RU2125059C1 - Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений - Google Patents

Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2125059C1
RU2125059C1 RU95117100A RU95117100A RU2125059C1 RU 2125059 C1 RU2125059 C1 RU 2125059C1 RU 95117100 A RU95117100 A RU 95117100A RU 95117100 A RU95117100 A RU 95117100A RU 2125059 C1 RU2125059 C1 RU 2125059C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
monosaccharide
dihydroavermectin
cyclohexyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
RU95117100A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95117100A (ru
Inventor
Фрэнк Бишоп Бернард
Стефен Пэйси Майкл
Остен Пэрри Дэвид
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU95117100A publication Critical patent/RU95117100A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2125059C1 publication Critical patent/RU2125059C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены производные авермектина формулы I, обладающие антипаразитической активностью
Figure 00000001
в которой пунктирная линия означает необязательную углерод-углеродную связь R1H или OH, R2-C1-C8 алкил, C3-C8-циклоалкил, R3-H или OH, R4-H или группа, способная гидролизоваться in vivo, а также способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая эффективное количество соединения формулы I и приемлемый наполнитель или носитель. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым антипаразитическим средствам, родственным милбемицинам и авермектинам, способам их получения и их препаратам.
Авермектины являются группой антипаразитических средств широкого спектра действия, их ранее именовали соединениями C-076. Их получают ферментацией с участием штамма микроорганизма Streptomyces avermitilis в аэробных условиях в водной питательной среде, содержащей неорганические соли и ассимулируемые источники углерода и азота. Выделение и химическая структура восьми индивидуальных компонентов, которые составляют комплекс C-076, указываются подробно в описании Британского патента N 1573955.
Комплекс С-076 содержит восемь различных, но близко родственных соединений, описанных как С-076 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a и B2b. Ряд "а" соединений относится к природным авермектинам, у которых 25 - заместитель является (S) - втор-бутилом, и ряд "b" относится к тем соединениям, у которых 25-заместитель является изопропилом. Обозначения "A" и "B" относятся к авермектинам, у которых 5-заместитель является метоксигруппой или гидроксигруппой соответственно, и цифра "1" относится к авермектинам, у которых двойная связь присутствует в положении 22(23), цифра "2" относится к авермектинам, которые не имеют 22 (23)-двойной связи и содержат водород в 22-положении и гидроксигруппу в 23- положении.
В наших заявках на Европейские патенты NN 0214731, 0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541 и 0350187 описываются способы получения соединений, родственных авермектинам, но имеющих в 25-положении группу, отличную от изопропила или (S) - втор-бутила, найденного в первоначальных авермектинах, указанных в описании патента Англии N 1573955. Такие соединения можно получить ферментацией с участием определенных штаммов Streptomyces avermitilis в присутствии органических кислот или их производных. Получение таких авермектинов описывается в Journal of Antibiotics (1991), 44, N 3, pp. 357-365.
Милбемицины образуют другую группу родственных макролидов, которые отличаются от авермектинов отсутствием остатка сахара, присоединенного в С-13-положении. Примеры таких соединений описываются в патенте Англии N 1390336 и Европейских патентных публикациях NN 170006, 254583, 334484 и 410615. Кроме этих продуктов ферментации большое число публикаций описывает соединения, полученные полусинтетически из этих продуктов ферментации, многие из которых обладают пригодной антипаразитической активностью. Часть этих способов рассматривается в Maerolide Antibiotics, Omura S., E.d., Academic press, New York (1984) и Davies, H.G., Green, R.H. B Natural product Reports (1986), 3, 87-121 и в Chem. Soc. Rev., 1991, 20, 271-339.
Было показано, что некоторые соединения, которые можно получить синтетически из известных авермектинов и производных авермектинов, обладают неожиданно полезными биологическими свойствами.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложены соединения формулы 1
Figure 00000003

в которой пунктирная линия в 22 (23)- положении обозначает возможную дополнительную связь, причем, или эта связь присутствует и R1 отсутствует, или эта связь отсутствует и R1 представляет собой H или OH, R2 представляет собой C1-C8-алкил, или C3-C8-циклоалкил,
R3 представляет собой H,
R4 представляет собой H или группу, способную гидролизоваться in vivo с образованием соединения, у которого R4 представляет собой H, и R5 представляет собой OH.
Если контекст не оговорен особо, все алкильные и алкенильные заместители, имеющие 3 или более атомов углерода, могут иметь цепь нормального или разветвленного строения. Термин "арил" включает фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним C1-C6-алкилом, гидроксигруппой, C1-C6-алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой или CF3 . В настоящем изобретении термин "алкил" обозначает алкилы с 1-8 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и подобные алкилы, с цепью нормального или разветвленного строения. Термин "алканоил" обозначает алканоилы с 1-8 атомами углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и подобные радикалы.
Термин "карбамоил" обозначает группу -CONR7R8, в которой R7 и R8, одинаковые или разные, представляют собой H, алкил, арил, гетероарил или образуют 4-8-членное ядро, содержащее один или несколько атомов O, N или S.
Группы, гидролизуемые in vivo с образованием соответствующих соединений, у которых эта группа замещена на H, в общем хорошо известны в фармации, целый ряд таких групп пригоден для применения в соединениях настоящего изобретения. Примерами таких групп является C2-C8-алканоил, ароил, карбомоил, C1-C8-алкоксикарбонил и остатки дикарбоновых кислот и аминокислот. Конкретные такие группы указываются в приведенных ниже примерах. Предпочтительны те соединения, у которых R2 - циклогексил, R3 представляет собой H и возможная связь в 22 (23)-положении отсутствует и R1 представляет собой H.
В частности, предпочтительны оксимы моносахаридов, у которых R4 представляет собой H.
Индивидуальные соединения изобретения описаны в примерах, приведенных ниже.
Наиболее предпочтительным соединением является моносахарид-5-оксимино-22,23-дигидро- 25-циклогексилавермектина B1.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ получения такого соединения, который предусматривает стадии: (i) окисления соединения формулы II
Figure 00000004
в которой пунктирная линия R1, R2, R3 и R6 имеет указанные выше значения, и R5 имеет указанные выше значения или R5 представляет собой α- - олеандрозилоксигруппу;
для образования соединения формулы III
Figure 00000005

и (ii) реакции соединения формулы III с соединением формулы
R4 - O - NH2,
где
R4 имеет указанные выше значения, и
R5 представляет собой α - олеандрозилоксигруппу,
и гидролиза полученного соединения в соединение формулы I и (iii), если необходимо, замещения группы R4, когда она представляет собой H, группой, способной гидролизоваться in vivo с образованием соединения, у которого R4 представляет собой H. Если необходимо (iv) (vii) гидрирование соединения для восстановления двойной связи в положении 22 (23) в одинарную связь.
Получение соединений изобретения обсуждается и иллюстрируется ниже.
