CZ284849B6

CZ284849B6 - Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ284849B6
Application number: CZ951817A
Authority: CZ
Inventors: Bernard Frank Bishop; Michael Stephen Pacey; David Austen Perry
Original assignee: Pfizer Limited
Priority date: 1993-01-18
Filing date: 1994-01-12
Publication date: 1999-03-17
Also published as: HUT70411A; UA42707C2; PL309916A1; BR1100033A; SK89595A3; EP0677054A1; FI940218A; MY141106A; AU679033B2; JPH08500842A; FI940218A0; ZA94310B; IL108306A; FI111727B; GB9300883D0; NL300003I1; NZ259868A; HRP940110A2; OA10223A; DE10075003I1

Abstract

Předmětem řešení jsou sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům obecného vzorce I, kde přerušovaná čára v polohách 22-23 představuje případnou vazbu, přičemž buď je tato vazba přítomna a R.sup.1.n. chybí nebo tato vazba chybí a R.sup.1.n. je H, OH, O nebo oximino popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 8 C; R.sup.2.n. je alkyl s 1až 8 C, alkenyl se 2 až 8 C, cykloalkyl se 3 až 8 C nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující S nebo O, přičemž tento kruh je nasycený nebo úplně nebo zčásti nenasycený a je popřípadě substituován jedním nebo více alkyly s 1 až 4 C nebo halogeny; R.sup.3.n. je H nebo hydroxy a R.sup.4.n. je H nebo skupina, která je in vivo hydrolyzovatelná za vzniku sloučeniny I, kde R.sup.4.n. je H; R.sup.5.n. je hydroxy, která je in vivo hydroly- zovatelná za vzniku sloučeniny I, kde R.sup.4.n. je H; R.sup.5.n. je hydroxy, která je popřípadě nahrazena skupinou in vivo hydrolyzovatelnou za vzniku sloučenin I, kde R.sup.5.n. je hydroxy; a R.sup.6.n. je H neŕ

Description

Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické a veterinární prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin příbuzných milbemycinům a avermektinům, způsobu jejich výroby a jejich použití a farmaceutických a veterinárních prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny vykazují antiparazitický účinek.

Dosavadní stav techniky

Avermektiny tvoří skupinu širokospektrých antiparazitických činidel, která byla nedávno označena souhrnným názvem sloučeniny C-076. Tyto sloučeniny se vyrábějí fermentací kmene mikroorganismu Streptomyces avermitilis za aerobních podmínek ve vodném živném médiu obsahujícím anorganické soli, asimilovatelný zdroj uhlíku a asimilovatelný zdroj dusíku. Izolace a chemická struktura osmi jednotlivých složek, které dohromady tvoří komplex C-076 je podrobně popsána v patentu GB 1 573 955.

Komplex C-076 zahrnuje osm rozdílných, ale příbuzných sloučenin, které jsou označovány zkratkami C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, Bia, Blb, B2a aB2b, Série a zahrnuje přírodní avermektiny obsahující jako 25-substituent (S)-sek, butylskupinu a série b zahrnuje sloučeniny, v nichž je 25-substituentem isopropylskupina. Označení A se vztahuje k avermektinům, v nichž je 5-substituentem methoxyskupina a označení B k avermektinům, v nichž je 5substituentem hydroxyskupina. Číslo 1 se vztahuje k avermektinům, v nichž je dvojná vazba přítomna v poloze 22-23 a číslo 2 k avermektinům, které v poloze 22-23 neobsahují dvojnou vazbu a místo toho mají v poloze 22 atom vodíku a v poloze 23 hydroxyskupinu.

V evropských patentových přihláškách stejného přihlašovatele číslo 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145, 0 340 832, 0 335 541 a 0 350 187 jsou popsány způsoby přípravy sloučenin, které jsou příbuzné avermektinům, ale které obsahují v poloze 25 jinou skupinu než isopropylskupinu nebo (S)-sek, butylskupinu, což jsou skupiny, které se vyskytují v původních avermektinových sloučeninách zveřejněných v GB 1 573 955. Takové sloučeniny je možno vyrobit fermentací příslušných kmenů Streptomyces avermitilis za přítomnosti organických kyselin nebo jejich derivátů. Výroba takových avermektinů je popsána v Joumal of Antibiotics (1991), 44, č. 3, str. 357 až 365.

