(4-metoksyfenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-MeO,

n = 0 ( forbindelse nr. 16)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 748 (M + H+, M = C43H57NO10) (FAB-MS er "Fast Atomic Bombardment Mass Spectrum") .

Kjernemagnetisk resonansspektrum {CDCI3) 0" ppm:

7,95 (1 H, bred singlett); 7,22 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 6,83 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartett, J = 1,8 & 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,79 (3 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,2 &

9.2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53

(3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 4

13-[1-(4-metoksyfenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4- MeO, n = 0 ( forbindelse nr. 181)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 774 (M + H+, M = C45H59NO10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,25 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,81 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,70

(2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96

(1 H, singlett); 3,78 (3 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av dubletter, J =

2,2 & 9,2 Hz); 2,66-2,54 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,77 {3 H, dublett, J =

5,9 Hz).

Eksempel 5

13-[2-(4-isobutoksyfenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- OiBu, n = 0 ( forbindelse nr. 23)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 790 (M + H+, M = C46H6oNOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,85 (1 H, bred singlett); 7,20 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,81 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,0 Hz); 4,75 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,71 (2 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04

(1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,88-0,80 (6 H, m).

Eksempel 6

13-[1-(4-nitrofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z=>C(CH2)2, R<3>

4- NQ2, n = 0 ( forbindelse nr. 387)]

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,18 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,51 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 5,82 (1 H, singlett); 5,90-5,71 (3 H, multiplett); 5,46-5,27 (3 H, multiplett); 4,91 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65

(1 H, singlett); 3,93 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,35 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,36 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J=

6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 7

13-[1-(4-nitrofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-

milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)3, R<3>=

4- NOj, n = 0 ( forbindelse nr. 451)]

Utbytte: 66,1 %.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,18 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 7,42 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 5,89-5,72 (3 H, multiplett); 5,46-5,27 (3 H, multiplett); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,67

(2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95

(1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,3&9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,35 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,78 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 8

13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CH2, Z = >C(Me)2, R<3>=

4- NO2, n = 0 ( forbindelse nr. 513)]

Utbytte: 65,3 %.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,14 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 7,51 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 5,90-5,71 (3 H, multiplett); 5,46-5,27 (3 H, multiplett); 4,65 (1 H, singlett); 3,94 (1 H, singlett); 3,31 (1 H, dublett, J = 9,0 Hz); 3,13 (2 H, dublett, J = 9,0 Hz); 1,87 (6 H, singlett).

Eksempel 9

13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NH2, n = 0 ( forbindelse nr. 6)]

1,0 g (1,31 mmol) 13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metyl-propionyloksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble oppløst i en blanding av 13 ml metanol og 7 ml tetrahydrofuran. 85 mg (0,13 mmol) nikkel(II)-kloridtrifenylfosfinkompleks og 100 mg (2,6 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt til oppløsningen under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, hvoretter den ble fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med vann og

tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 5:5 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 802 mg (utbytte 83,8 %) av tittelforbindelsen.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,00 (1 H, bred singlett); 7,09 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,62 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 5,95-5,71 (3 H, multiplett); 5,50-5,25 (3 H, multiplett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J ='15,0 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (l H, dublett av tripletter, J = 2,1 &

9,0 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,51

(3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (6 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempler 10- 13

Ved' å følge en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 9, ble forbindelsene ifølge eksemplene 10-13 syntetisert.

Eksempel 10

13-[2-(3-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A*[(I):R<1>=Et, X = CO, Z = >C(Me)2lR3 = 3-NH2, n = 0 ( forbindelse nr. 7)]

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 7,42 (1 H, multiplett); 7,21 (1 H, multiplett); 6,90 (1 H, multiplett); 5,90-5,70 (3 H, multiplett); 5,48-5,29

(3 H, multiplett); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,65 (3 H, singlett); 1,62 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84 (3 H, dublett, J =6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 11 13-[1-(4-aminofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)2, R<3>= 4-NH2,

n = 0 ( forbindelse nr. 388)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 731 (M + H+, M C42<H>54N209) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 7,11 (2 H, dublett, J = 8,2 Hz); 6,63 (2 H, dublett, J = 8,2 Hz); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,74&4,67

(2 H, AB-kvartett, J = 14,8 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,92

(1 H, singlett); 3,68 (2 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,39 (3 H, singlett); 1,12 (2 H, multiplett); 0,97 (3 H, triplett, J =

7,3 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 12

13-[1-(4-aminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)3, R<3>= 4-NH2,

n = 0 ( forbindelse nr. 452)]

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 7,19 (2 H, dublett, J = 8,1 Hz); 7,01 (2 H, dublett, J = 8,1 Hz); 5,96-5,71 (3 H, multiplett); 5,50-5,25 (3 H, multiplett); 4,82 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,2 Hz); 1,96

(3 H, singlett); 1,40 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,89 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz) .

Eksempel 13

13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CH2, Z=>C(Me)2, R<3>= 4-NH2,

n = 0 ( forbindelse nr. 514)]

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 7,14 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,63 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 5,90-5,71 (3 H, multiplett); 5,46-5,27 (3 H, multiplett); 4,65 (1 H, singlett); 3,94 (1 H, singlett); 3,22

(1 H, dublett, J = 8,9 Hz).

Eksempel 14

13-[2-(4-metoksykarbonylaminoacetylaminofenyl)-2-metylpropion-yloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 81)]

3,61 g (5,0 mmol) 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropio-nyloksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4, 1,012 g (10,0 mmol) trietylamin og 2,56 g (10,0 mmol) 2-klor-l-metylpyridiniumjodid ble tilsatt til en oppløsning av 2,0 g (15,0 mmol) N-metoksykarbonylglysin i 20 ml metylenklorid, i den rekke-følgen. Blandingen ble så omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen helt over i vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og kondensert ved inndamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3,53 g (utbytte 84,4 %) av tittelforbindelsen.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,30 (1 H, bred singlett); 7,96 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J =

8,5 Hz); 5,89-5,71 (3 H, multiplett); 5,51-5,26 (4 H, multiplett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 3,99 (1 H, dublett, J = 5,6 Hz); 3,97 (3 H, singlett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,75 (3 H, singlett) .

Eksempler 15

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 14, ble forbindelsen ifølge eksempel 15 syntetisert ved å anvende 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropyl-oksy]-5-hydroksyiminomilbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 13) som et utgangsmateriale.

Eksempel 15

13-[2-(4-metoksykarbonylaminoacetylaminofenyl)-2-metylpropyl-

oksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CH2, Z =

>C( Me) 2, R<3>4- NHCOCH2NHCQOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 547)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 983 (M + H+ + trietanol-amin = 833 + 1 + 149).

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 7,88 (1 H, bred singlett); 7,80 (1 H, bred singlett); 7,42 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 7,31 (2 H, dublett, J =

8,9 Hz); 5,85-5,69 (3 H, multiplett); 5,45-5,26 (3 H, multiplett); 5,12 (1 H, multiplett); 4,70 (2 H, multiplett); 4,66 (1 H, singlett); 3,98 (2 H, dublett, J = 5,9 Hz); 3,90 (1 H, singlett); 3,74 (3 H, singlett); 3,57 (1 H, bred singlett); 3,36 (1 H, triplett, J = 2,4 Hz); 3,25 (1 H, dublett, J =

8,9 Hz); 3,13-3,04 (3 H, multiplett).

Eksempel 17

13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A*[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)2, R<3>= 4-NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 392)]

En oppløsning av 0,0121 ml (0,15 mmol) pyridin i

1,0 ml metylenklorid og en oppløsning av 0,0142 ml (0,15 mmol) eddiksyreanhydrid i 1,0 ml metylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 98,0 mg (0,134 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)syklo-propankarbonyloksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 11) i 1,0 ml metylenklorid ved 4 °C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den temperaturen og så i 10 minutter ved romtemperatur. Ved slutten av denne tiden ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med 15 ml etylacetat, vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved

hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 70,0 mg (utbytte 67,6 %) av tittelforbindelsen.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 773 (M + H+, M = C44HS6N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) C ppm:

8,26 (1 H, singlett); 7,43 (2 H, dublett, J =

8,4 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 5,90-5,73 (3 H, multiplett); 5,44-5,27 (3 H, multiplett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 {1 H, singlett); 3,93 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,35 {1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,2 & 9,2 Hz); 2,18 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,37 (3 H, singlett); 0,97 (1 H, triplett, J =

7,3 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz) .

Eksempel 18

13-[2-(4-metansulfonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHS02Me, n = 0 ( forbindelse nr. 148)]

18(a) 13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino- milbemycin A4

245 mg (3,6 mmol) imidazol, 543 mg (3,6 mmol) t-butyldimetylsilylklorid og 20 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til en oppløsning av 2,289 g (3,0 mmol) 13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 25 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble .tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble så fjernet ved inndamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 1:9 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2,542 g (utbytte 96,6 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

18(b)13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino- milbemycin A4

2,45 g (2,71 mmol) 13-[2-(4-nitrofenyl)-2-metyl-

propionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble oppløst i 15 ml metanol, og 253 mg bis(trifenylfosfin)-nikkel(II)klorid ble tilsatt til den resulterende oppløsning. 170 mg natriumborhydrid ble tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på 10 minutter under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 200 ml 1 % (vekt/volum) vandig eddiksyre, og det ble ekstrahert med 200 ml og så 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, med en 4 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 3:7 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2,101 g (utbytte 91,5 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

18(c)13-[2-(4-metansulfonylaminofenyl)-2-metylpropionyl oksy]-5- hydroksyimino- milbemycin A4

0,177 ml (2,20 mmol) pyridin og 252 mg (2,20 mmol) metansulfonylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 169 mg (0,20 mmol) 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 2,0 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 2 0 ml etylacetat, vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med én 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 3,0 ml metanol, og 0,3 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml etylacetat, vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig

oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble tørket over vannfritt natrium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 717 mg (utbytte 94,5 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 811 (M + H+, M = C43H58N20iiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

8,14 (1 H, bred singlett); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,20 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,35 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 9,9 Hz); 4,71&4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,98 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,80 (6 H, multiplett).

