HU221505B

HU221505B - Antiparasitic avermectin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU221505B
Application number: HU9400131A
Authority: HU
Inventors: Bernard Frank Bishop; Michael Stephen Pacey; David Austen Perry
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-01-18
Filing date: 1994-01-17
Publication date: 2002-10-28
Also published as: HUT70411A; UA42707C2; PL309916A1; BR1100033A; SK89595A3; EP0677054A1; FI940218A; MY141106A; AU679033B2; JPH08500842A; FI940218A0; ZA94310B; IL108306A; FI111727B; GB9300883D0; NL300003I1; NZ259868A; HRP940110A2; OA10223A; DE10075003I1

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű antiparazita vegyületek, ahola szaggatott vonal a 22-23-helyzetben adott esetben jelen lévő továbbikötést jelent, és R1 jelentése hidrogénatom, ha a 22-23-as helyzetbenkettős kötés van, vagy R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,ha a 22-23-as helyzetben egyszeres kötés van, R2 jelentése 1–7szénatomos alkil- vagy 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport, R4 jelentésehidrogénatom vagy in vivo hidrogénatommá hidrolizálható csoport. Atalálmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállításáraés az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgya új parazitaellenes avermektinszármazékok, valamint eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Az avermektinek korábban C-076 számú vegyületeknek nevezett széles spektrumú antiparazitikus szerek. Előállításuk Streptomyces avermitilis mikroorganizmustörzs fermentálásával történik aerob feltételek mellett, vizes tápanyagban, amely szervetlen sókat és asszimilálható szén- és nitrogénforrásokat tartalmaz. A C-076 komplexet kitevő nyolc komponens izolálása és kémiai szerkezete részletesen az 1 573 955 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található.

A C-076 komplex nyolc elkülönülő, de szorosan összefüggő vegyületből áll, melyek jelzése C-076 Alá, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a és B2b. A vegyületek közül az „a” sorozat természetes avermektinekből áll, ahol a 25-szubsztituens (S)-szek-butil-csoport és a „b” sorozat olyan természetes avermektinekből áll, ahol a 25-szubsztituens izopropilcsoport. Az A és B megjelölés olyan avermektineket jelöl, ahol az 5-szubsztituens metoxi- vagy hidroxilcsoport, és az „1” szám arra mutat, hogy az avermektinekben kettős kötés van a 22-23helyzetben, és a „2” szám olyan avermektineket jelöl, melyek nem tartalmaznak 22-23 kettős kötést, és a 22helyzetben hidrogénatomot, és a 23-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak.

Saját 0214731, 0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541 és 0350187 számú európai szabadalmi bejelentéseinkben az avermektinek előállítását írjuk le, de ezeknél az avermektineknél a 25-helyzetben más csoport van, mint az izopropil- vagy (S)-szek-butil-csoport, melyek az eredeti 1 573 955 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megtalálható avermektinvegyületekben szerepelnek. Ezeket a vegyületeket a Streptomyces avermitilis speciális törzseinek fermentálásával állítjuk elő szerves savak vagy származékaik jelenlétében. Az ilyen avermektinek előállítása megtalálható a Journal of Antibiotics (1991) 44, 3. szám, 357-365. oldalán.

A milbemicinek a hasonló makrolidek egy másik csoportját képezik, melyek annyiban különböznek az avermektinektől, hogy hiányzik a C-13-helyzethez kapcsolódóan a cukorcsoport. Ilyen vegyületek megtalálhatók az 1 390 336 számú nagy-britannai szabadalmi leírásban, és a 170 006,254 583, 334 484 és 410 615 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben. Ezen fermentációs termékeken kívül sok publikáció ír le olyan vegyületeket, amelyet szemiszintetikusan származtathatunk ezekből a fermentációs termékekből, és ezek közül sok mutat parazitaellenes hatást. Ennek a kémiája megtalálható a következő irodalmi helyeken: Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic press, New York (1984) és Davies, H. G., Green, R. H., Natural Product Reports (1986), 3, 87-121. és Chem. Soc. Rév., 1991,20, 271-339.

Az EP-A-0519731 számú szabadalmi leírásban 4aszubsztituált avermektinszármazékok, az EP-A-0506331 és 0411897 számú leírásban 4’- és 4”-szubsztituált avermektinszármazékok, és az EP-A-0428286 és EP-A0480693 számú leírásban a C-24 és C-25 helyzetben módosított avermektinszármazékok szerepelnek. Az EP-A0379341 és EP-0110667 számú leírások 5-oximszubsztituenst tartalmazó avermektin- és milbemicinszármazékokat írnak le, de egyik sem említ 5-oximszubsztituenst tartalmazó avermektin-monoszacharidokat.

Azt találtuk, hogy az ismert avermektinekből és avermektinszármazékokból szintetikusan leszármaztatható vegyületek váratlanul jó biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a 22-23-helyzetben a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő további kötést jelöl, és R¹ jelentése hidrogénatom, ha a 22-23-helyzetben kettős kötés van, vagy R¹ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ha a 22-23-helyzetben egyszeres kötés van, R² jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy in vivő hidrogénatommá hidrolizálható csoport.

