SK282031B6 - Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom, spôsob ich výroby a ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze - Google Patents
Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom, spôsob ich výroby a ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK282031B6 SK282031B6 SK895-95A SK89595A SK282031B6 SK 282031 B6 SK282031 B6 SK 282031B6 SK 89595 A SK89595 A SK 89595A SK 282031 B6 SK282031 B6 SK 282031B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- monosaccharide
- compound
- cyclohexyl
- dihydroavermectin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom prerušovaná čiara v polohách 22 - 23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substituent R1 chýba alebo táto väzba chýba a R1 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu; R2 predstavuje alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka; R3 predstavuje atóm vodíka; R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodíka, skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetyl, terc.-butylkarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzoyl, metylpiperazínkarbonyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, formylfenylkarbamoyl, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoyl, N-(4-mety1-1-piperazínmetylfenyl)karbamoyl, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyl, N-(3pyridyl)karbamoyl a N-alylkarbamoyl; a R5 predstavuje hydroxyskupinu. Je opísaný spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú antiparazitický účinok.ŕ
Description
Vynález sa týka zlúčenín príbuzných milbemycinom a avermektínom, spôsobu ich výroby a ich použitia a farmaceutických a veterinárnych prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny majú antiparazitický účinok.
Doterajší stav techniky
Avermektíny tvoria skupinu širokospektrálnych antiparazitických činidiel, ktorá bola nedávno označená súhrnným názvom zlúčeniny C-076. Tieto zlúčeniny sa vyrábajú fermentáciou kmeňa mikroorganizmu Streptomyces avermitilis za aeróbnych podmienok vo vodnom živnom médiu obsahujúcom anorganické soli, asimilovateľný zdroj uhlíka a asimilovateľný zdroj dusíka. Izolácia a chemická štruktúra ôsmych jednotlivých zložiek, ktoré dohromady tvoria komplex C-076 je podrobne opísaná v patente GB 1 573 955.
Komplex C-076 zahŕňa osem rozdielnych, ale príbuzných zlúčenín, ktoré sú označované skratkami C-076 Ala, Alb A2a, A2b, Bla, Blb, B2a a B2b. Séria „a“ zahŕňa prírodné avermektíny obsahujúce ako 25-substituent (S)-sek.butylskupinu a séria „b“ zahŕňa zlúčeniny, v ktorých je 25-substituentom izopropylskupina. Označenie „A“ sa vzťahuje k avermektínom, v ktorých je 5-substituentom metoxyskupina a označenie „B“ k avermektínom, v ktorých je 5-substituentom hydroxyskupina. Číslo „1“ sa vzťahuje k avermektínom, v ktorých je dvojná väzba prítomná v polohe 22-23 a číslo „2“ k avermektínom, ktoré v polohe 22-23 neobsahujú dvojnú väzbu a miesto toho majú v polohe 22 atóm vodíka a v polohe 23 hydroxyskupinu.
V európskych patentových prihláškach rovnakého prihlasovateľa číslo 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145 0 340 832, 0 335 541 a 0 350 187 sú opísané spôsoby prípravy zlúčenín, ktoré sú príbuzné avermektínom, ale ktoré obsahujú v polohe 25 inú skupinu ako izopropylskupinu alebo (S)-sek.butylskupinu, čo sú skupiny, ktoré sa vyskytujú v pôvodných avermektínových zlúčeninách zverejnených v GB 1 573 955. Také zlúčeniny je možné vyrobiť fermentáciou príslušných kmeňov Streptomyces avermitilis v prítomnosti organických kyselín alebo ich derivátov. Výroba takých avermektínov je opísaná v Joumal of Antibiotics (1991), 44, č. 3, str. 357 až 365.
Milbemycíny tvoria inú skupinu príbuzných makrolidov, ktoré sa odlišujú od avermektínov tým, že neobsahujú cukomý zvyšok pripojený v polohe C-13. Príklady takých zlúčenín sú uvedené v GB 1 390 336 a EP 170 006, 254 583, 334 484 a 410 615. Okrem týchto fermentačných produktov je v celom rade publikácií opísaných mnoho zlúčenín odvodených od týchto fermentačných produktov polosynteticky. Mnohé z nich majú užitočné antiparazitické vlastnosti. Prehľad časti chémie týchto zlúčenín je uvedený v Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic Press, New York (1984) a Davies, H. G., Green, R. H., Natural Product Reports (1986), 3, 87 až 121 a Chem. Soc: Rev., 1991,20,271 až 339.
Teraz sa zistilo, že určité zlúčeniny, ktoré sa dajú synteticky získať zo známych avermektínov a ich derivátov, majú neočakávané užitočné biologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I)
kde prerušovaná čiara v polohách 22-23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substituent R1 chýba alebo táto väzba chýba a R1 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu;
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetylskupinu, tere.-butylkarbonylskupinu, terc.-butoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu, metylpiperazínkarbonylskupinu, N-metylkarbamoylskupinu, N,N-dimetylkarbamoylskupinu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-metyl-1 -piperazínmetylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a N-alylkarbamoylskupinu; a R5 predstavuje hydroxyskupinu.
Pod označením „alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ sa v opise tohto vynálezu rozumejú také alkylové skupiny, ako je metylskupina, etylskupina, propylskupina, izopropylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina a pod., pričom reťazec týchto skupín môže byť priamy alebo rozvetvený.
Zo zlúčenín podľa vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje cyldohexylskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka; prípadná väzba v polohách 22-23 chýba a R1 predstavuje atóm vodíka.
Osobitná prednosť sa venuje oxímmonosacharidom všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodíka. Jednotlivé konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu tohto vynálezu sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Vôbec najväčšia prednosť sa zo zlúčenín podľa vynálezu venuje 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín-B 1 -monosacharidu.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa
i) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde prerušovaná čiara a symboly R1, R2, R3 a R6 majú hore uvedený význam a R5 má uvedený význam alebo predstavuje α-L-oleandrozyloxyskupinu, oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
SK 282031 Β6
ii) zlúčenina všeobecného vzorca (ΠΙ) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R4-O-NH2, kde R4 má uvedený význam a R5 predstavuje α-L-oleandrozyloxy skupinu a vzniknutá zlúčenina sa hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a iii) prípadne sa atóm vodíka vo význame symbolu R4 nahradí skupinou, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodíka; potom sa prípadne iv) v získanej zlúčenine hydrogenáciou redukuje dvojná väzba v polohách 22-23 na jednoduchú väzbu.
Ilustratívny opis výroby zlúčenín podľa vynálezu je uvedený ďalej.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné vyrábať z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (IV), naposledy uvedené zlúčeniny je potom možné vyrobiť spôsobmi opísanými v citovaných patentových prihláškach.