Соединения настоящего изобретения можно получить из соединений формулы (iv), которые можно получить, как описано в указанных выше патентных публикациях.
Figure 00000006

Соединение Па. Двойная связь присутствует, R1 отсутствует.
Соединение Пb. Двойная связь отсутствует, R1 = H.
Соединение Пc. Двойная связь отсутствует, R1 = OH.
Полусинтетические модификации, требуемые для получения соединений формулы I, могут требовать последовательные реакции, точный порядок проведения таких превращений может изменяться. Соединения, имеющие 23-гидроксигруппу (или ее защищенное производное), можно превратить в соответствующее 22, 23-дигидросоединение или соответствующее соединение, имеющее двойную связь в 22(23)- положении, при помощи способов, описанных в патенте США N 4328335. Последние соединения можно также гидрированием превращать в 22, 23-дигидросоединения при применении катализатора Вилкинсона в условиях, описанных в патенте США N 4199569.
Получения соединений изобретения можно достичь прежде всего превращением указанных выше дисахаридов Па, b и c в их соответствующие моносахариды гидролизом. Другой способ получения моносахаридов состоит в прямой ферментации соответствующего агликона, как описано в заявке на Европейский патент N 463677.
По другому способу соединения изобретения можно получить проведением указанных выше синтетических превращений на дисахаридах Па, b или с и последующим гидролизом их в конце в целевые моносахариды.
При желании гидроксигруппы можно ацилировать для получения эфиров с применением таких реагентов, как ангидриды или хлорангидриды и амины кислот в соответствии с общими известными в этой области методиками. Гидроксигруппы можно превратить в оксогруппы окислением диоксидом магния или перрутенатом тетрапропиламмония. Оксосоединение можно обработать гидроксиламином или его О-замещенным аналогом для получения соответствующего оксима.
Соединения изобретения эффективны при лечении различных состояний, вызванных эндопаразитами, включая, в частности, гельминтоз, который наиболее часто вызывается группой паразитических червей, которые описаны как нематоды и которые могут вызвать тяжелые экономические потери при разведении свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также поражает домашних животных и птицу. Эти соединения эффективны также против других нематод, которые поражают различные виды животных, включая, например, Dirofilaria у собак, и различных паразитов, которые могут заражать скот, сопровождающих людей животных, например кошек и собак, а также людей, включая желудочно-кишечных паразитов, например Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, и паразитов, которые найдены в крови или других тканях и органах, например филярии и внекишечные стадии Strongyloides и Toxocara, Trichinella.
Эти соединения особенно ценны также при лечении заражения эктопаразитами, включая, в частности, заражения членистоногими эктопаразитами человека, животных и птиц, например, клещами, иксодовыми клещами, вшами, блохами, падальными мухами, жалящими насекомыми и мигрирующими личинками двухкрылых насекомых, которые поражают крупный рогатый скот и лошадей.
Соединения являются также инсектицидами, активными против домашних насекомых - вредителей, например тараканов, моли, кожеедов и комнатных мух, а также пригодными против членистоногих насекомых-вредителей хранимого зерна и сельскохозяйственных культур, например клеща паутинного, тли, гусениц и против мигрирующих ортоптеранов, например саранчи. Мы обнаружили, что соединения в пределах объема настоящего изобретения характеризуются как безопасностью, так и обладают неожиданно очень сильной системной активностью против крылатых насекомых и других важных членистоногих паразитов кошек и собак.
Соединения формулы I можно вводить в виде состава, соответствующего конкретному предусматриваемому способу введения и данным видам животных, которых лечат этими соединениями и которые заражены паразитами или насекомыми. Соединения можно вводить инъекцией подкожно или внутримышечно. Их можно также вводить перорально в форме капсулы, болюса, таблетки, жевательной таблетки или жидкости для вливания лекарственного средства в ротовую полость животного, а также их можно вводить в виде состава для местного введения или имплантата. Для местного введения можно применять состав для окунания, состав для разбрызгивания, порошок, дуст, состав для выливания на животного, состав для нанесения пятен, жидкость для опрыскивания, шампунь, ошейник, ярлык или сбрую. Также составы получают обычным образом в соответствии со стандартной практикой ветеринарии. Так, например, капсулы, болюсы или таблетки модно получить смешиванием активного компонента с пригодным, мелкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим дезинтегригующее средство и/или связующее, например, крахмал, лактозу, тальк или стеарат магния. Состав для вливания в ротовую полость животного можно получить диспергированием активного компонента в водном растворе вместе с диспергирующими или смачивающими средствами и инъецируемые препараты можно получить в форме стерильного раствора или эмульсии. Составы для выливания или нанесения пятен можно получить растворением активного компонента в пригодном носителе-наполнителе, например бутилдиголе, жидком парафине или нелетучем сложном эфире с возможным добавлением летучего компонента, например изопропанола. По другому варианту препараты для выливания, нанесения пятен или разбрызгивания на животное можно получить капсулированием для оставления остатка активного компонента на поверхности этого животного. Эти составы будут изменяться в соответствии с массой активного компонента, зависящей от вида обрабатываемого животного-хозяина, тяжести и типа инфицирования и массы тела носителя инфекции. Соединения можно вводить непрерывно, в частности для профилактики, известными методами. Обычная доза для перорального, парентерального введения и введения выливанием на животное от около 0,001 до 10 мг на 1 кг массы тела животного (в виде разовой дозы или в виде разделенной общей дозы на курс лечения от 1 до 5 дней) бывает достаточной, но могут быть случаи, когда есть показания на более высокие или более низкие пределы доз, и это входит в объем настоящего изобретения.
По другому варианту соединения можно вводить вместе с кормом для животного и для этой цели можно получить концентрированную кормовую добавку или премикс для смешивания с обычным кормом для животных.
Для применения в качестве инсектицида и для борьбы с сельскохозяйственными вредителями соединения наносят в виде состава для разбрызгивания, дуста, состава для выливания, эмульсий и подобных форм в соответствии с обычной сельскохозяйственной практикой.
Человеку эти соединения вводят в виде фармацевтически пригодного препарата в соответствии с обычной медицинской практикой.
Получение соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется следующими примерами.
Примеры 14-25 относятся к соединениям, в которых R4 представляет собой группу, способную гидролизоваться in vivo.
Пример 1. Моносахарид 22, 23 - дигидроавермектина В1a.
22, 23 -Дигидроавермектин B1a (50 г) растворяли в смеси изопропанола ( 100 мл) и серной кислоты ( 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали на измельченный лед и экстрагировали дихлорметаном ( 2 х 200 мл). Объединенный экстракт промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая белые кристаллы (14 г), которые отделяли фильтрованием. Масс-спектр и ЯМР-спектр продукта полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
B1b- аналог получали идентичным способом из 22, 23-дигидроавермектина B1b.
Пример 2. Моносахарид 5-оксо-22, 23 -дигидроавермектина В1a.