Eksempler 19- 56

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 18, ble forbindelsene ifølge eksemplene 19-56 fremstilt.

Eksempel 19

13-[2-(4-benzoylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksy-iminomilbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOPh, n = 0 ( forbindelse nr. 63)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 837 (M + H+, M = C49H60N2O10S) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm: 7,89-7,31 (2 H, multiplett); 7,77 (1 H, bred singlett); 7,60-7,47 (5 H, multiplett); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett);

3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,33 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,85-0,82 {6 H, multiplett).

Eksempel 2 0

13-[2-(4-metoksykarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2/R<3>= 4- NHCOOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 121)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 791 (M + H+, M = C44H58N20n)

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7.82 (1 H, bred singlett); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,23 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,56 (1 H, bredSinglett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71&4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,78 (3 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,6 & 9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53

(3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempel 21

13-{2-[4-acetylaminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 26)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 775 (M + H+, M = 044HsaN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) o" ppm:

7.83 (1 H, bred singlett); 7,42 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,25 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,11 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,3 & 9,2 Hz); 2,18

(3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,80 (6 H, multiplett).

Eksempel 24

13-[2-(4-pivaloylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOtBu, n = 0 ( forbindelse nr. 38)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H+, M = C47Hfi4N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,81 (1 H, singlett); 4,88 (1 H, dublett, J =

10,6 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 13,9 Hz); 4,65

(1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,6 & 9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempel 25

13-[2-(4-valerylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I):R<1>=Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOBu, n = 0 ( forbindelse nr. 36)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H+, M = C47H64N2Olo) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,90 (1 H, bred singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,08 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,8 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04

(1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,95 (3 H, triplett, J = 7,6 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempel 26

13-{2-[4-(3-fluorbenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCO( 3- FPh), n = 0 ( forbindelse nr. 65)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H+, M =

C49Hs9FN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,05 (1 H, bred singlett); 7,97 (1 H, singlett); 7,65-7,56 (2 H, multiplett); 7,57 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,32-7,20 (1 H, multiplett); 7,29 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz);

4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,70&4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,00 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,05 (1 H, multiplett); 1,91 (3 H, singlett); 1,58 {3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,33 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 27

13-[2-(4-metyltioacetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2/R<3>= 4- NHCOCH2SMe, n = 0 ( forbindelse nr. 51)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 821 (M + H+, M = C45H60N2OioS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,67 (1 H, singlett); 8,30 (1 H, bred singlett); 7,50 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 Sc 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,6 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,35

(2 H, singlett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,05 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 28

13-[2-(4-metoksyacetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2/R<3>= 4- NHCOCH2OMe, n = 0 ( forbindelse nr. 47)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 805 (M + H+, M = C45H60N2Oii) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) C ppm:

9,01 (1 H, bred singlett); 8,24 (1 H, singlett); 7,51 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz);

4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,71 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,97 (3 H, singlett); 3,58 {1 H, multiplett); 3,51 (3 H, singlett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,54 {3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 2 9

13-[2-(4-syklopropylkarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCOcPr, n = 0 ( forbindelse nr. 39)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H+, M = C46H6oN2Oio) -

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) o" ppm:

8,80 (1 H, bred singlett); 7,49 (1 H, singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,8 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 1,09 (2 H, multiplett); 0,98

(3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 3 0

13-[2-(4-sykloheksankarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCOcHx, n = 0 ( forbindelse nr. 42)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H+, M = C49H66N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,99 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,10 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, sing lett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 32

13-{2-[4-(4-nitrobenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCO( 4- NQ2Ph) , n = 0 ( forbindelse nr. 73)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 882 (M + H+, M = C49H6oN3012) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,10 (1 H, bred singlett); 8,35 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 8,05 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,82 (1 H, singlett); 7,58 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,34 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,74 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,35 (1 H, multiplett); 3.04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,60 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,33 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,90-0,80 (4 H, multiplett).

Eksempel 38

13-{2-[4-(4-klorbenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2,R<3>=4- NHCO( 4- ClPh), n = 0 ( forbindelse nr. 67)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H+, M = C49HS9ClN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,94 (1 H, bred singlett); 7,83 (2 H, dublett, J = 8.5 Hz); 7,74 (1 H, bred singlett); 7,57 (2 H, dublett, J = 8.6 Hz); 7,48 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,32 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72&4,69

(2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97

(1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,35 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,59

(3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,99 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J =

6,4 Hz).

Eksempel 3 9

13-[2-(4-syklobutankarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCOcBu, n = 0 ( forbindelse nr. 40)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H+, M = CU7<H>62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,24 (1 H, bred singlett); 7,46 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,20 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 9,9 Hz); 4,71 & 4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 14,9 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,15 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,30

(3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 40

13-[2-(4-syklopentankarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCOcPn, n = 0 ( forbindelse nr. 41)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H+, M = CagHsa^Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,46 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,21 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,3 Hz); 4,66

(1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,67 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H,Singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 41

13-[2-(4-propionylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOEt, n = 0 ( forbindelse nr. 33)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 789 (M + H+, M = C4sH6oN2Oi0) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,09 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,98 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2.3 8 (1 H, kvartett, J = 7,6 Hz); 1,92 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J =

6.4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 42

13-[2-(4-isovalerylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2( R<3>4- NHCOiBu, n = 0 ( forbindelse nr. 37)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H+, M = C47HS4N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,70 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,25 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,16 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,71 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,88 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,21 (2 H, dublett, J = 2,3 Hz); 1,92 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 1,02-0,92 (9 H, multiplett); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J=6,3 Hz).

Eksempel 43

13-[2-(4-isobutyrylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOiPr, n = 0 ( forbindelse nr. 35)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H+, M = C46H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,20 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,31 (1 H, singlett); 7,24 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,3 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,01 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,33 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 1,03-0,95 (9 H, multiplett); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 44

13-[2-(4-butyrylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z'= >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOPr, n = 0 ( forbindelse nr. 34)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H+, M = C46H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) C ppm:

9,35 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,35 (1 H, singlett); 7,24 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72&4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,51 (1 H, triplett, J =

6,8 Hz); 1,91 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53

(3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 45

13-[2-(4-bromacetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOCH2Br, n = 0 ( forbindelse nr. 43)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 853 (M + H+, M = C44H57BrN3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,09 (1 H, bred singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,30 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,7 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,6 Hz); 4.65 (1 H, singlett); 4,03 (2 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,37 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,0 & 8,9 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83-0,74 (6 H, multiplett).

Eksempel 46

13-[2-(4-cyanacetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin Ai [(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCOCH2CN, n = 0 ( forbindelse nr. 46)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 853 (M + H+, M = C45Hs7N3Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,69 (1 H, bred singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,30 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72&4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,8 Hz); 4.66 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,56 (2 H, singlett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93

(3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,84-0,74 (6 H, multiplett) .

Eksempel 47

13-{2-[4-(3-nitrobenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCO( 3- N02Ph) , n = 0 ( forbindelse nr. 74)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H+, M = C49H59N3012) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,71 (1 H, singlett); 8,34 (2 H, dublett av dubletter, J = 1,4 & 8,0 Hz); 8,27 (1 H, dublett, J = 8,0 Hz); 7,88 (1 H, bred singlett); 7,73 (1 H, dublett av dubletter, J = 8,0 & 8,0 Hz); 7,60 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,35 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,90 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,7 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,60 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,33 (3 H, singlett); 0,99 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,88-0,79 (6 H, multiplett).

Eksempel 48

13-{2-[4-(3-klorbenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy)-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, 2 = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCO( 3- ClPh), n = 0 ( forbindelse nr. 68)]

Massespektrum (FAB-MS) rn/z: 871 (M + H+, M = C49H59C1N2010) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm: 7,87-7,85 (1 H, multiplett); 7,76-7,70 (2 H, multiplett); 7,57 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,44 (1 H, dublett av dubletter, J = 7,8 & 7,8 Hz); 7,32 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz);

4,89 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3'H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,77 (6 H, multiplett).