Zlúčeniny Ha; dvojná väzba je prítomná, R1 chýba.
Zlúčeniny Ilb: dvojná väzba chýba, R1 je vodík.
Zlúčeniny líc: dvojná väzba chýba, R1 je hydroxyskupina.
Polosyntetické modifikácie, ktoré je potrebné vykonať na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I), môžu vyžadovať uskutočnenie sledu reakcií a presné poradie, v akom sa tieto transformácie uskutočňujú, sa môže meniť.
Zlúčeniny obsahujúce 23-hydroxyskupinu (alebo ich chránené deriváty) je možné premeniť buď na zodpovedajúce
22,23-dihydrozlúčeniny, alebo alternatívne na zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce v polohách 22-23 dvojnú väzbu spôsobmi opísanými v US patente č. 4 328 335. Naposledy uvedené zlúčeniny je tiež možné hydrogenovať na 22,23-dihydrozlúčeniny pri použití Wilkinsonovho katalyzátora a za podmienok opísaných v US patente č. 4 199 569.
Pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu sa najskôr uvedené disacharidy Ha, b a c premenia hydrolýzou na zodpovedajúce monosacharidy. Ako alternatívny spôsob výroby monosacharidov je možné uviesť priamy fermentačný postup, vychádzajúci zo zodpovedajúceho aglykónu, ktorý je opísaný v EPA 463 677.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné alternatívne získať tiež tak, že sa uvedené syntetické manipulácie uskutočnia na disacharidoch Ha, b alebo c a získané produkty sa hydrolyzujú na požadované monosacharidy.
Pokiaľ je to žiaduce, môžu sa hydroxyskupiny acylovať za vzniku esterov. Pritom sa ako reakčné činidlo používa anhydrid kyseliny alebo chlorid kyseliny a reakcia sa vykonáva v prítomnosti amínickej bázy pri použití všeobecných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Hydroxyskupiny je možné premeniť na oxoskupiny oxidáciou oxidom manganičitým alebo tetrapropylamóniumperutenátom. Na oxozlúčeniny je možné pôsobiť hydroxylamínom alebo jeho O-substituovaným analógom, a tak sa získajú zodpovedajúce oximy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri liečbe rôznych chorôb vyvolaných endoparazitmi, ako je najmä helmintiáza, ktorá je najčastejšie vyvolaná skupinou parazitických červov označovanou názvom nematódy. Nematódy sú príčinou veľkých ekonomických strát pri zvieratách ako sú ošípané, ovce, kone a hovädzí dobytok a napadajú tiež domáce zvieratá a hydinu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež účinné proti iným nematódam napadajúcim rôzne druhy zvierat, ako je napríklad Dirofilaria pri psoch, a proti rôznym parazitom, ktorí môžu zamorovať dobytok, spoločenské zvieratá, ako sú mačky a psi, a tiež ľudí. Ide napríklad o gastrointestinálne parazity, ako je Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Topsocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius a parazity, ktoré sa vyskytujú v krvi alebo iných tkanivách a orgánoch, ako sú filariálne červy a extraintestinálne štádiá Strongyloides, Toxocara a Trichinella.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné pri liečbe ektoparazitických infekcií, ako sú infekcie vyvolané u ľudí, zvierat a vtákov ektoparazitmi kmeňa článkonožcov, ako sú kliešte, roztoče, vši, blchy, mäsiarky, bodavý hmyz a migrujúce larvy dvojkrídleho hmyzu, ktoré môžu zamorovať hovädzí dobytok a kone.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné tiež ako insekticídy proti domácim škodcom, ako je šváb, moľ šatný, kožiar a mucha domáca. Tiež sú užitočné proti škodcom z kmeňa článkonožcov poškodzujúcich uskladnené obilie a poľnohospodárske rastliny, ako sú roztoče, vošky a húsenice a proti migrujúcemu rovnokrídlemu hmyzu (Orthoptera) ako sú nákovky. Zlúčeniny podľa vynálezu sú bezpečné a majú nad očakávanie veľmi silnú systemickú účinnosť proti blchám a iným dôležitým parazitom kmeňa článkonožcov napadajúcich mačky a psov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo forme prostriedkov prispôsobených konkrétne zvolenej aplikácii, druhu hostiteľského zvieraťa, ktoré má byť liečené a parazitovi alebo hmyzu, ktorý má byť potlačovaný. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať vo forme injekcii, napríklad, subkutánne alebo intramuskuláme. Alternatívne sa dajú podávať orálne vo forme kapsuly, bolu, tablety, žuvacej tablety alebo namáčacej kvapaliny. Pre podávanie je možné použiť tiež topické prostriedky alebo implantáty. Pre topickú aplikáciu sú vhodné namáčacie kvapaliny, spreje, prášky, poprašky, polievacie prostriedky, miestne aplikované prostriedky typu „spot-on“, ostrekovacie tekutiny, šampóny, obojky, prívesné známky alebo postroje.
Tieto prostriedky je možné vyrábať konvenčnými postupmi v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Kapsuly, boly alebo tablety je možné vyrábať zmiešaním účinnej prísady s vhodným jemne rozdeleným riedidlom alebo nosičom, ktoré prídavné obsahuje dezintegračné činidlo a/alebo spojivo, ako je škrob, laktóza, mastenec alebo stearan horečnatý. Namáčacie prostriedky je možné vyrábať dispergáciou účinnej prísady vo vodnom roztoku obsahujúcom dispergátor alebo namáčadlo a injekčné prostriedky je možné vyrábať vo forme sterilných roztokov alebo emulzií. Polievacie prostriedky a prostriedky typu „spot-on“ je možné vyrábať rozpustením účinnej prísady vo vhodnom kvapalnom nosiči, ako je butyldigol, kvapalný parafín alebo neprchavý ester, prípadne za pridania prchavej zložky, ako je izopropylalkohol. Polievacie prostriedky, prostriedky typu „spot-on“ alebo postrekové prostriedky je alternatívne možné vyrábať zapuzdrením. Pri aplikácii takých zapuzdrených prostriedkov zostane na povrchu ošetreného zvieraťa rezíduum účinného činidla. Obsah účinnej zlúčeniny v takých prostriedkoch bude kolísať v závislosti od druhu ošetrovaného hostiteľského zvieraťa, závažnosti a typu zamorenia a telesnej hmotnosti hostiteľa. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné známymi spôsobmi podávať priebežne, najmä na účely prevencie.