Моносахарид 22, 23 - дигидроавермектина В1a (14 г) растворяли в диэтиловом эфире (200 мл) и в раствор добавляли активированный диоксид марганца (14 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтровали и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавный продукт (11,4 г), ЯМР-спектр которого полностью согласовывался с предполагаемой структурой.
В1b - Аналог получали идентичным способом из моносахарида 22, 23 - дигидроавермектина В1b.
Пример 3. Моносахарид 5-оксимино-22,23-дигидроавермектина В1a.
Моносахарид 5-оксо-22,23-дигидроавермектина B1a (1 г) растворяли в сухом пиридине (25 мл) и в раствор добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1 г). Реакционную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и после охлаждения выливали на измельченный лед и экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме, получая неочищенную смолу (1,1 г). Это вещество очищали жидкостной хроматографией при высоком давлении на колонке (41,4 х 250 мм, 8 мкм, ODS- диоксид кремния, Rainin, Dynamax товарный знак), элюируя смесью метанол-вода (83:17) со скоростью 42 мл в минуту. Подходящие фракции объединяли и выпаривали досуха, получая заглавный продукт в виде белого твердого вещества с т.пл. 180 - 190oC. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предлагаемой структурой.
5-Оксимино-22, 23 - дигидроавермектин B1b получали аналогичным способом из моносахарида 5-оксо-22,23-дигидроавермектина B1b.
Пример 4. Моносахарид 22, 23-дигидро-25-циклогексилавермектина B1
25-Циклогексилавермектин B1 (9,9 г) растворяли в толуоле (1 л) и добавляли катализатор Вилкинсона [хлорид три (трифенил-фосфин)родия(1)] (9,25 г). Раствор гидрировали на большом вибраторе Парра (товарный знак) при комнатной температуре и давлении водорода 3,5 ат. Через 3 часа давление в реакционном сосуде сбрасывали и выдерживали реакционную смесь 12 часов до добавления следующей порции катализатора (5 г) и гидрировали как и ранее еще 2 часа, после чего в реакционной смеси не осталось исходного соединения. Раствор фильтровали, выпаривали досуха в вакууме и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с метанолом (9: 1). Неочищенный продукт затем снова хроматографировали на диоксиде кремния (200 г) при элюировании смесью дихлорметана и метанола (19:1), получая после выпаривания растворителя в вакууме нечистый 22, 23-дигидро-25-циклогексилавермектин B1 в виде коричневой пены (10 г). Этот продукт растворяли в смеси изопропанола (200 мл) и серной кислоты (2 мл) и коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем выливали в смесь льда и воды (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия (100 мл), водой (2 х 50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме, получая неочищенную смолу, которую хроматографировали на диоксиде кремния (100 г) при элюировании дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), получая заглавное соединение (8,2 г). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывается с предполагаемой структурой.
Пример 5. Моносахарид 5-оксимино-22, 23-дигидро-25-циклогексилавермектина B1
Моносахарид 22,23 - дигидро-25-циклогексилавермектина B1 (8,2 г) окисляли в 5-оксопроизводное при помощи диоксида марганца в безводном диэтиловом эфире в соответствии со способом примера 2. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (50 г), получая 5-оксосоединение (3,22 г) в виде желтой пены. Его растворяли в безводном пиридине (60 мл) и в раствор добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,22 г). После перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре добавляли еще одну порцию гидрохлорида гидроксиламина (3,22 г) и раствор нагревали при температуре до 50oC до тех пор, пока в реакционной смеси не оставалось исходного соединения. Раствор выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 50 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха в вакууме. Неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния (25 г), элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (4:1), и наконец очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением при помощи колонки (41,4 х 250 мм, ODS- диоксид кремния 8 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка), элюируя смесью метанола и воды (9:1) со скоростью 65 мл в минуту. Подходящие фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение (1,53 г). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 6. Моносахарид 25-циклогексилавермектина B2
25-Циклогексилавермектин B2 (10 г) суспендировали в изопропаноле (100 мл) и в суспензию добавляли раствор серной кислоты (2 мл) в изопропаноле (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов прозрачный раствор выливали на лед (600 г) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток растворяли в тетрахлорметане и раствор выдерживали при 4oC. Кристаллы, которые выделялись медленно, периодически отделяли фильтрованием. Показали, что эти кристаллы представляли собой чистое заглавное соединение. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 7. Моносахарид 5-оксимино-25-циклогексилавермектина B2
Способами примеров 2 и 3 моносахарид 25-циклогексилавермектина B2 превращали в заглавное соединение. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 8. Моносахарид 25-циклогексилавермектина B1
25-Циклогексилавермектин B1 (20 г) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл) и в раствор добавляли смесь тетрагидрофурана (250 мл), воды (10 мл) и серной кислоты (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 15 часов и затем выливали в смесь льда (500 г) и воды (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, получая пенообразный продукт. Его хроматографировали на диоксиде кремния (150 г) при элюировании смесью этилацетата и дихлорметана (1:1), получая неочищенный продукт (13,3 г). Конечную очистку проводили жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с обратимой фазой, применяя колонку (41,4 х 250 мм, ODS -диоксид кремния, 8 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка). Элюировали смесью метанола и воды (4:1) со скоростью 70 мл в минуту, получая чистое заглавное соединение. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 9. Моносахарид 5-оксимино-25-циклогексилавермектина B1
Способами примеров 2 и 3 моносахарид 25-циклогексилавермектина B1 превращали в заглавное соединение. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 10. Моносахарид 5-O-трет-бутил-диметилсилил-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина B1
Моносахарид 22, 23-дигидро-25-циклогексилавермектина B1 (пример 4) (12,1 г) и имидазол (7,2 г) растворяли в сухом диметилформамиде (10 мл). В этот раствор при комнатной температуре добавляли хлористый трет-бутилдиметилсилил (7,9 г). Через 18 часов смесь выливали в смесь льда и воды (200 мл), подкисляли до pH 2 при помощи 2N HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 80 мл). Объединенный экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (14,9 г). Продукт далее очищали хроматографией на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230 - 240 меш, Merck (300 г), элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (9:1). Подходящие фракции объединяли и выпаривали досуха, получая заглавный продукт (8,35 г). ЯМР-спектр его полностью согласовывался с предполагаемой структурой.
Пример 11. 5-Оксоавермектин B1a
Авермектин B1a (2,4 г) растворяли в диэтиловом эфире (50 мл) и в раствор добавляли активированный диоксид марганца (2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, фильтровали и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавный продукт, ЯМР-спектр которого полностью согласовывался с предложенной структурой.