Eksempel 4 9

13-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A«[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2,R<3>=4- NHCO( 4- FPh), n = 0 ( forbindelse nr. 66)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H+, M = C49H59FN2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,90 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,72 (1 H, bred singlett); 7,57 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,32 (1 H, dublett, J = 7,6 Hz); 7,18 (2 H, dublett,- J = 8,5 Hz); 4,89 {1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 {1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 1,9 & 8,9 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,56

(3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempel 50

13-{2-[4-(2-fluorbenzoyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A^[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R3 = 4- NHCO( 2- FPh), n = 0 ( forbindelse nr. 64)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H+, M = CoHssF<N>aOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,61 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,31 (1 H, dublett, J = 7,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 & 4,69

(2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,56

(1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J =

7.3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempel 51

13-[2-(4-trifluoracetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2/R3 = 4- NHCOCF3, n = 0 ( forbindelse nr. 44)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H+, M = C44H55F3N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,81 (1 H, bred singlett); 8,03 (1 H, singlett); 7,51 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,33 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,71 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 14,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,98 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3.04 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 52

13-[2-(4-difluoracetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>=4- NHCOCHF2, n = 0 ( forbindelse nr. 45)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 811 (M + H+, M = C^HseFaNzOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,72 (1 H, bred singlett); 7,93 (1 H, singlett); 7,52 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 6,02 (1 H, triplett, J = 54,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10.5 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,65

(1 H, singlett); 3,98 (1 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 55

13-[2-(4-nikotinoylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4- NHCO( 3- Pyr), n = 0 ( forbindelse nr. 75)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 838 (M + H+, M = C4eH59N3Oi0) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

9,09 (1 H, singlett); 8,78 (1 H, dublett, J =

4.8 Hz); 8,61 (1 H, singlett); 8,23 (1 H, dublett, J =

7.9 Hz); 7,91 (1 H, singlett); 7,58 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,46 (1 H, dublett av dubletter, J = 4,8 & 7,9 Hz); 7,33 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J =

10.6 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,7 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,02 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 1,92 (3 H, dublett, J =

1,5 Hz); 1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,33

(3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 56

13-[2-(4-isonikotinoylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2,R<3>= 4- NHCO( 4- Pyr), n = 0 ( forbindelse nr. 76)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 838 (M + H+, M = C48H59N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,81 (2 H, dublett, J = 5,7 Hz); 8,52 (1 H, singlett); 7,88 (1 H, singlett); 7,72 (2 H, dublett, J = 5,7 Hz); 7,58 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,33 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 13,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,57

(3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 57

13-[1-(4-aminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH3)4, R<3>= 4-NH2, n = 0 ( forbindelse nr. 171)]

57 (a) 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-okso-milbemycin A4

4,11 g (17,5 mmol) 1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbok-sylsyre, 2,0 g vannfritt kobber(II)sulfat og 8 dråper trifluormetansulfonsyre ble tilsatt til en oppløsning av 1,95 g (3,50 mmol) 15-hydroksy-5-okso-milbemycin A4i 50 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter under nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne uoppløselige materialér, og filtratet ble helt over i en blanding av 4 %

(vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat under omrøring. Etylacetatlaget ble skilt fra blandingen og vannlaget ekstrahert med en liten mengde etylacetat. Det fraskilte etylacetatlag ble slått sammen med etyl-

acetatekstrakten, og blandingen ble vasket med en 4 %

(vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så med vann. Det ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble brukt til det neste trinn uten ytterligere rensing.

57 (b) 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino- milbemycin A4

Det urensede 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyl-oksy] -5-okso-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble oppløst i 20 ml dioksan, og 10 ml vann, 20 ml metanol og 3,0 g hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble omrørt ved 55 °C i 1 time, hvoretter den ble fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble brukt til det neste trinn uten ytterligere rensing.

57 (c) 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino- milbemycin A4

Det urensede 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyl-oksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor] ble oppløst i 30 ml metylenklorid, og 286 mg (4,2 mmol) imidazol, 634 mg (4,2 mmol) t-butyldimetyl-silylklorid og 20 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble så omrørt ved 4 0 °C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml etylacetat, vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 1:9 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2,327 g (utbytte 73,6 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

57 (d) 13-[1-(4-aminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-t-buty1dimetylsilyloksyimino- milbemycin A4

13-[1-(4-nitrofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (c) ovenfor] ble oppløst i 15 ml metanol, og 327 mg bis(trifenylfosfin)-nikkel(II)klorid ble tilsatt til den resulterende oppløsning. 230 mg natriumborhydrid ble så tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på 10 minutter under omrøring, og omrøringen ble så fortsatt i ytterligere 7 minutter. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml 1 % (vekt/volum) vandig eddiksyre, og det ble ekstrahert med 200 ml og så 50 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen, hvoretter den ble tørket over vannfritt natrium-sulf at, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 3:7 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1,834 g (utbytte 81,5 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

57(e) 13-[1-(4-aminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino- milbemycin A4

873 mg (1,0 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)syklopentan-karbonyloksy] -5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (d) ovenfor] ble oppløst i

2 0 ml metanol, og 2,0 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 717 mg (utbytte 94,5 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 759 (M + H+, M = C44H58N209) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

8,59 (1 H, bred singlett); 7,11 (2 H, dublett, J = 8.5 Hz); 6,60 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,90 (2 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,1 & 9,3 Hz); 2,60 (2 H, multiplett (; 1,93 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 58

13-[2-(4-metylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I):R<1>=Et, X = CO, Z = >C(Me)2), R<3>= 4- NHMe, n = 0 ( forbindelse nr. 9)]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 57, bortsett fra at 2-[4-(N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)metylamino-fenyl]-2-metylpropionsyre ble brukt i stedet for 1-(4-nitro-fenyl) syklopentankarboksylsyre.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 747 (M + H+, M = C43H5eN209) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,13 (1 H, bred singlett); 7,12 (2 H, dublett, J = 8.6 Hz); 7,54 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 5,86 (1 H, dublett av dobbeltdubletter, J = 2,1, 2,1 & 11,2 Hz); 5,79 (1 H, multiplett); 5,77 (1 H, dublett av dubletter, J = 11,2 &

14,0 Hz); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,71 (2 H, dublett av AB-kvartetter, 2,1 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (2 H, bred singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,3 & 9,4 Hz); 2,82 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, dublett, J =

1,4 Hz); 1,54 (3 H, singlett); 1,51 (3 H, singlett); 1,32

(3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (6 H,

dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 59

13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4^NHÅc, n = 0 ( forbindelse nr. 191)]

1,31 g (1,50 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)syklopentan-karbonyl] -5-t-butyldimetylsilyloksyirnino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i eksempel 57 (c)] ble oppløst i 15 ml metylenklorid, og 0,137 ml (1,70 mmol) pyridin og 0,161 ml (1,70 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat,

og oppløsningsmidlet ble så fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 30 ml metanol, og 3,0 ml IM vandig saltsyre ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og så fortynnet med etylacetat, hvoretter den ble vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 717 mg (utbytte 94,5 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H+, M = CUgHgoNaOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,34 (1 H, singlett); 7,41 (2 H, dublett, J =

8,5 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,17 (1 H, singlett); 5,83 (1 H, multiplett); 5,77 (1 H, multiplett); 4,80

(1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,74 & 4,60 (2 H, dublett av AB-

kvartetter, J = 1,9 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97

(1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 2,61 {2 H, multiplett); 2,17 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 {3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J

6.5 Hz) .

Eksempler 60- 71

Forbindelsene ifølge eksemplene 60-71 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 59.

Eksempel 60

13-[1-(4-metansulfonylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHS02Me, n = 0 ( forbindelse nr. 313)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 837 (M + H+, M = C45H60N2OiiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,74 (1 H, bred singlett); 7,32 (2 H, dublett, J=8.6 Hz); 7,14 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,72 (1 H, bred singlett); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,60 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,01 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 2,96

(3 H, singlett); 2,61 (2 H, multiplett); 1,91 (3 H, singlett); 1,28 (3 H, singlett); 0,96 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,81 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,74 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 61

13-[1-(4-pivaloylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOtBu, n = 0 ( forbindelse nr. 203)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H+, M = C49HS6N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,50 (1 H, bred singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,20-7,30 (3 H, multiplett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,75 & 4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65

(1 H, singlett); 3,96 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 2,59 (2 H, multiplett); 1,92 {3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 1,14 (3 H, dublett, J = 5,9 Hz); 1,02 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J=6,4 Hz) .

Eksempel 62

13-[1-(4-sykloheksankarbonylaminofenyl)syklopentankarbonyl-oksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOcHx, n = 0 ( forbindelse nr. 207)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 869 (M + H+, M = CsiH6aN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,75 (1 H, bred singlett); 7,44 (2 H, dublett,-J = 8,6 Hz); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,17 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,74 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,00 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,59 (2 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz) .

Eksempel 63

13-[1-(4-valerylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4- NHCOBu, n = 0 ( forbindelse nr. 201)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H+, M = C49H66N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,30 (1 H, bred singlett); 7,43 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,08 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,75 & 4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,60 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 1,00-0,90 (4 H, multiplett); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J =

6,5 Hz).

Eksempel 64

13-[1-(4-propionylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOEt, n = 0 ( forbindelse nr. 198)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H+, M = C47H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,50 (1 H, bred singlett); 7,43 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,12 (1 H, bred singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,74 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,60 (2 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz) .

Eksempel 65

13-[1-(4-syklopropankarbonylaminofenyl)syklopentankarbonyl-oksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R<3>= 4- NHCOcPr, n = 0 ( forbindelse nr. 204)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 827 (M + H+, M = C4bH62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,11 (1 H, bred singlett); 7,52-7,28 (5 H, multiplett); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8&14,9 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,62 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 66

13-{l-[4-(syklobutankarbonylamino)fenyl]syklopentankarbonyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R<3>- 4- NHC0cBu, n = 0 ( forbindelse nr. 205) 1

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H+, M C49H64N2Oi0) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,13 (1 H, singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 6,97 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74&4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02

(1 H, multiplett); 2,58 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J

6,5 Hz) .