Pre orálnu alebo parenterálnu aplikáciu a pre aplikáciu polievaním („pour-on“) prichádza do úvahy dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme väčšieho počtu čiastkových dávok v priebehu 1 až 5 dni. Obyčajne je táto dávka uspokojivá, ale samozrejme sa môžu vyskytnúť prípady, kedy bude potrebné dávkovanie zvýšiť alebo znížiť a tiež všetky také prípady spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné alternatívne podávať zvieratám vo forme krmiva a na tieto účely sa môžu vyrábať koncentrované krmivové prísady alebo premixy, ktoré sa pred aplikáciou miešajú s normálnym krmivom.
V prípade, že majú byť zlúčeniny podľa vynálezu aplikované ako insekticídy a ako prostriedky proti poľnohospodárskym škodcom, používajú sa vo forme postrekov, popraškov, polievacích prostriedkov, emulzií a pod., v súlade so štandardnou poľnohospodárskou praxou.
V prípade humánnej aplikácie sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v podobe farmaceutický vhodných prostriedkov tak, ako je to obvyklé v bežnej lekárskej praxi.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
22,23-Dihydroavermektín B1 a-monosacharid
22.23- Dihydroavermektin B la (50 g) sa rozpusti v zmesi izopropylalkoholu (100 ml) a kyseliny sírovej (1 ml). Zmes sa mieša 48 hodín pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje na rozdrvený ľad a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zo zmesi sa odfiltrujú biele kryštály (14 g). Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Rovnakým spôsobom sa pri použití 22,23-dihydroavermektinu Blb získa zodpovedajúca zlúčenina Blb.
Príklad 2
5-0x0-22,23-Dihydroavermektín B1 a-monosacharid
22.23- dihydroavermektín Bla-monosacharid (14 g) sa rozpustí v dietyléteri (200 ml). K roztoku sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (14 g). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Ziska sa 11,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Rovnakým spôsobom sa pri použití 22,23-dihydroavermektínu Blb-monosacharidu získa zodpovedajúca zlúčenina Blb.
Príklad 3
5-Oximino-22,23-dihydroavermektin Bla-monosacharid
5-0x0-22,23-dihydroavermektín Bla-monosacharid (1 g) sa rozpustí v suchom pyridíne (25 ml) a k roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (1 g). Reakčná zmes sa za miešania 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje na rozdrvený ľad. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,1 g surovej živici. Táto látka sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin) pri použití zmesi metanolu a vody v pomere 83 : 17, ako mobilnej fázy, pričom elúcia sa vykonáva rýchlosťou 42 ml/min. Zodpovedajúce frakcie sa spoja a odparia do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 190 °C. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Rovnakým spôsobom sa pri použití 5-oxo-22,23-dihydroavermektín Blb-monosacharidu získa 5-oximino-22,23-dihydroavermektín Blb.
Príklad 4
22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid
V toluéne (1 liter) sa rozpustí 25-cyklohexylavermektín BI (9,9 g) a k roztoku sa pridá Wilkinsonov katalyzátor [chlorid tris(trifenylfosfin)ródny] (9,25 g). Roztok sa hydrogenuje vo veľkom trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri teplote miestnosti za tlaku vodíka 344 kPa. Po 3 hodinách sa tlak v reakčnej nádobe uvoľní, zmes sa nechá 12 hodín stáť, pridá sa k nej ďalšia dávka katalyzátora (5 g) a v hydrogenácii za uvedených podmienok sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Po tomto čase už nie je v reakčnej zmesi prítomná žiadna východisková látka. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu, a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Surový produkt sa potom opäť chromatografuje na silikagéli (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku z vhodných frakcií sa získa nečistý 22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín BI vo forme hnedej peny (10 g). Táto látka sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu (200 ml) a kyseliny sírovej (2 ml) a vzniknutý hnedý roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa tento roztok naleje do zmesi ľadu a vody (500 ml) a vzniknutá vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (100 ml), vodou (2 x 50 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získaná surová živica sa chromatografuje na silikagéli (100 g) pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 2:1. Získa sa 8,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hmotnostné a NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 5 5-Oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín Bl-monosacharid
22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B 1-monosacharid (8,2 g) sa spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití oxidu manganičitého v bezvodom dietyléteri oxiduje na
5-oxoderivát. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (50 g), čím sa získa 5-oxozlúčenina (3,22 g) vo forme žltej peny. Táto pena sa rozpustí v bezvodom pyridíne (60 ml) a k roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (3,22 g). Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá ďalší alikvot hydrochloridu hydroxylamínu (3,22 g). Roztok sa zahrieva na 50 °C tak dlho, kým v reakčnej zmesi nie je prítomný žiadny zvyšok východiskovej látky. Roztok sa naleje do vody (50 ml) a extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (25 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako mobilnej fázy. Produkt sa nakoniec prečisti vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 9:1, rýchlosťou 65 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,53 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 6
25-CyklohexylavermektínB2-monosacharid
25-Cyklohexylavermektín B2 (10 g) sa suspenduje v izopropylalkohole (100 ml) a k suspenzii sa pridá roztok kyseliny sírovej (2 ml) v izopropylalkohole (100 ml). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Číry roztok sa naleje na ľad (600 g) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v tetrachlórmetáne a roztok sa nechá stáť pri 4 °C. Zo zmesi sa pomaly oddeľujú kryštály, ktoré sa odstránia opakovanou filtráciou. Získa sa čistá titulná zlúčenina. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 7 5-Oximino-25-cyklohexylavermektínB2-monosacharid Spôsobom opísaným v príkladoch 2 a 3 sa 25-cyklohexylavermektín B2-monosacharid premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 8
25-Cyklohexy lavermektín B1 -monosacharid
25-Cyklohexylavermektín BI (20 g) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (250 ml). K roztoku sa pridá zmes tetrahydrofuránu (250 ml), vody (10 ml) a kyseliny sírovej (10 ml). Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti, a potom naleje do zmesi ľadu (500 g) a vody (1 liter). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 500 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získaná pena sa chromatografuje na silikagéli (150 g) pri použití zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 ako mobilnej fázy. Získa sa 13,3 g surového produktu. Tento produkt sa na záver prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na stĺpci Dynamax<R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 4 : 1 rýchlosťou 70 ml/min. Získa sa čistá zlúčenina uvedená v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 9
5-Oximino-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid
Spôsobom opísaným v príklade 2 a 3 sa 25-cyklohexylavermektin BI-monosacharid premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá sú plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 10 5-0-terc.-Butyldimetylsilyl-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín BI-monosacharid
22,23-Dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid (z príkladu 4) (12,1 g) a imidazol (7,2 g) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (10 ml). K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá terc.butyldimetylsilylchlorid (7,9 g). Po 18 hodinách sa zmes naleje do zmesi ľadu a vody (200 ml) a okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (50 ml) a vodou (50 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 14,9 g surového produktu, ktorý sa ďalej prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 240 mesh, Merck) (300 g), pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a odparia do sucha. Získa sa 8,35 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príkladll
5-Oxoavermektín B1 a
Avermektín Bla (2,4 g) sa rozpustí v dietyléteri (50 ml) a k roztoku sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (2,0 g). Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej NMR spektrum je plne v súlade s navrhnutou štruktúrou.
