JP2894838B2 - 抗寄生虫剤 - Google Patents
抗寄生虫剤Info
- Publication number
- JP2894838B2 JP2894838B2 JP7501339A JP50133994A JP2894838B2 JP 2894838 B2 JP2894838 B2 JP 2894838B2 JP 7501339 A JP7501339 A JP 7501339A JP 50133994 A JP50133994 A JP 50133994A JP 2894838 B2 JP2894838 B2 JP 2894838B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- cyclohexylavermectin
- bond
- fluoro
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Dentistry (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規抗寄生虫剤に関し、これらを製造する
ためのミルベマイシンおよびアベルメクチンならびにそ
の組成物に関する。
ためのミルベマイシンおよびアベルメクチンならびにそ
の組成物に関する。
アベルメクチンは、これまでにＣ−076化合物として
言及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群であ
る。これらは、無機塩および炭素ならびに窒素の同化源
を含む水性栄養培地において、好気性条件下に微生物ス
トレプトマイセス アベルミティリス（Streptomyces a
vermitilis）の菌株を発酵させることにより作られる。
Ｃ−076複合体を構成する８個の別々の成分の単離およ
び化学的構造は、英国特許第1573955号明細書に記載さ
れている。
言及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群であ
る。これらは、無機塩および炭素ならびに窒素の同化源
を含む水性栄養培地において、好気性条件下に微生物ス
トレプトマイセス アベルミティリス（Streptomyces a
vermitilis）の菌株を発酵させることにより作られる。
Ｃ−076複合体を構成する８個の別々の成分の単離およ
び化学的構造は、英国特許第1573955号明細書に記載さ
れている。
Ｃ−076複合体は、Ｃ−076 A1a,A1b,A2a,A2b,B1a,B1
b,B2aおよびB2bとして記載されている、８個の異なった
しかし非常に類似している化合物からなる。化合物の
“a"系列は25−置換基が（Ｓ）−sec−ブチルである天
然アベルメクチンに関するものであり、“b"系列は25−
置換基がイソプロピルであるものである。記号“A"およ
び“B"はそれぞれ５−置換基がメトキシまたはヒドロキ
シであるアベルメクチンに関し、数字“1"は二重結合が
22−23位に存在するアベルメクチンに関し、数字“2"は
22−23位に二重結合が無く22位が水素原子であり、23位
がヒドロキシであるアベルメクチンに関する。
b,B2aおよびB2bとして記載されている、８個の異なった
しかし非常に類似している化合物からなる。化合物の
“a"系列は25−置換基が（Ｓ）−sec−ブチルである天
然アベルメクチンに関するものであり、“b"系列は25−
置換基がイソプロピルであるものである。記号“A"およ
び“B"はそれぞれ５−置換基がメトキシまたはヒドロキ
シであるアベルメクチンに関し、数字“1"は二重結合が
22−23位に存在するアベルメクチンに関し、数字“2"は
22−23位に二重結合が無く22位が水素原子であり、23位
がヒドロキシであるアベルメクチンに関する。
我々のヨーロッパ特許出願第0214731号，同第0284176
号，同第0317148号，同第0308145号，同第0340832号，
同第0335541号および同第0350187号には、英国特許第15
73955号明細書に開示されている最初のアベルメクチン
化合物に見られるイソプロピルまたは（Ｓ）−sec−ブ
チル基以外の基を25位に有するアベルメクチンに関する
化合物の調製が記載されている。このような化合物は、
有機酸またはその誘導体の存在下にストレプトマイセス
アベルミティリスの菌株を発酵させることにより作られ
うる。このようなアベルメクチンの製造は、ジャーナル
オブ アンチバイオテックス（Journal of Antibioti
cs）（1991），44,No.3,p.357−365に記載されている。
号，同第0317148号，同第0308145号，同第0340832号，
同第0335541号および同第0350187号には、英国特許第15
73955号明細書に開示されている最初のアベルメクチン
化合物に見られるイソプロピルまたは（Ｓ）−sec−ブ
チル基以外の基を25位に有するアベルメクチンに関する
化合物の調製が記載されている。このような化合物は、
有機酸またはその誘導体の存在下にストレプトマイセス
アベルミティリスの菌株を発酵させることにより作られ
うる。このようなアベルメクチンの製造は、ジャーナル
オブ アンチバイオテックス（Journal of Antibioti
cs）（1991），44,No.3,p.357−365に記載されている。
ミルベマイシンは13位に接続する糖残基を欠いたアベ
ルメクチンとは異なった関連するマクロライドの別の一
群を形成する。このような化合物の例は、英国特許第13
90336号およびヨーロッパ特許公開第170006号，第25458
3号，第334484号ならびに第410615号に記載されてい
る。これらの発酵産物に加えて多数の刊行物がこれらの
発酵産物から半合成的に誘導化され、その多くは有用な
抗寄生虫活性を有する事を記載している。この化学の幾
つかは、マクロライド アンチバイオティックス（Macr
olide Antibiotics），オムラ エス．（Omura S.）
編、アカデミック プレス、ニューヨーク（1984）およ
びデービス，エッチ．ジィ．（Davies,H.G.），グリー
ン，アール．エッチ．（Green,R.H.），ナチュラル プ
ロダクト リポーツ（1986）,3,87−121およびケミカル
ソサイアティ レビュー（Chem.Soc.Rev.）,1991,20,
271−339に記載されている。
ルメクチンとは異なった関連するマクロライドの別の一
群を形成する。このような化合物の例は、英国特許第13
90336号およびヨーロッパ特許公開第170006号，第25458
3号，第334484号ならびに第410615号に記載されてい
る。これらの発酵産物に加えて多数の刊行物がこれらの
発酵産物から半合成的に誘導化され、その多くは有用な
抗寄生虫活性を有する事を記載している。この化学の幾
つかは、マクロライド アンチバイオティックス（Macr
olide Antibiotics），オムラ エス．（Omura S.）
編、アカデミック プレス、ニューヨーク（1984）およ
びデービス，エッチ．ジィ．（Davies,H.G.），グリー
ン，アール．エッチ．（Green,R.H.），ナチュラル プ
ロダクト リポーツ（1986）,3,87−121およびケミカル
ソサイアティ レビュー（Chem.Soc.Rev.）,1991,20,
271−339に記載されている。
ヨーロッパ特許出願第340849号には、4a,5または４″
位の少なくとも一つにフッ素残基を有し、それがヒドロ
キシ基またはヒドロキシから誘導された置換基の交換に
由来するフルオロアベルメクチンおよびフルオロミルベ
マイシン化合物を開示している。５−フルオロ化合物の
合成について、該ヨーロッパ特許出願に開示された化学
は、５−α−フルオロ化合物だけが形成され、５−β−
ジアステレオマーは形成されない。
位の少なくとも一つにフッ素残基を有し、それがヒドロ
キシ基またはヒドロキシから誘導された置換基の交換に
由来するフルオロアベルメクチンおよびフルオロミルベ
マイシン化合物を開示している。５−フルオロ化合物の
合成について、該ヨーロッパ特許出願に開示された化学
は、５−α−フルオロ化合物だけが形成され、５−β−
ジアステレオマーは形成されない。
公知アベルメクチンおよびアベルメクチン誘導体から
合成される特定化合物が予期せぬほど都合のよい生物学
的活性を有することを見いだした。
合成される特定化合物が予期せぬほど都合のよい生物学
的活性を有することを見いだした。
本発明によれば、次式（Ｉ）： （式中、22−23位の破線は任意の結合を表し、この結
合が存在しそしてR1およびR4が不存在であるかまたはこ
の結合が存在せずR1およびR4は独立してＨ、OR8（式
中、R8はＨ、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、アル
アルキル、C2−C8アルカノイル、C3−C8アルケノイル、
アルアルカノイル、アロイル、場合により置換されても
よいカルバモイル、場合により置換されてもよいメチレ
ン、オキソまたは場合によりＯ−置換されてもよいオキ
シイミノである）であるかのいずれかであり； R2は： （ａ）α−枝分かれ、C3−C8アルキル、アルケニル、ア
ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α−
枝分かれC4−C8アルキニル基；（C5−C8シクロアルキ
ル）アルキル基（その際、アルキル基はα−枝分かれC2
−C5アルキル基である）；C3−C8シクロアルキルまたは
C5−C8シクロアルケニル基であって、これらのいずれも
が場合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル
基またはハロゲン原子で置換されてもよく；または３−
６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は
飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、場合によ
り一つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子によ
り置換されてもよく；または （ｂ）式−CH2R9（式中、R9はH,C1−C8アルキル、C2−C
8アルケニル、C2−C8アルキニル、アルコキシアルキル
またはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまた
はアルコキシ基は炭素原子１−６個を含み、前記アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいず
れも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）
で表される基；またはC2−C8シクロアルキルまたはC5−
C8シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが
場合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル基
もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；また
は３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、
該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、
そして場合により一つ以上のC1−C4アルキル基またはハ
ロゲン原子により置換されてもよく；または式SR10（式
中、R10はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8
アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアル
ケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、
その際置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまた
はハロゲンである）で表される基；または３−６員の酸
素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和また
は完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合によ
り一つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子によ
り置換されてもよく；または （ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基に
よりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素
原子における一個の酸素原子により置換されたC1−C6ア
ルキル基であるか、またはR2はC1−C6アルコキシカルボ
ニル基により置換されたC1−C5アルキル基であり、R2に
おける前記置換基は末端炭素原子およびR2の末端炭素原
子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；
または （ｄ）＝CH2または次式： （式中、R11およびR12は両方ともＨであるか；R11はＨ
でありそしてR12はC1−C8アルキルであるか；またはR11
およびR12の一つはＨであり他の一つはフェニル、ヘテ
ロアリール、C2−C6アルコキシカルボニルまたは置換さ
れたフェニルもしくはヘテロアリールであり、その際前
記置換基はフッ素、塩素、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキル、シアノ、アミノスルホニル、C2−C6アルカノイ
ル、C2−C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノも
しくはジ−（C1−C4アルキル）アミノであり；そしてＸ
は直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭素原
子２−６個のアルキレン基である）で表される基であ
り；または （ｅ）場合によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシお
よびC1−C4アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つ
の置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または （ｆ）R2は次式（II）： （式中、ＹはO,Sまたは−CH2−であり、a,b,cおよびｄ
は各々独立して0,1,または２であり、a,b,cおよびｄの
合計は５を越えない）で表される基であり、 R3は、Ｈ、OR8でありその際R8は前記定義のようであ
り、またはR3はハロゲン原子であり;nは0,1,または２で
あり； R5は、単結合により接続されそしてＨ、OR8（その
際、R8は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミ
ノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アル
カノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、−S
(O)mR13（その際ｍは0,1,または２である）または−SCO
R13でありその際R13はＨまたは場合により置換されても
よいC1−C8アルキル、シクロアルキルまたはアリール基
であり； またはR5は二重結合により接続されそしてオキソであ
り、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、
セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ
基であり；またはR5はOHまたはR14を表し、その両方は
単結合により接続され、R14は場合により置換されても
よいC1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはアリール
基であり、３−４位および４−５位の破線は任意の結合
を表し、そして （ｉ）３−４位の任意の結合が存在し、４−５位の任意
の結合が不存在であり、R7は存在せず、R6はハロゲン原
子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR15R16で
表されるチオウレイド基（その際、R15およびR16は独立
してＨ、C1−C8アルキル、シクロアルキル、アリールま
たはアルアルキル基である）、アジド基またはC1−C8ア
ルキルカルボニル−チオ基であり、または （ii）４−５位の任意の結合が存在し、３−４位の任意
の結合が不存在であり、R6は存在せず、R7はメルカプ
ト、C1−C8アルキルチオ、オキソ、場合により置換され
てもよいオキシイミノまたはC1−C8アルキルカルボニル
チオ基であるか；またはR7が存在せず、R6はCNであるか
のいずれかであり、 但し （ａ）R6がα−フッ素である場合、R2はCH(CH3)2，CH(C
H3)(C2H5)，C(CH3)＝CH(CH3)，C(CH3)＝CH(C2H5)または
C(CH3)＝CHCH(CH3)2を表さず； （ｂ）R1およびR4が各々Ｈであり、R2がCH(CH3)C2H5で
あり、R3がＨであり、R5がOHであり、R6がα−Clまたは
α−Brである場合、ｎは２を表さず、 （ｃ）R1がＨまたはOHであり、R2がC(CH3)＝CHCH(CH3)2
であり、R3、R4およびR5が各々Ｈであり、R6がα−Clで
ある場合、ｎは０を表さない）で表される化合物を提供
するものである。
合が存在しそしてR1およびR4が不存在であるかまたはこ
の結合が存在せずR1およびR4は独立してＨ、OR8（式
中、R8はＨ、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、アル
アルキル、C2−C8アルカノイル、C3−C8アルケノイル、
アルアルカノイル、アロイル、場合により置換されても
よいカルバモイル、場合により置換されてもよいメチレ
ン、オキソまたは場合によりＯ−置換されてもよいオキ
シイミノである）であるかのいずれかであり； R2は： （ａ）α−枝分かれ、C3−C8アルキル、アルケニル、ア
ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α−
枝分かれC4−C8アルキニル基；（C5−C8シクロアルキ
ル）アルキル基（その際、アルキル基はα−枝分かれC2
−C5アルキル基である）；C3−C8シクロアルキルまたは
C5−C8シクロアルケニル基であって、これらのいずれも
が場合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル
基またはハロゲン原子で置換されてもよく；または３−
６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は
飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、場合によ
り一つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子によ
り置換されてもよく；または （ｂ）式−CH2R9（式中、R9はH,C1−C8アルキル、C2−C
8アルケニル、C2−C8アルキニル、アルコキシアルキル
またはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまた
はアルコキシ基は炭素原子１−６個を含み、前記アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいず
れも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）
で表される基；またはC2−C8シクロアルキルまたはC5−
C8シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが
場合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル基
もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；また
は３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、
該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、
そして場合により一つ以上のC1−C4アルキル基またはハ
ロゲン原子により置換されてもよく；または式SR10（式
中、R10はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8
アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアル
ケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、
その際置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまた
はハロゲンである）で表される基；または３−６員の酸
素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和また
は完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合によ
り一つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子によ
り置換されてもよく；または （ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基に
よりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素
原子における一個の酸素原子により置換されたC1−C6ア
ルキル基であるか、またはR2はC1−C6アルコキシカルボ
ニル基により置換されたC1−C5アルキル基であり、R2に
おける前記置換基は末端炭素原子およびR2の末端炭素原
子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；
または （ｄ）＝CH2または次式： （式中、R11およびR12は両方ともＨであるか；R11はＨ
でありそしてR12はC1−C8アルキルであるか；またはR11
およびR12の一つはＨであり他の一つはフェニル、ヘテ
ロアリール、C2−C6アルコキシカルボニルまたは置換さ
れたフェニルもしくはヘテロアリールであり、その際前
記置換基はフッ素、塩素、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキル、シアノ、アミノスルホニル、C2−C6アルカノイ
ル、C2−C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノも
しくはジ−（C1−C4アルキル）アミノであり；そしてＸ
は直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭素原
子２−６個のアルキレン基である）で表される基であ
り；または （ｅ）場合によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシお
よびC1−C4アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つ
の置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または （ｆ）R2は次式（II）： （式中、ＹはO,Sまたは−CH2−であり、a,b,cおよびｄ
は各々独立して0,1,または２であり、a,b,cおよびｄの
合計は５を越えない）で表される基であり、 R3は、Ｈ、OR8でありその際R8は前記定義のようであ
り、またはR3はハロゲン原子であり;nは0,1,または２で
あり； R5は、単結合により接続されそしてＨ、OR8（その
際、R8は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミ
ノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アル
カノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、−S
(O)mR13（その際ｍは0,1,または２である）または−SCO
R13でありその際R13はＨまたは場合により置換されても
よいC1−C8アルキル、シクロアルキルまたはアリール基
であり； またはR5は二重結合により接続されそしてオキソであ
り、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、
セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ
基であり；またはR5はOHまたはR14を表し、その両方は
単結合により接続され、R14は場合により置換されても
よいC1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはアリール
基であり、３−４位および４−５位の破線は任意の結合
を表し、そして （ｉ）３−４位の任意の結合が存在し、４−５位の任意
の結合が不存在であり、R7は存在せず、R6はハロゲン原
子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR15R16で
表されるチオウレイド基（その際、R15およびR16は独立
してＨ、C1−C8アルキル、シクロアルキル、アリールま
たはアルアルキル基である）、アジド基またはC1−C8ア
ルキルカルボニル−チオ基であり、または （ii）４−５位の任意の結合が存在し、３−４位の任意
の結合が不存在であり、R6は存在せず、R7はメルカプ
ト、C1−C8アルキルチオ、オキソ、場合により置換され
てもよいオキシイミノまたはC1−C8アルキルカルボニル
チオ基であるか；またはR7が存在せず、R6はCNであるか
のいずれかであり、 但し （ａ）R6がα−フッ素である場合、R2はCH(CH3)2，CH(C
H3)(C2H5)，C(CH3)＝CH(CH3)，C(CH3)＝CH(C2H5)または
C(CH3)＝CHCH(CH3)2を表さず； （ｂ）R1およびR4が各々Ｈであり、R2がCH(CH3)C2H5で
あり、R3がＨであり、R5がOHであり、R6がα−Clまたは
α−Brである場合、ｎは２を表さず、 （ｃ）R1がＨまたはOHであり、R2がC(CH3)＝CHCH(CH3)2
であり、R3、R4およびR5が各々Ｈであり、R6がα−Clで
ある場合、ｎは０を表さない）で表される化合物を提供
するものである。
オキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノ
またはヒドラゾノ基は、C1−C8アルキル、アルケニル、
アルキニル、トリアルキルシリルおよびアルアルキル基
であってそれ自身でハロゲン、カルボキシおよび／また
は他の基により置換されてもよいものを含む様々な置換
基により置換されうる。メチレン基はC1−C8アルキル
基、シアノまたはアリール基により置換されてもよい。
またはヒドラゾノ基は、C1−C8アルキル、アルケニル、
アルキニル、トリアルキルシリルおよびアルアルキル基
であってそれ自身でハロゲン、カルボキシおよび／また
は他の基により置換されてもよいものを含む様々な置換
基により置換されうる。メチレン基はC1−C8アルキル
基、シアノまたはアリール基により置換されてもよい。
特に必要としない限り、３個以上の炭素原子を有する
全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基
は、直鎖または枝分かれ鎖でよく、ハロゲン原子はF,C
l,BrまたはＩでよい。
全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基
は、直鎖または枝分かれ鎖でよく、ハロゲン原子はF,C
l,BrまたはＩでよい。
用語“アリール”は、少なくとも一つのC1−C6アルキ
ル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
またはCF3基で置換されてもよいフェニル基を含む。
ル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
またはCF3基で置換されてもよいフェニル基を含む。
本発明において、用語“低級アルキル”とは、炭素原
子１−６個のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どであって直鎖または枝分かれ鎖のいずれかを含む。
子１−６個のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どであって直鎖または枝分かれ鎖のいずれかを含む。
用語“低級アルコキシ”とは、炭素原子１−８個のア
ルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシなどであって直鎖または枝
分かれ鎖のいずれかであり、および鎖におけるいずれの
位置で連結したものも含む。
ルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシなどであって直鎖または枝
分かれ鎖のいずれかであり、および鎖におけるいずれの
位置で連結したものも含む。
用語“低級アルカノイル”とは、炭素原子１−６個の
アルカノイル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどを
含む。
アルカノイル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどを
含む。
上述の構造式は立体化学を限定せずに示されてる。し
かしながら、このような化合物を調製するために使用さ
れる合成手段の間に、このような手段の生成物を立体異
性体の混合物とすることができる。特に、3,4′,4″,5,
13,22および23位の立体異性体は、それぞれ、分子の一
般的平面の上または下であるこのような基を表すα−ま
たはβ−のいずれかに配向されうる。このような場合の
各々において、α−またはβ−配座のいずれもせ本発明
の範囲内に含まれることを意図するものである。ただし
既に記載（ヨーロッパ特許第Ａ−340849号）した５−α
−フルオロ化合物を除く。
かしながら、このような化合物を調製するために使用さ
れる合成手段の間に、このような手段の生成物を立体異
性体の混合物とすることができる。特に、3,4′,4″,5,
13,22および23位の立体異性体は、それぞれ、分子の一
般的平面の上または下であるこのような基を表すα−ま
たはβ−のいずれかに配向されうる。このような場合の
各々において、α−またはβ−配座のいずれもせ本発明
の範囲内に含まれることを意図するものである。ただし
既に記載（ヨーロッパ特許第Ａ−340849号）した５−α
−フルオロ化合物を除く。
本発明による化合物はR5がOHであり、22−23の任意の
結合が存在または不存在であり、R4はＨであり、R1はH,
OHまたはＯ（C1−C4アルキル）であり、R3はＨである化
合物を含む。R2は枝分かれ鎖アルキルまたはシクロアル
キルであってよい。R6がβ−ハロゲン、特にβ−フルオ
ロである化合物が好ましい。本発明の範囲の化合物は安
全でそして猫および犬の蚤および他の重要な節足動物の
寄生虫に対し予想外の強力な全身活性を有する。個々の
化合物は以下の実施例で確認される。
結合が存在または不存在であり、R4はＨであり、R1はH,
OHまたはＯ（C1−C4アルキル）であり、R3はＨである化
合物を含む。R2は枝分かれ鎖アルキルまたはシクロアル
キルであってよい。R6がβ−ハロゲン、特にβ−フルオ
ロである化合物が好ましい。本発明の範囲の化合物は安
全でそして猫および犬の蚤および他の重要な節足動物の
寄生虫に対し予想外の強力な全身活性を有する。個々の
化合物は以下の実施例で確認される。
アベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体の様々な
変形は、求核種によってジアゾ化合物（Ia,R6＝N2,3,4
任意の結合が存在）を処理することにより入手可能であ
る。
変形は、求核種によってジアゾ化合物（Ia,R6＝N2,3,4
任意の結合が存在）を処理することにより入手可能であ
る。
（式中、ｎおよびR1−R5は前記定義のものである。）
で表される化合物を、一般に不活性溶媒たとえばジエチ
ルエーテルまたはトルエン中にて適当な求核性試薬で処
理することにより、ジアゾ基を求核性基で置換する。求
核性試薬は酸性化合物、たとえばSHまたは−Ｓ（C1−C8
アルキル）置換基を有する式（Ｉ）の化合物を得るため
の硫化水素またはメルカプタン、アルキルカルボニルチ
オ置換基を得るためのチオールカルボン酸またはアジド
置換基を得るためのヒドラゾン酸、またはイソチオシア
ネート置換基を得るためのチオシアン酸またはフルオロ
もしくはクロロ置換基を得るためのHFまたはHClであり
える。求核性基の種類に応じて、置換基は３−および５
−位のいずれかまたは両方で生じえる。硫化水素または
メルカプタンは主に３−メルカプトまたは３−アルキル
チオ化合物を与え、HCl,HFおよびHNCSは主に５−クロ
ロ、５−フルオロ、または５−イソチオシアネート化合
物を与え、アルキルカルボニルチオ酸は３−および５−
アルキルカルボニルチオ化合物の混合物を与える。５−
イソチオシアネート化合物は、アンモニアまたは適当な
アミンと反応させることにより相当するチオウレイド化
合物へ転化されうる。
で表される化合物を、一般に不活性溶媒たとえばジエチ
ルエーテルまたはトルエン中にて適当な求核性試薬で処
理することにより、ジアゾ基を求核性基で置換する。求
核性試薬は酸性化合物、たとえばSHまたは−Ｓ（C1−C8
アルキル）置換基を有する式（Ｉ）の化合物を得るため
の硫化水素またはメルカプタン、アルキルカルボニルチ
オ置換基を得るためのチオールカルボン酸またはアジド
置換基を得るためのヒドラゾン酸、またはイソチオシア
ネート置換基を得るためのチオシアン酸またはフルオロ
もしくはクロロ置換基を得るためのHFまたはHClであり
える。求核性基の種類に応じて、置換基は３−および５
−位のいずれかまたは両方で生じえる。硫化水素または
メルカプタンは主に３−メルカプトまたは３−アルキル
チオ化合物を与え、HCl,HFおよびHNCSは主に５−クロ
ロ、５−フルオロ、または５−イソチオシアネート化合
物を与え、アルキルカルボニルチオ酸は３−および５−
アルキルカルボニルチオ化合物の混合物を与える。５−
イソチオシアネート化合物は、アンモニアまたは適当な
アミンと反応させることにより相当するチオウレイド化
合物へ転化されうる。
求核性基によるジアゾ基の置換の結果、一般に３−ま
たは５−α−およびβ異性体の混合物が得られ、これら
は常法により、たとえばクロマトグラフィーにより分離
されうる。この方法は、公知方法により得られることが
できないアベルメクチン誘導体の立体異性体の調製を可
能にする。
たは５−α−およびβ異性体の混合物が得られ、これら
は常法により、たとえばクロマトグラフィーにより分離
されうる。この方法は、公知方法により得られることが
できないアベルメクチン誘導体の立体異性体の調製を可
能にする。
たとえば、本発明方法はアベルメクチンの５−β−ク
ロロおよびβ−フルオロ誘導体の調製を可能にするが、
一方これまで公知の方法によるクロロまたはフルオロに
よるアベルメクチン誘導体の５−ヒドロキシ基の置換は
５−α−誘導体を作るだけである。
ロロおよびβ−フルオロ誘導体の調製を可能にするが、
一方これまで公知の方法によるクロロまたはフルオロに
よるアベルメクチン誘導体の５−ヒドロキシ基の置換は
５−α−誘導体を作るだけである。
式（Ia）で表されるジアゾ化合物を、極性溶媒たとえ
ばアセトニトリル中でシアン化第一銅で処理すると、式
（Ｉ）中二重結合が４位と５位の間に存在しそしてシア
ニド基が５位に存在する化合物が得られる。
ばアセトニトリル中でシアン化第一銅で処理すると、式
（Ｉ）中二重結合が４位と５位の間に存在しそしてシア
ニド基が５位に存在する化合物が得られる。
式（Ia）で表されるジアゾ化合物はまた相当する５−
ケトアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体から調
製することもでき、後者は公知の５−ヒドロキシアベル
メクチンまたはミルベマイシン誘導体を二酸化マンガン
で酸化することにより公知の方法で調製されうる。５−
ケト化合物をヒドラジンと反応させることにより、たと
えばヒドラジン塩酸塩および酢酸を用いてジクロロメタ
ン溶媒中で低い温度にて処理することにより５−ヒドラ
ゾノ誘導体を得、次いでこれを低い温度にて二酸化マン
ガンで酸化して所望の５−ジアゾ誘導体を得ることがで
きる。反応工程を以下に模式的に示す： 予期せぬことに、５−ジアゾアベルメクチンおよびミ
ルベマイシン誘導体は純粋な状態で安定であり、雰囲気
温度で長期間にわたり貯蔵可能であり；また、これらは
上述の方法で高収率で容易に調製されうることが見出さ
れた。これらの結果は驚くべきことである。なぜなら、
二重結合とコンジュゲートした環状ジアゾアルカンは非
常に不安定であると文献に記載されているからである。
これまで、この官能基が天然物に導入されたことはなか
った。
ケトアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体から調
製することもでき、後者は公知の５−ヒドロキシアベル
メクチンまたはミルベマイシン誘導体を二酸化マンガン
で酸化することにより公知の方法で調製されうる。５−
ケト化合物をヒドラジンと反応させることにより、たと
えばヒドラジン塩酸塩および酢酸を用いてジクロロメタ
ン溶媒中で低い温度にて処理することにより５−ヒドラ
ゾノ誘導体を得、次いでこれを低い温度にて二酸化マン
ガンで酸化して所望の５−ジアゾ誘導体を得ることがで
きる。反応工程を以下に模式的に示す： 予期せぬことに、５−ジアゾアベルメクチンおよびミ
ルベマイシン誘導体は純粋な状態で安定であり、雰囲気
温度で長期間にわたり貯蔵可能であり；また、これらは
上述の方法で高収率で容易に調製されうることが見出さ
れた。これらの結果は驚くべきことである。なぜなら、
二重結合とコンジュゲートした環状ジアゾアルカンは非
常に不安定であると文献に記載されているからである。
これまで、この官能基が天然物に導入されたことはなか
った。
式（Ia）で表されるジアゾ化合物は、ヒドラジンとの
反応および続く酸化の間に使用される試薬によりなんら
の影響を受けない置換基R1−R5を有する５−ケト化合物
から上述のように調製されうる。酸化の間に影響を受け
そうな置換基はいずれも保護され、そして続いて公知方
法で脱保護化される。置換基R1−R5ケト基を有する化合
物は、ヒドラジンがこれらのケト基とも反応するであろ
うから、一般に出発物質として使用することはできな
い。置換基R1−R5ケト基を有する式（Ｉ）で表される化
合物は、式（Ia）で表されるジアゾ化合物を式（Ｉ）で
表される化合物へ転化した後にこれらの置換基における
適当なヒドロキシ基を酸化することにより一般に調製さ
れうる。
反応および続く酸化の間に使用される試薬によりなんら
の影響を受けない置換基R1−R5を有する５−ケト化合物
から上述のように調製されうる。酸化の間に影響を受け
そうな置換基はいずれも保護され、そして続いて公知方
法で脱保護化される。置換基R1−R5ケト基を有する化合
物は、ヒドラジンがこれらのケト基とも反応するであろ
うから、一般に出発物質として使用することはできな
い。置換基R1−R5ケト基を有する式（Ｉ）で表される化
合物は、式（Ia）で表されるジアゾ化合物を式（Ｉ）で
表される化合物へ転化した後にこれらの置換基における
適当なヒドロキシ基を酸化することにより一般に調製さ
れうる。
上述の合成のための出発物質として使用される５−ヒ
ドロキシアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体
は、公知物質であるかまたは当該技術で公知の合成工程
により公知物質から作られうるかのいずれかである。
ドロキシアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体
は、公知物質であるかまたは当該技術で公知の合成工程
により公知物質から作られうるかのいずれかである。
ジアゾ化合物をさらに別の式（Ｉ）で表される化合物
へ転化した後にR1−R5基を修飾するための付加的合成工
程を行ってもよい。これらの合成工程は、必要なら保護
基を用いて、分子の４′,4″,13,22,23および25位にお
ける逐次反応を必要とするかもしれないし、これらの反
応が実施される正しい順序は変わるかもしれない。これ
らの転化に必要な工程は、上述した先行技術文献に記載
されている。
へ転化した後にR1−R5基を修飾するための付加的合成工
程を行ってもよい。これらの合成工程は、必要なら保護
基を用いて、分子の４′,4″,13,22,23および25位にお
ける逐次反応を必要とするかもしれないし、これらの反
応が実施される正しい順序は変わるかもしれない。これ
らの転化に必要な工程は、上述した先行技術文献に記載
されている。
前記で定義したが但し（ｂ）および（ｃ）の場合を除
く式（Ｉ）で表される化合物は、外部寄生虫が原因の様
々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄生性
蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および
牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および家禽
類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に有効
である。化合物はまた様々な種類の動物に影響を与える
他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Diro
filaria）、家畜類、猫や犬などのペット用動物または
ヒトにも感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫た
とえばアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（N
ecator）、アスカリス（Ascaris）、ストロンギロイデ
ス（Strongyloides）、トリキネーラ（Trichinella）、
カピラリア（Capillaria）、トキソカラ（Toxocara）、
トサスカリス（Toxascaris）、トリクリス（Trichuri
s）、エンテロビウス（Enterobius）および血液または
他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラ
リア蠕虫およびストロンギロイデス、トキソカラおよび
トリキネーラの腸管外段階に対しても効果的である。
く式（Ｉ）で表される化合物は、外部寄生虫が原因の様
々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄生性
蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および
牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および家禽
類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に有効
である。化合物はまた様々な種類の動物に影響を与える
他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Diro
filaria）、家畜類、猫や犬などのペット用動物または
ヒトにも感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫た
とえばアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（N
ecator）、アスカリス（Ascaris）、ストロンギロイデ
ス（Strongyloides）、トリキネーラ（Trichinella）、
カピラリア（Capillaria）、トキソカラ（Toxocara）、
トサスカリス（Toxascaris）、トリクリス（Trichuri
s）、エンテロビウス（Enterobius）および血液または
他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラ
リア蠕虫およびストロンギロイデス、トキソカラおよび
トリキネーラの腸管外段階に対しても効果的である。
化合物はまた、ヒト、動物および鳥の特定の節足動物
寄生虫、たとえばマダニ（tich）、ダニ（mite）、シラ
ミ、ノミ、ハエ、噛む昆虫および牛や馬に影響を与える
移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置
にも有効である。
寄生虫、たとえばマダニ（tich）、ダニ（mite）、シラ
ミ、ノミ、ハエ、噛む昆虫および牛や馬に影響を与える
移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置
にも有効である。
化合物はまた家屋に住む害虫たとえばゴキブリ、イ
ガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺
虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動
物害虫たとえばハダニ、アラブムシ、青虫に対しおよび
移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。
我々は、本発明の範囲内の化合物が安全でそしてハエお
よび猫や犬の他の重要な節足動物害虫に対して予想外に
強力な全身作用があることを見出した。
ガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺
虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動
物害虫たとえばハダニ、アラブムシ、青虫に対しおよび
移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。
我々は、本発明の範囲内の化合物が安全でそしてハエお
よび猫や犬の他の重要な節足動物害虫に対して予想外に
強力な全身作用があることを見出した。
前記で定義したが但し（ｂ）および（ｃ）の場合を除
く式（Ｉ）で表される化合物は意図する特別の用途に対
しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係
する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与され
る。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または
筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれ
に代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤また
は液状水剤ドレンチ剤）の形で経口投与されてもよく、
または局所製剤またはインプラント剤として投与されて
もよい。局所投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉
末、ダスト、注ぎかけ剤（pour−on）、スポット剤（sp
ot−on）、噴射剤（jetting fluid）、シャンプー、首
輪、下げ札または皮帯を使用することができる。このよ
うな製剤は標準的な獣医学的プラクティスにしたがって
常法により調製される。すなわち、カプセル剤、丸剤ま
たは錠剤は、有効成分を適当に微粉砕した希釈剤または
キャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合
剤たとえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸
マグネシウムを含むことにより調製されうる。水剤（ド
レンチ剤）は有効成分を分散剤または湿潤剤とともに水
溶液に分散させることにより調製され、注射用製剤は滅
菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。注ぎかけ
剤またはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャ
リヤービヒクルたとえばブチルジゴール、液状パラフィ
ンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分たとえばイ
ソプロパノールを添加するかまたは添加せずに溶解する
ことにより調製される。これに代わり、注ぎかけ剤、ス
ポット剤、またはスプレー剤は、動物の表面に有効成分
の残りが残るようにカプセル封入により調製されてもよ
い。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感
染の程度および型ならびに宿主の体重に従って活性化合
物の重量に関し変化するであろう。化合物は、特に予防
のために、公知方法で連続的に投与されるであろう。一
般的には経口、腸管外および注ぎかけ投与に対しては、
１−５日の期間で一回投与または分割投与として体重1k
gあたり約0.001−10mgの投与が満足するであろうが、し
かしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範
囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の
範囲内である。
く式（Ｉ）で表される化合物は意図する特別の用途に対
しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係
する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与され
る。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または
筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれ
に代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤また
は液状水剤ドレンチ剤）の形で経口投与されてもよく、
または局所製剤またはインプラント剤として投与されて
もよい。局所投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉
末、ダスト、注ぎかけ剤（pour−on）、スポット剤（sp
ot−on）、噴射剤（jetting fluid）、シャンプー、首
輪、下げ札または皮帯を使用することができる。このよ
うな製剤は標準的な獣医学的プラクティスにしたがって
常法により調製される。すなわち、カプセル剤、丸剤ま
たは錠剤は、有効成分を適当に微粉砕した希釈剤または
キャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合
剤たとえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸
マグネシウムを含むことにより調製されうる。水剤（ド
レンチ剤）は有効成分を分散剤または湿潤剤とともに水
溶液に分散させることにより調製され、注射用製剤は滅
菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。注ぎかけ
剤またはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャ
リヤービヒクルたとえばブチルジゴール、液状パラフィ
ンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分たとえばイ
ソプロパノールを添加するかまたは添加せずに溶解する
ことにより調製される。これに代わり、注ぎかけ剤、ス
ポット剤、またはスプレー剤は、動物の表面に有効成分
の残りが残るようにカプセル封入により調製されてもよ
い。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感
染の程度および型ならびに宿主の体重に従って活性化合
物の重量に関し変化するであろう。化合物は、特に予防
のために、公知方法で連続的に投与されるであろう。一
般的には経口、腸管外および注ぎかけ投与に対しては、
１−５日の期間で一回投与または分割投与として体重1k
gあたり約0.001−10mgの投与が満足するであろうが、し
かしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範
囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の
範囲内である。
これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されて
もよく、この目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプ
レミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調
製されうる。
もよく、この目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプ
レミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調
製されうる。
殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理する
ために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがっ
て、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等と
して使用される。
ために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがっ
て、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等と
して使用される。
ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクティ
スにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与さ
れる。
スにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与さ
れる。
本発明の化合物の調製を以下の実施例により説明する
が、実施例中“tlc"は薄相クロマトグラフィーを意味す
るものである。
が、実施例中“tlc"は薄相クロマトグラフィーを意味す
るものである。
実施例１（参考例） ５−ケト−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（R1＝
OH,R2＝シクロヘキシル、R3＝H,R4＝H,R5＝OH,n＝２） 25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（10g）（ヨー
ロッパ特許第214731号に従って得られる）をエーテル
（450ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）の混合物
に懸濁した。活性化二酸化マンガン（25g）を４時間か
けて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪拌した。
48時間後、tlcが反応が完了したことを示すまでさらに
酸化剤を添加した。次いで、懸濁液をハイフロ（商標
名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗い、そして