Amennyiben külön nem jelöljük meg, valamely alkilszubsztituens, amely 3 vagy több szénatomos, lehet egyenes vagy elágazó láncú.

A találmány szerinti alkilcsoport 1-7 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexilcsoport stb., és/vagy egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az „alkanoilcsoport” kifejezés 1-8 szénatomos csoportokra vonatkozik, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, pentánod-, hexanoilcsoportokra.

Az in vivő hidrolizálható csoportok a hidrolízis után olyan vegyületeket eredményeznek, amelyekben a csoportot hidrogén helyettesíti. Ezek ismert vegyületek általában a gyógyászatban, és sok ilyen csoport létezik, például 2-8 szénatomos alkanoil-, aroil-, karbamoil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, dikarbonsav és aminosavcsoportok. Az egyes csoportokat az alábbi példákban szemléltetjük. A „karbamoilcsoport” -CONR⁷R⁸képletű csoportot takar, ahol az R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroarilcsoport vagy 4-8 tagú telített egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrű.

Előnyösek azok a vegyületek, ahol R² ciklohexilcsoport, és a 22-23-helyzetben az adott esetben jelen lévő kötés nincs jelen, és R¹ jelentése hidrogénatom.

Különösen előnyösek az oxim-monoszacharidok, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom. A legelőnyösebb vegyület az 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin Bl monoszacharid.

A példákban találhatók a további vegyületek.

Különösen előnyös az 5-oximino-22,23-dihidro-25ciklohexil-avermektin Bl monoszacharid.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal, R¹, R² jelentése a fenti, oxidálunk, a kapott (III) általános képletű vegyületet R⁴-O-NH₂ képletű vegyülettel, ahol R⁴ jelentése a fenti, reagáltatjuk, kívánt esetben (i) az (I) általános képletű vegyületben az R⁴ csoportot, ha utóbbi hidrogénatomot jelent, in vivő hidrolizálható csoporttal helyettesítjük, és/vagy (ii) a vegyületet hidrogénezve a 22-23-helyzetben lévő kettős kötést egyszeres kötéssé redukáljuk.

HU 221 505 BI

A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban részletezzük.

A találmány szerinti vegyületek előállítása a (IV) általános képletű vegyületekből indul ki, melyek előállítása a fent említett közzétett szabadalmi bejelentésekben található.

A (Ila) képletű vegyület az, ahol kettős kötés van jelen, és R¹ hidrogénatom.

A (Ilb) képletű vegyület az, ahol kettős kötés nincs jelen, és R¹ jelentése hidrogénatom.

a (IIc) képletű vegyület ahol kettős kötés nincs jelen, és R¹ jelentése hidroxilcsoport.

A 23-hidroxilcsoportot tartalmazó vagy védett származékokat tartalmazó vegyületeket vagy átalakíthatjuk

22,23-dihidrovegyületté, vagy a megfelelő vegyületté, amely a 22-23-helyzetben kettős kötést tartalmaz, és a reakciót a 4 328 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint hajtjuk végre. Az utóbbi vegyületeket 22,23-dihidrovegyületekké is hidrogénezhetjük Wilkinson-féle katalizátor alkalmazásával a 4 199 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett körülmények között.

A találmány szerinti vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy először a fent említett (Ila), (b) és (c) képletű diszacharidokat hidrolízissel a megfelelő monoszacharidokká alakítjuk. A monoszacharidok előállításának egy másik módszere egy közvetlen fermentációs eljárás, amely a megfelelő aglikonból indul ki, és amelynek leírása a 463 677 számú európai szabadalmi bejelentésben található.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a fenti szintetikus műveleteket végezzük el a (Ila), (b) vagy (c) képletű diszacharidokon, majd végül hidrolizáljuk a kívánt monoszacharidokká.

Kívánt esetben a hidroxilcsoportokat acilezve észtereket kapunk, és ilyenkor reagensként savanhidrideket vagy savkloridokat, valamint aminbázisokat használunk a szakember számára ismert eljárások alapján. A hidroxilcsoportot oxocsoporttá alakíthatjuk mangán-dioxidos vagy tetrapropil-ammónium-perrutenátos oxidációval. Az oxocsoportot kezelhetjük hidroxilaminnal vagy O-szubsztituált analógjával a megfelelő oxim előállítására.

A találmány szerinti vegyületekkel endoparaziták által okozott különböző állapotok hatékonyan kezelhetők. Az ilyen állapotok különösen a helminthiázis, amelyet leggyakrabban egy parazita férgek csoportja által, közelebbről nematódák által okozott betegség, és ez komoly gazdasági veszteségeket okozhat szarvasmarhánál, sertésnél, báránynál és lónál, valamint kihat az egyéb háziállatokra és baromfiakra is. A vegyületek más nematódák ellen is hatásosak, melyek különböző fajokat támadnak meg, ilyenek például a kutyákban a Dirofilariák, és különböző paraziták megfertőzhetik a jószágot, a kísérő állatokat, például macskát, kutyát, és az embert is, beleértve a gasztrointestinális parazitákat is, például Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, továbbá olyan parazitákat, melyek a vérben vagy más szövetekben és szervekben találhatók, mint például a fonalférgek és a Strongyloides, Toxocara és Trichinella külsőbél-stádiumai.