Milbemyciny tvoří jinou skupinu příbuzných makrolidů, které se odlišují od avermektinů tím, že neobsahují cukerný zbytek připojený v poloze C-13. Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v GB 1 390 336 a EP 170 006, 254 583, 334 484 a 410 615. Kromě těchto fermentačních produktů je v celé řadě publikací popsáno mnoho sloučenin odvozených od těchto fermentačních produktů polosynteticky. Mnohé z nich vykazují užitečné antiparazitické vlastnosti. Přehled části chemie těchto sloučenin je uveden v Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academie Press, New York (1984) a Davies, H. G., Green, R. H., Natural product Reports (1986), 3, 87 až 121 a Chem. Soc. Rev., 1991, 20, 271 až 339.

Nyní se zjistilo, že určité sloučeniny, které lze synteticky získat ze známých avermektinů a jejich derivátů, vykazují neočekávané užitečné biologické vlastnosti.

- 1 CZ 284849 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům obecného vzorce I

kde přerušovaná čára v polohách 22-23 představuje případnou vazbu, přičemž buď je tato vazba přítomna a substituent R¹ chybí, nebo tato vazba chybí a R¹ představuje vodík nebo hydroxyskupinu;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo skupinu, která je in vivo hydrolyzovatelná za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylskupinu, terc.butylkarbonylskupinu, terc.butoxykarbonyl-skupinu, benzoylskupinu, methylpiperazinkarbonylskupinu, N-methylkarbamoylskupinu, N,Ndimethyl-karbamoylskupinu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4-diethylaminomethylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-methyl-l-piperazinmethylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a allylkarbamoylskupinu; a

R⁵ představuje hydroxyskupinu.

Pod označením alkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se v popisu tohoto vynálezu rozumějí takové alkylové skupiny, jako je methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod., přičemž řetězec těchto skupin může být přímý nebo rozvětvený.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R²představuje cyklohexylskupinu, R³ představuje atom vodíku; případná vazba v polohách 22-23 chybí a R¹ představuje atom vodíku.

-2CZ 284849 B6

Obzvláštní přednost se dává oximmonosacharidům obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku. Jednotlivé konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu jsou popsány v příkladech provedení vynálezu. Vůbec největší přednost se ze sloučenin podle vynálezu dává 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl-monosacharidu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (i) sloučenina obecného vzorce Π

kde přerušovaná čára a symboly R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam a R⁵ má výše uvedený význam nebo představuje α-oleandrosyloxyskupinu, oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III) (ii) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁴-ONH₂, kde R⁴ má výše uvedený význam aR⁵ představuje α-oleandrosyloxyskupinu a vzniklá sloučenina se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a (iii) popřípadě se atom vodíku ve významu symbolu R⁴ nahradí skupinou, která je in vivo hydrolyzovatelná za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku; načež se popřípadě (iv) v získané sloučenině hydrogenací redukuje dvojná vazba v polohách 22-23 na jednoduchou vazbu.

Ilustrativní popis výroby sloučenin podle vynálezu je uveden dále.

Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrábět z výchozích sloučenin obecného vzorce IV, posledně uvedené sloučeniny je potom možno vyrobit způsoby popsanými ve výše citovaných patentových přihláškách.

OCH (IV) f CH^R³OH

Sloučeniny Ila: dvojná vazba je přítomna, R¹ chybí

Sloučeniny lib: dvojná vazba chybí, R* je vodík

Sloučeniny líc: dvojná vazba chybí, R¹ je hydroxyskupina

Polosyntetické modifikace, které je třeba provést pro získání sloučenin obecného vzorce I, mohou vyžadovat provedení sledu reakcí a přesné pořadí, v jakém se tyto transformace provádějí, se může měnit.