集めた濾液を蒸発して表題化合物（7.6g）を黄色の泡状
物として得、質量およびnmr分光分析により特性決定し
た。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析により、こ
れが純度96.9％であることがわかった。
OH,R2＝シクロヘキシル、R3＝H,R4＝H,R5＝OH,n＝２） 25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（10g）（ヨー
ロッパ特許第214731号に従って得られる）をエーテル
（450ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）の混合物
に懸濁した。活性化二酸化マンガン（25g）を４時間か
けて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪拌した。
48時間後、tlcが反応が完了したことを示すまでさらに
酸化剤を添加した。次いで、懸濁液をハイフロ（商標
名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗い、そして
集めた濾液を蒸発して表題化合物（7.6g）を黄色の泡状
物として得、質量およびnmr分光分析により特性決定し
た。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析により、こ
れが純度96.9％であることがわかった。
実施例２（参考例） ５−ヒドラゾノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 ヒドラジン二塩酸塩（3g）および酢酸ナトリウム（6
g）をジクロロメタン（100ml）および氷酢酸（2ml）の
混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、そ
の間実施例１からの５−ケト−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（1.5g）を添加した。次いで反応物を５時
間攪拌し、その間に室温に達するようにし、その時点で
tlctは反応が完了したことを示した。
g）をジクロロメタン（100ml）および氷酢酸（2ml）の
混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、そ
の間実施例１からの５−ケト−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（1.5g）を添加した。次いで反応物を５時
間攪拌し、その間に室温に達するようにし、その時点で
tlctは反応が完了したことを示した。
次いで生成物を水（100ml）およびブライン（100ml）
で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発すると表題化合物（1.5
5g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定
した。逆相高性能液体クロマトグラフィーは、これが純
度97.5％であることを示した。
で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発すると表題化合物（1.5
5g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定
した。逆相高性能液体クロマトグラフィーは、これが純
度97.5％であることを示した。
実施例３ ５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例２からの５−ヒドラゾノ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2（1.55g）をエーテル（250ml）に溶か
し、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン
（8g）を10分間かけて少しずつ添加した。次いで懸濁液
を０℃で30分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了し
たことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾
過し、無機残渣をエーテル（200ml）で十分洗った。集
めた濾液を蒸発して表題化合物（1.05g）を桃色の固体
として得、これを赤外線およびnmr分光分析により特性
決定した。赤外線スペクトルは、約2080cm-1に強いバン
ドを有し、これはこの化合物およびここに例示した他の
ジアゾ化合物のジアゾ結合の特徴である。１−D nmr分
光分析は、Ｈ−2,H−３およびＨ−６のシグナル特性、
および２−ＤスペクトルにおけるＨ−2/H−３カップリ
ングの特徴的交差ピークを示した。これもやはり、本明
細書に開示した全てのジアゾ化合物の特徴である。逆相
高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純
度99％で得られたことを示した。
アベルメクチンB2（1.55g）をエーテル（250ml）に溶か
し、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン
（8g）を10分間かけて少しずつ添加した。次いで懸濁液
を０℃で30分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了し
たことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾
過し、無機残渣をエーテル（200ml）で十分洗った。集
めた濾液を蒸発して表題化合物（1.05g）を桃色の固体
として得、これを赤外線およびnmr分光分析により特性
決定した。赤外線スペクトルは、約2080cm-1に強いバン
ドを有し、これはこの化合物およびここに例示した他の
ジアゾ化合物のジアゾ結合の特徴である。１−D nmr分
光分析は、Ｈ−2,H−３およびＨ−６のシグナル特性、
および２−ＤスペクトルにおけるＨ−2/H−３カップリ
ングの特徴的交差ピークを示した。これもやはり、本明
細書に開示した全てのジアゾ化合物の特徴である。逆相
高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純
度99％で得られたことを示した。
実施例４ ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2および参考例としてその５−α−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（0.25g）を、ポリプロピレン管中で乾燥
エーテル（20ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ
化水素）（0.2ml）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌
した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回
次いでブラインで洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出し、エー
テルで溶出したTLCプレート上のRf0.25−0.35の物質を
集めた。次いでこれを２″ダイナマックス（商標名）OD
S hplcカラム中、45ml/分にて、水：メタノール：アセ
トニトリル20:14:66から24分間かけて18:14:68まで上昇
させる勾配で溶出し、次いで29分間無勾配溶出し、次い
で17:14:69とした。保持時間40分の物質を集め、質量お
よびnmr分光分析により表題化合物であることがわかっ
た。１−D nmrスペクトルは、Ｈ−2,H−3,H−５および
Ｈ−６のピーク特性を示した。さらに、２−D nmrスペ
クトルは、Ｈ−5/H−6,H−2/H−3,H−2/H−5,H−2/4−C
H3およびＨ−3/4−CH3カップリングの非常に特徴的な交
差ピークパターンを示した。19Fnmrスペクトルは、プロ
トンデカップルおよびプロトン非デカップルの両方とも
特徴的シフトを示し、５−β−フッ素のプロトンカップ
リングを示した。これらは、ここに例示した５−β−フ
ルオロ化合物の全ての特徴である。
B2および参考例としてその５−α−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（0.25g）を、ポリプロピレン管中で乾燥
エーテル（20ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ
化水素）（0.2ml）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌
した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回
次いでブラインで洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出し、エー
テルで溶出したTLCプレート上のRf0.25−0.35の物質を
集めた。次いでこれを２″ダイナマックス（商標名）OD
S hplcカラム中、45ml/分にて、水：メタノール：アセ
トニトリル20:14:66から24分間かけて18:14:68まで上昇
させる勾配で溶出し、次いで29分間無勾配溶出し、次い
で17:14:69とした。保持時間40分の物質を集め、質量お
よびnmr分光分析により表題化合物であることがわかっ
た。１−D nmrスペクトルは、Ｈ−2,H−3,H−５および
Ｈ−６のピーク特性を示した。さらに、２−D nmrスペ
クトルは、Ｈ−5/H−6,H−2/H−3,H−2/H−5,H−2/4−C
H3およびＨ−3/4−CH3カップリングの非常に特徴的な交
差ピークパターンを示した。19Fnmrスペクトルは、プロ
トンデカップルおよびプロトン非デカップルの両方とも
特徴的シフトを示し、５−β−フッ素のプロトンカップ
リングを示した。これらは、ここに例示した５−β−フ
ルオロ化合物の全ての特徴である。
５−α−ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTL
CプレートにおいてRf0.4のスポットを示すフラクション
に、シリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これは
前記のようにhplcにより精製され、60分後に溶出され、
そして前記のように1Hおよび19Fnmrならびに質量分光分
析により特性決定された。
CプレートにおいてRf0.4のスポットを示すフラクション
に、シリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これは
前記のようにhplcにより精製され、60分後に溶出され、
そして前記のように1Hおよび19Fnmrならびに質量分光分
析により特性決定された。
実施例５ ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2モノサッカライド（ｎ＝１） 実施例４からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（0.2g）をイソプロパノール（5m
l）および濃硫酸（50μｌ）の混液中に溶解した。これ
を一晩攪拌した。次いで溶液を過剰の飽和炭酸水素ナト
リウム溶液へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を乾燥（MgSO4）しそして蒸発し
た。生成物を２″５μミクロソルブ（Microsorb）（商
標名）カラムにおいて水：メタノール：アセトニトリル
21:14:63で溶出することにより精製した。生成物は24−
26分で溶出し、実施例４で記載したように質量およびnm
r分光分析により特性決定された。
B2モノサッカライド（ｎ＝１） 実施例４からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（0.2g）をイソプロパノール（5m
l）および濃硫酸（50μｌ）の混液中に溶解した。これ
を一晩攪拌した。次いで溶液を過剰の飽和炭酸水素ナト
リウム溶液へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を乾燥（MgSO4）しそして蒸発し
た。生成物を２″５μミクロソルブ（Microsorb）（商
標名）カラムにおいて水：メタノール：アセトニトリル
21:14:63で溶出することにより精製した。生成物は24−
26分で溶出し、実施例４で記載したように質量およびnm
r分光分析により特性決定された。
実施例5a（参考例） ５−α−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2モノサッカライド 実施例４からの５−α−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（0.2g）を実施例５に記載されてい
るのと同じ方法で加水分解しそして精製した。これは実
施例４に記載されているように質量およびnmr分光分析
により特性決定された。
B2モノサッカライド 実施例４からの５−α−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（0.2g）を実施例５に記載されてい
るのと同じ方法で加水分解しそして精製した。これは実
施例４に記載されているように質量およびnmr分光分析
により特性決定された。
実施例６（参考例） ５−ヒドラゾノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1モノサッカライド（R1＝H,R2＝シク
ロヘキシル，R3＝H,R4＝H,R5＝OH,n＝１） ヒドラジン二塩酸塩（1.5g）および酢酸ナトリウム
（3g）をジクロロメタン（50ml）および氷酢酸（1ml）
の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、
その間に５−ケト−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.5g）（実施
例28A）を添加した。次いで反応物を５時間攪拌し、そ
の間に室温まで達するようにし、その時点でtlcは反応
が完了したことを示した。次いで生成物を水（100ml）
およびブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸
発すると表題化合物（0.5g）が得られ、質量およびnmr
分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマト
グラフィー分析は、これが純度91％であることを示し
た。
ルアベルメクチンB1モノサッカライド（R1＝H,R2＝シク
ロヘキシル，R3＝H,R4＝H,R5＝OH,n＝１） ヒドラジン二塩酸塩（1.5g）および酢酸ナトリウム
（3g）をジクロロメタン（50ml）および氷酢酸（1ml）
の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、
その間に５−ケト−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.5g）（実施
例28A）を添加した。次いで反応物を５時間攪拌し、そ
の間に室温まで達するようにし、その時点でtlcは反応
が完了したことを示した。次いで生成物を水（100ml）
およびブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸
発すると表題化合物（0.5g）が得られ、質量およびnmr
分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマト
グラフィー分析は、これが純度91％であることを示し
た。
実施例７ ５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルア
ベルメクチンB1モノサッカライド 実施例６からの５−ヒドラゾノ−22,23−ジヒドロ−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド
（0.45g）をエーテル（60ml）に溶かし、溶液を０℃ま
で冷却した。活性化二酸化マンガン（2g）を10分間かけ
て少しずつ添加した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌
し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反
応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエ
ーテルで十分洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物
（0.4g）を桃色の固体として得、これを実施例３に記載
されているように赤外線およびnmr分光分析により特性
決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、
表題化合物が純度92％であることを示した。
ベルメクチンB1モノサッカライド 実施例６からの５−ヒドラゾノ−22,23−ジヒドロ−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド
（0.45g）をエーテル（60ml）に溶かし、溶液を０℃ま
で冷却した。活性化二酸化マンガン（2g）を10分間かけ
て少しずつ添加した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌
し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反
応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエ
ーテルで十分洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物
（0.4g）を桃色の固体として得、これを実施例３に記載
されているように赤外線およびnmr分光分析により特性
決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、
表題化合物が純度92％であることを示した。
実施例８ ５−β−フルオロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1モノサッカライドおよび参考例と
してその５−α−ジアステレオマー 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.
