BR112012013482B1 - compostos de bis-organossulfurados pesticidas - Google Patents

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Abstract

compostos de enxofre bis-organo pesticidas. a presente invenção fornece composto de enxofre bis-organo de fórmulas (i) e (ii) e composições compreendendo os compostos que são eficazes contra pragas animais, incluindo parasitas. os compostos e composições podem ser utilizados para o combate de parasitas nas ou em aves e mamíferos e para combater pragas que danificam safras, plantas e material de propagação de plantas. a invenção também proporciona um método melhorado para a erradicação, controle e prevenção de infestações de parasitas em aves e mamíferos.

Description

(54) Título: COMPOSTOS DE BIS-ORGANOSSULFURADOS PESTICIDAS (51) IntCI.: C07C 323/60; C07C 323/65; C07C 327/42; A01N 37/18; A01N 37/34; (...).
(30) Prioridade Unionista: 04/12/2009 US 61/266,755.
(73) Titular(es): BASF SE; MERIAL, INC.
(72) lnventor(es): CHARLES Q. MENG; MATTHIAS POHLMAN; HENRICUS MARIA MARTINUS BASTIAANS; RALPH PAULINI; SEBASTIAN SOERGEL.
(86) Pedido PCT: PCT US2010059011 de 05/12/2010 (87) Publicação PCT: WO 2011/069143 de 09/06/2011 (85) Data do Início da Fase Nacional: 04/06/2012 (57) Resumo: COMPOSTOS DE ENXOFRE BIS-ORGANO PESTICIDAS. A presente invenção fornece composto de enxofre bisorgano de fórmulas (I) e (II) e composições compreendendo os compostos que são eficazes contra pragas animais, incluindo parasitas. Os compostos e composições podem ser utilizados para o combate de parasitas nas ou em aves e mamíferos e para combater pragas que danificam safras, plantas e material de propagação de plantas. A invenção também proporciona um método melhorado para a erradicação, controle e prevenção de infestações de parasitas em aves e mamíferos.
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: COMPOSTOS DE BIS-ORGANOSSULFURADOS PESTICIDAS.
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o beneficio da prioridade para o Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. 61/266,755, depositado no dia 4 de dezembro de 2009, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Campo da Invenção
A presente invenção é direcionada aos novos compostos bis-organossulfurados com atividade inseticida e parasiticida e composições compreendendo os compostos. A presente invenção também fornece métodos para a erradicação, controle e prevenção de infestação parasitária e/ou infecção em aves, peixes e mamíferos, e para tratar e prevenir as plantas e material de propagação de plantas do ataque ou infestação por pragas. Os compostos da invenção podem ser administrados a animais, particularmente, mamíferos, peixes e aves, para prevenir ou tratar a infestação parasitária e/ou infecção.
Antecedentes da Invenção
Pragas animais, como insetos e nematoides parasitas, destroem safras em crescimento e colhidas e atacam estruturas contendo madeira, causando perdas econômicas significativas à propriedade e ao fornecimento de alimentos. Além disso, os animais, tais como mamíferos, peixes e aves, são frequentemente susceptíveis à infestação e/ou infecção parasitária. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos e espécies de ácaros, e endoparasitas, como filarias e outros vermes. Assim, há uma necessidade em curso para desenvolver compostos ativos pesticidas e parasiticidas para proteger os animais, safras, plantas, material de propagação vegetal e propriedades contra o ataque ou infestação/infecção por pragas.
Animais domesticados, tais como gatos e cães, são muitas vezes infestados com ectoparasitas, incluindo as pulgas {Ctenocephalid.es felis spp. e similares), carrapatos {Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. e similares), ácaros {Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. e similares), piolhos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. e similares), mosquitos {Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. e similares) e moscas {Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Coclyomia spp., Lucilia spp. e similares).
Pulgas e carrapatos são um problema particular porque eles não apenas afetam prejudicialmente a saúde do animal ou ser humano, mas eles também causam uma grande parte de estresse psicológico e também são vetores de agentes patogênicos que causam doenças tanto em animais quanto em seres humanos. Por exemplo, as pulgas podem transmitir a tênia canina (Dipylidium caninum), enquanto que os carrapatos são o vetor de agentes patogênicos que transmitem doenças como borrelioses (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) babesioses (ou piroplasmoses causadas por Babesia spp.}, Erliquiose (causada por Ehrlichia spp.) e rickettsioses (também conhecidas como febre maculosa de Rocky Mountain).
Da mesma forma, animais de fazenda também são suscetíveis à infestação de parasitas. Por exemplo, o gado bovino é afetado por um grande número de parasitas. Um parasita que é muito prevalente entre os animais de fazenda é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato bovino), decoloratus e annulatus. Carrapatos, como Boophilus microplus, são particularmente difíceis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de fazenda são pastoreados. Outros importantes parasitas de bovinos e ovinos incluem as moscas causadoras de miiases, tais como Dermatobia hominis (conhecida como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca verde); mosca causadoras de miiase em ovelhas como
Lucilia sericata, e Lucilia cuprina (conhecidas como
varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).
Outros parasitas problemáticos tipo mosca incluem
Haematobia irritans (mosca dos chifres) e Stomoxys
calcitrans (mosca de estábulo).
Muitos pesticidas existem na técnica para o tratamento de parasitas e pragas de outros animais. Estes pesticidas variam quanto à sua eficácia em relação a um parasita particular, bem como o seu custo. No entanto, os resultados do tratamento com estes pesticidas não são sempre satisfatórios porque, por exemplo, o desenvolvimento de resistência pelo parasita ao agente terapêutico, como é o caso, por exemplo, com carbamatos, compostos organofosforados e piretroides. Assim, existe uma necessidade na técnica por agentes pesticidas mais eficazes para o tratamento e proteção de animais, por exemplo, mamíferos, peixes e aves, e para proteger as safras, plantas em crescimento e estruturas contendo madeira da infestação por pragas de animais.
Compostos organossulfurados substituídos com grupos haloalquila, em particular, com os grupos fluoralquila, os quais são ativos contra artrópodes foram relatados. Os pedidos de patente japonesa publicados Nos. 2007-161617 e 2007-186494, em nome de Sumitomo Chemical Company, descrevem compostos de organoenxofre substituídos com grupos fluoralquila que são ativos contra artrópodes. As Publicações Internacionais Nos. WO 2008/143332, WO 2008/143333, WO 2008/143338, WO 209/005110, WO 2009/014268
e WO 209/025397, todas em nome de Sumitomo Chemical
Company, também descrevem uma série de compostos
organossulfurados substituídos com grupos haloalquila que
são relatados como sendo ativos contra artrópodes nocivos. WO 2007/147888, em nome de BASF Aktiengesellschaft, descreve compostos de malononitrila que podem incluir um átomo de enxofre que são ativos contra pragas de animais.
É expressamente verificado que a citação ou identificação de qualquer documento, neste pedido, não é uma admissão de que tal documento está disponível como técnica anterior à presente invenção. Todos os pedidos anteriores, e todos os documentos neles citados ou durante o processo (documentos citado no pedido) e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido, e todos os documentos aqui citados ou mencionados (documentos aqui citados), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções, descrições, especificações do produto e encartes de produto do fabricante para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento aqui incorporado por referência neste documento, são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados na prática da invenção. Sumário da Invenção
A invenção fornece novos compostos de bisorganossulfurados com atividade parasiticida e inseticida, e composições compreendendo os compostos. A invenção também fornece métodos para o tratamento e prevenção de infestação parasitária e/ou infecção dos animais e para a proteção das safras, plantas, materiais de propagação de plantas e propriedades contendo madeira de pragas.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de bis-organossulfurados de fórmula (I) mostrada abaixo:
Figure BR112012013482B1_D0001
ou um seu sal veterinariamente ou agricolamente aceitável do mesmo, em que os significados das variáveis
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m, p e q são como aqui
descritos. A invenção também fornece composições
veterinárias e agrícolas compreendendo os compostos da
invenção ou os seus sais, juntamente com um veículo o
diluente veterinariamente ou agricolamente aceitável.
Os compostos e as composições da invenção que compreendem os compostos são altamente eficazes para o tratamento ou profilaxia de parasitas em ou nos mamíferos, peixes e aves, e, em particular, gatos, cães, cavalos, galinhas, porcos, ovelhas e gado, com o objetivo de libertar esses hospedeiros de todos os parasitas comumente encontrados pelos mamíferos, peixes e aves. A invenção também proporciona defesa eficaz e de longa duração contra ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos, ácaros, por exemplo, ácaros da sarna, mosquitos, moscas e piolhos, e de endoparasitas, como filárias, ancilóstomos, nematoides e nematelmintos do trato digestivo de animais e seres humanos.
Os compostos e composições da invenção são também ativos contra pragas que danificam o material agrícola, e podem ser eficazmente utilizados para tratar e proteger as plantas, safras, material de propagação de plantas, propriedades contendo madeira ou derivados de madeira, de pragas animais nocivas.
Por conseguinte, a presente invenção fornece métodos para prevenir e tratar parasitas dentro de ou em animais, compreendendo a administração de uma quantidade parasitariamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou um seu sal veterinariamente aceitável do mesmo, para o animal. A invenção também fornece um método para combater ou controlar pragas animais e para a proteção das safras, plantas em crescimento, material de propagação de plantas e material contendo madeira, ou materiais derivados da madeira contra infestação por pragas, compreendendo o contato das pragas animais, plantas, material de propagação das ou o solo ou água em que as plantas estão crescendo, ou o material contendo madeira ou material derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo agricolamente aceitável.
É um objeto da presente invenção não abranger na invenção qualquer produto anteriormente conhecido, o processo de fabricação do produto ou um método de utilização do produto, de tal modo que os Requerentes reservam o direito desta invenção e, por desta, divulgam uma negação de qualquer produto, processo ou método anteriormente conhecido.
Observa-se que, nesta divulgação, e, particularmente, nas reivindicações e/ou parágrafos, termos como compreende, compreendido, compreendendo e similares podem possuir o significado atribuído na Lei de Patentes Americana; por exemplo, eles podem significar inclui, incluído, incluindo e similares; e que termos como consistindo essencialmente de e consiste essencialmente em tem o significado que lhes é atribuído na lei de patentes americana;
por exemplo, eles permitem elementos não explicitamente são encontrados na citados, mas excluem os elementos técnica anterior ou que afetam característica básica ou nova da invenção.
que uma
Estas e outras óbvias a partir de, e seguir.
modalidades são divulgadas ou são englobadas pela Descrição Detalhada a
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção fornece novos compostos de bisorganossulfurados com atividade inseticida e ou sais veterinariamente aceitáveis ou aceitáveis, sais para parasíticas de safras, parasiticida, agricolamente e composições o tratamento e/ou infecção compreendendo os ou prevenção de compostos ou infestações em um animal ou para a proteção plantas, materiais de propagação vegetal (por exemplo, sementes), ou propriedade contendo pragas. São também fornecidos os métodos para madeira de o tratamento ou prevenção de infestações parasíticas e/ou infecção em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto da invenção, ou um sal do mesmo, ao animal. Métodos para a proteção das safras, plantas, material de propagação vegetal ou de material contendo madeira ou derivado de madeira, de pragas prejudiciais que compreendem a aplicação de uma quantidade eficaz do composto da invenção às safras, plantas, material de propagação de plantas, ao solo ou água em que elas crescem, ou ao material contendo madeira derivado de madeira, são também fornecidos. Um aspecto importante da invenção é fornecer compostos de bis-organossulfurados com elevada potência contra pragas e uma melhor segurança para o utilizador e o meio ambiente.
Os compostos de fórmulas (I) e (II) aqui descritos, e seus sais veterinariamente aceitáveis ou agricolamente aceitáveis, são particularmente eficazes para o controle de pragas de artrópodes como aracnídeos, miriápodes e insetos, bem como de endoparasitas. Endoparasitas incluem, mas não estão limitados, aos nematoides (tais como nematelmintos, ancilostomideos, nematoides e dirofilárias) e cestódeos (solitárias) e trematoides (trematódeos). Ectoparasitas que são particularmente bem controladas pelos compostos da invenção incluem várias espécies de carrapatos e pulgas, ácaros, piolhos e moscas. Pragas animais apresentam um problema grave para a saúde e o bem-estar de muitos animais, e às safras, plantas, material de propagação de plantas e propriedades contendo madeira ou propriedades derivadas de madeira, se não controladas. Portanto, os compostos da invenção das fórmulas (I) e (II), sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos e composições compreendendo os compostos e sais possuem utilidade substancial na prevenção de danos às safras, plantas, materiais de propagação de plantas e propriedades contendo madeira, e no controle e prevenção da infestação e/ou infecção dos animais por parasitas.
A invenção inclui, pelo menos, as seguintes características:
(A) Em uma modalidade, a invenção fornece novos compostos de fórmulas (I) e (II), ou sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, que são ativos contra as pragas de animais, incluindo insetos e parasitas;
(B) composições veterinárias e agrícolas para combater e controlar pragas que compreendem uma quantidade pesticidamente ou parasiticamente eficaz dos compostos de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com um veículo o diluente veterinariamente ou agricolamente aceitável;
(c) material de propagação de plantas (por exemplo, semente), compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) ou (II), ou sais agricolamente aceitáveis dos mesmos.
(d) composições veterinárias e agrícolas para combater pragas que compreendem uma quantidade pesticidamente ou parasiticidamente eficaz dos compostos da invenção, ou sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com um agente ativo adicional e um veiculo ou diluente veterinariamente ou agricolamente aceitável;
(e) métodos para parasitária dentro de tratamento de uma infestação/infecção ou em um animal são fornecidos, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente aceitáveis dos mesmos, ao animal necessitado disso;
(f) métodos para prevenção de uma infestação/infecção parasitica de um animal, que compreendem a administração de uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente aceitáveis dos mesmos, para animal necessitado disso;
(g) métodos para combater ou controlar pragas que são prejudiciais às safras, plantas, material de propagação vegetal, ou material contendo madeira ou derivado de madeira, compreendendo o contato da safra, plantas, material de propagação vegetal, ou material contendo madeira ou derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo os compostos;
(h) métodos para combater ou controlar pragas em um local, compreendendo a administração de uma quantidade pesticidamente ou parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, ao local;
(i) uso dos compostos de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, para controlar pragas, incluindo parasitas, dentro de ou em um animal ou em safras, plantas, material de propagação vegetal ou material contendo madeira ou derivado de madeira;
(j) uso dos compostos de veterinariamente aceitáveis medicamento veterinário para parasitas; e (k) processos para a fórmula (I) ou (II).
Definições
Os termos utilizados significados habituais na especificado. As porções formula (I) ou (II), ou sais na fabricação de um controlar pragas, incluindo preparação dos compostos de aqui apresentarão os seus técnica, a menos que seja orgânicas mencionadas nas definições das variáveis de fórmula (I) ou (II) são como o termo halogênio - isto é, termos coletivos para listagens individuais dos membros do grupo individuais. O prefixo CnCm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
O termo alquila se refere a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados, cíclicos, primários, secundários ou terciários, incluindo aqueles possuindo de 1 a 12 átomos. Em algumas modalidades, os grupos alquila incluem grupo alquila Ci-Cio, Ci-Ce, Ci-Cê ou C1-C4. Exemplos de alquila C1-C10 incluem, mas não estão limitados, a metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2 dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila,
1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3 metilpentila,
4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila,
1,2dimetilbutila,
1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3dimetilbutila,
3, 3-dimetilbutila,
1-etilbutila,
2etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etila-l-metilpropila, l-etila-2-metilpropila, heptila, octila, 2-etilexila, nonila e decila e seus isômeros. Alquila C1-C4 significa, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2 metilpropila ou 1,1-dimetiletila.
Grupos alquila cíclicos, que são englobados pelas alquilas, podem ser referidos como cicloalquila e incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono com um ou múltiplos anéis fundidos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, cicloctila e similares.
Os grupos alquila e cicloalquila aqui descritos podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo de alquila, halo, haloalquila, hidroxila, carboxila, acila, acilóxi, amino, alquila ou dialquilamino, amido, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonila, sulfanila, sulfinila, sulfamonila, éster, fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tioéster, tioéter, haleto de ácido, anidrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfônico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a atividade biológica dos compostos da invenção, quer sejam desprotegidos ou protegidos, conforme necessário, conforme é conhecido pelas pessoas versadas na técnica, por exemplo, conforme ensinado em Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 3a edição,
1999, aqui incorporado por referência.
O termo alquenila refere-se às cadelas carbônicas lineares e ramificadas que têm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Em algumas modalidades, grupos alquenila podem incluir grupos alquenila C2 a Ci2. Em outras modalidades, alquenila inclui grupos alquenila de C2-Cio, C2-Cs, C2-C6 ou C2-C4. Em uma modalidade da alquenila, o número de ligações duplas é de 1 a 3; em outra modalidade de alquenila, o número de ligações duplas é um. Outras faixas de duplas ligações carbono-carbono e de números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula. Grupos alquenila C2-Ci0 podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Os exemplos incluem, mas não estão limitados, a etenila, 1-
propenila, 2-propenila, 1-metil-etenila, 1-butenila, 2-
butenila, 3-butenila, 1-metil-l-propenila, 2-metil-l-
propenila, l-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila; 1-
pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil1-butenila, 2-metil-l-butenila, 3-metil-l-butenila, 1 metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila,
1,l-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-l-propenila, 1,2dimetil-2-propenila, 1-etil-l-propenila, l-etil-2propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila,
5-hexenila, 1-metil-l-pentenila, 2-metil-l-pentenila, 3metil-l-pentenila, 4-metil-l-pentenila, l-metil-2pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2-metil-3pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,l-dimetil-2-butenila,
1.1- dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-l-butenila, 1,2dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-lbutenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila,
2.2- dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-l-butenila, 2,3dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-lbutenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-l-butenila, 1etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2propenila, l-etil-l-metil-2-propenila, l-etil-2-metil-lpropenila e l-etil-2-metil-2-propenila.
Cicloalquenila refere-se aos grupos alquenila cíclicos monovalentes com de 4 a 10 átomos de carbono, de preferência de 5 a 8 átomos de carbono, possuindo anéis fundidos únicos ou múltiplos, cujos anéis fundidos podem ou não ser cicloalquenila, contanto que o ponto de ligação seja a um átomo do anel cicloalquenila. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, a titulo de exemplo, ciclopenten-4 ila, ciclocteno-5-ila e similares. Grupos alquenila e cicloalquenila podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes como descrito para a alquila acima.
Alquinila refere-se às cadeias carbônicas tanto lineares quanto ramificadas que possuem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma modalidade de alquinila, o número de ligações triplas é de 1 a 3; em outra modalidade de alquimia, o número de ligações triplas é um. Em algumas modalidades, os grupos alquinila incluem de 2 a 12 átomos de carbono. Em outras modalidades, os grupos alquinila podem incluir grupos alquinila C2-Ci0, C2Cs, C2-C6 ou C2-C4. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula. Por exemplo, o termo alquinila C2-Cio, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturado possuindo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como etinila, prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila, n-but1-in-l-ila, n-but-l-in-3-ila, n-but-l-in-4-ila, n-but-2-in1-ila, n-pent-l-in-l-ila, n-pent-l-in-3-ila, n-pent-l-in-4ila, n-pent-l-in-5-ila, n-pent-2-in-l-ila, n-pent-2-in-4ila, n-pent-2-in-5-ila, 3-metilbut-l-in-3-ila, 3-metilbut19
1- in-4-ila, n-hex-l-in-l-ila, n-hex-l-in-3-ila, n-hex-l-in4-ila, n-hex-l-in-5-ila, n-hex-l-in-6-ila, n-hex-2-in-lila, n-hex-2-in-4-ila, n-hex-2-in-5-ila, n-hex-2-in-6-ila, n-hex-3-in-l-ila, n-hex-3-in-2-ila, 3-metilpent-l-in-l-ila, 3-metilpent-l-in-3-ila, 3-metilpent-l-in-4-ila, 3metilpent-l-in-5-ila, 4-metilpent-l-in-l-ila, 4-metilpent-
2- in-4-ila ou 4-metilpent-2-in-5-ila e similares.
O termo haloalquila refere-se a um grupo alquila, tal como aqui definido, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, haloalquila C1-C4 inclui, mas não está limitada a, clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorofluormetila, diclorofluormetila, clorodifluormetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1fluoretila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2trifluoretila, 2-cloro-2-fluoretila, 2-cloro-2,2difluoretila, 2,2-dicloro-2-fluoretila, 2,2,2tricloroetila, pentafluoretila e similares.
O termo fluoralquila, tal como aqui utilizado, refere-se a uma alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído com átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, trifluormetila, 1-fluoretila, 2-fluoretila,
2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 1,1,2,2tetrafluoretila ou pentafluoretila.
O termo haloalquenila refere-se a um grupo alquenila, como aqui definido, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
O termo haloalquinila refere-se a um grupo alquinila, tal como aqui definido, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
Alcóxi refere-se à alquila-O-, em que alquila é como definido acima. Da mesma forma, os termos alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi e halocicloalquenilóxi se refere aos grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-O-, haloalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halocicloalquil-O- e halocicloalquenil-O, respectivamente, em que alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, cicloalquila, cicloalquenila, halocicloalquila e halocicloalquenila, são como definidos acima. Exemplos de alcóxi Ci-Cê incluem, mas não estão limitados, a metóxi, etóxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butóxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH (CH3) 2, OC(CH3)3, n-pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1,1dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetil-propóxi, 1etilpropóxi, n-hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2 dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi,
2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-l-metilpropóxi, l-etil-2-metilpropóxi e similares.
Arila refere-se a um grupo carbociclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono, possuindo um único anel ou múltiplos anéis fundidos. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados, a fenila, bifenila, e naftila. Em algumas modalidades, arila inclui tetraidronaftila, fenilciclopropila e indanila. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais porções selecionadas de halogênio, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquila, halocicloalquenila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi, halocicloalquenilóxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, haloalqui1sulfinila, haloalqueni1sulfinila, haloalquini1sulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, haloalqui1sulfonila, haloalqueni1sulfonila, haloalquinilsulfonila, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino ou trialquilsilila.
O termo aralquila refere-se a um grupo arila que está ligado ao composto de origem através de uma ponte de alquileno dirradical, (-CH2-)nz onde n é 1 a 12 e onde arila é como definido acima.
Heteroarila refere-se a um grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, possuindo um ou mais heteroátomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel, de preferência de 1 a 4 heteroátomos, ou de 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Tais grupos heteroarila podem ter um único anel (por exemplo, piridila ou furila) ou múltiplos anéis fundidos, contanto que o ponto de ligação é através de um átomo do anel heteroarila. Exemplos de heteroarilas incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, furanila, tiofenila, furila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila benzofuranila e benzotiofenila. Anéis heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por uma ou mais porções, como descrito para a arila acima.
Heterociclil, heterociclico ou heterociclo refere-se a grupos cíclicos completamente saturados ou insaturados, por exemplo, de 3 a 7 membros monociclicos, de 7 a 11 membros biciclicos, ou sistemas de anéis triciclicos de 10 a 15 membros, que possuem um ou mais heteroátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio no anel, de preferência de 1 a 4 ou de 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo heterociclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel e pode ser não substituído ou substituído por uma ou mais porções, tal como descrito para os grupos arila acima.
Exemplos incluem, mas pirrolila, de grupos não estão pirazolila, heterociclicos limitados, a oxetanila, monociclicos pirrolidinila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2 oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1dioxotienila, triazolila, triazinila, e similares.
Grupos heterociclicos biciclicos exemplificadores incluem, mas não estão limitados, a indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (como furo[2,3c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3b]piridinila) , diidroisoindolila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila) , tetraidroquinolinila e similares.
O termo alquiltio ou alquilsulfanila refere-se à alquila-S-, onde alquila é como definido acima. Em algumas modalidades, o componente alquila do grupo alquiltio irá incluir grupos alquila
C1-C10, Ci-C8, Ci-C6 ou
C1-C4. Por exemplo, alquiltio
C1-C4 inclui, mas não se limita, a metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio,
1-metilpropiltio,
2-metilpropiltio ou 1,125 dimetiletiltio.
Da mesma forma, os termos haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio referem-se aos -Shaloalqula, -S-cicloalquila e -S-halocicloalquila, respectivamente, onde os termos haloalquila, cicloalquila e halocicloalquila são como definido acima.
termo
S(=O)-, onde modalidades, alquilsulfinila refere-se ao grupo alquilaalquila é como definido acima. Em algumas alquilsulfinila
Ci-C8, Ci-C6 ou limitados, a componente alquila nos grupos irá incluir os grupos alquila C1-C12,
Ci-C10,
C1-C4.
-SO-CH3, metiletilsulfinila, me tilpropilsulfinila, dimetiletilsulfinila, metilbutilsulfinila, metilbutilsulfinila, dimetilpropilsulfinila, etilpropilsulfinila, metilpentilsulfinila, metilpentilsulfinila, dimetilbutilsulfinila, dimetilbutilsulfinila,
Exemplos incluem, mas não estão
-SO-C2H5, n-propilsulfinila, n-butilsulfinila,
2-metilpropilsulfinila, n-pentilsulfinila,
2-metilbutilsulfinila,
1,1-dimetilpropilsulfinila,
2,2-dimetilpropilsulfinila, n-hexi1sulfinila,
2-metilpentilsulfinila,
4-metilpentilsulfinila,
1,2-dimetilbutilsulfinila,
2,2-dimetilbutilsulfinila,
111,1131,21131,11,32, 3-
Figure BR112012013482B1_D0002
dimetilbutilsulfinila,
3,3-dimetilbutilsulfinila,
1etilbutilsulfinila,
2-etilbutilsulfinila,
1,1,2trimetilpropilsulfinila,
1,2,2-trimetilpropilsulfinila, 1etil-l-metilpropilsulfinila ou l-etil-2metilpropilsulfinila.
Da mesma forma, os termos alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, haloalquilsulfinila, haloalquenilsulfinila e haloalquinilsulfinila referemse aos grupos alquenila-S(=0)-, alquinila-S(=0)-, e haloalquila-S(=0)-, haloalquenila-S(=0)-, e haloalquinilaS(=0)-, onde os termos alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila e haloalquinila são como definidos acima.
termo alquilsulfonila refere-se ao grupo alquilaS(=0)2-, onde o termo alquila é como definido acima. Em algumas modalidades, o componente alquila em grupos alquilsulfonila incluirão grupos alquila C1-C12, C1-C10, CiC8, Ci-C6 ou C1-C4. Os exemplos incluem, mas não estão limitados, a -SO2-CH3, -SO2-C2H5, n-propilsulf onila, -S02CH(CH3)2, n-butilsulfonila, 1-metilpropilsulfonila, 2metilpropilsulfonila, -SO2-C(CH3) 3, n-pentilsulfonila, 1metilbutilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, 3metilbutilsulfonila, 1,1-dimetilpropilsulfonila, 1,2dimetilpropilsulfonila, 2,2-dimetilpropilsulfonila, 127 etilpropilsulfonila, n-hexi1sulfonila,
1metilpentilsulfonila,
2-metilpentilsulfonila,
3metilpentilsulfonila,
4-metilpentilsulfonila,
1,1dimetilbutilsulfonila,
1,2-dimetilbutilsulfonila,
1,3dimetilbutilsulfonila,
2,2-dimetilbutilsulfonila,
2, 3dimetilbutilsulfonila,
3,3-dimetilbutilsulfonila,
1etilbutilsulfonila,
2-etilbutilsulfonila,
1,1,2trimetilpropilsulfonila,
1, 2, 2-trimetilpropilsulfonila, 1etil-l-metilpropilsulfonila ou l-etil-2metilpropilsulfonila.
Os termos alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, haloalqui1sulfonila, haloalqueni1sulfonila haloalquinilsulfonila referem-se aos grupos alquenilaS(=O)2-, alquinila-S(=0)2- e haloalquila-S(=0)2-, haloalquenila-S(=0) 2-, e haloalquinila-S(=0) 2-, onde os termos alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila e haloalquinila são como definidos acima.
Os termos alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquenil)amino e di(alquinil)amino referem-se aos grupos -NH(alquila) , N(alquila) 2λ -NH(alquenila) , -NH(alquinila) , -N(alquenila)2 e -N(alquinila) 2λ onde os termos alquila, alquenila e alquinila são como definidos acima. Em algumas modalidades, o componente alquila nos grupos alquilamino ou dialquilamino irão incluir grupos alquila C1-C12, C1-C10, CiC8, Ci-C6 ou C1-C4.
O termo trialquilsilila refere-se ao grupo Si(alquila)3, onde o grupo está ligado ao composto de origem no átomo de silício.
Compostos da Invenção:
Os compostos da invenção são compostos de bisorganossulfurados que compreendem um ou mais átomos de halogênio, de preferência, um ou mais átomos de flúor, que apresentam uma potente atividade contra pragas, incluindo parasitas. Em certas modalidades, os compostos da invenção são úteis em aplicações veterinárias, incluindo para o controle de parasitas dentro de ou em um animal. Em outras modalidades, os compostos da invenção são úteis em aplicações agrícolas para combater ou controlar pragas
animais que danificam safras, plantas, material de
propagação da planta ou material contendo madeira ou
derivado de madeira.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de
bis-organossulfurados de fórmula (I) , ou um sal
veterinariamente ou agricolamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012013482B1_D0003
Em que n = 0, 1, 2;
m = 0, 1, 2;
p = 1, 2 ou 3;
q=0, 1, 2, 3 ou 4;
R1 é haloalquila, haloalquenila, haloalquinila; ou arila, aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais sendo substituído por um ou mais átomos de halogênio; todos os quais podendo ser adicionalmente substituídos por um ou mais R10;
R2 é halogênio, ciano, alquila, haloalquila ou -C=(G)R9
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila ou haloalquila
R4 é haloalquila, haloalquenila, haloalquinila ou aralquila, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio; todos os quais podendo ser adicionalmente substituídos por um ou mais R10, ou
R4 é arila ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que arila, o anel heterociclico ou o anel heteroaromático pode ser fundido com outro anel arila ou um anel heterociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 6 membros, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
e em que os anéis arila, heteroarila ou heterociclicos ou os respectivos sistemas de anel fundido podem ser não substituídos ou substituídos por qualquer combinação de 1 a 6 grupos R10;
R5, R6, R7 e R8 são, independentemente, um do outro, hidrogênio, halogênio, alquila ou haloalquila;
R9 é alquila, hidróxi, amino, alcóxi, arilóxi, alquilamino ou dialquilamino, os quatro últimos sendo opcionalmente substituídos com halogênio;
G é oxigênio ou enxofre; e
R10 = halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquila, halocicloalquenila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi, halocicloalquenilóxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinila, alqueni1sulfinila, alquini1sulfinila, haloalquilsulfinila, haloalqueni1sulfinila, haloalquini1sulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, haloalquilsulfonila, haloalqueni1sulfonila, haloalquinilsulfonila, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino ou trialquilsilila;
com a condição de que, pelo menos, um grupo de R2, R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogênio, alquila ou haloalquila.
A presente invenção fornece compostos, em que os átomos de enxofre estão em várias combinações de estados de oxidação. Por exemplo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que n é 0 e m é 0. Em outra modalidade, n é 0 e m é 1. Em ainda outra modalidade de fórmula (I), né0emé2.
Em outra modalidade da fórmula (I), n é 1 em é 0. Em
outra modalidade, n é 1 e m é 1. Em ainda outra modalidade
de fórmula (I), n é 1 e m é 2 .
Em ainda outra modalidade de fórmula (I), n é 2 e m é
0. Em outra modalidade, n é 2 e m é 1. Em ainda outra modalidade, n é 2 e m é 2.
Em outra modalidade de fórmula (I), néO, m é 2 e q é ou 2 .
Em uma modalidade preferida de fórmula (I), n é 0, m é e q é 1.
Em uma modalidade preferida de fórmula (I), R1 compreende um ou mais átomos de flúor.
Em outra modalidade preferida de fórmula (I), R1 é haloalquila, haloalquenila ou haloalquinila, cada um dos quais compreendendo um ou mais átomos de flúor.
Em outra modalidade da fórmula (I), R1 é arila ou aralquila, cada um dos quais sendo substituídos por um ou mais átomos de flúor ou grupos fluoralquila.
Em ainda outra modalidade de fórmula (I), R1 é heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais sendo substituídos por um ou mais átomos de flúor ou grupos fluoralquila.
Em uma modalidade de fórmula (I), R2 é ciano ou C=(G)-R9.
Em uma modalidade de fórmula (I), R2 é -C=(G)-R9, em que G é oxigênio ou enxofre; e R9 é alcóxi Ci-Cê, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
Em outra modalidade de fórmula (I), R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê .
Em ainda outra modalidade de fórmula (I), R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou halogênio.
Em outra modalidade de fórmula (I), R4 é haloalquila.
Em ainda outra modalidade, R4 é fluoralquila.
Em outra modalidade, R4 é selecionado de
//□rR12 À” r jCvRl2)r # N À” /=^R12). N=N
ÍR,2)r N V1 (r12). W N R11 N-N #^-n^r12 R11
/=JR’2) /n^r12 #^N^N R12 ) N—/ #AN'N R11 N-N #^0^R12 N-N #AX12
R12 N—/ R12 N—/ R12 A'° R12 * N (R,2)r
4 X >’2)r W'1 0 yl
^R,2)r
Figure BR112012013482B1_D0004
Figure BR112012013482B1_D0005
em que r é 0, 1, 2 ou 3,
R11 é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6, e
R12 é halogênio, alquila Ci-Cê, haloalquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-Cê, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-Cê, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-Cg, cicloalcóxi C3-Cg, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-Cê, haloalquiltio Ci-Cê, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6 ou halocicloalquila C3-C6.
Em uma modalidade de fórmula (I), R1 é haloalquila CiC6 e R2 é ciano.
Em outra modalidade da fórmula (I), R1 é haloalquila Ci-C6, R2 é ciano e R4 é haloalquila.
Em ainda outra modalidade de fórmula (I), R1 é haloalquila Ci-Cê, R2 é ciano e R4 é arila não substituída ou substituída.