A vegyületek különösen értékesek ektoparazitafertőzések kezelésében is, ilyen parazitafertőzések különösen az arthropoda ektoparaziták emberben, állatban és madarakban, például kullancs, atka, tetű, bolha, és mozgó kétszámyú lárvák, amelyek a szarvasmarhára és a lóra veszélyesek.

A találmány szerinti vegyületek inszekticidként is hatnak háztartási kártevők ellen, mint például svábbogár, moly, szőnyegbogár, házilégy és használhatók a tárolt gabona ízeltlábú kártevői ellen is, és a mezőgazdasági növények kártevői ellen is, mint például a takácsatka, a hernyó, a levéltetvek és mozgó ugrósáskák, például sáskák. Azt találtuk, hogy a találmány szerint mind biztonságos, mind váratlanul jó hatású szisztemikus hatást fejtenek ki a vegyületek bolhák ellen és más fontos ízeltlábú paraziták ellen, melyek macskáknál és kutyáknál lépnek fel.

Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk megfelelő készítmény formájában attól függően, hogy milyen gazdaállatot kell kezelni, és hogy milyen rovart vagy parazitát kell leküzdeni. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk injekció útján szubkután vagy intramuszkuláris úton, vagy adagolhatok orálisan, kapszula, bolus, tabletta, rágható tabletta vagy folyékony orvosság formájában, vagy adagolhatok helyileg vagy implantátumként. A helyi alkalmazáshoz használhatók merítés (fürdő), spray, por, pour-on, spot-on, fecskendezett folyadék, sampon, nyakörv, függő címke vagy lószerszám formájában. Az ilyen készítményeket ismert módon állítjuk elő az állatgyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A kapszulákat, bolusokat vagy tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük megfelelő finom eloszlású hígítóval vagy hordozóval, amely tartalmazhat még szétesést elősegítő szert és/vagy kötőanyagot, például keményítőt, laktózt, talkumot vagy magnézium-sztearátot. A drench készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vizes oldatban, diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel együtt diszpergáljuk, és az injektálható készítmények előállítása steril oldat vagy emulzió formájában történik. A pour-on vagy spot-on készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozószerben feloldjuk, például butil-digolban, folyékony paraffinban vagy nem illékony észterben, illő komponens hozzáadásával vagy anélkül, ilyen például izopropanol lehet. Ezenkívül a pour-on, spot-on vagy permetezőkészítményeket előállíthatjuk kapszulázással is úgy, hogy a hatóanyag maradéka az állat felületén maradjon. Ezeket a készítményeket a hatóanyag súlya szerint változtathatjuk, a hatóanyag súlya függ a kezelendő gazdaállat fajtájától, a fertőzés komolyságától és típusától, valamint a gazda testsúlyától. A vegyületeket adagolhatjuk folyamatosan, különösen megelőzés céljára ismert módon. Általában orálisan, parenterálisan vagy pour-on adagolással. A dózis 0,001-10 mg/testtömeg-kg az állatnál egy egyszeri dózisban vagy több osztott dózisban adagolva 1-5 napon keresztül, ez kielégítő időtartam, de természetesen lehetnek olyan esetek, amikor magasabb

I

HU 221 505 Β1 vagy alacsonyabb dózistartományok szükségesek, és ezek is a találmányhoz tartoznak.

Az állatok esetében az adagolás történhet az állati takarmánnyal együtt is, és erre a célra előállíthatunk koncentrált takarmányadalékot vagy premixet, a normális állati takarmányhoz történő keverés céljából.

Ha inszekticidként vagy mezőgazdasági kártevőölőként használjuk a vegyületeket, akkor alkalmazásuk történhet spray, por, pour-on készítmény, emulzió stb. formájában a mezőgazdasági gyakorlatnak megfelelően.

Humán felhasználásra a vegyületeket a gyógyászati gyakorlatnak megfelelően gyógyászatilag megfelelő készítmény formájában adagolhatjuk.

A vegyületek előállítását az alábbi példákkal illusztráljuk.

A 13-24. példákban a vegyületekben R⁴ in vivő hidrolizálható csoport.

1. példa

22,23-Dihidroavermektin Bla monoszacharid g 22,23-dihidroavermektin Bla-t feloldunk 100 ml izopropanol és 1 ml kénsav elegyében, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 48 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet tört jégre öntjük, és 2 χ 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepárolva 14 g fehér kristályt kapunk, melyet leszűrünk. A tömeg- és NMR-spektrumok megegyeznek a javasolt szerkezettel.

A Blb analógot azonos módon kapjuk 22,23-dihidroavermektin Blb-ből kiindulva.