6g）を、ポリプロピレン管中で乾燥エーテル（20ml）に
溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（0.2ml）
を添加し、混合物を０℃で一晩攪拌した。次いで溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回次いでブラインで洗
った。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
た。得られた黄色の固体をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、エーテルで溶出した。最初に５−α−ジ
アステレオマーが溶出し、次いでその５−β−異性体が
溶出した。適当なフラクションを集め、プールした。次
いで５−β−ジアステレオマーを１″ダイナマックス
（商標名）５μODS hplcカラムにおいて、水：メタノー
ル：アセトニトリル9:13:78で20ml/分にて溶出すること
により精製した。保持時間20−23分の物質を集め、実施
例４で記載のように、質量およびnmr分光分析により５
−β−ジアステレオマーであることがわかった。
シルアベルメクチンB1モノサッカライドおよび参考例と
してその５−α−ジアステレオマー 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.
6g）を、ポリプロピレン管中で乾燥エーテル（20ml）に
溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（0.2ml）
を添加し、混合物を０℃で一晩攪拌した。次いで溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回次いでブラインで洗
った。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
た。得られた黄色の固体をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、エーテルで溶出した。最初に５−α−ジ
アステレオマーが溶出し、次いでその５−β−異性体が
溶出した。適当なフラクションを集め、プールした。次
いで５−β−ジアステレオマーを１″ダイナマックス
（商標名）５μODS hplcカラムにおいて、水：メタノー
ル：アセトニトリル9:13:78で20ml/分にて溶出すること
により精製した。保持時間20−23分の物質を集め、実施
例４で記載のように、質量およびnmr分光分析により５
−β−ジアステレオマーであることがわかった。
５−α−ジアステレオマーを同様にして精製した（保
持時間25−28分）。これは実施例４で記載のように、質
量およびnmr分光分析により特性決定された。
持時間25−28分）。これは実施例４で記載のように、質
量およびnmr分光分析により特性決定された。
実施例９（参考例） ５−ヒドラゾノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
（R1およびR4が不存在、22−23位に二重結合、R2＝シク
ロヘキシル，R3＝H,R5＝OH,n＝２） ヒドラジン二塩酸塩（40g）および酢酸ナトリウム（8
0g）をジクロロメタン（1000ml）および氷酢酸（27ml）
の混液中で40分間攪拌した。次いでこの混合物を氷で冷
却し、その間に５−ケト−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB1（20g）（実施例１の方法で25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1から調製）を添加した。次いで反応
物を５時間攪拌し、その間にこれは室温に達するように
し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。次
いで生成物を水およびブラインで洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発すると表題化合物（21g）が得られ、質量およ
びnmr分光分析により特性決定された。
（R1およびR4が不存在、22−23位に二重結合、R2＝シク
ロヘキシル，R3＝H,R5＝OH,n＝２） ヒドラジン二塩酸塩（40g）および酢酸ナトリウム（8
0g）をジクロロメタン（1000ml）および氷酢酸（27ml）
の混液中で40分間攪拌した。次いでこの混合物を氷で冷
却し、その間に５−ケト−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB1（20g）（実施例１の方法で25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1から調製）を添加した。次いで反応
物を５時間攪拌し、その間にこれは室温に達するように
し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。次
いで生成物を水およびブラインで洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発すると表題化合物（21g）が得られ、質量およ
びnmr分光分析により特性決定された。
実施例10 ５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1 実施例９からの５−ヒドラゾノ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB1（21g）をエーテル（1000ml）に溶か
し、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン
（80g）を30分間隔で40gずつ二回にわけて添加した。次
いで懸濁液を０℃で60分間攪拌し、その時点でtlcは反
応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商
標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗った。集
めた濾液を蒸発して表題化合物（17g）を桃色の固体と
して得、これを実施例３に記載のように赤外線およびnm
r分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマ
トグラフィー分析は、表題化合物が純度93％であること
を示した。
アベルメクチンB1（21g）をエーテル（1000ml）に溶か
し、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン
（80g）を30分間隔で40gずつ二回にわけて添加した。次
いで懸濁液を０℃で60分間攪拌し、その時点でtlcは反
応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商
標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗った。集
めた濾液を蒸発して表題化合物（17g）を桃色の固体と
して得、これを実施例３に記載のように赤外線およびnm
r分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマ
トグラフィー分析は、表題化合物が純度93％であること
を示した。
実施例11 ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B1および参考例としてその５−α−ジアステレオマー 実施例10からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1（15g）をポリプロピレン容器中で乾燥エ
ーテル（500ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ
化水素）（5ml）を添加し、混合物を０℃で一晩、次い
で室温で24時間攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で二回次いでブラインで洗った。これを硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して赤色泡状物を得
た。次いでこれをシリカゲル（350g）上でクロマトグラ
フィーにかけ、エーテル：ヘキサン1:1で溶出した。エ
ーテルで溶出したTLCプレート上のRf0.4のフラクション
中に５−β−ジアステレオマーを集めた。次いでこれを
２″ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、水：
メタノール：アセトニトリル15:13:72で45ml/分にて溶
出した。保持時間37−58分の物質を集め、さらに２″５
μミクロソルブ（商標名））カラムで精製した。生成物
は、実施例４で記載のように、質量およびnmr分光分析
により表題化合物であることがわかった。
B1および参考例としてその５−α−ジアステレオマー 実施例10からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1（15g）をポリプロピレン容器中で乾燥エ
ーテル（500ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ
化水素）（5ml）を添加し、混合物を０℃で一晩、次い
で室温で24時間攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で二回次いでブラインで洗った。これを硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して赤色泡状物を得
た。次いでこれをシリカゲル（350g）上でクロマトグラ
フィーにかけ、エーテル：ヘキサン1:1で溶出した。エ
ーテルで溶出したTLCプレート上のRf0.4のフラクション
中に５−β−ジアステレオマーを集めた。次いでこれを
２″ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、水：
メタノール：アセトニトリル15:13:72で45ml/分にて溶
出した。保持時間37−58分の物質を集め、さらに２″５
μミクロソルブ（商標名））カラムで精製した。生成物
は、実施例４で記載のように、質量およびnmr分光分析
により表題化合物であることがわかった。
５−α−ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTL
CプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション
中にシリカゲルクロマトグラフィーから集められた。こ
れは、実施例４で記載のように、同様に精製され（保持
時間57−59分）、質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
CプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション
中にシリカゲルクロマトグラフィーから集められた。こ
れは、実施例４で記載のように、同様に精製され（保持
時間57−59分）、質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
実施例12 ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B1モノサッカライドおよび５−β−フルオロ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1アグリコン（それぞれｎ＝
１およびｎ＝０、R5＝OH） 実施例11からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1（0.4g）を１％v/v濃硫酸を含むイ
ソプロパノール（65ml）に溶解した。これを室温で24時
間放置し、次いで溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム溶液
へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出した。抽出液
を乾燥（MgSO4）しそして蒸発すると泡状物が得られ
た。これを２″ダイナマックス（商標名）ODSカラムに
おいてクロマトグラフィーにかけ、水：メタノール13:8
2で45ml/分にて溶出した。アグリコンが最初に（19分）
溶出し、続いて表題のモノサッカライドが溶出した（30
−38分）。これらは、実施例４で記載したように質量お
よびnmr分光分析により特性決定された。
B1モノサッカライドおよび５−β−フルオロ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1アグリコン（それぞれｎ＝
１およびｎ＝０、R5＝OH） 実施例11からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1（0.4g）を１％v/v濃硫酸を含むイ
ソプロパノール（65ml）に溶解した。これを室温で24時
間放置し、次いで溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム溶液
へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出した。抽出液
を乾燥（MgSO4）しそして蒸発すると泡状物が得られ
た。これを２″ダイナマックス（商標名）ODSカラムに
おいてクロマトグラフィーにかけ、水：メタノール13:8
2で45ml/分にて溶出した。アグリコンが最初に（19分）
溶出し、続いて表題のモノサッカライドが溶出した（30
−38分）。これらは、実施例４で記載したように質量お
よびnmr分光分析により特性決定された。
実施例13 ５−β−フルオロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1 実施例11からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1（0.4g）およびウイルキンソン触媒
（40mg）をトルエン（100ml）に溶かし、窒素で５分間
一掃し、次いで室温で18時間50psiにて水素添加した。
さらに触媒40mgを添加し、水素添加を24時間続けた。さ
らに触媒100mgを添加し、さらに３日間水素添加を続け
た。次いで溶液を蒸気浴中でチオウレア（100mg）とと
もに５時間加熱し、冷却し、ハイフロ（商標名）で濾過
し、蒸発した。得られた泡状物を２″ダイナマックス
（商標名）hplcカラム中、水：メタノール10:90で溶出
し、60分かけて5:95まで上昇させる勾配で溶出した。生
成物が33−44分にかけて溶出し、これは実施例４で記載
したように質量およびnmr分光分析により特性決定され
た。
シルアベルメクチンB1 実施例11からの５−β−フルオロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1（0.4g）およびウイルキンソン触媒
（40mg）をトルエン（100ml）に溶かし、窒素で５分間
一掃し、次いで室温で18時間50psiにて水素添加した。
さらに触媒40mgを添加し、水素添加を24時間続けた。さ
らに触媒100mgを添加し、さらに３日間水素添加を続け
た。次いで溶液を蒸気浴中でチオウレア（100mg）とと
もに５時間加熱し、冷却し、ハイフロ（商標名）で濾過
し、蒸発した。得られた泡状物を２″ダイナマックス
（商標名）hplcカラム中、水：メタノール10:90で溶出
し、60分かけて5:95まで上昇させる勾配で溶出した。生
成物が33−44分にかけて溶出し、これは実施例４で記載
したように質量およびnmr分光分析により特性決定され
た。
実施例13a（参考例） ５−α−フルオロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1 実施例13と同様な方法で、実施例11からの５−α−フ
ルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.4g）
をトルエン（100ml）中にてウイルキンソン触媒（40m
g）を用いて水素添加した。生成物を、実施例13のよう
に２″ダイナマックス（商標名）ODSカラム中、水：メ
タノールで溶出することにより精製した。生成物が33−
44分後に溶出し、これは実施例４で記載したように質量
およびnmr分光分析により特性決定された。
シルアベルメクチンB1 実施例13と同様な方法で、実施例11からの５−α−フ
ルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.4g）
をトルエン（100ml）中にてウイルキンソン触媒（40m
g）を用いて水素添加した。生成物を、実施例13のよう
に２″ダイナマックス（商標名）ODSカラム中、水：メ
タノールで溶出することにより精製した。生成物が33−
44分後に溶出し、これは実施例４で記載したように質量
およびnmr分光分析により特性決定された。
実施例14（参考例） ５−ケト−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2（R1＝OMe,R2＝シクロヘキシル、R3＝H,R4＝
H,R5＝OH,n＝２） 23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2（15g）（英国特許出願第9201505.6号）をエーテル
（500ml）に懸濁した。活性化二酸化マンガン（45g）を
４時間かけて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪
拌した。48時間後、tlcにより反応が完了したことを確
認するまでさらに酸化剤を添加した。次いで、懸濁液を
ハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十
分洗い、そして集めた濾液を蒸発して表題化合物（12
g）を黄色の泡状物として得、質量分光分析により特性
決定した。
メクチンB2（R1＝OMe,R2＝シクロヘキシル、R3＝H,R4＝
H,R5＝OH,n＝２） 23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2（15g）（英国特許出願第9201505.6号）をエーテル
（500ml）に懸濁した。活性化二酸化マンガン（45g）を
４時間かけて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪
拌した。48時間後、tlcにより反応が完了したことを確
認するまでさらに酸化剤を添加した。次いで、懸濁液を
ハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十
分洗い、そして集めた濾液を蒸発して表題化合物（12
g）を黄色の泡状物として得、質量分光分析により特性
決定した。
実施例15（参考例） ５−ヒドラゾノ−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2 ヒドラジン二塩酸塩（12.5g）および酢酸ナトリウム