Пример 12. 5-Оксиминоавермектин B1a
5-Оксоавермектин B1a (800 мг) (пример 11) растворяли в пиридине (10 мл) и в раствор добавляли гидрохлорид гидроксиламина (800 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в смесь льда (50 г) и воды (50 мл), подкисляли до pH концентрированной соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл). Объединенный экстракт промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (1 г). Продукт хроматографировали на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230 - 400 меш, Merck)(100 г), элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), и наконец, очищали жидкостной хроматографией при высоком давлении, применяя колонку (41,4 х 250 мм, ODS-диоксид кремния 8 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка) и элюируя смесью метанола и воды (85:15) со скоростью 70 мл в минуту. Нужные фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение (290 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 13. Моносахарид 5-оксимино-авермектина B1a
5-Оксиминоавермектин B1a (50 мг) (пример 12) растворяли в смеси изопропанола (1 мл) и серной кислоты (10 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 48 часов. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2 х 5 мл). Объединенный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт (25 мг) очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (24 х 250 мм, ODS -диоксид кремния 5 мкм, Beckman) Ultrasphere (торговая марка), элюируя смесью метанола и воды (85:15) со скоростью 20 мл в минуту. Подходящие фракции объединяли, получая заглавный продукт. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 14. Моносахарид 5-(триметилацетилоксимино-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор моносахарида 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (50 мг) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (72 мл), затем хлористый триметилацетил (80 мл). После выдерживания смеси в течение 18 часов добавляли водный раствор лимонной кислоты (10 масс./об.% 2 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия (2 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха в вакууме, получая неочищенный продукт, который хроматографировали на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230-400 меш, Merck) ( 5 г), элюируя диэтиловым эфиром. Нужные фракции объединяли и выпаривали досуха в вакууме, получая продукт (53 мг), который далее очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке 21,2 х 250 мм, ODS-диоксид кремния, 5 мкм, Rainin, Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 20 мл в минуту смесью метанола и воды (95:5). Подходящие фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (18 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 15. Моносахарид 5-(бензоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
Моносахарид 5-осимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (70 мг) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали триэтиламином (50 мл) и хлористым бензилом (100 мл) и целевой продукт экстрагировали методом, идентичным описанному в примере 42. Очистку проводили жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (41,4 х 250 мм, ODS- диоксид кремния 8 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 45 мл в минуту смесью метанола и воды (90:10). Подходящие фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (28 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 16. Моносахарид 5-(N-метилкарбамоил-оксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор моносахарида 5-оксимино-25-циклогексил- 22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (106 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли метилизоцианат (15 мл) и смесь перемешивали 1 час. Затем добавляли дополнительное количество метилизоцианата (30 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 72 часов до добавления насыщенного водного раствора хлористого натрия (10 мл) и диэтилового эфира (30 мл). Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха в вакууме, получая неочищенный продукт (150 мг), который очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (41,4 х 250 мм, ODS -диоксид кремния, 8 мкм, Rainin)Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 45 мл в минуту смесью метанола и воды (91:9). Подходящие фракции объединяли и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (80 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 17. Моносахарид 5-(N, N-диметилкарбамоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор моносахарида 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (50 мг) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (72 мл) и 4 -диметиламинопиридин (1 мл), затем хлористый N,N-диметилкарбамоил (58 мл). Через 3 часа добавляли дополнительное количество хлористого N,N-диметилкарбамоила (58 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 18 часов. Затем добавляли водный раствор лимонной кислоты (10 масс./об.%, 2 мл) и диэтиловый эфир (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (21,2 х 250 мм, ODS -диоксид кремния, 5 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 10 мл в минуту смесью метанола и воды (90:10). Нужные фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (18 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 18. Моносахарид 5-(4-метилпиперазинил-1-карбонилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор N-метилпиперазина (0,65 мл) и триэтиламина (1,3 мл) в толуоле (25 мл) при 0oC добавляли по каплям раствор фосгена в толуоле (20%, 5,1 мл) в течение 15 минут. Реакционную смесь выдерживали для нагревания до комнатной температуры, перемешивали 3 часа, фильтровали и концентрировали приблизительно до 10 мл при пониженном давлении, получая раствор 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, который обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (300 мг), триэтиламином (110 мл) и 4-диметиламинопиридином (5 мг) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в соответствии с методом, описанным в примере 45. Очистку продукта проводили хроматографией на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230-400 меш, Merck) (35 г), элюируя дихлорметаном. Нужные фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая продукт (53 мг), который далее очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (21,1 х 250 мм, ODS -диоксид кремния, 5 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 20 мл в минуту смесью метанола и воды (95:5). Нужные фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 19. Моносахарид 5-(трет-бутилоксикарбонилоксимино(-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор моносахарида 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (60 мг) и триэтиламина (50 мг) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутиловый эфир угольной кислоты (60 мг). После выдерживания в течение 48 часов реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме, получая остаток, который растворяли в дихлорметане и раствор хроматографировали на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230-400 меш, Merck) (5 г), элюируя дихлорметаном. Подходящие фракции объединяли и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (45 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 20. Моносахарид 5-(N-(4-формилфенил)-карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
4-формилфенилизоцианат, полученный в соответствии с методикой, описанной в J. Med. Chem., 32(10), 2354 (1989), обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (500 мг) в сухом дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа в соответствии со способом, описанным в примере 15. Очистку целевого продукта проводили на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230 - 400 меш, Merck) (125 г), элюируя смесью гексана и диэтилового эфира с градиентом от 1:1 до 20:80. Нужные фракции объединяли и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (300 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 21. Моносахарид 5-(N-(4-диэтиламинометил)фенил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