Em ainda outra modalidade de fórmula (I), R1 é haloalquila Ci-Cg, R2 é ciano e R4 é um anel heterociclico ou um anel heteroarila não substituído ou substituído.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é haloalquila Ci-Cê;
R2 é halogênio, ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-Cê, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila não substituída ou substituída; e
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) , em que:
R1 é haloalquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-Cê;
R5 e R6 são cada um hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila; e q é 1 ou 2.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é haloalquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R5 * * * 9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é selecionado a partir de
R11 R11 /=y4r12). N=N Γ #-N^r12·
(r12), # N r11 W'' N R11 (r12), f/ V‘ N R11 N-N #^n^r12 R11
/=JR12) #^N^N R12 l n—/ L // W #^vN fÉ N-N #^-0^R12 N-N #^S-^R12
R12 N—/ 0 R12 N—/ R12 N=( #Ar° R12 N=( #^vs (R12)r
¥ VM- #\ >12)r V'1
/dURl2)r W,!>· ,-Ç»1·'1'
Figure BR112012013482B1_D0006
em que réO, 1, 2, 3 ou 4,
R11 é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6, e
R12 é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
R5 e R6 são cada um hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila; e q é 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é haloalquila Ci-C6;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é haloalquenila ou haloalquinila;
R5 e R6 são cada um hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila; e q é 1 ou 2.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é haloalquila Ci-C6;
R2 é haloalquila, ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é haloalquila Ci-C6, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é oxigênio ou enxofre;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila;
R9 é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino CiC6 ou dialquilamino Ci-C6;
mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-C6;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é oxigênio;
R7 e R8 são cada um hidrogênio, halogênio ou alquila;
R9 é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino CiC6 ou dialquilamino Ci-C6;
mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-Cê;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é enxofre;
R7 e R8 são cada um hidrogênio, halogênio ou alquila;
R9 é alquila Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6;
mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é arila ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é oxigênio ou enxofre;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila;
R9 é alquila Ci-Cê, alcóxi Ci-Cê, amino, alquilamino CiC6 ou dialquilamino Ci-C6;
mélou2; eqél.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é haloalquila Ci-C6;
R2 é hidrogênio, haloalquila, ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é haloalquila Ci-C6 haloalquila, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;
G é oxigênio ou enxofre;
R9 é amino, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê;
mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) , em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-Cê;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;
G é oxigênio;
R9 é amino, alquilamino Ci-Cg ou dialquilamino Ci-Cg; mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) , em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é haloalquila Ci-Cê;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;
G é enxofre;
R9 é amino, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê; mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é arila ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;
G é oxigênio;
R9 é amino, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê; mélou2; eqél.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
Ri é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cg;
R4 é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
R7 e Re são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila;
G é enxofre;
R9 é amino, alquilamino C1-C6, ou dialquilamino Ci-Cê; mélou2; eqél.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
Ri é fluoralquila Ci-Cê;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4 é fluoralquila Ci-Cê; fenila não substituída ou substituída; ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5 e R6 são hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é enxofre;
R9 é amino;
m é 1 ou 2;
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-C6;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é fluoralquila Ci-C6;
R5 e R6 são hidrogênio;
R7 e R8 são cada um, independentemente, hidrogênio ou halogênio;
G é enxofre;
R9 é amino;
m é 1 ou 2;
q é 1; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-C6;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é fenila, que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou haloalquila;
R5 e R6 são hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio;
G é enxofre;
R9 é amino;
m é 1 ou 2;
q é 1; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que:
R1 é fluoralquila Ci-C6;
R2 é ciano ou -C=(G)-R9;
R3 é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4 é selecionado a partir de
Figure BR112012013482B1_D0007
Figure BR112012013482B1_D0008
em que r é 1 ou 2,
R11 é hidrogênio, alquila Ci-Cê, haloalquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6, e
R12 é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
R5 e R6 são hidrogênio;
R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou
halogênio;
G é enxofre;
R9 é amino;
m é 1 ou 2;
q é 1; θ
n é 0 ou 1.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de
bis- or gano s sul furados de fórmula (II) , ou um sal
veterinariamente ou agricolamente aceitável do mesmo:
(II) em que n = 0,
Figure BR112012013482B1_D0009
ou
2;
Figure BR112012013482B1_D0010
1' m = 0,
R1' ou haloalquinila um dos quais ou
2;
2;
haloalquila
C2-C6;
sendo halogênio; todos os por um ou
R2' é
Ci-C6, haloalquenila C2-C6, ou arila, aralquila, heteroarila, cada substituído por um ou mais átomos de quais podendo ser ainda substituídos mais substituintes;
ciano, alquila
C1-C6, haloalquila Ci-Cê ou -C=(G)R7';
R3' hidrogênio, halogênio, alquila
Ci-C6 ou haloalquila
R4' é
Ci-C6 haloalquila haloalquinila ou totalmente um ou mais adicionalmente
Ci-C6, haloalquenila
Ci-C6 ou
Ci-C6, cada halogenado, átomos de um dos quais sendo parcialmente que podem ser substituído por halogênio, que pode ser substituído por um ou mais outros substituintes; ou
R4' é arila ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 7 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que arila, o anel heterocíclico, ou o anel heteroaromático pode ser fundido com outro anel arila ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
e em que os anéis arila, heteroarila ou heterocíclico ou os respectivos sistemas de anel fundido podem ser não substituídos ou substituídos por qualquer combinação de 1 a 6 grupos R8';
R5' e R6' são, independentemente, um do outro, hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6;
R7’ é alquila Ci-C6, hidróxi, amino, alcóxi Ci-C6, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê, os três últimos sendo opcionalmente substituídos com halogênio;
G é oxigênio ou enxofre; e
R8’ = halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila Ci-Cê, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, halocicloalquila
C3—Cg, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-Cê, alquenilóxi
C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi
C2-C6, haloalquinilóxi
C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi
C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-Cê, haloalquiltio
Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6, alquilsulf inila Ci-C6, alquinilsulfinila C2-C6, haloalquenilsulfinila C2-Cg, alquilsulf onila Ci-C6, alquinilsulfonila C2-C6, haloalquenilsulfonila C2-C6, halocicloalquiltio C3-C6,
alquenilsulfinila c2-c6,
haloalquilsulfinila Ci-C6,
haloalquinilsulfinila c2-c6,
alquenilsulfonila c2-c6,
haloalquilsulfonila C1-C6,
haloalquinilsulfonila c2-c6,
alquilamino Ci-Cg, alquenilamino C2-Cg, alquinilamino C2-Cg, di(alquil)amino Ci-C6, di(alquenil C2-C6)amino, di(alquinil
C2 —Cg) amino ou trialquilsilila (C1-C10) ;
com a condição de que pelo menos um grupo de R2', R3', R4', R5' e R6' não é hidrogênio, alquila ou haloalquila.
Os átomos de enxofre no composto de fórmula (II) podem estar em várias combinações de estados de oxidação. Por exemplo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II) em que n é 0 e m é 0. Em outra modalidade, n é 0 e m é 1. Em ainda outra modalidade de fórmula (II), n é 0 e m é 2.
Em outra modalidade da fórmula (II), n é 1 em é 0. Em outra modalidade, n é 1 em é 1. Em ainda outra modalidade de fórmula (II), n é 1 em é 2.
Em ainda outra modalidade da fórmula (II), n é 2 e m é 0. Em outra modalidade, n é 2 e m é 1. Em ainda outra modalidade, n é 2 e m é 2.
Em outra modalidade da fórmula (II), mé2, néOep é 1.
Em uma modalidade preferida de fórmula (II), R1' compreende um ou mais átomos de flúor.
Em outra modalidade preferida de fórmula (II), R1' é haloalquila, haloalquenila ou haloalquinila, cada um dos quais compreendendo um ou mais átomos de flúor.
Em uma modalidade preferida de fórmula (II), R1' é haloalquila Ci-C6.
Em uma modalidade preferida de fórmula (II), R1' é fluoralquila Ci-C6.
Em outra modalidade da fórmula (II), R1' é arila ou aralquila, que são substituídas por um ou mais átomos de halogênio ou grupos haloalquila.
Em uma modalidade preferida de fórmula (II), R1' é arila ou aralquila, que são substituídos por um ou mais átomos de flúor ou grupos fluoralquila.
Em ainda outra modalidade de fórmula (II), R1' é heteroarila ou heterociclila, que são substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos haloalquila.
Em ainda outra modalidade de fórmula (II), R1' é heteroarila ou heterociclila, que são substituídos por um ou mais átomos de flúor ou grupos fluoralquila.
Em uma modalidade da fórmula (II), R2' é ciano ou C=(G)-R7'.
Em uma modalidade da fórmula (II), R2' é -C=(G)-R7', em que G é oxigênio ou enxofre, e R7' é alquila Ci-Cê, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
Em outra modalidade da fórmula (II), R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê .
Em ainda outra modalidade de fórmula (II), R5' e R6' são independentemente hidrogênio ou halogênio.
Em outra modalidade de fórmula (II), R4' é haloalquila.
Em ainda outra modalidade, R4' é fluoralquila.
Em ainda outra modalidade, R4' é fenila, substituído
com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou
grupos haloalquila.
Ainda em outra modalidade, R4' é fenila, substituída
com um ou mais átomos de flúor ou grupos fluoralquila.
Ainda em outra modalidade, R4' é selecionado a partir de
Figure BR112012013482B1_D0011
Figure BR112012013482B1_D0012
Figure BR112012013482B1_D0013
Figure BR112012013482B1_D0014
Figure BR112012013482B1_D0015
Figure BR112012013482B1_D0016
Figure BR112012013482B1_D0017
em que r é 0, 1, 2 ou 3
R9' é hidrogênio, alquila Ci-Cê, haloalquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6 e
R10' é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-Cê, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-Cg, cicloalcóxi C3-Cg, cicloalquenilóxi C3—Cg, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-Cê, haloalquiltio Ci-Cê, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
Em ainda outra modalidade, R4' é selecionado de
Figure BR112012013482B1_D0018
Figure BR112012013482B1_D0019
em que r é 1 ou 2
R9' é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6 e
R10' é halogênio, alquila Ci-Cê, haloalquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-Cê, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-Cê, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-Cê, haloalquiltio Ci-Cê, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6 ou halocicloalquila C3-C6.
Em numa modalidade preferida, quando R4' é selecionado a partir de uma das heteroarilas listadas acima, R9' é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila CiCê, e R10' é selecionado de halogênio, alquila C1-C6, haloalquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou haloalquenila C2-C6.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é haloalquila Ci-Cê; fenila não substituída ou substituída; ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é oxigênio;
R7' é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino
C1-C6 ou dialquilamino Ci-Cê; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-Cê;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4' é haloalquila Ci-C6; fenila não substituída ou substituída ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é enxofre;
R7' é alquila Ci-Cê, amino, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é haloalquila Ci-Cê;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é oxigênio;
R7' é alquila Ci-Cê, alcóxi Ci-Cê, amino, alquilamino
Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3'é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é haloalquila Ci-C6;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é enxofre;
R7' é alquila Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R4' é fenila, que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou haloalquila;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é oxigênio;
R7' é alquila Ci-Cê, alcóxi Ci-Cê, amino, alquilamino
Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6; e n é 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é fenila, que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou haloalquila;
R5, e Rê' são hidrogênio;
G é enxofre;
R7' é alquila Ci-Cê, amino, alquilamino Ci-Cê ou dialquilamino Ci-Cê; e n é 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é selecionado a partir de
Figure BR112012013482B1_D0020
Figure BR112012013482B1_D0021
Figure BR112012013482B1_D0022
R10 N—/ 0 R10 N—/ R10 /N=( #Ar° R10 #^vs
k'!, J». \ Mr
# #
' kyn''>· kyn''>
Figure BR112012013482B1_D0023
Figure BR112012013482B1_D0024
Figure BR112012013482B1_D0025
Figure BR112012013482B1_D0026
Figure BR112012013482B1_D0027
em que r é 0, 1, 2 ou 3,
R9' é hidrogênio, alquila Ci-Cê, haloalquila Ci-Cê, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila
C3—Cg, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6, que pode ser substituído com um ou mais substituintes e
R10' é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi C1-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é oxigênio;
R7' é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 ou dialquilamino Ci-Cê; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
R3' é hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R4' é selecionado de
Figure BR112012013482B1_D0028
em que r é haloalquila r
ou 3,
R9' é hidrogênio, alquila Ci-C6,
Figure BR112012013482B1_D0029
Figure BR112012013482B1_D0030
Figure BR112012013482B1_D0031
Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila
C2-C6, cicloalquenila c3-c6, haloalquenila c2-c6 ou halocicloalquenila
C3-C6, que pode ser substituído com um ou mais substituintes e
R10' é halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-Cê, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-Cg, cicloalquenilóxi C3—Cg, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-Cê, haloalquiltio Ci-Cê, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
R5' e R6' são hidrogênio;
G é enxofre;
R7' é alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 ou dialquilamino Ci-C6; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano;
R3' é hidrogênio, metila ou etila;
R4' é haloalquila Ci-C6; fenila não substituída ou substituída; ou heteroarila não substituída ou substituída;
R5' e R6' são hidrogênio; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de
fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano;
R3' é hidrogênio, metila ou etila;
R4' é haloalquila Ci-Cê;
R5' e R6' são hidrogênio; e
n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de
fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano;
R3' é hidrogênio, metila ou etila;
R4' é fenila, que pode ser não substituído ou
substituído com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou haloalquila;
R5' e R6' são hidrogênio; e n é 0 ou 1.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de
fórmula (II), em que:
R1' é fluoralquila Ci-C6;
R2' é ciano;
R3' é hidrogênio, metila ou etila;
R4' é selecionado a partir de
Figure BR112012013482B1_D0032
Figure BR112012013482B1_D0033
em que Ré 1 ou 2,
R9' é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6, que pode ser substituído com um ou mais substituintes e
R10' é halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi C1-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-Cg, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3—C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
D, E e F abaixo fornecem os
R5' e R6' são hidrogênio; e n é 0 ou 1.
As Tabelas A, B, C, compostos preferidos presente invenção.
II-A preferência aos com a
1. Fórmula
Dentre os
Figure BR112012013482B1_D0034
de fórmula II-A:
Tabela A.
em cada
A definição das variáveis compostos compostos a em que as variáveis formula significados indicados abaixo na representa um exemplo de um composto de acordo com a presente invenção (Compostos II-A.l a II-A.675).
Tabela A:
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.l cf3 CN H cf2cf3
II-A.2 cf3 CN H cf2cf2cf3
II-A.3 cf3 CN H cf2cf2cf2h
II-A.4 cf3 CN H ch2cf2cf3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.5 cf3 CN H ch2cf2cf2h
II-A.6 cf3 CN H #—y— ci
II-A.7 cf3 CN H #—^ Cl Cl
II-A.8 cf3 CN H #^q^cf3
II-A.9 cf3 CN H Vocf3
II-A.10 cf3 CN H #—Ç y—CFg
II-A.11 cf3 CN H #—Ç 'VCFg
II-A. 12 cf3 CN H zN^ #—NZ /CF3
II-A. 13 cf3 CN H /N^i #—NZ kCF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3 R^
II-A.14 cf3 CN H zWCF3 #—Ν 1 \í^N
II-A.15 cf3 CN H N-N // v #^S^CF3
II-A. 16 cf2h CN H cf2cf3
II-A.17 cf2h CN H cf2cf2cf3
II-A.18 cf2h CN H cf2cf2cf2h
II-A.19 cf2h CN H ch2cf2cf3
II-A.20 cf2h CN H ch2cf2cf2h
II-A.21 cf2h CN H #—Cl
II-A.22 cf2h CN H Cl Cl
II-A.23 cf2h CN H
II-A.24 cf2h CN H S-ocf,
II-A.25 cf2h CN H #—Ç ^CF. N
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A. 26 cf2h CN H N=/
II-A.27 cf2h CN H zN^i #—NZ /CF3
II-A.28 cf2h CN H #—NZ kCF3
II-A.29 cf2h CN H #—N 1
II-A.30 cf2h CN H N-N // v #^S^CF3
II-A.31 cf2cf3 CN H cf2cf3
II-A.32 cf2cf3 CN H cf2cf2cf3
II-A.33 cf2cf3 CN H cf2cf2cf2h
II-A.34 cf2cf3 CN H ch2cf2cf3
II-A.35 cf2cf3 CN H ch2cf2cf2h
II-A.36 cf2cf3 CN H Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.37 CF2CF3 CN H Cl Cl
II-A.38 CF2CF3 CN H
II-A.39 CF2CF3 CN H Vocf3
II-A.40 CF2CF3 CN H #—ç Acf 3 N
II-A.41 CF2CF3 CN H #—'VCF,
II-A.42 CF2CF3 CN H z^’ #-v
II-A.43 CF2CF3 CN H /N^ #—hí Ί
II-A.44 CF2CF3 CN H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.45 CF2CF3 CN H N-N // Y #^S^CF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.46 cf3 C(O)CH3 H cf2cf3
II-A.47 cf3 C(O)CH3 H cf2cf2cf3
II-A.48 cf3 C(O)CH3 H cf2cf2cf2h
II-A.49 cf3 C(O)CH3 H ch2cf2cf3
II-A.50 cf3 C(O)CH3 H ch2cf2cf2h
II-A.51 cf3 C(O)CH3 H #—y~ ci
II-A.52 cf3 C(O)CH3 H #—Cl Cl
II-A.53 cf3 C(O)CH3 H #H^^CF3
II-A.54 cf3 C(O)CH3 H #—Vocf3
II-A.55 cf3 C(O)CH3 H N
II-A.56 cf3 C(O)CH3 H #^>CF3
ΊΟ
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.57 cf3 C(O)CH3 H zN^l #—NZ /CF3
II-A.58 cf3 C(O)CH3 H #—NZ kCF3
II-A.59 cf3 C(O)CH3 H zNACF3 #—N 1 VaN
II-A.60 cf3 C(O)CH3 H N-N // v #^S^CF3
II-A.61 cf2h C(O)CH3 H cf2cf3
II-A.62 cf2h C(O)CH3 H cf2cf2cf3
II-A.63 cf2h C(O)CH3 H cf2cf2cf2h
II-A.64 cf2h C(O)CH3 H ch2cf2cf3
II-A.65 cf2h C(O)CH3 H ch2cf2cf2h
II-A.66 cf2h C(O)CH3 H Cl
II-A.67 cf2h C(O)CH3 H Cl Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.68 cf2h C(O)CH3 H
II-A.69 cf2h C(O)CH3 H #—Vocf3
II-A.70 cf2h C(O)CH3 H N
II-A.71 cf2h C(O)CH3 H ^VCF, N^7
II-A.72 cf2h C(O)CH3 H zN^ #—NZ /CF3
II-A.73 cf2h C(O)CH3 H zN^ #—NZ
II-A.74 cf2h C(O)CH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.75 cf2h C(O)CH3 H N-N // V #^S^CF3
II-A.76 cf2cf3 C(O)CH3 H cf2cf3
II-A.77 cf2cf3 C(O)CH3 H cf2cf2cf3
Figure BR112012013482B1_D0035
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.88 CF2CF3 C(O)CH3 H #—NZ Ί
II-A.89 CF2CF3 C(O)CH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.90 CF2CF3 C(O)CH3 H N-N
II-A.91 cf3 c ( s ) nh2 H CF2CF3
II-A. 92 cf3 c ( s ) nh2 H CF2CF2CF3
II-A. 93 cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf2cf2h
II-A.94 cf3 c ( s ) nh2 H CH2CF2CF3
II-A. 95 cf3 c ( s ) nh2 H ch2cf2cf2h
II-A. 96 cf3 c ( s ) nh2 H #—Cl
II-A.97 cf3 c ( s ) nh2 H #—Cl Cl
II-A.98 cf3 c ( s ) nh2 H #—/ S—CF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.99 cf3 C (S) nh2 H Vocf3
II-A.100 cf3 c ( s ) nh2 H #—Ç y—cf3 N
II-A.101 cf3 c ( s ) nh2 H #—'VCF,
II-A.102 cf3 c ( s ) nh2 H #-v
II-A.103 cf3 c ( s ) nh2 H #—NZ 1
II-A.104 cf3 c ( s ) nh2 H #—N 1 \í^N
II-A.105 cf3 c ( s ) nh2 H N-N #^5^-(21=3
II-A.106 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf3
II-A.107 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf2cf3
II-A.108 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf2cf2h
II-A.109 cf2h c ( s ) nh2 H ch2cf2cf3
II-A.110 cf2h c ( s ) nh2 H ch2cf2cf2h
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.111 cf2h C (S) nh2 H #—y~ ci
II-A.112 cf2h c ( s ) nh2 H #—Cl Cl
II-A.113 cf2h c ( s ) nh2 H 'VcFa
II-A.114 cf2h c ( s ) nh2 H #—Vocf3
II-A.115 cf2h c ( s ) nh2 H N
II-A.116 cf2h c ( s ) nh2 H N^7
II-A.117 cf2h c ( s ) nh2 H zN^ #—NZ /CF3
II-A.118 cf2h c ( s ) nh2 H zN^ #—NZ
II-A.119 cf2h c ( s ) nh2 H #—N 1 \í^N
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.120 cf2h C (S) nh2 H N-N
II-A.121 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf3
II-A.122 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf2cf3
II-A.123 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf2cf2h
II-A.124 cf2cf3 c ( s ) nh2 H ch2cf2cf3
II-A.125 cf2cf3 c ( s ) nh2 H ch2cf2cf2h
II-A.126 cf2cf3 c ( s ) nh2 H #—Cl
II-A.127 cf2cf3 c ( s ) nh2 H #—Cl Cl
II-A.128 cf2cf3 c ( s ) nh2 H #^O^cp3
II-A.129 cf2cf3 c ( s ) nh2 H Vocf3
II-A.130 cf2cf3 c ( s ) nh2 H #—Ç YcF, N
II-A.131 cf2cf3 c ( s ) nh2 H #—'VCF,
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.132 CF2CF3 C (S) nh2 H zN^l #—NZ /CF3
II-A.133 CF2CF3 c ( s ) nh2 H #—NZ kCF3
II-A.134 CF2CF3 c ( s ) nh2 H #—N 1
II-A.135 CF2CF3 c ( s ) nh2 H N-N // v #^S^CF3
II-A.136 cf3 C(O)NHCH3 H CF2CF3
II-A.137 cf3 C(O)NHCH3 H CF2CF2CF3
II-A.138 cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf2h
II-A.139 cf3 C(O)NHCH3 H CH2CF2CF3
II-A.140 cf3 C(O)NHCH3 H ch2cf2cf2h
II-A.141 cf3 C(O)NHCH3 H #—Cl
II-A.142 cf3 C(O)NHCH3 H Cl Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.143 cf3 C(O)NHCH3 H
II-A.144 cf3 C(O)NHCH3 H #—Vocf3
II-A.145 cf3 C(O)NHCH3 H N
II-A.146 cf3 C(O)NHCH3 H ^VCF, N^7
II-A.147 cf3 C(O)NHCH3 H zN^ #—NZ /CF3
II-A.148 cf3 C(O)NHCH3 H zN^ #—NZ
II-A.149 cf3 C(O)NHCH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.150 cf3 C(O)NHCH3 H N-N // V #^S^CF3
II-A.151 cf2h C(O)NHCH3 H cf2cf3
II-A.152 cf2h C(O)NHCH3 H cf2cf2cf3
Figure BR112012013482B1_D0036
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.163 cf2h C(O)NHCH3 H #—ν' Ί
II-A.164 cf2h C(O)NHCH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.165 cf2h C(O)NHCH3 H N-N // v #^S^CF3
II-A.166 cf2cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf3
II-A.167 cf2cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf3
II-A.168 cf2cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf2h
II-A.169 cf2cf3 C(O)NHCH3 H ch2cf2cf3
II-A.170 cf2cf3 C(O)NHCH3 H ch2cf2cf2h
II-A.171 cf2cf3 C(O)NHCH3 H ci
II-A.172 cf2cf3 C(O)NHCH3 H Cl Cl
II-A.173 cf2cf3 C(O)NHCH3 H #H^^CF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.174 CF2CF3 C(O)NHCH3 H Vocf3
II-A.175 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #—Ç y—cf3 N
II-A.176 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #—'VCF,
II-A.177 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #-v
II-A.178 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #—NZ 1
II-A.179 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #—N 1 \í^N
II-A.180 CF2CF3 C(O)NHCH3 H N-N // v #^S^CF3
II-A.181 cf3 C(O)N(CH3)2 H CF2CF3
II-A.182 cf3 C(O)N(CH3)2 H CF2CF2CF3
II-A.183 cf3 C(O)N(CH3)2 H CF2CF2CF2H
II-A.184 cf3 C(O)N(CH3)2 H CH2CF2CF3
II-A.185 cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.186 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—y~ ci
II-A.187 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—Cl Cl
II-A.188 cf3 C(O)N(CH3)2 H #^O^cp3
II-A.189 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—Vocf3
II-A.190 cf3 C(O)N(CH3)2 H N
II-A.191 cf3 C(O)N(CH3)2 H #^>CF3
II-A.192 cf3 C(O)N(CH3)2 H zN^ #—NZ /CF3
II-A.193 cf3 C(O)N(CH3)2 H zN^ #—NZ
II-A.194 cf3 C(O)N(CH3)2 H zWCF3 #—N 1 \í^N
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.195 cf3 C(O)N(CH3)2 H N-N // V #^S^CF3
II-A.196 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf3
II-A.197 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf3
II-A.198 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf2h
II-A.199 cf2h C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf3
II-A.200 cf2h C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
II-A.201 cf2h C(O)N(CH3)2 H Cl
II-A.202 cf2h C(O)N(CH3)2 H Cl Cl
II-A.203 cf2h C(O)N(CH3)2 H #^O^cp3
II-A.204 cf2h C(O)N(CH3)2 H Vocf3
II-A.205 cf2h C(O)N(CH3)2 H #—Ç j^CFg N
II-A.206 cf2h C(O)N(CH3)2 H #—Ç 'VCFg N^7
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —τ7-- R3
II-A.207 cf2h C(O)N(CH3)2 H zN^l #—NZ /CF3
II-A.208 cf2h C(O)N(CH3)2 H ZN^1 #—NZ kCF3
II-A.209 cf2h C(O)N(CH3)2 H z N^CF3 #—N 1
II-A.210 cf2h C(O)N(CH3)2 H N-N // v #^S^CF3
II-A.211 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf3
II-A.212 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf3
II-A.213 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf2h
II-A.214 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf3
II-A.215 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
II-A.216 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H #—Cl
II-A.217 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H Cl Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.218 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H
II-A.219 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H #—Vocf3
II-A.220 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H N
II-A.221 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H ^VCF, N^7
II-A.222 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H zN^ #—NZ /CF3
II-A.223 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H zN^ #—NZ
II-A.224 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.225 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H N-N // Y #^S^CF3
II-A.226 cf3 CN Cl cf2cf3
II-A.227 cf3 CN Cl cf2cf2cf3
Figure BR112012013482B1_D0037
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.238 cf3 CN Cl #—NZ Ί
II-A.239 cf3 CN Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.240 cf3 CN Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.241 cf2h CN Cl cf2cf3
II-A.242 cf2h CN Cl cf2cf2cf3
II-A.243 cf2h CN Cl cf2cf2cf2h
II-A.244 cf2h CN Cl ch2cf2cf3
II-A.245 cf2h CN Cl ch2cf2cf2h
II-A.246 cf2h CN Cl #—Cl
II-A.247 cf2h CN Cl Cl Cl
II-A.248 cf2h CN Cl #H^^CF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-A.249 cf2h CN Cl Vocf3
II-A.250 cf2h CN Cl #—Ç y—cf3 N
II-A.251 cf2h CN Cl #—'VCF,
II-A.252 cf2h CN Cl #-v
II-A.253 cf2h CN Cl #—l/ 1
II-A.254 cf2h CN Cl #—Ν 1 \í^N
II-A.255 cf2h CN Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.256 cf2cf3 CN Cl cf2cf3
II-A.257 cf2cf3 CN Cl cf2cf2cf3
II-A.258 cf2cf3 CN Cl cf2cf2cf2h
II-A.259 cf2cf3 CN Cl ch2cf2cf3
II-A.260 cf2cf3 CN Cl ch2cf2cf2h
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.261 CF2CF3 CN Cl #—y~ ci
II-A.262 CF2CF3 CN Cl #—Cl Cl
II-A.263 CF2CF3 CN Cl #^O^cp3
II-A.264 CF2CF3 CN Cl #—Vocf3
II-A.265 CF2CF3 CN Cl N
II-A.266 CF2CF3 CN Cl #^>CF3
II-A.267 CF2CF3 CN Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.268 CF2CF3 CN Cl zN^ #—NZ
II-A.269 CF2CF3 CN Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —T7-- R3
II-A.270 CF2CF3 CN Cl N-N // V #^S^CF3
II-A.271 cf3 C(O)CH3 Cl CF2CF3
II-A.272 cf3 C(O)CH3 Cl CF2CF2CF3
II-A.273 cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf2cf2h
II-A.274 cf3 C(O)CH3 Cl CH2CF2CF3
II-A.275 cf3 C(O)CH3 Cl CH2CF2CF2H
II-A.276 cf3 C(O)CH3 Cl #—y— ci
II-A.277 cf3 C(O)CH3 Cl Cl Cl
II-A.278 cf3 C(O)CH3 Cl #^O^cp3
II-A.279 cf3 C(O)CH3 Cl Vocf3
II-A.280 cf3 C(O)CH3 Cl #—Ç YcF, N
II-A.281 cf3 C(O)CH3 Cl #—'VCF, N=/
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.282 cf3 C(O)CH3 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.283 cf3 C(O)CH3 Cl #—NZ kCF3
II-A.284 cf3 C(O)CH3 Cl z N^CF3 #—N 1
II-A.285 cf3 C(O)CH3 Cl N-N // Y #^S^CF3
II-A.286 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf3
II-A.287 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf2cf3
II-A.288 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf2cf2h
II-A.289 cf2h C(O)CH3 Cl ch2cf2cf3
II-A.290 cf2h C(O)CH3 Cl ch2cf2cf2h
II-A.291 cf2h C(O)CH3 Cl ci
II-A.292 cf2h C(O)CH3 Cl Cl Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.293 cf2h C(O)CH3 Cl
II-A.294 cf2h C(O)CH3 Cl #—Vocf3
II-A.295 cf2h C(O)CH3 Cl #^yCF3 N
II-A.296 cf2h C(O)CH3 Cl ^VCF, N^7
II-A.297 cf2h C(O)CH3 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.298 cf2h C(O)CH3 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-A.299 cf2h C(O)CH3 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.300 cf2h C(O)CH3 Cl N-N // V #^S^CF3
II-A.301 cf2cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf3
II-A.302 cf2cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf2cf3
Figure BR112012013482B1_D0038
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.313 CF2CF3 C(O)CH3 Cl #—l/ Ί
II-A.314 CF2CF3 C(O)CH3 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.315 CF2CF3 C(O)CH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.316 cf3 c ( s ) nh2 Cl CF2CF3
II-A.317 cf3 c ( s ) nh2 Cl CF2CF2CF3
II-A.318 cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.319 cf3 c ( s ) nh2 Cl CH2CF2CF3
II-A.320 cf3 c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf2h
II-A.321 cf3 c ( s ) nh2 Cl #—Cl
II-A.322 cf3 c ( s ) nh2 Cl Cl Cl
II-A.323 cf3 c ( s ) nh2 Cl #H^^CF3
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.324 cf3 C (S) nh2 Cl Vocf3
II-A.325 cf3 c ( s ) nh2 Cl #—Ç y—cf3 N
II-A.326 cf3 c ( s ) nh2 Cl #—'VCF, N^7
II-A.327 cf3 c ( s ) nh2 Cl #-v
II-A.328 cf3 c ( s ) nh2 Cl #—NZ 1
II-A.329 cf3 c ( s ) nh2 Cl #—N 1 \í^N
II-A.330 cf3 c ( s ) nh2 Cl N-N #^5^-(21=3
II-A.331 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf3
II-A.332 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf3
II-A.333 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.334 cf2h c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf3
II-A.335 cf2h c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf2h
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.336 cf2h C (S) nh2 Cl #—y~ ci
II-A.337 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—Cl Cl
II-A.338 cf2h c ( s ) nh2 Cl #^O^cp3
II-A.339 cf2h c ( s ) nh2 Cl »—/ Vocf3
II-A.340 cf2h c ( s ) nh2 Cl #^yCF3 N
II-A.341 cf2h c ( s ) nh2 Cl #^>cf3 N^7
II-A.342 cf2h c ( s ) nh2 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.343 cf2h c ( s ) nh2 Cl zN^ #—NZ
II-A.344 cf2h c ( s ) nh2 Cl zWCp3 #—N 1 \í^N
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.345 cf2h C (S) nh2 Cl N-N r-^s^eiS
II-A.346 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl CF2CF3
II-A.347 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl CF2CF2CF3
II-A.348 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.349 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl CH2CF2CF3
II-A.350 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl CH2CF2CF2H
II-A.351 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—Cl
II-A.352 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—Cl Cl
II-A.353 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #^O^cp3
II-A.354 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl Vocf3
II-A.355 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—Ç ACF3 N
II-A.356 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—'VCF,
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.357 CF2CF3 C (S) nh2 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.358 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—NZ kCF3
II-A.359 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl z N^CF3 #—N 1
II-A.360 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.361 cf3 C(O)NHCH3 Cl CF2CF3
II-A.362 cf3 C(O)NHCH3 Cl CF2CF2CF3
II-A.363 cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf2h
II-A.364 cf3 C(O)NHCH3 Cl CH2CF2CF3
II-A.365 cf3 C(O)NHCH3 Cl ch2cf2cf2h
II-A.366 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—Cl
II-A.367 cf3 C(O)NHCH3 Cl Cl Cl
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.368 cf3 C(O)NHCH3 Cl
II-A.369 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—Vocf3
II-A.370 cf3 C(O)NHCH3 Cl #^yCF3 N
II-A.371 cf3 C(O)NHCH3 Cl ^VCF, N^7
II-A.372 cf3 C(O)NHCH3 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.373 cf3 C(O)NHCH3 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-A.374 cf3 C(O)NHCH3 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.375 cf3 C(O)NHCH3 Cl N-N // V #^S^CF3
II-A.376 cf2h C(O)NHCH3 Cl cf2cf3
II-A.377 cf2h C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf3
100
Figure BR112012013482B1_D0039
101
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.388 cf2h C(O)NHCH3 Cl #—NZ Ί
II-A.389 cf2h C(O)NHCH3 Cl z NACFa #—N 1 VaN
II-A.390 cf2h C(O)NHCH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.391 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf3
II-A.392 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf3
II-A.393 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf2h
II-A.394 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl ch2cf2cf3
II-A.395 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl ch2cf2cf2h
II-A.396 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl Cl
II-A.397 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl Cl Cl
II-A.398 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl #YYCF3
102
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.399 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl Vocf3
II-A.400 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #—Ç y—cf3 N
II-A.401 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #—'VCF, N^7
II-A.402 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #-v
II-A.403 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #—hí 1
II-A.404 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #—N 1 \í^N
II-A.405 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.406 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-A.407 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-A.408 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.409 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl CH2CF2CF3
II-A.410 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
103
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.411 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—y~ ci
II-A.412 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Cl Cl
II-A.413 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #^O^cp3
II-A.414 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Vocf3
II-A.415 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #^yCF3 N
II-A.416 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #^>CF3 N^7
II-A.417 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.418 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-A.419 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl zWCp3 #—N 1 \í^N
104
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.420 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl N-N // V #^S^CF3
II-A.421 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-A.422 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-A.423 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.424 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf3
II-A.425 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
II-A.426 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—y— ci
II-A.427 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl Cl Cl
II-A.428 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #^O^cp3
II-A.429 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl Vocf3
II-A.430 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—Ç ^CF, N
II-A.431 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—'VCF,
105
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —τ7-- R3
II-A.432 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.433 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ZN^1 #—NZ kCF3
II-A.434 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl z N^CF3 #—N 1
II-A.435 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl N-N // v #^S^CF3
II-A.436 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-A.437 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-A.438 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-A.439 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf3
II-A.440 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
II-A.441 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Cl
II-A.442 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl Cl Cl
106
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.443 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl #^j^CF3
II-A.444 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Vocf3
II-A.445 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl #^yCF3 N
II-A.446 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl ^VCF, N^7
II-A.447 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-A.448 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl #—NZ ^cf3
II-A.449 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.450 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl N-N // V #^S^CF3
II-A.451 cf3 CN ch3 cf2cf3
II-A.452 cf3 CN ch3 cf2cf2cf3
107
Figure BR112012013482B1_D0040
108
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.463 cf3 CN ch3 #—ν' Ί
II-A.464 cf3 CN ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.465 cf3 CN ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.466 cf2h CN ch3 cf2cf3
II-A.467 cf2h CN ch3 cf2cf2cf3
II-A.468 cf2h CN ch3 cf2cf2cf2h
II-A.469 cf2h CN ch3 ch2cf2cf3
II-A.470 cf2h CN ch3 ch2cf2cf2h
II-A.471 cf2h CN ch3 #—Cl
II-A.472 cf2h CN ch3 Cl Cl
II-A.473 cf2h CN ch3 #H^^CF3
109
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.474 cf2h CN ch3 VoCF,
II-A.475 cf2h CN ch3 #—ç Acf 3 N
II-A.476 cf2h CN ch3 #—Ç A-CFg N^7
II-A.477 cf2h CN ch3 #-v
II-A.478 cf2h CN ch3 #—l/ 1
II-A.479 cf2h CN ch3 #—N 1 \í^N
II-A.480 cf2h CN ch3 N-N // Y #^S^CF3
II-A.481 cf2cf3 CN ch3 cf2cf3
II-A.482 cf2cf3 CN ch3 cf2cf2cf3
II-A.483 cf2cf3 CN ch3 cf2cf2cf2h
II-A.484 cf2cf3 CN ch3 ch2cf2cf3
II-A.485 cf2cf3 CN ch3 ch2cf2cf2h
110
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.486 CF2CF3 CN ch3 #—y~ ci
II-A.487 CF2CF3 CN ch3 #—Cl Cl
II-A.488 CF2CF3 CN ch3 #^O^cp3
II-A.489 CF2CF3 CN ch3 #—Vocf3
II-A.490 CF2CF3 CN ch3 #^yCF3 N
II-A.491 CF2CF3 CN ch3 #^>cf3 N^7
II-A.492 CF2CF3 CN ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-A.493 CF2CF3 CN ch3 zN^ #—NZ ^cf3
II-A.494 CF2CF3 CN ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
111
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-A.495 CF2CF3 CN ch3 N-N // V #^S^CF3
II-A.496 cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf3
II-A.497 cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf3
II-A.498 cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.499 cf3 C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf3
II-A.500 cf3 C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.501 cf3 C(O)CH3 ch3 Cl
II-A.502 cf3 C(O)CH3 ch3 Cl Cl
II-A.503 cf3 C(O)CH3 ch3 #^O^cp3
II-A.504 cf3 C(O)CH3 ch3 Vocf3
II-A.505 cf3 C(O)CH3 ch3 #—Ç ^CF. N
II-A.506 cf3 C(O)CH3 ch3 #—'VCF, N^7
112
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.507 cf3 C(O)CH3 ch3 ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.508 cf3 C(O)CH3 ch3 #—NZ kCF3
II-A.509 cf3 C(O)CH3 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-A.510 cf3 C(O)CH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.511 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf3
II-A.512 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf3
II-A.513 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.514 cf2h C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf3
II-A.515 cf2h C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.516 cf2h C(O)CH3 ch3 #—Cl
II-A.517 cf2h C(O)CH3 ch3 Cl Cl
113
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.518 cf2h C(O)CH3 ch3
II-A.519 cf2h C(O)CH3 ch3 Vocf3
II-A.520 cf2h C(O)CH3 ch3 #^yCF3 N
II-A.521 cf2h C(O)CH3 ch3 ^VCF, N^7
II-A.522 cf2h C(O)CH3 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-A.523 cf2h C(O)CH3 ch3 zN^ #—NZ
II-A.524 cf2h C(O)CH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.525 cf2h C(O)CH3 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-A.526 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf3
II-A.527 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf3
114
Figure BR112012013482B1_D0041
115
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.538 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 #—NZ Ί
II-A.539 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.540 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.541 cf3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF3
II-A.542 cf3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF2CF3
II-A.543 cf3 c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.544 cf3 c ( s ) nh2 ch3 CH2CF2CF3
II-A.545 cf3 c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.546 cf3 c ( s ) nh2 ch3 Cl
II-A.547 cf3 c ( s ) nh2 ch3 Cl Cl
II-A.548 cf3 c ( s ) nh2 ch3 #^^CF3
116
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.549 cf3 C (S) nh2 ch3
II-A.550 cf3 c ( s ) nh2 ch3 *—( y—cf3 N
II-A.551 cf3 c ( s ) nh2 ch3 #—'VCF, N^7
II-A.552 cf3 c ( s ) nh2 ch3 /U #-NU
II-A.553 cf3 c ( s ) nh2 ch3 #—hí 1
II-A.554 cf3 c ( s ) nh2 ch3 /U #—N 1 \í^N
II-A.555 cf3 c ( s ) nh2 ch3 N-N
II-A.556 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf3
II-A.557 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf3
II-A.558 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.559 cf2h c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf3
II-A.560 cf2h c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf2h
117
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.561 cf2h C (S) nh2 ch3 #—y~ ci
II-A.562 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #—Cl Cl
II-A.563 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #^O^cp3
II-A.564 cf2h c ( s ) nh2 ch3 »—/ Vocf3
II-A.565 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #^yCF3 N
II-A.566 cf2h c ( s ) nh2 ch3 N^7
II-A.567 cf2h c ( s ) nh2 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-A.568 cf2h c ( s ) nh2 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-A.569 cf2h c ( s ) nh2 ch3 zWCp3 #—N 1 \í^N
118
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.570 cf2h C (S) nh2 ch3 N-N
II-A.571 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF3
II-A.572 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF2CF3
II-A.573 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.574 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 CH2CF2CF3
II-A.575 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 CH2CF2CF2H
II-A.576 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—Cl
II-A.577 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—Cl Cl
II-A.578 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #^O^cp3
II-A.579 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 Vocf3
II-A.580 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—Ç ^CF, N
II-A.581 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—'VCF,
119
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.582 CF2CF3 C (S) nh2 ch3 ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.583 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—NZ kCF3
II-A.584 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-A.585 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.586 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-A.587 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
II-A.588 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.589 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf3
II-A.590 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.591 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ci
II-A.592 cf3 C(O)NHCH3 ch3 Cl Cl
120
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.593 cf3 C(O)NHCH3 ch3
II-A.594 cf3 C(O)NHCH3 ch3 #—Vocf3
II-A.595 cf3 C(O)NHCH3 ch3 #^yCF3 N
II-A.596 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ^VCF, N^7
II-A.597 cf3 C(O)NHCH3 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-A.598 cf3 C(O)NHCH3 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-A.599 cf3 C(O)NHCH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.600 cf3 C(O)NHCH3 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-A.601 cf2h C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-A.602 cf2h C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
121
Figure BR112012013482B1_D0042
122
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.613 cf2h C(O)NHCH3 ch3 #—ν' Ί
II-A.614 cf2h C(O)NHCH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-A.615 cf2h C(O)NHCH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.616 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-A.617 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
II-A.618 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.619 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf3
II-A.620 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.621 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 ci
II-A.622 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 Cl Cl
II-A.623 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 #H^^CF3
123
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.624 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 Vocf3
II-A.625 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #—Ç y—cf3 N
II-A.626 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #—'VCF, N^7
II-A.627 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #-v
II-A.628 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #—1
II-A.629 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #—N 1 \í^N
II-A.630 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.631 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 CF2CF3
II-A.632 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 CF2CF2CF3
II-A.633 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 CF2CF2CF2H
II-A.634 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 CH2CF2CF3
II-A.635 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
124
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.636 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—y~ ci
II-A.637 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Cl Cl
II-A.638 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #^O^cp3
II-A.639 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Vocf3
II-A.640 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #^yCF3 N
II-A.641 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #^>cf3 N^7
II-A.642 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-A.643 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 zN^ #—NZ
II-A.644 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 zWCp3 #—N 1 \í^N
125
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.645 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // Y #^S^CF3
II-A.646 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf3
II-A.647 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf3
II-A.648 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.649 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf3
II-A.650 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.651 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 Cl
II-A.652 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 Cl Cl
II-A.653 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #^O^cp3
II-A.654 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 Vocf3
II-A.655 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—Ç ^CF, N
II-A.656 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—'VCF, N^7
126
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-A.657 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 ZN^1 #—NZ /CF3
II-A.658 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—NZ kCF3
II-A.659 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-A.660 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-A.661 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf3
II-A.662 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf3
II-A.663 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf2h
II-A.664 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf3
II-A.665 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
II-A.666 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Cl
II-A.667 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 Cl Cl
127
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —τ7-- R3
II-A.668 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3
II-A.669 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Vocf3
II-A.670 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 N
II-A.671 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 N^7
II-A.672 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 zN^ #—NZ /CF3
-A.673 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 zN^ #—NZ ^cf3
-A.674 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
-A.675 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // V #^S^CF3
em que # indica a ligação na molécula
2. Compostos de Fórmula geral II-B
Dentre os compostos de fórmula (II), é dada
128 preferênc
Figure BR112012013482B1_D0043
Tabela B.