Eksempel 67

13-[1-(4-cyanacetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R<3>= 4- NHCOCH2CN, n = 0 ( forbindelse nr. 211)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 826 (M + H+, M = C47H.S9N3O10) •

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,07 (1 H, singlett); 7,70 (1 H, singlett); 7,42

(2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,33 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,68 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,61 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,6 Hz); 1,30 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J =

6,5 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 68

13-[1-(4-butyrylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4- NHCOPr, n = 0 ( forbindelse nr. 199)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 82 9 (M + H+, M = C48H64N2Oi0) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,12 (1 H, singlett); 7,43 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,09 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,61 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,6 Hz); 1,30 (3 H, singlett); 1,03-0,95 (6 H, multiplett); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 69

13-[1-(4-isobutyrylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, 2 =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOiPr, n = 0 ( forbindelse nr. 200)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H+, M = C4eH<g>4N20io) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,11 (1 H, singlett); 7,44 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,10 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75&4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0&14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,60 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,6 Hz); 1,30 (3 H, singlett); 1,26 (6 H, dublett, J = 6,8 Hz); 0,97 (3 H, triplett, J =

7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 70

13-[1-(4-isovalerylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, 2 =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOiBu, n = 0 ( forbindelse nr. 202)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H+, M = C49H66N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,14 (1 H, bred singlett); 7,43 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,07 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,60 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,4 Hz); 1,30 (3" H, singlett); 1,02 (6 H, dublett, J = 7,2 Hz); 0,97 (3 H, triplett, J =

7.2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 71

13-{l-[4-(syklopentankarbonylamino)fenyl]syklopentankarbonyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOcPn, n = 0 ( forbindelse nr. 206)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H+, M = CsoHfigNaOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

8,16 (1 H, bred singlett); 7,44 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,12 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,74 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,66 (1 H, multiplett); 2,61 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J=

1,4 Hz); 1,30 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J =

7.3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 72

13-{2-[4-(N-metylmetansulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionyl-oksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- N( Me) SQ2Me, n = 0 ( forbindelse nr. 151)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 825 (M + H+, M = C44<H>S0N2Oi0S) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,05 (1 H, singlett); 7,31 (4 H, singlett); 4,87

(1 H, dublett, J = 10,7 Hz); 4,73&4,67 (2 H, dublett av AB-

kvartetter, J = 2,0 & 14,3 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96

(1 H, singlett); 3,57 Cl H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,30 (1 H, singlett); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,3 & 9,3 Hz); 2,81 {3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett);

1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,81 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 73

13-{2-[4-(N-metylmetoksykarbonylamino)fenyl]-2-metylpropionyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- N( Me) COOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 123)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 805 (M + H+, M = C45H60N2O11) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,10 (1 H, singlett); 7,27 (2 H, dublett, J =

8,5 Hz); 7,16 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,71 (3 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,27 (3 H, singlett); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,2&9,3 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,98

(3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,81 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempler 74- 83

Forbindelsene ifølge eksemplene 74-83 ble fremstilt fra 13-[1-(4-nitrofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 7) under anvendelse av de samme fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 18.

Eksempel 74

13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z=>C(CH2)3, R<3>= 4^NHAc, n = Q ( forbindelse nr. 457)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 787 (M + H+, M =

C45H58N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) C ppm:

8,34 (1 H, singlett); 7,41 (2 H, dublett, J =

8.5 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,17 (1 H, singlett); 5,83 (1 H, multiplett); 5,78 (1 H, multiplett); 5,77

(1 H, multiplett); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,74&

4,60 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 {1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 2,61 (2 H, multiplett); 2,17 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,76 {3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 75

13-[1-(4-(metoksykarbonylaminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R3 = 4- NHCOOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 491)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H+, M C«H58NaOn) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,82 (1 H, bred singlett); 7,32 (2 H, dublett, J = 8.6 Hz); 7,21 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,57 (1 H, bred singlett); 4,84 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72&4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,78 (3 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,3 & 9,2 Hz); 2,86-2,70 (2 H, multiplett); 2,52-2,41 (3 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,34 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 76

13-[1-(4-(metansulfonylaminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R<3>= 4- NHS02Me, n 0 ( forbindelse nr. 503)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 823 (M + H+, M<=>C44HS8N20iiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,85 (1 H, bred singlett); 7,27 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,17 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,35 (1 H, bredSinglett); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 &. 4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 {1 H, multiplett); 3,03 {1 H, multiplett); 2,98 (3 H, singlett); 2,88-2,73 {2 H, multiplett); 2,53-2,42 (3 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,34 {3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J =

6,6 Hz) .

Eksempel 77

13-{l-[4-(4-nitrobenzoylamino)fenyl]syklobutankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R<3>= 4- NHCO( 4- N02Ph) , n = 0 ( forbindelse nr. 478)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 894 (M + H+, M = CsoH59N3012) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,60 (1 H, bred singlett); 8,35 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,05 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,85 (1 H, singlett); 7,59 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,6&14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,88-2,75 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,36 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,79 (3 H, dublett, J = 4,6 Hz).

Eksempel 80 13-{l-[4-(4-klorbenzoylamino)fenyl]syklobutankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R<3>= 4- NHC0( 4- ClPh), n = 0 ( forbindelse nr. 477)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 883 (M + H+, M = C5oH59ClN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,04 (1 H, bred singlett); 7,82 (2 H, dublett, J =

8,8 Hz); 7,76 (1 H, singlett); 7,57 (2 H, dublett, J =

8,4 Hz); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 4,86 {1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68

(2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,66 (l H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,87-2,74 {2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,36 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,78 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 81

13-[1-{4-valerylaminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)3, R<3>= 4-NHCOBu, n = 0 ( forbindelse nr. 461)]

Massespektrum {FAB-MS) m/z: 829 (M + H+, M = C48H64N2Oi0) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum {CDC13) 5 ppm:

8,48 (1 H, bred singlett); 7,46 (2 H', dublett, J = 8,6 Hz); 7,22 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,11 (1 H, singlett); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,6&14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,84-2,72 (2 H, multiplett); 1,93 {3 H, singlett); 1,34 (3 H, singlett); 0,99-0,93 (6 H, multiplett); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 82

13-[1-(4-pivaloylaminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C{CH2)3, R<3>4- NHCOtBu, n = 0 ( forbindelse nr. 462)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H+, M = C48<H>64N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,09 (1 H, bred singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,29 (1 H, singlett); 7,23 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8&14,2 Hz); 4,66 (1 H, sing-

lett); 3,95 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,85-2,72 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,34 {3 H, singlett); 1,32 (9 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,8 Hz); 0,78 {3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 83

13-{l-[4-(sykloheksankarbonylamino)fenyl]syklobutankarbonyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R3 = 4- NHCOcHx, n = 0 ( forbindelse nr. 464)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H+, M = C5oH66N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,20 (1 H, bred singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,22 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,12 (1 H, singlett); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,2 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,05 (1 H, multiplett); 2,85-2,71 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,34 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 84

13-[1-(4-aminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I):R<1>=Et, X = CO, Z = >C(Et)2, R<3>= 4-NH2,

n = 0 ( forbindelse nr. 332)]

84 (a) 13-[1-(4-aminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino- milbemycin A4

15-hydroksy-5-okso-milbemycin ble behandlet med 1-(4-nitrofenyl)-1-smørsyre under betingelsene beskrevet i eksempel 57(a), og produktet ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 57(b), (c) og (d), hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 46,9 % som et amorft, fast stoff.

84 (b) 13-[1-(4-aminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino- milbemycin A4

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 13-[1-(4- aminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] under anvendelse av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 57(e).

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 761 (M + H+, M = C44H60N2O9) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,84 (1 H, singlett); 6,99 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 6,61 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,7 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,2 & 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,65-3,50 (3 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04

(1 H, dublett av dubletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,8 Hz); 1,27 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,1 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,72 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,67 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz).

Eksempel 85

13-[1-(4-acetylaminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A*[(I): R<1>= Et, X = CO, 2 >C(Et)a, R3 = 4-NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 336)]

172 mg (0,20 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)-1-etylbutyr-yloksy] -5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i eksempel 84(a)] ble oppløst i 2,0 ml metylenklorid, og 0,018 ml (0,22 mmol) pyridin og 0,021 ml (0,22 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til oppløsningen. Den resulterende blanding ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml etylacetat og vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 4,0 ml metanol, og 0,3 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt til den resulterende

oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 20 ml etylacetat

og vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4, hvorved man fikk 149 mg (utbytte 92,7 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H+, M = C46H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,30 (1 H, singlett); 7,42 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,17 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,15 (1 H, bred singlett); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, AB-kvartett, J = 14,3 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,58 (1 H, multiplett); 3,37 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,17 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,25 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,1 Hz); 0,84-0,79 (6 H, multiplett); 0,72-0,65 (6 H, multiplett).

Eksempler 86- 89

Forbindelsene ifølge eksemplene 86-89 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 85.

Eksempel 86

13-[1-(4-(metansulfonylaminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Et)2,R<3>= 4- NHS02Me, n = 0 ( forbindelse nr. 380) 1

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 839 (M + H+, M = CasH^NsOnS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,15 (1 H, singlett); 7,23 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,14 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,43 (1 H, singlett); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, AB-kvartett, J = 15,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,00 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04

(1 H, multiplett); 2,98 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,27 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,79 (3 H, dublett, J = 6,0 Hz); 0,75-0,66 {6 H, multiplett).

Eksempel 87

13-{l-[4-(4-klorbenzoylamino)fenyl]-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z >C(Et)2(R<3>4- NHCO( 4- ClPh), n = 0 ( forbindelse nr. 356)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 899 (M + H+, M C51H64ClN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

8,65 (1 H, singlett); 7,82 (2 H, dublett, J

8.5 Hz); 7,73 (1 H, singlett); 7,56 (2 H, dublett, J

8.6 Hz); 7,48 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 7,24 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,91 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,74 & 4,66

(2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,00

(1 H, singlett); 3,58 (1 H, multiplett); 3,35 (1 H, multiplett); 3,05 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,28

(3 H, singlett); 0,99 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,81-0,84 (6 H, multiplett); 0,76-0,66 (6 H, multiplett).