2. példa

5-Oxo-22,23-dihidravermektin Bla monoszacharid g 22,23-dihidroavermektin Bla monoszacharidot feloldunk 200 ml dietil-éterben, és hozzáadunk 14 g aktivált mangán-dioxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, leszűrjük, szárazra pároljuk vákuumban, és 11,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek NMR-spektruma megfelel a javasolt szerkezetnek.

A Blb analógot hasonlóan kapjuk 22,23-dihidroavermektin Blb monoszacharidból kiindulva.

3. példa

5-Oximino-22,23-dihidroavermektin Bla monoszacharid g 5-oxo-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharidot feloldunk 25 ml vízmentes piridinben, és hozzáadunk 1 g hidroxil-amin-hidrokloridot. A kevert reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük, és lehűtés után tört jégre öntjük, és 2 χ 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, 1,1 g nyersgumit kapunk. Ezt nagynyomású folyadékkromatográfiásán 41,4x250 mm, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid Rainin-féle Dynamax oszlopon kromatografáljuk, és metanol és víz 83:17 arányú elegyével eluáljuk, percenként 41 ml-t. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely 180-190 °C hőmérsékleten olvad. A tömeg- és NMR-spektrumok megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

5-Oximino-22,23-dihidroavermektin Blb-t ugyanilyen módon kapunk 5-oxo-22,23-dihidroavermektin Blb monoszacharidból kiindulva.

4. példa

22,23-Dihidro-25-ciklohexil-avermektin B1 monoszacharid

9,9 g 25-ciklohexil-avermektin Bl-et feloldunk 1 liter toluolban, és hozzáadunk 9,25 g Wilkonson-féle katalizátort, azaz trisz(trifenil-foszfin)-ródium-I-kloridot. Az oldatot nagy Parr-féle rázókészüléken szobahőmérsékleten -3,42 χ 10⁴ Pa (50 Psi) hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 3 óra múlva a reakcióedényt nyomásmentesítjük, és 12 óra hosszat hagyjuk állni, majd hozzáadunk további 5 g katalizátort, és a fenti módon még 2 óra hosszat hidrogénezzük, ezután már kiindulási anyag nem marad.

Az oldatot leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Diklór-metánnal majd diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A nyersterméket ezután 200 g szilícium-dioxidon ismételten kromatografáljuk, diklórmetán és metanol 19:1 arányú elegyével eluáljuk. Az oldószert vákuumban előzőleg lepároljuk, és 10 g barna hab formájában kapjuk a szennyezett 22,23-dihidro-25ciklohexil-avermektin Bl-et. Ezt feloldjuk 200 ml izopropanol és 2 ml kénsav elegyében, és a barna oldatot szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd jég és 500 ml víz elegyébe öntjük, 3 χ 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml vizes káliumhidrogén-karbonát telített oldatával és 2x50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott nyersgumit 100 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Diklór-metánnal majd diklór-metán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. A tömeg- és NMR-spektrumok megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

5. példa

5-Oximino-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin

B1 monoszacharid

8,2 g 22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin B1 monoszacharidot az 5-oxoszármazékká oxidálunk mangán-dioxiddal vízmentes dietil-éterben a 2. példa szerint. A nyersterméket szilícium-dioxidon (50 g) kromatografálással tisztítjuk, sárga hab formájában 3,22 g 5-oxovegyületet kapunk. Ezt feloldjuk 60 ml vízmentes piridinben, és hozzáadunk 3,22 g hidroxil-amin-hidrokloridot. 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és még hozzáadunk 3,22 g hidroxil-amin-hidroklorid további aliquotját, és az oldatot 50 °C-ig melegítjük, amíg további kiindulási anyag nem marad. Az oldatot 50 ml vízbe öntjük, és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vá4

HU 221 505 Bl kulimban szárazra pároljuk. A nyersterméket 25 g szilícium-dioxidon kromatografáljuk, diklór-metán és etilacetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, és végül tovább tisztítjuk nagynyomású folyadékkromatográfiával Dynamax oszlop alkalmazásával, amely 41,4x250 mmes, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin), és metanol és víz 9:1 arányú elegyével eluáljuk, percenként 65 ml anyagot kapunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. A tömeg- és NMR-spektrum a javasolt szerkezettel megegyezik.

6. példa

25-Ciklohexil-avermektin B2 monoszacharid g 25-ciklohexil-avermektin B2-t 100 ml izopropanolban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 2 ml kénsav 100 ml izopropanollal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd a tiszta oldatot 600 g jégre öntjük, és 2 χ 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk tetraklór-metánban, és az oldatot 4 °C hőmérsékleten tároljuk. A kiváló kristályokat periodikusan szűréssel eltávolítjuk, és azt találjuk, hogy tiszta cím szerinti vegyület. A tömeg- és NMR-spektrumok megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

7. példa

5-Oximino-25-ciklohexil-avermektin B2 monoszacharid

A 2. és 3. példák szerint a 25-ciklohexil-avermektin B2 monoszacharidot a cím szerinti vegyületté alakítjuk, és az NMR- és a tömegspektrum teljesen megfelel a javasolt szerkezetnek.