（25g）をジクロロメタン（400ml）および氷酢酸（10m
l）の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却
し、その間実施例14からの５−ケト−23−Ｏ−メチル−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（12g）を添加し
た。次いで反応混合物を５時間攪拌し、その間に室温ま
で達するようにし、その時点でtlctは反応が完了したこ
とを示した。次いで生成物を水で二回洗いそれから次い
で飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発すると表題化合物（12.2g）が得られ、質量お
よびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体
クロマトグラフィー分析は、これが純度85％であること
を示した。
アベルメクチンB2 ヒドラジン二塩酸塩（12.5g）および酢酸ナトリウム
（25g）をジクロロメタン（400ml）および氷酢酸（10m
l）の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却
し、その間実施例14からの５−ケト−23−Ｏ−メチル−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（12g）を添加し
た。次いで反応混合物を５時間攪拌し、その間に室温ま
で達するようにし、その時点でtlctは反応が完了したこ
とを示した。次いで生成物を水で二回洗いそれから次い
で飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発すると表題化合物（12.2g）が得られ、質量お
よびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体
クロマトグラフィー分析は、これが純度85％であること
を示した。
実施例16 ５−ジアゾ−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2 実施例15からの５−ヒドラゾノ−23−Ｏ−メチル−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB2（12.2g）をエーテ
ル（300ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性
化二酸化マンガン（50g）を10分間かけて少しずつ添加
した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌し、その時点で
tlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイ
フロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルでよく洗
った。集めた濾液を蒸発して表題化合物を桃色の固体
（12g）として得、これを、実施例３のように赤外線お
よびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体
クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度90％であ
ることがわかった。
ルメクチンB2 実施例15からの５−ヒドラゾノ−23−Ｏ−メチル−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB2（12.2g）をエーテ
ル（300ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性
化二酸化マンガン（50g）を10分間かけて少しずつ添加
した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌し、その時点で
tlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイ
フロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルでよく洗
った。集めた濾液を蒸発して表題化合物を桃色の固体
（12g）として得、これを、実施例３のように赤外線お
よびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体
クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度90％であ
ることがわかった。
実施例17 ５−β−フルオロ−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオマ
ー 実施例16からの５−ジアゾ−23−Ｏ−メチル−25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB2（12g）を、ポリプロピ
レン管中で乾燥エーテル（500ml）に溶かした。ピリジ
ニウムポリ（フッ化水素）（2.5ml）を添加し、混合物
を室温で一晩攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナト
リウムで二回洗い次いでブラインで洗った。これを硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた黄色の固
体をシリカゲル（250g）上でクロマトグラフィーにか
け、エーテル：ヘキサン1:1で溶出した。５−β−ジア
ステレオマーを、エーテルで溶出しTLCプレート上のRf
0.4の物質として集めた。次いでこの一部（0.4g）を
２″ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、45ml
/分にて水：メタノール12:88で30分、次いで18:89に上
昇させて溶出することにより精製した。保持時間47−56
分の物質を集め、実施例４に記載されているように、質
量およびnmr分光分析により５−β−ジアステレオマー
であることがわかった。
ルアベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオマ
ー 実施例16からの５−ジアゾ−23−Ｏ−メチル−25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB2（12g）を、ポリプロピ
レン管中で乾燥エーテル（500ml）に溶かした。ピリジ
ニウムポリ（フッ化水素）（2.5ml）を添加し、混合物
を室温で一晩攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナト
リウムで二回洗い次いでブラインで洗った。これを硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた黄色の固
体をシリカゲル（250g）上でクロマトグラフィーにか
け、エーテル：ヘキサン1:1で溶出した。５−β−ジア
ステレオマーを、エーテルで溶出しTLCプレート上のRf
0.4の物質として集めた。次いでこの一部（0.4g）を
２″ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、45ml
/分にて水：メタノール12:88で30分、次いで18:89に上
昇させて溶出することにより精製した。保持時間47−56
分の物質を集め、実施例４に記載されているように、質
量およびnmr分光分析により５−β−ジアステレオマー
であることがわかった。
５−α−ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTL
CプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション
中にシリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これ
は、同様にhplcにより精製され（保持時間21−27分）、
実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光
分析により特性決定された。
CプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション
中にシリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これ
は、同様にhplcにより精製され（保持時間21−27分）、
実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光
分析により特性決定された。
実施例18 ５−β−フルオロ−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2 モノサッカライド 実施例17からの５−β−フルオロ−23−Ｏ−メチル−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（1g）をイソプロ
パノール（60ml）および濃硫酸（0.6ml）の混液中に溶
解した。これを一晩室温で攪拌した。次いでこれを過剰
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注入し、そして生成物
をエーテルで抽出した。エーテル抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発乾固した。粗生成物
の一部（0.35g）を２″ダイナマックス（商標名）ODS h
plcカラム中、水：メタノール12:88で45ml/分にて溶出
することにより精製した。保持時間28−34分の物質を集
め、実施例４に記載されているように、質量およびnmr
分光分析により表題化合物として特性決定された。
ルアベルメクチンB2 モノサッカライド 実施例17からの５−β−フルオロ−23−Ｏ−メチル−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（1g）をイソプロ
パノール（60ml）および濃硫酸（0.6ml）の混液中に溶
解した。これを一晩室温で攪拌した。次いでこれを過剰
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注入し、そして生成物
をエーテルで抽出した。エーテル抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発乾固した。粗生成物
の一部（0.35g）を２″ダイナマックス（商標名）ODS h
plcカラム中、水：メタノール12:88で45ml/分にて溶出
することにより精製した。保持時間28−34分の物質を集
め、実施例４に記載されているように、質量およびnmr
分光分析により表題化合物として特性決定された。
実施例18a（参考例） ５−α−フルオロ−23−Ｏ−メチル−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2モノサッカライド これは、実施例17からの５−α−フルオロ−23−Ｏ−
メチル−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2から実施
例18に記載のように調製された。これを、２″ダイナマ
ックス（商標名）ODSカラム中、水：メタノール10:90で
45ml/分にて溶出することにより精製した。生成物は28
−34分間の溶出後の物質を集め、実施例４に記載されて
いるように、質量およびnmr分光分析により特性決定さ
れた。
ルアベルメクチンB2モノサッカライド これは、実施例17からの５−α−フルオロ−23−Ｏ−
メチル−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2から実施
例18に記載のように調製された。これを、２″ダイナマ
ックス（商標名）ODSカラム中、水：メタノール10:90で
45ml/分にて溶出することにより精製した。生成物は28
−34分間の溶出後の物質を集め、実施例４に記載されて
いるように、質量およびnmr分光分析により特性決定さ
れた。
実施例19 ５−β−クロロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1モノサッカライドおよびその５−α
−ジアステレオマー 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.
5g）を、ジクロロメタン（100ml）に溶かし、ジクロロ
メタンに無水塩化水素が溶解している飽和溶液（2ml）
を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、有機相を分離し、乾
燥（MgSO4）し蒸発した。粗生成物を２″ダイナマック
ス（商標名）ODSカラムにおいて、水：メタノール：ア
セトニトリル7:12:81で45ml/分にて溶出することにより
精製した。最初に溶出した生成物は５−β−クロロ化合
物であり、質量およびnmr分光分析により特性決定され
た。さらに溶出すると５−α−ジアステレオマーオマー
が生成し、これは同様の方法で特性決定された。
ルアベルメクチンB1モノサッカライドおよびその５−α
−ジアステレオマー 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.
5g）を、ジクロロメタン（100ml）に溶かし、ジクロロ
メタンに無水塩化水素が溶解している飽和溶液（2ml）
を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、有機相を分離し、乾
燥（MgSO4）し蒸発した。粗生成物を２″ダイナマック
ス（商標名）ODSカラムにおいて、水：メタノール：ア
セトニトリル7:12:81で45ml/分にて溶出することにより
精製した。最初に溶出した生成物は５−β−クロロ化合
物であり、質量およびnmr分光分析により特性決定され
た。さらに溶出すると５−α−ジアステレオマーオマー
が生成し、これは同様の方法で特性決定された。
実施例20 ５−α−アセチルチオ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2、３−α−アセチルチオ−Δ−4,5−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2および３−β−アセチルチオ
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（200mg）を室温でトルエン（10ml）に溶
かし、チオール酢酸（６滴）を添加した。桃色が消える
まで混合物を放置した。次いで溶液を蒸発乾固した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけエーテルで溶
出した。Rf0.3を有する物質を含む適当なフクラション
をプールし、生成物を２″ダイナマックス（商標名）カ
ラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにか
け、最初に水：メタノール（14:86）次いで水：メタノ
ール（12:88）で溶出することにより分離した。集めた
最初の二つの生成物を１″ダイナマックス（商標名）カ
ラムにおいて精製すると、３−α−アセチルチオ−Δ−
4,5−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（25mg）お
よび５−α−アセチルチオ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2と３−β−アセチルチオ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（32mg）の混合物が得られた。これ
らの生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定さ
れた。
チンB2、３−α−アセチルチオ−Δ−4,5−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2および３−β−アセチルチオ
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（200mg）を室温でトルエン（10ml）に溶
かし、チオール酢酸（６滴）を添加した。桃色が消える
まで混合物を放置した。次いで溶液を蒸発乾固した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけエーテルで溶
出した。Rf0.3を有する物質を含む適当なフクラション
をプールし、生成物を２″ダイナマックス（商標名）カ
ラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにか
け、最初に水：メタノール（14:86）次いで水：メタノ
ール（12:88）で溶出することにより分離した。集めた
最初の二つの生成物を１″ダイナマックス（商標名）カ
ラムにおいて精製すると、３−α−アセチルチオ−Δ−
4,5−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（25mg）お
よび５−α−アセチルチオ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2と３−β−アセチルチオ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2（32mg）の混合物が得られた。これ
らの生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定さ
れた。
実施例21 ３−α−アセチルチオ−Δ−4,5−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2およびその３−β−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（200mg）を室温でエーテル（15ml）に溶
かし、溶液を実験用瓶からのメタンチオールで飽和し
た。６時間後、桃色が完全に消えた。溶媒を蒸発除去
し、生成物を２″ダイナマックス（商標名）カラムにお
いて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メ
タノール：アセトニトリル（20:14:66から18:14:68）で
溶出することにより単離した。α−立体異性体３−α−
メチルチオ−Δ−4,5−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2が最初に（40mg）溶出し、続いてβ−化合物３−
β−ジアステレオマーが溶出した。これを１″ダイナマ
ックス（商標名）カラムにおいて再度クロマトグラフィ
ーにかけ、水：メタノール：アセトニトリル18:14:68で
溶出すると純粋な生成物20mgが得られた。生成物３−α
−メチルチオ−Δ−4,5−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2およびその３−β−ジアステレオマーがこのよ