Eksempel 88

13-[1-(4-valerylaminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Et)2, R<3>= 4- NHCOBu, n = 0 ( forbindelse nr. 342)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 845 (M + H+, M = C49H68N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,34 (1 H, bred singlett); 7,43 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,17 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,09 (1 H, singlett); 4,90 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,2 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,20 (1 H, dublett av dubletter, J = 11,6 & 24,0 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,26 (3 H, singlett); 1,00-0,88 (6 H, multiplett); 0,86-0,77 (6 H, multiplett); 0,73-0,66 (6 H, multiplett).

Eksempel 89

13-{l-[4-(sykloheksankarbonylamino)fenyl]-1-etylbutyryloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Et) 2, R<3>= 4- NHCOcHx, n = 0 ( forbindelse nr. 345)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H+, M = C5iH70N2Oio) .

8,05 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,16 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,11 (1 H, singlett); 4,90 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0&14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,99 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,27 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,84-0,80 (6 H, multiplett); 0,73-0,67 (6 H, multiplett).

Eksempler 90- 95

Forbindelsene ifølge eksemplene 90-95 ble fremstilt fra 13-[1-(4-nitrofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet1 i eksempel 6 under anvendelse av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 18.

Eksempel 90

13-[1-(4-metansulfonylaminofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R3 = 4- NHS02Me, n = 0 ( forbindelse nr. 441)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 809 (M + H+, M = C43H56N20nS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,13 (1 H, singlett); 7,32 (2 H, dublett, J =

8,5 Hz); 7,15 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 6,50 (1 H, singlett); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73 & 4,70 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,93 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 3,01 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,4 Hz); 1,38 (3 H, singlett); 1,17 (2 H, multiplett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,92

(3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 91

13-[1-(4-metoksykarbonylaminofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z=

>C( CH2) 2, R3 = 4- NHCOOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 429)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 789 (M + H+, M = C^HsfiNjOu) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,11 (1 H, singlett); 7,31 (2 H, dublett, J =

8.4 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 6,61 (1 H, singlett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73 & 4,65 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,1 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,92 (1 H, singlett); 3,78 (3 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,37

(3 H, singlett); 1,15 (2 H, multiplett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 92

13-[1-(4-bromacetylaminofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R3 = 4- NHC0CH2Br, n = 0 ( forbindelse nr. 402)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 851 (M + H+, M = C44H55BrN2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,14 (1 H, singlett); 8,13 (1 H, singlett); 7,47

(2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,32 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,66 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 15,3 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,04 (2 H, singlett); 3,93 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, dublett av dubletter, J = 1,5 &

1.5 Hz); 1,37 (3 H, singlett); 1,15 (2 H, multiplett); 0,97

(3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 93

13-[1-(4-isobutoksykarbonylaminofenyl)syklopropankarbonyl-oksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R<3>= 4- NHC00iBu, n = 0 ( forbindelse nr. 431)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 831 (M + H+, M = C^HhNjOu) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,01 (1 H, singlett); 7,32 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,60 (1 H, singlett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0&14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (2 H, dublett, J = 6,7 Hz); 3,92 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,37 (3 H, singlett); 1,15 (2 H, multiplett); 0,97

(6 H, dublett, J = 6,9 Hz); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,91 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J =

6,5 Hz) .

Eksempel 94

13- [1-(4-cyanacetylaminofenyl)syklopropankarbonyloksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R<3>= 4- NHCOCH2CN, n = 0 ( forbindelse nr. 401)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 798 (M + H+, M = C45H55N3Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,24 (1 H, singlett); 7,80 (1 H, singlett); 7,42

(2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,32 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,94 (l H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,54 (2 H, singlett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,1 & 9,5 Hz); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,5 Hz); 1,38 (3 H, singlett); 1,18 (2 H, multiplett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,92 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 95

13-{l-[4-(4-nitrobenzoylamino)fenyl]syklopropankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R<3>= 4- NHCO( 4- N02Ph) , n = 0 ( forbindelse nr. 416)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 880 (M + H+, M = C4gHs8N30i2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,35 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 8,07 (1 H, singlett); 8,05 (2 H, dublett, J = 8,8 Hz); 7,88 (1 H, singlett); 7,58 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,37 (2 H, dublett, J =

8,4 Hz); 4,90 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73 & 4,66 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 & 14,4 Hz); 4,64 (1 H, singlett); 3,94 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,54

(2 H, singlett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,39 (3 H, singlett); 1,18 (2 H, multiplett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,93 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 98

13-{2-[4-(3-metoksykarbonylaminopropionyl)aminofenyl]-2-metyl-propionyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOCH2CH2NHCOOMe, n = 0 (forbindelse nr. 110)]

0,032 ml (0,30 mmol) trietylamin og 41 mg (0,30 mmol) isobutylklorformiat ble tilsatt ved 4 °C til en oppløsning av 44 mg (0,30 mmol) 3-metoksykarbonylaminopropionsyre i 2,0 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 101 mg (0,12 mmol) 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i eksempel 18(a) og (b)] ble så tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml etylacetat, og det ble vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 2,0 ml metanol, og

0,2 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 2 0 ml etylacetat og vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 96 mg (utbytte 92,8 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H+, M C47H63N3012) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,39 (1 H, singlett); 7,50 (1 H, singlett); 7,44

(2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,7 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,98 (1 H, singlett); 3,78 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J 2,2 & 9,3 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,0 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempler 99- 109

Forbindelsene ifølge eksemplene 99-109 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 98.

Eksempel 99

13-{2-[4-(N-metyl-N-metoksykarbonylglysyl)aminofenyl]-2-metyl-propionyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOCH2N(Me)COOMe, n = 0 (forbindelse nr. 95)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H+, M C47H63N3Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,22 {1 H, singlett); 7,45 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74&4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,03 (2 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,78 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,06 (3 H, singlett); 3,04

(1 H, dublett av tripletter, J = 2,3 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,4 Hz); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J =

6,5 Hz) .

Eksempel 101

13-{2-[4-(N-metoksykarbonylglysyl)metylaminofenyl]-2-metyl-propionyloksy } -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-N(Me)COCH2NHCOOMe, n = 0 (forbindelse nr. 96)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H+, M = C47H63N3Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,12 (1 H, singlett); 7,38 (2 H, dublett, J =

8,5 Hz); 7,14 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73&4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 Sc 14,7 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,64 (3 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,23 (3 H, singlett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,5 Hz); 1,61 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempel 102

13-{2-[4-(N-t-butoksykarbonylglysyl)aminofenyl]-2-metyl-propionyloksy } -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOtBu, n = 0 (forbindelse nr.

89)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 890 (M + H+, M =

C49H67N3Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,19 (1 H, singlett); 8,07 (1 H, bred singlett); 7,36 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 {2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,7 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,92 (2 H, dublett, J = 6,0 Hz); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 {1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,60 (3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,48 (9 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 103

13-{2-[4-(N-metoksykarbonyl-2,2-dimetylglysyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 4-NHCOC(Me)2NHCOOMe, n = 0 (forbindelse nr. 107)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 874 (M + H+, M = C4BH63N30i2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,67 (1 H, bred singlett); 8,17 (1 H, singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 5,13 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,92 (1 H, singlett); 3,71 (3 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,61 (6 H, singlett); 1,38 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 104

13-{l-[4-(N-metoksykarbonylglysyl)aminofenyl]syklopropankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO,

Z = >C(CH2)2, R<3>= 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (forbindelse

nr. 422)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 846 (M + H+, M = C46H59N3Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm:

8,67 (1 H, bred singlett); 8,17 {1 H, singlett); 7,47 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 5,13 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8&14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,92 {1 H, singlett); 3,71 (3 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,61 {6 H, singlett); 1,38 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 105

13-{1-[4-(N-metoksykarbonylglysyl)aminofenyl]syklobutankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z

>C(CH2)3, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (forbindelse nr. 484)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 860 (M + H+, M = C47H61N3012) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,23 (1 H, singlett); 7,94 (1 H, bred singlett); 7,46 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,23 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 5,47 (1 H, multiplett); 4,84 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 & 14,6 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,00 (2 H, dublett, J = 6,0 Hz); 3,96

(1 H, singlett); 3,75 (3 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,84-2,73

(2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,33 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J =

6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 106

13 -{1-[4 -(N-metoksykarbonylglysyl)aminofenyl]syklopentankarbo-nyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4-NHCOCH2NHCOOMe, n~0 (forbindelse nr. 246)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 874 (M + H+, M = C4aH63N30i2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,34 (1 H, singlett); 7,06 (1 H, bred singlett); 7,43

(2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,29 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 5,50 (1 H, bred singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz),■ 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 &

14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,99 (2 H, dublett, J =

6,0 Hz); 3,98 (1 H, singlett); 3,75 (3 H, singlett); 3,55

(1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,64-2,56 (2 H, multiplett); 2,17 (1 H, dublett av dubletter, J = 11,6 & 24,0 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,29

(3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 {3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 {3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 107

13-{l-[4-(N-metoksykarbonyl-2,2-dimetylglysyl)aminofenyl]-syklopentankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4-NHC0C (Me) 2NHCOOMe, n = 0 ( forbindelse nr. 272)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 902 (M + H+, M = C5oH67N3Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

8,64 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 5,20 (1 H, bred singlett); 4,82 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,2 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,67 (3 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,65-2,52 (2 H, multiplett); 2,18 (1 H, dublett av dubletter, J = 11,6 &

24,0 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,60 (3 H, singlett); 1,58

(3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,78 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 108

13-{l-[4-(N-acetylglysyl)aminofenyl]syklopentankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin Ai [(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOCH2NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 256)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 858 (M + H+, M = C^HejNaOn) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,50 (1 H, singlett); 8,45 (1 H, bred singlett); 7,45 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 6,56 {1 H, multiplett); 4,80 (1 H, dublett, J =

10,4 Hz); 4,74&4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,10 (2 H, dublett, J = 5,2 Hz); 4,00 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03

(1 H, multiplett); 2,64-2,65 (2 H, multiplett); 2,17 (1 H, dublett av dubletter, J = 11,6 & 24,0 Hz); 2,09 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,75 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 109

13-(2-[4-(N-acetylglysyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)3, R<3>= 4- NHCOCH2NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 91)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 832 (M + H+, M = C46H61N3O11) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,34 (1 H, bred singlett); 7,46 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,26 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 6,48 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72&4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 4,09 (2 H, dublett, J = 4,4 Hz); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,1 &

8,9 Hz); 2,10 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57

(3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,76 (6 H, multiplett).