8. példa

25-Ciklohexil-avermektin Bl monoszacharid g 25-ciklohexil-avermektin Bl-et feloldunk 250 ml tetrahidrofúránban, és hozzáadjuk 250 ml tetrahidrofúrán és 10 ml víz, valamint 10 ml kénsav elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd 500 g jég és 1 liter víz elegyébe öntjük, 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott habot 150 g szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Etil-acetát és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eluálva 13,3 g nyersterméket kapunk. Ezt tovább tisztítjuk reverz fázisú HPLC-vel Dynamax oszlopon (41,4x250 mm, 8 pmol, ODS-szilícium-dioxid, Rainin), metanol és víz 4:1 arányú elegyével eluáljuk, percenként 70 ml folyadékot kapunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely tömeg- és NMR-spektrum szerint teljesen megfelel a javasolt szerkezetnek.

9. példa

5-Oximino-25-ciklohexil-avermektin Bl monoszacharid

A 2. és 3. példák alapján 25-ciklohexil-avermektin Bl monoszacharidot a cím szerinti vegyületté alakítunk. A tömeg- és NMR-spektrumok teljesen megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

10. példa

5-Oxo-avermektin Bla

2,4 g Avermektin Bla-t feloldunk 50 ml dietil-éterben, és hozzáadunk 2 g aktivált mangán-dioxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, leszűrjük, szárazra pároljuk vákuumban, és a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek NMR-spektruma teljesen megfelel a javasolt szerkezetnek.

11. példa

5-Oximino-avermektin Bla

800 mg 5-oxo-avermektin Bla-t (10. példa) feloldunk 10 ml piridinben és hozzáadunk 800 mg hidroxilamin-hidrokloridot. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük az elegyet, majd 50 g jég és 50 ml víz elegyébe öntjük. Koncentrált sósavval pH 4-re savanyítjuk, és 3 χ 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1 g nyersterméket kapunk, ezt 100 g szilícium-dioxidon kromatografáljuk (Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck). Diklór-metán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Végül nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk Dynamax oszlopon (41,4x250 mm, 8 pmol, ODS-szilícium-dioxid, Rainin), metanol és víz 85:15 arányú elegyével eluáljuk, percenként 70 ml terméket kapunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 290 mg cím szerinti vegyület keletkezik. A tömeg- és NMR-spektrumok teljesen megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

12. példa

5-Oximino-avermektin Bla monoszacharid mg 5-oximino-avermektin Bla-t, amelyet a 11. példa szerint állítunk elő, feloldunk 1 ml izopropanol és 10 ml kénsav elegyében, és szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük nitrogénatmoszférában. 1 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a terméket 2 χ 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 25 mg nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiásán Ultrasphere-en tisztítjuk (24x250 mm, 5 mikron, ODS-szilícium-dioxid, Beckman). Metanol és víz 85:15 arányú elegyével eluáljuk, percenként 20 ml folyadékot kapunk. A frakciókat egyesítjük. A kapott cím szerinti termék tömeg- és NMR-spektruma megfelel a javasolt szerkezetnek.

13. példa

5-(Trimetil-acetil-oximino)-25-ciklohexil-22,23-dihidro-avermektin Bl monoszacharid mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 2 ml diklór-metános kevert oldatához szobahőmérsékleten 72 liter trietil-amint, majd 80 liter trimetil-acetil-kloridot adagolunk. Az elegyet hagyjuk 18 óra hosszat állni, i

HU 221 505 Bl majd hozzáadunk 2 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes citromsavoldatot. A szerves fázist elválasztjuk, 2 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. Nyersterméket kapunk, melyet 5 g szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck), dietil-éterrel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk. 53 mg terméket kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán Dynamax oszlopon tisztítunk (21,2x250 mm, 5 pm, ODS-szilíciumdioxid, Rainin). Percenként 20 ml-t gyűjtünk be, eluálószerként metanol és víz 95:5 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 18 mg fehér por alakú cím szerinti vegyületet kapunk, melynek tömeg- és NMR-spektruma megfelel a javasolt szerkezetnek.

14. példa

5-(Benzoil-oximino)-25-cikIohexil-22,23dihidroavermektin Al monoszacharid mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 30 ml diklór-metános oldatát 50 liter trietil-aminnal és 100 liter benzoil-kloriddal reagáltatjuk, és a kívánt terméket a

13. példa szerint extraháljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiásán Dynamax oszlopon tisztítjuk (41,4x250 mm, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin), percenként 45 ml-t eluálunk, metanol és víz 90:10 arányú elegyével. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 28 mg fehér port kapunk cím szerinti vegyületként, melynek tömeg- és NMR-spektruma a javasolt szerkezet szerinti.