em que as variáveis
Figure BR112012013482B1_D0044
significados indicados abaixo na
A definição das variáveis em cada linha da tabela representa um exemplo de compostos de acordo com a presente invenção (Compostos II-B.l a II-B.675).
Tabela B:
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.l cf3 CN H cf2cf3
II-B.2 cf3 CN H cf2cf2cf3
II-B.3 cf3 CN H cf2cf2cf2h
II-B.4 cf3 CN H ch2cf2cf3
II-B.5 cf3 CN H ch2cf2cf2h
II-B.6 cf3 CN H #—y~ ci
II-B.7 cf3 CN H #—Cl Cl
129
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.8 cf3 CN H #^j^CF3
II-B.9 cf3 CN H #—Vocf3
II-B.10 cf3 CN H #^yCF3 N
II-B.11 cf3 CN H #^>cf3 N^7
II-B. 12 cf3 CN H zN^ #—NZ /CF3
II-B. 13 cf3 CN H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.14 cf3 CN H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B. 15 cf3 CN H N-N // V #^S^CF3
II-B. 16 cf2h CN H cf2cf3
II-B.17 cf2h CN H cf2cf2cf3
130
Figure BR112012013482B1_D0045
131
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-B.28 cf2h CN H #—ν' Ί
II-B.29 cf2h CN H zWCF3 #—Ν 1 \í^N
II-B.30 cf2h CN H N-N // v #^S^CF3
II-B.31 cf2cf3 CN H cf2cf3
II-B.32 cf2cf3 CN H cf2cf2cf3
II-B.33 cf2cf3 CN H cf2cf2cf2h
II-B.34 cf2cf3 CN H ch2cf2cf3
II-B.35 cf2cf3 CN H ch2cf2cf2h
II-B.36 cf2cf3 CN H #—Cl
II-B.37 cf2cf3 CN H Cl Cl
II-B.38 cf2cf3 CN H #^^CF3
132
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.39 CF2CF3 CN H A0CF3
II-B.40 CF2CF3 CN H #—Ç ACF3 N
II-B.41 CF2CF3 CN H #—Acf,
II-B.42 CF2CF3 CN H zNACFa #-v
II-B.43 CF2CF3 CN H #—NZ 1
II-B.44 CF2CF3 CN H zNACFa #—N 1 \í^N
II-B.45 CF2CF3 CN H N-N // v #^S^CF3
II-B.46 cf3 C(O)CH3 H CF2CF3
II-B.47 cf3 C(O)CH3 H CF2CF2CF3
II-B.48 cf3 C(O)CH3 H CF2CF2CF2H
II-B.49 cf3 C(O)CH3 H CH2CF2CF3
II-B.50 cf3 C(O)CH3 H ch2cf2cf2h
133
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.51 cf3 C(O)CH3 H #—y~ ci
II-B.52 cf3 C(O)CH3 H #—Cl Cl
II-B.53 cf3 C(O)CH3 H #^O^cp3
II-B.54 cf3 C(O)CH3 H #—Vocf3
II-B.55 cf3 C(O)CH3 H #^yCF3 N
II-B.56 cf3 C(O)CH3 H #^>cf3 N^7
II-B.57 cf3 C(O)CH3 H zN^ #—NZ /CF3
II-B.58 cf3 C(O)CH3 H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.59 cf3 C(O)CH3 H zWCp3 #—N 1 \í^N
134
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.60 cf3 C(O)CH3 H N-N Yg-Yis
II-B.61 cf2h C(O)CH3 H cf2cf3
II-B.62 cf2h C(O)CH3 H cf2cf2cf3
II-B.63 cf2h C(O)CH3 H cf2cf2cf2h
II-B.64 cf2h C(O)CH3 H ch2cf2cf3
II-B.65 cf2h C(O)CH3 H ch2cf2cf2h
II-B.66 cf2h C(O)CH3 H #—Cl
II-B.67 cf2h C(O)CH3 H #—Cl Cl
II-B.68 cf2h C(O)CH3 H #^CYf 3
II-B.69 cf2h C(O)CH3 H Vocf3
II-B.70 cf2h C(O)CH3 H #—Ç Acf 3
II-B.71 cf2h C(O)CH3 H #—Ç 'VCFg N^7
135
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.72 cf2h C(O)CH3 H zN^l #—NZ /CF3
II-B.73 cf2h C(O)CH3 H #—NZ kCF3
II-B.74 cf2h C(O)CH3 H z N^CF3 #—N 1
II-B.75 cf2h C(O)CH3 H N-N // v #^S^CF3
II-B.76 cf2cf3 C(O)CH3 H cf2cf3
II-B.77 cf2cf3 C(O)CH3 H cf2cf2cf3
II-B.78 cf2cf3 C(O)CH3 H cf2cf2cf2h
II-B.79 cf2cf3 C(O)CH3 H ch2cf2cf3
II-B.80 cf2cf3 C(O)CH3 H ch2cf2cf2h
II-B.81 cf2cf3 C(O)CH3 H y~ θ·
II-B. 82 cf2cf3 C(O)CH3 H Cl Cl
136
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B. 83 CF2CF3 C(O)CH3 H #^j^CF3
II-B.84 CF2CF3 C(O)CH3 H »—/ Vocf3
II-B.85 CF2CF3 C(O)CH3 H #^yCF3 N
II-B. 86 CF2CF3 C(O)CH3 H #^>CF3 N^7
II-B.87 CF2CF3 C(O)CH3 H zN^ #—NZ /CF3
II-B.88 CF2CF3 C(O)CH3 H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.89 CF2CF3 C(O)CH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.90 CF2CF3 C(O)CH3 H N-N // A #^S^CF3
II-B.91 cf3 c ( s ) nh2 H CF2CF3
II-B. 92 cf3 c ( s ) nh2 H CF2CF2CF3
137
Figure BR112012013482B1_D0046
138
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.103 cf3 C (S) nh2 H #—l/ Ί
II-B.104 cf3 c ( s ) nh2 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.105 cf3 c ( s ) nh2 H N-N
II-B.106 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf3
II-B.107 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf2cf3
II-B.108 cf2h c ( s ) nh2 H cf2cf2cf2h
II-B.109 cf2h c ( s ) nh2 H ch2cf2cf3
II-B.110 cf2h c ( s ) nh2 H ch2cf2cf2h
II-B.111 cf2h c ( s ) nh2 H #—Cl
II-B.112 cf2h c ( s ) nh2 H #—Cl Cl
II-B.113 cf2h c ( s ) nh2 H #—/ S—CF3
139
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.114 cf2h C (S) nh2 H Vocf3
II-B.115 cf2h c ( s ) nh2 H #—Ç ^cf3 N
II-B.116 cf2h c ( s ) nh2 H #—'VCF, N^7
II-B.117 cf2h c ( s ) nh2 H #-v
II-B.118 cf2h c ( s ) nh2 H #—hí 1
II-B.119 cf2h c ( s ) nh2 H zN^fCFa #—N 1 \í^N
II-B.120 cf2h c ( s ) nh2 H N-N #^5^-(21=3
II-B.121 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf3
II-B.122 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf2cf3
II-B.123 cf2cf3 c ( s ) nh2 H cf2cf2cf2h
II-B.124 cf2cf3 c ( s ) nh2 H ch2cf2cf3
II-B.125 cf2cf3 c ( s ) nh2 H ch2cf2cf2h
140
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.126 CF2CF3 C (S) nh2 H #—y~ ci
II-B.127 CF2CF3 c ( s ) nh2 H #—Cl Cl
II-B.128 CF2CF3 c ( s ) nh2 H *7 7cf3
II-B.129 CF2CF3 c ( s ) nh2 H »—/ Vocf3
II-B.130 CF2CF3 c ( s ) nh2 H #^yCF3 N
II-B.131 CF2CF3 c ( s ) nh2 H N^7
II-B.132 CF2CF3 c ( s ) nh2 H zN^ #—NZ /CF3
II-B.133 CF2CF3 c ( s ) nh2 H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.134 CF2CF3 c ( s ) nh2 H zWCF3 #—N 1 \í^N
141
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.135 CF2CF3 C (S) nh2 H N-N // V #^S^CF3
II-B.136 cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf3
II-B.137 cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf3
II-B.138 cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf2h
II-B.139 cf3 C(O)NHCH3 H ch2cf2cf3
II-B.140 cf3 C(O)NHCH3 H ch2cf2cf2h
II-B.141 cf3 C(O)NHCH3 H #—y— ci
II-B.142 cf3 C(O)NHCH3 H Cl Cl
II-B.143 cf3 C(O)NHCH3 H #^O^cp3
II-B.144 cf3 C(O)NHCH3 H Vocf3
II-B.145 cf3 C(O)NHCH3 H #—Ç ^cf3 N
II-B.146 cf3 C(O)NHCH3 H #—'VCF, N^7
142
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.147 cf3 C(O)NHCH3 H zN^l #—NZ /CF3
II-B.148 cf3 C(O)NHCH3 H #—NZ kCF3
II-B.149 cf3 C(O)NHCH3 H z N^CF3 #—N 1
II-B.150 cf3 C(O)NHCH3 H N-N // v #^S^CF3
II-B.151 cf2h C(O)NHCH3 H cf2cf3
II-B.152 cf2h C(O)NHCH3 H cf2cf2cf3
II-B.153 cf2h C(O)NHCH3 H cf2cf2cf2h
II-B.154 cf2h C(O)NHCH3 H ch2cf2cf3
II-B.155 cf2h C(O)NHCH3 H ch2cf2cf2h
II-B.156 cf2h C(O)NHCH3 H #—Cl
II-B.157 cf2h C(O)NHCH3 H Cl Cl
143
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.158 cf2h C(O)NHCH3 H
II-B.159 cf2h C(O)NHCH3 H #—Vocf3
II-B.160 cf2h C(O)NHCH3 H N
II-B.161 cf2h C(O)NHCH3 H N^7
II-B.162 cf2h C(O)NHCH3 H zN^ #—NZ /CF3
II-B.163 cf2h C(O)NHCH3 H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.164 cf2h C(O)NHCH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.165 cf2h C(O)NHCH3 H N-N // V #^S^CF3
II-B.166 cf2cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf3
II-B.167 cf2cf3 C(O)NHCH3 H cf2cf2cf3
144
Figure BR112012013482B1_D0047
145
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.178 CF2CF3 C(O)NHCH3 H #—ν' Ί '^CF,
II-B.179 CF2CF3 C(O)NHCH3 H zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.180 CF2CF3 C(O)NHCH3 H N-N // v #^S^CF3
II-B.181 cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf3
II-B.182 cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf3
II-B.183 cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf2h
II-B.184 cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf3
II-B.185 cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
II-B.186 cf3 C(O)N(CH3)2 H y~ θ'
II-B.187 cf3 C(O)N(CH3)2 H Cl Cl
II-B.188 cf3 C(O)N(CH3)2 H #^^CF3
146
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —τ7-- R3
II-B.189 cf3 C(O)N(CH3)2 H Vocf3
II-B.190 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—Ç ^cf3 N
II-B.191 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—'VCF, N^7
II-B.192 cf3 C(O)N(CH3)2 H #-v
II-B.193 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—NZ 1
II-B.194 cf3 C(O)N(CH3)2 H #—N 1 \í^N
II-B.195 cf3 C(O)N(CH3)2 H N-N // v #^S^CF3
II-B.196 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf3
II-B.197 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf3
II-B.198 cf2h C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf2h
II-B.199 cf2h C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf3
II-B.200 cf2h C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
147
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.201 cf2h C(O)N(CH3)2 H #—y~ ci
II-B.202 cf2h C(O)N(CH3)2 H #—Cl Cl
II-B.203 cf2h C(O)N(CH3)2 H #^O^cp3
II-B.204 cf2h C(O)N(CH3)2 H #—Vocf3
II-B.205 cf2h C(O)N(CH3)2 H #^yCF3 N
II-B.206 cf2h C(O)N(CH3)2 H #^>cf3 N^7
II-B.207 cf2h C(O)N(CH3)2 H zN^ #—NZ /CF3
II-B.208 cf2h C(O)N(CH3)2 H /N^ #—NZ ^cf3
II-B.209 cf2h C(O)N(CH3)2 H zWCp3 #—N 1 \í^N
148
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.210 cf2h C(O)N(CH3)2 H N-N // V #^S^CF3
II-B.211 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf3
II-B.212 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf3
II-B.213 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H cf2cf2cf2h
II-B.214 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf3
II-B.215 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H ch2cf2cf2h
II-B.216 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H #—y— ci
II-B.217 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H Cl Cl
II-B.218 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H #^O^cp3
II-B.219 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H Vocf3
II-B.220 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H #—Ç ^cf3 N
II-B.221 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 H #—'VCF, N^7
149
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.222 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H zN^l #—NZ /CF3
II-B.223 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H #—NZ kCF3
II-B.224 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H z N^CF3 #—N 1
II-B.225 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 H N-N // v #^S^CF3
II-B.226 cf3 CN Cl cf2cf3
II-B.227 cf3 CN Cl cf2cf2cf3
II-B.228 cf3 CN Cl cf2cf2cf2h
II-B.229 cf3 CN Cl ch2cf2cf3
II-B.230 cf3 CN Cl ch2cf2cf2h
II-B.231 cf3 CN Cl #—Cl
II-B.232 cf3 CN Cl Cl Cl
150
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-B.233 cf3 CN Cl #^j^CF3
II-B.234 cf3 CN Cl #—Vocf3
II-B.235 cf3 CN Cl #^yCF3 N
II-B.236 cf3 CN Cl #^>cf3 N^7
II-B.237 cf3 CN Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.238 cf3 CN Cl zN^ #—NZ ^cf3
II-B.239 cf3 CN Cl zWCF3 #—Ν 1 \í^N
II-B.240 cf3 CN Cl N-N // V #^S^CF3
II-B.241 cf2h CN Cl cf2cf3
II-B.242 cf2h CN Cl cf2cf2cf3
151
Figure BR112012013482B1_D0048
152
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.253 cf2h CN Cl #—NZ Ί
II-B.254 cf2h CN Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.255 cf2h CN Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.256 cf2cf3 CN Cl cf2cf3
II-B.257 cf2cf3 CN Cl cf2cf2cf3
II-B.258 cf2cf3 CN Cl cf2cf2cf2h
II-B.259 cf2cf3 CN Cl ch2cf2cf3
II-B.260 cf2cf3 CN Cl ch2cf2cf2h
II-B.261 cf2cf3 CN Cl y~ θ·
II-B.262 cf2cf3 CN Cl Cl Cl
II-B.263 cf2cf3 CN Cl #H^^CF3
153
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.264 CF2CF3 CN Cl Vocf3
II-B.265 CF2CF3 CN Cl #—Ç j^CFg N
II-B.266 CF2CF3 CN Cl #—Ç 'VCFg N^7
II-B.267 CF2CF3 CN Cl #-v
II-B.268 CF2CF3 CN Cl #—NZ 1
II-B.269 CF2CF3 CN Cl #—N 1 \í^N
II-B.270 CF2CF3 CN Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.271 cf3 C(O)CH3 Cl CF2CF3
II-B.272 cf3 C(O)CH3 Cl CF2CF2CF3
II-B.273 cf3 C(O)CH3 Cl CF2CF2CF2H
II-B.274 cf3 C(O)CH3 Cl CH2CF2CF3
II-B.275 cf3 C(O)CH3 Cl ch2cf2cf2h
154
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.276 cf3 C(O)CH3 Cl #—y~ ci
II-B.277 cf3 C(O)CH3 Cl #—Cl Cl
II-B.278 cf3 C(O)CH3 Cl
II-B.279 cf3 C(O)CH3 Cl aocf3
II-B.280 cf3 C(O)CH3 Cl N
II-B.281 cf3 C(O)CH3 Cl #Y>cf3 N^7
II-B.282 cf3 C(O)CH3 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.283 cf3 C(O)CH3 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-B.284 cf3 C(O)CH3 Cl zWCF3 #—N 1 VaN
155
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.285 cf3 C(O)CH3 Cl N-N // A #^S^CF3
II-B.286 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf3
II-B.287 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf2cf3
II-B.288 cf2h C(O)CH3 Cl cf2cf2cf2h
II-B.289 cf2h C(O)CH3 Cl ch2cf2cf3
II-B.290 cf2h C(O)CH3 Cl ch2cf2cf2h
II-B.291 cf2h C(O)CH3 Cl Cl
II-B.292 cf2h C(O)CH3 Cl Cl Cl
II-B.293 cf2h C(O)CH3 Cl #^O^cp3
II-B.294 cf2h C(O)CH3 Cl Vocf3
II-B.295 cf2h C(O)CH3 Cl #—Ç Ycf3 N
II-B.296 cf2h C(O)CH3 Cl #—'VCF, N^7
156
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.297 cf2h C(O)CH3 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-B.298 cf2h C(O)CH3 Cl #—NZ kCF3
II-B.299 cf2h C(O)CH3 Cl z N^CF3 #—N 1
II-B.300 cf2h C(O)CH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.301 cf2cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf3
II-B.302 cf2cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf2cf3
II-B.303 cf2cf3 C(O)CH3 Cl cf2cf2cf2h
II-B.304 cf2cf3 C(O)CH3 Cl ch2cf2cf3
II-B.305 cf2cf3 C(O)CH3 Cl ch2cf2cf2h
II-B.306 cf2cf3 C(O)CH3 Cl #—Cl
II-B.307 cf2cf3 C(O)CH3 Cl Cl Cl
157
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.308 CF2CF3 C(O)CH3 Cl #^j^CF3
II-B.309 CF2CF3 C(O)CH3 Cl #—Vocf3
II-B.310 CF2CF3 C(O)CH3 Cl #^yCF3 N
II-B.311 CF2CF3 C(O)CH3 Cl #^VCF3 N^7
II-B.312 CF2CF3 C(O)CH3 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.313 CF2CF3 C(O)CH3 Cl zN^ #—NZ
II-B.314 CF2CF3 C(O)CH3 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.315 CF2CF3 C(O)CH3 Cl N-N // V #^S^CF3
II-B.316 cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf3
II-B.317 cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf3
158
Figure BR112012013482B1_D0049
159
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.328 cf3 C (S) nh2 Cl #—ν' Ί
II-B.329 cf3 c ( s ) nh2 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.330 cf3 c ( s ) nh2 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.331 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf3
II-B.332 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf3
II-B.333 cf2h c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf2h
II-B.334 cf2h c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf3
II-B.335 cf2h c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf2h
II-B.336 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—Cl
II-B.337 cf2h c ( s ) nh2 Cl Cl Cl
II-B.338 cf2h c ( s ) nh2 Cl #^^CF3
160
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.339 cf2h C (S) nh2 Cl Vocf3
II-B.340 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—Ç Ycf3 N
II-B.341 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—'VCF, N^7
II-B.342 cf2h c ( s ) nh2 Cl #-v
II-B.343 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—l/ 1
II-B.344 cf2h c ( s ) nh2 Cl #—N 1 \í^N
II-B.345 cf2h c ( s ) nh2 Cl N-N #^S^CF3
II-B.346 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf3
II-B.347 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf3
II-B.348 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl cf2cf2cf2h
II-B.349 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf3
II-B.350 cf2cf3 c ( s ) nh2 Cl ch2cf2cf2h
161
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.351 CF2CF3 C (S) nh2 Cl #—y~ ci
II-B.352 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #—Cl Cl
II-B.353 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl 'VcFs
II-B.354 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl Vocf3
II-B.355 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #YYcf3 N
II-B.356 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl #Y>CF3 N^7
II-B.357 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.358 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-B.359 CF2CF3 c ( s ) nh2 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
162
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.360 CF2CF3 C (S) nh2 Cl N-N // V #^S^CF3
II-B.361 cf3 C(O)NHCH3 Cl CF2CF3
II-B.362 cf3 C(O)NHCH3 Cl CF2CF2CF3
II-B.363 cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf2h
II-B.364 cf3 C(O)NHCH3 Cl CH2CF2CF3
II-B.365 cf3 C(O)NHCH3 Cl CH2CF2CF2H
II-B.366 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—y— ci
II-B.367 cf3 C(O)NHCH3 Cl Cl Cl
II-B.368 cf3 C(O)NHCH3 Cl #^O^cp3
II-B.369 cf3 C(O)NHCH3 Cl Vocf3
II-B.370 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—Ç ^cf3 N
II-B.371 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—VcF3 N^7
163
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.372 cf3 C(O)NHCH3 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-B.373 cf3 C(O)NHCH3 Cl #—NZ kCF3
II-B.374 cf3 C(O)NHCH3 Cl z N^CF3 #—N 1
II-B.375 cf3 C(O)NHCH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.376 cf2h C(O)NHCH3 Cl cf2cf3
II-B.377 cf2h C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf3
II-B.378 cf2h C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf2h
II-B.379 cf2h C(O)NHCH3 Cl ch2cf2cf3
II-B.380 cf2h C(O)NHCH3 Cl ch2cf2cf2h
II-B.381 cf2h C(O)NHCH3 Cl #—Cl
II-B.382 cf2h C(O)NHCH3 Cl Cl Cl
164
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.383 cf2h C(O)NHCH3 Cl
II-B.384 cf2h C(O)NHCH3 Cl #—Vocf3
II-B.385 cf2h C(O)NHCH3 Cl #^yCF3 N
II-B.386 cf2h C(O)NHCH3 Cl ^VCF, N^7
II-B.387 cf2h C(O)NHCH3 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.388 cf2h C(O)NHCH3 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-B.389 cf2h C(O)NHCH3 Cl zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.390 cf2h C(O)NHCH3 Cl N-N // V #^S^CF3
II-B.391 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf3
II-B.392 cf2cf3 C(O)NHCH3 Cl cf2cf2cf3
165
Figure BR112012013482B1_D0050
166
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-B.403 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl #—hí Ί
II-B.404 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl zWCF3 #—Ν 1 \í^N
II-B.405 CF2CF3 C(O)NHCH3 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.406 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-B.407 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-B.408 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-B.409 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf3
II-B.410 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
II-B.411 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Cl
II-B.412 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl Cl Cl
II-B.413 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #^^CF3
167
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.414 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl Vocf3
II-B.415 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Ç ^cf3 N
II-B.416 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—'VCF, N^7
II-B.417 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #-v
II-B.418 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—NZ 1
II-B.419 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—N 1 \í^N
II-B.420 cf3 C(O)N(CH3)2 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.421 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-B.422 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-B.423 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-B.424 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf3
II-B.425 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
168
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.426 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—y~ ci
II-B.427 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—Cl Cl
II-B.428 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #^O^cp3
II-B.429 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #—Vocf3
II-B.430 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #^yCF3 N
II-B.431 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl #^>CF3 N^7
II-B.432 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl zN^ #—NZ /CF3
II-B.433 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl /N^ #—NZ ^cf3
II-B.434 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl zWCp3 #—N 1 \í^N
169
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.435 cf2h C(O)N(CH3)2 Cl N-N // V #^S^CF3
II-B.436 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf3
II-B.437 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf3
II-B.438 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl cf2cf2cf2h
II-B.439 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf3
II-B.440 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl ch2cf2cf2h
II-B.441 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—y— ci
II-B.442 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl Cl Cl
II-B.443 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #^O^cp3
II-B.444 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl Vocf3
II-B.445 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—Ç ^cf3 N
II-B.446 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 Cl #—'VCF, N^7
170
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.447 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl ZN^1 #—NZ /CF3
II-B.448 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl ZN^1 #—NZ kCF3
II-B.449 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl z N^CF3 #—N 1
II-B.450 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 Cl N-N // v #^S^CF3
II-B.451 cf3 CN ch3 cf2cf3
II-B.452 cf3 CN ch3 cf2cf2cf3
II-B.453 cf3 CN ch3 cf2cf2cf2h
II-B.454 cf3 CN ch3 ch2cf2cf3
II-B.455 cf3 CN ch3 ch2cf2cf2h
II-B.456 cf3 CN ch3 #—Cl
II-B.457 cf3 CN ch3 Cl Cl
171
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.458 cf3 CN ch3
II-B.459 cf3 CN ch3 Vocf3
II-B.460 cf3 CN ch3 #^yCF3 N
II-B.461 cf3 CN ch3 ^VCF, N^7
II-B.462 cf3 CN ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.463 cf3 CN ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-B.464 cf3 CN ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.465 cf3 CN ch3 N-N // V #^S^CF3
II-B.466 cf2h CN ch3 cf2cf3
II-B.467 cf2h CN ch3 cf2cf2cf3
172
Figure BR112012013482B1_D0051
173
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.478 cf2h CN ch3 #—ν' Ί
II-B.479 cf2h CN ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.480 cf2h CN ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.481 cf2cf3 CN ch3 cf2cf3
II-B.482 cf2cf3 CN ch3 cf2cf2cf3
II-B.483 cf2cf3 CN ch3 cf2cf2cf2h
II-B.484 cf2cf3 CN ch3 ch2cf2cf3
II-B.485 cf2cf3 CN ch3 ch2cf2cf2h
II-B.486 cf2cf3 CN ch3 y~ θ·
II-B.487 cf2cf3 CN ch3 Cl Cl
II-B.488 cf2cf3 CN ch3 #H^^CF3
174
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.489 CF2CF3 CN ch3 A0CF3
II-B.490 CF2CF3 CN ch3 #—Ç ACF3 N
II-B.491 CF2CF3 CN ch3 #—Acf, N^7
II-B.492 CF2CF3 CN ch3 ,αΛ #-v
II-B.493 CF2CF3 CN ch3 #—NZ 1
II-B.494 CF2CF3 CN ch3 ,αΛ #—N 1 \í^N
II-B.495 CF2CF3 CN ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.496 cf3 C(O)CH3 ch3 CF2CF3
II-B.497 cf3 C(O)CH3 ch3 CF2CF2CF3
II-B.498 cf3 C(O)CH3 ch3 CF2CF2CF2H
II-B.499 cf3 C(O)CH3 ch3 CH2CF2CF3
II-B.500 cf3 C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf2h
175
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —τ7-- R3
II-B.501 cf3 C(O)CH3 ch3 #—y~ ci
II-B.502 cf3 C(O)CH3 ch3 #—Cl Cl
II-B.503 cf3 C(O)CH3 ch3 #^O^cp3
II-B.504 cf3 C(O)CH3 ch3 #—Vocf3
II-B.505 cf3 C(O)CH3 ch3 #^yCF3 N
II-B.506 cf3 C(O)CH3 ch3 #^>CF3 N^7
II-B.507 cf3 C(O)CH3 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.508 cf3 C(O)CH3 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-B.509 cf3 C(O)CH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
176
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.510 cf3 C(O)CH3 ch3 N-N // A #^S^CF3
II-B.511 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf3
II-B.512 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf3
II-B.513 cf2h C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.514 cf2h C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf3
II-B.515 cf2h C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.516 cf2h C(O)CH3 ch3 Cl
II-B.517 cf2h C(O)CH3 ch3 Cl Cl
II-B.518 cf2h C(O)CH3 ch3 #^O^cp3
II-B.519 cf2h C(O)CH3 ch3 Vocf3
II-B.520 cf2h C(O)CH3 ch3 #—Ç Ycf3 N
II-B.521 cf2h C(O)CH3 ch3 #—VcF3 N^7
177
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.522 cf2h C(O)CH3 ch3 ZN^1 #—NZ /CF3
II-B.523 cf2h C(O)CH3 ch3 ZN^1 #—NZ kCF3
II-B.524 cf2h C(O)CH3 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-B.525 cf2h C(O)CH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.526 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf3
II-B.527 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf3
II-B.528 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.529 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf3
II-B.530 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.531 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 #—Cl
II-B.532 cf2cf3 C(O)CH3 ch3 Cl Cl
178
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.533 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 #^j^CF3
II-B.534 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 #—Vocf3
II-B.535 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 #^yCF3 N
II-B.536 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 #^VCF3 N^7
II-B.537 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.538 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-B.539 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.540 CF2CF3 C(O)CH3 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-B.541 cf3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF3
II-B.542 cf3 c ( s ) nh2 ch3 CF2CF2CF3
179
Figure BR112012013482B1_D0052
180
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.553 cf3 C (S) nh2 ch3 #—ν' Ί '^CF,
II-B.554 cf3 c ( s ) nh2 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.555 cf3 c ( s ) nh2 ch3 N-N // Y #^S^CF3
II-B.556 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf3
II-B.557 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf3
II-B.558 cf2h c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.559 cf2h c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf3
II-B.560 cf2h c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.561 cf2h c ( s ) nh2 ch3 ci
II-B.562 cf2h c ( s ) nh2 ch3 Cl Cl
II-B.563 cf2h c ( s ) nh2 ch3
181
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.564 cf2h C (S) nh2 ch3 Vocf3
II-B.565 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #—Ç j^CFg N
II-B.566 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #—Ç 'VCFg N^7
II-B.567 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #-v
II-B.568 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #—NZ 1
II-B.569 cf2h c ( s ) nh2 ch3 #—N 1 \í^N
II-B.570 cf2h c ( s ) nh2 ch3 N-N #^5^(21=3
II-B.571 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 cf2cf3
II-B.572 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf3
II-B.573 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.574 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf3
II-B.575 cf2cf3 c ( s ) nh2 ch3 ch2cf2cf2h
182
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.576 CF2CF3 C (S) nh2 ch3 #—y~ ci
II-B.577 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #—Cl Cl
II-B.578 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 ’Vcf3
II-B.579 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 »—( Vocf3
II-B.580 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #^yCF3 N
II-B.581 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 #^>CF3 N^7
II-B.582 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.583 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-B.584 CF2CF3 c ( s ) nh2 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
183
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.585 CF2CF3 C (S) nh2 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-B.586 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-B.587 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
II-B.588 cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.589 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf3
II-B.590 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.591 cf3 C(O)NHCH3 ch3 Cl
II-B.592 cf3 C(O)NHCH3 ch3 Cl Cl
II-B.593 cf3 C(O)NHCH3 ch3 #^O^cp3
II-B.594 cf3 C(O)NHCH3 ch3 Vocf3
II-B.595 cf3 C(O)NHCH3 ch3 #—Ç Ycf3 N
II-B.596 cf3 C(O)NHCH3 ch3 #—VcF3 N^7
184
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.597 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ZN^1 #—NZ /CF3
II-B.598 cf3 C(O)NHCH3 ch3 ZN^1 #—NZ kCF3
II-B.599 cf3 C(O)NHCH3 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-B.600 cf3 C(O)NHCH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.601 cf2h C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-B.602 cf2h C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
II-B.603 cf2h C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.604 cf2h C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf3
II-B.605 cf2h C(O)NHCH3 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.606 cf2h C(O)NHCH3 ch3 #—Cl
II-B.607 cf2h C(O)NHCH3 ch3 Cl Cl
185
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.608 cf2h C(O)NHCH3 ch3 #^j^CF3
II-B.609 cf2h C(O)NHCH3 ch3 #—Vocf3
II-B.610 cf2h C(O)NHCH3 ch3 #^yCF3 N
II-B.611 cf2h C(O)NHCH3 ch3 N^7
II-B.612 cf2h C(O)NHCH3 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.613 cf2h C(O)NHCH3 ch3 zN^ #—NZ ^cf3
II-B.614 cf2h C(O)NHCH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.615 cf2h C(O)NHCH3 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-B.616 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf3
II-B.617 cf2cf3 C(O)NHCH3 ch3 cf2cf2cf3
186
Figure BR112012013482B1_D0053
187
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.628 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 #—NZ Ί
II-B.629 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 zWCF3 #—N 1 \í^N
II-B.630 CF2CF3 C(O)NHCH3 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.631 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf3
II-B.632 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf3
II-B.633 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.634 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf3
II-B.635 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.636 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 y~ θ·
II-B.637 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 Cl Cl
II-B.638 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #H^^CF3
188
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.639 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3
II-B.640 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—( y—CFg
II-B.641 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Ç 'VCFg N^7
II-B.642 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 /U #-NU
II-B.643 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—hí 1
II-B.644 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 /U #—N 1 \í^N
II-B.645 cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // v #^S^CF3
II-B.646 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf3
II-B.647 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf3
II-B.648 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.649 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf3
II-B.650 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
189
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.651 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—y~ ci
II-B.652 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—Cl Cl
II-B.653 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #^O^cp3
II-B.654 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #—Vocf3
II-B.655 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #^yCF3 N
II-B.656 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 #^>CF3 N^7
II-B.657 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 zN^ #—NZ /CF3
II-B.658 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 /N^ #—NZ ^cf3
II-B.659 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 zWCp3 #—N 1 \í^N
190
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3 R^
II-B.660 cf2h C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // V #^S^CF3
II-B.661 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf3
II-B.662 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf3
II-B.663 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 cf2cf2cf2h
II-B.664 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf3
II-B.665 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 ch2cf2cf2h
II-B.666 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 Cl
II-B.667 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 Cl Cl
II-B.668 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #^O^cp3
II-B.669 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 Vocf3
II-B.670 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—Ç ^cf3 N
II-B.671 cf2cf3 C(O)N(CH3)2 ch3 #—'VCF, N^7
191
Número do composto R1' ---27---------------- R2 —t7-- R3
II-B.672 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 zN^l #—NZ /CF3
II-B.673 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 ZN^1 #—NZ kCF3
II-B.674 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 z N^CF3 #—N 1
II-B.675 CF2CF3 C(O)N(CH3)2 ch3 N-N // v #^S^CF3
em que # denota a ligação na molécula
3. Compostos de Fórmula II-C
Entre os compostos da fórmula II, preferência também é dada aos compostos da fórmula II-C:
Figure BR112012013482B1_D0054
em que as variáveis R1', R2', R3' e R4 *' possuem os significados como dados acima na tabela A (ou tabela B) para os compostos de fórmula geral II-A, respectivamente, de fórmula II-B.