Хлористый 4-диэтиламинометилбензоил, полученный в соответствии с методикой, описанной в публикации патента США US-4623486, обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (100 мг) в сухом дихлорметане (50 мл), содержащем триэтиламин (450 мл) и 4-диметиламинопиридин (126 мл), при комнатной температуре в течение 1 часа в соответствии со способом, описанным в примере 17. Очистку целевого продукта проводили на диоксиде кремния (кизельгель 60, 230-400 меш, Merck) (5 г), элюируя смесью метанола и дихлорметана с градиентом от 0:100 до 10:90. Подходящие фракции объединяли и выпаривали досуха в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (11 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 22. Моносахарид 5-(N-(4-(4-метил-1-пиперазинилметил)фенил)-карбамоилоксимино) -25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
Хлористый 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоил, полученный в соответствии с методикой, описанной в патентной публикации США US-4623486, обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) способом, идентичным описанному в примере 20. Заглавное соединение получали в виде белого порошка (18 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 23. Моносахарид 5-(N-(3-пиридил-карбонил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
В перемешиваемый раствор никотинамида (4,88 г) в сухом 1,2-дихлорэтане (500 мл) добавляли по каплям хлористый оксалил (5,24 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 часов, затем охлаждали и фильтровали. Полученный раствор, содержащий никотиноилизоцианат (50 мл), обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (500 мг) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. После стояния реакционной смеси в течение 18 часов добавляли дополнительное количество раствора никотиноилизоцианата (25 мл) и смесь выдерживали при комнатной температуре еще 18 часов. Затем смесь выпаривали досуха в вакууме, получая остаток, который очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (41,4 х 250 мм, ODS-диоксид кремния, 8 мкм, Rainin) Dynomax (торговая марка), элюируя со скоростью 45 мл в минуту смесью метанола, ацетонитрила и воды (20:65:15). Нужные фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка. Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 24. Моносахарид 5-(N-(3-пиридил)-карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
В раствор дигидрохлорида гидразида никотиновой кислоты (2 г) в воде (10 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,6 г) в воде (10 мл), поддерживая температуру ниже 20oC. Затем добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и смесь подщелачивали осторожным добавлением твердого бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали досуха в вакууме, получая никотинилазид (1,1 г) с т.пл. 54oC. Этот азид (1,1 г) перемешивали в сухом толуоле (10 мл) и нагревали при 100oC в атмосфере азота в течение 8 часов, получая раствор, содержащий 3-пиридилизоцианат. Часть этого раствора (1 мл) обрабатывали моносахаридом 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 ( пример 5) (100 мг) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа, затем смесь выливали в смесь диэтилового эфира и воды (1:1, 30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали досуха в вакууме, получая остаток (130 мг), который очищали жидкостной хроматографией под высоким давлением на колонке (41,4 х 250 мм, ОDS -диоксид кремния, 8 мкм, Rainin) Dynamax (торговая марка), элюируя со скоростью 45 мл в минуту смесью метанола и воды с соотношением 85:15, которое изменяли через 15 минут до соотношения 87:13. Подходящие фракции объединяли и выпаривали в вакууме, получая заглавное соединение в виде белого порошка (52 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 25. Моносахарид 5-(аллилкарбамоил-оксимино)-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1
Реакцией моносахарида 5-оксимино-25-циклогексил-22, 23-дигидроавермектина B1 (пример 5) (500 мг) с аллилизоцианатом (108 мг) в дихлорметане (50 мл) в соответствии со способом, описанным в примере 15, получали заглавное соединение в виде белого порошка (352 мг). Масс-спектр и ЯМР-спектр его полностью согласовывались с предполагаемой структурой.
Пример 26. Получение ветеринарной композиции для перорального введения.
Любой из полученных в вышеуказанных примерах продукт смешивают с порошком лактозы и заполняют полученной смесью твердые желатиновые капсулы из расчета 1,0 мг активного соединения на капсулу.
Пример 27. Данные по активности соединений настоящего изобретения в отношении блох.
1. Тест in vitro по определению активности соединений в отношении блох Ctenocephalides felis проводят по следующей общей методике.
1.1. Тестируемые соединения растворяют в ДМСО для получения рабочего раствора с концентрацией 0,2 мг/мл. Аликвоту 25 мл добавляют к 5 мл смеси телячьей крови и цитрата с получением исходной концентрации для тестирования 1 мгк/мл. Делают разведения в ДМСО, и по 25 мкл разбавленных растворов добавляют к 5 мл смеси телячьей крови и цитрата, как описано выше, получая концентрации для тестирования 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и т.д.
1.2. Смесь цитрата и крови теленка готовят добавлением 100 мл раствора цитрата (22 г цитрата натрия, 8,0 г моногидрата лимонной кислоты, 24, 5 г глюкозы в 100 мл воды) к 500 мл крови теленка.
1.3 20-25 взрослых особей блох Ctenocephalides felis (кошачьи блохи) собирают и помещают в камеру для тестирования и выдерживают их перед использованием в течение ночи при 25oC во влажной атмосфере.
1.4. 5 мл смеси телячьей крови и цитрата, содержащей тестируемое соединение, помещают в стеклянную емкость, температуру в которой поддерживают около 37oC с помощью водяной наружной рубашки. Натягивают парафиновую пленку над открытым верхом емкости, получая плотную мембрану, через которую блохи могут питаться. Камеру для тестирования, содержащую блох, осторожно помещают на пленочную мембрану, и затем емкость/камеру для тестирования переворачивают для того, чтобы привести кровь в контакт с мембраной и блохи начали питаться.
1.5. Блохам было позволено питаться в течение 6 часов, после чего камеру для тестирования удаляют и хранят в течение ночи при 25oC во влажной атмосфере.
1.6 Наблюдают блох, которые упали и/или умерли, и фиксируют их процент. Соединения, проявляющие активность при концентрировании 1 мкг/мл, далее тестируют при более низких дозах. В случае, когда соединения тестировали более одного раза (n>1), фиксируют общий процент. Полученные результаты показаны в приложенной таблице.
2. Тестирование in vitro
2. Активность соединения примера 5 настоящего изобретения (ИК-124, 114) была также определена in vivo на мышах.
Тест проводят в соответствии со следующей методикой.
2.1. Блок обычно сохраняют на кошках, получая взрослые особи. 10 голодных взрослых особей блох, которые были изолированы от питания кровью, помещают в стерильные пробирки.
2.2. Тестируемые соединения вводят перорально мышам СД1 весом 20 г, которых затем выдерживают в течение 2-4 часов, анестезируют и помещают в пробирки с блохами.
2.3. Блохи находятся в контакте с мышами в течение 1 часа.
2.4. Затем мышей вынимают из пробирок и наевшихся блох удаляют с мышей и помещают в пробирки, содержащие длинную, узкую полоску бумаги, и оставляют там. Конец пробирки закрывают сеткой с очень мелкими отверстиями.
2.5. Исследуют количество блох, которые были парализованы и/или мертвы через 4, 24 и 48 часов после дозирования, и фиксируют количество умерших или выживших особей.
2.6. Было найдено, что соединение примера 5 (ИК 124, 114) проявляет активность в данном тесте при дозе 3 мг/кг, причем никаких признаков проявления какого-либо токсического действия не наблюдалось.

Claims (8)

1. Производные авермектина общей формулы I
Figure 00000007

где пунктирная линия в 22(23)-положении обозначает необязательную углерод-углеродную связь, причем эта связь присутствует и R1 отсутствует или эта связь отсутствует и R1 представляет собой Н или ОН;
R2 представляет собой С1-С8-алкил или С3-С8 циклоалкил;
R3 представляет собой Н или ОН;
R4 представляет собой Н или группу, способную гидролизоваться in vivo с образованием соединения, у которого R4 представляет собой Н, и которая представляет собой ацетил, трет-бутилкарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, метилпиперазинкарбонил, N-метилкарбамоил, N, N-диметилкарбамоил, формилфенилкарбамоил, N-(4-диэтиламино-метилфенил)карбамоил, N-(4-метил-1-пиперазинметилфенил) карбамоил, N-(3-пиридилкарбонил)карбамоил, N-(3-пиридил)карбамоил или аллилкарбамоил;
R5 представляет собой ОН.
2. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой циклогексил.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором необязательная связь в 22(23)-положении отсутствует и R1 представляет собой Н.
4. Соединение по п.1, выбранное из:
моносахарид 5-оксимино-22,23-дигидроавермектина B1a,
моносахарид 5-оксимино-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина В1,
моносахарид 5-оксимино-25-циклогексилавермектина В2,
моносахарид 5-оксимино-25-циклогексилавермектина В1,
моносахарид 5-оксимино-авермектина В1а.
5. Соединение по п.1, выбранное из:
моносахарид 5-(триметилацетилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(бензоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-метилкарбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N, N-диметилкарбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(4-метилпиперазинил-1-карбонилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(трет-бутилоксикарбонилокситмино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-(4-формилфенил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-(4-диэтиламинометил)фенил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-(4-метил-1-пиперазинилметил)фенил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-3-пиридилкарбонил)карбамоилоксимино-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-(3-пиридил)карбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроавермектина В1,
моносахарид 5-(N-аллилкарбамоилоксимино)-25-циклогексил-22,23-дигидроаверменктина В1.
6. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая антипаразитарной активностью, содержащая производные авермектинов в качестве активного агента и фармацевтически пригодный носитель или наполнитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного агента соединение формулы I по любому из пп.1 - 5 в эффективном количестве.
7. Соединение по любому из пп.1 - 5, полезное в качестве антипаразитического агента для борьбы с блохами.
8. Способ получения соединения формулы I по п.1
Figure 00000008

где R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, указанные выше,
который включает стадии:
(i) окисления соединения формулы II
Figure 00000009

где пунктирная линия, R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
R5 имеет указанные выше значения или R5 представляет собой α-олеандрозилоксигруппу,
с получением соединения формулы III
Figure 00000010

(ii) реакцию соединения формулы III с соединением формулы
R4-O - NH2,
где R4 имеет указанные выше значения;
R5 представляет собой α-олеандрозилоксигруппу,
и гидролиза полученного соединения в соединение формулы I,
(iii) если необходимо, замещения группы R4, когда она представляет собой Н, группой, способной гидролизоваться in vivo с образованием соединения, у которого R4 представляет собой Н,
и, если необходимо,
(iv) гидрирование соединения для восстановления двойной связи в положении 22(23) в одинарную связь.
RU95117100A 1993-01-18 1994-01-12 Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений RU2125059C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300883A GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-01-18 Antiparasitic agents
GB9300883.7 1993-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95117100A RU95117100A (ru) 1997-07-10
RU2125059C1 true RU2125059C1 (ru) 1999-01-20

Family

ID=10728869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95117100A RU2125059C1 (ru) 1993-01-18 1994-01-12 Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0677054B1 (ru)
JP (1) JP2732548B2 (ru)
KR (1) KR0185480B1 (ru)
CN (1) CN1043768C (ru)
AP (1) AP522A (ru)
AT (1) ATE164586T1 (ru)
AU (1) AU679033B2 (ru)
BR (2) BR9405811A (ru)
CA (1) CA2152819C (ru)
CZ (1) CZ284849B6 (ru)
DE (2) DE69409360T2 (ru)
DK (1) DK0677054T3 (ru)
EG (1) EG20582A (ru)
ES (1) ES2113639T3 (ru)
FI (1) FI111727B (ru)
GB (1) GB9300883D0 (ru)
GR (1) GR3026710T3 (ru)
HR (1) HRP940110B1 (ru)
HU (1) HU221505B (ru)
IL (1) IL108306A (ru)
LU (1) LU90518I2 (ru)
MA (1) MA23091A1 (ru)
MY (1) MY141106A (ru)
NL (1) NL300003I2 (ru)
NO (2) NO304835B1 (ru)
NZ (1) NZ259868A (ru)
OA (1) OA10223A (ru)
PL (1) PL176733B1 (ru)
RU (1) RU2125059C1 (ru)
SG (1) SG45131A1 (ru)
SK (1) SK282031B6 (ru)
UA (1) UA42707C2 (ru)
WO (1) WO1994015944A1 (ru)
YU (1) YU49169B (ru)
ZA (1) ZA94310B (ru)

Families Citing this family (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9716567D0 (en) * 1997-08-05 1997-10-08 Pfizer Process
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
GB0008353D0 (en) * 2000-04-03 2000-05-24 Pfizer Ltd Method of treating a parasitic infection
GB0108485D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US20040077703A1 (en) 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US7799576B2 (en) 2003-01-30 2010-09-21 Dh Technologies Development Pte. Ltd. Isobaric labels for mass spectrometric analysis of peptides and method thereof
US20050148771A1 (en) 2004-01-05 2005-07-07 Applera Corporation. Active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions thereof
US7355045B2 (en) 2004-01-05 2008-04-08 Applera Corporation Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
DK2035390T3 (en) 2006-07-05 2016-01-04 Merial Inc 1-aryl-5-alkylpyrazolderivatforbindelser, methods of making and methods of use thereof
DE102007007750A1 (de) 2006-08-17 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Avermectinderivate
ES2714578T3 (es) 2007-05-15 2019-05-29 Merial Inc Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos
ME03409B (me) 2008-11-14 2020-01-20 Merial Inc ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO
MY155497A (en) 2008-11-19 2015-10-30 Merial Inc Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and use thereof
CA2745434C (en) 2008-12-04 2017-06-20 Merial Limited Dimeric avermectin and milbemycin derivatives
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
JP5780681B2 (ja) 2009-12-04 2015-09-16 メリアル リミテッド 殺有害生物性二有機硫黄化合物
CA2784141C (en) 2009-12-17 2017-10-24 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
KR101920201B1 (ko) 2009-12-17 2018-11-21 메리얼 인코포레이티드 구충성 디히드로아졸 화합물 및 이를 함유하는 조성물
EP2536698B1 (en) 2010-02-17 2015-06-10 Syngenta Participations AG Isoxazoline derivatives as insecticides
KR20130034011A (ko) 2010-02-22 2013-04-04 신젠타 파티서페이션즈 아게 살곤충 화합물로서의 디하이드로푸란 유도체
WO2011104089A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
WO2012045700A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
EP2629772B1 (en) 2010-10-20 2016-05-18 Galderma S.A. Ivermectin for use in the treatment of hemorrhoids
US8901090B2 (en) 2010-10-20 2014-12-02 Galderma S.A. Method of treating otitis externa using macrocyclic lactone compound
WO2012068202A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Merial Limited Novel monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections
US20130269064A1 (en) 2010-11-23 2013-10-10 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
UY33808A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
EP2673270A1 (en) 2011-02-09 2013-12-18 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
CN103443068A (zh) 2011-03-22 2013-12-11 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
AU2012257690A1 (en) 2011-05-18 2013-11-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
US20120329832A1 (en) 2011-06-27 2012-12-27 Jean Delaveau Novel Insect-Repellent Coumarin Derivatives, Syntheses, and Methods of Use
CA2840396C (en) 2011-06-27 2020-07-14 Merial Limited Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
WO2013026724A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
US20140235533A1 (en) 2011-08-22 2014-08-21 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
JP6061934B2 (ja) 2011-08-25 2017-01-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
BR112014004275A2 (pt) 2011-08-25 2017-03-21 Syngenta Participations Ag derivados de isoxazolina como compostos inseticidas
US9204648B2 (en) 2011-08-25 2015-12-08 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
TWI567064B (zh) 2011-09-12 2017-01-21 龍馬躍有限公司 包含異唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途
US9078444B2 (en) 2011-09-13 2015-07-14 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
US20130079394A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods
JP2014534182A (ja) 2011-10-03 2014-12-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
UA112556C2 (uk) 2011-10-03 2016-09-26 Сінгента Партісіпейшнс Аг Інсектицидні похідні 2-метоксибензамідів
CA2855954C (en) 2011-11-17 2020-09-01 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof.