15. példa

5-(N-Metil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 106 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 10 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához 15 ml metilizocianátot adunk, és 1 óra hosszat keveijük az elegyet. További 30 liter metil-izocianát hozzáadása után a reakcióelegyet még 72 óra hosszat keverjük, mielőtt hozzáadnánk a 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és a 30 ml étert. A szerves extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. 150 mg nyersterméket kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítunk Dynamax oszlopon (41,4x250 mm, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin). Percenként 45 ml-t eluálunk metanol és víz 91:9 arányú elegyével. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 80 mg fehér port kapunk cím szerinti vegyületként, melynek tömeg- és NMR-spektruma azonos a javasolt szerkezettel.

16. példa

5-(N,N-Dimetil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 50 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 2 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához 72 ml trietilamint és 1 mg 4-dimetil-amino-piridint, majd 58 liter Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot adunk. 3 óra múlva hozzáadunk még 58 liter Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot, és a reakcióelegyet 18 óra hosszat állni hagyjuk. Hozzáadunk 2 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes citromsavoldatot és 20 ml dietil-étert, majd a szerves fázist elválasztjuk, 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiásán Dynamax oszlopon tisztítjuk (21,2x250 mm, 5 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin). Percenként 10 ml-t eluálunk metanol és víz 90:10 arányú elegyével. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a kapott cím szerinti vegyületet fehér porként 18 mg mennyiségben kapjuk. A tömeg- és NMR-színképek teljesen megegyeznek a javasolt szerkezettel.

17. példa

5-(4-Metil-piperazinil-l-karbonil-oximino)-25ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid

0,65 ml N-metil-piperazin és 1,3 ml trietil-amin 25 ml toluollal készített kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,1 ml foszgén 20%-os toluolos oldatát 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 3 óra hosszat keveijük, leszűrjük és körülbelül 10 ml-re bepároljuk csökkentett nyomáson. A kapott l-klór-karbonil-4-metil-piperazin-oldatot 300 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal, 1101 trietil-aminnal és 5 mg 4-dimetil-amino-piridin 10 ml diklór-metános oldatával reagáltatjuk szobahőmérsékleten a 45. példa szerint. A kívánt anyagot 35 g szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk (Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck), diklór-metánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és 53 mg anyagot kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán Dynamax oszlopon tisztítunk (21,2x250 mm, 5 pm, ODS-szilíciumdioxid, Rainin). Percenként 2 ml-t eluálunk metanol és víz 95:5 arányú elegyével. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és fehér por formában kapjuk a cím szerinti terméket. A tömeg- és NMRszinképek megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

18. példa

5-(t-Butoxi-karbonil-oximino)-25-ciklohexil-22,23dihidroavermektin Bl monoszacharid mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid 5 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten 60 mg t-butoxi-karbonilanhidridet adunk. 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott maradékot feloldjuk diklór-metánban, és 5 g szilícium-dioxidon kromatografáljuk (Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck), diklór-metánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér

HU 221 505 Bl por formájában, melynek tömeg- és NMR-spektrumai megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

19. példa

5-[N-(4-Formil-fenil)-karbamoil-oximino]-25ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid

A J. Med. Chem., 32 (10), 2354 (1989) szakirodalmi helyen leírt módszerrel kapott 4-formil-fenil-izocianátot 500 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal reagáltatunk szobahőmérsékleten 50 ml vízmentes diklór-metánban 1 óra hosszat a 43. példa szerint. A kívánt anyagot 125 g szilícium-dioxidon végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk (Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck) hexán és éter 1:1, majd 20:80 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és 300 mg fehér por formájú cím szerinti vegyületet kapunk. A tömeg- és NMR-spektrumok teljesen megegyeztek a javasolt szerkezettel.

20. példa

5-{N-[4-(Dietil-amino-metil)-benzoil]-oximino}25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid

A 4623486 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állítjuk elő a 4-dietil-amino-metil-benzoil-kloridot. Ez utóbbit 100 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal reagáltatjuk, 50 ml vízmentes diklór-metánban, amely 450 liter trietil-amint és 126 mg 4-dimetil-amino-piridint tartalmaz szobahőmérsékleten 1 óra hosszat a 45. példa szerint. A kívánt anyagot 5 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatografálással tisztítjuk (Kiesel-gél 60, 230-400 mesh, Merck), és metanol és diklór-metán 0:100-10:90 gradiensű elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet 11 mg fehér por formájában kapjuk, melynek tömeg- és NMRspektruma teljesen megfelel a kívánt szerkezetnek.

21. példa {N-[4-(4-Metil-l-piperazin il-metil)-benzoil] oximino}-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid

A 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-benzoil-kloridot a 4623486 számú közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állítjuk elő, és az

5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal reagáltatjuk a 19. példa szerint. A cím szerinti vegyületet 18 mg fehér por formájában kapjuk. A tömeg- és NMR-spektrum a javasolt szerkezet szerinti.