Tabela C: Em analogia aos compostos de fórmula II-A e
192 fórmula II-B, tal como descrito acima, a definição e combinação das variáveis de cada linha da tabela A (ou tabela B) dadas acima representam também exemplos preferidos de compostos de fórmula II-C de acordo com a presente invenção (Compostos II-C.l a II-C.675).
4. Fórmula II-D
Entre os compostos de fórmula II, preferência também é dada aos seguintes compostos da fórmula geral II-D:
Figure BR112012013482B1_D0055
R2 R3 (II-D) em que as variáveis R1, R2, R3 e R4 possuem os significados indicados acima na tabela A (ou tabela B) para os compostos de fórmula II-A, respectivamente, de fórmula II-B.
Tabela D: Em analogia aos compostos de fórmula II-A e fórmula II-B, tal como descrito acima, a definição e combinação das variáveis em cada linha da tabela A (ou tabela B) dadas acima representa também exemplos preferidos de compostos de fórmula II-D, de acordo com a presente invenção (Compostos II-D.l a II-D.675).
5. Fórmula II-E
Entre os compostos de fórmula II, preferência é também dada aos seguintes compostos de fórmula II-E:
193 significados os compostos em que
Figure BR112012013482B1_D0056
indicados acima de fórmula II-A, possuem os as variáveis tabela A (ou tabela B) para respectivamente, de fórmula
II-B.
Tabela E: Em analogia aos compostos de fórmula II-A e fórmula II-B, tal como descrito acima, a definição e combinação das variáveis em cada linha da tabela A (ou tabela B) dadas acima representa também exemplos preferidos de compostos de fórmula II-E, de acordo com a presente invenção (Compostos II-E.l a II-E.675).
6. Fórmula
II-F
Entre os compostos de fórmula (II), preferência é também dada aos fórmula (II-F):
compostos de (II-F)
Figure BR112012013482B1_D0057
possuem os seguintes
Figure BR112012013482B1_D0058
em que as variáveis significados indicados acima tabela A (ou tabela B) para os compostos de fórmula geral
II-A, respectivamente, de fórmula II-B.
Tabela F: Em analogia aos compostos de fórmula II-A e
194 fórmula II-B, tal como descrito acima, a definição e combinação das variáveis em cada linha da tabela A (ou tabela B) dadas acima representa também exemplos preferidos de compostos de fórmula II-F, de acordo com a presente invenção (Compostos II-F.l a II-F.675).
Estereoisômeros e formas polimórficas
Será percebido pelas pessoas versadas na técnica que os compostos da invenção podem existir e ser isolados como formas oticamente ativas e racêmicas. Compostos possuindo um ou mais centros quirais, incluindo aquele em um átomo de enxofre, podem estar presentes como enantiômeros individuais ou diastereoisômeros ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Por exemplo, é bem conhecido na técnica que compostos de sulfóxido podem ser oticamente ativos e podem existir como enantiômeros individuais ou misturas racêmicas. Além disso, os compostos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isômeros oticamente ativos. Onde os compostos da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isômeros óticos. A presente invenção engloba os enantiômeros ou diastereoisômeros específicas de cada composto, bem como as misturas de diferentes enantiômeros e/ou diastereoisômeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades úteis
195 aqui descritas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, por resolução das formas racêmicas por técnicas de cristalização seletivas, por síntese a partir de precursores oticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
Os compostos da presente invenção também podem estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como diferentes formas cristalinas ou sob a forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba diferentes formas cristalinas, bem como formas amorfas dos compostos da invenção.
Além disso, os compostos da invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. Os hidratos e solvatos dos compostos de fórmula (I) ou (II) são também objeto da invenção.
Sais
Além dos compostos neutros de fórmula (I) ou (II), as formas de sal dos compostos são também ativas contra pragas de animais. Os termos sal veterinariamente aceitável e sal agricolamente aceitável são utilizados ao longo de todo o relatório descritivo para descrever quaisquer sais
196 dos compostos que são aceitáveis para a administração para aplicações veterinárias e agrícolas, e que fornece o composto ativo na administração.
Nos casos em que compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis, os compostos podem estar na forma de um sal veterinariamente ou agricolamente aceitável. Sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos veterinariamente ou agricolamente aceitáveis. Os sais adequados incluem aqueles compreendendo metais alcalinos, tais como de litio, sódio ou potássio, metais alcalino terrosos tais como cálcio, magnésio e bário. Sais compreendendo metais de transição, incluindo, mas sem se limitar, ao manganês, cobre, zinco e ferro são também adequados. Além disso, os sais compreendendo cátions de amônio (NH44·) , bem como cátions de amônio substituídos, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por grupos alquila ou arila, são englobados pela invenção.
Sais derivados de ácidos inorgânicos incluindo, mas sem se limitar, aos ácidos de hidroaleto (HC1, HBr, HF, Hl), ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e semelhantes são particularmente adequados. Os sais inorgânicos adequados incluem também, mas não se limitam,
197 aos sais de bicarbonato e de carbonato. Em algumas modalidades, os exemplos de sais veterinariamente e agricolamente aceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos orgânicos, incluindo, mas sem se limitar, ao maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e (Xglicerofosfato. Obviamente, outros ácidos orgânicos aceitáveis podem ser utilizados.
Sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio ou litio) ou de metais alcalino-terrosos (por exemplo, de cálcio), dos compostos também podem ser feitos por reação de um resíduo suficientemente acidico nos compostos com um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
Sais veterinariamente e agricolamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um grupo funcional adequadamente ácido presente no composto, ou por reação de um ácido adequado com um grupo funcional adequadamente alcalino no composto da invenção.
Processos para a Preparação dos Compostos de Fórmulas (I) e (II) :
Os compostos de fórmulas (I) ou (II) podem ser
198 preparados por processos adaptados a partir daqueles descritos em WO 2008/14332 ou WO 2009/005110, ambos os quais sendo por meio disso incorporados por referência nas suas totalidades. Em particular, os compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser preparados pelos processos que são descritos abaixo. Será compreendido pelas pessoas versadas na técnica que certos grupos funcionais nos compostos e intermediários podem ser desprotegidos ou protegidos por grupos protetores adequados, conforme ensinado por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 3a edição, 1999. Além disso, será evidente para as pessoas versadas na técnica que os compostos e intermediários podem ser isolados por condições de desenvolvimento em meio aquoso padrão e, opcionalmente, purificados. Por exemplo, os compostos ou intermediários podem ser purificados por métodos cromatográficos ou cristalizados para produzir o produto desejado com pureza adequada.
Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) ou (II) podem ser preparados por reação de um composto de organo enxofre de fórmula (A) com um composto de fórmula (B) , conforme mostrado no Esquema 1 abaixo, em que as variáveis m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como descrito acima para os compostos de fórmula (I), e X representa um grupo de
199 saída.
Esquema 1
Figure BR112012013482B1_D0059
limitado, contanto que seja suficientemente reativo para ser deslocado por um ânion reativo derivado do composto (A). Grupos de saída adequados para a reação são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados, aos haletos, tais como cloreto, brometo, iodeto; sais de diazônio; arila, alquila e haloalquilsulfonatos tais como grupos tosilato, mesilato e triflato; alquilsulfato tais como metilsulfato; acetatos, trifluoracetatos e semelhantes. A reação é tipicamente realizada na presença de uma base adequada, que é capaz de desprotonar o próton α do composto (A) para formar um íon reativo. A base específica não é limitada, contanto que ela seja capaz de formar o ânion do composto (A) . As bases adequadas incluem bases não nucleofílicas fortes tais como diisopropilamida de lítio (LDA), bis(trimetilsilil)amida de lítio, tbutóxido de potássio e similares. Em algumas modalidades, onde R2 ou R3 é um grupo removedor de elétrons, tal como
200 uma porção éster, amida ou ciano, bases fracas tais como carbonato de sódio ou potássio são preferidas. Em algumas modalidades, a reação pode ser realizada em um solvente, de preferência, em um solvente aprótico polar.
O composto (A) pode ser preparado por oxidação de um precursor de tioéter adequado (C), como mostrado no Esquema 2 abaixo. Deste modo, a alquilação de tióis (Dl) ou (E2) com agentes alquilantes (El) e (D2), respectivamente, produzir intermediários de sulfureto (C) , que podem ser oxidados para produzir os intermediários sulfóxido ou sulfona (A) por tratamento com um agente oxidante tal como um derivado de peróxido, perácido, hipoclorito, periodato ou permanganato adequado. A alquilação de tióis é bem conhecida na técnica, e várias condições podem ser utilizadas (ver, por exemplo, J. Org. Chem URSS 1960, vol 2, 16-21 e 24-29; J. Org. Chem URSS 1960, vol 3, 11-14;. Peach, em Patai, The Chemistry of the Thiol Group, pt. 2, pp. 721-735). X denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato ou toluenossulfonato, ou similares. A reação de alquilação é preferivelmente realizada na presença de uma base em um solvente aprótico polar.
Os métodos preferidos para a conversão seletiva de sulfureto (C) em sulfóxidos (A), para os quais m é 1, são o
201 uso de peróxido de hidrogênio como oxidante na presença de hexafluorisopropanol, tal como descrito em Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3141-3144, ou o uso do ácido metacloroperbenzoico como agente oxidante na presença ou ausência de uma base em um clorofórmio ou diclorometano, temperatura ambiente. Outros solvente aprótico, tal como em temperaturas inferiores à métodos para a oxidação de compostos de sulfureto em sulfóxidos e de produtos sulfona são bem conhecidos na técnica, e qualquer procedimento adequado conhecido na técnica pode ser utilizado (por exemplo, para a síntese de sulfóxidos ver Varma et al., Org. Lett., 1999, 1, 189-191; Kim et al., Synthesis, 2002,
2484-2486;. Qian et al., Synlett, 2006, 709-712;. Matteucci et al., Org. Lett, 2003, 5, 235-237; Mba et al., Org. Lett, 2007, 9, 21-24; Karimi et al. ; Org. Lett., 2005, 7, 625628; para a preparação de sulfonas, ver Varma et al., Org. Lett, 1999, 1, 189-191; Jana et al., Org. Lett., 2003, 5,
3787-3790; Karimi et al., Org. Lett., 2005, 7, 625-628;
Shaabania et al., Tetrahedron, 2004, 60, 11415-11420).
Esquema 2
202
Figure BR112012013482B1_D0060
(D2) (Ε2)
O esquema 4 abaixo ilustra a preparação geral de agentes alquilantes (B) a partir de precursores hidróxi substituídos (F) por ativação do grupo funcional hidróxi, tal como um grupo de saída adequado X. A síntese de intermediários de fórmula (F) é descrita em WO 2007/147888, que é aqui incorporado por referência. Como descrito acima, não existem limitações no grupo de saída X nos compostos, contanto que eles confiram reatividade suficiente para os 10 intermediários para permitir a reação com o nucleófilo de enxofre desejado. Grupos de saída X adequados incluem, mas não estão limitados, aos grupos dos haletos, mesilato, triflato, ou tosilato. Em algumas modalidades, o grupo hidróxi pode ser convertido em um grupo de saída de 15 halogênio reativo, de acordo com métodos conhecidos (por exemplo, ver Brown, em Patai, The Chemistry of the Hyxroxyl Group, pt. 1, pp 595-622). Agentes de halogenação adequados incluem, mas não estão limitados, ao cloreto de tionila (SOC12, ver Pizey, Synthetic Reagents, vol. 1,
203 pp. 321-357, Wiley, Nova Iorque 1974), PC15, PC13,
POC13 e similares. Em outras modalidades, o haleto pode ser formado por reação do álcool com um haleto de hidrogênio ácido, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como cloreto de zinco.
técnica podem ser
Vários outros processos conhecidos na utilizados para preparar o precursor de haleto de alquila desejado.
Esquema 4
HO (F)
Conforme ilustrado no de fórmula conforme preparados (B)
Esquema 5 abaixo, os compostos (I) , em que R1,
R2, R3, R4,
R5, R6, n, m e p são anteriormente definidos, por alquilação agente alquilante (G), em saida adequado. Este método (I), para os
Esquema
R4 SH
Figure BR112012013482B1_D0061
(D1)
R quais
Figure BR112012013482B1_D0062
R‘ R (G) podem também ser do intermediário que X representa é preferido para
Será compreendido pelas pessoas (Dl) com um um os grupo de compostos
R
Figure BR112012013482B1_D0063
que os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados
204 por derivatização de outros compostos (I) ou por modificações habituais das vias de síntese descritas.
Quando os compostos de fórmula (I) ou (II) contêm resíduos adequadamente ácidos ou básicos, que permitem a formação de sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis sais, os compostos podem reagir com ácidos adequados, tal como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido dodecilbenzenossulfônico, brometo de metila, sulfato de dimetila ou sulfato de dietila, e similares, tipicamente a uma faixa de temperatura de cerca de -5 °C até cerca de 150 °C, de preferência de cerca de 0 a cerca de 20 °C, em um solvente adequado.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) ou (II) que contêm resíduos ácidos podem reagir com bases adequadas, incluindo bases de amina orgânicas ou bases inorgânicas tais como hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos.
A formação do sal é geralmente realizada em um agente de dissolução ou diluição. Adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos alifáticos como n-pentano, n-hexano ou éter
205 de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno ou xilenos, ou éteres tais como éter dietílico, éter metilterc-butílico, tetraidrofurano ou dioxano, adicionalmente cetonas, como acetona, metiletilcetona ou metilisopropilcetona, bem como hidrocarbonetos halogenados como clorobenzeno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio ou tetracloroetileno. Também misturas destes solventes podem ser utilizadas.
Para a preparação de sais dos compostos de fórmula (I) ou (II), os compostos e agentes formadores de sais são utilizados normalmente em uma proporção estequiométrica. O excesso de um ou do outro componente pode ser útil.
Se compostos individuais não podem ser preparados pelas vias acima descritas, podem ser preparados por derivatização de outros compostos ou por modificações habituais das vias de síntese descritas.
As misturas reacionais são tipicamente desenvolvidas de maneira habitual, por exemplo, por mistura de uma mistura de produto reacional contendo um solvente orgânico com água, separação das fases e, se apropriado, a purificação dos produtos brutos por cromatografia, por exemplo, em alumina ou sílica-gel. Se os intermediários e produtos finais são obtidos como sólidos, eles podem ser purificados por recristalização ou digestão.
206
Pragas controladas:
Os compostos de fórmulas (I) e (II) e os seus sais são particularmente eficazes para o controle de pragas de artópodes eficientemente, como aracnídeos, miriápodes e insetos, bem como endoparasitas.
Pragas controladas pelos compostos de fórmulas (I) e (II) incluem, por exemplo: Insetos da ordem dos lepidópteros (Lepidoptera), por exemplo, Agrotis ypsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anticarsia gemmatalis, Argyresthia conjugella, Autographa gamma, Bupalus piniarius, Cacoecia murinana, Capua reticulana, Cheimatobia brumata, Choristoneura fumiferana, Choristoneura occidentalis,
Cirphis unipuncta,
Cydia pomonella,
Dendrolimus pini,
Diaphania nitidalis,
Diatraea grandiosella,
Earias insulana, Elasmopalpus lignosellus,
Eupoecilia ambiguella,
Evetria bouliana,
Feltia subterrânea,
Galleria mellonella, Grapholitha funebrana,
Grapholitha molesta,
Heliothis armigera,
Heliothis virescens,
Heliothis zea, Hellula undalis,
Hibernia defoliaria,
Hyphantria cunea, Hyponomeuta malinellus,
Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria, Laphygma exigua, Leucoptera coffeella, Leucoptera scitella, Lithocolletis blancardella, Lobesia botrana, Loxostege sticticalis, Lymantria dispar, Lymantria monacha, Lyonetia
207 clerkella, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Orgyia pseudotsugata, Ostrinia nubilalis, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Phalera bucephala, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris brassicae, Plathypena scabra, Plutella xylostella, Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana, Scrobipalpula absoluta, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera frugiperda, Spodoptera littoralis, Spodoptera litura, Thaumatopoea pityocampa, Tortrix viridana, Trichoplusia ni e Zeiraphera canadensis;
Besouros (Coleoptera), por exemplo, Agrilus sinuatus, Agriotes lineatus, Agriotes obscurus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus díspar, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Aphthona euphoridae, Athous haemorrhoidalis, Atomaria linearis, Blastophagus piniperda, Blitophaga undata, Bruchus rufimanus, Bruchus pisorum, Bruchus lentis, Byctiscus betulae, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorrhynchus assimilis, Ceuthorrhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Ctenicera ssp., Diabrotica longicornis, Diabrotica semipunctata, Diabrotica 12-punctata Diabrotica speciosa, Diabrotica virgifera, Epilachna varivestis, Epitrix hirtipennis, Eutinobothrus brasiliensis, Hylobius abietis, Hypera brunneipennis,
208
Hypera postiça, Ips typographus, Lema bilineata, Lema melanopus,
Leptinotarsa decemlineata,
Limonius californicus,
Lissorhoptrus oryzophilus ,
Melanotus communis,
Meligethes aeneus,
Melolontha hippocastani ,
Melolontha melolontha, Oulema oryzae,
Otiorrhynchus sulcatus,
Otiorrhynchus ovatus, Phaedon cochleariae,
Phyllobius pyri, Phyllotreta chrysocephala, Phyllophaga spp-,
Phyllopertha horticola, Phyllotreta nemorum,
Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Sitona lineatus e
Sitophilus granaria·,
Moscas, mosquitos (Diptera), por exemplo, Aedes aegypti, Aedes albopictus,
Aedes vexans, Anastrepha ludens,
Anopheles maculipennis,
Anopheles crucians,
Anopheles albimanus,
Anopheles gambiae, Anopheles freeborni,
Anopheles leucosphyrus,
Anopheles minimus,
Anopheles guadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata,
Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax,
Chrysomya macellaria,
Chrysops discalis, Chrysops silacea,
Chrysops atlanticus,
Cochliomyia hominivorax, Contarinia sorghicola
Cordylobia anthropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens,
Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis,
Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae,
Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antique, Delia coarctata, Delia platura, Delia radicum, Dermatobia
209 hominis, Fannia canicularis, Geomyza Tripunctata, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsitans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca autumnalis, Musca domestica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami, Phorbia antiqua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimulium mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga spp., Simulium vittatum, Stomoxys calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineola, and Tabanus similis, Tipula oleracea e Tipula paludosa;
Tripses (Thysanoptera), por exemplo, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp., Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella tritici, Scirtothrips citri, Thrips oryzae, Thrips palmi e Thrips tabaci,
Cupins (Isoptera), por exemplo, Calotermes
210 flavicollis, Leucotermes flavipes, Heterotermes aureus,
Reticulitermes flavipes, Reticulitermes virginicus,
Reticulitermes lucifugus, Reticulitermes santonensis,
Reticulitermes grassei, Termes natalensis e Coptotermes
formosanus;
Baratas (Blattaria - Blattodea), por exemplo,
Blattella germanica, Blattella asahinae, Periplaneta americana, Periplaneta japonica, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuligginosa, Periplaneta australasiae, e Blatta orientalis;
Insetos, afideos, cigarrinhas, moscas brancas, insetos de cochonilhas, cigarras (Hemiptera), por exemplo, Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster integriceps, Euschistus impictiventris, Leptoglossus phyllopus, Lygus lineolaris, Lygus pratensis,
Nezara viridula, Piesma guadrata, Solubea insularás , Thyanta perditor, Acyrthosiphon onobrychis, Adelges laricis, Aphidula nasturtii, Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri, Aphis spiraecola, Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycaudus prunicola, Brevicoryne brassicae,
211
Capitophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea, Dysaphis pyri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri, Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli,
Psylla mali, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum insertum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa, Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand, Viteus vitifolii, Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp., e Arilus critatus;
Formigas, abelhas, exemplo, Athalia rosae,
Atta cephalotes, Atta vespas, vespões (Hymenoptera), por
Atta cephalotes, Atta capiguara, laevigata, Atta robusta, Atta sexdens, Atta texana,
Crematogaster spp.,
Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudinea, Lasius niger,
Monomorium pharaonis, Solenopsis geminata, Solenopsis invicta,
Solenopsis richteri,
Solenopsis xyloni,
Pogonomyrmex
212 barbatus, Pogonomyrmex californicus, Pheidole megacephala,
Dasymutilla occidentalis,
Bombus spp.,
Vespula sguamosa,
Paravespula vulgar is,
Paravespula pennsylvanica,
Paravespula germanica,
Dolichovespula maculata, Vespa crabro, Polistes rubiginosa,
Camponotus floridanus e
Linepithema humile;
grilos, gafanhotos, gafanhotos peregrinos (Orthoptera), por exemplo, Acheta domestica,
Gryllotalpa gryllotalpa,
Locusta migratória,
Melanoplus bivittatus,
Melanoplus femurrubrum,
Melanoplus mexicanus ,
Melanoplus sanguinipes,
Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata,
Schistocerca americana,
Schistocerca gregaria, Dociostaurus maroccanus,
Tachycines asynamorus,
Oedaleus senegalensis,
Zonozerus variegatus, Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Calliptamus italicus, Chortoicetes terminifera, e Locustana pardalina;
Aracnídeos, como aracnídeos (Acarina), por exemplo, das famílias Argasidae, Ixodidae e Sarcoptidae, como Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Ambryomma maculatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus microplus, Dermacentor silvarum, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis,
Ixodes holocyclus,
Ixodes pacificus,
213
Figure BR112012013482B1_D0064
thonyssus turicata,
Figure BR112012013482B1_D0065
Figure BR112012013482B1_D0066
Figure BR112012013482B1_D0067
Figure BR112012013482B1_D0068
Dermanyssus
Figure BR112012013482B1_D0069
Figure BR112012013482B1_D0070
r
Figure BR112012013482B1_D0071
Figure BR112012013482B1_D0072
evertsi, Sarcoptes scabie e Eriophyidae spp. como Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora e Eriophyes sheldoni; Tarsonemidae spp. como Phytonemus pallidus e Polyphagotarsonemus latus; Tenuipalpidae spp. como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp. como Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacificus,
Tetranychus telarius, Tetranychus urticae, Panonychus ulmi,
Panonychus citri e Oligonychus pratensis; Araneida, por exemplo, Latrodectus mactans, e Loxosceles reclusa·, pulgas (Siphonaptera), por exemplo, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Tunga penetrans e Nosopsyllus fasciatus.
Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Tunga penetrans, e fasciatus Nosopsyllus, traças, peixe prata (Thysanura), por exemplo, Lepisma saccharina e Thermobia domestica, centopeias (Chilopoda), por exemplo, Scutigera coleoptrata, diplópodes (Diplopoda), por exemplo, Narceus spp.,
214 forfículas (Dermaptera), por exemplo, Forficula auricularia, piolho (Phthiraptera), por exemplo, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus e Solenopotes capillatus.
Collembola (colêmbolos), por exemplo, Onychiurus ssp.
Eles também são eficazes para controlar nematoides: nematoides parasitas de plantas tais como os nematoides de nó da raiz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incógnita, Meloidogyne javanica e outras espécies de Meloidogyne; nematoides formadores de cisto, Globodera rostochiensis e outras espécies Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii e outras espécies de Heterodera; nematoides de escoriação de sementes, espécies Anguina; nematoides do caule e foliares, espécies Aphelenchoides; nematoides de picada, Belonolaimus longicaudatus e outras espécies de Belonolaimuis; nematoides do pinho, Bursaphelenchus xylophilus e outras espécies de Bursaphelenchus·, nematoides do anel, espécies de Criconema, espécies de Criconemella, espécies Criconemoides, espécies Mesocriconema; nematoides do caule e bulbo, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci e
215 outras espécies Ditylenchus; nematoides furadores, espécies de Dolichodorus; nematoides espirais, Heliocotylenchus multicinctus e outras espécies de Helicotylenchus, nematoides da bainha e relacionados com a bainha (sheatoid), espécies de Hemicycliophora e espécies de
Hemicriconemoides;
espécies de Hirshmanniella; nematoides lanceiros, espécies de
Hoploaimus;
nematoides do nó da raiz falsos; espécies de
Nacobbus;
nematoides de agulha,
Longidorus elongatus e outras espécies
Longidorus;
nematoides de lesão,
Pratylenchus neglectus,
Pratylenchus penetrans,
Pratylenchus curvitatus,
Pratylenchus goodeyi e outras espécies de Pratylenchus, nematoides escavadores,
Radopholus similis e outras espécies de Radopholus; nematoides reniformes, Rotylenchus robustus e outras espécies de Roylenchus; espécies de Scutellonema; nematoides de raiz grossa, Trichodorus primitivus e outras espécies de Trichodorus, espécies de Paratrichodorus; nematoides que impedem o desenvolvimento, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius e outras espécies
Tylenchorhynchus; nematoides de plantas cítricas, espécies
de Tylenchulus; nematoides de Dagger, espécies de
Xiphinema; e outras espécies de nematoides parasitas de
plantas.
Os compostos de fórmulas (I) e (II) e os seus sais
216 também são úteis para controlar aracnídeos (Arachinoidea) , tais como acarinos (Acarina) , por exemplo, das famílias Argasidae, Ixodidae e Sarcoptidae, como Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus microplus, Chorioptes spp., Dermacentor silvarum, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis,
Rhipicephalus appendiculatus,
Rhipicephalus evertsi,
Sarcoptes scabiei e Eriophyidae spp., tais como Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora e Eriophyes sheldoni; Tarsonemidae spp. tais como Phytonemus pallidus e
Polyphagotarsonemus latus; Tenuipalpidae spp. tais como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp. tais como Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacificus, Tetranychus telarius e Tetranychus urticae,
Panonychus ulmi, Panonychus citri, e oligonychus pratensis.
Os compostos de fórmulas (I) e (II) são particularmente úteis para controlar insetos, de preferência insetos que sugam ou picam, como insetos dos gêneros Thysanoptera, Diptera e Hemiptera, em particular as seguintes espécies:
Thysanoptera : Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella tritici, Scirtothrips citri,
217
Thrips oryzae, Thrips palmi e Thrips tabaci,
Diptera, por exemplo, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis, Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni, Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles guadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria, Chrysops discalis, Chrysops silacea, Chrysops atlanticus, Cochliomyia hominivorax, Contarinia sorghicola Cordylobia anthropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex guinguefasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antigue, Delia coarctata, Delia platura, Delia radicum, Dermatobia hominis, Fannia canicularis, Geomyza Tripunctata, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsitans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodiplosis eguestris, Hippelates spp., Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca autumnalis, Musca domestica, Muscina stabulans,
218
Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami, Phorbia antigua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimulium mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga spp., Simulium vittatum, Stomoxys calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineola e Tabanus similis, Tipula oleracea, e Tipula paludosa;
Hemiptera, em particular afídeos: Acyrthosiphon onobrychis, Adelges laricis, Aphidula nasturtii, Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri, Aphis spiraecola, Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacorthum solani, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycaudus prunicola, Brevicoryne brassicae, Capitophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea, Dysaphis pyri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Metopolophium dirhodum, Myzodes persicae, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus
219 varians, Nasonovia ribis-nigri, Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mali, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum insertum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa,
Sitobion avenae,
Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand e
Viteus vitifolii;
Os compostos de fórmulas (I) e (II) são também particularmente úteis para controlar insetos das ordens
Hemiptera e Thysanoptera.