Príklad 12 5-Oximinoavennektín Bla
5-Oxoavermektín Bla (800 mg) (príklad 11) sa rozpustí v pyridíne (10 ml). K roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (800 mg). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, a potom naleje do zmesi ľadu (50 g) a vody (50 ml). Zmes sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (20 ml), vysušia bezvodým síranom sodným a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 1 g surovej látky. Táto látka sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako mobilnej fázy. Produkt sa na záver prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 : 15 rýchlosťou 70 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 290 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 13
5-Oximinoavermektín Bla-monosacharid
5-Oximinoavarmektín Bla (50 mg) (z príkladu 12) sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu (1 ml) a kyseliny sírovej (10 pl). Zmes sa mieša 48 hodín pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt (25 mg) sa prečistí vy
SK 282031 Β6 sokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Ultrasphere(R) (24 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Beckman), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 : 15 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja, čim sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 14 5-(Trimetylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid
K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (50 mg) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trietylamín (72 1), a potom trimetylacetylchlorid (801). Zmes sa nechá stáť 18 hodín, potom sa k nej pridá vodný roztok kyseliny citrónovej (100 g/liter). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 až 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití dietyléteru ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získaná látka (53 mg) sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax® (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody 95 : 5 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 15
-(Benzoyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid
5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid (z príkladu 5) (70 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa nechá reagovať s trietylaminom (50 1) a benzoylchloridom (1001). Požadovaný produkt sa extrahuje spôsobom opísaným v príklade 42. Získaná látka sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 90 : 10 rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 28 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 16 5-(N-Metylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid
K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (106 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá metylizokyanát (151). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa k nej pridá ďalšie množstvo metylizokyanátu (30 1) a reakčná zmes sa mieša ďalej 72 hodín. Potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (10 ml) a éter (30 ml). Organický extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt (150 mg) sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 91 : 9, rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 80 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 17
5-(N,N-Dimetylkarbamoyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid
K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (50 mg) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trietylamín (72 1) a 4-dimetylaminopyridín (1 mg), a potom N,N-dimetylkarbamoylchlorid (58 1). Po 3 hodinách sa k zmesi pridá ďalší N,N-dimetylkaibamoylchorid (58 1). Reakčná zmes sa nechá 18 hodín stáť, potom sa k nej pridá vodný roztok kyseliny citrónovej (100 g/liter) v dietyléteri (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (5 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamaxw (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 90 :10 rýchlosťou 10 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 18 5-(4-Metylpiperazinyl-l-karbonyloximino)-25-cyklohexyI-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid
K miešanému roztoku N-metylpiperazínu (0,65 ml) a trietylamínu (1,3 ml) v toluéne (25 ml) sa počas 15 minút pri 0 °C po kvapkách pridá roztok fosgénu v toluéne (20 %, 5,1 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša 3 hodiny a prefiltruje. Filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje na objem asi 10 ml. Získa sa roztok l-chlórkarbonyl-4-metylpiperazínu, ktorý sa spôsobom opísaným v príklade 45 nechá reagovať pri teplote miestnosti s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (300 mg), trietylamínom (110 1) a 4-dimetylaminopyridmom (5 mg) v dichlórmetáne (10 ml). Požadovaná látka sa prečistí chromatograíiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mcsh, 38 - 63 pm, Merck) (35 g) pri použití dichlórmetánu ako mobilnej fázy. Požadované frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získaná látka (53 mg) sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R* (21,2 x 250 mm, 5 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 95 : 5 rýchlosťou 20 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 19 5-(terc.Butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid
K miešanému roztoku 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidu (z príkladu 5) (60 mg) a trietylamínu (501) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá terc.butoxykarbonylanhydrid (60 mg). Reakčná zmes sa nechá 48 hodín stáť, potom sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a získaný roztok sa chromatografuje na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití dichlórmetánu ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Zís ka sa 45 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 20 5-(N-(4-Formylfenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid
4-Formylfenylizokyanát (vyrobený spôsobom opísaným v J. Med. Chem., 32(10), 2354, 1989) sa spôsobom opísaným v príklade 43 nechá počas 1 hodiny pri teplote miestnosti reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (500 mg) v suchom dichlórmetáne (50 ml). Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230 - 400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (125 g) pri použití gradientu hexán : éter v pomere 1 : 1 až 20 : 80. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha Získa sa 300 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 21 5-(N-(4-(Diety1aminometyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid
4-Dietylaminometylbenzoylchlorid (vyrobený spôsobom opísaným v patentovej publikácii US-4623486) sa spôsobom opísaným v príklade 45 nechá počas 1 hodiny pri teplote miestnosti reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (100 mg) v suchom dichlórmetáne (50 ml) s obsahom trietylamínu (450 1) a 4-dimetylaminopyridínu (126 mg). Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (Kieselgel 60, 230400 mesh, 38 - 63 pm, Merck) (5 g) pri použití gradientu metanol: éter v pomere 0 : 100 až 10 : 90. Vhodné frakcie sa spoja a pri zníženom tlaku odparia do sucha. Získa sa 11 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 22
5-(N-(4-(4-Metyl -1 -piperazinylmetyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid
4-(4-Mety lpiperazin-1 -y lmetyl)benzoylchlorid (vyrobený spôsobom opísaným v patentovej publikácii US-4623486) sa za podmienok opísaných v príklade 48 nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5). Získa sa 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 23 5-(N-(3-Pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid
K miešanému roztoku nikotínamidu (4,88 g) v suchom 1,2-dichlóretáne (500 ml) sa prikvapká oxalylchlorid (5,24 ml). Získaná zmes sa 4,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje. Získaný roztok, ktorý obsahuje nikotinoylizokyanát (50 ml) sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (500 mg) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa nechá 18 hodín stáť, pridá sa k nej ďalší roztok nikotinoylizokyanátu (25 ml). Získaná zmes sa nechá stáť ďalších 18 hodín, potom sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dy namax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu, acetonitrilu a vody v pomere 20 : 65 : 15 rýchlosťou 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 24 5-(N-3-Pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid
K roztoku dihydrochloridu hydrazidu nikotínovej kyseliny (2 g) vo vode (10 ml) sa pridá roztok dusitanu sodného (1,6 g) vo vode (10 ml), pričom sa teplota zmesi udržuje pod 20 °C. K zmesi sa potom pridá dietyléter (50 ml) a zmes sa zalkalizuje opatrným pridaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (20 ml), vysuší bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získa sa 1,1 g nikotinylazidu s teplotou topenia 54 °C. Tento azid (1,1 g) sa mieša v suchom toluéne (10 ml) a zmes sa pod atmosférou dusíka 8 hodín zahrieva na 100 °C. Získa sa roztok obsahujúci 3-pyridylizokyanát. 1 ml tohto roztoku sa 1 hodinu pri teplote miestnosti nechá reagovať s 5-oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharidom (z príkladu 5) (100 mg) v toluéne (10 ml). Zmes sa naleje do zmesi dietyléteru a vody (1 :1, 30 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku odparí do sucha. Zvyšok (130 mg) sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Dynamax(R) (41,4 x 250 mm, 8 pm, ODS-silica, Rainin), pričom elúcia sa vykonáva zmesou metanolu a vody v pomere 85 :15 počas 15 minút, a potom zmesou metanolu a vody v pomere 87 : 13, pri rýchlosti 45 ml/min. Vhodné frakcie sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 52 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Príklad 25 5-(Alylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid
5-Oximino-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1-monosacharid (z príkladu 5) (500 mg) sa za podmienok opísaných v príklade 43 nechá reagovať s alylizokyanátom (108 mg) v dichlórmetáne (50 ml). Získa sa 352 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Hmotnostné a NMR spektrá tejto zlúčeniny plne zodpovedajú navrhnutej štruktúre.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I) kde prerušovaná čiara v polohách 22-23 predstavuje prípadnú väzbu, pričom buď je táto väzba prítomná a substitu ent R1 chýba alebo táto väzba chýba a R1 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu;R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíkaR3 predstavuje atóm vodíka;R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodika, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho acetylskupinu, terc.butylkarbonylskupinu, terc.-butoxykarbonylskupinu, benzoylskupinu, metylpiperazínkarbonylskupinu, N-metylkarbamoylskupinu, N,N-dimetylkarbamoylskupmu, formylfenylkarbamoylskupinu, N-(4-dietylaminometylfenyl)karbamoylskupinu, N-(4-metyl-l-piperazínmetylfenyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoylskupinu, N-(3-pyridyl)karbamoylskupinu a N-alylkarbamoylskupinu; a R5 predstavuje hydroxyskupinu.
- 2. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje cyklohexylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.
- 3. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde prípadná väzba v polohe 22-23 chýba a R1 predstavuje atóm vodíka.
- 4. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho 5-oximino-22,23-dihy droaverniektin B1 a-monosacharid; 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín Bl-monosacharid; 5-oximino-25-cyklohexylavermektínB2-monosacharid; 5-oximino-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid; 5-oximinoavermektín B1 a-monosacharid.
- 5. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1, ktorou je 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektín B1 -monosacharid.
- 6. Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu hydrolyzovateľnú in vivo definovanú v nároku 1 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zvolené zo súboru Zahŕňajúceho5 -(trimetylacetyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín BI-monosacharid;5-(benzoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin BI-monosacharid;5-(N-metylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid;5-(N,N-dimetylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid;5 -(4-metylpiperazinyl-1 -karbonyloximino)-25 -cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;5-(terc.-butyloxykarbonyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl-monosacharid;5-(N-(4-formylfenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;5-(N-(4-(diefylaminometyl)fenyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid; 5-(N-(4-(4-mety 1 -1 -pipcrazinylmetyl)fenyl)karbamoyloximmo)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid;5-(N-(3-pyridylkarbonyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín B1 -monosacharid; 5-(N-(3-pyridyl)karbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid a 5-(N-alylkarbamoyloximino)-25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektín Bl-monosacharid.
- 7. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu príbuznú milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
- 8. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie vo veterinárnom alebo humánnom lekárstve.
- 9. Zlúčenina príbuzná milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie ako antiparazitické činidlo.
- 10. Použitie zlúčeniny príbuznej milbemycínom a avermektínom podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na potlačovanie alebo profylaxiu zamorenia blchami.
- 11. Spôsob výroby zlúčenín príbuzných milbemycínom a avermektínom všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sai) zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde prerušovaná čiara a symboly R1, R2, R3 a R6 majú uvedený význam a R5 má uvedený význam alebo predstavuje α-L-oleandrozyloxyskupinu, oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ii) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R4-O-NH2, kde R4 má uvedený význam a R5 predstavuje a-L-oleandrozyloxyskupinu a vzniknutá zlúčenina sa hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a iii) prípadne sa atóm vodíka vo význame symbolu R4 nahradí skupinou, ktorá je in vivo hydrolyzovateľná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje atóm vodika; potom sa prípadne iv) v získanej zlúčenine hydrogenáciou redukuje dvojná väzba v polohách 22-23 na jednoduchú väzbu:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939300883A GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-01-18 | Antiparasitic agents |
PCT/EP1994/000095 WO1994015944A1 (en) | 1993-01-18 | 1994-01-12 | New antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK89595A3 SK89595A3 (en) | 1996-04-03 |
SK282031B6 true SK282031B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=10728869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK895-95A SK282031B6 (sk) | 1993-01-18 | 1994-01-12 | Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom, spôsob ich výroby a ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0677054B1 (sk) |
JP (1) | JP2732548B2 (sk) |
KR (1) | KR0185480B1 (sk) |
CN (1) | CN1043768C (sk) |
AP (1) | AP522A (sk) |
AT (1) | ATE164586T1 (sk) |
AU (1) | AU679033B2 (sk) |
BR (2) | BR9405811A (sk) |
CA (1) | CA2152819C (sk) |
CZ (1) | CZ284849B6 (sk) |
DE (2) | DE10075003I1 (sk) |
DK (1) | DK0677054T3 (sk) |
EG (1) | EG20582A (sk) |
ES (1) | ES2113639T3 (sk) |
FI (1) | FI111727B (sk) |
GB (1) | GB9300883D0 (sk) |
GR (1) | GR3026710T3 (sk) |
HR (1) | HRP940110B1 (sk) |
HU (1) | HU221505B (sk) |
IL (1) | IL108306A (sk) |
LU (1) | LU90518I2 (sk) |
MA (1) | MA23091A1 (sk) |
MY (1) | MY141106A (sk) |
NL (1) | NL300003I2 (sk) |
NO (2) | NO304835B1 (sk) |
NZ (1) | NZ259868A (sk) |
OA (1) | OA10223A (sk) |
PL (1) | PL176733B1 (sk) |
RU (1) | RU2125059C1 (sk) |
SG (1) | SG45131A1 (sk) |
SK (1) | SK282031B6 (sk) |
UA (1) | UA42707C2 (sk) |
WO (1) | WO1994015944A1 (sk) |
YU (1) | YU49169B (sk) |
ZA (1) | ZA94310B (sk) |
Families Citing this family (234)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
GB9716567D0 (en) * | 1997-08-05 | 1997-10-08 | Pfizer | Process |
US6136838A (en) * | 1998-03-19 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations |
GB9825402D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
GB9916052D0 (en) * | 1999-07-08 | 1999-09-08 | Pfizer Ltd | Anthelmintic compositions |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
GB0008353D0 (en) * | 2000-04-03 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Method of treating a parasitic infection |
GB0108485D0 (en) * | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Pfizer Ltd | Combination therapy |
US20040077703A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Soll Mark D. | Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites |
US7195751B2 (en) | 2003-01-30 | 2007-03-27 | Applera Corporation | Compositions and kits pertaining to analyte determination |
US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
US20050148771A1 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-07 | Applera Corporation. | Active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions thereof |
AU2005223483B2 (en) | 2004-03-18 | 2009-04-23 | Zoetis Llc | N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides |
PL2035390T3 (pl) | 2006-07-05 | 2016-06-30 | Merial Inc | Związki będące pochodnymi 1-arylo-5-alkilopirazolu, sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