22. példa

5-[N-(3-Piridil-karbonil)-karbamoil-oximino]-25ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid

4,88 g nikotinamid 500 ml vízmentes 1,2-diklóretánnal készített kevert oldatához hozzácsepegtetünk

5,24 ml oxalil-kloridot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4,5 óra hosszat, majd lehűtjük, leszűrjük, és a kapott 50 ml nikotinoil-izocianátot tartalmazó oldatot 500 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 10 ml diklór-metánban. 18 órás állás után további 25 ml nikotinoil-izocianát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérséklet még 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán Dynamax oszlopon tisztítjuk (41,4x250 mm, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin). Percenként 45 mlt eluálunk, metanol-acetonitril-víz 20:65:15 arányú elegyével. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet fehér porként kapjuk, melynek tömeg- és NMR-spektruma teljesen megfelel a javasolt szerkezetnek.

23. példa

4- [N-(3-Piridil)-karbamoil-oximino]-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharid g nikotinsav-hidrazid-dihidroklorid 10 ml vízzel készített oldatához 1,6 g nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd 20 °C alatt tartjuk a hőmérsékletet. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, és az elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonát óvatos hozzáadásával meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. 1,1 g nikotinil-azidot kapunk, amely 54 °C hőmérsékleten olvad. Az azidot 1,1 g mennyiségben 1 ml vízmentes toluolban keverjük, és 100 °C-on nitrogénatmoszférában 8 óra hosszat melegítjük. 3-Piridil-izocianátot tartalmazó oldatot kapunk. 1 ml-t ebből az oldatból 100 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin Bl monoszachariddal reagáltatunk 10 ml toluolban szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, mielőtt 30 ml dietil-éter és víz 1:1 arányú elegyébe öntenénk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson vákuumban bepároljuk, és 130 g maradékot kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítunk Dynamax oszlopon (41,4x250 mm, 8 pm, ODS-szilícium-dioxid, Rainin). Percenként 45 ml-t gyűjtünk be a folyadékból, metanol és víz 85:15 arányú elegyével eluálva, amely 87:13 arányú eleggyé változik 15 perc múlva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 52 mg fehér por formájú cím szerinti vegyületet kapunk. A tömeg- és NMR-spektrumok teljesen megfelelnek a javasolt szerkezetnek.

24. példa

5- (Allil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil-22,23dihidroavermektin Bl monoszacharid

500 mg 5. példa szerinti 5-oximino-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin Bl monoszacharidot 108 mg allil-izocianáttal reagáltatunk 50 ml diklór-metánban a

14. példa szerint, 352 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. A tömeg- és NMR-spektrum teljesen megfelel a javasolt szerkezetnek.

HU 221 505 Bl

300 MHz proton-NMR-eltolódások (ppm) TMS-hez viszonyítva	HON	ίΛ	8,20	7,85	cb s© oo	8,60	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
19-H	E	5,46	5,40	CM Tt »rf	5,38	© Tt we	'sO Tt •Z?	5,40 1	CM Tt	re Tt WD	5,40	5,40	CM Tt we	00 Tt WD	5,40	5,36
r-H	•o	4,84	4,80	CD OO, Tt	4,80	00 r-^ Tt	00 Tt	4,82	oo Tt	oo Tt	4,80	OO r- Tt	4,80	4,82	4,80	4,80
8-a		Tt	•n Tt	4,72	4,70	4,67	4,79	4,70	4,70	4,70	Tt	4,71	4,75	4,80	4,72	4,67
6-H	V3	4,64	3 Tt	4,67	4,65	4,52	4,77	4,67	r- VD Tt	4,55	4,60	4,65	Tt	4,78	4,67	\|- 4,64
3-OMe I		00 Tt CD	SŰ Tt cd	OO Tt^ CD	>ZD Tt re	Tt re*	3,47	re Tt C“T	r- Tt re	OO Tt CD	Tt re	i 3,41	3,42	r-~ Tt^ re	3,42	3,44
X tt	széles t	3,20	3,20	3,17	ZD C?	3,12	3,18	3,13	3,16	3,18	3,16	re	3,15	3,18	Tt re	3,16
4-Me	széles s	1,95	1,96	Tt Cb	© Cb	2,03	2,16	1,97	2,08	2,10	r- ©, rí	2,04	\| ^! 2,10	2,15	2,04	1,98
12-Me	•o	OO	OO	1,15	WD	-	1,16	CM	CM	S©	re	CM	Tt	1 1,16 1 _	00	'sO
24-Me	TJ	0,92	\| 0,90	0,79	0,85	0,76	0,80	0,74	0,78	0,80	0,78	0,77	! 0,78	0,78	0,77	0,78
Más jellemző jelek					0,85	t-Bu, s @ 1,21	Ph, m @ 7,46, 7,6, 8,09	© σ\_Λ CM*' @ T3 Z K u	© Cb cí @ (Λ Z CM z—s E a	re rí © Ui z r*> X u	t-Bu, s @ 1,51	CHO, s @ 9,9	re rí @ tZ) z’ ro E υ	Tt VD rí @ σ’ © o @ g g	Py, m @ 7,09, 8,09, 8,15, 8,52	H₂C=CH—, m @ 5,14, 5,18, 5,25, 5,80
Megfigyelt spektrális ionok, MNa⁺		790	808	CM Cb r-	ND	876	896	+ E 2 c* CM oo	z·^·, + E 2 Tt 00	918	ND	ND	8001	981	Q Z	+ E 2 re oe oo
Példaszám			C-	VD	re	re	Tt	VD	<0	Γ»—t	OO	Os	CM	© CM	re CM	24