Sloučeniny obsahující 23-hydroxyskupinu (nebo jejich chráněné deriváty) je možno převést buď na odpovídající 22,23-dihydrosloučeniny, nebo alternativně na odpovídající sloučeniny obsahující v polohách 22-23 dvojnou vazbu způsoby popsanými v US patentu č. 4 328 335. Posledně uvedené sloučeniny je také možno hydrogenovat na 22,23-dihydrosloučeniny za použití Wilkinsonova katalyzátoru a za podmínek popsaných v US patentu č. 4 199 569.

Při výrobě sloučenin podle vynálezu se nejprve výše uvedené disacharidy Ila, bac převedou hydrolýzou na odpovídající monosacharidy. Jako alternativní způsob výroby monosacharidů je možno uvést přímý fermentační postup, vycházející zodpovídajícího aglykonu, který je popsán v EPA 463 677.

-4CZ 284849 B6

Sloučeniny podle vynálezu lze alternativně získat také tak, že se výše uvedené syntetické manipulace provedou na disacharidech Ha, b nebo c a získané produkty se hydrolyzují na požadované monosacharidy.

Pokud je to žádoucí, mohou se hydroxyskupiny acylovat za vzniku esterů. Přitom se jako reakčního činidla používá anhydridu kyseliny nebo chloridu kyseliny a reakce se provádí za přítomnosti aminické báze za použití obecných postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Hydroxyskupiny je možno převést na oxoskupiny oxidací oxidem manganičitým nebo tetrapropylamoniumperruthenátem. Na oxosloučeniny je možno působit hydroxylaminem 10 nebo jeho O-substituovaným analogem, a tak se získají odpovídající oximy.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě různých chorob vyvolaných endoparasity, jako je zejména helminthiasa, která je nejčastěji vyvolána skupinou parazitických červů označovanou názvem nematodi. Nematodi jsou příčinou velkých ekonomických ztrát u vepřů, ovcí, koní 15 a hovězího dobytka a napadají také domácí zvířata a drůbež. Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné proti jiným nematodům napadajícím různé druhy zvířat, jako je například Dirofilaria u psů, a proti různým parazitům, kteří mohou zamořovat dobytek, společenská zvířata, jako jsou kočky a psi, a také lidi. Jedná se například o gastrointestinální parazity, jako je Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Topsocara, Toxascaris, Trichuris, 20 Enterobius a parazity, kteří se vyskytují v krvi nebo jiných tkáních a orgánech, jako jsou filariální červi a extraintestinální stadia Strongyloides, Toxocara a Trichinella.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také cenné při léčbě ektoparazitických infekcí, jako jsou infekce vyvolané u lidí, zvířat a ptáků ektoparazity kmene členovců, jako jsou klíšťata, roztoči, vši, 25 blechy, masařky, bodavý hmyz a migrující larvy dvoukřídlého hmyzu, které mohou zamořovat hovězí dobytek a koně.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné také jako insekticidy proti domácím škůdcům, jako je šváb, mol šatní kožojed a moucha domácí. Také jsou užitečné proti škůdcům z kmene členovců 30 poškozujících uskladněné obilí a zemědělské rostliny, jako jsou svilušky, mšice a housenky a proti migrujícímu rovnokřídlému hmyzu (Orthoptera), jako jsou kobylky. Sloučeniny podle vynálezu jsou bezpečné a mají neočekávatelnou velmi silnou systemickou účinnosti proti blechám a jiným důležitým parazitům kmene členovců napadajících kočky a psi.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve formě prostředků přizpůsobených konkrétně zvolené aplikaci, druhu hostitelského zvířete, které má být léčeno a parazitu nebo hmyzu, který má být potlačován. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě injekcí, například subkutánně nebo intramuskulámě. Alternativně je lze podávat orálně ve formě kapsle, bolu, tablety, žvýkací tablety nebo máčecí kapaliny. Pro podávání je možno použít také topických 40 prostředků nebo implantátů. Pro topickou aplikaci jsou vhodné máčecí kapaliny, spreje, prášky, popraše, polévací prostředky, místně aplikované prostředky typu spot-on, ostřikovací tekutiny, šampony, obojky, přívěsné známky nebo postroje.