ES2659159T3 (es) 2011-12-02 2018-03-14 Merial, Inc. Formulaciones de moxidectina inyectable de acción prolongada y nuevas formas cristalinas de moxidectina
HUE041514T2 (hu) 2012-02-06 2019-05-28 Merial Inc Szisztémásan ható hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes, szájon át adagolt állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
CN103360444B (zh) * 2012-04-03 2016-05-11 浙江海正药业股份有限公司 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺
NZ701185A (en) 2012-04-20 2015-08-28 Merial Ltd Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
EP2914577B1 (en) 2012-10-31 2020-05-13 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
LT2922845T (lt) 2012-11-20 2018-09-10 Merial, Inc. Antihelmintiniai junginiai ir kompozicijos ir jų naudojimo būdai
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
ES2681420T3 (es) 2013-01-31 2018-09-13 Merial, Inc. Procedimiento para el tratamiento y la curación de leishmaniosis utilizando fexinindazol
AR094882A1 (es) 2013-02-26 2015-09-02 Zoetis Llc Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición
US9635853B2 (en) 2013-04-02 2017-05-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US9402395B2 (en) 2013-04-02 2016-08-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
CN103396464B (zh) * 2013-07-16 2017-04-05 河北威远动物药业有限公司 一种伊维菌素的制备方法
EP3733664A1 (en) 2013-11-01 2020-11-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparisitic and pesticidal isoxazoline compounds
CN105849084B (zh) 2013-12-23 2018-07-20 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
CN103833811A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 武汉大学 一种阿维菌素衍生物及其制备方法
AU2015247463B2 (en) 2014-04-17 2018-03-29 Basf, Se Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
WO2015179414A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Merial, Inc. Anthelmintic compounds
ES2895826T3 (es) 2014-06-19 2022-02-22 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas
KR20170089843A (ko) 2014-10-14 2017-08-04 아이씨비 파아마 스폴카 자우나 토마츠 스위에토슬라우스키, 파웰 스위에토슬라우스키 물리적 작용 방식을 갖는 살충성 제형
AU2015339096B2 (en) 2014-10-31 2018-08-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
AU2016239625B2 (en) 2015-03-27 2019-10-03 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
ES2851345T3 (es) 2015-04-02 2021-09-06 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Combinaciones antihelmínticas y procedimientos de utilización de las mismas
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
SG10201912724SA (en) 2015-04-08 2020-02-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
RS62130B1 (sr) 2015-05-20 2021-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Antihelmintička depsipeptidna jedinjenja
WO2016191389A2 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merial, Inc. Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms
EP3150618A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-05 Virbac Process for the preparation of selamectin
EP3356358B1 (en) 2015-10-02 2020-05-06 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
US20180319753A1 (en) 2015-10-28 2018-11-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN108349915A (zh) 2015-11-04 2018-07-31 先正达参股股份有限公司 杀微生物的苯胺衍生物
WO2017093348A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2019504010A (ja) 2015-12-17 2019-02-14 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
BR112018068358A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-15 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
US11083196B2 (en) 2016-03-24 2021-08-10 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
PL3439477T3 (pl) 2016-04-08 2020-11-16 Syngenta Participations Ag Mikrobiocydowe pochodne oksadiazolowe
EP3442969A1 (en) 2016-04-12 2019-02-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
RS61298B1 (sr) 2016-05-30 2021-02-26 Syngenta Participations Ag Mikrobiocidni derivati tiazola
JP2019523224A (ja) 2016-06-03 2019-08-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
CN109476614A (zh) 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
US20200138028A1 (en) 2016-07-22 2020-05-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2019526534A (ja) 2016-07-22 2019-09-19 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN106366091A (zh) * 2016-08-24 2017-02-01 河北艾林国际贸易有限公司 海南霉素及其衍生物的用途及其海南霉素衍生物和制备方法
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
WO2018055135A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
DK3522715T3 (da) 2016-10-06 2021-04-12 Syngenta Participations Ag Mikrobiocide oxadiazolderivativer
WO2018071535A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merial, Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
WO2018093920A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
US20200187502A1 (en) 2017-03-10 2020-06-18 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EA201992125A1 (ru) 2017-03-17 2020-03-16 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Стабильная ветеринарная композиция для местного применения
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
BR112019021019B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020735B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
BR112019024984A2 (pt) 2017-06-02 2020-06-23 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas
CN107021990B (zh) * 2017-06-14 2019-07-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 高纯度塞拉菌素的制备方法
CN107118247B (zh) * 2017-06-14 2019-07-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 塞拉菌素的制备方法
AU2018292285B2 (en) 2017-06-26 2023-05-25 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof
WO2019011929A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000465B1 (pt) 2017-07-11 2024-02-20 Syngenta Participations Ag Derivados oxadiazol microbiocidas
BR112020000457A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000414A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
BR112020000463A2 (pt) 2017-07-13 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
CN107266511B (zh) * 2017-07-25 2019-08-20 中国农业大学 一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用
WO2019036407A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Merial, Inc. PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY
CN111094248A (zh) 2017-09-13 2020-05-01 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)羧酰胺衍生物
EP3681286B1 (en) 2017-09-13 2021-12-15 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
US11241011B2 (en) 2017-09-13 2022-02-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
BR112020004982A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados microbiocidas de (tio)carboxamida de quinolina
EP3681866B1 (en) 2017-09-13 2022-01-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
ES2894763T3 (es) 2017-09-13 2022-02-15 Syngenta Participations Ag Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas
US11178869B2 (en) 2017-09-13 2021-11-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
WO2019096709A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN111356679A (zh) 2017-11-20 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
JP7241751B2 (ja) 2017-11-29 2023-03-17 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物チアゾール誘導体
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
WO2019121149A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019157241A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
