SK282031B6

SK282031B6 - Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom, spôsob ich výroby a ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze

Info

Publication number: SK282031B6
Application number: SK895-95A
Authority: SK
Inventors: Bernard Frank Bishop; Michael Stephen Pacey; David Austen Perry
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1993-01-18
Filing date: 1994-01-12
Publication date: 2001-10-08
Also published as: HUT70411A; UA42707C2; PL309916A1; BR1100033A; SK89595A3; EP0677054A1; FI940218A; MY141106A; AU679033B2; JPH08500842A; FI940218A0; ZA94310B; IL108306A; FI111727B; GB9300883D0; NL300003I1; NZ259868A; HRP940110A2; OA10223A; DE10075003I1

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom prerušovaná čiara v polohách 22 - 23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substituent R1 chýba alebo táto väzba chýba a R1 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu; R2 predstavuje alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka; R3 predstavuje atóm vodíka; R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodíka, skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetyl, terc.-butylkarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzoyl, metylpiperazínkarbonyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, formylfenylkarbamoyl, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoyl, N-(4-mety1-1-piperazínmetylfenyl)karbamoyl, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyl, N-(3pyridyl)karbamoyl a N-alylkarbamoyl; a R5 predstavuje hydroxyskupinu. Je opísaný spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú antiparazitický účinok.ŕ

Description

Vynález sa týka zlúčenín príbuzných milbemycinom a avermektínom, spôsobu ich výroby a ich použitia a farmaceutických a veterinárnych prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny majú antiparazitický účinok.

Doterajší stav techniky

Avermektíny tvoria skupinu širokospektrálnych antiparazitických činidiel, ktorá bola nedávno označená súhrnným názvom zlúčeniny C-076. Tieto zlúčeniny sa vyrábajú fermentáciou kmeňa mikroorganizmu Streptomyces avermitilis za aeróbnych podmienok vo vodnom živnom médiu obsahujúcom anorganické soli, asimilovateľný zdroj uhlíka a asimilovateľný zdroj dusíka. Izolácia a chemická štruktúra ôsmych jednotlivých zložiek, ktoré dohromady tvoria komplex C-076 je podrobne opísaná v patente GB 1 573 955.

Komplex C-076 zahŕňa osem rozdielnych, ale príbuzných zlúčenín, ktoré sú označované skratkami C-076 Ala, Alb A2a, A2b, Bla, Blb, B2a a B2b. Séria „a“ zahŕňa prírodné avermektíny obsahujúce ako 25-substituent (S)-sek.butylskupinu a séria „b“ zahŕňa zlúčeniny, v ktorých je 25-substituentom izopropylskupina. Označenie „A“ sa vzťahuje k avermektínom, v ktorých je 5-substituentom metoxyskupina a označenie „B“ k avermektínom, v ktorých je 5-substituentom hydroxyskupina. Číslo „1“ sa vzťahuje k avermektínom, v ktorých je dvojná väzba prítomná v polohe 22-23 a číslo „2“ k avermektínom, ktoré v polohe 22-23 neobsahujú dvojnú väzbu a miesto toho majú v polohe 22 atóm vodíka a v polohe 23 hydroxyskupinu.

V európskych patentových prihláškach rovnakého prihlasovateľa číslo 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145 0 340 832, 0 335 541 a 0 350 187 sú opísané spôsoby prípravy zlúčenín, ktoré sú príbuzné avermektínom, ale ktoré obsahujú v polohe 25 inú skupinu ako izopropylskupinu alebo (S)-sek.butylskupinu, čo sú skupiny, ktoré sa vyskytujú v pôvodných avermektínových zlúčeninách zverejnených v GB 1 573 955. Také zlúčeniny je možné vyrobiť fermentáciou príslušných kmeňov Streptomyces avermitilis v prítomnosti organických kyselín alebo ich derivátov. Výroba takých avermektínov je opísaná v Joumal of Antibiotics (1991), 44, č. 3, str. 357 až 365.

Milbemycíny tvoria inú skupinu príbuzných makrolidov, ktoré sa odlišujú od avermektínov tým, že neobsahujú cukomý zvyšok pripojený v polohe C-13. Príklady takých zlúčenín sú uvedené v GB 1 390 336 a EP 170 006, 254 583, 334 484 a 410 615. Okrem týchto fermentačných produktov je v celom rade publikácií opísaných mnoho zlúčenín odvodených od týchto fermentačných produktov polosynteticky. Mnohé z nich majú užitočné antiparazitické vlastnosti. Prehľad časti chémie týchto zlúčenín je uvedený v Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic Press, New York (1984) a Davies, H. G., Green, R. H., Natural Product Reports (1986), 3, 87 až 121 a Chem. Soc: Rev., 1991,20,271 až 339.