Aplicações em Saúde Animal:
Um aspecto importante da invenção o uso dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou composições compreendendo os compostos para o tratamento de infestações/infecções por parasitas ou em animais. As composições da invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou (II) em combinação com um veiculo ou diluente veterinariamente aceitável e, opcionalmente, outros excipientes não ativos.
As composições podem estar em uma variedade de formas sólidas e liquidas que são adequadas para várias formas de aplicação ou a administração a um animal. Por exemplo, as composições veterinárias que compreendem os compostos da
220 invenção podem estar em formulações adequadas para administração oral, administração injetável, incluindo administração subcutânea e parenteral, e administração tópica, de verter, dérmica ou subdérmica. As formulações destinam-se a ser administradas a um animal incluindo, mas sem se limitar, aos mamíferos, aves e peixes. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados, aos seres humanos, gado, ovelha, cabras, lamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outros animais de criação ou domésticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outras aves de criação ou domésticas.
I. Composições veterinárias:
Como discutido acima, as composições da invenção podem estar em uma forma adequada para utilização oral (ver, por exemplo, a Patente Americana No. 4.564.631, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade), suplementos dietéticos, trociscos, pastilhas, mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, massas, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações para beber orais, pós ou grânulos dispersáveis, pré-misturas, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e
221 tais composições podem conter um ou mais agentes adoçantes, agentes de amargor, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas.
Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido alginico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, deste modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser utilizado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes Norte-Americanas Nos. 4,256,108; 4.166.452; e 4.265.874 (todos aqui incorporados por referência nas suas totalidades) para formar
222 comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
As formulações orais incluem cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. As cápsulas podem também ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis tais como propilenoglicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.
Em outra modalidade da invenção, a composição ativa pode ser administrada através de um liquido, e pode ser administrada topicamente ou oralmente. As formulações liquidas são aquelas em que as composições contendo liquido da invenção são administradas para a boca ou a garganta do animal, ou vertidas sobre a pele ou pelos do animal.
As composições da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de araquis ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados incluem fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais
223 derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monoleato de polioxietilenossorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, agentes de amargor, agentes flavorizantes e/ou conservantes.
Em uma modalidade, a composição da invenção pode estar na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem adequadas como veiculo carreador liquido. As microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um cotensoativo. Elas são líquidos translúcidos e isotrópicos.
As microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgoticulas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgoticulas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgoticulas pode ser menor do que 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsões) . O filme interfacial pode ser composto por uma alternância de moléculas ativas de superfície (SA) e coativas de superfície (Co-SA) que, através da redução da tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.
Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a
224 partir de glicerideos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerídeos, ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos.
Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser compreendida de triglicerídeos; em outra modalidade da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeos caprilicos/cápricos de
Ce-Cio.
Em outra modalidade da fase oleosa pode representar uma faixa % v/v de cerca de 2 a cerca de
15%; de cerca de a cerca de 10%; e de cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.
A fase aquosa pode incluir, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propilenoglicol, éteres de glicol, polietilenoglicóis ou glicerol. Em uma modalidade, glicol pode ser propilenoglicol, éter dietilenoglicolmonoetilico, dipropilenoglicolmonoetilico ou a fase aquosa representará uma éter suas misturas. Geralmente, proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.
Tensoativos para a microemulsão podem incluir éter dietilenoglicolmonoetilico, éter dipropilenoglicolmonometilico, glicerideos Ce-Cio poliglicolisados ou poligliceril-6-dioleato. Além destes agentes tensoativos, os cotensoativos podem incluir álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
225
Alguns compostos são comuns aos três componentes acima discutidos, isto é, a fase aquosa, tensoativo e cotensoativo.
No entanto, está bem dentro do nível de habilidade do clinico usar compostos diferentes para cada componente da mesma formulação. Em uma modalidade para a quantidade de tensoativo/cotensoativo, a razão de de 1/7 a cerca de cerca cotensoativo para tensoativo será
de 1/2. Em outra modalidade para a quantidade de
cotensoativo, haverá cerca de 25 a cerca de 75% v/v de
tensoativo e de cerca de 10 a cerca de 55% v/v de
cotensoativo na microemulsão.
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Os agentes adoçantes tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.
As suspensões aquosas podem conter o material ativo
226 misturado com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Estes excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma de acácia; dispersantes ou agentes umidificantes incluem fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monoleato de polioxietilenossorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de polietilenossorbitano.
As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou npropila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes f lavorizantes e um ou mais agentes adoçantes e/ou agentes de amargor, tais como aqueles estabelecidos acima.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a
227 preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água podem fornecer o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou agentes molhantes adequados são exemplificados por aqueles já acima mencionados. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, de amargor, flavorizantes e corantes podem também estar presentes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, agente(s) flavorizante(s) e/ou agente(s) corante(s).
Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de modalidades em uma forma de pasta incluem, mas não estão limitadas, àquelas descritas nas Patentes Americanas Nos. 6.787.342 e 7.001.889 (cada uma das quais sendo aqui incorporadas por referência). Além dos compostos da invenção, a pasta pode ainda conter sílica fumigada; um modificador de viscosidade; um veículo; opcionalmente, um absorvente; e, opcionalmente, um corante, estabilizante, tensoativo ou conservante.
Em uma modalidade da formulação, a formulação pode ser
228 uma pasta que contém os compostos da invenção, sílica fumigada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante e um veículo hidrofílico que é triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerídeo.
A pasta pode também incluir um modificador de viscosidade. Modificadores de viscosidade adequados incluem, mas não estão limitados, aos polietilenoglicóis (PEG) incluindo, mas sem se limitar, ao PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenoglicol, monoleato de polioxietileno (20) sorbitano (polissorbato 80 ou Tween 80), ou poloxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81); um absorvente tal como carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido e celulose e seus derivados; e um corante incluindo, mas sem se limitar, ao dióxido de titânio óxido de ferro, ou verniz alumínio FD&C Blue #1.
Em algumas modalidades, as composições podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os dispersantes ou agentes molhantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável,
229 por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Cossolventes tais como etanol, propilenoglicol, glicerolformal ou polietilenoglicóis também podem ser utilizados. Conservantes, tais como álcool benzílico ou fenol, podem ser utilizados.
Além disso, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para esta finalidade, um óleo fixo suave pode ser utilizado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como o ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
As formulações tópicas, dérmicas e subcutâneas podem incluir, a título de exemplo não limitativo, emulsões, cremes, unguentos, géis, pastas, pós, xampus, formulações para verter, formulações prontas para uso, soluções e suspensões spot-on, imersões e sprays. A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da invenção dentre o(s) agente(s) ativo(s) nisso, sob a forma de uma composição spot-on, de verter ou de pulverizar, pode permitir que a composição inventiva seja absorvida através da pele para alcançar níveis sistêmicos, distribuídos através das glândulas
230 sebáceas ou na superfície da pele alcançando níveis por todo o revestimento. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, eles podem atuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de longa duração (até vários meses). Formulações spot-on são tipicamente aplicadas em uma região localizada que se refere a uma área diferente de todo o animal. Em uma modalidade, o local pode ser entre os ombros. Em outra modalidade, ele pode ser uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabeça até a cauda do animal.
Formulações pour-on são descritas na Patente NorteAmericana No. 6,010,710, também aqui incorporada por referência. Formulações pour-on podem ser vantajosamente oleosas, e compreendem geralmente um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo se o último não for solúvel no diluente.
Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na invenção incluem, mas não estão limitados, ao citrato de acetiltributila, ésteres de ácidos graxos tais como éster dimetílico, adipato de diisobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzílico, álcool etílico, butilodiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dipropilenoglicol-n-butílico, etanol, isopropanol, metanol,
231 éter etilenoglicolmonoetílico, éter etilenoglicolmonometílico, monometilacetamida, éter dipropilenoglicolmonometílico, polioxietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, 2-pirrolidona (por exemplo, Nmetilpirrolidona), éter dietilenoglicolmonoetilico, etilenoglicol, triacetina, ésteres Ci-Cio de ácidos carboxilicos, tal como acetato de butila ou octila, e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
0 solvente será utilizado em proporção com a
concentração do composto de agente ativo e a sua
solubilidade neste solvente. Será tentado possuir o menor
volume possível. O veiculo compõe até a diferença até 100%.
Um veiculo ou diluente para as formulações pode incluir dimetilsulfóxido (DMSO), derivados de glicol, tais como, por exemplo, propilenoglicol, éteres de glicol, polietilenoglicóis ou glicerol. Como veiculo ou diluente, menção pode também ser feita aos óleos vegetais, tais como, mas sem se limitar a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de castóreo, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de sementes de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais tais como, mas sem se limitar, a petrolato, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerideos
232 de cadeia média (C8 a Ci2) .
Em outra modalidade da invenção, um emoliente e/ou agente de dispersão e/ou agente formador de película pode ser adicionado. Em uma modalidade, o emoliente e/ou agente de dispersão e/ou agente formador de película pode ser:
(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tais como óleos de polidimetilsiloxano (PDMS)), por exemplo, aqueles contendo funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, (b) agentes tensoativos aniônicos tais como estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo, aqueles derivados de óleo de coco), (c) tensoativos catiônicos incluem sais de amônio quaternários solúveis em água de fórmula N+R'RR'R, Y~, em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto
233 opcionalmente hidroxilado e Y~ é um ânion de um ácido forte tal como os ânions haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está entre os tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (d) sais de amina de fórmula N+HR'RR', em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, polissorbato 80), éteres alquílicos polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, como éter polioxipropilenostirol; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados do óleo de castóreo, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) tensoativos anfotéricos tais como os compostos lauril substituídos de betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.
Em uma modalidade da quantidade de emoliente, o emoliente utilizado pode estar em uma proporção de cerca de 0,1 a 50%, ou de 0,25 a 5% em volume. Em outra modalidade, o emoliente utilizado pode estar em uma proporção de cerca
234 de 0,1% a cerca de 30%, de cerca de 1% a cerca de 30%, de cerca de 1% a cerca de 20% ou de cerca de 5% a cerca de 20% em volume.
Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de solução pronta para uso tal como é descrito na Patente Americana No. 6.395.765, aqui incorporada por referência. Além dos compostos da invenção, a solução pronta para usar pode conter um inibidor de cristalização e um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos. Em algumas modalidades, água pode ser incluída com o solvente orgânico.
Em várias modalidades da invenção, as composições podem incluir um inibidor de cristalização em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50% (p/v) ou de cerca de 5 a cerca de 40% (p/v) com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, a quantidade de inibidor de cristalização nas formulações da invenção pode ser de cerca de 1% a cerca de 30%, de cerca de 5% a cerca de 20%, de cerca de 1% a cerca de 15% ou de cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) . O tipo de inibidor de cristalização utilizado nas formulações da invenção não estão limitados, contanto que funcionem para inibir a cristalização dos agentes ativos ou inativos da formulação. Por exemplo, em certas modalidades da invenção, um solvente ou cossolvente da
235 formulação pode também funcionar como um inibidor de cristalização se ele inibir suficientemente a formação de cristais que se formam ao longo do tempo quando a formulação é administrada.
Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados, à:
(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzílico, dimetilformamida, dimetilacetamida, metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, 2-pirrolidona, Nmanitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de sorbitano;
lecitina ou carboximetilcelulose de sódio; ou derivados acrílicos, tais como acrilatos ou metacrilatos ou polímeros ou copolímeros dos mesmos, polietilenoglicóis (PEG) ou polímeros contendo polietilenoglicóis, tal como glicofurol e semelhantes, e outros;
(b) tensoativos aniônicos, como estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, os quais incluem, mas não estão limitados, a lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctilsulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por
236 exemplo, óleo de coco);
(c) agentes tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'RR' RY~, em que os radicais R são idênticos ou radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y~ é um ânion de um ácido forte, tal como ânions haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;
(d) sais de amina de fórmula N+HR'RR', em que os radicais R são idênticos ou radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados diferentes; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;
(e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres opcionalmente polioxietilenados de sorbitano, por exemplo, polissorbato 80, ou éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de castóreo, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;
(f) tensoativos anfotéricos, tais como compostos lauril substituídos de betaína;
(g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados em (a)-(f) acima; ou
237 (h) um solvente orgânico ou mistura de solventes que inibem a formação de cristais ou sólido amorfo após a formulação ser administrada.
Em uma modalidade do inibidor de cristalização, um par inibidor de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de filme tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes serão selecionados a partir dos compostos mencionados acima como inibidores de cristalização.
Em algumas modalidades, o(s) solvente(s) orgânico(s) pode(m) possuir uma constante dielétrica entre cerca de 10 e cerca de 35 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. Em outras modalidades, o solvente orgânico pode possuir uma constante dielétrica entre cerca de 10 e cerca de 40 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. O conteúdo deste solvente orgânico ou mistura de solventes na composição global não está limitado e estará presente em uma quantidade suficiente para dissolver os componentes desejados até uma concentração desejada. Como discutido acima, o solvente orgânico pode também funcionar como um inibidor de cristalização na formulação.
Em algumas modalidades, um ou mais solvente(s) orgânico(s) pode(m) possuir um ponto de ebulição inferior a cerca de 100 °C, ou abaixo de cerca de 80 °C. Em outras
238 modalidades, o(s) solvente(s) orgânico(s) pode(m) possuir um ponto de ebulição inferior a cerca de 300 °C, abaixo de cerca de 250 °C, abaixo de cerca de 230 °C, abaixo de cerca de 210 °C ou abaixo de cerca de 200 °C.
Em algumas modalidades em que há uma mistura de solventes, isto é, um solvente e um cossolvente, os solventes podem estar presentes na composição em uma razão peso/peso (p/p) de cerca de 1/50 até cerca de 1/1. Tipicamente, os solventes estarão em uma proporção de cerca de 1/30 até cerca de 1/1, de cerca de 1/20 a cerca de 1/1, ou de cerca de 1/15 a cerca de 1/1 em peso. De preferência, os dois solventes estarão presentes em uma proporção peso/peso de cerca de 1/15 a cerca de 1/2. Em algumas modalidades, pelo menos um dos presentes pode atuar para melhorar a solubilidade do agente ativo ou como um promotor de secagem. Em modalidades particulares, pelo menos um dos solventes será miscivel com água.
A formulação pode também compreender um agente antioxidante destinado a inibir a oxidação ao ar, este agente podendo estar presente em uma proporção de cerca de 0, 005 a cerca de 1% (p/v) , de cerca de 0,01 a cerca de 0,1%, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.
Em uma modalidade do agente formador de filme, os agentes são do tipo polimérico, que inclui, mas não está
239 limitado, aos vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.
Em uma modalidade dos agentes tensoativos, os agentes incluem, mas não estão limitados, àqueles feitos de tensoativos não iônicos; em outra modalidade dos agentes ativos de superfície, o agente é um éster polioxietilenado
de sorbitano e, em ainda outra modalidade do agente
tensoativo, os agentes incluem os vários graus de
polissorbato, por exemplo, polissorbato 80.
Em outra modalidade da invenção, o agente formador de
filme e o agente tensoativo podem ser incorporados em quantidades semelhantes ou idênticas dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado em outros locais.
O inibidor de cristalização inibe a formação de cristais sobre o revestimento e melhora a manutenção da aparência cosmética da pele ou dos pelos; isto é, sem uma tendência para a aderência ou para uma aparência aderente, apesar da alta concentração de material ativo. Substâncias diferentes daquelas mencionadas aqui podem ser utilizadas como inibidores de cristalização na presente invenção. Em uma modalidade, a eficácia do inibidor de cristalização pode ser demonstrada por um teste de acordo com o qual 0,3
240 mL de uma solução compreendendo 10% (p/v) do agente ativo em um solvente apropriado, tal como definido acima, e 10% (p/v) do composto atuando como um inibidor de cristalização são colocados em uma lâmina de vidro a 20 °C durante 24 horas, após o que menos de 10 cristais, de preferência 0 cristais, são observados a olho nu sobre a lâmina de vidro.
Em uma modalidade dos agentes antioxidantes, os agentes são aqueles convencionais na técnica e incluem, mas não estão limitados, ao hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou uma mistura de pelo menos dois compostos com propriedades antioxidantes.
Os adjuvantes de formulação discutidos acima são bem conhecidos para o profissional versado nesta técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos componentes, tal como acima definido; vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.
O volume da formulação aplicada dependerá do tipo de animal e do tamanho do animal, bem como da força da
241 formulação e a potência dos agentes ativos. Em uma modalidade, uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 20 mL da formulação pode ser aplicada ao animal. Em outra modalidade para o volume, o volume pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10 mL, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 10 mL ou de cerca de 0,3 a cerca de 3 mL.
Em outra modalidade da invenção, a aplicação de uma formulação para unção puntiforme de acordo com a presente invenção pode também proporcionar eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada ao mamífero ou ave. As formulações de unção proporcionar a administração tópica puntiforme para de um solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada para aplicação intermitente a um ponto no animal, geralmente entre os dois ombros (solução tipo de unção puntiforme).
Para formulações de unção puntiforme, o veículo pode ser um veículo carreador líquido, tal como descrito na Patente Americana No. 6.426.333 (aqui incorporada por referência), que em uma modalidade da formulação de unção puntiforme pode compreender um solvente ou mistura de solventes incluindo, mas sem se limitar, à acetona, um álcool alifático tal como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol,
242 nonanol, ciclopentanol, cicloexanol, etilenoglicol, propilenoglicol e similares; um álcool aromático, tal como fenol, cresol, naftol, álcool benzílico e similares; acetonitrila, butildiglicol, uma amida orgânica, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, monometilacetamida, 2pirrolidona, N-metilpirrolidona, vinilpirrolidona e similares; dimetilsulfóxido (DMSO), um polímero de glicol ou um éter do mesmo, tal como polietilenoglicol (PEG) de vários graus, polipropilenoglicóis de vários graus, éter dipropilenoglicol-n-butílico, éter etilenoglicolmonoetílico, éter etilenoglicolmonometílico, éter dipropilenoglicolmonometílico, éter dietilenoglicolmonoetílico, etilenoglicol, ésteres do ácido
graxo de ftalato de dietila, como o éster dietílico ou
adipato de diisobutila, ou uma mistura de pelo menos dois
destes solventes.
0 veículo líquido pode conter, opcionalmente, um
inibidor de cristalização incluindo, mas sem se limitar, àqueles descritos em (a) a (h) acima, ou um composto que pode atuar tanto como solvente quanto como inibidor de cristalização (como definido acima), ou uma mistura destes inibidores de cristalização.
Formulações de unção puntiforme podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos no veículo
243 farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação de unção puntiforme pode ser preparada por encapsulamento do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações irão variar em relação ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratada, da gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
As formas de dosagem podem conter tipicamente de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 g. Em outras modalidades, a forma de dosagem pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Em uma modalidade da forma de dosagem, a dosagem pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 1000 mg.
Em uma modalidade da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 10% de peso/volume. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 2% de peso/volume. Em ainda outra modalidade da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma
244 concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% de peso/volume.
Em ainda outra modalidade da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração cerca de 1% de peso/volume.
II. Métodos de tratamento:
Como discutido acima, os compostos de fórmulas (I) e (II) são eficazes contra ectoparasitas e os endoparasitas e podem ser utilizados para tratar e prevenir as infestações parasiticas em ou nos animais. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma infecção ectoparasitária em ou no animal (por exemplo, um mamífero ou ave) compreendendo a administração de uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II) , ou sais veterinariamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição da invenção, ao animal.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma infecção endoparasitária em um animal, compreendendo a administração de uma quantidade endoparasticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II) , ou sais ve terinariamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição compreendendo os compostos ao animal.
Em ainda outra modalidade da invenção, um método fornecido para o tratamento ou prevenção de uma infestação
245 parasítica em um local, que compreende a administração ou a aplicação de uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou sais veterinariamente aceitávei dos mesmos ao local. Em relação às aplicações à saúde animal, local tenciona significar um habitat, solo fértil, área, material ou ambiente em que um parasita está crescendo ou pode crescer, incluindo no ou em um animal.
Mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados, a seres humanos, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Em uma modalidade da invenção, os mamíferos tratados são seres humanos, cães ou gatos.
Em uma modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais inseto ou aracnídeo incluindo aqueles dos gêneros, Ctenocephalides,
Rhipicephalus,
Haemaphysalis,
Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma,
Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes,
Chorioptes,
Hypoderma,
Damalinia,
Linognathus,
Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.
Em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é do gênero, Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados, a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos,
246 varejeiras e suas combinações. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados, a pulgas de cães e gatos {Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. e similares), carrapatos {Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. e similares), e ácaros {Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. e similares), piolhos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. e similares), mosquitos {Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., e similares) e moscas {Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., e similares). Em ainda outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um pulga e/ou carrapato.
Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados, aos carrapatos do gênero
Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato bovino), e decoloratus e annulatus; miiases tais como
Dermatobia hominis (conhecida como Berne no
Brasil)
Cochliomyia hominivorax (mosca verde); miiases de ovelhas, como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como blowfly strike na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) . Moscas particulares, isto é, aquelas cujo adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca dos chifres); piolhos, como Linognathus vitulorum, etc.,
247 ácaros, tais como Sarcoptes scabici e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica como sendo prejudiciais para animais e seres humanos. Estes incluem, por exemplo, larvas de dipteros que migram.
Quando um agente antielmintico é adicionado à composição da invenção, a composição pode também ser usada para tratar contra endoparasitas, tais como aqueles helmintos selecionados do grupo consistindo de Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria,
Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus,
Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum,
Ostertagia, Oxyuris spp., Toxocara, Strongyloides,
Strongylus spp., Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e
Trichostrongylus.
Em outra modalidade da invenção, os compostos e as
composições da invenção são adequados para o controle de
pragas, tais como insetos selecionados do grupo consistindo de Blatella germânica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e combinações dos mesmos.
Os nematoides fitoparasiticos incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp.,
248
Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Além disso, com ou sem os outros agentes pesticidas adicionado à composição, a invenção também pode ser usada para tratar outras pragas que incluem, mas não estão limitadas, as pragas:
(1) da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber;
(2) da ordem de Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus;
(3) da ordem de Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp. ;
(4) da ordem de Symphyla, por exemplo, Scutigerella immaculata;
(5) da ordem de Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina;
(6) da ordem de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus;
(7) da ordem de Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germânica·, (8) da ordem de Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp,
249
Hoplocampa spp, Lasius spp, Monomorium pharaonis e Vespa spp. ;
(9) da ordem de Siphonaptera, por exemplo, Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.;
(10) da ordem de Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.·, (11) da classe de Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;
(12) da classe de Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.;
(13) da ordem de Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum,
250
Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp.,
Bruchidius obtectus,
Bruchus spp.,
Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus,
Conoderus spp.,
Cosmopolites spp.,
Costelytra zealandica,
Curculio spp.,
Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp.,
Diabrotica sppEpilachna spp.,
Faustinus cubae, Gibbium psylloides,
Heteronychus arator, Hylamorpha elegans,
Hylotrupes bajulus, Hypera postiça, Hypothenemus spp.,
Lachnosterna consanguinea,
Leptinotarsa decemlineata,
Lissorhoptrus oryzophilus,
Lixus spp.,
Lyctus spp.,
Meligethes aeneus,
Melolontha melolontha,
Migdolus spp.,
Monochamus spp.,
Naupactus xanthographus,
Niptus hololeucus,
Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis,
Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp.,
Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;
(14) da ordem de Diptera, por exemplo, Aedes spp.,
Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp.,
Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp.,
251
Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp.,
Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;
(15) da classe de Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;
(16) da classe do helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale,
Ancylostoma ceylanicum,
Ancylostoma braziliensis,
Ancylostoma spp.,
Ascaris lubricoides,
Ascaris spp.,
Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp.,
Dicrocoelium spp,
Dictyocaulus filaria,
Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis,
Echinococcus granulosus,
Echinococcus multilocularis,
Enterobius vermicularis,
Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp.,
Loa Loa,
Nematodirus spp.,
Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp.,
Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp.
Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis,
Strongyloides spp.,
Taenia saginata,
Taenia solium,
252
Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti. ;
(17) da ordem de Heteroptera, por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma guadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;
(18) da ordem de Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna
253 lanigera, Cercopidae,
Ceroplastes spp.,
Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis,
Chlorita onukii,
Chromaphis juglandicola,
Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli,
Coccus spp.,
Cryptomyzus ribis,
Dalbulus spp., Dialeurodes spp.,
Diaphorina spp.,
Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp.,
Dysaphis spp.,
Dysmicoccus spp.,
Empoasca spp.,
Eriosoma spp.,
Erythroneura spp., Euscelis bilobatus,
Geococcus coffeae,
Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp.,
Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus,
Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi,
Macrosiphum spp.,
Mahanarva fimbriolata,
Melanaphis sacchari,
Metcalfiella spp.,
Metopolophium dirhodum,
Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp.,
Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens,
Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae,
Paratrioza spp.,
Parlatoria spp.,
Pemphigus spp.,
Peregrinus maidis,
Phenacoccus spp.,
Phloeomyzus passerinii,
Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae,
Planococcus spp.,
Protopulvinaria pyriformis,
Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp.,
Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp.,
Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp.,
Saissetia spp.,
Scaphoides titanus, Schizaphis graminum,
254
Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furei fera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;
(19) da ordem de Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.·, (20) da ordem de Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Bphestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera
255 spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella,
Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;
(21) da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus,
Blatta orientalis, Blattella germanica,
Gryllotalpa spp.,
Leucophaea maderae,
Locusta spp.,
Melanoplus spp.,
Periplaneta americana,
Schistocerca gregaria.;
(22) da ordem de Thysanoptera, por exemplo,
Baliothrips biformis,
Enneothrips flavens,
Frankliniella spp., Heliothrips spp.,
Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp.,
Taeniothrips cardamoni,
Thrips spp.;
(23) da classe de Protozoa, por exemplo, Eimeria spp.
Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou combinações da mesma.
Ingredientes farmacêuticos, pesticidas ou veterinários ativos adicionais que incluem, mas não estão limitados, a parasiticidas incluindo acaricidas, antielminticos, endectócidos e insecticidas, podem também ser adicionados às composições da presente invenção.
Agentes antiparasitários podem incluir agentes tanto ectoparasiticidas quanto endoparasiticidas.
Agentes farmacêuticos veterinários são bem conhecidos na técnica
256 (ver, por exemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (Janeiro de 2005)) e incluem, mas não estão limitados, à acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetoidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocaproico, hidrogenossulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, à base de lipídeo de anfotericina B, ampicilina, amprólio, antiácidos (orais), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, bussulfano, tartarato de butorfanol,
257 cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproeptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantrolene sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona,
258 dexpantenol, dexraazoxano, dextrana, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetilsulfóxido, dinoprost trometamina, difenilidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrona, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico.EDTA cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilato, de cálcio, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato
de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia com
pentobarbital, famotidina, ácidos graxos
(essenciais/ômega), felbamato, fenbendazol, fentanil,
sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronil,
de acetato flucitosina, florfenicol, fluconazol, fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracila fluticasona, maleato de (5-FU), fluoxetina, propionato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato
259 de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glicocorticoides, glicosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, glutâmero de hemoglobina-200 (Oxyglobina®) , heparina, hetastarch, hialuronato de sódio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidróxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina de sódio, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto (de sódio/potássio) , ipecacuanha (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrana, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulim/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina cetorolaco, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerideos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina,
260 metadona, metazolamida, mandelato de metenamina/hipurato, metimazol, metionina, metocarbamol, methoexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartarato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina sódica, acetato de octreotida, olsalazina sóica, omeprozol, ondansetrona, opiáceos antidiarreicos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitetraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas, incluindo penicilina G e penicilina potássica, pentazocina, pentobarbital de sódio, pentosanopolissulfato de sódio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína de sódio, feromônios, fosfato parenteral,
261 fitonadiona/vitamina
K-l, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção para acne de propionibactéria, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psílio hidrofílico pirantel pamoato, brometo de piridostigmina, muciloide, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosilmetionina (SAMe), salina/laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina/1deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo de leite, bicarbonato de sódio, poliestirenossulfonato de sódio, estibogliconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succímero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetoprima, sulfametoxazol/trimetoprima, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprima, sulfassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida
262 sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, trimcinolona acetonida, trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina com prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, varfarina de sódio, xilazina, ioimbina, zafirlucast, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.
Em uma modalidade da invenção, os compostos arilpirazol podem ser adicionados às composições da invenção. Arilpirazóis podem incluir, mas não estão limitados, àqueles descritos nas Patente Americanas Nos. 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540;
6.685.954 e 6.998.131, todas as quais sendo por meio deste documento incorporadas por referência nas suas totalidades, - cada uma atribuída à Merial, Ltd., Duluth, GA). Um composto arilpirazol particularmente preferido que pode ser combinado com os compostos da invenção é o fipronil (5amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil] -4(trifluormetilsulfinil)pirazol-3-carbonitrila, No. CAS
263
120068-37-3).
Em outra modalidade da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, antielminticos, antiparasitários e insecticidas conhecida) pode ser adicionado às composições da invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos. 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 e 6.399.786, todas as quais sendo por meio disso incorporadas por referência nas suas totalidades. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura citada acima.
Em outra modalidade, os compostos antielminticos da classe de aminoacetonitrila (AAD) dos compostos tais como monepantel (ZOLVIX) e similares podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54;. Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181.
As composições da invenção podem também ser combinadas com compostos paraerquamidas e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et al., Research in
264
Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;. E Ostlind et al., Medicai and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). A família de compostos paraerquamida é uma classe de compostos que inclui um núcleo espirodioxepinoindol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família de marcfortina estruturalmente relacionada de compostos, tais como marcfortinas A-C, é também conhecida e pode ser combinada com as formulações da invenção (ver J. Chem Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivados paraerquamida podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, na Patente Americana 5.703.078 e na Patente Americana 5.750.695, todas as quais sendo aqui incorporadas por referência nas suas totalidades.
Em outra modalidade, as composições da invenção podem ser combinadas com compostos antielmínticos ciclodepsipeptídicos, incluindo emodepsida (ver Willson et al., Parasitology, Janeiro de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).
Em outra modalidade da invenção, a classe de acaricidas ou insecticidas conhecida como reguladores de crescimento de insetos (IGRs) pode também ser adicionado às
265 composições da invenção. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos pelo clínico e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Todos estes compostos atuam pela interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente Americana No. 3.748.356; Patente Americana No. 3.818.047; Patente Americana No. 4.225.598; Patente Americana No. 4.798.837; Patente Americana No. 4.751.225, EP 0 179 022 ou GB 2 140 010, bem como as Patentes Americanas Nos 6.096.329 e 6.685.954, todas as quais sendo por meio disso incorporadas por referência nas suas totalidades. Exemplos de IGRs adequados para uso podem incluir, mas não estão limitados, ao metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurom, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas e 1-(2,6difluorbenzoil)-3-(2-flúor-4-(trifluormetil)fenilureia.
Um agente antielmíntico que pode ser combinado com as composições da invenção pode ser um composto benzenodissulfonamida, que inclui, mas não está limitado, ao clorsulon; ou um agente cestodal, que inclui, mas não está limitado, ao praziquantel, pirantel ou morantel.
Em algumas modalidades, um agente parasiticida que pode ser combinado com as composições da invenção podem ser
266 um peptídeo ou proteína biologicamente ativo incluindo, mas sem se limitar, aos depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular estimulando os receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma modalidade do depsipeptídeo, o depsipeptídeo pode ser emodepsida.
Em outras modalidades, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado de piridilmetila substituído, tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos acima e, por exemplo, na Patente Americana No. 4.742.060 ou EP 0 892 060, ambos são por meio disso incorporados por referência nas suas totalidades.
Para endoparasitas, parasiticidas que podem ser combinados incluem, mas não estão limitados, ao pirantel, morantel, benzimidazóis (incluindo albendazol, cambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oxfendazol, oxibendazol, triclabendazol, mebendazol e netobimina), levamisol, closantel, rafoxanida, nitroxinil, disofenol e paraerquamida. Para ectoparasitas, insecticidas que podem ser combinados também incluem, mas não estão limitados, aos piretroides, organofosfatos e neonicotinoides, como imidacloprid, bem como compostos tais como metaflumizona,
267 amitraz e antagonistas do receptor da rianodina.
As composições da invenção podem também compreender um composto lactona macrociclico antiparasitário em combinação com o composto ativo da invenção. As lactonas macrociclicas incluem, mas não estão limitadas, às avermectinas, como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1.694.554 e milbemicinas, tal como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das ditas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de composições compreendendo lactonas macrociclicas incluem, mas não estão limitadas, àquelas descritas nas Patentes Americanas Nos. 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 e 6.998.131, todas as quais sendo aqui incorporadas por referência nas suas totalidades; - cada uma atribuída à Merial, Ltd., Duluth,
GA.
Os compostos lactona macrociclicos são conhecidos na técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na técnica. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, aos trabalhos Ivermectin and Abamectin, 1989, por M.H.
268
Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., ou Albers-Schõnberg et al. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, Veterinary Parasitology, vol. 49, No. 1, Julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, referência pode ser feita, inter alia, à Davies H.G. et al. , 1986, Avermectins and Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Americana No. 4.134.973 e EP 0 677 054.
Lactonas macrociclicas são produtos naturais ou são derivados semissintéticos dos mesmos. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, por exemplo, através do compartilhamento de um anel lactona macrociclico de 16-membros complexo. As avermectinas de produtos naturais são divulgadas na Patente Americana No. 4.310.519 e os compostos 22,23-diidro avermectina são divulgados na Patente Americana No. 4.199.569, cada uma das quais sendo aqui incorporada por referência. Menção é feita também às Patentes Americanas Nos. 4.468.390, 5.824.653, EP 0 007 812 Al, Relatório Descritivo da Patente 1 390 336, EP 0 002 916 e à Patente da Nova Zelândia No. 237 086, inter alia, todas as quais sendo incorporadas por referência nas
269 suas totalidades. Milbemicinas que ocorrem naturalmente são descritas na Patente Americana No. 3.950.360, bem como nas várias referências citadas em The Merck Index 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jérsei (1996). Latidectina é descrita em International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Derivados semissintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos. 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677, 4.920.148 e EP 0 667 054, todas as quais sendo aqui incorporadas por referência nas suas totalidades.
Em ainda outra modalidade da invenção, insecticidas adulticidas e acaricidas também podem ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II e suas misturas) e piretroides, organofosfato (que incluiram, mas não estão limitados, ao clorfenvinfos, crotoxifos, diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, naled, TEPP, tetraclorvinfos) e carbamatos (que incluem, mas não estão limitados, ao benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, met-tiocarb, metolcarb,
270 promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima e tiofanox).
Além dos outros agentes ativos acima mencionados, as combinações de dois ou mais agentes ativos podem ser utilizadas com os compostos da invenção em uma composição para tratar um espectro desejado de pragas e parasitas. Estaria bem dentro do nivel de habilidade do profissional decidir qual composto individual pode ser usado na formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.