BR112020021645A2 (pt) 2018-04-26 2021-01-26 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
US11629129B2 (en) 2018-05-25 2023-04-18 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN110627805B (zh) * 2018-06-21 2022-05-20 浙江海正药业股份有限公司 十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用
EP3814339A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020007658A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
SG11202012922VA (en) 2018-07-09 2021-01-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelminthic heterocyclic compounds
US20210267204A1 (en) 2018-07-16 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
WO2020058207A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives
US20210371408A1 (en) 2018-10-06 2021-12-02 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
BR112021007156A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-20 Syngenta Crop Protection Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
EP3883648A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020150032A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
UY38599A (es) 2019-03-01 2020-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones inyectables de clorsulón, sus métodos y usos
KR20220002890A (ko) 2019-03-19 2022-01-07 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 아자-벤조티오펜 및 아자-벤조푸란 화합물
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
CN113646304B (zh) 2019-03-27 2024-02-06 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的噻唑衍生物
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
CN113939510A (zh) 2019-05-29 2022-01-14 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
WO2020239853A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
US20220264877A1 (en) 2019-07-05 2022-08-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
CN114144172A (zh) 2019-07-22 2022-03-04 英特维特国际股份有限公司 软咀嚼兽用剂型
US20220312663A1 (en) 2019-08-21 2022-10-06 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
CN114258261A (zh) 2019-08-21 2022-03-29 先正达参股股份有限公司 用于在精确条播中减少粉尘发展的设备和方法
CA3147138A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Jamie RICKARD High precision greenhouse seed and seedling treatment
CA3147149A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
US20220279702A1 (en) 2019-08-21 2022-09-08 Syngenta Participations Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
CN111116692A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 北大方正集团有限公司 一种高纯度塞拉菌素的合成方法
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
BR112022020239A2 (pt) 2020-04-08 2022-11-22 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de quinolina di-hidro-(tiazina)oxazina microbiocidas
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
KR20230028268A (ko) 2020-05-29 2023-02-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 헤테로시클릭 화합물
US20230192678A1 (en) 2020-06-03 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
CA3205997A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 University Of Georgia Research Foundation Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
EP4313949A1 (en) 2021-03-27 2024-02-07 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
UY39696A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c
BR112023021626A2 (pt) 2021-04-20 2024-02-20 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolina/quinoxalina isoquinolina
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途
CA3226468A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Andrew Edmunds Microbiocidal pyrazole derivatives
CN114106071A (zh) * 2021-11-11 2022-03-01 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种塞拉菌素的合成方法
EP4180035A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023110871A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
WO2023247552A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicyclic heterocyclic carboxamide derivatives
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
WO2024100115A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024105104A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5055454A (en) * 1989-10-30 1991-10-08 Merck & Co., Inc. 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
CA2052860A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Thomas L. Shih Avermectin degradation products and derivatives
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5262400A (en) * 1991-06-20 1993-11-16 Merck & Co., Inc. 4α-substituted avermectin derivatives
ATE180671T1 (de) * 1991-09-30 1999-06-15 Merck & Co Inc Hydrierte rizinusöl-enthaltende injizierbare formulierungen mit verlängerter wirkstoffabgabe

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М,: Медицина, 1986, ч.2, с. 366-373. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB9300883D0 (en) 1993-03-10
IL108306A (en) 1998-08-16
ZA94310B (en) 1995-07-17
NL300003I1 (nl) 2000-04-03
CN1043768C (zh) 1999-06-23
BR1100033A (pt) 2000-06-20
OA10223A (en) 1997-10-07
HUT70411A (en) 1995-10-30
CA2152819A1 (en) 1994-07-21
YU49169B (sh) 2004-05-12
CZ181795A3 (en) 1996-02-14
JPH08500842A (ja) 1996-01-30
ES2113639T3 (es) 1998-05-01
IL108306A0 (en) 1994-04-12
UA42707C2 (ru) 2001-11-15
NO304835B1 (no) 1999-02-22
LU90518I2 (fr) 2000-04-10
PL176733B1 (pl) 1999-07-30
EP0677054A1 (en) 1995-10-18
HU9400131D0 (en) 1994-05-30
NL300003I2 (nl) 2000-08-01
CA2152819C (en) 1999-03-16
WO1994015944A1 (en) 1994-07-21
DE69409360T2 (de) 1998-07-23
NO2001010I1 (no) 2001-07-02
FI940218A0 (fi) 1994-01-17
ATE164586T1 (de) 1998-04-15
NO952832L (no) 1995-07-28
YU1894A (sh) 1997-01-08
CZ284849B6 (cs) 1999-03-17
HRP940110B1 (en) 2001-02-28
AP522A (en) 1996-09-05
NO952832D0 (no) 1995-07-17
DE69409360D1 (de) 1998-05-07
KR0185480B1 (en) 1999-04-01
AP9400610A0 (en) 1994-01-31
BR9405811A (pt) 1995-12-05
DE10075003I1 (de) 2000-06-29
HRP940110A2 (en) 1996-12-31
JP2732548B2 (ja) 1998-03-30
MY141106A (en) 2010-03-15
FI940218A (fi) 1994-07-19
DK0677054T3 (da) 1998-06-02
EP0677054B1 (en) 1998-04-01
MA23091A1 (fr) 1994-10-01
HU221505B (en) 2002-10-28
NZ259868A (en) 1997-01-29
PL309916A1 (en) 1995-11-13
KR960700259A (ko) 1996-01-19
FI111727B (fi) 2003-09-15
EG20582A (en) 1999-08-30
AU5883594A (en) 1994-08-15
SG45131A1 (en) 1998-01-16
GR3026710T3 (en) 1998-07-31
SK89595A3 (en) 1996-04-03
CN1099394A (zh) 1995-03-01
SK282031B6 (sk) 2001-10-08
AU679033B2 (en) 1997-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125059C1 (ru) Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений
DE69034222T2 (de) Avermectinderivate
EP0745089B1 (en) Antiparasitic agents
US4916154A (en) 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
JPS58167591A (ja) ４”―アミノ―４”―デオキシアベルメクチン化合物及びその置換アミノ誘導体
US5556868A (en) Antiparasitic avermectin and milbemycin derivatives
JPH02212491A (ja) アベルメクチン誘導体
JP2894838B2 (ja) 抗寄生虫剤
EP0623137B1 (en) Antiparasitic agents
CA2041762A1 (en) Derivatives of 3'-and 3"-0-desmethyl avermectin compounds
IE62773B1 (en) Macrolide compounds
KR940006632B1 (ko) 마크롤라이드의 제조방법
EP0710242B1 (en) Antiparasitic agents
JP2837958B2 (ja) 抗寄生虫剤
JPH02264778A (ja) アベルメクチン誘導体
DD274225A5 (de) Verfahren zur herstellung von makrolidverbindungen
JPH02212492A (ja) ３’―及び３”―０―デスメチルアベルメクチン化合物の誘導体
SI9400118A (sl) Sredstva proti parazitom, ki so v sorodu z milbemicini in avermektini