HU 221 505 Β1

Az antelmintikus hatást rágcsáló-nematódaC 07 H 19/01moC 07 H 19/01dellen határozzuk meg K. A. F, Gration, B. F. Bishop, M. MartinShort és A. Herbert módszere szerint: Új antelmintikus módszer Trichostrongylus colubriformisszal fertőzött patkányok alkalmazásával.

Az alábbi táblázat 1-0,5 mg/kg találmány szerinti vegyület orális adagolásával kapott féregpusztulást mutat a gyógyszert nem kapott kontrollal %-osan összevetve.

Kiválasztott vegyületekkel kapott eredmények (PLC 588)

PLC588, példaszám	Patkány/T. Colubriformis Hatékonyság Féregirtó hatás %-a gyógyszerezetlen kontrolihoz képest
Orális dózis
	1 mg/kg	0,5 mg/kg
3	98
5		97
7		100
9		99
13	72
14	98
15	100
16	99
18	98
20	56
23	45
24	81

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület, ahol a szaggatott vonal a 22-23-helyzetben adott esetben jelen lévő további kötést jelent, és

R¹ jelentése hidrogénatom, ha a 22-23-as helyzetben kettős kötés van, R¹ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ha a 22-23-as helyzetben egyszeres kötés van,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy in vivő hidrogénatommá hidrolizálbató csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben az in vivő hidrogénatommá hidrolizálható csoport acetil-, tbutil-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, benzoil-, N-metil-piperazino-karbonil-, N-metil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetilkarbamoil-, N-(4-formil-fenil)-karbamoil-, N-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil]-, N-[4-(4-metil-piperazinometil)-benzoil]-, N-(3-piridil-karbonil)-karbamoil-, N(3-piridil)-karbamoil-, N-allil-karbamoil-csoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R² jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a 22-23-helyzetben egyszeres kötés van, és R¹jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek bármelyike :

5-oximino-22,23-dihidroavermektin Bla monoszacharid,

5-oximino-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin B1 monoszacharid,

5-oximino-25-ciklohexil-avermektin B2 monoszacharid, 5-oximino-25-ciklohexil-avermektin B1 monoszacharid, 5-oximino-avermektin Bla monoszacharid.
6. Az 1. igénypont szerinti 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin B1 monoszacharid.
7. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyület, amely R⁴ in vivő hidrogénatommá hidrolizálható csoportot tartalmaz :

5-(trimetil-acetil-oximino)-25-ciklohexil-22,23-dihidro· avermektin B1 monoszacharid, 5-(benzoil-oximino)-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid,

5-(N-metil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil-22,23-dihidro-avermektin B1 monoszacharid, 5-(N,N-dimetil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-(4-metil-piperazinil-l-karbonil-oximino)-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-(t-butoxi-karbonil-oximino)-25-ciklohexil-22,23 dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-[N-(4-formil-fenil)-karbamoil-oximino]-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-{N-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil]-oximino}-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid,

5- {N-[4-(4-metil-1 -piperazinil-metil)-benzoil]-oximino}-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid,

5-[N-(3-piridil-karbonil)-karbamoil-oximino]-25-ciklohexil-22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-[N-(3-piridil)-karbamoil-oximino]-25-ciklohexil22,23-dihidroavermektin B1 monoszacharid, 5-(N-allil-karbamoil-oximino)-25-ciklohexil-22,23dihidroavermektin B1 monoszacharid.
8. Gyógyszerkészítmény, beleértve az állatgyógyászati készítményt is, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot tartalmaz.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület humángyógyászatban (beleértve az állatgyógyászatot is) történő alkalmazásra.
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek parazitaellenes szerként történő alkalmazásra.
11. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol a szaggatott vonal a 22-23-helyzetben adott esetben jelen levő további kötést jelent, és R¹ jelentése hidrogénatom, ha a 22-23-helyzetben kettős kötés van, és R¹ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ha a 22-23helyzetben egyszeres kötés van, R² jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

HU 221 505 Β1

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy in vivő hidrogénatommá hidrolizálható csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal, Rí, R² jelentése a fenti, oxidálunk, és a ka- 5 pott (III) általános képletű vegyületet R⁴-O-NH₂ képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R⁴ jelentése a fenti, kívánt esetben (i) ha R⁴ hidrogénatom, akkor in vivő hidrolizálható csoporttal helyettesítjük, és/vagy (ii) a vegyületben a 22-23-helyzetben lévő kettős kötést hidrogénezéssel egyszeres kötéssé redukáljuk.