Teraz sa zistilo, že určité zlúčeniny, ktoré sa dajú synteticky získať zo známych avermektínov a ich derivátov, majú neočakávané užitočné biologické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I)

kde prerušovaná čiara v polohách 22-23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substituent R¹ chýba alebo táto väzba chýba a R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetylskupinu, tere.-butylkarbonylskupinu, terc.-butoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu, metylpiperazínkarbonylskupinu, N-metylkarbamoylskupinu, N,N-dimetylkarbamoylskupinu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-metyl-1 -piperazínmetylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a N-alylkarbamoylskupinu; a R⁵ predstavuje hydroxyskupinu.

Pod označením „alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ sa v opise tohto vynálezu rozumejú také alkylové skupiny, ako je metylskupina, etylskupina, propylskupina, izopropylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina a pod., pričom reťazec týchto skupín môže byť priamy alebo rozvetvený.

Zo zlúčenín podľa vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R² predstavuje cyldohexylskupinu, R³ predstavuje atóm vodíka; prípadná väzba v polohách 22-23 chýba a R¹ predstavuje atóm vodíka.

Osobitná prednosť sa venuje oxímmonosacharidom všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodíka. Jednotlivé konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu tohto vynálezu sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Vôbec najväčšia prednosť sa zo zlúčenín podľa vynálezu venuje 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín-B 1 -monosacharidu.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa

i) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde prerušovaná čiara a symboly R¹, R², R³ a R⁶ majú hore uvedený význam a R⁵ má uvedený význam alebo predstavuje α-L-oleandrozyloxyskupinu, oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

SK 282031 Β6

ii) zlúčenina všeobecného vzorca (ΠΙ) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴-O-NH₂, kde R⁴ má uvedený význam a R⁵ predstavuje α-L-oleandrozyloxy skupinu a vzniknutá zlúčenina sa hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a iii) prípadne sa atóm vodíka vo význame symbolu R⁴ nahradí skupinou, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodíka; potom sa prípadne iv) v získanej zlúčenine hydrogenáciou redukuje dvojná väzba v polohách 22-23 na jednoduchú väzbu.

Ilustratívny opis výroby zlúčenín podľa vynálezu je uvedený ďalej.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné vyrábať z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (IV), naposledy uvedené zlúčeniny je potom možné vyrobiť spôsobmi opísanými v citovaných patentových prihláškach.

Zlúčeniny Ha; dvojná väzba je prítomná, R¹ chýba.

Zlúčeniny Ilb: dvojná väzba chýba, R¹ je vodík.

Zlúčeniny líc: dvojná väzba chýba, R¹ je hydroxyskupina.

Polosyntetické modifikácie, ktoré je potrebné vykonať na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I), môžu vyžadovať uskutočnenie sledu reakcií a presné poradie, v akom sa tieto transformácie uskutočňujú, sa môže meniť.

Zlúčeniny obsahujúce 23-hydroxyskupinu (alebo ich chránené deriváty) je možné premeniť buď na zodpovedajúce

22,23-dihydrozlúčeniny, alebo alternatívne na zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce v polohách 22-23 dvojnú väzbu spôsobmi opísanými v US patente č. 4 328 335. Naposledy uvedené zlúčeniny je tiež možné hydrogenovať na 22,23-dihydrozlúčeniny pri použití Wilkinsonovho katalyzátora a za podmienok opísaných v US patente č. 4 199 569.

Pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu sa najskôr uvedené disacharidy Ha, b a c premenia hydrolýzou na zodpovedajúce monosacharidy. Ako alternatívny spôsob výroby monosacharidov je možné uviesť priamy fermentačný postup, vychádzajúci zo zodpovedajúceho aglykónu, ktorý je opísaný v EPA 463 677.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné alternatívne získať tiež tak, že sa uvedené syntetické manipulácie uskutočnia na disacharidoch Ha, b alebo c a získané produkty sa hydrolyzujú na požadované monosacharidy.