Eksempel 110

13-[1-(4-acetoksyacetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R<3>= 4- NHCOCH2OAc, n = 0 ( forbindelse nr. 214)]

47,2 mg (0,40 mmol) 3-acetoksyeddiksyre, 0,028 ml (0,20 mmol) trietylamin og 51,1 mg (0,20 mmol) 2-klor-l-metylpyridiniumjodid ble tilsatt til en oppløsning av 87,3 mg (0,10 mmol) 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som be-

skrevet i eksempel 57(a)-(d)] i 2,0 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml etylacetat og vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 %

(vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 2,0 ml metanol, og 0,2 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 2 0 ml etylacetat og vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etanol og metylenklorid i volumforholdet 3:97 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 66,4 mg (utbytte 77,4 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 859 (M + H+, M = C48H62N2Oi2) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,00 (1 H, singlett); 7,74 (1 H, singlett); 7,46

(2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,9 & 14,6 Hz); 4,69 (2 H, singlett); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 2,62 (2 H, multiplett); 2,25 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempler 111- 113

Forbindelsene ifølge eksemplene 111-113 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 110.

Eksempel 111

13-[1-(4-etoksyacetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A, [(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R<3>= 4- NHCOCH2OEt, n = 0 ( forbindelse nr. 213)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 845 (M + H+, M = C4eH64N20ii) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,27 (1 H, singlett); 8,13 (1 H, singlett); 7,49

(2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 7,30 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,05 (2 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,66 (2 H, kvartett, J =7,2 Hz); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,1 & 9,4 Hz); 2,61

(2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7.4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 112

13-[1-(4-fenyltioacetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOCH2SPh, n = 0 ( forbindelse nr. 218)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 909 (M + H+, M = C52H64N2Oi0S) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,54 (1 H, singlett); 8,09 (1 H, singlett); 7,40-7,21 (9 H, multiplett); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8&14,6 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,77 (2 H, singlett); 3,54 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,3 Hz); 2,60 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,4 Hz); 1,29 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J =

6.5 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 113 13-[1-(4-benzensulfonylacetylaarinofenyl)syklopentankarbonyl-oksy] -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCOCH2S02Ph, n = 0 ( forbindelse nr. 217)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 941 (M + H+, M = CS2H64N2012S) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,46 (1 H, singlett); 8,06 (1 H, singlett); 7,92

(2 H, dublett, J = 7,3 Hz); 7,70 (1 H, dublett av dubletter, J = 7,4&7,4 Hz); 7,58 (2 H, dublett av dubletter, J = 7,3 & 7,4 Hz); 7,42 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,82 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,75 & 4,68

(2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,15 (2 H, singlett); 3,97 (l H, singlett); 3,55

(1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,02 (1 H, dublett av tripletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 2,62 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,6 Hz); 1,31 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 114

13-{2-[4-(N-metylkarbamoylamino)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCONHMe, n = 0 ( forbindelse nr. 132)]

11,4 mg (0,20 mmol) metylisocyanat ble tilsatt til en oppløsning av 101 mg (0,12 mmol) 13-[2-(4-aminofenyl)-2-metyl-propionyloksy] -5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i eksempel 18(a) og (b)] i 2,0 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i

5 timer. Ved slutten av dette tidsrommet ble oppløsningsmidlet fjernet fra reaksjonsblandingen ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 2,0 ml metanol, og 0,2 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt til oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 20 ml etylacetat, vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 6:4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 87 mg (utbytte 91 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 790 (M + H+, M = C44H59N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) C ppm:

8,14 (1 H, bred singlett); 7,62 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,20 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,27 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 15,2 Hz); 3,95 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,84 (3 H, dublett, J = 4,7 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,58

(3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempler 115- 119

Forbindelsene ifølge eksemplene 115-119 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 114.

Eksempel 115

13-{2-[4-(N-fenylkarbamoylamino)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, 2 =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCONHPh, n = 0 ( forbindelse nr. 144)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 852 (M + H+, M = C49H6iN3Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,22 (1 H, bred singlett); 6,69 (1 H, bred singlett); 6,64 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36

(1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,6 Hz).

Eksempel 116

13-{2-[4-(N-metyltiokarbamoylamino)fenyl]-2-metylpropionyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCSNHMe, n = 0 ( forbindelse nr. 145)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 806 (M + H+, M = C44H5S)N309S) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm:

7,94 (1 H, bred singlett); 7,61 (1 H, bred singlett); 7,73 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,14 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 5,97 (1 H, bred singlett); 4,89 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66

(1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,14 (3 H, dublett, J = 4,6 Hz); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,0 & 9,2 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,59 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,34

(3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (6 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 117

13-{l-[4-(N-metylkarbamoylamino)fenyl]syklobutankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R3 = 4- NHCONHMe, n = 0 ( forbindelse nr. 4 94)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 802 (M + H+, M = C45Hs9N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,30 (1 H, bred singlett); 7,22 (4 H, singlett); 6,31 (1 H, bred singlett); 4,85 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,73&4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,3 &

9,2 Hz); 2,84 (3 H, dublett, J = 4,6 Hz); 2,53-2,42 (3 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,35 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,6 Hz); 0,77 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz).

Eksempel 118

13-{l-[4-(N-fenylkarbamoylamino)fenyl]syklobutankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 3, R3 = 4- NHCONHPh, n = 0 ( forbindelse nr. 500)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 864 (M + H+, M = Cs0H61N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,56 (1 H, singlett); 7,35-7,30 (4 H, multiplett); 7,25-7,19 (4 H, multiplett); 7,15-7,10 (1 H, multiplett); 6,89 (1 H, singlett); 6,75 (1 H, singlett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,68 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,6 & 14,8 Hz); 4,67 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,84-2,72 (2 H, multiplett); 1,91 (3 H, singlett); 1,36 (3 H, singlett); 0,96 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,79 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 119

13-{l-[4- (N-fenylkarbamoylamino)fenyl]syklopentankarbonyl-oksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- NHCONHPh, n = 0 ( forbindelse nr. 309)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 878 (M + H+, M = C51H63N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,80 (1 H, bred singlett); 7,40-7,00 (10 H, multiplett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,3 Hz); 4,74 & 4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 15,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,53 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3.01 (1 H, multiplett); 2,60 (2 H, multiplett); 1,88 (3 H, singlett); 1,34 (3 H, singlett); 0,95 (3 H, triplett, J=

7.2 Hz); 0,81 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 120

13-{l-[4-(N-metylkarbamoylamino)fenyl]syklopropankarbonyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin Ai [(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 2, R3 = 4- NHCONHMe, n = 0 ( forbindelse nr. 432)]

120(a)13-{l-[4-(1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-on-2-karbonyl) aminof enyl] syklopropankarbonyloksy}-5-t-butyl-dimety1sily1oksyimino- mi1bemycin A4

13-[1-(4-nitrofenyl)syklopropankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 6) ble omdannet til 13-[1-(4-aminofenyl)syklopropankarbo-nyloksy] -5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4under anvendelse av de samme fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 18 (a) og (b) .

845 mg (1,0 mmol) av dette aminoderivatet ble oppløst i 10 ml metylenklorid, og 0,081 ml (1,0 mmol) pyridin og 198 mg (1,0 mmol) 2-klorformyl-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-on ble tilsatt ved 4 °C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med 0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 995 mg (utbytte 97,4 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

120(b) 13-{l-[4-(N-metylkarbamoylamino)fenyl]syklopropan-karbonyloksy}- 5- hydroksyimino- milbemycin A4

153 mg (0,15 mmol) 13-{l-[4-(1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3-on-2-karbonyl)aminofenyl]syklopropankarbonyloksy}-5-t-butyldimetylsilyloksyimino-milbemycin A4[fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble oppløst i 1,0 ml N-metyl-pyrrolidin. 19,4 mg (0,25 mmol) 40 % (volum/volum) metylamin i H20 ble tilsatt til den resulterende oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 2 0 ml etylacetat og vasket med vann, med

0,2 M vandig sitronsyre, med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natrium-sulf at, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 2,0 ml

metanol, og 0,2 ml 1 M vandig saltsyre ble tilsatt til oppløs-ningen. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 20 ml etylacetat, vasket med vann, med en 4 % (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i den rekkefølgen. Den ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi

gjennom silikagel under anvendelse av en blanding av etanol og metylenklorid i volumforholdet5:95 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 109 mg (utbytte 92,4 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 788 (M + H+, M = C44H57N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,86 (1 H, singlett); 7,27 (2 H, dublett, J =

8,4 Hz); 7,21 (2 H, dublett, J = 8,4 Hz); 6,53 (1 H, singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,81 (1 H, multiplett); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,67 (1 H, singlett); 3,93 (1 H, singlett); 3,55

(1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,1 & 9,4 Hz); 2,83 (3 H, dublett, J =

4,9 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,38 (3 H, singlett); 1,16

(2 H, multiplett), 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,92

(3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempler 121- 124

Forbindelsene ifølge eksemplene 121-124 ble fremstilt under anvendelse av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 12 0.