Takové prostředky je možno vyrábět kovenčními postupy v souladu se standardní veterinární 45 praxí. Kapsle, boly nebo tablety je možno vyrábět smícháním účinné přísady s vhodným jemně rozděleným ředidlem nebo nosičem, které přídavně obsahuje desintegrační činidlo a/nebo pojivo, jako je škrob, laktóza, mastek nebo stearan hořečnatý. Máčecí prostředky je možno vyrábět dispergací účinné přísady ve vodném roztoku obsahujícím dispergátor nebo smáčedlo a injekční prostředky je možno vyrábět ve formě sterilních roztoků nebo emulzí. Polévací prostředky 50 a prostředky typu spot-on je možno vyrábět rozpuštěním účinné přísady ve vhodném kapalném nosiči, jako je butyldigol, kapalný parafin, nebo netěkavý ester, popřípadě za přidání těkavé složky, jako je isopropylalkohol. Polévací prostředky, prostředky typu spot-on nebo postřikové prostředky je alternativně možno vyrábět zapouzdřením. Při aplikaci takových zapouzdřených prostředků zůstane na povrchu ošetřeného zvířete reziduum účinného činidla. Obsah účinné

-5CZ 284849 B6 sloučeniny v takových prostředcích bude kolísat v závislosti na druhu ošetřovaného hostitelského zvířete, závažnosti a typu zamoření a tělesné hmotnosti hostitele. Sloučeniny podle vynálezu je možno známými způsoby podávat průběžně, zejména za účelem prevence.

Pro orální nebo parenterální aplikaci a pro aplikaci poléváním (pour-on) přichází v úvahu dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo ve formě většího počtu dílčích dávek v průběhu 1 až 5 dnů. Obvykle je tato dávka uspokojivá, ale samozřejmě se mohou vyskytnout případy, kdy bude zapotřebí dávkování zvýšit nebo snížit a také všechny takové případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu lze alternativně podávat zvířatům ve formě krmivá a pro tyto účely se mohou vyrábět koncentrované krmivové přísady nebo premixy, které se před aplikací mísí s normálním krmivém.

Mají-li být sloučeniny podle vynálezu aplikovány jako insekticidy a jako prostředky proti zemědělským škůdcům, používá se jich ve formě postřiků, poprašů, polévacích prostředků, emulzí apod., v souladu se standardní zemědělskou praxí.

V případě hummání aplikace se sloučeniny podle vynálezu podávají v podobě farmaceuticky vhodných prostředků tak, jak je to obvyklé v běžné lékařské praxi.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady 14 až 25 představují příklady sloučenin, v nichž R⁴ představuje skupinu hydrolyzovatelnou in vivo.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

22,23-Dihydroavermektin B1 a-monosacharid

22.23- Dihydroavermektin Bia (50 g) se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu (100 ml) a kyseliny sírové (1 ml). Směs se míchá 48 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na drcený led a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ze směsi se odfiltrují bílé krystaly (14 g). Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Stejným způsobem se za použití 22,23-dihydroavermektinu Blb získá odpovídající sloučenina Blb/

Příklad 2

5-Oxo-22,23-dihydroavermektin B1 a-monosacharid

22.23- dihydroavermektin B1 a-monosacharid (14 g) se rozpustí v diethyletheru (200 ml). K roztoku se přidá aktivovaný oxid manganičitý (14 g). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získá se 11,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž NMR spektrum je plně v souladu s navrženou strukturou.

-6CZ 284849 B6

Stejným způsobem se za použití 22,23-dihydroavermektinu Blb-monosacharidu získá odpovídající sloučenina Blb.

Příklad 3

5-Oximino-22,23-dihydroavermektin Bla-monosacharid

5-Oxo-22,23-dihydroavermektin Bla-monosacharid (1 g) se rozpustí v suchém pyridinu (25 ml) a k roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (1 g). Reakční směs se za míchání 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije na drcený led. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g surové pryskyřice. Tato látka se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Dynamax^ (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin) za použití směsi methanolu a vody v poměru 83:17, jako mobilní fáze, přičemž eluce se provádí rychlostí 42 ml/min. Odpovídající frakce se spojí a odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 190 °C. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Stejným způsobem se za použití 5-oxo-22,23-dihydroavermektin Blb-monosacharidu získá 5oximino-22,23-dihydroavermektin B1 b.