うにして得られ、質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
アベルメクチンB2およびその３−β−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（200mg）を室温でエーテル（15ml）に溶
かし、溶液を実験用瓶からのメタンチオールで飽和し
た。６時間後、桃色が完全に消えた。溶媒を蒸発除去
し、生成物を２″ダイナマックス（商標名）カラムにお
いて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メ
タノール：アセトニトリル（20:14:66から18:14:68）で
溶出することにより単離した。α−立体異性体３−α−
メチルチオ−Δ−4,5−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2が最初に（40mg）溶出し、続いてβ−化合物３−
β−ジアステレオマーが溶出した。これを１″ダイナマ
ックス（商標名）カラムにおいて再度クロマトグラフィ
ーにかけ、水：メタノール：アセトニトリル18:14:68で
溶出すると純粋な生成物20mgが得られた。生成物３−α
−メチルチオ−Δ−4,5−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2およびその３−β−ジアステレオマーがこのよ
うにして得られ、質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
実施例22 ３−α−メルカプト−Δ−4,5−25−シクロヘキシルア
ベルメクチンB2およびその３−β−ジアステレオマー これらの化合物は実施例21の方法にしたがって得られ
るが、ただしメタンチオールの代わりに硫化水素を使用
した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定
された。
ベルメクチンB2およびその３−β−ジアステレオマー これらの化合物は実施例21の方法にしたがって得られ
るが、ただしメタンチオールの代わりに硫化水素を使用
した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定
された。
実施例23 ５−α−イソチオシアナト−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2およびその５−β−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（250mg）をエーテル（5ml）に溶かした。
この溶液へ10分間隔で0.25mlずつ、チオシアン酸のトル
エン溶液1mlを添加した。［これは、チオシアン酸カリ
ウム（0.97g）、硫酸水素カリウム（1.37g）および水５
滴のスラリーをトルエン（10ml）とともに激しく攪拌す
ることにより調製された。］。
メクチンB2およびその５−β−ジアステレオマー 実施例３からの５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2（250mg）をエーテル（5ml）に溶かした。
この溶液へ10分間隔で0.25mlずつ、チオシアン酸のトル
エン溶液1mlを添加した。［これは、チオシアン酸カリ
ウム（0.97g）、硫酸水素カリウム（1.37g）および水５
滴のスラリーをトルエン（10ml）とともに激しく攪拌す
ることにより調製された。］。
桃色が消えると溶液を蒸発乾固した。生成物を２″ダ
イナマックス（商標名）カラムにおいて逆相高性能液体
クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール：アセトニ
トリル（18:14:68、46分後に18:12:70）で溶出した。５
−β−イソチオシアナト−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2（42mg）が61分後に溶出し、続いて68分後にそ
の５−α−ジアステレオマー（84mg）が溶出した。二つ
の生成物は、赤外線、質量およびnmr分光分析により特
性決定された。
イナマックス（商標名）カラムにおいて逆相高性能液体
クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール：アセトニ
トリル（18:14:68、46分後に18:12:70）で溶出した。５
−β−イソチオシアナト−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2（42mg）が61分後に溶出し、続いて68分後にそ
の５−α−ジアステレオマー（84mg）が溶出した。二つ
の生成物は、赤外線、質量およびnmr分光分析により特
性決定された。
実施例24 ５−ヒドラゾノ−アベルメクチンB1a（参考例） 実施例１に記載のようにただし出発物質としてアベル
メクチンB1aを用いて調製された５−ケト−アベルメク
チンB1a（0.71g）、ヒドラジン二塩酸塩（0.71g）およ
び酢酸ナトリウム（1.42g）をジクロロメタン（25ml）
および酢酸（0.5ml）中で一緒にした。この混合物を室
温で24時間攪拌した。次いでジクロロメタン（25ml）で
希釈し、水次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発すると泡状物（625mg）が
得られた。これは質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
メクチンB1aを用いて調製された５−ケト−アベルメク
チンB1a（0.71g）、ヒドラジン二塩酸塩（0.71g）およ
び酢酸ナトリウム（1.42g）をジクロロメタン（25ml）
および酢酸（0.5ml）中で一緒にした。この混合物を室
温で24時間攪拌した。次いでジクロロメタン（25ml）で
希釈し、水次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発すると泡状物（625mg）が
得られた。これは質量およびnmr分光分析により特性決
定された。
実施例25 ５−ジアゾ−アベルメクチンB1a 実施例20からのヒドラゾンをエーテル（25ml）に溶か
し、０℃まで冷却し、活性化二酸化マンガン（2g）を添
加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、その時点でtlcは
反応が完了したことを示した。混合物をハイフロ（商標
名）で濾過し、エーテル（25ml）で洗い、得られた表題
化合物の桃色溶液は実施例26に直接使用された。
し、０℃まで冷却し、活性化二酸化マンガン（2g）を添
加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、その時点でtlcは
反応が完了したことを示した。混合物をハイフロ（商標
名）で濾過し、エーテル（25ml）で洗い、得られた表題
化合物の桃色溶液は実施例26に直接使用された。
実施例26 ５−β−フルオロ−アベルメクチンB1aおよび参考例と
してその５−α−ジアステレオマー 実施例25からの５−ジアゾ−アベルメクチンB1aの溶
液を０℃まで冷却しそしてピリジニウムポリ（フッ化水
素）（0.5ml）を添加した。混合物を一晩保持し、実施
例４に記載のように処理した。粗製の橙色固体をシリカ
ゲル（100g）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン：エーテル（1:1、次いで2:3）で溶出した。TLC Rf0.
35の溶出した生成物を集め、２″ミクロソルブ（商標
名）カラム中、水：メタノール：アセトニトリル10:13:
77で45ml/分にて溶出した。17.5−19.5分で溶出した生
成物は５−β−フルオロ−ジアステレオマーであること
がわかり、これは実施例４に記載のように、質量および
nmr分光分析により特性決定された。
してその５−α−ジアステレオマー 実施例25からの５−ジアゾ−アベルメクチンB1aの溶
液を０℃まで冷却しそしてピリジニウムポリ（フッ化水
素）（0.5ml）を添加した。混合物を一晩保持し、実施
例４に記載のように処理した。粗製の橙色固体をシリカ
ゲル（100g）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン：エーテル（1:1、次いで2:3）で溶出した。TLC Rf0.
35の溶出した生成物を集め、２″ミクロソルブ（商標
名）カラム中、水：メタノール：アセトニトリル10:13:
77で45ml/分にて溶出した。17.5−19.5分で溶出した生
成物は５−β−フルオロ−ジアステレオマーであること
がわかり、これは実施例４に記載のように、質量および
nmr分光分析により特性決定された。
TLC Rf0.5でシリカゲルカラムから物質を同様に精製
し、実施例４に記載のように質量およびnmr分光分析に
より５−α−ジアステレオマーであることがわかった。
し、実施例４に記載のように質量およびnmr分光分析に
より５−α−ジアステレオマーであることがわかった。
実施例27 ５−シアノ−Δ−4,5−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘ
キシルアベルメクチンB1モノサッカライド 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.1g）をアセトニト
リル（25ml）に溶かし、シアン化第一銅（0.2g）を添加
した。混合物を室温で24時間攪拌した。次いでエーテル
で希釈し、固体をハイフロ（商標名）で濾過した。濾液
を蒸発すると緑色のガラスが得られた。これをシリカゲ
ルに通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エー
テルで溶出し、そしてさらに生成物を１″ダイナマック
ス（商標名）カラムにおいて水：アセトニトロル15:85
で20ml/分にて溶出することにより精製した。適当なフ
ラクションをプールし、表題化合物が生成物として得ら
れ、これは質量、UVおよびnmr分光分析により特性決定
された。
キシルアベルメクチンB1モノサッカライド 実施例７からの５−ジアゾ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.1g）をアセトニト
リル（25ml）に溶かし、シアン化第一銅（0.2g）を添加
した。混合物を室温で24時間攪拌した。次いでエーテル
で希釈し、固体をハイフロ（商標名）で濾過した。濾液
を蒸発すると緑色のガラスが得られた。これをシリカゲ
ルに通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エー
テルで溶出し、そしてさらに生成物を１″ダイナマック
ス（商標名）カラムにおいて水：アセトニトロル15:85
で20ml/分にて溶出することにより精製した。適当なフ
ラクションをプールし、表題化合物が生成物として得ら
れ、これは質量、UVおよびnmr分光分析により特性決定
された。
実施例28（参考例） 22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（9.9g）（ヨー
ロッパ特許第214731号参照）をトルエン（１リットル）
に溶かし、ウィルキンソン触媒（トリストリフェニルホ
スフィン ロジウム（Ｉ）クロリド）（9.25g）を添加
した。溶液を50psi水素圧にて室温で大型パール振盪器
中にて水素添加した。３時間後、反応容器の圧力を除去
し、12時間放置後さらに追加の触媒（5g）を添加し、出
発物質がなくなるまでさらに２時間前記のように水素添
加した。溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をシ
リカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン次いで塩
化メチレン：メタノール9:1で溶出した。
1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（9.9g）（ヨー
ロッパ特許第214731号参照）をトルエン（１リットル）
に溶かし、ウィルキンソン触媒（トリストリフェニルホ
スフィン ロジウム（Ｉ）クロリド）（9.25g）を添加
した。溶液を50psi水素圧にて室温で大型パール振盪器
中にて水素添加した。３時間後、反応容器の圧力を除去
し、12時間放置後さらに追加の触媒（5g）を添加し、出
発物質がなくなるまでさらに２時間前記のように水素添
加した。溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をシ
リカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン次いで塩
化メチレン：メタノール9:1で溶出した。
粗生成物を再びシリカ（200g）クロマトグラフィーに
かけ塩化メチレン：メタノール19:1で溶出すると、減圧
下に溶媒を蒸発後、不純な22,23−ジヒドロ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1が茶色の泡状物（10g）と
して得られた。この物質をイソプロパノール（200ml）
および硫酸（2ml）の混合物中に溶かし、茶色の溶液を
室温で15時間攪拌し、氷と水（500ml）の混合物へ注入
し、塩化メチレン（３×200ml）で抽出した。有機相を
飽和炭酸水素カリウム溶液（100ml）、水（２×50ml）
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発すると粗製ガム状物が得られ、これをシリカクロマト
グラフィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：酢
酸エチル2:1で溶出すると表題化合物（8.2g）が得られ
た。質量およびnmrスペクトルは提示された構造式と完
全に一致した。
かけ塩化メチレン：メタノール19:1で溶出すると、減圧
下に溶媒を蒸発後、不純な22,23−ジヒドロ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB1が茶色の泡状物（10g）と
して得られた。この物質をイソプロパノール（200ml）
および硫酸（2ml）の混合物中に溶かし、茶色の溶液を
室温で15時間攪拌し、氷と水（500ml）の混合物へ注入
し、塩化メチレン（３×200ml）で抽出した。有機相を
飽和炭酸水素カリウム溶液（100ml）、水（２×50ml）
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発すると粗製ガム状物が得られ、これをシリカクロマト
グラフィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：酢
酸エチル2:1で溶出すると表題化合物（8.2g）が得られ
た。質量およびnmrスペクトルは提示された構造式と完
全に一致した。
実施例28A（参考例） ５−ケト−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1モノサッカライド これは、実施例１に記載された方法により、実施例28
に記載のモノサッカライドから調製された。
ルメクチンB1モノサッカライド これは、実施例１に記載された方法により、実施例28
に記載のモノサッカライドから調製された。
実施例29 ５−β−チオウレイド−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2およびその５−α−ジアステレオマー 実施例23に記載されたように調製された５−イソチオ
シアナト−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2ジアス
テレオマー（80mg）の混合物をアンモニアの飽和メタノ
ール溶液（20ml）で処理した。この混合物を室温で２時
間放置し、次いで蒸発乾固した。残渣を１″ダイナマッ
クス（商標名）５μODSカラムにおいて水：メタノール1
6:84で溶出した。最初に表題化合物の５−β−ジアステ
レオマーが溶出し、次いで５−α−ジアステレオマーが
溶出した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性
決定された。
チンB2およびその５−α−ジアステレオマー 実施例23に記載されたように調製された５−イソチオ
シアナト−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2ジアス
テレオマー（80mg）の混合物をアンモニアの飽和メタノ
ール溶液（20ml）で処理した。この混合物を室温で２時
間放置し、次いで蒸発乾固した。残渣を１″ダイナマッ
クス（商標名）５μODSカラムにおいて水：メタノール1
6:84で溶出した。最初に表題化合物の５−β−ジアステ
レオマーが溶出し、次いで５−α−ジアステレオマーが
溶出した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性
決定された。
実施例30 ５−β−Ｎ−メチルチオウレイド−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオマー これらは、実施例29と全く同じ方法で、５−イソチオ
シアネートヘメチルアミンを添加することにより調製さ
れた。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質量
およびnmr分光分析により特性決定された。
アベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオマー これらは、実施例29と全く同じ方法で、５−イソチオ
シアネートヘメチルアミンを添加することにより調製さ
れた。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質量
およびnmr分光分析により特性決定された。
実施例31 ５−β−N,N−ジメチルチオウレイド−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオ
マー これらは、実施例29と全く同じ方法で、５−イソチオ
シアネートヘジメチルアミンを添加することにより調製
された。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質
量およびnmr分光分析により特性決定された。
シルアベルメクチンB2およびその５−α−ジアステレオ
マー これらは、実施例29と全く同じ方法で、５−イソチオ
シアネートヘジメチルアミンを添加することにより調製
された。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質
量およびnmr分光分析により特性決定された。
実施例32 ３−ケト−５−デオキシ−Δ−4,5−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2 ５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（実施例３から）（300mg）をアセトアルデヒド（5ml）