Eksempel 121

13-{l-[4-(1-pyrrolidinylkarbonylamino)fenyl]syklopropankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin Ai [(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C( CH2) 2, R3 = 4- NHCO( 1- Pyrd) n = 0 ( forbindelse nr. 437)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 828 (M + H+, M = C47H6iN3Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,37 (1 H, singlett); 7,35 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,23 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,15 (1 H, singlett); 4,86 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartettér, J = 1,9 & 14,7 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,92 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,47

(4 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,2&9,4 Hz); 1,98 (4 H, multiplett); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,5 Hz); 1,36 (3 H, singlett); 1,15 {2 H, multiplett), 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,90 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,83 {3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 122

13-{l-[4-(N-butylkarbamoylamino)fenyl]syklopropankarbonyl-oksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[{!) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CMe) 2, R<3>= 4- NHCONHBu, n = 0 ( forbindelse nr. 138)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 832 (M + H+, M = C47H65N3O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,24 (1 H, bred singlett); 7,25 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,20 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,28 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72&4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,25 (2 H, kvartett, J = 6,6 Hz); 3,03 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempel 123

13-{l-[4-(N-t-butylkarbamoylamino)fenyl]syklopropankarbonyl-oksy} -5-hydroksyimino-milbemycin Afl [(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>= 4- NHCONHtBu, n = 0 ( forbindelse nr. 139)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 913 (M + H+, M = Css<H>evNaOio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,22 (1 H, bred singlett); 7,23 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,17 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,13 (1 H, bred singlett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H,

AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3.03 (1 H, dublett av tripletter, J = 1,7 & 8,9 Hz); 1,93

(3 H, singlett); 1,56 (3 H, singlett); 1,53 (3 H, singlett); 1,37 (9 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,80 (6 H, multiplett).

Eksempel 124

13-{l-[4-(N-sykloheksylkarbamoylamino)fenyl]syklopropankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C( Me) 2, R<3>= 4- NHCONHcHx, n = 0 ( forbindelse nr. 140)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 858 (M + H+, M = C49H67N3O10) ■

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,17 (1 H, bred singlett); 7,25 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,19 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 6,18 (1 H, bredSinglett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,72 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,56 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3.04 (1 H, dublett av tripletter, J = 1,9 & 9,2 Hz); 1,93

(3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempler 128- 137

Forbindelsene ifølge eksemplene 128-137 ble fremstilt ved å anvende de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 128

13-{l-[4-(N-metylacetylamino)fenyl]syklopentankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[ (I) : R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( CH2) 4, R3 = 4- N( Me) Ac, n = 0 ( forbindelse nr. 193)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H+, M = C47H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,70 (1 H, bred singlett); 7,38 (2 H, dublett, J = 8,3 Hz); 7,11 (2 H, dublett, J = 8,3 Hz); 4,81 (1 H, dublett,

J = 10,5 Hz); 4,74&4,66 (2 H, AB-kvartett, J = 14,9 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, bred singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,35 {1 H, multiplett); 3,23 (3 H, singlett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,65 (2 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,84 (3 H, singlett); 1,30 (3 H, singlett); 0,97

(3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,3 Hz); 0,76 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 12 9

13 -{1-[4 -(N-butylacetylamino)fenyl]syklopentankarbonyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X=CO, Z=

>C( CH2) 4, R<3>= 4- N( Bu) Ac, n = 0 ( forbindelse nr. 196)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 857 (M + H+, M = C50<H>68N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,11 (1 H, singlett); 7,38 (2 H, dublett, J =

8.6 Hz); 7,07 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,66 (2 H, triplett, J = 7,6 Hz); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,65 (2 H, multiplett); 1,93

(3 H, singlett); 1,78 (3 H, singlett); 1,28 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,87 (3 H, triplett, J =

7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,72 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 130

13-{l-[4-(N-metylmetansulfonylamino)fenyl]syklopentankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I) : R<1>= Et, X = CO, Z = >C( CH2) 4, R3 = 4- N( Me) SQ2Me, n = 0 ( forbindelse nr. 316)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 851 (M + H+, M = C46H62N20iiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) o" ppm:

8,13 (1 H, singlett); 7,35 (2 H, dublett, J =

8.7 Hz); 7,29 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,80 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1.8 & 14,2 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,29 (3 H,

singlett); 3,02 (1 H, multiplett); 2,80 (3 H, singlett); 2,62 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,27 (3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J =

6.4 Hz); 0,75 {3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 131

13-{l-[4-(N-butylmetansulfonylamino)fenyl]syklopentankarbo-nyloksy} -5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C( CH2) 4, R3 = 4- N( Bu) SQ2Me, n = 0 ( forbindelse nr. 319)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 893 (M + H+, M = C«HsaNaOiiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,03 (1 H, singlett); 7,36 (2 H, dublett, J =

8.7 Hz); 7,25 (2 H, dublett, J = 8,7 Hz); 4,79 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,74 & 4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1.8 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,64 (2 H, triplett, J = 6,8 Hz); 3,55 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,83 (3 H, singlett); 2,65 (2 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,27

(3 H, singlett); 0,97 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,86 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,72

(3 H, dublett, J = 6,4 Hz).

Eksempel 132

13-{2-[4-(2-oksopiperidino)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2,R<3>= 4-( 2- okso- l- Pip), n = 0 ( forbindelse nr. 161)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H+, M = C47H62N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,18 (1 H, singlett); 7,31 (2 H, dublett, J =

8.5 Hz); 7,18 (2 H, dublett, J = 8,5 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,73 & 4,66 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 1,8 & 14,6 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, bred singlett); 3,62-3,52 (3 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 2,57 (2 H, multiplett); 1,92 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,4 Hz); 0,84-0,82 (6 H,

multiplett) .

Eksempel 133

13-{2-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z =

>C( Me) 2, R<3>=4-( 2- okso- l- Pyrd), n = 0 ( forbindelse nr. 163)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H+, M = C46HS0N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,80 (l H, bred singlett); 7,55 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,30 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,74 & 4,65 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,96 (1 H, singlett); 3,71 (2 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,38 (1 H, multiplett); 3,04

(1 H, multiplett); 2,62 (2 H, triplett, J = 8,2 Hz); 2,17

(2 H, triplett, J = 7,5 Hz); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98

(3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,85-0,82 (6 H, multiplett).

Eksempel 134

13-{2-[4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2,R<3>= 4-( 2- okso- l- Azt), n = 0 ( forbindelse nr. 160)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 787 (M + H+, M = C45HS8N2O10) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,99 (1 H, singlett); 7,28-7,26 (4 H, multiplett); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,8 Hz); 4,74&4,67 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,63-3,60 (2 H, multiplett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,38 (1 H, multiplett); 3,13-3,10 (2 H, multiplett); 3,03 (1 H, multiplett); 1,93 (3 H, singlett); 1,58

(3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,2 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempel 13 7

13-{2-[4-(2-oksooksazolin-3-yl)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R1 = Et, X = CO, Z = >C(Me)2,

R<3>= 4-( 2- okso- 3- oksazolin), n = 0 ( forbindelse nr. 165)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H+, M = C45H5BN2O11) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,19 (1 H, bred singlett); 7,48 (2 H, dublett, J = 9,0 Hz); 7,30 (2 H, dublett, J = 9,0 Hz); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,5 Hz); 4,74 & 4,66 (2 H, dublett av AB-kvartetter, J = 2,0 & 14,5 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 4,49 (2 H, multiplett); 4.05 (2 H, multiplett); 3,97 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, dublett av dubletter, J = 2,2 & 9,4 Hz); 1,93 (3 H, dublett, J = 1,4 Hz); 1,58 (3 H, singlett); 1,55 (3 H, singlett); 1,32 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,82 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempler 13 8- 139

Forbindelsene ifølge eksemplene 138-139 ble erholdt fra 13-[2-(3-nitrofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4(fremstilt som beskrevet i eksempel 2) under anvendelse av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 18.

Eksempel 138

13-[2-(3-acetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 3- NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 32)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 775 (M + H+, M = C44H5aN2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,87 (1 H, bred singlett); 7,50 (1 H, dublett, J = 8.6 Hz); 7,39 (1 H, singlett); 7,22 (1 H, dublett, J =

7,9 Hz); 7,10 (1 H, bred singlett); 7,02 (1 H, dublett, J = 7,9 Hz); 4,87 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 13,9 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,95 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,18 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,57 (3 H, singlett); 1,54 (3 H, singlett); 1,28 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,81 (6 H,

multiplett) .

Eksempel 139

13-[2-{3-metansulfonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R<1>= Et, X = CO, Z = >C(Me)2, R<3>= 3- NHS02Me, n = 0 ( forbindelse nr. 150)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 711 (M + H+, M = C43H5eN20iiS) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

7,76 (1 H, bred singlett); 7,50-7,10 (24, multiplett); 6,33 (1 H, bred singlett); 4,88 (1 H, dublett, J = 10,6 Hz); 4,71 & 4,70 (2 H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz); 4,65

(1 H, singlett); 3,94 (1 H, singlett); 3,57 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,04 (1 H, multiplett); 2,99 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,58 (3 H, singlett); 1,56

(3 H, singlett); 1,31 (3 H, singlett); 0,98 (3 H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,84-0,81 (6 H, multiplett).