Pokiaľ je to žiaduce, môžu sa hydroxyskupiny acylovať za vzniku esterov. Pritom sa ako reakčné činidlo používa anhydrid kyseliny alebo chlorid kyseliny a reakcia sa vykonáva v prítomnosti amínickej bázy pri použití všeobecných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Hydroxyskupiny je možné premeniť na oxoskupiny oxidáciou oxidom manganičitým alebo tetrapropylamóniumperutenátom. Na oxozlúčeniny je možné pôsobiť hydroxylamínom alebo jeho O-substituovaným analógom, a tak sa získajú zodpovedajúce oximy.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri liečbe rôznych chorôb vyvolaných endoparazitmi, ako je najmä helmintiáza, ktorá je najčastejšie vyvolaná skupinou parazitických červov označovanou názvom nematódy. Nematódy sú príčinou veľkých ekonomických strát pri zvieratách ako sú ošípané, ovce, kone a hovädzí dobytok a napadajú tiež domáce zvieratá a hydinu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež účinné proti iným nematódam napadajúcim rôzne druhy zvierat, ako je napríklad Dirofilaria pri psoch, a proti rôznym parazitom, ktorí môžu zamorovať dobytok, spoločenské zvieratá, ako sú mačky a psi, a tiež ľudí. Ide napríklad o gastrointestinálne parazity, ako je Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Topsocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius a parazity, ktoré sa vyskytujú v krvi alebo iných tkanivách a orgánoch, ako sú filariálne červy a extraintestinálne štádiá Strongyloides, Toxocara a Trichinella.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné pri liečbe ektoparazitických infekcií, ako sú infekcie vyvolané u ľudí, zvierat a vtákov ektoparazitmi kmeňa článkonožcov, ako sú kliešte, roztoče, vši, blchy, mäsiarky, bodavý hmyz a migrujúce larvy dvojkrídleho hmyzu, ktoré môžu zamorovať hovädzí dobytok a kone.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné tiež ako insekticídy proti domácim škodcom, ako je šváb, moľ šatný, kožiar a mucha domáca. Tiež sú užitočné proti škodcom z kmeňa článkonožcov poškodzujúcich uskladnené obilie a poľnohospodárske rastliny, ako sú roztoče, vošky a húsenice a proti migrujúcemu rovnokrídlemu hmyzu (Orthoptera) ako sú nákovky. Zlúčeniny podľa vynálezu sú bezpečné a majú nad očakávanie veľmi silnú systemickú účinnosť proti blchám a iným dôležitým parazitom kmeňa článkonožcov napadajúcich mačky a psov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo forme prostriedkov prispôsobených konkrétne zvolenej aplikácii, druhu hostiteľského zvieraťa, ktoré má byť liečené a parazitovi alebo hmyzu, ktorý má byť potlačovaný. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať vo forme injekcii, napríklad, subkutánne alebo intramuskuláme. Alternatívne sa dajú podávať orálne vo forme kapsuly, bolu, tablety, žuvacej tablety alebo namáčacej kvapaliny. Pre podávanie je možné použiť tiež topické prostriedky alebo implantáty. Pre topickú aplikáciu sú vhodné namáčacie kvapaliny, spreje, prášky, poprašky, polievacie prostriedky, miestne aplikované prostriedky typu „spot-on“, ostrekovacie tekutiny, šampóny, obojky, prívesné známky alebo postroje.

Tieto prostriedky je možné vyrábať konvenčnými postupmi v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Kapsuly, boly alebo tablety je možné vyrábať zmiešaním účinnej prísady s vhodným jemne rozdeleným riedidlom alebo nosičom, ktoré prídavné obsahuje dezintegračné činidlo a/alebo spojivo, ako je škrob, laktóza, mastenec alebo stearan horečnatý. Namáčacie prostriedky je možné vyrábať dispergáciou účinnej prísady vo vodnom roztoku obsahujúcom dispergátor alebo namáčadlo a injekčné prostriedky je možné vyrábať vo forme sterilných roztokov alebo emulzií. Polievacie prostriedky a prostriedky typu „spot-on“ je možné vyrábať rozpustením účinnej prísady vo vhodnom kvapalnom nosiči, ako je butyldigol, kvapalný parafín alebo neprchavý ester, prípadne za pridania prchavej zložky, ako je izopropylalkohol. Polievacie prostriedky, prostriedky typu „spot-on“ alebo postrekové prostriedky je alternatívne možné vyrábať zapuzdrením. Pri aplikácii takých zapuzdrených prostriedkov zostane na povrchu ošetreného zvieraťa rezíduum účinného činidla. Obsah účinnej zlúčeniny v takých prostriedkoch bude kolísať v závislosti od druhu ošetrovaného hostiteľského zvieraťa, závažnosti a typu zamorenia a telesnej hmotnosti hostiteľa. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné známymi spôsobmi podávať priebežne, najmä na účely prevencie.