APLICAÇÕES AGRÍCOLAS
Para uso em um método para combater pragas que danificam plantas, material de propagação de plantas e safras, ou materiais derivados da madeira, de acordo com a presente invenção, os compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser convertidos nas formulações habituais, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões, pós (dusts), pós (powders), pastas, grânulos e soluções diretamente pulverizáveis. A forma de utilização depende da finalidade particular e do método de aplicação. Formulações e métodos de aplicação são escolhidos para assegurar, em cada caso, uma distribuição fina e uniforme do composto da fórmula (I) ou (II) de acordo com a presente invenção.
I. Composições Agrícolas
271
As formulações são preparadas de uma maneira conhecida (ver, por exemplo, para revisão US 3.060.084, EP-A 707 445 (para concentrados líquidos), Browning, Agglomeration, Chemical Engineering, 4 de dezembro de 1967, 147-48, Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4a Ed., McGraw-Hill, Nova Iorque, 1963, páginas 8-57 e et seq. WO 91/13546, US 4.172.714, US 4.144.050, US 3.920.442, US 5.180.587, US 5.232.701, US 5.208.030, GB 2.095.558, US 3.299.566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 e Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Alemanha), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8, todos os quais sendo aqui incorporados por referência nas suas totalidades), por exemplo, diluindo o composto ativo com adjuvantes adequados para a formulação de agroquímicos, tais como solventes e/ou veículos, se desejado emulsificantes, agentes tensoativos e dispersantes, conservantes, agentes antiespumantes, agentes anticongelamento, para formulação de tratamento de sementes também opcionalmente corantes e/ou aglutinantes e/ou agentes de gelificação.
272
Os seguintes solventes/veículos são adequados para as composições da invenção:
- solventes tais como água, solventes aromáticos (por exemplo, produtos Solvesso, xileno e similares), parafinas (por exemplo, frações minerais), álcoois (por exemplo, metanol, butanol, pentanol, álcool benzílico), cetonas (por exemplo, cicloexanona, gama-butirolactona) e pirrolidonas (N-metilpirrolidona (NMP), N-octilpirrolidona NOP) , acetatos (diacetato de glicol), alquil lactatos, lactonas como g-butirolactona, glicóis, dimetilamidas de ácido graxo, ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos, triglicerídeos, óleos de origem vegetal ou animal e óleos modificados, tais como óleos vegetais alquilados. Em princípio, misturas de solventes podem também ser utilizadas.
- Veículos, tais como minerais naturais triturados e minerais sintéticos triturados, tais como sílica géis, ácido silícico finamente dividido, silicatos, talco, caulim, attaclay, calcário, cal, giz, argila friável, loesse, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio e sulfato de magnésio, óxido de magnésio, materiais sintéticos triturados, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como
273 farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pós de celulose e outros veículos sólidos.
Os emulsificantes adequados incluem emulsificantes não iônicos e aniônicos (por exemplo, éteres de álcool polioxietilenograxo, alquilsulfonatos e arilsulfonatos).
Exemplos de dispersantes adequados incluem líquidos de rejeito de lignina-sulfito e metilcelulose.
Os tensoativos incluem metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso e de amônio do ácido lignossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido fenolsulfônico, ácido dibutilnaftalenossulfônico, alquilarilsulfonatos, sulfatos de alquila, alquilsulfonatos, sulfatos de álcoois graxos, ácidos graxos e éteres gliólicos de álcool graxo sulfatados, além disso, condensados de naftaleno sulfonado e derivados de naftaleno com formaldeído, condensados de naftaleno ou de ácido naftalenossulfônico com fenol e formaldeído, éter polioxietilenoctilfenílico, isoctilfenol etoxilado, octilfenol, nonilfenol, éteres de alquilfenilpoliglicol, éter de tributilfenilpoliglicol, éter triestearilfenilpoliglicólico, álcoois de alquilarilpoliéter, condensados de álcool e álcool graxo/óxido de etileno, óleo de castóreo etoxilado, éteres polioxietileno alquílicos, polioxipropileno etoxilado,
274 acetal do éter poliglicólico do álcool laurílico e ésteres de sorbitol.
Em algumas modalidades, agentes anticongelamento tais como glicerina, etilenoglicol, propilenoglicol e bactericidas como tais podem ser adicionados à formulação.
Em outras modalidades, agentes antiespumantes podem ser incluídos nas formulações. Adequados antiespumantes adequados incluem agentes antiespumantes baseado em estearato de silício ou magnésio.
As formulações da invenção podem compreender conservantes. Conservantes adequados incluem, por exemplo, diclorofenila e álcool benzílico hemiformal.
Em outras modalidades, as formulações da invenção podem incluir agentes espessantes conhecidos na técnica.
Espessantes adequados incluem compostos que conferem um comportamento de fluxo pseudoplástico à formulação, isto é, viscosidade elevada em repouso e baixa viscosidade na fase agitada. Estes espessantes incluem, por exemplo, de espessantes comerciais baseados em polissacarídeos, tais como goma xantana® (Kelzan® da Kelco), Rhodopol® 23 (Rhone Poulenc) ou Veegum® (junto à de RT Vanderbilt), ou filossilicatos orgânicos, tais como Attaclay® (junto à Engelhardt). Agentes antiespumantes adequados para as dispersões de acordo com a invenção são, por exemplo,
275 emulsões de silicone (como, por exemplo, Silikon® SRE, Wacker ou Rhodorsil® da Rhodia), álcoois de cadeia longa, ácidos graxos, compostos de organoflúor e suas misturas. Os biocidas podem ser adicionados para estabilizar as composições de acordo com a invenção contra o ataque por microrganismos. Biocidas adequados são, por exemplo, à base de isotiazolonas, tais como os compostos comercializados sob as marcas comerciais Proxel® junto à Avecia (ou Arch) ou Acticide® RS junto à Thor Chemie e Kathon® MK junto à Rohm & Haas. Agentes anticongelantes adequados são polióis orgânicos, por exemplo, etileno glicol, propileno glicol ou glicerol. Estes são comumente utilizados em quantidades de não mais de 10% em peso, com base no peso total da composição de composto ativo. Se for apropriado, as composições de compostos ativos de acordo com a invenção podem compreender de 1 a 5% em peso de tampão, com base na quantidade total da formulação preparada, para regular o pH, a quantidade e tipo do tampão utilizado, dependendo das propriedades químicas do composto ativo ou dos compostos ativos. Exemplos de tampões são sais de metais alcalinos de ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos, tais como, por exemplo, ácido fosfórico, ácido borônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.
276
Substancias que sao adequadas para a preparaçao de soluções diretamente pulverizáveis, emulsões, pastas ou dispersões em óleo são frações de óleos minerais de ponto de ebulição médio a elevado, tais como querosene ou óleo diesel, além disso óleos de alcatrão de carvão, e óleos de origem vegetal ou animal, cíclico e aromático, por parafina, tetraidronaftaleno, seus derivados, metanol, cicloexanol, cicloexanona, is polares, por exemplo, dimeti e água.
Os pós, materiais para preparadas por mistura ou substâncias ativas com um ve:
hidrocarbonetos alifatico, exemplo, tolueno, xileno, naftalenos alquilados ou os etanol, propanol, butanol, oforona, solventes fortemente lsulfóxido, N-metilpirrolidona espalhar e poeiras podem ser moagem concomitantemente das culo sólido.
Grânulos, por exemplo grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados através da ligação dos ingredientes ativos aos veículos sólidos. Exemplos de veículos sólidos são terras minerais tais como sílica géis, silicatos, talco, caulim, attaclay, calcário, cal, giz, argila friável, loesse, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio e sulfato de magnésio, óxido de magnésio, materiais sintéticos triturados, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato
277 de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pós de celulose e outros veículos sólidos.
Em geral, as formulações compreendem tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 95% em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 90% em peso do ingrediente ativo. Os ingredientes ativos que são utilizados tipicamente possuem uma pureza de cerca de 90% a cerca de 100%, de preferência de cerca de 95% a cerca de 100% (de acordo com o espectro de RMN).
Para fins de tratamento de sementes, formulações respectivas podem ser diluídas de 2 a 10 vezes produzindo concentrações nas preparações prontas para usar de cerca de 0,01 a cerca de 60%, em peso, de composto ativo em peso, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso.
O composto de fórmula (I) ou (II) pode ser usado como tal, sob a forma de suas formulações ou as formas de uso preparadas a partir disso, por exemplo, sob a forma de soluções diretamente pulverizáveis, pós, suspensões ou dispersões, emulsões, dispersões em óleo, pastas, produtos polvilháveis, materiais para espalhamento ou grânulos, por meio de pulverização, atomização, polvilhação, espalhamento ou vazamento. As formas de utilização dependem inteiramente
278 dos fins pretendidos; elas se destinam a garantir, em cada caso, a distribuição mais fina possível dos compostos ativos de acordo com a invenção.
Os itens a seguir são exemplos de formulações:
1. Produtos para diluição com água. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados às sementes diluídos ou não diluídos.
A) Concentrados solúveis em água (SL, LS) partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 90 partes em peso de água ou de um solvente solúvel em água. Como uma alternativa, umidificantes ou outros adjuvantes são adicionados. O composto ativo dissolve-se por diluição com água, por meio do que uma formulação com 10% (p/p) de composto ativo é obtida.
B) Concentrados dispersáveis (DC) partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 70 partes em peso de cicloexanona com adição de 10 partes em peso de um dispersante, por exemplo, polivinilpirrolidona. A diluição com água forma uma dispersão, por meio da qual uma formulação com 20% (p/p) de compostos ativos é obtida.
C) Concentrados emulsionáveis (EC) partes em peso dos compostos ativos são dissolvidas em 7 partes em peso de xileno, com adição de
279 dodecilbenzenossulfonato de cálcio e etoxilato de óleo de castóreo (em cada caso 5 partes em peso) . A diluição com
água produz uma emulsão, por meio do que uma formulação com
15% (p/p) de compostos at ivos é obtida.
D) Emulsões (EW, EO, ES)
25 partes em peso do composto ativo são dissolvidas em
35 partes em peso de xileno, com adição de
dodecilbenzenossulfonato de cálcio e etoxilato de óleo de
castóreo (em cada caso 5 partes em peso) . Esta mistura é introduzida em 30 partes em peso de água por meio de uma máquina emulsificante (por exemplo, Ultraturrax) e transformada em uma emulsão homogênea. A diluição com água produz uma emulsão, de acordo com o que uma formulação com 25% (p/p) de composto ativo é obtida.
E) Suspensões (SC, OD, FS)
Em um moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo são cominuídas com a adição de 10 partes em peso de dispersantes, umidificantes e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para produzir uma suspensão de composto ativo fina. A diluição com água produz uma suspensão estável do composto ativo, por meio do que uma formulação com 20% (p/p) de composto ativo é obtida.
F) Grânulo dispersáveis em água e grânulos solúveis em água (WG, SG)
280 partes em peso do composto ativo são finamente trituradas com a adição de 50 partes em peso de agentes dispersantes e umidificantes e feitos como grânulos dispersáveis em água ou solúveis em água por meio de aparelhos técnicos (por exemplo, extrusão, torre de pulverização, leito fluidizado). A diluição com água produz uma dispersão ou solução estável do composto ativo, por meio do que uma formulação com 50% (p/p) de composto ativo é obtida.
G) Pós dispersáveis em água e pós solúveis em água (WP, SP, SS, WS) partes em peso do composto ativo são trituradas em um moinho rotor-estator, com adição de 25 partes em peso de dispersantes, umidificantes e sílica gel. A diluição com água produz uma dispersão ou solução estável do composto ativo, por meio do que uma formulação com 75% (p/p) de composto ativo é obtida.
H) Formulação em Gel (GF)
Em um moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo são cominuidas com a adição de 10 partes em peso de dispersantes, 1 parte em peso de um agente gelificante umidificante e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para produzir uma suspensão de composto ativo fina. A diluição com água produz uma
281 suspensão estável do composto ativo, por meio do que uma formulação com 20% (p/p) de composto ativo é obtida.
2. Produtos a serem aplicados sem diluição para aplicações foliares. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados às sementes diluídos ou não diluídos.
I) Pós polvilháveis (DP, DS) partes em peso do composto ativo são moídas finamente e misturadas intimamente com 95 partes em peso de caulim finamente dividido. Isto produz um produto polvilhável possuindo 5% (p/p) de composto ativo.
J) Grânulos (GR, FG, GG, MG)
0,5 parte em peso do composto ativo é finamente moída e associada com 95,5 partes em peso de veículos, por meio do que uma formulação com 0,5% (p/p) de composto ativo é obtida. Os métodos atuais são extrusão, atomização pulverização ou leito fluidizado. Isto produz grânulos a serem aplicados sem ser diluídos para uso foliar.
K) Soluções ULV (UL) partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 90 partes em peso de um solvente orgânico, por exemplo, xileno. Isto produz um produto com 10% (p/p) de composto ativo, que é aplicado não diluído para uso foliar.
Formas de uso aquosas podem ser preparadas a partir de
282 concentrados de emulsão, pastas ou pós molháveis (pós pulverizáveis, dispersões de óleo) por adição de água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões em óleo, as substâncias, como tais ou dissolvidas em um óleo ou solvente, podem ser homogeneizadas em água por meio de um molhante, aderente, dispersante ou emulsificante. Alternativamente, é possível preparar concentrados compostos de substância ativa, umidificante, aderente, dispersante ou emulsificante e, se apropriado, solvente ou
óleo, e tais concentrados são adequados para a diluição com
água.
As concentrações de ingrediente ativo nos produtos
prontos para uso podem variar em faixas relativamente
amplas. Em geral, eles são de cerca de 0, 0001 a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 1%.
Os ingredientes ativos podem também ser utilizados com sucesso no processo de volume ultrabaixo (ULV), sendo possível aplicar formulações compreendendo mais de 95% em peso de ingrediente ativo, ou até mesmo aplicar o ingrediente ativo sem aditivos.
II. Misturas
No método desta invenção, os compostos de fórmula (I) ou (II) I podem ser aplicados com outros ingredientes ativos, por exemplo, com outros pesticidas, insecticidas,
283 herbicidas, fertilizantes, tais como nitrato de amônio, ureia, potassa, e superfosfato, fitotóxicos e reguladores do crescimento de plantas, agentes de proteção e nematicidas. Estes ingredientes adicionais podem ser utilizados sequencialmente ou em combinação com as composições acima descritas, se apropriado, também adicionados apenas imediatamente antes da utilização (mistura em tanque). Por exemplo, a(s) planta(s) pode(m) ser pulverizadas com uma composição da presente invenção, antes ou depois de ser (em) tratada(s) com outro(s) ingrediente(s) ativo(s).
lista M de pesticidas a seguir, em conjunto com os quais os compostos de acordo com a invenção podem ser usados com os quais os efeitos sinergísticos potenciais podem ser produzidos, é destinada a ilustrar as combinações possíveis, mas não impor qualquer limitação:
M.l. Compostos de organo(tio)fosfato:
acefato, azametifos, azinfosetil, azinfosmetil, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos, clorpirifosmetil, cumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, dissulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotiom, fentiom, flupirazofos, fostiazato, heptenofos, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation,
284 mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemetonmetil, paration, parationmetil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxima, pirimifosmetil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon, vamidotion;
M.2. Compostos de carbamato: aldicarb, alanicarb
bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim
carbaril, carbofuran, carbossulfan, etiofencarb
fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb
metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil r pirimicarb
propoxur, tiodicarb, tiofanox, trimetacarb, XMC , xililcarb
triazamato;
M.3. Compostos piretroides: acrinatrina, aletrina, dcis-transaletrina, d-transaletrina, bifentrina, bioaletrina, bioaletrina S-cilclopentenil, biorresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda-cialotrina, gama-cialotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, empentrina,
Figure BR112012013482B1_D0073
fenpropatr esfenvalerato, etofenprox,
Figure BR112012013482B1_D0074
imiprotrina, metoflutrina, permetrina, fenotrina,
285 praletrina, proflutrina, piretrina (piretro), resmetrina, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tralometrina, transflutrina;
M.4. Mimético do hormônio juvenil: hidropreno, quinopreno, metopreno, fenoxicarb, piriproxifeno;
M.5. Compostos agonistas/antagonistas do receptor nicotínico: acetamiprid, bensultap, cloridrato de cartap, clotianidina, dinotefuran, imidacloprid, tiametoxam, nitenpiram, nicotina, espinosad (agonista alostérico) , espinetoram (agonista alostérico), tiacloprid, tiociclam, tiosultap de sódio e AKD1022.
Compostos antagonistas do canal de cloreto regulado por GABA: clordano, endossulfan, gama-HCH (lindano)
M. 7.
etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol
Ativadores do canal de cloreto: abamectina, benzoato de emamectina, milbemectina, lepimectina;
M.8. Compostos METI I: fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridaben, tebufenpirad e tolfenpirad, flufenerim, rotenona;
M.9. Compostos METI II e III: acequinocil, fluaciprim, hidrametilnon;
M.10. Desacopladores da fosforilação oxidativa: clorfenapir, DNOC;
M.ll. Inibidores da fosforilação oxidativa:
286 azociclotin, ciexatina, diafentiurom, óxido de fenbutatina, propargita, tetradifon;
M.12. Rebentadores de muda: ciromazina, cromafenozide, halofenozide, metoxifenozide, tebufenozide;
M.13. Sinergistas: butóxido de piperonila, tribufos;
M.14. Compostos bloqueadores do canal de sódio: indoxacarb, metaflumizona;
M.15. Fumigantes: brometo de metila, fluoreto de cloropicrinossulfurila;
M.16. Bloqueadores de alimentação seletivos: crilotia, pimetrozina, flonicamid;
M.17.
Inibidores do crescimento de acaros:
clofentezina, hexitiazox, etoxazol;
M.18. Inibidores da síntese de quitina: buprofezina, bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron;
M. 19 .
Inibidores da biossintese de lipideos:
espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat;
M.20. Agonsitas octapaminérgicos: amitraz;
M.21. Moduladores dos receptores de rianodina:
flubendiamida e o composto ftalamid (R)-,(S)-3-cloro-Nl-{2 metil-4-[1,2,2,2-tetraflúor-1-(trifluormetil)etil]fenil}N2-(l-metil-2-metilsulfoniletil)ftalamid (M21.1)
287
Μ.22. Compostos isoxazolina: 4- [5-(3,5-diclorofenil) 5-trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-piridin-
2-ilmetilbenzamida (M22.1), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(2,2,2trifluoretil)-benzamida (M22.2), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2trifluoretilcarbamoil)-metil]-benzamida (M22.3), [(2,2,2trifluoretilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 4-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]naftaleno-l-carboxílico (M22.4), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-N[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (M22.5), 4—[5—(3— cloro-5-trifluormetilfenil)-5-trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoretilcarbamoil)metil]-benzamida (M22.6), [(2,2,2-trifluoretilcarbamoil)metil]-amida do ácido 4-[5-(3-cloro-5-trifluormetil-fenil)5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-naftaleno-lcarboxílico (M22.7) e 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorfenil)-5trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-[1, 2, 4]triazol-1ilbenzonitrila (M22.8);
M.23. Compostos antranilamida: clorantraniliprol, ciantraniliprol, [4-ciano-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-6metilfenil]-amida do ácido 5-bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)2H-pirazol-3-carboxílico (M23.1), [2-cloro-4-ciano-6-(1288 ciclopropiletilcarbamoil)-fenil]-amida do ácido 5-Bromo-2(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (M23.2), [2bromo-4-ciano-6-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-fenil]-amida do ácido 5-Bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3carboxílico (M23.3), [2-bromo-4-cloro-6-(1ciclopropiletilcarbamoil)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-2(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (M23.4), [2,4-dicloro-6-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3carboxílico (M23.5), [4-cloro-2-(1ciclopropiletilcarbamoil)-6-metilfenil]-amida do ácido 5bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (M23.6), éster metílico do ácido N’-(2-{[5-bromo-2-(3cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-cloro-3metilbenzoil)-hidrazinocarboxílico (M23.7), éster metílico do ácido Ν'-(2-{[5-bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-cloro-3-metilbenzoil)-N’metilidrazinocarboxílico (M23.8), éster metílico do ácido N’-(2-{[5-bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3carbonil]-amino}-5-cloro-3-metilbenzoil)-N, N’dimetilidrazinocarboxílico (M23.9), éster metílico do ácido N’-(3,5-dibromo-2-{[5-bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2Hpirazol-3-carbonil]-amino}-benzoil)-hidrazinocarboxílico (M23.10), éster metílico do ácido N’-(3,5-dibromo-2-{[5
289 bromo-2-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carbonil] amino}-benzoil)-N’-metilidrazinocarboxílico (M23.ll) e éster metílico do ácido N’-(3,5-dibromo-2-{[5-bromo-2-(3cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-benzoil)N,N’-dimetilidrazinocarboxílico (M23.12);
M.24. Compostos de malononitrila: 2-(2,2,3,3,4,4,5,5octafluorpentil)-2-(3,3,3-trifluorpropil)malononitrila (CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C (CN) 2-CH2-CH2-CF3) (M24.1) e 2 (2,2,3,3,4,4,5, 5-octaf luorpentil) -2-(3,3,4,4,4pentafluorbutil) -malonodinitrila (CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2C(CN)2-CH2-CH2-CF2-CF3) (M24.2);
M.25. Disruptores microbianos: Bacillus thuringiensis subsp. Israelensi, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subsp. Aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. Kurstaki, Bacillus thuringiensis subsp. Tenebrionis;
M.26. Compostos de aminofuranona:
4-{[(6-bromopirid-3-il)metil](2fluoroetil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.1),
4-{[(6-fluoropirid-3-il)metil](2,2difluoretil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.2), 4-{[(2-clorol,3 tiazolo-5-il)metil](2-fluoroetil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.3), 4-{[(6-cloropirid-3-il)metil](2fluoretil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.4), 4-{[(6-cloropirid-
3-il)metil](2,2-difluoretil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.5),
290
4-{[(6-cloro-5-fluoropirid-3-il)metil](metil)amino}furan2(5H)-ona (M26.6), 4-{[(5,6-dicloropirid-3-il)metil](2- fluoretil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.7), 4-{[(6-cloro-5fluoropirid-3-il)metil](ciclopropil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.8), 4-{[(6-cloropirid-3il)metil](ciclopropil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.9) e 4{[(6-cloropirid-3-il)metil](metil)amino}furan-2(5H)-ona (M26.10);
M.27. Vários compostos: fosfeto de alumínio, amidoflumet, benclotiaz, benzoximato, bifenazato, bórax, bromopropilato, cianeto, cienopirafeno, ciflumetofeno, quinometionato, dicofol, fluoracetato, fosfina, piridalila, pirifluquinazona, enxofre, compostos orgânicos de enxofre, tártaro emético e sulfoxaflor, N-R/-2,2-dialo-lRciclopropanocarboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluor-ptolil)hidrazona ou N-R'-2,2-di(R')propionamida-2-(2,6dicloro-α,a,α-trifluor-p-tolil)-hidrazona, em que R' é metila ou etila, halo é cloro ou bromo, R é hidrogênio ou metila e R' é metila ou etila, ácido 4-but-2-inilóxi-6(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-2-fluorpirimidina (M27.1), ácido ciclopropanoacético, éster 1,1’[(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-4-[ [ (2ciclopropilacetil)óxi]metil]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12bdecaidro-12-hidróxi-4,6a,12b-trimetil-ll-oxo-9-(3
291 piridinil) -2H, HH-nafto [2, 1-b] pirano [3, 4-e] piran-3, 6-diila] (M27.2) e 8-(2-ciclopropilmetóxi-4-trifluormetilfenóxi)-3(6-trifluormetilpiridazin-3-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octano (M27.3).
Os compostos comercialmente disponíveis do grupo M podem ser encontrados em The Pesticide Manual, 13a edição, British Crop Protection Council (2003), entre outras publicações.
Paraoxon e a sua preparação foram descritos em Farm Chemicals Handbook, Volume 88, Meister Publishing Company, 2001. Flupirazofos foram descritos em Pesticide Science 54, 1988, p. 237-243 e em US 4822779. AKD 1022 e a sua preparação foram descritos em US 6300348. As antranilamidas M23.1 até M23.6 foram descritas em WO 2008/72743 e WO 200872783, as M23.7 a M23.12 em W02007/043677. A ftalamida 21.1 é conhecida a partir de WO 2007/101540. O composto alquiniléter M27.1 é descrito, por exemplo, em JP 2006131529. Compostos de organoenxofre foram descritos em WO 2007060839. Os compostos de isoxazolina M 22.1 a M 22,8 foram descritos, por exemplo, em W02005/085216, WO 2007/079162, WO 2007/026965, WO 2009/126668 e W02009/051956. Os compostos aminofuranona M 26.1 a M 26.10 foram descritos, por exemplo, em WO 2007/115644. O derivado piripropeno M 27.2 foi descrito em WO 2008/66153 e WO
292
2008/108491. O composto piridazina Μ 27.3 foi descrito em JP 2008/115155. Compostos malononitrila como aqueles (M24.1) e (M24.2) foram descritos em WO 02/089579, WO 02/090320, WO 02/090321, WO 04/006677, WO 05/068423, WO 05/068432 e WO 05/063694. Todos os documentos acima referidos são aqui incorporados por referência nas suas totalidades.
Fungicidas que podem ser misturados com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados, às acilalaninas, como benalaxil, metalaxil, ofurace, oxadixil; derivados de amina, tais como aldimorf, dodina, dodemorf, fenpropimorf, fenpropidin, guazatina, iminoctadina, espiroxamina, tridemorf; anilinopirimidinas tais como pirimetanil, mepanipirima ou cirodinil; antibióticos tais como cicloeximid, griseofulvina, casugamicina, natamicina, polioxina ou bromoconazol, epoxiconazol, hexaconazol, penconazol, tebuconazol, triticonazol, estreptomicina; ciproconazol, fenbuconazol, imazalil, propiconazol, triadimefon, flutriafol;
azóis tais difenoconazol, fluquiconazol, metconazol, procloraz, triadimenol, dicarboximidas bitertanol, diniconazol, flusilazol, miclobutanil, protioconazol, triflumizol, como iprodion, como miclozolin, procimidon, vinclozolin; ditiocarbamatos como ferbam, nabam, maneb, mancozeb, metam, metiram, propineb,
293 policarbamato, tiram, ziram, zineb;
compostos heterocíclicos como anilazina, benomila, boscalid, carbendazim, carboxin, oxicarboxin, ciazofamida, dazomet, ditianon, famoxadon, fenamidon, fenarimol, fuberidazol, flutolanil, furametpir, isoprotiolano, mepronil, nuarimol, probenazol, quinoxifeno, tiofanatometil, proquinazid, siltiofame, tiadinil, pirifenox, tiabendazol, triciclazol, piroquilon, tifluzamida, triforina;
fungicidas de cobre como mistura Bordeaux, acetato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre básico;
derivados de nitrofenila como binapacrila, dinocap, dinobuton, nitroftalisopropila; fenilpirróis como fenpiclonil ou fludioxonil, enxofre; outros fungicidas, como acibenzolar-S-metil, bentiavalicarb, carpropamid, clorotalonil, ciflufenamida, cimoxanil, diclomezin, diclocimet, dietofencarb, edifenfos, etaboxame, fenexamid, fentinacetato, fenoxanil, ferimzona, fluazinam, fosetil, fosetil-aluminio, iprovalicarb, hexaclorobenzeno, metrafenon, pencicuron, propamocarb, ftalida, toloclofosmetil, quintozeno, zoxamid; estrobilurinas, como azoxistrobina, dimoxistrobina, fluoxastrobina, cresoximmetil, metominostrobin, orisastrobina, picoxistrobina ou trifloxistrobina; derivados do ácido sulfênico como captafol, captano, diclofluanid, folpet, tolilfluanida;
294
cinemamidas e análogos, como dimetomorf, flumetover ou
flumorf.
III. Usos e Métodos
Devido às suas excelentes atividades, os compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser utilizados para controlar as pragas de animais. Por conseguinte, a presente invenção também fornece um método para controlar pragas de animais,
cujo método compreende o tratamento das pragas, a sua
oferta de alimentos, o seu habitat ou a sua base de procriação ou uma planta cultivada, material de propagação de planta (tais como sementes), o solo, a área, o material
ou ambiente em que as pragas estão crescendo ou podem
crescer, ou os materiais, plantas cultivadas, materiais de
propagação de plantas (tais como semente), solos,
superfícies ou espaços a serem protegidos do ataque ou
infestação de pragas com uma quantidade pesticidamente
eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal
seu, ou uma composição tal como definido acima.
Em uma modalidade, o método da invenção serve para
proteger o material de propagação de plantas (tais como
sementes) e a planta que cresce a partir disso do ataque ou infestação de pragas de animais e compreende o tratamento
do material de propagação de plantas (tais como sementes)
com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de
295 fórmula (I) ou (II) ou um sal agricolamente aceitável, tal como definido acima ou com uma quantidade pesticidamente eficaz de uma composição agrícola, tal como definido acima e abaixo. O método da invenção não está limitado à proteção do substrato (planta, materiais de propagação de plantas, material de solo, etc.), que foram tratados de acordo com a invenção, mas também apresenta um efeito preventivo, deste modo, por exemplo, de acordo a proteção a uma planta que cresce a partir de materiais de propagação de plantas tratadas (tais como sementes), a planta em si que não foi tratada.
Em uma modalidade da presente invenção relacionada com aplicações agrícolas, pragas animais são de preferência selecionadas de artrópodes e nematoides, mais preferivelmente de insetos nocivos, aracnídeos e nematoides, e ainda mais preferencialmente de insetos, ácaros e nematoides.
A invenção fornece ainda uma composição agrícola para combater tais pragas de animais, que compreende tal quantidade de pelo menos um composto de fórmula (I) ou (II) ou, pelo menos, um sal agricolamente útil da mesma, e pelo menos um líquido inerte e/ou veículo agricolamente aceitável sólido que tem uma ação pesticida e, se desejado, pelo menos um tensoativo. Tal composição pode conter um
296 único composto ativo de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, ou uma mistura de vários compostos ativos de fórmula (I) ou (II), ou os seus sais, de acordo com a presente invenção. A composição de acordo com a presente invenção pode compreender um isômero individual ou misturas de isômeros, bem como tautômeros individuais ou misturas de tautômeros.
A praga animal, isto é, os insetos, aracnídeos e nematoides, a planta, solo ou água em que a planta está crescendo podem entrar em contato com os presentes compostos de fórmula (I) ou (II) ou composição/composições contendo-os por qualquer método de aplicação conhecido na técnica. Como tal, contato inclui tanto o contato direto (aplicando os compostos/composições diretamente na praga animal ou planta - tipicamente na folhagem, caule ou raízes da planta) e contato indireto (aplicação dos compostos/composições no local da praga animal ou vegetal).
Os compostos de fórmula (I) ou (II) ou as composições pesticidas que os compreendem podem ser utilizados para proteger as plantas em crescimento e as safras do ataque ou infestação por pragas animais, especialmente insetos, acarídeos ou aracnídeos por contato da planta/safra com uma quantidade pesticidamente eficaz de compostos de fórmula I. O termo safra refere-se tanto às culturas tanto em
297 crescimento quanto colhidas.
Os compostos da presente invenção e as composições que os compreendem são particularmente importantes no controle de uma variedade de insetos em várias plantas cultivadas, tais como cereais, culturas de raízes, culturas oleaginosas, vegetais, especiarias, plantas ornamentais, por exemplo, sementes de trigo duro e outros tipos de trigos, cevada, aveia, centeio, milho (milho forrageiro e milho para a produção de açúcar/milho doce e milho do campo), sojas, oleaginosas, crucíferas, algodão, girassóis, bananas, arroz, colza, nabo silvestre, beterraba, beterrabas forrageiras, berinjelas, batataeiros, grama, gramado, relva, forragem, tomateiros, plantas de alhoporró, de abóbora/abobrinha, repolho, alface, pimentão, pepinos, melões, espécies de Brassica, melões, feijões, ervilhas, alho, cebolas, cenouras, plantas tuberosas como as batatas, cana-de-açúcar, tabaco, videiras, petúnias, gerânio/pelargoniums, amores-perfeitos e impatiens.
Os compostos da presente invenção são utilizados como tais ou na forma de composições por tratamento dos insetos ou plantas, materiais de propagação de plantas, tais como sementes, solos, superfícies, materiais ou salas a serem protegidas de ataque inseticida com uma quantidade inseticidamente eficaz dos compostos ativos. A aplicação
298 pode ser realizada tanto antes como após a infecção das plantas, materiais de propagação de plantas, tais como sementes, solos, superfícies, materiais ou salas pelos insetos.
A presente invenção também inclui um método para combater pragas de animais que compreende o contato das pragas animais, seus habitats, solo fértil, suprimento de alimentos, plantas cultivadas, sementes, solos, áreas, material ou ambiente em que as pragas animais estão crescendo ou podem crescer, ou os materiais, plantas, sementes, solos, superfícies ou espaços a serem protegidos de ataque ou infestação de animais com uma quantidade pesticidamente eficaz de uma mistura de pelo menos um composto ativo de fórmula (I) ou (II). Além disso, as pragas de animais podem ser controladas por contato da praga alvo, sua fonte de alimento, habitat, solo fértil ou seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz dos compostos de fórmula I. Como tal, a aplicação pode ser realizada antes ou depois da infecção do local, culturas em crescimento ou culturas coletadas pela praga.
Em uma modalidade, os compostos da invenção também podem ser aplicados de forma preventiva, em locais em que a ocorrência de pragas é esperada.
Os compostos de fórmula (I) ou (II) podem ser também
299 utilizados para proteger as plantas em crescimento do ataque ou infestação por pragas pelo contato da planta com uma quantidade pesticidamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou (II). Como tal, contato inclui tanto o contato direto (aplicando os compostos/composições diretamente na pragas e/ou planta - tipicamente nas folhas, caule ou raízes da planta) e contato indireto (aplicação dos compostos/composições no local da praga e/ou planta).
Local significa um habitat, solo fértil, planta, semente, solo, área, material ou ambiente em que uma praga ou parasita está crescendo ou pode crescer.
O termo material de propagação de planta refere-se a todas as partes de uma planta que são propagáveis. Em geral, um material de propagação de planta inclui o produto do óvulo amadurecido de plantas gimnospermas e angiospermas que ocorre após a fertilização e algum crescimento na planta mãe e inclui sementes, frutas, frutas espúrias, infrutescências e também rizomas), rebentos, tubérculos, bulbos e mudas.
O termo material de propagação da planta é para ser entendido para denotar todas as partes degenerativas da planta tais como sementes e material da planta vegetativo, tais como recortes e tubérculos (por exemplo, batatas) que podem ser utilizados para a multiplicação da planta. Isto
300 inclui sementes, raízes, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas, brotos, rebentos e outras partes das plantas. As mudas e plantas jovens, que são para serem transplantadas após a germinação ou após a emergência do solo, podem também ser incluídas. Estes materiais de propagação de plantas podem ser tratados profilaticamente com um composto de proteção de planta, quer em ou antes do plantio ou transplante.