Příklad 4

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl-monosacharid

V toluenu (1 litr) se rozpustí 25-cyklohexylavermektin B1 (9,9 g) a k roztoku se přidá Wilkinsonům katalyzátor [chlorid tris(trifenylfosfin)rhodný] (9,25 g). Roztok se hydrogenuje ve velkém třepatém Parrově hydrogenačním zařízení při teplotě místnosti za tlaku vodíku 344 kPa. Po 3 hodinách se tlak v reakční nádobě uvolní, směs se nechá 12 hodin stát, přidá se k ní další dávka katalyzátoru (5 g) a v hydrogenaci za výše uvedených podmínek se pokračuje další 2 hodiny. Po této době už není v reakční směsi přítomna žádná výchozí látka. Roztok se přefiltruje, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Surový produkt se potom znovu chromatografuje na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1, jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku z vhodných frakcí se získá nečistý 22,23-dihydro-25cyklohexylavermektin B1 ve formě hnědé pěny (10 g). Tato látka se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu (200 ml) a kyseliny sírové (2 ml) a vzniklý hnědý roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se tento roztok nalije do směsi ledu a vody (500 ml) a vzniklá vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (100 ml), vodou (2 x 50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná surová pryskyřice se chromatografuje na silikagelu (100 g) za použití dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 8,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hmotnostní a NMR spektrum je plně v souladu s navrženou strukturou.

-7CZ 284849 B6

Příklad 5

5-Oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl-monosacharid

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektin Bl-monosacharid (8,2 g) se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití oxidu manganičitého v bezvodém diethyletheru oxiduje na 5-oxoderivát. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g), čímž se získá 5-oxosloučenina (3,22 g) ve formě žluté pěny. Tato pěna se rozpustí v bezvodém pyridinu (60 ml) a k roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (3,22 g). Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další alikvot hydrochloridu hydroxylaminu (3,22 g). Roztok se zahřívá na 50 °C tak dlouho, dokud v reakční směsi není přítomen žádný zbytek výchozí látky. Roztok se nalije do vody (50 ml) a extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem choridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (25 g) za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako mobilní fáze. Produkt se nakonec přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Dynamax^(R) (41,4x250 mm, 8 pm ODSsilica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 9:1, rychlostí 65 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,53 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 6

25-Cyklohexylavermektin B2-monosacharid

25-Cyklohexylavermektin B2 (10 g) se suspenduje v isopropylalkoholu (100 ml) a k suspenzi se přidá roztok kyseliny sírové (2 ml) v isopropylalkoholu (100 ml). Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Čirý roztok se nalije na led (600 g) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v tetrachlormethanu a roztok se nechá stát při 4 °C. Ze směsi se pomalu oddělují krystaly, které se odstraní opakovanou filtrací. Získá se čistá titulní sloučenina. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 7

5-Oximino-25-cyklohexylavermektin B2-monosacharid

Způsobem popsaným v příkladech 2 a 3 se 25-cyklohexylavermektin B2-monosacharid převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 8

25-Cyklohexylavermektin B 1-monosacharid

25-Cyklohexylavermektin B1 (20 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (250 ml). K roztoku se přidá směs tetrahydrofuranu (250 ml), vody (10 ml) a kyseliny sírové (10 ml). Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a poté nalije do směsi ledu (500 g) a vody (1 litr). Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 500 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pěna se chromatografuje na silikagelu (150 g) za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu

-8CZ 284849 B6 v poměru 1:1, jako mobilní fáze. Získá se 13,3 g surového produktu. Tento produkt se na závěr přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi na sloupci Dynamax^(R>(41,4x250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 4:1 rychlostí 70 ml/min. Získá se čistá sloučenina uvedená v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 9