Pre orálnu alebo parenterálnu aplikáciu a pre aplikáciu polievaním („pour-on“) prichádza do úvahy dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme väčšieho počtu čiastkových dávok v priebehu 1 až 5 dni. Obyčajne je táto dávka uspokojivá, ale samozrejme sa môžu vyskytnúť prípady, kedy bude potrebné dávkovanie zvýšiť alebo znížiť a tiež všetky také prípady spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné alternatívne podávať zvieratám vo forme krmiva a na tieto účely sa môžu vyrábať koncentrované krmivové prísady alebo premixy, ktoré sa pred aplikáciou miešajú s normálnym krmivom.

V prípade, že majú byť zlúčeniny podľa vynálezu aplikované ako insekticídy a ako prostriedky proti poľnohospodárskym škodcom, používajú sa vo forme postrekov, popraškov, polievacích prostriedkov, emulzií a pod., v súlade so štandardnou poľnohospodárskou praxou.

V prípade humánnej aplikácie sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v podobe farmaceutický vhodných prostriedkov tak, ako je to obvyklé v bežnej lekárskej praxi.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

22,23-Dihydroavermektín B1 a-monosacharid

22.23- Dihydroavermektin B la (50 g) sa rozpusti v zmesi izopropylalkoholu (100 ml) a kyseliny sírovej (1 ml). Zmes sa mieša 48 hodín pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje na rozdrvený ľad a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zo zmesi sa odfiltrujú biele kryštály (14 g). Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Rovnakým spôsobom sa pri použití 22,23-dihydroavermektinu Blb získa zodpovedajúca zlúčenina Blb.

Príklad 2

5-0x0-22,23-Dihydroavermektín B1 a-monosacharid

22.23- dihydroavermektín Bla-monosacharid (14 g) sa rozpustí v dietyléteri (200 ml). K roztoku sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (14 g). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Ziska sa 11,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Rovnakým spôsobom sa pri použití 22,23-dihydroavermektínu Blb-monosacharidu získa zodpovedajúca zlúčenina Blb.

Príklad 3

5-Oximino-22,23-dihydroavermektin Bla-monosacharid

5-0x0-22,23-dihydroavermektín Bla-monosacharid (1 g) sa rozpustí v suchom pyridíne (25 ml) a k roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (1 g). Reakčná zmes sa za miešania 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje na rozdrvený ľad. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,1 g surovej živici. Táto látka sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin) pri použití zmesi metanolu a vody v pomere 83 : 17, ako mobilnej fázy, pričom elúcia sa vykonáva rýchlosťou 42 ml/min. Zodpovedajúce frakcie sa spoja a odparia do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 190 °C. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Rovnakým spôsobom sa pri použití 5-oxo-22,23-dihydroavermektín Blb-monosacharidu získa 5-oximino-22,23-dihydroavermektín Blb.

Príklad 4

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid

V toluéne (1 liter) sa rozpustí 25-cyklohexylavermektín BI (9,9 g) a k roztoku sa pridá Wilkinsonov katalyzátor [chlorid tris(trifenylfosfin)ródny] (9,25 g). Roztok sa hydrogenuje vo veľkom trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri teplote miestnosti za tlaku vodíka 344 kPa. Po 3 hodinách sa tlak v reakčnej nádobe uvoľní, zmes sa nechá 12 hodín stáť, pridá sa k nej ďalšia dávka katalyzátora (5 g) a v hydrogenácii za uvedených podmienok sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Po tomto čase už nie je v reakčnej zmesi prítomná žiadna východisková látka. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu, a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Surový produkt sa potom opäť chromatografuje na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku z vhodných frakcií sa získa nečistý 22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín BI vo forme hnedej peny (10 g). Táto látka sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu (200 ml) a kyseliny sírovej (2 ml) a vzniknutý hnedý roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa tento roztok naleje do zmesi ľadu a vody (500 ml) a vzniknutá vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (100 ml), vodou (2 x 50 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získaná surová živica sa chromatografuje na silikagéli (100 g) pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 2:1. Získa sa 8,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hmotnostné a NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 5 5-Oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín Bl-monosacharid