O termo plantas cultivadas é para ser entendido como incluindo as plantas que foram modificadas por geração, mutagênese ou engenharia genética. Plantas geneticamente modificadas são plantas cujo material genético foi modificado através da utilização de técnicas de DNA recombinante que, sob circunstâncias naturais, não podem ser prontamente obtidas por reprodução por cruzamento, mutações ou recombinação natural. Tipicamente, um ou mais genes foram integrados no material genético de uma planta geneticamente modificada de modo a melhorar certas propriedades da planta. Tais modificações genéticas também incluem, mas não estão limitadas, à modificação póstradução direcionada de proteína(s) (oligo ou polipeptídeos), por exemplo, por glicosilação ou adições de polímero tais como porções preniladas, acetiladas ou farnesiladas ou porções PEG (por exemplo, como divulgado em
301
Biotechnol Prog. Julho-Agosto de 2001; 17(4): 720-8., Protein Eng Des Sei. Janeiro de 200; 17(1): 57-66, Nat Protoc. 2007; 2(5): 1225-35., Curr Opin Chem Biol. Outubro de 2006; 10(5): 487-91. Epub 28 de agosto de 2006., Biomaterials. Março de 2001; 22(5): 405-17, Bioconjug Chem. Janeiro-Fevereiro de 2005; 16(1): 113-21).
O termo plantas cultivadas é para ser entendido como também incluindo plantas que se tornaram tolerantes às aplicações de classes específicas de herbicidas, tais como inibidores da fenilpiruvatodioxigenase (HPPD); inibidores da acetolactato sintase (ALS), tais como sulfonilureias (ver, por exemplo, US 6.222.100, WO 01/82685, WO 00/26390,
WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO
05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO
04/16073) ou imidazolinonas (ver, por exemplo, US
6.222.100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO
98/02526, WO 98/02527, WO 1 34/106529, WO 05/20673, WO
03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073);
inibidores da enolpiruvilshiquimato-3- -fosfato sintase
(EPSPS), tais como glifosato (ver, por exemplo, WO
92/00377)), inibidores da glutamina sintetase (GS), como glifosinato (ver, por exemplo, EP-A-0242236, EP-A-242246) ou herbicidas de oxinila (ver, por exemplo, US 5.559.024), como resultado dos métodos convencionais de reprodução ou
302 engenharia genética. Várias plantas cultivadas se tornaram tolerantes aos herbicidas por métodos convencionais de reprodução (mutagênese), por exemplo, colza de verão Clearfield® (canola) sendo tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox. Métodos de engenharia genética foram usados para tornar as plantas cultivadas, tais como soja, algodão, milho, beterraba e colza, tolerantes a herbicidas, tais como glifosato e glifosinato, algumas das quais sendo comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady® (glifosato) e LibertyLink® (glifosinato).
O termo plantas cultivadas é para ser entendido como também incluindo as plantas que são, pelo uso de técnicas de DNA recombinante, capazes de sintetizar uma ou mais proteínas insecticidas, especialmente aquelas conhecidas do gênero bacteriano Bacillus, em particular de Bacillus thuringiensis, tais como ã-endotoxinas, por exemplo, CrylA(b), CrylA(c), CrylF, CryIF(a2), CrylIA(b), CrylIIA, CrylIIB(bl) ou Cry9c; proteínas insecticidas vegetativas (VIP), por exemplo, VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A; proteínas inseticidas de bactérias que colonizam nematoides, por exemplo, Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp.; toxinas produzidas por animais, tais como as toxinas de escorpião, toxinas de aracnídeo, toxinas de vespas ou outras neurotoxinas específicas de insetos; toxinas produzidas por
303 fungos, tais como toxinas de estreptomicetos, lectinas de plantas, tais como as lectinas de ervilha ou de cevada; aglutininas; inibidores da proteinase, tais como inibidores de tripsina, inibidores da serina protease, inibidores da patatina, cistatina ou papaina; proteínas inativadoras de ribossomos (RIP), tais como ricina, milho-RIP, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo de esteroides, tais como 3-hidroxiesteroide oxidase, ecdiesteroide-IDP-glicosiltransferase, colesterol oxidases inibidores da ecdisona ou HMG-CoA-redutase, bloqueadores dos canais iônicos, como os bloqueadores de canais de sódio ou cálcio; hormônio esterase juvenil; receptores do hormônio diurético (receptores de helicoquinina); estilbeno sintetase, bibenzil sintase, quitinases ou glucanases. No contexto da presente invenção, estas proteínas ou toxinas insecticidas são para serem compreendidas expressamente também como pré-toxinas, proteínas híbridas, truncadas ou, de outro modo, proteínas modificadas. Proteínas híbridas são caracterizadas por uma nova combinação de domínios de proteína, (ver, por exemplo, WO 02/015701). Outros exemplos de tais toxinas ou plantas geneticamente modificadas capazes de sintetizar tais toxinas são divulgados, por exemplo, em EP-A 374 753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427 529, EP-A 451 878, WO 03/018810 e WO 03/052073. Os
304 métodos para produzir tais plantas geneticamente modificadas são geralmente conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações acima mencionadas. Essas proteínas inseticidas contidas nas plantas geneticamente modificadas conferem Às plantas que produzem essas proteínas proteção contra pragas nocivas de certos grupos taxonômicos de artrópodes, em particular de besouros (Coleoptera), moscas (Diptera), e borboletas e mariposas (Lepidoptera) e contra nematoides parasitas de plantas (Nematoda).
O termo plantas cultivadas é para ser entendido também como incluindo as plantas que são pelo uso de técnicas de DNA recombinantes capazes de sintetizar uma ou mais proteínas para aumentar a resistência ou tolerância daquelas plantas aos patógenos bacterianos, virais ou fúngicos. Exemplos de tais proteínas são as chamadas proteínas relacionadas com patogênese (proteínas PR, ver, por exemplo, EP-A 0 392 225), genes de resistência à doença de plantas (por exemplo, cultivares de batata, que expressam genes de resistência que atuam contra Phytophthora infestans derivado da batata selvagem mexicana Solanum bulbocastanum) ou T4-lisoina (por exemplo, cultivares de batata capazes de sintetizar estas proteínas com resistência aumentada contra bactérias tal como Erwinia
305 amylvora). Os métodos para produzir tais plantas geneticamente modificadas são geralmente conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações acima mencionadas.
O termo plantas cultivadas é para ser entendido como também incluindo as plantas que são pelo uso de técnicas de DNA recombinante capazes de sintetizar uma ou mais proteínas para aumentar a produtividade (por exemplo, a produção de biomassa, rendimento de grãos, teor de amido, teor de óleo ou teor de proteína) , tolerância à secura, salinidade ou outros fatores ambientais limitantes de crescimento ou de tolerância a pragas e patógenos fúngicos, virais ou bacterianos daquelas plantas.
O termo plantas cultivadas é para ser entendido como também incluindo as plantas que contêm pelo uso de técnicas de DNA recombinante uma quantidade modificada de substâncias de conteúdo ou novas substâncias de conteúdo, especificamente para melhorar a nutrição humana ou animal, por exemplo, culturas oleaginosas que produzem ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa saudáveis, ou ácidos graxos ômega-9 insaturados (por exemplo, colza Nexera®).
O termo plantas cultivadas é para ser entendido também como incluindo plantas que contêm pelo uso de técnicas de DNA recombinante uma quantidade modificada de
306 substâncias de conteúdo ou novas substâncias de conteúdo, especificamente para melhorar a produção de matéria-prima, por exemplo, batatas que produzem maiores quantidades de amilopectina (por exemplo, batata Amflora®).
Em geral, quantidade pesticidamente eficaz significa a quantidade de ingrediente ativo necessária para alcançar um efeito observável no crescimento, incluindo os efeitos da necrose, morte, retardo, prevenção e remoção, destruição ou, de outra forma, diminuição da ocorrência e atividade do organismo alvo. A quantidade pesticidamente eficaz pode variar para os vários compostos/composições utilizados na invenção. Uma quantidade pesticidamente eficaz das composições também irá variar de acordo com as condições prevalecentes, tal como desejado efeito e duração pesticida desejado, clima, espécies alvo, local, modo de aplicação e semelhantes.
No caso do tratamento do solo ou de aplicação para os locais ou ninhos de habitação de pragas, a quantidade de ingrediente ativo varia desde cerca de 0,0001 a cerca de 500 g por 100 m2, de preferência de cerca de 0,001 a cerca de 20 g por 100 m2.
As taxas de aplicação habituais na proteção de materiais são, por exemplo, de cerca de 0,01 g até cerca de 1000 g de composto ativo por m2 de material tratado,
307 desejavelmente de cerca de 0,1 g até cerca de 50 g por m2.
Composições insecticidas para uso na impregnação de materiais contêm tipicamente entre cerca de 0,001 a cerca de 95% em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 45% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 25% em peso de, pelo menos, um repelente e/ou inseticida.
Para utilização no tratamento de plantas de cultivo, a taxa de aplicação dos ingredientes ativos desta invenção pode estar na faixa de cerca de 0,1 g até cerca de 4000 g por hectare, desejavelmente de cerca de 25 g até cerca de 600 g por hectare, mais desejavelmente de cerca 50 g até cerca de 500 g por hectare.
Os compostos de fórmula (I) ou (II) são eficazes, tanto através de contato (através do solo, vidro, parede, mosquiteiro, tapete, partes de plantas ou partes de animais), e ingestão (isca, ou parte de planta).
Os compostos da invenção podem também ser aplicados contra as pragas de insetos que não são de culturas, tais como formigas, térmites, vespas, moscas, mosquitos, grilos ou baratas. Para utilização contra as ditas pragas que não são de cultura, os compostos de fórmula (I) ou (II) são de preferência utilizados em uma composição de isca. A isca pode ser uma preparação líquida, sólida ou semissólida (por
308 exemplo, um gel). Iscas sólidas podem ser formadas em diversos tamanhos e formas adequadas para a respectiva aplicação, por exemplo, grânulos, blocos, bastões, discos. Iscas liquidas podem ser preenchidas em vários dispositivos para assegurar uma aplicação adequada, por exemplo, recipientes abertos, dispositivos de pulverização, fontes de gotículas, ou fontes de evaporação. Os géis podem ser baseados em matrizes aquosas ou oleosas e podem ser formulados para necessidades particulares em termos de aderência, retenção de umidade ou características de envelhecimento.
A isca utilizada na composição é um produto, que é suficientemente atraente para incitar insetos, como formigas, térmites, vespas, moscas, mosquitos, grilos, etc. ou baratas a comê-la. A capacidade de atração pode ser manipulada usando estimulantes alimentares ou feromônios sexuais. Estimulantes alimentares são escolhidos, por exemplo, mas não exclusivamente, a partir de proteínas de origem animal e/ou vegetal (farinha de carne, peixe ou sangue, partes de insetos, gema de ovo), de gorduras e óleos de origem animal e/ou de origem vegetal, ou mono, oligo ou poliorganossacarideos, especialmente de sacarose, lactose, frutose, dextrose, glicose, amido, pectina ou mesmo melaço ou mel. Partes frescas ou em decomposição de
309 frutas, culturas, plantas, animais, insetos ou partes específicas dos mesmos também podem servir como um estimulante de alimentação. Os feromônios sexuais são conhecidos por serem mais específicos para insetos. Feromônios específicos são descritos na literatura e são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
Para utilização em composições de isca, o teor típico de ingrediente ativo é de cerca de 0,001% em peso a cerca de 15% em peso, desejavelmente desde cerca de 0,001% em peso a cerca de 5% em peso do composto ativo.
As formulações dos compostos de fórmula (I) ou (II) como aerossóis (por exemplo, em latas de spray), sprays de óleo ou sprays de bomba são altamente adequados para o usuário não profissional para controlar pragas tais como moscas, pulgas, carrapatos, mosquitos ou baratas. Receitas de aerossol são de preferência compostas pelo composto ativo, solventes tais como álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona), hidrocarbonetos de parafina (por exemplo, querosenes) com faixas de ebulição de cerca de 50 a 250 °C, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, água, além disso adjuvantes, tais como emulsificantes, tais como monoleato de sorbitol, etoxilato
310 de oleíla etoxilato possuindo de 3 a 7 mols de óxido de etileno, de álcool graxo, óleos de perfume tais como óleos etéreos, ésteres de ácidos graxos médios com álcoois inferiores, compostos de carbonila aromáticos, estabilizantes, caso apropriado, tais como benzoato de sódio, tensoativos anfotéricos, epóxidos inferiores, ortoformato de trietila e, se necessário, propelentes como propano, butano, nitrogênio, ar comprimido, éter dimetílico, dióxido de carbono, óxido nitroso ou misturas destes gases.
As formulações de spray oleosas diferem das receitas de aerossóis em que nenhum propelente é utilizado. Para uso nas composições de spray, o teor de ingrediente ativo é de cerca de 0,001 a cerca de 80% em peso, de preferência de
cerca de 0,01 a cerca de 50% em peso e mais
preferencialmente de cerca de 0, 01 a cerca de 15% em peso.
Os compostos de fórmula (I) ou (II), ou seus sais, e
suas composições respectivas podem também ser utilizados em espirais de mosquitos e fumigadoras, cartuchos de fumaça, placas vaporizadoras ou vaporizadores de longo prazo e também em papéis de naftalina, em tapetes de naftalina ou outros sistemas vaporizadores independente de calor.
Métodos para controlar as doenças infecciosas transmitidas por insetos (por exemplo, malária, dengue e
311 febre amarela, filaríase linfática e leishmaniose) com compostos de fórmula (I) ou (II), ou os seus sais, e as respectivas composições também compreendem o tratamento de superfícies de cabanas e casas, pulverização do ar e impregnação de cortinas, tendas, itens de vestuário, mosquiteiros, armadilhas para a mosca tsé-tsé ou similares. Composições insecticidas para aplicação em fibras, tecidos, produtos entrelaçados, não tecidos, material de rede ou folhas e lonas de preferência compreendem uma mistura incluindo o inseticida, opcionalmente, um repelente e pelo menos um aglutinante. Repelentes adequados, por exemplo, são N,N-dietilmetatoluamida (DEET) , N,Ndietilfenilacetamida (DEPA), 1-(3-cicloexan-l-ilcarbonil)2-metilpiperina, lactona do ácido (2hidroimetilcicloexil)acético, 2-etil-l,3-hexandiol, indalona, metilneodecanamida (MNDA), um piretroide não utilizado para controle de insetos, tal como {(+/-)-3-alil2-metil-4-oxociclopent-2-(+)-enil-(+)-transcrisantemado (Esbiotrina), um derivado repelente de ou idêntico com extratos de plantas como o limoneno, eugenol, (+)-eucamalol (1), (-)-1-epieucamalol ou extratos vegetais brutos de plantas como Eucalyptus maculata, Vitex rotundifolia, Cymbopogan martinii, Cymbopogan citratus (capim-limão), Cymopogan nartdus (citronela). Aglutinantes adequados são
312 selecionados, por exemplo, de polímeros e copolímeros de ésteres vinílicos dos ácidos alifáticos (por exemplo, tal como acetato de vinila e versatato de vinila), ésteres acrílicos e metacrílicos de álcoois, tal como acrilato de butila, 2-etilexilacrilato e acrilato de metila, hidrocarbonetos mono e dietilenicamente insaturados, tais como estireno, e dienos alifáticos, tais como butadieno. A impregnação de cortinas e mosquiteiros é feita de modo geral por imersão do material têxtil em emulsões ou dispersões do inseticida ou pulverização destes sobre as redes.
Os compostos de fórmula (I) ou (II) e suas composições também podem ser usadas para proteger materiais de madeira, tais como árvores, cercas de tábua, vigas horizontais, etc. e edifícios tais como casas, alpendres, fábricas, mas também materiais de construção, móveis, couros, fibras, artigos de vinila, fios elétricos e cabos, etc. de formigas e/ou térmites, e para controlar formigas e térmites de causar danos às safras ou ao ser humano (por exemplo, quando as pragas invadem em casas e instalações públicas). Os compostos de fórmula (I) ou (II) são aplicados, não apenas à superfície do solo circundante, ou no embaixo do piso, a fim de proteger os materiais de madeira, mas também podem ser aplicados aos artigos de madeira serrada como
313 superfícies do concreto sob o piso, postes de sacada, vigas, madeiras compensadas, móveis, etc., artigos de madeira tais como tábuas de partículas, metade de painéis, etc., e artigos de vinil, como fios elétricos revestidos, folhas de vinil, material de isolamento térmico, tais como espumas de estireno, etc. Em caso de aplicação contra formigas fazendo danos às culturas ou seres humanos, o controlador de formiga da presente invenção é aplicado às culturas ou ao solo circundante, ou é aplicado diretamente ao ninho das formigas ou similares.
IV. Tratamento de sementes
Em algumas modalidades da invenção, os compostos de fórmula (I) ou (II) também são adequados para o tratamento de sementes a fim de proteger a semente da praga de insetos, em particular contra pragas de insetos que vivem no solo e as raízes de plantas resultantes e mudas contra pragas de solo e insetos foliares.
Os compostos de fórmula (I) ou (II) são particularmente úteis para a proteção da semente contra pragas do solo e as raízes da planta resultante e os broto contra pragas de solo e insetos foliares. A proteção das raízes da planta e brotos resultantes é preferida. É mais preferida a proteção dos brotos de plantas resultantes contra a perfuração e insetos sugadores, em que a proteção
314 de afídeos é o mais preferido.
A presente invenção abrange, portanto, um método para
a proteção de sementes de insetos, em particular a partir
de insetos do solo e das raízes de mudas e rebentos de
insetos, em particular de insetos do solo e foliares, o
dito método compreendendo o contato das sementes antes da semeadura e/ou após pré-germinação com um composto de fórmula geral (I) ou (II), ou um sal do mesmo. É particularmente preferido um método, em que as raízes da planta e mudas são protegidas, mais preferivelmente um método em que os brotos de plantas são protegidos de insetos de perfuração e sugadores, mais preferencialmente um método em que os brotos de plantas são protegidos contra afídeos.
O termo semente engloba sementes e propágulos de plantas de todos os tipos incluindo, mas sem se limitar, às sementes verdadeiras, pedaços de sementes, brotos, cormos, bulbos, frutos, tubérculos, grãos, mudas, brotos de mudas e semelhantes e significa em uma modalidade preferida sementes verdadeiras.
O termo tratamento de sementes compreende todas as técnicas de tratamento de semente adequadas conhecidas na técnica, tal como adubação de sementes, revestimento de sementes, pulverização de sementes, imersão de sementes e
315 peletização de sementes. A presente invenção também compreende sementes revestidas com ou contendo o composto ativo.
O termo revestido com e/ou contendo geralmente significa que o ingrediente ativo está, na maior parte, na superfície do produto de propagação no momento da aplicação, embora uma parte maior ou menor do ingrediente pode penetrar no produto de propagação, dependendo do método de aplicação. Quando o dito produto de propagação é (re)plantado, ele pode absorver o ingrediente ativo.
Semente adequada inclui, mas não está limitada, às sementes de cereais, culturas de raizes, culturas oleaginosas, vegetais, especiarias, plantas ornamentais, por exemplo, sementes de trigo duro e outros tipos de trigos, cevada, aveias, centeio, milho (milho forrageiro e milho para a produção de açúcar/milho doce e milho do campo), sojas, culturas oleaginosas, cruciferas, algodão, girassóis, bananas, arroz, colza de semente oleaginosa, nabo silvestre, beterraba, beterrabas forrageiras, berinjelas, batataeiros, grama, gramado, relva, forragem, tomateiros, plantas de alho-porró, de abóbora/abobrinha, repolho, alface, pimentão, pepinos, melões, espécies de Brassica, melões, feijões, ervilhas, alho, cebolas, cenouras, plantas tuberosas como as batatas, cana-de
316 açúcar, tabaco, videiras, petúnias, gerânio/pelargoniums, amores-perfeitos e impatiens.
Além disso, os compostos ativos podem também ser utilizados para tratamento das sementes de plantas, que toleram a ação de herbicidas ou fungicidas ou insecticidas, devido à criação de animais, incluindo os métodos de engenharia genética. Por exemplo, os compostos ativos podem ser utilizados no tratamento de sementes de plantas que são resistentes aos herbicidas do grupo que consiste de sulfonilureias, imidazolinonas, glifosinato de amônio ou glifosato de isopropilamônio, e substâncias ativas análogas (ver, por exemplo, EP-A-0242236, EP-A-242246) (WO 92/00377) (EP-A-0257993, Patente Americana No. 5.013.659) ou em plantas de culturas transgênicas, por exemplo, algodão, com a capacidade de produzir toxinas de Bacillus thuringiensis (toxinas Bt) que tornam as plantas resistentes a certas pragas (EP-A-0142924, EP-A-0193259).
Além disso, os compostos ativos da invenção podem também ser utilizados para o tratamento de sementes de plantas, que têm características modificadas em comparação com as plantas existentes, que podem ser geradas por métodos de reprodução tradicionais e/ou a geração de mutantes, ou por procedimentos recombinantes). Por exemplo, uma variedade de casos foram descritos de modificações
317 recombinantes de plantas de safras para o propósito de modificar o amido sintetizado nas plantas (por exemplo, WO 92/11376, WO 92/14827, WO 91/19806) ou de espécies de culturas transgênicas possuindo uma composição de ácido gordo modificada (WO 91/13972).
A aplicação do tratamento de sementes do composto ativo é tipicamente realizada por pulverização ou por polvilhamento das sementes antes da semeadura das plantas e antes da emergência das plantas.
As composições que são especialmente úteis para o tratamento de sementes incluem:
A Concentrados solúveis (SL, LS)
D Emulsões (EW, EO, ES)
E Suspensões (SC, OD, FS)
F Grânulos dispersáveis em água e grânulos solúveis em água (WG, SG)
G Pós dispersáveis em água e pós solúveis em água (WP, SP, WS)
H Formulações de gel (GF)
I Pós polvilháveis (DP, DS)
As formulações convencionais de tratamento de sementes incluem, por exemplo, concentrados escoáveis FS, soluções LS, pós para tratamento seco DS, pós dispersáveis em água para tratamento em pasta fluida WS, pós solúveis em água SS
318 e emulsão ES e EC e formulação de gel GF. Estas formulações podem ser aplicadas à semente diluída ou não diluída. A aplicação às sementes é realizada antes da semeadura, diretamente sobre as sementes ou depois de estas terem prégerminado.
Em uma modalidade preferida uma formulação FS é utilizada para o tratamento de sementes. Tipicamente, uma formulação FS pode compreender cerca de 1 a 800 g/L de ingrediente ativo, cerca de 1 a 200 g/L de tensoativo, cerca de 0 a 200 g/L do agente anticongelante, cerca de 0 a 400 g/L de aglutinante, cerca de 0 a 200 g/L de um pigmento e até cerca de 1 litro de um solvente, de preferência água. As formulações FS especialmente preferidas dos compostos de fórmula I para o tratamento de sementes normalmente compreende de cerca de 0,1 a cerca de 80% em peso (1 a 800 g/L) do ingrediente ativo, de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso (1 a 200 g/L) de pelo menos um tensoativo, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso de um agente molhante e de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso de um agente de dispersão, até cerca de 20% em peso, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 20% de um agente anticongelante, de cerca de 0 a cerca de 15% em peso, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 15% em peso de um pigmento e/ou um corante, de cerca de 0 a cerca de 40%, em peso, por exemplo, de
319 cerca de 1 a cerca de 40% em peso de um ligante (adesivo/agente de adesão), opcionalmente até cerca de 5% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um espessante, opcionalmente de cerca de 0,1 a cerca de 2% de um agente antiespumante, e, opcionalmente, um conservante tal como um biocida, antioxidante ou similares, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso e um enchimento/veiculo até 100% em peso.
As formulações de tratamento de sementes podem adicionalmente também compreender aglutinantes e, opcionalmente, corantes. Aglutinantes podem ser adicionados para melhorar a aderência dos materiais ativos sobre as sementes após o tratamento. Os aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados aos homo e copolimeros de óxidos de alquileno como óxido de etileno ou óxido de propileno, acetato de polivinila, álcoois polivinilicos, polivinilpirrolidonas e seus copolimeros, copolimeros de etileno-acetato de vinila, homo e copolimeros acrílicos, polietilenaminas, polietilenamidas e polietileniminas, polissacáridos como celulose, tilose, e amido, homo e copolimeros de poliolefina, como copolimeros de olefina/anidrido maleico, poliuretanos, poliésteres, homo e copolimeros de poliestireno.
Opcionalmente, corantes ou tinturas também podem ser
320 incluídos na formulação. Corantes ou tinturas adequados para as formulações de tratamento de sementes incluem, mas não estão limitados, à rodamina B, Pigmento vermelho 112 C.I., Vermelho solvente C.I. 1, pigmento azul 15:4, pigmento azul 15:3, pigmento azul 15:2, pigmento azul 15:1, pigmento azul 80, pigmento amarelo 1, pigmento amarelo 13, pigmento vermelho 112, pigmento vermelho 48:2, pigmento vermelho 48:1, pigmento vermelho 57:1, pigmento vermelho 53:1, pigmento laranja 43, pigmento laranja 34, pigmento
laranja 5, pigmento verde 36, pigmento verde 7, pigmento
branco 6, pigmento marrom 25, violeta básico 10, violeta
básico 49, vermelho ácido 51, vermelho ácido 52, vermelho
ácido 14, ácido azul 9, amarelo ácido 23, vermelho básico 10, vermelho básico 108.
Um agente de gelificação pode também ser utilizado em algumas formulações da invenção. Um exemplo não limitativo de um agente de gelificação é a carragena (Satiagel®).
No tratamento de sementes, as taxas de aplicação dos compostos de fórmula (I) ou (II) são geralmente de cerca de 0,1 g até cerca de 10 Kg por 100 Kg de sementes, de preferência de cerca de 1 g até cerca de 5 Kg por 100 Kg de semente, mais preferivelmente de cerca de 1 g até cerca de 1000 g por 100 Kg de sementes e, em particular, de cerca de 1 g até cerca de 200 g por 100 Kg de semente.
321
A invenção, por conseguinte, refere-se também às sementes que compreende um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal agricolamente útil do mesmo, tal como aqui definido. A quantidade do composto de fórmula (I) ou (II), ou o sal agricolamente útil do mesmo, irá variar de cerca de 0,1 g até cerca de 10 Kg por 100 Kg de sementes, de preferência de cerca de 1 g até cerca de 5 Kg por 100 Kg de sementes, em particular de cerca de 1 g até cerca de 1000 g por 100 Kg de sementes. A taxa de aplicação irá variar dependendo da cultura específica, tal como é conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Para as culturas específicas, tal como alface, a taxa pode ser maior do que aquela especificada acima.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades da invenção e não devem ser interpretados sob forma alguma como limitantes do escopo da invenção.
Síntese de Compostos Representativos
Os compostos descritos na Tabela 1 abaixo foram preparados de acordo com os processos de síntese gerais descritos. Será evidente para as pessoas versadas na técnica que outros compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser preparados utilizando métodos semelhantes adaptando os
322 reagentes e condições para produzir os produtos desejados.
Tabela 1
Composto R1 R2 R3 R4 R5 R6 m η Ρ
II-l cf3 CN H cf3- ch2- -cf2- Η Η 2 0 1
II-2 cf3 CN ch3 cf3- ch2- -cf2- Η Η 2 0 1
II-3 cf3 CO2Et H cf3- ch2- -cf2- Η Η 2 0 1
II-4 cf3 CO2Et ch3 cf3- ch2- -cf2- Η Η 2 0 1
II-5 cf3 CN H σ' Η Η 2 0 1
II-6 cf3 CN ch3 σ’ Η Η 2 0 1
II-7 cf3 CN H Jí cr N Η Η 2 0 1
II-8 cf3 CN ch3 cr N Η Η 2 0 1
II-9 cf3 CN H σ' N Η Η 2 0 1
11-10 cf3 CN ch3 σ' N Η Η 2 0 1
11-11 cf3 CN H σ' Η Η 2 0 1
323
11-12 cf3 CN ch3 ,JJ· H H 2 0 1
11-13 cf3 CN H F3°O H H 2 0 1
11-14 cf3 CN ch3 F3°O H H 2 0 1
11-15 cf3 CN H cf3-cf2- ch2- H H 0 0 1
11-16 cf3 CN H cf3-cf2- ch2- H H 1 0 1
11-17 cf3 CN ch3-ch2- cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-18 cf3 CN ch3-ch2- ch2- cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-19 cf3 co2h ch3 cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-20 cf3 0 X # nh2 ch3 cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-21 cf3 0 H ch3 cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-22 cf3 0 1 ch3 cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
11-23 cf3 s U r NH2 ch3 cf3-cf2- ch2- H H 2 0 1
324
11-24 cf3 CN H CF3-CF2- CF2-CH2- H H 2 0 1
11-25 cf3 CN ch3 CF3-CF2- CF2-CH2- H H 2 0 1
11-26 cf3 CN ch3 CF3-S-CH2- H H 2 0 1
11-27 cf3 CO2Et H °\/° H H 2 0 1
11-28 cf3 CN H F3C\ f3c-/—# H H 2 0 1
Os procedimentos descritos nos exemplos de síntese abaixo podem ser utilizados para preparar outros compostos de fórmula (I) por modificação apropriada dos materiais de partida e intermediários.
Exemplo A
2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-l)
Uma mistura de (3,3,4,4,4-pentafluorbutano-lsulfonil ) -acetonitrila (W02007/060839) (0,50 g, 1,99 mmol), éster 2-trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico (WO 2007/147888) (0,55 g, 1,99 mmol) e K2CO3 (0,82 g, 5,97 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20
mL) foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de
um dia para 0 outro . A mistura reacional foi diluída com
15 H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os
325 extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) , secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos/EtOAc 19:1) para produzir o composto II—1 (0,28 g, 37%) como um sólido branco.
Pf 95-97 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 4,23 (dd, J =
5,7 Hz, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,16 (m, 1H) 2,65 (m, 4H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) δ -40, 9, -85,6, -117,9 ppm; tR = 8,16 min.
Exemplo B
2-Metil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-1-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-2)
Uma mistura do composto II-l (0,35 g, 0,92 mmol),
iodometano (0,26 g, 1 ,84 mmol) e carbonato de potássio
(0,38 g, 2 ,76 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) foi
agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente i de um dia
para o outro. A mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaCl (100 mL) , seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos/EtOAc 49:1) para produzir o composto II-2 (0,26 g, 71%) como um sólido
326 branco-sujo.
Pf 47-49 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 3,53 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H), 2,73 (m, 3H), 2,34 (m, 1H) 1,84 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d - 41,4, -85,6, -118,0 ppm; tR =
8,22 min.
Exemplo C
2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutirato de etila (Composto II-3)
Uma mistura de (3, 3, 4, 4, 4-pentafluorbutano-1sulfonil)-acetato de etila
J. Fluorine Chem.
1985, 28(4),
425-440) (2, 00
6, 70 mmol), éster
2trifluormetilsulfaniletilico do ácido trifluormetanossulfônico (1,50 g, 5,36 mmol) e carbonato de potássio (2,77 g, 5,36 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com
H2O (200 mL) e extraída com acetato de etila (2 x
150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL) , secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos/CH2Cl2 1:1) para fornecer o composto II-3 (0,28 g, 37%) como um sólido branco.
Pf 32-34 °C; RMN XH (300 MHz, CDCI3) δ 4,35 (m, 2H) ,
4,09 (dd, J= 6,6 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 1H) 2,99
327 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H) , 2,54 (q, J= 7,3 Hz, 2H) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13)ó -41,3, -85,7,
-118,2 ppm; tR = 8,97 min.
Exemplo D
2-metil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutirato de etila (Composto II-4)
Uma mistura do composto II-3 (0,85 g, 1,99 mmol), iodometano (0,56 g, 3,98 mmol) e carbonato de potássio (0,82 g, 5,98 mmol) em 1,2-dimetoxietano (16 mL) foi agitada sob nitrogênio em temperatura durante de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) , secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos/CHC13 7:3) para fornecer o composto II-4 (0,26 g, 71%) como um líquido incolor.
RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3, 49 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,94 (m, 1H) 2,66 (m, 3H), 2,41
( m, 1H) , 1,70 (s, 3H) ; 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm; RMN
19f (282 MHz, CDC13) δ -41,6, -85,7, -118,2 ppm; tR = 9,24
min.
Exemplo E
328
2-(3-trifluormetilfenilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-5)
O composto II-5 foi preparado a partir de (3trifluormetilfenilmetanossulfonil)-acetonitrila e éster 2trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico, como descrito para o composto II1.
Sólido branco. Pf 100-102 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7,64 (m, 4H), 4,63 (dd, J = 14,1 Hz, 2H) , 3,94 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,47 (m, 2H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) d -41,2, -62,3 ppm; tR = 11,2 min.
Exemplo F
2-Metil-2-(3-trifluormetilfenilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-6)
O composto II-6 foi preparado a partir do composto II-
5, tal como descrito para o composto II-2. Sólido branco.
Pf 92-94 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7,69 (m, 4H), 4,58
(d, J = 4,0 Hz, 2H), 3, 13 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H), 2,31 (m,
1H), 1,79 (s, 3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) d -41,4, 63,2 ppm.
Exemplo G
2-(6-cloropiridin-3-ilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-7)
O composto II-7 foi preparado a partir de (6329 cloropiridin-3-ilmetanossulfonil)-acetonitrila e éster 2trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico como descrito para o composto II1.
Sólido branco-sujo. Pf 122-124 °C; RMN XH (300 MHz,
CDC13) d 8,44 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H) , 4,48 (dd, J = 5,7 Hz, 1H) , 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H) , 2,47 (m, 2H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDCI3) d -36,9 ppm; tR = 4,74 min.
Exemplo H
2-(6-Cloropiridin-3-ilmetanossulfonil)-2-metil-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-8)
O Composto II-8 foi preparado a partir do composto II7 como descrito para o composto II-2.
RMN 4Η (300 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 7,80 (d, J =
2, 5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8, 16 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 3,45
Hz, 2H) , 3, 14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,82 (s,
3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) d -41,4 ppm.
Exemplo I
2-(6-trifluormetilpiridin-3-ilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto II-9)
O composto II-9 foi preparado a partir de (6trifluormetilpiridin-3-ilmetanossulfonil)-acetonitrila e éster 2-trifluormetilsulfaniletílico do ácido
330 trifluormetanossulfônico como descrito para o composto II1.
Pf 129-130 °C; RMN XH (300 MHz, acetona-d6) δ 8, 90 (s,
1H) , 8, 28 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7, 97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
5, 10 (s , 2H), 4, 97 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,64 (m, 2H) ppm;
RMN 19f (282 MHz, acetona-dg) d - 135, 09, -108,46 ppm.
Exemplo J
2-metil-2-(6-trifluormetilpiridin-3ilmetanossulfonil)-4-trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-10)
O composto 11-10 foi preparado a partir do composto II-9 como descrito para o composto II-2. Pf 109-110 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 8,78 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 7, 8 Hz,
1H), 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 4,59 (qd, J= 13,2, 5,4 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,85 (s, 3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDCI3) d -68, 57, -41, 43 ppm.
Exemplo K
2-(4-trifluormetilfenilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-11)
O composto 11-11 foi preparado a partir de (4trifluormetilfenilmetanossulfonil)-acetonitrila e éster 2trifluormetilsulfaniletilico do ácido trifluormetanossulfônico como descrito para o composto II
331
1.