5-Oximino-25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid

Způsobem popsaným v příkladu 2 a 3 se 25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra jsou plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 10

5-0-terc.butyldimethylsilyl-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin B 1-monosacharid

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid (z příkladu 4) (12,1 g) a imidazol (7,2 g) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (10 ml). K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá terc.butyldimethylsilylchlorid (7,9 g). Po 18 hodinách se směs nalije do směsi ledu a vody (200 ml) a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 80 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (50 ml) a vodou (50 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 14,9 g surového produktu, který se dále přečistí chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60, 230-240 mesh, Měrek) (300 g), za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako mobilní fáze. Vhodné frakce se spojí a odpaří do sucha. Získá se 8,35 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum je plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 11

5-oxoavermektin Bia

Avermektin Bia (2,4 g) se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a k roztoku se přidá aktivovaný oxid manganičitý (2,0 g). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž NMR spektrum je plně v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 12

5-Oximinoavermektin Bia

5-Oxoavermektin Bia (800 mg) (příklad 11) se rozpustí v pyridinu (10 ml). K roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (800 mg). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté nalije do směsi ledu (50 g) a vody (50 ml). Směs se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (20 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se 1 g surové látky. Tato látka se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-9CZ 284849 B6 pm, Měrek) (100 g) za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako mobilní fáze. Produkt se na závěr přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Dynamax^<R) (41,4x250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 85:15 rychlostí 70 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 290 mg sloučeniny uvedená v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 13

5-Oximinoavermektin B1 a-monosacharid

5-Oximinoavarmektin Bia (50 mg) (z příkladu 12) se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu (1 ml) a kyseliny sírové (10 pl). Směs se míchá 48 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, načež se kní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem (2x5 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (25 mg) se přečistí vysokotlakou kapalinovu chromatografíí na sloupci Ultrasphere^(R) (24 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Beckman), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 85:15 rychlostí 20 ml/min. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 14

5-(Trimethylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

K míchanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidu (z příkladu 5) (50 mg) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (72 pl) a poté trimethylacetylchlorid (80 pl). Směs se nechá stát 18 hodin, načež se kní přidá vodný roztok kyseliny citrónové (100 g/litr). Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-63 pm, Měrek) (5 g) za použití diethyletheru, jako mobilní fáze. Vhodné frakce se spojí a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaná látka (53 mg) se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Dynamax^ÍR) (21,2x250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody 95:5 rychlostí 20 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 18 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 15

5-(Benzoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid (z příkladu 5) (70 mg) v dichlormethanu (30 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (50 pl) a benzoylchloridem (100 pl). Požadovaný produkt se extrahuje způsobem popsaným v příkladu 14. Získaná látka se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografíí na sloupci Dynamax^ (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 90:10 rychlostí 45 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

- 10CZ 284849 B6

Příklad 16

5-(N-Methylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

K míchanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidu (z příkladu 5) (106 mg) v dichlormethanu (10 ml) se přidá methylisokyanát (15 μΐ). Získaná směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá další množství methylisokyanátu (30 μΐ) a reakční směs se míchá dále 72 hodin. Poté se k ní přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného (10 ml) a ether (30 ml). Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný surový produkt (150 mg) se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Dynamax^ÍR) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 91:9 rychlostí 45 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 17

5-(N,N-Dimethylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

K míchanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidu (z příkladu 5) (50 mg) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (72 μΐ) a 4-dimethylaminopyridin (1 mg) a poté N,N-dimethylkarbamoylchlorid (58 μΐ). Po 3 hodinách se ke směsi přidá další N,N-dimethylkarbamoylchorid (58 μΐ). Reakční směs se nechá 18 hodin stát, načež se kní přidá vodný roztok kyseliny citrónové (100 g/litr) v diethyletheru (20 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný surový produkt se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Dynamax^(R) (21,2x250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 90:10 rychlostí 10 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 18 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 18

5-(4-Methylpiperazinyl-l-karbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