DE102007007750A1 (de) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Bayer Cropscience Ag | Avermectinderivate |
SI3428148T1 (sl) | 2007-05-15 | 2021-04-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe |
EA019606B1 (ru) | 2008-11-14 | 2014-04-30 | Мериал Лимитед | Арилоазол-2-илцианоэтиламино соединения противопаразитарного действия, обогащенные одним из энантиомеров |
CN102271672B (zh) | 2008-11-19 | 2015-02-04 | 梅里亚有限公司 | 用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物 |
US8426460B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-04-23 | Merial Limited | Dimeric avermectin and milbemycin derivatives |
TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
BR112012013482B1 (pt) | 2009-12-04 | 2018-11-06 | Basf Se | compostos de bis-organossulfurados pesticidas |
SG181679A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-07-30 | Merial Ltd | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
US8980896B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-17 | Merial, Inc. | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
US8754053B2 (en) | 2010-02-17 | 2014-06-17 | Syngenta Crop Protection Llc | Isoxazoline derivatives as insecticides |
EP2539330B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-11-09 | Syngenta Participations AG | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
EA201201179A1 (ru) | 2010-02-25 | 2013-04-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Способ получения изоксазолиновых производных |
UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
CN103153949A (zh) | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫的吡咯烷-基-芳基-甲酰胺 |
WO2012049327A2 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures |
CA2811926A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Galderma S.A. | Method of treating otitis externa using macrocyclic lactone compound |
WO2012054328A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Galderma S.A. | Method of treating hemorrhoids using macrocyclic lactone compound |
WO2012068202A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Merial Limited | Novel monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections |
EP2643302A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
WO2012080376A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
BR112013020213A2 (pt) | 2011-02-09 | 2016-08-02 | Syngenta Participations Ag | compostos inseticidas |
EP2688864A1 (en) | 2011-03-22 | 2014-01-29 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
US8895587B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-11-25 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives |
US9339505B2 (en) | 2011-05-31 | 2016-05-17 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives |
AR086587A1 (es) | 2011-05-31 | 2014-01-08 | Syngenta Participations Ag | Compuestos insecticidas |
WO2012175474A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Syngenta Participations Ag | 1,2,3 triazole pesticides |
US20120329832A1 (en) | 2011-06-27 | 2012-12-27 | Jean Delaveau | Novel Insect-Repellent Coumarin Derivatives, Syntheses, and Methods of Use |
AU2012275435B2 (en) | 2011-06-27 | 2016-07-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
WO2013026726A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
US20140343049A1 (en) | 2011-08-22 | 2014-11-20 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
WO2013026695A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
EP2748154B1 (en) | 2011-08-25 | 2018-07-04 | Syngenta Participations AG | Process for the preparation of thietane derivatives |
WO2013026929A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds |
CN106045962A (zh) | 2011-08-25 | 2016-10-26 | 先正达参股股份有限公司 | 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物 |
US9307766B2 (en) | 2011-08-25 | 2016-04-12 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
PT2755473T (pt) | 2011-09-12 | 2019-03-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e suas utilizações |
CN103842358A (zh) | 2011-09-13 | 2014-06-04 | 先正达参股股份有限公司 | 作为杀虫化合物的异噻唑啉衍生物 |
WO2013044118A2 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merial Limited | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
EA025262B1 (ru) | 2011-10-03 | 2016-12-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Инсектицидные соединения |
JP2014534182A (ja) | 2011-10-03 | 2014-12-18 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体 |
JP6249568B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-12-20 | メリアル インコーポレイテッド | アリールピラゾールと置換イミダゾールを含む組成物、その使用方法 |
DK3351546T5 (da) | 2011-12-02 | 2024-08-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Langtidsvirkende injicerbare moxidectinformuleringer |
WO2013119442A1 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Merial Limited | Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
WO2013135674A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds |
CN103360444B (zh) * | 2012-04-03 | 2016-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
KR102160836B1 (ko) | 2012-04-20 | 2020-09-28 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도 |
WO2014001121A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
WO2014001120A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
BR112015009475A2 (pt) | 2012-10-31 | 2017-07-04 | Syngenta Participations Ag | compostos inseticidas |
BR112015011441A2 (pt) | 2012-11-20 | 2017-07-11 | Merial Inc | composições e compostos antihelmínticos e métodos de usos dos mesmos |
WO2014079935A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives |
AU2014212217B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-11-10 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Method for treating and curing Leishmaniosis using fexinidazole |
AR094882A1 (es) | 2013-02-26 | 2015-09-02 | Zoetis Llc | Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición |
US9402395B2 (en) | 2013-04-02 | 2016-08-02 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
WO2014161849A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
WO2015007451A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
CN103396464B (zh) * | 2013-07-16 | 2017-04-05 | 河北威远动物药业有限公司 | 一种伊维菌素的制备方法 |
JP6484641B2 (ja) | 2013-11-01 | 2019-03-13 | メリアル インコーポレイテッド | 駆虫性かつ殺有害生物性のイソオキサゾリン化合物 |
JP6571662B2 (ja) | 2013-12-23 | 2019-09-04 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺虫性化合物 |
CN103833811A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-06-04 | 武汉大学 | 一种阿维菌素衍生物及其制备方法 |
MX2016013573A (es) | 2014-04-17 | 2017-02-13 | Merial Inc | Uso de compuestos de malononitrilo para proteger animales de parasitos. |
AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
CN106536481B (zh) | 2014-06-19 | 2019-11-22 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 包含吲哚衍生物的杀寄生物的组合物、其用法和用途 |
DK3206486T3 (da) | 2014-10-14 | 2023-03-06 | ICB Pharma | Pesticidformuleringer med fysisk virkningsmekanisme |
WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
WO2016087593A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Syngenta Participations Ag | Novel fungicidal quinolinylamidines |
UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
MA40816A1 (fr) | 2015-03-27 | 2017-10-31 | Syngenta Participations Ag | Dérivés hétérobicycliques microbiocides |
WO2016155831A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds |
CA2981489A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Merial, Inc. | Anthelmintic combinations and methods of use thereof |
SG11201708068PA (en) | 2015-04-08 | 2017-10-30 | Merial Inc | Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof |
JP7045191B2 (ja) | 2015-05-20 | 2022-03-31 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
WO2016191389A2 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merial, Inc. | Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms |
EP3150618A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
HUE050030T2 (hu) | 2015-10-02 | 2020-11-30 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocid oxadiazol-származékok |
CN108347936B (zh) | 2015-10-28 | 2021-04-20 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
BR112018008947A8 (pt) | 2015-11-04 | 2019-02-26 | Syngenta Participations Ag | derivados de anilida microbiocidas |
WO2017093348A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
JP2019504010A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-14 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
JP2019514845A (ja) | 2016-03-15 | 2019-06-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
EP3433252B1 (en) | 2016-03-24 | 2021-10-27 | Syngenta Participations AG | Microbicidal oxadiazole derivatives |
PL3439477T3 (pl) | 2016-04-08 | 2020-11-16 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocydowe pochodne oksadiazolowe |