に溶かし、混合物を室温で２週間保持した。Hplc分析
は、出発物質が幾らか存在することを示した。次いでア
セトアルデヒドを除去し、さらに老化したアセトアルデ
ヒド5mlを添加した。12時間後、反応が完了した。溶媒
を蒸発し、得られた黄色のガム状物を２″ODSダイナマ
ックス（商標名）カラム中、水：アセトニトリル：メタ
ノール21:14:65で45ml/分にて溶出することにより精製
した。表題化合物が49−53分に溶出した。その構造は質
量、nmrおよび赤外線分光分析により確認された。
ルアベルメクチンB2 ５−ジアゾ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（実施例３から）（300mg）をアセトアルデヒド（5ml）
に溶かし、混合物を室温で２週間保持した。Hplc分析
は、出発物質が幾らか存在することを示した。次いでア
セトアルデヒドを除去し、さらに老化したアセトアルデ
ヒド5mlを添加した。12時間後、反応が完了した。溶媒
を蒸発し、得られた黄色のガム状物を２″ODSダイナマ
ックス（商標名）カラム中、水：アセトニトリル：メタ
ノール21:14:65で45ml/分にて溶出することにより精製
した。表題化合物が49−53分に溶出した。その構造は質
量、nmrおよび赤外線分光分析により確認された。
実施例33 ３−オキシイミノ−５−デオキシ−Δ−4,5−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2 実施例32からのケトン（20mg）をピリジン（1ml）に
溶かし、塩化ヒドロキシルアンモニウム（60mg）を添加
した。混合物を室温で２日間放置し、次いで蒸発乾固し
た。残渣をエーテルで３回抽出し、抽出物を風によって
容量1mlまで減らした。この溶液をセプパック（SepPa
k）（商標名）シリカゲルフィルターに通し、溶出物10m
lを集め蒸発すると、黄色のガム状物が得られた。これ
を５μミクロソルブ（商標名）ODS1″ダイナマックス
（商標名）カラム中、水：アセトニトアル：メタ 実施例34 ３−メトキシイミノ−５−デオキシ−Δ−4,5−25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB2 これは、塩化メトキシアンモニウムを用いて、実施例
33の方法により調製された。反応は３日で完了した。ピ
リジンを蒸発し、残渣を８μODS1″ダイナマックス（商
標名）カラム中、水：メタノール14:86で20ml/分にて溶
出することにより精製した。表題化合物は31−44分の間
に溶出し、その構造は質量およびnmr分光分析により確
認された。
ロヘキシルアベルメクチンB2 実施例32からのケトン（20mg）をピリジン（1ml）に
溶かし、塩化ヒドロキシルアンモニウム（60mg）を添加
した。混合物を室温で２日間放置し、次いで蒸発乾固し
た。残渣をエーテルで３回抽出し、抽出物を風によって
容量1mlまで減らした。この溶液をセプパック（SepPa
k）（商標名）シリカゲルフィルターに通し、溶出物10m
lを集め蒸発すると、黄色のガム状物が得られた。これ
を５μミクロソルブ（商標名）ODS1″ダイナマックス
（商標名）カラム中、水：アセトニトアル：メタ 実施例34 ３−メトキシイミノ−５−デオキシ−Δ−4,5−25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB2 これは、塩化メトキシアンモニウムを用いて、実施例
33の方法により調製された。反応は３日で完了した。ピ
リジンを蒸発し、残渣を８μODS1″ダイナマックス（商
標名）カラム中、水：メタノール14:86で20ml/分にて溶
出することにより精製した。表題化合物は31−44分の間
に溶出し、その構造は質量およびnmr分光分析により確
認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−68378（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−224375（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−22279（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45281（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−277682（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277387（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/22 C07H 17/08 A61K 31/365 A61K 31/70 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (15)
- 【請求項１】次式（Ｉ）： （式中、22−23位の破線は任意の結合を表し、この結合
が存在しそしてR1およびR4が不存在であるかまたはこの
結合が存在せずR1およびR4は独立してＨ、OR8（式中、R
8はＨ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、アルアル
キル、C2−C8アルカノイル、C3−C8アルケノイル、アル
アルカノイル、アロイル、場合により置換されてもよい
カルバモイル、場合により置換されてもよいメチレン、
オキソまたは場合によりＯ−置換されてもよいオキシイ
ミノである）であるかのいずれかであり； R2は： （ａ）α−枝分かれC3−C8アルキル、アルケニル、アル
コキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α−枝
分かれC4−C8アルキニル基；（C5−C8シクロアルキル）
アルキル基（その際、アルキル基はα−枝分かれC2−C5
アルキル基である）；C3−C8シクロアルキルまたはC5−
C8シクロアルケニル基であって、これらのいずれもが場
合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル基ま
たはハロゲン原子で置換されてもよく；または３−６員
の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和
または完全もしくは部分的不飽和であり、場合により一
つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子により置
換されてもよく；または （ｂ）式−CH2R9（式中、R9はH,C1−C8アルキル、C2−C
8アルケニル、C2−C8アルキニル、アルコキシアルキル
またはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまた
はアルコキシ基は炭素原子１−６個を含み、前記アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいず
れも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）
で表される基；またはC3−C8シクロアルキルまたはC5−
C8シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが
場合によりメチレンまたは一つ以上のC1−C4アルキル基
もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；また
は３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、
該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、
そして場合により一つ以上のC1−C4アルキル基またはハ
ロゲン原子により置換されてもよく；または式SR10（式
中、R10はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8
アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアル
ケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、
その際置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまた
はハロゲンである）で表される基；または３−６員の酸
素または硫黄含有複素環式環であって、該基は飽和また
は完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合によ
り一つ以上のC1−C4アルキル基またはハロゲン原子によ
り置換されてもよく；または （ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基に
よりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素
原子における一個の酸素原子により置換されたC1−C6ア
ルキル基であるか、またはR2はC1−C6アルコキシカルボ
ニル基により置換されたC1−C5アルキル基であり、R2に
おける前記置換基は末端炭素原子およびR2の末端炭素原
子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；
または （ｄ）＝CH2または次式： （式中、R11およびR12は両方ともＨであるか；R11はＨ
でありそしてR12はC1−C8アルキルであるか；またはR11
およびR12の一つはＨであり他の一つはフェニル、ヘテ
ロアリール、C2−C6アルコキシカルボニルまたは置換さ
れたフェニルもしくはヘテロアリールであり、その際前
記置換基はフッ素、塩素、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキル、シアノ、アミノスルホニル、C2−C6アルカノイ
ル、C2−C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノも
しくはジ−（C1−C4アルキル）アミノであり；そしてＸ
は直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭素原
子２−６個のアルキレン基である）で表される基であ
り；または （ｅ）場合によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシお
よびC1−C4アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つ
の置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または （ｆ）R2は次式（II）： （式中、ＹはO,Sまたは−CH2−であり、a,b,cおよびｄ
は各々独立して0,1,または２であり、a,b,cおよびｄの
合計は５を越えない）で表される基であり、 R3は、Ｈ、OR8でありその際R8は前記定義のようであ
り、またはR3はハロゲン原子であり;nは0,1,または２で
あり； R5は単結合により接続されそしてＨ、OR8（その際、R8
は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、Ｎ
−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、
Ｎ−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルカノイ
ルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、−S(O)mR13
（その際ｍは0,1,または２である）または−SCOR13であ
りその際R13はＨまたは場合により置換されてもよいC1
−C8アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であ
り； またはR5は二重結合により接続されそしてオキソであ
り、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、
セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ
基であり；またはR5はOHまたはR14を表し、その両方は
単結合により接続され、R14は場合により置換されても
よいC1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはアリール
基であり、３−４位および４−５位の間の破線は任意の
結合を表し、そして （ｉ）３−４位の任意の結合が存在し、４−５位の任意
の結合が不存在であり、R7は存在せず、R6はβ−ハロゲ
ン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR15R
16で表されるチオウレイド基（その際、R15およびR16は
独立してＨ、C1−C8アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアルアルキル基である）、アジド基またはC1−
C8アルキルカルボニル−チオ基であるか、または （ii）４−５位の任意の結合が存在し、３−４位の任意
の結合が不存在であり、R6は存在せず、R7はメルカプ
ト、C1−C8アルキルチオ、オキソ、場合により置換され
てもよいオキシイミノまたはC1−C8アルキルカルボニル
チオ基であるか；またはR7が存在せず、R6はCNであるか
のいずれかである）で表される化合物。 - 【請求項２】R2がアルキルまたはシクロアルキル基であ
る請求項１の化合物。 - 【請求項３】R2がシクロヘキシル、イソプロピルまたは
sec−ブチルである請求項２の化合物。 - 【請求項４】R3がＨであり、22−23位の任意の結合が存
在するかまたはこの任意の結合が不存在であり、そして
R1がＨまたはOHである請求項１−３のいずれか１の化合
物。 - 【請求項５】R3およびR4がＨである請求項１−４のいず
れか１の化合物。 - 【請求項６】R6がハロゲン原子である請求項１−５のい
ずれか１の化合物。 - 【請求項７】R6がβ−フッ素原子である請求項１−６の
いずれか１の化合物。 - 【請求項８】3,4−任意の結合が不存在であり、4,5−任
意の結合が存在しており、R6は不存在であり、R7はオキ
ソまたは場合により置換されてもよいオキシイミノであ
る請求項１−５のいずれか１の化合物。 - 【請求項９】R6がジアゾである請求項１−５のいずれか
１の化合物。 - 【請求項１０】以下の化合物： ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2; ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B2 モノサッカライド（ｎ＝１）； ５−β−フルオロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1 モノサッカライド（ｎ＝１）； ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B1; ５−β−フルオロ−25−シクロヘキシルアベルメクチン
B1 アグリコン（ｎ＝０）； ５−β−フルオロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1; ５−β−フルオロ−23−０−メチル−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2; ５−β−フルオロ−23−０−メチル−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2 モノサッカライド； ５−β−クロロ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1 モノサッカライド；または ５−β−フルオロ−アベルメクチンB1a; である，請求項１の化合物。 - 【請求項１１】請求項１の式（Ｉ）において定義される
化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤から
なる、寄生虫感染症の治療または予防のための医薬また
は獣医薬剤組成物。 - 【請求項１２】ノミの感染を治療または予防する、請求
項11の組成物。 - 【請求項１３】R6がジアゾである請求項１の化合物を求
核性種と反応させることからなる、R6がジアゾ以外のも
のである請求項１の化合物の調製方法。 - 【請求項１４】求核性種がフルオリド、クロリド、チオ
ールアセテート、メタンチオレート、チオレート、チオ
シアネート又はシアニドから選択される請求項13の方
法。 - 【請求項１５】式（Ia）： （式中R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項１において、
式（Ｉ）で与えられた意味を表す。） で表されるジアゾ置換アベルメクチンまたはミルベマイ
シン誘導体を製造するために、対応するヒドラゾノ化合
物を酸化して、上記式（Ia）で表されるジアゾ置換アベ
ルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を得る方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9312154.9 | 1993-06-12 | ||
| GB939312154A GB9312154D0 (en) | 1993-06-12 | 1993-06-12 | Antiparasitic agents |
| PCT/EP1994/001905 WO1994029328A1 (en) | 1993-06-12 | 1994-06-08 | Antiparasitic agents |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2894838B2 true JP2894838B2 (ja) | 1999-05-24 |
Family
ID=10737068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7501339A Expired - Lifetime JP2894838B2 (ja) | 1993-06-12 | 1994-06-08 | 抗寄生虫剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0702688A1 (ja) |
| JP (1) | JP2894838B2 (ja) |
| AU (1) | AU683906B2 (ja) |
| CA (1) | CA2163447A1 (ja) |
| FI (1) | FI955936A (ja) |
| GB (1) | GB9312154D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ268582A (ja) |
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