K. míchanému roztoku N-methylpiperazinu (0,65 ml) a triethylaminu (1,3 ml) v toluenu (25 ml) se během 15 minut při 0 °C po kapkách přidá roztok fosgenu v toluenu (20 %, 5,1 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 3 hodiny a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na objem asi 10 ml. Získá se roztok l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu, který se způsobem popsaným v příkladu 17 nechá reagovat při teplotě místnosti s 5-oximino25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5) (300 mg), triethylaminem (110 μΐ) a 4-dimethylaminopyridinem (5 mg) v dichlormethanu (10 ml). Požadovaná látka se přečistí chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-63 pm, Měrek) (35 g) za použití dichlormethanu, jako mobilní fáze. Požadované frakce se spojí a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaná látka (53 mg) se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Dynamax^(R) (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce

- 11 CZ 284849 B6 se provádí směsí methanolu a vody v poměru 95:5 rychlostí 20 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 19

5-(terc.butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

K míchanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidu (z příkladu 5) (60 mg) a triethylaminu (50 μ!) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá terc.butoxykarbonylanhydrid (60 mg). Reakční směs se nechá 48 hodin stát, načež se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a získaný roztok se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-63 pm, Měrek) (5 g) za použití dichlormethanu, jako mobilní fáze. Vhodné frakce se spojí a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se 45 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 20

5-(N-(4-Formylfenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid

4- Formylfenylisokyanát (vyrobený způsobem popsaným v J. Med. Chem., 32 (10), 2354, 1989) se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti reagovat s 5oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5) (500 mg) v suchém dichlormethanu (50 ml). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-63 pm, Měrek) (125 g) za použití gradientu hexan:ether v poměru 1:1 až 20:80. Vhodné frakce se spojí a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se 300 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 21

5- (N-(4-(Diethylaminomethyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23dihydroavermektin Bl-monosacharid

4-Diethylaminomethylbenzoylchlorid (vyrobený způsobem popsaným v patentové publikaci US4623486) se způsobem popsaným v příkladu 17 nechá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti reagovat s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5) (100 mg) v suchém dichlormethanu (50 ml) s obsahem triethylaminu (450 pl) a 4dimethylaminopyridinu (126 mg). Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh, 38-63 pm, Měrek) (5 g) za použití gradientu methanolu:ether v poměru 0:100 až 10:90. Vhodné frakce se spojí a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

- 12CZ 284849 B6

Příklad 22

5_(N-(4-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23dihydroavermektin Bl-monosacharid

4_(4_Methylpiperazin-l-ylmethyl)benzoylchlorid (vyrobený způsobem popsaným v patentové publikaci US-4623486) se za podmínek popsaným v příkladu 20 nechá reagovat s 5-oximino25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5). Získá se 18 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 23

5-(N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid

K míchanému roztoku nikotinamidu (4,88 g) v suchém 1,2-dichlorethanu (500 ml) se přikape oxalylchlorid (5,24 ml). Získaná směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Získaný roztok, který obsahuje nikotinoylisokyanát (50 ml) se při teplotě místnosti nechá reagovat s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5) (500 mg) v dichlormethanu (10 ml). Směs se nechá 18 hodin stát, přidá se kní další roztok nikotinoylisokyanátu (25 ml). Získaná směs se nechá stát dalších 18 hodin, načež se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu, acetonitrilu a vody v poměru 20:65:15 rychlostí 45 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Příklad 24

5-(N-3-Pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid

K roztoku dihydrochloridu hydrazidu nikotinové kyseliny (2 g) ve vodě (10 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (1,6 g) ve vodě (10 ml), přičemž se teplota směsi udržuje pod 20 °C. Ke směsi se poté přidá diethylether (50 ml) a směs se zalkalizuje opatrným přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (20 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se 1,1 g nikotinylazidu o teplotě tání 54 °C. Tento azid (1,1 g) se míchá v suchém toluenu (10 ml) a směs se pod atmosférou dusíku 8 hodin zahřívá na 100 °C. Získá se roztok obsahující 3-pyridylisokyanát. 1 ml tohoto roztoku se 1 hodinu při teplotě místnosti nechá reagovat s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharidem (z příkladu 5) (100 mg) v toluenu (10 ml). Směs se nalije do směsi diethyletheru a vody (1:1, 30 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek (130 mg) se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), přičemž eluce se provádí směsí methanolu a vody v poměru 85:15 po dobu 15 minut a potom směsí methanolu a vody v poměru 87:13, při rychlosti 45 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 52 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

- 13CZ 284849 B6

Příklad 25

5-(Allylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid

5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid (z příkladu 5) (500 mg) se za podmínek popsaných v příkladu 15 nechá reagovat s allylisokyanátem (108 mg) v dichlormethanu (50 ml). Získá se 352 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Hmotnostní a NMR spektra této sloučeniny plně odpovídají navržené struktuře.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům obecného vzorce I kde přerušovaná čára v polohách 22-23 představuje případnou vazbu, přičemž bud’ je tato vazba přítomna a substituent R¹ chybí, nebo tato vazba chybí a R¹ představuje vodík nebo hydroxyskupinu;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo skupinu, která je in vivo hydrolyzovatelná za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku, skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylskupinu, terc.butylkarbonylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu, methylpiperazinkarbonylskupinu, N-methylkarbamoylskupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylskupinu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4—diethylaminomethylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-methyl-l-piperazinmethylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a allylkarbamoylskupinu; a

- 14CZ 284849 B6

R⁵ představuje hydroxyskupinu.
2. Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R² představuje cyklohexylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
3. Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde případná vazba v poloze 22-23 chybí a R¹ představuje atom vodíku.
4. Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
5-oximino-22,23-dihydroavermektin B1 a-monosacharid;

5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid;

5-oximino-25-cyklohexylavermektin B2-monosacharid;

5-oximino-25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid; a

5-oximinoavermektin B1 a-monosacharid.

5. Sloučenina příbuzná milbemycinům a avermektinům podle nároku 1, kterou je 5-oximino22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin B 1-monosacharid.
6. Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu hydrolyzovatelnou in vivo definovanou v nároku 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího

5-(trimethylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin B 1-monosacharid,

5-(benzoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin B 1-monosacharid,

5-(N-methylkarbamoyloximino)-25-cykIohexyl-22,23-dihydroavermektin B 1-monosacharid,

5-(N,N-dimethylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid,

5-(4-methylpiperazinyl-l-karbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid,

5-(terc.butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B1 -monosacharid,

5-(N-(4-formylfenyl)karbamoyloximino)-25-€yklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid,

5-(N-(4-(diethylaminomethyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-€yklohexyl-22,23-dihydroavermektin B 1-monosacharid,

5-(N-(4-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23dihydroavermektin B 1-monosacharid,

5-(N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid,

5-(N-3-pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin

B 1-monosacharid a

- 15CZ 284849 B6

5-(allylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyI-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid.
7. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu příbuznou milbemycinům a avermektinům podle některého z nároků 1 až 6 a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
8. Sloučenina příbuzná milbemycinům a avermektinům podle některého z nároků 1 až 6 pro použití ve veterinárním nebo humánním lékařství.
9. Sloučenina příbuzná milbemycinům a avermektinům podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako antiparazitické činidlo.
10. Použití sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro potlačování nebo profylaxi zamoření blechami.
11. Způsob výroby sloučenin příbuzných milbemycinům a avermektinům obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (i) sloučenina obecného vzorce II (XI) kde přerušovaná čára a symboly R^l, R² a R³ mají výše uvedený význam a R⁵ má výše uvedený význam nebo představuje α-oleandrosyloxyskupinu, oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

-16CZ 284849 B6 (III) (ii) sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁴-ONH₂, kde R⁴ má výše uvedený význam a v případě, že R⁵ představuje a-oleandrosyloxyskupinu

5 se vzniklá sloučenina hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a (iii) popřípadě se atom vodíku ve významu symbolu R⁴ nahradí skupinou, která je in vivo hydrolyzovatelné za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku; načež se popřípadě (iv) v získané sloučenině hydrogenací redukuje dvojná vazba v polohách 22-23 na jednoduchou vazbu.