CN109071522B (zh) | 2016-04-12 | 2022-04-12 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
WO2017178408A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal silicon containing aryl derivatives |
SI3464284T1 (sl) | 2016-05-30 | 2021-02-26 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocidni derivati tiazola |
BR112018074943B1 (pt) | 2016-06-03 | 2022-07-26 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos |
AR108745A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
CN109476651A (zh) | 2016-07-22 | 2019-03-15 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
US10757941B2 (en) | 2016-07-22 | 2020-09-01 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
CN109476613A (zh) | 2016-07-22 | 2019-03-15 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
WO2018029242A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
CN106366091A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-02-01 | 河北艾林国际贸易有限公司 | 海南霉素及其衍生物的用途及其海南霉素衍生物和制备方法 |
WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
WO2018055133A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal tetrazolone derivatives |
BR112019005656A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-04 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
EP3522715B1 (en) | 2016-10-06 | 2021-01-20 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
JP2019535655A (ja) | 2016-10-14 | 2019-12-12 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 殺虫性及び殺寄生虫性ビニルイソオキサゾリン化合物 |
JP2020504710A (ja) | 2016-11-16 | 2020-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
UY37623A (es) | 2017-03-03 | 2018-09-28 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas |
JP2020514340A (ja) | 2017-03-10 | 2020-05-21 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
PL3595441T3 (pl) | 2017-03-17 | 2023-12-04 | Krka, D.D., Novo Mesto | Stabilna kompozycja weterynaryjna do stosowania miejscowego |
EP3606913B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-04-27 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
WO2018184982A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
WO2018184986A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
BR112019020739B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-19 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos |
WO2018184988A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
BR112019021019B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol |
BR112019020756B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-11-28 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos |
WO2018185211A1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
WO2018206419A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
BR112019024984A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-06-23 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbicidas |
CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
US11147273B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-10-19 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof |
WO2019011923A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
WO2019011929A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
WO2019011928A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
WO2019011926A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
WO2019012011A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
WO2019012001A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
BR112020000463A2 (pt) | 2017-07-13 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
CN107266511B (zh) * | 2017-07-25 | 2019-08-20 | 中国农业大学 | 一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用 |
EP3668866B1 (en) | 2017-08-14 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds |
BR112020004933A2 (pt) | 2017-09-13 | 2020-09-15 | Syngenta Participations Ag | derivados microbiocidas de (tio)carboxamida de quinolina |
US11266146B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-03-08 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
EP3681286B1 (en) | 2017-09-13 | 2021-12-15 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
ES2906980T3 (es) | 2017-09-13 | 2022-04-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas |
US20200267978A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-08-27 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
EP3681867B1 (en) | 2017-09-13 | 2021-08-11 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
ES2894762T3 (es) | 2017-09-13 | 2022-02-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas |
UY37912A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi |
UY37913A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario |
BR112020009659A2 (pt) | 2017-11-15 | 2020-11-10 | Syngenta Participations Ag | derivados picolinamida microbiocidas |
CN111356679A (zh) | 2017-11-20 | 2020-06-30 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
CN111406055B (zh) | 2017-11-29 | 2023-09-22 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噻唑衍生物 |
GB201721235D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Syngenta Participations Ag | Polymorphs |
CN111566087A (zh) | 2017-12-19 | 2020-08-21 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡啶甲酰胺衍生物 |
WO2019157241A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
BR112020021645A2 (pt) | 2018-04-26 | 2021-01-26 | Syngenta Participations Ag | derivados de oxadiazol microbicidas |
US11629129B2 (en) | 2018-05-25 | 2023-04-18 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
CN110627805B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-05-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
BR112020026877A2 (pt) | 2018-06-29 | 2021-04-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
US20210284633A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-09-16 | Syngenta Crop Protection Ag | 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides |
EP3820870A1 (en) | 2018-07-09 | 2021-05-19 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic heterocyclic compounds |
US20210267204A1 (en) | 2018-07-16 | 2021-09-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
GB201812692D0 (en) | 2018-08-03 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal compounds |
BR112021005142A2 (pt) | 2018-09-19 | 2021-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | derivados microbiocidas de quinolinocarboxamida |
CN112789278A (zh) | 2018-10-06 | 2021-05-11 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物 |
WO2020070132A1 (en) | 2018-10-06 | 2020-04-09 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
WO2020078732A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
AR116628A1 (es) | 2018-10-18 | 2021-05-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos microbiocidas |
CN113260419A (zh) | 2018-11-20 | 2021-08-13 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 吲唑基氰基乙基氨基化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法 |
AR117200A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
AR117183A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
WO2020150032A1 (en) | 2019-01-16 | 2020-07-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof |
WO2020165403A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds |
CN113507922A (zh) | 2019-03-01 | 2021-10-15 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 可注射的氯舒隆组合物、其方法和用途 |
CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
GB201903942D0 (en) | 2019-03-22 | 2019-05-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
EP3947371B1 (en) | 2019-03-27 | 2023-11-22 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal thiazole derivatives |
WO2020208095A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
BR112021023843A2 (pt) | 2019-05-29 | 2022-01-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas |
AR119011A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES |
AR119009A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas |
EP3976601B1 (en) | 2019-05-29 | 2024-02-28 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal derivatives |
US20220264877A1 (en) | 2019-07-05 | 2022-08-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
GB201910037D0 (en) | 2019-07-12 | 2019-08-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
US20220323421A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-10-13 | Intervet Inc. | Soft Chewable Veterinary Dosage Form |
CA3146919A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Jamie RICKARD | Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing |
WO2021032630A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Syngenta Participations Ag | Sowing device and method for treating seeds during planting |