Pf 153-155 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 7,74 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 4,61 (qd, J= 23,1,
14,0 Hz, 2H), 3,92 (dd, J= 6,0 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H) , 3,02 (m, 1H), 2,47 (m, 2H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) d -41,3, -63,4 ppm.
Exemplo L
2-metil-2-(4-trifluormetilfenilmetanossulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-12)
O composto 11-12 foi preparado a partir do composto 11-11, tal como descrito para o composto II-2. Pf 102-104 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ,
7,61 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,61 (qd, J= 23,1, 14,0 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,78 (s, 3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDC13) d -41,4, -63,4 ppm.
Exemplo M
2-(3-trifluormetilpirazol-1-ilmetanosslfonil)-4trifluormetilsulfanil-butironitrila (Composto 11-13)
À uma solução agitada de (3-trifluormetilpirazol-1ilmetanossulfinil)-acetonitrila (0,804 g, 3,17 mmol) em THF anidro (5 mL) a -30 ° C sob nitrogênio foi adicionado LDA (1,58 mL, 3,17 mmol). A mistura reacional foi agitada a -30 °C durante 30 min, seguido por adição lenta de uma solução de éster 2-trifluormetilsulfaniletilico do ácido
332 trifluormetanossulfônico (883 mg, 3,17 mmol) em THF anidro (5 mL) a 30 °C . A mistura foi deixada aquecer até 20 °C e a agitação continuo por mais 3 h. A mistura reacional foi suprimida com solução de NH4C1 aquosa saturada (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl aquosa saturada (2 x 10 mL) , seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de hexanos/EtOAc,
1:1 —» 3:7) e, em seguida, recristalizado a partir de éter dietilico/hexanos para produzir o composto 11-13 (0,35 g, 28%) como um sólido amarelo.
Pf 65-67 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7, 73 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 6 ,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (br d, J = 15, 0
Hz, 1H) , 5, 39 (br d, J = 15, 0 Hz, 1H) , 4, 54 (q, J = 6,15
Hz, 1H) , 3, 33 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H) ppm ; 19f
NMR (282 MHz, CDC1 3) d -41,19, -63,08 ppm.
Exemplo N
2-metil-2-(3-trifluormetilpirazol-lilmetanossulfonil)-4-trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-14)
O composto 11-14 foi preparado a partir do composto
11-13, tal como descrito para o composto II-2. Óleo
333 amarelado. RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 7,79 (dd, J = 0,45, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 0,45, 2,5 Hz, 1H), 5,68 (br d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H) , 2,68 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) ,
1,80 (s, 3H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDCI3) δ -41, 52, -63, 08 ppm.
Exemplo O
2-(3,3,4,4,4-pntafluorbutilsulfanil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-15)
À uma solução agitada de (3,3,4,4,4pentafluorbutilsulfanil)-acetonitrila (3,4 g, 15,5 mmol) em THF anidro (20 mL) a -78 °C foi adicionado LDA (8,5 mL, 17,1 mmol). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 20 min, seguido por adição gota a gota de éster 2trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico (5,4 g, 15,5 mmol) em THF anidro (20 mL) a -78 °C. A temperatura foi deixada subir lentamente até a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 h. Ao suprimir com solução de NH4CI aquosa saturada (100 mL) e extrair com EtOAc (2 x 70 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de hexanos/EtOAc 10:0 —» 8:2) para produzir o composto 11-15
334 (0,92 g, 17%) como um óleo amarelo.
RMN XH (300 MHz, CDC13) δ 3,79 (t, J = 7, 4 Hz, 1H) , 3, 20-2, 93 (m, 4H) , 2,57-2,15 (m, 4H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDCI3) δ -118, 60, -85, 76, -41, 18 ppm.
Exemplo P
2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfinil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-16)
À uma solução agitada do composto 11-15 (110 mg, 0,32 mmol) em uma mistura de acetona/H20 (3:2, 2,5 mL) foi adicionada solução aquosa de H2O2 (30%, 36 mg, 0,32 mmol) e Mo02C12 (1 mg, 0,005 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 h, em seguida, solução de Na2S2O5 aquosa saturada (30 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de hexanos/EtOAc 10:0 —» 8:2) para produzir o composto 11-16 (84 mg, 73%) como um sólido branco-sujo.
Pf 41-43 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 3, 87-3, 73 (m,
1H), 3,41-2,93 (m, 4H) , 2,77-2,15 (m, 4H) ppm; RMN 19F (282 MHz, CDCI3) d -117, 77, -85, 64, -40, 96 ppm.
Exemplo Q
335
2-etil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluorometilsulfanilbutironitrila (Composto 11-17)
O composto 11-17 foi preparado a partir do composto II—1 e iodeto de etilo como descrito para o composto II-2.
RMN XH (500 MHz, CDC13) d 3,55 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) ,
3,18 (m, 2H), 2,73 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) ,
1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm.
Exemplo R
2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-2-(2trifluormetilsulfaniletil)pentanonitrila (Composto 11-18)
O composto 11-18 foi preparado a partir do composto II—1 e iodeto de propila, tal como descrito para o composto II-2.
RMN 1H (500 MHz, CDC13) δ 3,55 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,18 (m, 2H), 2,73 (m, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm.
Exemplo S
Ácido 2-metil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-lsulfonil) -4-trif luormetilsulf anilbutí rico (Composto 11-19)
Ácido acético (4 mL) e H2SO4 conc. (4 mL) foram adicionados à uma solução do composto II-2 (400 mg, 1,02 mmol) em H2O (4 mL) a 0 °C. A solução foi agitada sob refluxo durante 3 d, a seguir deixada resfriar até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. A solução
336 resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 3% de solução de HC1 aquoso, seca em Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO2, gradiente de EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto 11-19 (90 mg,
21%) .
RMN XH (500 MHz, CDC13) d 3,53 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 2,67 (m, 3H), 2,44 (ddd, J= 13,9, 11,5, 4,8 Hz, 1H) , 1,75 (s, 3H) ppm.
Exemplo T
2-metil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutiramida (Composto 11-20)
Cloreto de oxalila (44 mg, 0,35 mmol) foi adicionado à uma solução do composto 11-19 (95 mg, 0,23 mmol) em CH2C12 a 0 °C. A solução foi agitada durante 2 h a 20 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em THF (10 mL) e adicionado gota a gota à uma solução saturada de NH3 em THF (30 mL) a 0 °C. A solução foi agitada durante 1,5 h a 20 °C, em seguida, dividida entre uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e solução de NaCl aquosa saturada, secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão
337 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SÍO2, gradiente de EtOAc/cicloexano com MeOH 1%) para fornecer o composto 11-20 (50 mg, 53%).
RMN XH (500 MHz, CDCI3) δ 6,60 (bs, 1 H), 5,74 (bs,
1H) , 3,39 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 2,96 (m, 2H), 2,64 (m,
3H) , 2,39 (ddd, J= 13,7, 11,7, 5,3 Hz, 1H) , 1,71 (s, 3H)
ppm.
Exemplo U
2,N-dimetil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-
4-trifluormetilsulfanilbutiramida (Composto 11-21)
Composto 11-21 foi preparado a partir do composto II19 e metilamina como descrito para o composto 11-20.
RMN XH (500 MHz, CDCI3) δ 3, 37 (m, 1 H), 3,20 (m, 1H),
2, 96 (ddd, J = 13,7, 11,9, 5, 0 Hz, 1H) , 2,91 (d, J = 5, 0
Hz, 3H), 2, 86 (ddd, J = 13,7, 11 ,9, 5, 0 Hz, 1 H), 2,61 (m,
3H) , 2, 36 (ddd, J = 13, 7, 11, 9, 5, 0 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H)
ppm.
Exemplo V
2,N,N-trimetil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-lsulfonil) -4-trif luormetilsulf anilbutiramida (Composto II22)
Composto 11-22 foi preparado a partir do composto II19 e dimetilamina, tal como descrito para o composto 11-20.
338
RMN XH (400 MHz, CDC13) δ 3,40 (dd, J = 10,3, 6,6 Hz, 2H), 3,16 (bs, 6H), 2,92 (m, 4H) , 2,61 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H), 1,85 (s, 3H) ppm.
Exemplo W
2-Metil-2-(3,3,4,4,4-pentafluorbutano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfaniltiobutiramida (Composto 11-23)
O reagente de Lawesson (71 mg, 0,18 mmol) foi adicionado à uma solução do composto 11-20 (60 mg, 0,15 mmol) em tolueno (5 mL) . A solução foi aquecida até o refluxo durante 4 h, a seguir concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SÍO2, gradiente de EtOAc/cicloexano) para produzir o composto 11-23 (24 mg, 39%).
RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 8,03 (bs, 1H) , 7,83 (bs,
1H), 3,41 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 2,68 (m,
3H), 2,50 (m, 1H), 1,88 (s, 3H) ppm.
Exemplo X
2-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluorpentano-l-sulfonil)-4trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-24)
O composto 11-24 foi preparado a partir de (3,3,4,4,5,5,5-heptafluorpentano-l-sulfonil)-acetonitrila e éster 2-trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico como descrito para o composto II339
1.
RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 4, 25 (dd , J = = 9,2 , 5,5 Hz,
1H), 3,62 (ddd, J = 13,7, 10,8, 5, 8 Hz, 1H) , 3, 53 (ddd, J =
13,7, 10, 8, 5,8 Hz, 1H), 3, 38 (m, 1H) , 3, 09 (m, 1H) , 3, 09
(quint,, J = 7, 6 Hz, 1H) , 2, 78 (m, 2H) , 2, 63 (m, 1H) , 2, 56
(m, 1H).
Exemplo Y
2-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluorpentano-l-sulfonil)-2metil-4-trifluormetilsulfanilbutironitrila (Composto 11-25)
Composto 11-25 foi preparado a partir do composto II24 e iodeto de metila como descrito para o composto II-2.
RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 3,55 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,16 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 2,65 (ddd, J= 14,4, 11,8, 5,0 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 14,4, 11,8, 5,0 Hz, 1H) , 1,85 (s, 3H) ppm.
Exemplo Z
2-metil-4-trifluormetilsulfanil-2-(2trifluormetilsulfaniletanossulfonil)-butironitrila (Composto 11-26)
Uma mistura de (2trifluormetilsulfaniletanossulfonil)-acetonitrila (190 mg, 0,81 mmol), éster 2-trifluormetilsulfaniletílico do ácido trif luormetanossulf ônico (340 mg, 1,22 mmol) e K2CO3 (340
340 mg, 2,44 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) foi agitado sob nitrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura reacional foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl aquosa saturada, secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO2, gradiente de EtOAc/cicloexano) para produzir o composto 11-26 (20 mg, 7%).
RMN 1H (500 MHz, CDC13) δ 3,68 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) ,
3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,62 (ddd, J= 14,2, 11,6, 5,3 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 14,2, 11,6, 5,3 Hz, 1H) , 1,82 (s, 3H) ppm.
Exemplo AA
Éster etílico do ácido 2-[2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2il)-etanossulfonil]-4-trifluormetilsulfanilbutírico (Composto 11-27)
O Composto 11-27 foi preparado a partir do éster etílico do ácido [2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)etanossulfonil]-acético e éter 2trifluormetanossulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico como descrito para o composto II
1.
341
RMN XH (500 MHz, CDCI3) δ 4,32 (m, 2H), 4, 05 (dd, J =
8,2, 5, 5 Hz, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,36 (m, 1H) , 3, 28 (m, 1H) ,
3, 14 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 2,52 (m, 2H) , 2, 23 (m, 2H) ,
1,37 (s, 3H) , 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm.
Exemplo AB
4-trifluormetilsulfanil-2-(3,3,3-triflúor-2-metil-2trifluormetilpropano-l-sulfonil)-butironitrila (Composto
11-28)
O Composto 11-28 foi preparado a partir de (3,3,3triflúor-2-metil-2-trifluorometilpropano-l-sulfonil)acetonitrila e éster 2-trifluormetilsulfaniletílico do ácido trifluormetanossulfônico conforme descrito para o composto II-l.
RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 4,27 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz,
1H), 3,72 (s, 2H), 3,37 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 3,58 (m,
2H), 1,82 (s, 3H) ppm.
Insetos Contra a Atividade
Pulgão Verde do Pêssego (Myzus persicae)
Para avaliar o controle do pulgão verde do pêssego (Myzus persicae) a unidade de teste consistiu de placas de microtitulação com 96 poços contendo dieta artificial líquida sob uma membrana artificial.
Os compostos foram formulados usando uma solução
342 contendo 75% v/v de água, 25% v/v de DMSO. Diferentes concentrações de compostos formulados foram pipetados na dieta dos pulgões, utilizando uma pipeta personalizada, em duas replicatas.
Após a aplicação, de 5 a 8 pulgões adultos foram colocados na membrana artificial dentro dos poços da placa de microtitulação. Os pulgões foram então deixados chupar a dieta de pulgão tratada e foram incubados a cerca de 23 ± 1 °C e a cerca de 50 + 5% de umidade relativa durante 3 dias. A mortalidade e fecundidade do pulgão foi, então, visualmente avaliada.
Neste teste, os compostos II-l, II-3, II-4, 11-15, II16, 11-17, 11-22, 11-24 e 11-25 a 2500 ppm apresentaram mais de 90% de mortalidade em comparação com controles não tratados.
Pulgão de ervilhaca (Megoura viciae)
Para avaliar o controle dos pulgões de ervilhaca (Megoura viciae} através de meios de contato ou sistemicamente significa que a unidade de teste consistiu em placas de microtitulação de 24 poços contendo discos de folhas de feijão largas.
Os compostos foram formulados usando uma solução contendo 75% v/v de água, 25% v/v de DMSO. Diferentes concentrações de compostos formulados foram pulverizadas
343 sobre os discos de folha em 2,5 gL, usando um microatomizador personalizado, em duas replicações.
Após a aplicação, os discos de folhas foram secos ao ar e 5 a 8 pulgões adultos foram colocados nos discos de folha dentro dos poços da placa de microtitulação. Os pulgões foram então deixados chupar nos discos de folha tratados e foram incubados a cerca de 23 ± 1 °C e cerca de 50 ± 5% de umidade relativa durante 5 dias. A mortalidade e fecundidade do pulgão foi, então, visualmente avaliada.
Neste teste, os compostos II-l, II-3, II-4, 11-15, II16, 11-19, 11-22, 11-24 e 11-25 a 2500 ppm apresentaram mortalidade superior a 90% em comparação com controles não tratados.
Drosófila do Mediterrâneo (Ceratitis capitata)
Para avaliar o controle da drosófila do mediterrâneo (Ceratitis capitata} a unidade de teste consistiu em placas de microtitulação contendo uma dieta de insetos e de 50 a 80 ovos de C. capitata.
Os compostos foram formulados usando uma solução contendo 75% v/v de água, 25% v/v de DMSO. Diferentes concentrações de compostos formulados foram pulverizadas sobre a dieta do inseto a 5 gL, usando um microatomizador personalizado em duas replicações.
344
Após a aplicação, as placas de microtitulação foram incubadas a cerca de 28 ± 1 °C e cerca de 80 ± 5% de umidade relativa durante 5 dias. A mortalidade dos ovos e
das larvas foi, então, avaliada visualmente.
Neste teste, os compostos II-l, II-3, II· -4, II- -14, II-
15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-20, 11-21, 11-22, II- -23 e 11-25
a 2500 ppm apresentaram mortalidade superior a 90% em comparação com os controles não tratados.
Bicudo do algodoeiro (Anthonomus grandis)
Para avaliar o controle de bicudo do algodoeiro (Anthonomus grandis) a unidade de teste consistiu de placas de microtitulação com 24 poços contendo uma dieta de insetos e 20 a 30 ovos de A. grandis.
Os compostos foram formulados usando uma solução contendo 75% v/v de água e 25% v/v de DMSO. Diferentes concentrações de compostos formulados foram pulverizadas sobre a dieta dos insetos a 20 gL, usando um atomizador personalizado, em duas replicações.
Após a aplicação, as placas de microtitulação foram incubadas a cerca de 23 ± 1 °C e cerca de 50 ± 5% de umidade relativa durante 5 dias. A mortalidade dos ovos e das larvas foi, então, avaliada visualmente.
Neste teste, os compostos II-l, II-3, II-4, 11-14, II
15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23,
345
11-24, 11-25 e 11-26 a 2500 ppm apresentaram mortalidade superior a 90% em comparação com os controles não tratados.
Lagarta do tabaco (Heliothis virescens}
Para avaliar o controle da lagarta do tabaco (Heliothis virescens} a unidade de teste consistiu de placas de microtitulação com 96 poços contendo uma dieta de insetos e 15 a 25 ovos de H. virescens.
Os compostos foram formulados usando uma solução contendo 75% v/v de água e 25% v/v de DMSO. Diferentes concentrações de compostos formulados foram pulverizadas sobre a dieta dos insetos em 10 gL, usando um microatomizador personalizado, em duas replicações.
Após a aplicação, as placas de microtitulação foram incubadas a cerca de 28 ± 1 °C a cerca de 80 ± 5% de umidade relativa durante 5 dias. A mortalidade dos ovos e das larvas foi, então, avaliada visualmente.
Neste teste, os compostos II-l, II-2, 11-15, 11-17, 11-23 e 11-25 a 2500 ppm apresentaram mortalidade superior a 90% em comparação com os controles não tratados.
taça das cruciferas (Plutella xylostella}
O composto ativo é dissolvido na concentração desejada em uma mistura de 1:1 (vol:vol) de água destilada:acetona. A solução de teste é preparada no dia do uso.
Veneno de Estômago:
346
Folhas de couve chinesa são mergulhadas na solução de teste e secas ao ar. As folhas tratadas são colocadas na placa de petri revestida com papel de filtro umedecido. A mortalidade é registrada 24, 72, e 120 horas após o tratamento.
Neste teste, os compostos II-l e II-2 a 500 ppm apresentaram mortalidade superior a 90% em comparação com controles não tratados.
Exemplos Comparativos Biológicos
A atividade biológica apresentada nas tabelas em CB.l e CB.2 foi avaliada na faixa de escala de 0%, como não apresentando qualquer atividade biológica, até 100% como possuindo um controle total. Os ensaios biológicos foram realizados como descrito acima.
Os compostos da presente invenção apresentaram surpreendentemente uma atividade biológica mais alta inesperada em comparação com, por exemplo, os exemplos comparativos CE.1 e CE.2 divulgados em WO 2008/143332.
Composto CE.1 F F ÇN F ° 0 F
Composto CE.2
Tabela CB.1.1 Atividade dos composto comparativos
347
CE.l.
Organismo Concentração em [ppm] Atividade do composto do exemplo II-l em [%] Atividade do exemplo comparativo CE.l em [%]
Heliothis 800 100 0
virescens
Tabela CB.1.2 Atividade dos compostos comparativos
CE. 2.
Organismo Concentração em [ppm] Atividade do composto do exemplo II-2 em [%] Atividade do exemplo comparativo CE.2 em [%]
Plutella 10 100 0
xylostella
Atividade Biológica Contra Parasitas de Animais
Atividade contra Caenorhabditis elegans
Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo 50 gL de meio de crescimento de nematoides, 1% de E. coli e 20 LI de C. elegans. A eficácia de um composto é determinada com base 10 na motilidade das larvas, em comparação com a motilidade média de poços de controle contendo apenas DMSO. Um ensaio
348 de dose resposta é realizado com os compostos com > de 80% de redução da motilidade no ensaio primário para determinar um valor de EC50. Compostos selecionados são ainda testados contra três cepas de C. elegans resistentes às classes de parasitas conhecidas: avermectinas, benzimidazóis e levamisol para determinar qualquer potencial de resistência cruzada.
Atividade contra Haemonchus contortus
Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo 50 pL de meio de nematoide, 7% de pasta fluida fecal e 20 LI de H. contortus. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas, em comparação com a motilidade média dos poços de controle contendo apenas DMSO. Um valor MIC90 é calculado pela determinação da dose mais baixa em que houve uma redução de 90% na motilidade em comparação com os poços de controle.
Atividade contra Aedes aegypti
Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo meio de caldo Luria de 180 uL lx e 10 larvas de A. aegypti neonatas. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas em comparação com a motilidade média dos poços de controle contendo apenas DMSO. Um ensaio de dose resposta é
349 realizado com os compostos com > de 80% de redução da motilidade no ensaio primário para determinar um valor de EC50. Os compostos selecionados são avançados para ensaios secundários de inseticidas. Neste ensaio, foi verificado que os compostos II-l, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, 11-15, 11-17, 11-18 e 11-22 possuem valores de EC50 menores do que 5 ppm.
Ensaios secundários de inseticidas
a. Ensaio de contato de Ctenocephalid.es felis
Os compostos são formulados em 100% de acetona até as concentrações de composto de teste finais de 400, 100, 25,
6,25, 1,56 e 0,039 ppm. Um substrato é colocado no fundo de um frasco de cintilação de vidro e tratado com o composto e deixado secar durante 3 a 4 horas. Cada frasco é infestado com 10 C. felis adultas. A eficácia de um composto é determinada com base na mortalidade de C. felis até 72 horas após o tratamento. Uma concentração eficaz sintomática (SEC) também é calculada para compostos de teste. Este valor é gerado com base na capacidade de um composto para afetar o movimento de pulgas; ou seja, se contorcendo, cair de lado, ou incapacidade de se levantar. Neste ensaio, verificou-se que os compostos II-l, II-2 e 11-16 possuem valores de EC50 de menos de 20 ppm.
b. Ensaio de Contato de Rhipicephalus sanguineus
350
Os compostos formulados em DMSO 100% são diluídos em acetona 100% até as concentrações do composto de teste fiais de 50, 12, 5, 3, 125, 0, 78 e 0,195 ppm. Frascos de vidro são tratados com compostos formulados e deixados secar. Papéis de filtro são colocados no fundo e a tampa do frasco de vidro são tratados com o composto e deixados secar durante 3 a 4 horas. Cada frasco é infestado com 10 R. sanguineus adultas. A eficácia de um composto é determinada com base na mortalidade de R. sanguineus a 24 e 48 horas após o tratamento. Uma concentração eficaz sintomática (SEC) também é calculada para compostos de teste. Este valor é gerado com base na capacidade de um composto de afetar o movimento do carrapato, isto é, espasmos, hiperatividade ou movimento alterada. Neste ensaio, verificou-se que os compostos II-l, II-2 e 11-16 possuem valores de EC50 menores do que 10 ppm.
c. Ensaio de Ingestão de Ctenocephalides felis
Os compostos formulados em 100% de DMSO são diluídos com sangue de vaca fresco até concentrações de teste finais de 50, 12,5, 3,125, 0,78 e 0,195 ppm. Dez C. felis adultos são carregados em gaiolas de teste e expostos ao sangue contendo o composto de teste durante até 72 horas. O sangue é alterado em intervalos de 24 horas até que o teste seja concluído e mantido a 37 °C durante o teste. A eficácia de
351 um composto é determinada com base na mortalidade de C. felis 72 horas após o tratamento. Neste ensaio, foi verificado que os compostos II-l, II-2 e 11-16 possuem valores de EC50 menores do que 10 ppm.
d. Ensaio de Contato de Stomoxys calcitrans
Os compostos formulados em 100% de DMSO são diluídos em mistura de acetona/água/Triton até as concentrações do composto de teste finais de 5,2, 1,3, 0,33, 0,08, 0,02 pg/cm2. Dez S. calcitrans adultos são carregados em placas de Petri contendo papéis de filtro tratados com composto de teste e mantido durante 24 horas. A eficácia de um composto é determinada com base na mortalidade de S. calcitrans em 1, 6 e 24 horas após o tratamento. Uma concentração eficaz sintomática (SEC) também é calculada para os compostos de teste. Este valor foi gerado com base na capacidade de um composto de afetar o movimento da mosca; isto é, espasmos ou movimento alterado. Neste ensaio, foi verificado que os compostos II-l, 11-16 e 11-17 possuem valores de EC50 ais baixo do que 1 ppm.
Atividade no modelo de ectoparasiticida de Rato (pulga)
Ratos foram infestados com 50 pulgas Ctenocephalides felis. Aproximadamente 24 horas depois os ratos (3 por grupo) foram tratados topicamente com compostos de teste.
352
Os grupos de placebo e controle positivo foram incluídos em cada estudo. Quarenta e oito horas após o tratamento, as pulgas foram coletadas de cada rato com um pente de pulgas. A eficácia porcentual por grupo de tratamento foi calculada 5 usando a seguinte fórmula:
% de eficácia = 100 x (C - T)/C onde C é a média geométrica das pulgas vivas recuperadas no grupo placebo e T é a média geométrica das pulgas vivas recuperadas no grupo de tratamento respectivo.
Os resultados na Tabela 2 abaixo são as médias determinadas a partir de dois experimentos separados.
Tabela 2
Composto Dose % de Eficácia
II-A.1 10 mg/Kg 92
II-A.1 20 mg/Kg 98
II-A.451 10 mg/Kg 98
II-A.451 20 mg/Kg 87
Tendo assim descrito em detalhes as modalidades preferidas da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida nos parágrafos anteriores não é para ser limitada aos detalhes particulares definidos na descrição acima, uma vez que muitas variações aparentes das mesmas são possíveis sem afastar do espírito ou escopo da presente invenção.
1/15

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de enxofre bis-organo caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):
    R· ou um sal veterinariamente ou agricolamente aceitável, em que:
    m = 0, 1, 2;
    η = 0, 1, 2;
    p = 1, 2 ou 3;
    q=0, 1, 2, 3 ou 4;
    R1 é haloalquila Ci-C6;
    R2 é ciano, alquila Ci-C6 haloalquila Ci-C6 ou -C= (G)-R9
    R3 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6
    R4 é haloalquila Ci-C6, haloalquenila Ci-C6, haloalquinila Ci-C6 ou aralquila, a qual é substituída por um ou mais átomos de halogênio; todos os quais podendo ser adicionalmente substituídos por um ou mais R10, ou
    R4 é arila ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, que pode conter
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 39/53
  2. 2/15 de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que arila, o anel heterociclico ou o anel heteroaromático pode ser fundido com outro anel arila ou um anel heterociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 6 membros, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
    e em que os anéis arila, heteroarila ou heterociclicos ou os respectivos sistemas de anel fundido podem ser não substituídos ou substituídos por qualquer combinação de 1 a 6 grupos R10;
    R5, R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6;
    R9 é alquila Ci-C6, hidróxi, amino, alcóxi Ci-C6, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6, os quatro últimos sendo opcionalmente substituídos com halogênio;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    R10 = halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, halocicloalquila
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 40/53
  3. 3/15 c3-c6, halocicloalquenila
    C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi c2-c6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci~C6, haloalquenilóxi c2-c6, haloalquinilóxi c2-c6, cicloalcóxi
    C3-C6, cicloalquenilóxi c3-c6, halocicloalcóxi c3-c6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio
    Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio c3-c6, alquilsulfinila
    Ci-C6, alquenilsulfinila
    C2-C6, alquinilsulfinila c2-c6, haloalquilsulfinila
    Ci-C6, haloalquenilsulfinila C2-Cg, haloalquinilsulfinila c2-c6, alquilsulfonila
    Ci-C6, alquenilsulfonila c2-c6, alquinilsulfonila c2-c6, haloalquilsulfonila
    Ci-C6, haloalquenilsulfonila C2-C6, haloalquinilsulfonila c2-c6, alquilamino Ci-Cg, alquenilamino C2-Cg, alquinilamino c2-c6, di (alquil Ci-C6) amino, di (alquenil C2-C6) amino, di (alquinil
    C2-C6) amino ou trialquilsilila (C1-C10) ;
    com a condição de que pelo menos um grupo de R2,
    R3,
    R4, R5 e R6 não é hidrogênio, alquila ou haloalquila.
    2 . Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que n é 0, m é 2 e q é 1. 3. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que:
    1,
    1,
    R1 é haloalquila Ci-C6;
    R4 é haloalquila Ci-C6, haloalquenila Ci-C6 ou haloalquinila Ci-C6; e
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 41/53
  4. 4/15 p e q são independentemente 1 ou 2.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que: R1 é haloalquila Ci-C6, haloalquenila Ci-C6 haloalquinila Ci-C6; R4 é selecionado de xV”1, À” /=MR’2)r ,NAR,2)r N=N #-νΆκ,2)γ A” V’ À” A An à- V k' N-N AnKR’2 À” R12 /^R,2)r #N^n /n^r #-n^n >r W à- N-N #ΑΆ2 N-N S^g^R12 R12 R12 R12 R12 hl—/ // V hl—/ // #A'n /N=( ÚN /S .-4
    em que r é 0, 1, 2 ou 3,
    R11 é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6,
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 42/53
  5. 5/15 cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 halocicloalquenila θ
    R12 é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-Cg, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6, halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6 e p e q são independentemente 1 ou 2.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é haloalquila Ci-C6; R4 é haloalquila Ci-C6; R2 é ciano ou -C: = (G)-R9; m é 1 ou 2; n é 0; G é oxigênio ou enxofre;
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 43/53
  6. 6/15
    R9 é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino Ci~
    C6 ou dialquilamino Ci-C6, e p e q são independentemente
    1 ou
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula (II) :
    R7' haloalquila Ci-C6;
    halolquila Ci~C6
    Ci-C6
    Ci hidrogênio, ciano, alquila halogênio, alquila r
    em que m = 0, 1 ou 2; n = 0, 1 ou 2; P = i ou 2;
    ou -C=(G)Ci-C6 ou haloalquila
    R4' é haloalquila
    Ci-C6, haloalquenila
    Ci-C6 ou haloalquinila Ci-C6, cada um dos quais sendo parcialmente ou totalmente halogenado, e que podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais outros substituintes; ou
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 44/53
    R4' é arila ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 7 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que arila, o anel heterociclico, ou o anel heteroaromático pode ser fundido com outro anel arila ou um anel heterociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 6 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
    arila, heteroarila ou os respectivos sistemas de anel fundido podem ser não substituídos ou substituídos por qualquer combinação de 1 a 6 grupos R8';
    R5' e R6' são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6;
    R7' é alquila Ci-C6, hidróxi, amino, alcóxi Ci-C6, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6, os três últimos sendo opcionalmente substituídos com halogênio;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    R8' = halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquila Ci-C6,
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 45/53
    8/15 haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, halocicloalquila c3-c6, halocicloalquenila
    C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi c2-c6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi c2-c6, haloalquinilóxi c2-c6, cicloalcóxi
    C3-C6, cicloalquenilóxi c3-c6, halocicloalcóxi c3-c6, halocicloalquenilóxi C3-C6,
    Ci-C6, cicloalquiltio alquilsulfinila alquinilsulfinila haloalquenilsulfinila alquilsulfonila alquinilsulfonila haloalquenilsulfonila alquilamino Ci-C6,
    Ci
    C
    Ci c
    alquiltio Ci-C6, haloalquiltio
    C3-C6, halocicloalquiltio c3-c6, -C6, alquenilsulfinila c2-c6, '2~ Cô, haloalquilsulfinila Ci-C6, c2-c6, haloalquinilsulfinila c2-c6, -C6, alquenilsulfonila C2-C6, :2“C6, haloalquilsulfonila C1-C6, c2-c6, haloalquinilsulfonila c2-c6, uenilamino C2-Cg, alquinilamino C2-C6,
    di(alquil)amino Ci-C6, di(alquenil C2-C6) amino, di(alquinil
    C2-C6) amino ou trialquilsilila (Ci-Ci0) .
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
    R3' é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6;
    R4' é haloalquila Ci-C6;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 46/53
    9/15
    R7' é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
    R3' é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6;
    R4' é fenila, que pode ser substituída com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou grupos haloalquila;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    R7' é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano ou -C=(G)-R7';
    R3' é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6;
    R4' é selecionado de
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 47/53
  10. 10/15 em que r é 0, 1 ou 2 ou 3
    R9' é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila
    C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6 e
    R10' é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6,
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 48/53
  11. 11/15 haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6/ halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    R7' é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano;
    R3' é hidrogênio ou alquila Ci-C6;
    R4' é haloalquila Ci-C6; e
    R5' e R6' são hidrogênio.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano;
    R3' é hidrogênio ou alquila Ci-C6;
    R4' é fenila, que pode ser substituída com um ou mais átomos de halogênio, grupos alquila ou haloalquila; e
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 49/53
  12. 12/15
    R5' e R6' são hidrogênio.
    12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é haloalquila Ci-C6;
    R2' é ciano;
    R3' é hidrogênio ou alquila Ci-C6;
    R4' é selecionado de em que r é 1 ou 2
    R9' é hidrogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6 ou halocicloalquenila C3-C6; e
    R10' é halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, cicloalquenila C3-C6, haloalquenila C2-C6, halocicloalquenila C3-C6, alcóxi Ci-C6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, haloalcóxi Ci-C6, haloalquenilóxi C2-C6, haloalquinilóxi C2-C6, cicloalcóxi C3-C6, cicloalquenilóxi C3-C6, halocicloalcóxi C3-C6, halocicloalquenilóxi C3-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, cicloalquiltio C3-C6,
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 50/53
  13. 13/15 halocicloalquiltio C3-C6 ou trialquilsilila, que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C6 ou halocicloalquila C3-C6;
    R5' e R6' são hidrogênio.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é fluoralquila Ci-C6;
    R2' é ciano;
    R3' é hidrogênio, metila ou trifluormetila;
    R4' é haloalquila Ci-C6; e
    R5' e R6' são hidrogênio.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:
    R1' é fluoralquila Ci-C6;
    R2' é -C=(G) -R7';
    R3' é hidrogênio, metila ou trifluormetila;
    R4' é haloalquila Ci-C6;
    G é oxigênio ou enxofre; e
    R7' é alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou dialquilamino Ci-C6.
  15. 15. Composição agrícola ou veterinária caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade pesticidamente eficaz ou uma quantidade parasiticamente eficaz do composto
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 51/53
    14/15 conforme definido pela reivindicação 1, ou um seu veterinariamente ou agricolamente aceitável da mesma, em combinação com um veículo ou diluente veterinariamente ou agricolamente aceitável.
  16. 16. Composição veterinária, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração oral, injetável ou tópica.
  17. 17. Composição veterinária, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição de espalhar no local (spot-on) ou verter (pour-on) .
  18. 18. Método para prevenir ou controlar infestações de pragas de animais em um local caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade pesticidamente eficaz ou de uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 1 no local.
  19. 19. Método para combater ou controlar pragas animais, caracterizado pelo fato de compreender o contato das pragas animais com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 1.
  20. 20. Método para proteger as safras e plantas que crescem do ataque ou infestação por pragas animais,
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 52/53
    15/15 caracterizado pelo fato de compreender o contato de uma planta, ou solo ou água, em que a planta está crescendo, com um composto conforme definido pela reivindicação 1.
  21. 21. Método para proteger o material de propagação das plantas do ataque ou infestação por pragas animais, caracterizado pelo fato de compreender o contato de uma planta, ou solo ou água em que a planta está crescendo, com um composto conforme definido pela reivindicação 1.
    Petição 870180057175, de 02/07/2018, pág. 53/53
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