Eksempel 140

13-[1-(4-acetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A3[(I) : R<1>= Me, X = CO, Z = >C(CH2)4, R<3>= 4^NHAc, n = 0 ( forbindelse nr. 192)]

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 15-hydroksy-5-okso-milbemycin A3under anvendelse av den samme fremgangsmåten som beskrevet i eksemplene 57 og 59.

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 787 (M + H+, M = C4SH58N2Oio) .

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 5 ppm:

8,11 (1 H, singlett); 7,41 (2 H, dublett, J =

8,6 Hz); 7,28 (2 H, dublett, J = 8,6 Hz); 7,13 (1 H, singlett); 4,81 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,75 & 4,69 (2 H, AB-kvartett, J = 14,7 Hz); 4,65 (1 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,52 (1 H, multiplett); 3,36 (1 H, multiplett); 3,21

(1 H, multiplett); 2,61 (2 H, multiplett); 2,17 (3 H, singlett); 1,93 (3 H, singlett); 1,29 (3 H, singlett); 1,14 (3 H, dublett, J = 6,4 Hz); 0,83 (3 H, dublett, J = 6,5 Hz); 0,75

(3 H, dublett, J = 6,5 Hz).

Eksempel 142

Forbindelsen ifølge eksempel 142 ble erholdt fra 15-hydroksy-5-okso-milbemycin Ai under anvendelse av de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene 57 og 110.

Eksempel 142

13-{2-[4-(N-metoksykarbonylglysylamino)-2-metylpropionyloksy-fenyloksy]}-5-hydroksyimino-milbemycin A4[(I): R1 = Et, X = C=0, Z = C(Me)2, R<3>= 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 1 (forbindelse

nr. 80)]

Massespektrum (FAB-MS) m/z: 1013 (M + H+ + trietanol-amin = 863 + 1 + 149).

Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz) 5 ppm: 8,27 (1 H, bred singlett); 7,83 (1 H, bred singlett); 7,31 (2 H, dublett, J = 8,9 Hz); 6,74 (2 H, dublett, J =

8,9 Hz); 5,90-5,82 (3 H, multiplett); 5,50-5,31 (4 H, multiplett); 5,00 (1 H, dublett, J = 10,4 Hz); 4,73-4,67 (2 H, AB-kvartett, J = 14,4 Hz); 4,66 (1 H, singlett); 3,98 (2 H, singlett); 3,97 (1 H, singlett); 3,74 (3 H, singlett); 3,66-3,55 (1 H, multiplett); 3,37 (1 H, multiplett); 3,05 (1 H, multiplett) .

Claims

1. Forbindelser, karakterisert vedat de har formel (I):

hvor R<1>er en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe eller en sek.-butylgruppe, X er en karbonylgruppe eller en metylengruppe, Z er en gruppe med formel (i) eller (ii) : =C=(R<2>)2(i) =C=(CH2)m(ii) hvor R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og m er et helt tall fra 2 til 5, n er 0 eller 1, R<3>er en nitrogruppe, en aminogruppe, en (Ci-C4alkyl) - aminogruppe, en di (Ci-C4alkyl) aminogruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en (Ci-C3alkoksy) - (C2-C3alkoksy) gruppe eller en gruppe med formel (iii), (iv), (v), (vi), (vii) eller (viii):

hvor: R<4>er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, og som er substituert med minst én av substituentene a definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én av substituentene y definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe med fra 3 til 6- ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, idet den heterosykliske gruppe er usubstituert, R<5>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, R<6>er et hydrogenatom, R<7>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbon atomer, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 14 ringkarbonatomer, Y er et oksygenatom eller et svovelatora, r er 1, 2 eller 3, Q er en metylengruppe, R<8>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbon atomer , R<9>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbon atomer, idet substituenter a er valgt fra: halogenatomer, cyangrupper, alkoksygrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, alkyltiogrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfonylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, alkanoyloksygrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, karbosykliske aryloksygrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, karbosykliske aryltiogrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, karbosykliske arylsulfonylgrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N- (C2-Csalkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl)aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, og N- (C2-C5alkoksykarbonyl) -N- (Ci-C3 al kyl) aminogrupper, substituenter y er valgt fra halogenatomer, hydroksygrupper, cyangrupper og nitrogrupper, og salter derav.

2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R1 er en metyl- eller etylgruppe.

3. Forbindelser ifølge et av de forutgående krav,karakterisert vedat R<1>er en etylgruppe.

4. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert vedat Z er en gruppe med formel (i) og R<2>er en metyl- eller etylgruppe.

5. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forut gående krav, karakterisert vedat Z er en gruppe med formel (i) og R<2>er en metylgruppe.

6. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat Z er en gruppe med formel (ii) og m er 2, 3 eller 4.

7. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat Z er en gruppe med formel (ii) og m er 2 eller 4.

8. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert vedat R3 er en aminogruppe, en (Ci-C3alkyl) aminogruppe, en di (Ci-C3alkyl) aminogruppe, en alkoksygruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel (iii),' (iv), (v), (vi) eller (vii):

hvor: R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, og som er substituert med minst én av substituentene a<1>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én av substituentene y<1>definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe som har fra 3 til 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenhetero- atom, idet den heterosykliske gruppe er usubstituert, R<5>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, R<6>er et hydrogenatom, R<7>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer , Y er et oksygenatom eller et svovelatom, r er 1, 2 eller 3, Q er en metylengruppe, R<8>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, substituenter a<1>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper, alkoksygrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, alkyltiogrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, alkanoyloksygrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, karbosykliske aryloksygrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, karbosykliske aryltiogrupper som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N-(C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, og N-{C2-Cs-alkoksykarbonyl) -N- (Ci-C3alkyl) aminogrupper, substituenter y<1>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

9. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert vedat R<3>er en aminogruppe, en metylaminogruppe, en etylaminogruppe, en alkoksygruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel (iii) , (v) eller (vi):

hvor R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, og som er substituert med minst én av substituentene a<2>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer, en karbosyklisk arylgruppe som har fra 6 til 10 ringkarbonatomer, og som er usubstituert eller som er substituert med minst én av substituentene y<1>definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe som har fra 3 til 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, hvor den heterosykliske gruppe er usubstituert, r er 1, 2 eller 3, Q er en metylengruppe, substituenter a<2>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, metyltiogrupper, etyltiogrupper, alkanoyloksygrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, fenoksygrupper, fenyltiogrupper, alkanoylaminogrupper som har fra 2 til 5 karbonatomer, N- (C2-C5alkanoyl) -N- (Ci-C3alkyl)aminogrupper, alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, og N-(C2-C5-alkoksykarbonyl)-N-(Ci-C3-alkyl)aminogrupper, og substituenter y<2>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

10. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert vedat R<3>er en aminogruppe, en metylaminogruppe, en etylaminogruppe eller en gruppe med formel (iii) eller (vi):

hvor: R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, og som er substituert med minst én av substituentene a<3>definert nedenunder, en sykloalkylgruppe som har 5 eller 6 karbonatomer, en fenylgruppe som er usubstituert eller som er substituert med minst én av substituentene y<3>definert nedenunder, eller en heterosyklisk gruppe som har 5 eller 6 ringatomer, hvorav ett er et nitrogenheteroatom, hvor den heterosykliske gruppe er usubstituert, r er 2, Q er en metylengruppe, substituenter a<3>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, alkanoyloksygrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, fenoksygrupper, alkanoylaminogrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, og alkoksykarbonylaminogrupper som har fra 2 til 4 karbonatomer, og substituenter y<3>er valgt fra halogenatomer, cyangrupper og nitrogrupper.

11. Forbindelser ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert vedatnerO.

12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13 -[2-(4-cyan-acetylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-{2-[4-(N-acetylglysyl)aminofenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-{2-[4-(li-me toksykarbonylgly syl) me tyl aminof enyl] -2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13- [2- (4-metoksykarbonylaminofenyl)-2-metylpropionyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

16. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert vedat den er 13-{2-[4-(N-fenylkarbamoylamino)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-{2-[4-(2-oksooksazolin-3-yl)fenyl]-2-metylpropionyloksy}-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13- [1-(4-amino- fenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-[1-(4-acetyl-aminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-[1-(4-ace-toksyacetylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-[1-(4-metan-sulfonylaminofenyl)syklopentankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

22. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert vedat den er 13- [1-(4-acetyl-aminofenyl)-1-etylbutyryloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 13-[1-(4-acetyl-aminofenyl)syklobutankarbonyloksy]-5-hydroksyimino-milbemycin A4.

24. Anthelmintisk, middrepende og insektdrepende preparat, karakterisert vedat det omfatter en anthelmintisk, middrepende og insektdrepende forbindelse i blanding med en landbruks- eller hagebruksmessig akseptabel bærer eller fortynner, hvor forbindelsen er valgt fra forbindelser med formel (I) og salter derav, som definert i hvilket som helst av de forutgående krav.

25. Fremgangsmåte for beskyttelse av planter mot skade av parasitter valgt fra akarider, helminter og insekter,karakterisert vedat en aktiv forbindelse påføres plantene eller deler av eller reproduserbart stoff fra plantene, eller på et sted som omfatter plantene, eller deler av plantene eller reproduserbart stoff fra plantene, hvor den aktive forbindelse er valgt fra forbindelser med formel (I) og salter derav, som definert i hvilket som helst av de forutgående krav.

26. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav som definert i hvilket som helst av kravene 1-23, til fremstilling av et medikament for profylakse av skade på dyr av parasitter valgt fra akarider, helminter og insekter.