AU2020331684A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-03-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Apparatus and method for converting existing sowing equipment |
US20220272892A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-09-01 | Syngenta Participations Ag | High precision greenhouse seed and seedling treatment |
AU2020333829A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-03-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Precision treatment and sowing or planting method and device |
CN111116692A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-05-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
AR121734A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina |
WO2021204822A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
AR121733A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina |
GB202006399D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
GB202006386D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal Compounds |
GB202006480D0 (en) | 2020-05-01 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
GB202006606D0 (en) | 2020-05-05 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
JP2023529631A (ja) | 2020-06-03 | 2023-07-11 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性誘導体 |
GB202014840D0 (en) | 2020-09-21 | 2020-11-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
EP4262789A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-10-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
US20240182420A1 (en) | 2021-03-27 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
UY39696A (es) | 2021-03-31 | 2022-10-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c |
MX2023012480A (es) | 2021-04-20 | 2023-11-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-isoquinolina. |
CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
IL310395A (en) | 2021-08-02 | 2024-03-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
EP4180035A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses |
WO2023089049A2 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
WO2023094304A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
WO2023094303A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
AR127922A1 (es) | 2021-12-15 | 2024-03-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
WO2023111215A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives |
CN118368986A (zh) | 2021-12-17 | 2024-07-19 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的吡唑衍生物 |
WO2023118011A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives |
WO2023139166A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Methods for controlling plant pathogens |
WO2023148206A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal n-amide derivatives |
WO2023166067A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridazinone amide derivatives |
AR129535A1 (es) | 2022-06-21 | 2024-09-04 | Syngenta Crop Prot Ag | Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
WO2024018016A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides |
WO2024068655A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
WO2024068656A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
WO2024068947A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2024068950A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2024089191A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives |
WO2024100069A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine derivatives |
WO2024100115A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2024105104A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2024115509A1 (en) | 2022-11-29 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2024115512A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2024132895A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds |
WO2024132901A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridazine dihydrooxadiazine derivatives |
WO2024135828A1 (ja) * | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | エバーメクチン誘導体 |
WO2024156886A1 (en) | 2023-01-27 | 2024-08-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
US5023241A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US5055454A (en) * | 1989-10-30 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents |
US5830875A (en) * | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
CA2052860A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Thomas L. Shih | Avermectin degradation products and derivatives |
US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
US5262400A (en) * | 1991-06-20 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | 4α-substituted avermectin derivatives |
ES2131515T3 (es) * | 1991-09-30 | 1999-08-01 | Merck & Co Inc | Formulados inyectables de accion prolongada que contienen aceite de ricino hidrogenado. |
-
1993
- 1993-01-18 GB GB939300883A patent/GB9300883D0/en active Pending
-
1994
- 1994-01-10 IL IL10830694A patent/IL108306A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 SG SG1995002217A patent/SG45131A1/en unknown
- 1994-01-12 EP EP94905061A patent/EP0677054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 AT AT94905061T patent/ATE164586T1/de active
- 1994-01-12 PL PL94309916A patent/PL176733B1/pl unknown
- 1994-01-12 AU AU58835/94A patent/AU679033B2/en not_active Expired
- 1994-01-12 RU RU95117100A patent/RU2125059C1/ru active
- 1994-01-12 ES ES94905061T patent/ES2113639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 DK DK94905061.1T patent/DK0677054T3/da active
- 1994-01-12 JP JP6515697A patent/JP2732548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 DE DE2000175003 patent/DE10075003I1/de active Pending
- 1994-01-12 MY MYPI94000081A patent/MY141106A/en unknown
- 1994-01-12 NZ NZ259868A patent/NZ259868A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 CA CA002152819A patent/CA2152819C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 DE DE69409360T patent/DE69409360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 SK SK895-95A patent/SK282031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 BR BR9405811A patent/BR9405811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-12 WO PCT/EP1994/000095 patent/WO1994015944A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-12 UA UA95073243A patent/UA42707C2/uk unknown
- 1994-01-12 CZ CZ951817A patent/CZ284849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AP APAP/P/1994/000610A patent/AP522A/en active
- 1994-01-17 HU HU9400131A patent/HU221505B/hu unknown
- 1994-01-17 YU YU1894A patent/YU49169B/sh unknown
- 1994-01-17 MA MA23397A patent/MA23091A1/fr unknown
- 1994-01-17 FI FI940218A patent/FI111727B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-17 ZA ZA94310A patent/ZA94310B/xx unknown
- 1994-01-17 EG EG3094A patent/EG20582A/xx active
- 1994-01-18 CN CN94101917A patent/CN1043768C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-15 HR HR9300883.7 patent/HRP940110B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-15 KR KR1019950702924A patent/KR0185480B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-17 OA OA60688A patent/OA10223A/en unknown
- 1995-07-17 NO NO19952832A patent/NO304835B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-21 BR BR1100033-3A patent/BR1100033A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400898T patent/GR3026710T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-01 NL NL300003C patent/NL300003I2/nl unknown
- 2000-02-09 LU LU90518C patent/LU90518I2/fr unknown
-
2001
- 2001-06-11 NO NO2001010C patent/NO2001010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK282031B6 (sk) | Zlúčeniny príbuzné milbemycínom a avermektínom, spôsob ich výroby a ich použitie a farmaceutické a veterinárne prostriedky na ich báze | |
DE69034222T2 (de) | Avermectinderivate | |
US5981500A (en) | Antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins | |
DE69032797T2 (de) | Avermectin-Derivate | |
US5556868A (en) | Antiparasitic avermectin and milbemycin derivatives | |
US5733887A (en) | Antiparasitic agents | |
JPH02212491A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
EP0623137B1 (en) | Antiparasitic agents | |
CA2165806C (en) | Antiparasitic agents | |
US5883080A (en) | Antiparastic auermectin derivatives | |
DE3851190T2 (de) | Makrolid-Derivate. | |
SI9400118A (sl) | Sredstva proti parazitom, ki so v sorodu z milbemicini in avermektini | |
JPH07501800A (ja) | 駆虫剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: AH USA 42 LLC, NEW YORK, NY, US Free format text: FORMER OWNER: PFIZER INC., NEW YORK, NY, US Effective date: 20121001 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZOETIS LLC, FLORHAM PARK, NEW JERSEY, US Effective date: 20130712 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140112 |