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B 1-monosacharid (8,2 g) sa spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití oxidu manganičitého v bezvodom dietyléteri oxiduje na

5-oxoderivát. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (50 g), čím sa získa 5-oxozlúčenina (3,22 g) vo forme žltej peny. Táto pena sa rozpustí v bezvodom pyridíne (60 ml) a k roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (3,22 g). Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá ďalší alikvot hydrochloridu hydroxylamínu (3,22 g). Roztok sa zahrieva na 50 °C tak dlho, kým v reakčnej zmesi nie je prítomný žiadny zvyšok východiskovej látky. Roztok sa naleje do vody (50 ml) a extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (25 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako mobilnej fázy. Produkt sa nakoniec prečisti vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 9:1, rýchlosťou 65 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,53 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 6

25-CyklohexylavermektínB2-monosacharid

25-Cyklohexylavermektín B2 (10 g) sa suspenduje v izopropylalkohole (100 ml) a k suspenzii sa pridá roztok kyseliny sírovej (2 ml) v izopropylalkohole (100 ml). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Číry roztok sa naleje na ľad (600 g) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v tetrachlórmetáne a roztok sa nechá stáť pri 4 °C. Zo zmesi sa pomaly oddeľujú kryštály, ktoré sa odstránia opakovanou filtráciou. Získa sa čistá titulná zlúčenina. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 7 5-Oximino-25-cyklohexylavermektínB2-monosacharid Spôsobom opísaným v príkladoch 2 a 3 sa 25-cyklohexylavermektín B2-monosacharid premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 8

25-Cyklohexy lavermektín B1 -monosacharid

25-Cyklohexylavermektín BI (20 g) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (250 ml). K roztoku sa pridá zmes tetrahydrofuránu (250 ml), vody (10 ml) a kyseliny sírovej (10 ml). Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti, a potom naleje do zmesi ľadu (500 g) a vody (1 liter). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 500 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získaná pena sa chromatografuje na silikagéli (150 g) pri použití zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 ako mobilnej fázy. Získa sa 13,3 g surového produktu. Tento produkt sa na záver prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na stĺpci Dynamax^<R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 4 : 1 rýchlosťou 70 ml/min. Získa sa čistá zlúčenina uvedená v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 9

5-Oximino-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid

Spôsobom opísaným v príklade 2 a 3 sa 25-cyklohexylavermektin BI-monosacharid premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 10 5-0-terc.-Butyldimetylsilyl-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín BI-monosacharid

22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid (z príkladu 4) (12,1 g) a imidazol (7,2 g) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (10 ml). K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá terc.butyldimetylsilylchlorid (7,9 g). Po 18 hodinách sa zmes naleje do zmesi ľadu a vody (200 ml) a okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (50 ml) a vodou (50 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 14,9 g surového produktu, ktorý sa ďalej prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 240 mesh, Merck) (300 g), pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a odparia do sucha. Získa sa 8,35 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príkladll

5-Oxoavermektín B1 a

Avermektín Bla (2,4 g) sa rozpustí v dietyléteri (50 ml) a k roztoku sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (2,0 g). Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.

Príklad 12 5-Oximinoavennektín Bla

5-Oxoavermektín Bla (800 mg) (príklad 11) sa rozpustí v pyridíne (10 ml). K roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (800 mg). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, a potom naleje do zmesi ľadu (50 g) a vody (50 ml). Zmes sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (20 ml), vysušia bezvodým síranom sodným a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 1 g surovej látky. Táto látka sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako mobilnej fázy. Produkt sa na záver prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 : 15 rýchlosťou 70 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 290 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 13

5-Oximinoavermektín Bla-monosacharid

5-Oximinoavarmektín Bla (50 mg) (z príkladu 12) sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu (1 ml) a kyseliny sírovej (10 pl). Zmes sa mieša 48 hodín pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt (25 mg) sa prečistí vy

SK 282031 Β6 sokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Ultrasphere^(R) (24 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Beckman), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 : 15 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja, čim sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 14 5-(Trimetylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid

K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (50 mg) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trietylamín (72 1), a potom trimetylacetylchlorid (801). Zmes sa nechá stáť 18 hodín, potom sa k nej pridá vodný roztok kyseliny citrónovej (100 g/liter). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 až 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití dietyléteru ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získaná látka (53 mg) sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax® (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody 95 : 5 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 15

-(Benzoyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid

5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid (z príkladu 5) (70 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa nechá reagovať s trietylaminom (50 1) a benzoylchloridom (1001). Požadovaný produkt sa extrahuje spôsobom opísaným v príklade 42. Získaná látka sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 90 : 10 rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 28 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 16 5-(N-Metylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid

K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (106 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá metylizokyanát (151). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa k nej pridá ďalšie množstvo metylizokyanátu (30 1) a reakčná zmes sa mieša ďalej 72 hodín. Potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (10 ml) a éter (30 ml). Organický extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt (150 mg) sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 91 : 9, rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 80 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 17

5-(N,N-Dimetylkarbamoyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid

K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (50 mg) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trietylamín (72 1) a 4-dimetylaminopyridín (1 mg), a potom N,N-dimetylkarbamoylchlorid (58 1). Po 3 hodinách sa k zmesi pridá ďalší N,N-dimetylkaibamoylchorid (58 1). Reakčná zmes sa nechá 18 hodín stáť, potom sa k nej pridá vodný roztok kyseliny citrónovej (100 g/liter) v dietyléteri (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (5 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^w (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 90 :10 rýchlosťou 10 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 18 5-(4-Metylpiperazinyl-l-karbonyloximino)-25-cyklohexyI-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid

K miešanému roztoku N-metylpiperazínu (0,65 ml) a trietylamínu (1,3 ml) v toluéne (25 ml) sa počas 15 minút pri 0 °C po kvapkách pridá roztok fosgénu v toluéne (20 %, 5,1 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša 3 hodiny a prefiltruje. Filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje na objem asi 10 ml. Získa sa roztok l-chlórkarbonyl-4-metylpiperazínu, ktorý sa spôsobom opísaným v príklade 45 nechá reagovať pri teplote miestnosti s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (300 mg), trietylamínom (110 1) a 4-dimetylaminopyridmom (5 mg) v dichlórmetáne (10 ml). Požadovaná látka sa prečistí chromatograíiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mcsh, 38 - 63 pm, Merck) (35 g) pri použití dichlórmetánu ako mobilnej fázy. Požadované frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získaná látka (53 mg) sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R* (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 95 : 5 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 19 5-(terc.Butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid

K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (60 mg) a trietylamínu (501) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá terc.butoxykarbonylanhydrid (60 mg). Reakčná zmes sa nechá 48 hodín stáť, potom sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a získaný roztok sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití dichlórmetánu ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Zís ka sa 45 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 20 5-(N-(4-Formylfenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid

4-Formylfenylizokyanát (vyrobený spôsobom opísaným v J. Med. Chem., 32(10), 2354, 1989) sa spôsobom opísaným v príklade 43 nechá počas 1 hodiny pri teplote miestnosti reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (500 mg) v suchom dichlórmetáne (50 ml). Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (125 g) pri použití gradientu hexán : éter v pomere 1 : 1 až 20 : 80. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha Získa sa 300 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 21 5-(N-(4-(Diety1aminometyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid

4-Dietylaminometylbenzoylchlorid (vyrobený spôsobom opísaným v patentovej publikácii US-4623486) sa spôsobom opísaným v príklade 45 nechá počas 1 hodiny pri teplote miestnosti reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (100 mg) v suchom dichlórmetáne (50 ml) s obsahom trietylamínu (450 1) a 4-dimetylaminopyridínu (126 mg). Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití gradientu metanol: éter v pomere 0 : 100 až 10 : 90. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získa sa 11 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 22

5-(N-(4-(4-Metyl -1 -piperazinylmetyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid

4-(4-Mety lpiperazin-1 -y lmetyl)benzoylchlorid (vyrobený spôsobom opísaným v patentovej publikácii US-4623486) sa za podmienok opísaných v príklade 48 nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5). Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 23 5-(N-(3-Pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid

K miešanému roztoku nikotínamidu (4,88 g) v suchom 1,2-dichlóretáne (500 ml) sa prikvapká oxalylchlorid (5,24 ml). Získaná zmes sa 4,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje. Získaný roztok, ktorý obsahuje nikotinoylizokyanát (50 ml) sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (500 mg) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa nechá 18 hodín stáť, pridá sa k nej ďalší roztok nikotinoylizokyanátu (25 ml). Získaná zmes sa nechá stáť ďalších 18 hodín, potom sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dy namax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu, acetonitrilu a vody v pomere 20 : 65 : 15 rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 24 5-(N-3-Pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid

K roztoku dihydrochloridu hydrazidu nikotínovej kyseliny (2 g) vo vode (10 ml) sa pridá roztok dusitanu sodného (1,6 g) vo vode (10 ml), pričom sa teplota zmesi udržuje pod 20 °C. K zmesi sa potom pridá dietyléter (50 ml) a zmes sa zalkalizuje opatrným pridaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (20 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získa sa 1,1 g nikotinylazidu s teplotou topenia 54 °C. Tento azid (1,1 g) sa mieša v suchom toluéne (10 ml) a zmes sa pod atmosférou dusíka 8 hodín zahrieva na 100 °C. Získa sa roztok obsahujúci 3-pyridylizokyanát. 1 ml tohto roztoku sa 1 hodinu pri teplote miestnosti nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (100 mg) v toluéne (10 ml). Zmes sa naleje do zmesi dietyléteru a vody (1 :1, 30 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Zvyšok (130 mg) sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax^(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 :15 počas 15 minút, a potom zmesou metanolu a vody v pomere 87 : 13, pri rýchlosti 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 52 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Príklad 25 5-(Alylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid

5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid (z príkladu 5) (500 mg) sa za podmienok opísaných v príklade 43 nechá reagovať s alylizokyanátom (108 mg) v dichlórmetáne (50 ml). Získa sa 352 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I) kde prerušovaná čiara v polohách 22-23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substitu ent R¹ chýba alebo táto väzba chýba a R¹ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka

R³ predstavuje atóm vodíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodika, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetylskupinu, terc.butylkarbonylskupinu, terc.-butoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu, metylpiperazínkarbonylskupinu, N-metylkarbamoylskupinu, N,N-dimetylkarbamoylskupmu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-metyl-l-piperazínmetylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a N-alylkarbamoylskupinu; a R⁵ predstavuje hydroxyskupinu.
2. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R² predstavuje cyklohexylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
3. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde prípadná väzba v polohe 22-23 chýba a R¹ predstavuje atóm vodíka.
4. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho 5-oximino-22,23-dihy droaverniektin B1 a-monosacharid; 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín Bl-monosacharid; 5-oximino-25-cyklohexylavermektínB2-monosacharid; 5-oximino-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid; 5-oximinoavermektín B1 a-monosacharid.
5. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1, ktorou je 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid.
6. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje skupinu hydrolyzovateľnú in vivo definovanú v nároku 1 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zvolené zo súboru Zahŕňajúceho

5 -(trimetylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín BI-monosacharid;

5-(benzoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin BI-monosacharid;

5-(N-metylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid;

5-(N,N-dimetylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid;

5 -(4-metylpiperazinyl-1 -karbonyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;

5-(terc.-butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid;

5-(N-(4-formylfenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;

5-(N-(4-(diefylaminometyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid; 5-(N-(4-(4-mety 1 -1 -pipcrazinylmetyl)fenyl)karbamoyloximmo)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;

5-(N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid; 5-(N-(3-pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid a 5-(N-alylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid.
7. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu príbuznú milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
8. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie vo veterinárnom alebo humánnom lekárstve.
9. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie ako antiparazitické činidlo.
10. Použitie zlúčeniny príbuznej milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na potlačovanie alebo profylaxiu zamorenia blchami.
11. Spôsob výroby zlúčenín príbuzných milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

i) zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde prerušovaná čiara a symboly R¹, R², R³ a R⁶ majú uvedený význam a R⁵ má uvedený význam alebo predstavuje α-L-oleandrozyloxyskupinu, oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ii) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴-O-NH₂, kde R⁴ má uvedený význam a R⁵ predstavuje a-L-oleandrozyloxyskupinu a vzniknutá zlúčenina sa hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a iii) prípadne sa atóm vodíka vo význame symbolu R⁴ nahradí skupinou, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodika; potom sa prípadne iv) v získanej zlúčenine hydrogenáciou redukuje dvojná väzba v polohách 22-23 na jednoduchú väzbu: