JP2732548B2 - ミルベマイシン及びアベルメクチンに関連する新規な駆虫剤 - Google Patents

ミルベマイシン及びアベルメクチンに関連する新規な駆虫剤

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ミルベマイシン及びアベルメクチンに関
連する新規な駆虫剤、及びそれらの製造方法及びそれら
の組成物に関する。
アベルメクチンは、これまでＣ−076化合物と呼ばれ
てきた広域スペクトルの駆虫剤である。それらは、微生
物ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces a
vermitilis）の株を、無機塩及び吸収可能な炭素源及び
窒素源を含有する水性栄養倍地中で好気性条件下で発酵
することによって製造される。Ｃ−076複合体を作り上
げている８種の個々の成分の単離及び化学構造は、英国
特許第1573955号明細書に詳細に記載されている。
Ｃ−076複合体は、明確に異なるが密接に関連してい
るＣ−076A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2b
として記載されている８種の化合物を含む。この“a"系
列の化合物は、25−置換基が（Ｓ）−sec−ブチルであ
る天然アベルメクチンを意味しており、“b"系列は、25
−置換基がイソプロピルである天然アベルメクチンを意
味している。“A"及び“B"の記号は、５−置換基がそれ
ぞれメトキシ又はヒドロキシであるアベルメクチンを意
味しており、数字“1"は22〜23位に二重結合が存在して
いるアベルメクチンを意味し、数字“2"は22〜23二重結
合を欠いていて22位に水素を23位にヒドロキシを有する
アベルメクチンを意味している。
我々のヨーロッパ特許出願第0214731、0284176、0317
148、0308145、0340832、0335541及び0350187号には、
アベルメクチンに関連するが、英国特許第1573955号明
細書に開示した当初のアベルメクチン化合物にみられる
イソプロピル又は（Ｓ）−sec−ブチル基とは別の基を2
5位に有する化合物の調製が記載されている。かかる化
合物は、ストレプトミセス・アベルミチリスの特定の株
を有機酸又はその誘導体の存在下で発酵することにより
調製することができる。かかるアベルメクチンの製造
は、Journal of Antibiotics（1991）,44,No.3,pp357−
365に記載されている。
ミルベマイシンが、関連マクロライドのもう１つのグ
ループを形成しており、それらはＣ−13位に結合してい
る糖残基を欠いている点でアベルメクチンと区別され
る。かかる化合物の例は、英国特許第1390336号、ヨー
ロッパ特許公報第170006、254583、334484及び410615号
に記載されている。これら発酵生成物に加えて、これら
発酵生成物から半合成的に誘導されその多くが有用な駆
虫活性を有する化合物が多数の刊行物に記載されてい
る。この化学的事例の幾つかが、オオムラ（Omura S.）
編,Macrolide Antibiotics,Academic press,New York
（1984）に及びDavies,H.G.,Green,R.H.によりNatural
product Reports（1986）,3,87−121に及びChem.Soc.Re
v.,1991,20,271−339に纏められている。
既知のアベルメクチン及びアベルメクチン誘導体から
合成的に誘導可能な一定の化合物が意外なほど有益な生
物学的特性を有することが分かった。
本発明の１側面によれば、下式（Ｉ）の化合物が提供
される。
（式中、22〜23位の破線は任意結合を表し、この結合が
存在してR1が存在しないか又はこの結合が存在しないで
R1がＨ、OH、オキソ、若しくはC1〜C8アルキル基により
場合により置換されたオキシミノであるかのいずれかで
あり;R2は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル若しく
はC3〜C8シクロアルキル基であるか、又は飽和又は完全
に若しくは部分的に不飽和であって１又は２以上のC1〜
C4アルキル基又はハロゲン原子により場合により置換さ
れた硫黄若しくは酸素原子を含有する３〜６員複素環で
あり； R3は、Ｈ又はOHであり； R4は、Ｈ又はin vivoで加水分解してR4がＨである化合
物を生成できる基であり； R5は、in vivoで加水分解してR5がOHである化合物を生
成できる基で場合により置換されたOHであり；そして R6はＨ若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はR6はＨで
ありR5はC1〜C8アルキル及びアシル（アルカノイルであ
ってもよい）基から選ばれる少なくとも１の基で場合に
より置換されたアミノである。） 他に断らない限り、３又はそれ以上の炭素原子を有す
る全てのアルキル及びアルケニル置換基は直鎖状であっ
ても分枝状であってもよい。“アリール”という用語に
は、少なくとも１のC1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜
C6アルコキシ、ハロ、ニトロ又はCF3基により置換され
ていてもよいフェニルが含まれる。本発明では“アルキ
ル”という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びそれらに類
したものの如き１〜８の炭素原子の直鎖状であっても分
枝状であってもよいアルキル基を示すことを意図してい
る。“アルカノイル”という用語は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、及びそれらに類したものの如き１〜８の炭素原子
のアルカノイル基を示すことを意図している。
“カルバモイル”という用語は、基−CONR7R8を示す
ことを意図しており、R7とR8は一であっても異なってい
てもよく、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールで
あるか、又は１若しくは２以上のＯ、Ｎ若しくはＳ原子
を含有する４〜８員環を形成するものである。
上記構造式には、明確な立体配置が示されていない。
しかしながら、かかる化合物を調製するのに用いる合成
操作の途中では、かかる操作の生成物は立体異性体の混
合物であってもよい。特に、４″、４′、５、13及び23
位での立体異性体は、かかる基がその分子の一般的平面
の下又は上であることをそれぞれ表わすα−又はβ−の
いずれに向いていてもよい。かかる場合のそれぞれにお
いて、α−及びβ−配置の両方がこの発明の範囲内に属
することを意図している。一定の場合には、１つの特定
の不斉炭素原子において天然化合物と反対の配置である
立体異性体を区別するために“エピ”という用語を用い
る。
in vivoで加水分解可能なためにその基がＨにより置
換された対応する化合物を生成する基は、薬学分野で広
く知られており、多種多様なかかる基がこの発明の化合
物に用いるのに適している。かかる基の例は、C2〜C8ア
ルカノイル、アロイル、カルバモイル、C1〜C8アルコキ
シカルボニル基、及びジカルボン酸及びアミノ酸残基で
ある。特定の基が以下の実施例で同定されている。好ま
しい化合物は、R2がシクロヘキシル、イソプロピル又は
sec−ブチルの如き直鎖状又は分枝状のC1〜C8アルキル
又はシクロアルキル基であり、R3がＨであり、そして22
〜23位の任意結合が存在するか又はこの任意結合が存在
しないでR1がＨ若しくはOHである化合物である。
R3及びR4がＨであるオキシムモノサッカライドが特に
好ましい。
本発明に属する個々の化合物は、以下に示す実施例に
記載されている。
最も好ましい化合物は、５−オキシミノ−22,23−ジ
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッ
カライドである。
本発明のもう１つの側面によれば、そのような化合物
の製造方法が提供され、それは、（ｉ）式（II）： （式中、破線、R1、R2、R3及びR6は上で定義した通りで
あり、R5は上で定義した通りであるか又はR5はα−オレ
アンドロシルオキシでありR6はＨである。）の化合物を
酸化して、式（III）： の化合物を生成させる工程、及び（ii）この式（III）
の化合物を式R4−Ｏ−NH2（R4は上で定義した通りであ
る）の化合物と反応させて、R5がα−オレアンドロシル
オキシである場合は、得られた化合物を加水分解して、
式（Ｉ）の化合物を生成させる工程、及び（iii）必要
に応じて、基R4がＨであるときは、その基をin vivoで
加水分解してR4がＨである化合物を生成できる前記の基
と置換する工程を含み、 必要に応じて、この方法は、工程（ｉ）、（ii）及び
（iii）の前又は後に次の工程の１又は２以上を更に含
む。
（iv）基R5がOHであるときは、その基をin vivoで加水
分解してR5がOHである化合物を生成できる前記の基と置
換する工程、 （ｖ）基R1がOHであるときは、その基をオキソに酸化す
る工程、 （vi）工程（ｖ）から得られた化合物をC1〜C8アルキル
基により場合により置換されたヒドロキシルアミンと反
応させてR1が場合により置換されたオキソである化合物
を生成させる工程、 （vii）その化合物を水素化して22〜23位の二重結合を
単結合に還元する工程、 （viii）R3がＨである化合物をR3がOHである化合物に酸
化する工程、 （ix）R5がOHでありR6がＨである化合物をR5がオキソで
ありR6が存在しない化合物に酸化する工程、及び （ｘ）（ix）から得られた化合物を還元してR5がエピー
OH基である化合物を生成させるか、又は （xi）（ix）から得られた化合物をグリニャール試薬と
反応させてR5がOHでありR6がアルキルである化合物を生
成させるか、又は （xii）（ix）から得られた化合物を還元的アミノ化に
付してR5がアミノ又はアルキルアミノ基である化合物を
生成させ、そして得られた化合物を必要に応じてアシル
化する工程。なお、必要に応じて、上記工程のいずれか
に際しいずれかのフリーのOH基を保護するものとする。
本発明による化合物の調製を例を示して以下に説明す
る。
本発明の化合物は、下式（IV）の化合物から出発して
調製することができ、式（IV）の化合物自体は上に挙げ
た特許公報に記載された通りに調製できる。
化合物II a 二重結合存在,R1不存在 化合物II b 二重結合不存在,R1＝Ｈ 化合物II c 二重結合不存在,R1＝OH 式（Ｉ）により示される化合物を提供するのに要求さ
れる半合成的修飾には、４′、４″、4a、13、22、23、
25及び５位で連続的に反応させることを要し得、これら
転換を行う正確な順序は変動してもよい。加えて、以下
に記載する酸化反応及び一定の置換反応に際しては、５
−ヒドロキシ基を保護してその位置での置換又は酸化を
避けることが必要である。この位置を保護しておけば、
４″又は４′位で、この分子のその残りの位置に影響を
及ぼすことなく反応を行うことができる。上記の反応の
いずれかを行った後に、その保護基を除去して非保護生
成物を単離する。この発明の化合物については、５−ヒ
ドロキシ基のケトン又はケトオキシムへの転化は、好ま
しくは、４′、23及び4a位での置換の後に行う。５位に
用いる保護基は、理想的には、容易に合成でき、４″及
び４′位での反応によって影響されないであろう保護基
であり、そしてその分子の他の官能基のいずれにも影響
を及ばさないで除去できる保護基である。アベルメクチ
ン型の分子の保護基の好ましい１つのタイプは、トリ置
換シリル基、好ましくはトリ低級アルキルシリル基であ
る。特に好ましい１例は、tert−ブチルジメチルシリル
基である。保護された化合物を調製する反応は、このヒ
ドロキシ化合物を適切に置換されたハロゲン化シリル、
好ましくは塩化シリルと、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド及びそれらに類したものの如き非プロトン性
溶媒中で反応させることによって行われる。副反応を最
小限にするために、反応の途中に放出される酸と反応す
る塩基を反応混合液中に含ませる。好ましい塩基は、イ
ミダゾール、ピリジン、又はトリエチルアミンの如きア
ミンである。この塩基は、遊離するハロゲン化水素の量
と等モルの量が必要である。しかしながら、一般に数倍
等量のアミンを用いる。反応は、０℃から反応混合液の
還流温度で撹拌して、1/2〜16時間で完了する。シリル
基は、シリル化合物をテトラヒドロフラン中で無水ピリ
ジン−フッ化水素で処理することにより除去する。この
反応は０〜25℃で３〜24時間で完了する。また別に、シ
リル化された化合物を酸、好ましくは、ｐ−トリエンス
ルホン酸・１水和物の如きスルホン酸・１水和物により
触媒されたメタノール中で撹拌することによりシリル基
を除去してもよい。この反応は０〜50℃で約１〜12時間
で完了する。23−ヒドロキシ基を有する化合物（又は保
護された誘導体）は、対応する22,23−ジヒドロ化合物
に転化してもまた別に米国特許第4328335号に記載され
た方法を用いて22〜23位に二重結合を有する対応する化
合物に転化してもよい。後者の化合物は、米国特許第41
99569号に記載された条件下でウィルキンソン触媒を用
いて22,23−ジヒドロ化合物に水素化することもでき
る。
本発明の化合物の調製は、まず、前述のジサッカライ
ドII a、ｂ及びｃを加水分解によりそれらの対応するモ
ノサッカライドに転化することによって行うことができ
る。モノサッカライドを調製する別法は、ヨーロッパ特
許出願第463677号に記載された、対応するアグリコンか
ら出発する直接発酵操作を含む。次いで、４′又は23位
で反応が起こるように、その５−ヒドロキシ位を保護し
てこの位置での置換を避ける。この４′−ヒドロキシは
23−ヒドロキシよりも反応性であるから、Ｃ−４′を更
に好適に保護するとＣ−23で選択的に反応が起こる。
また、本発明の化合物は、上記合成操作をジサッカラ
イドII a、ｂ及びｃに行って最後にそれらを所望のモノ
サッカライドに加水分解することにより調製することが
できる。
所望により、酸無水物又は酸クロリドの如き試薬及び
アミン塩基を用い、当業者にとって公知の一般的操作に
従って、ヒドロキシ基をエステルにアシル化してもよ
い。ヒドロキシ基は、二酸化マンガン又は過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウムでの酸化によりオキソ基
に転化することができる。このオキソ化合物をヒドロキ
シルアミン又はそのＯ−置換類縁体で処理して対応する
オキシムを生成させることができる。
R3がOHである化合物は、５位を適当に保護した誘導体
から、日本特許公開公報第83−59988号に記載の操作を
用いて、最初に4aメチル基をヒドロキシル化することに
よって調製される。
R5が１又は２以上のアルキル又はアシル基により場合
により置換されたアミノ基である化合物は、R5がオキソ
である対応する化合物の還元的アミノ化により、例え
ば、アンモニウム塩又はアミン塩と水素化シアノホウ素
ナトリウムとの公知方法での反応により調製することが
できる。次いで、そのアミノ基をアシル化により、例え
ば、無水酢酸を用いて更に置換してもよい。
R5がエピ−OH基である化合物は、そのオキソ化合物の
還元により作ることができる。このオキソ化合物は、グ
リニャール試薬との公知方法での反応により、R5がOHで
ありR6がアルキルである化合物に転化することができ
る。
本発明の化合物は、内部寄生虫により起こる種々の症
状を治療するのに有利であり、それら症状には、特に、
線虫として記載されている寄生虫のグループにより最も
頻繁に引き起こされ、豚、羊、馬及び牛に重大な経済的
損失をもたらすだけでなく家畜動物や鶏をも害する寄生
虫吐出が含まれる。これら化合物は、多様な種の動物を
害する他の線虫に対しても有効であり、それら線虫に
は、例えば、犬におけるイヌ糸状虫属及び、家畜類、猫
及び犬の如きペット動物及び人に寄生することができ
る、鉤虫属、アメリカ鉤虫属、回虫属、糞線虫属、旋毛
虫属、毛細線虫属、トキソカラ属、トキサスカリス属、
鞭虫属、蟯虫属の如き消火器系寄生虫、及びフィラリア
虫及び腸管外期の糞線虫属、トキソカラ属及び旋毛虫属
の如き血液又は他の組織及び器官に見出される寄生虫を
含む種々の寄生虫が含まれる。
本化合物は、外部寄生虫感染の治療にも特に価値があ
り、それら寄生虫には、特に、マダニ群を除くダニ、マ
ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ類、噛む昆虫及び牛や馬
を害し得る移動性双翅目昆虫の幼虫の如き、人、動物及
び鳥類の節足動物外部寄生虫が含まれる。
本化合物は、ゴキブリ、イガ、ヒメマルカツオブシム
シ及びイエバエの如き家の害虫に対して殺虫活性があ
り、並びにハダニ科、アブラムシ上科の昆虫、イモムシ
の如き貯蔵穀物及び農作物の節足動物害虫に対しても及
びイナゴの如き移動性バッタ目の昆虫に対しても有用で
ある。我々は、この発明の範囲内に属する化合物が安全
でありかつノミや他の重要な猫や犬の節足動物寄生虫に
対して意外なほど強力な全身活性を有することを発見し
た。
式（Ｉ）の化合物は、意図する具体的な用途に及び寄
生虫又は昆虫が寄生している治療される宿主動物の個々
の種に適切な製剤として投与することができる。本化合
物は注射により、皮下でも筋肉内でも投与することがで
き、また、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、咀嚼錠剤又は液
状ドレンチ剤の形で経口投与することも、局所製剤とし
て又は移植片として投与することもできる。局所適用に
は、浸液剤、スプレー剤、散剤、粉剤、浴びせ剤（pour
−on）、スポット施用剤（spot−on）、噴射液剤、シャ
ンプー剤、首輪剤、垂れ飾り剤（tag）又は皮帯剤を用
いることができる。かかる製剤は、標準獣医学的日常手
段に従って慣用法で調製される。従って、カプセル剤、
巨丸剤又は錠剤は、活性成分を適当な微粉砕希釈剤又は
キャリヤーと混合することによって調製することがで
き、スターチ、ラクトース、タルク、又はステアリン酸
マグネシウムの如き崩壊剤及び／又は結合剤を更に含有
してもよい。ドレンチ剤は、活性成分を分散剤又は湿潤
剤と一緒に水溶液中に分散させることによって調製する
ことができ、注射剤は、滅菌溶液又はエマルジョンの形
で調製することができる。浴びせ剤又はスポット施用剤
は、ブチルジゴール（butyl digol）、液状パラフィン
又は非揮発性エステルの如き許容性液状キャリヤー溶剤
に活性成分を溶解させてイソプロパノールの如き揮発性
成分を添加するか又は添加しないで調製することができ
る。また、浴びせ剤、スポット施用剤又はスプレー剤
は、動物の体表面上に活性物質が残留するようカプセル
封入により調製することもできる。これら製剤は、治療
すべき宿主動物の種、感染の重さとタイプ、及び宿主の
体重に依存して、活性化合物の重量に関して変動するで
あろう。本化合物を継続的に、特に予防のために、公知
の方法により投与することができる。一般に、経口、非
経口及び浴びせ投与には、動物の体重kg当たりの約0.00
1〜10mgの用量を一回分として又は分割して１〜５日間
投与するので十分であろうが、勿論、より多くの又はよ
り少ない用量範囲が示される場合があってもよく、かか
る場合もこの発明の範囲内に属する。
別法として、本化合物を動物飼料と一緒に投与しても
よく、この目的のために日常の動物飼料と混合するため
の濃厚飼料添加剤又は使用前混合剤を調製してもよい。
殺虫剤として使用するために及び農作物の害虫を処理
するために、本化合物を標準的農業慣用手段に従ってス
プレー剤、粉剤、浴びせ剤、エマルジョン剤及びそれら
に類したものとして適用する。
人に用いるには、通常の医学的慣用手段に従い、薬学
的に許容できる製剤として投与する。
本発明による化合物の調製を以下の実施例により説明
する。
実施例１ 22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド 22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a（50g）をイソプ
ロパノール（100ml）と硫酸（1ml）の混合液中に溶かし
て、窒素雰囲気下室温で48時間撹拌した。この反応混合
液を砕氷中に注ぎ込んでジクロロメタン（２×200ml）
で抽出した。合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧濃縮すると白色結晶が得られたのでこれ
を濾取した（14g）。マス及びNMRスペクトルは、提示し
た構造と完全に一致した。
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bから出発して、同
じ方法によりB1b類縁体を得た。
実施例２ ５−オキソ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモノサ
ッカライド 22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド
（14g）をジエチルエーテル（200ml）中に溶かして、活
性化した二酸化マンガン（14g）を添加した。この混合
液を室温で４時間撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮
乾固して表題の物質（11.4g）を得た。そのNMRスペクト
ルは、提示した構造と完全に一致した。
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bモノサッカライド
から出発して、同じ方法によりB1b類縁体を得た。
実施例３ ５−オキシミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモ
ノサッカライド ５−オキソ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモノ
サッカライド（1g）を乾燥ピリジン（25ml）中に溶かし
て、塩酸ヒドロキシルアミン（1g）を添加した。この撹
拌反応混合液を４時間加熱還流して、冷却後に砕氷上に
注ぎ込んでジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。合
わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧濃縮して粗製ガム状物（1.1g）を得た。この物質を
メタノール−水（83:17）で42ml/分で溶離するDynamax
（商標）カラム（41.4×250mm,8μm,ODS−シリカ,Raini
n）での高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し
た。適切な画分を合わせて濃縮乾固し、表題の物質を白
色固体として得た。融点180〜190℃。マス及びNMRスペ
クトルは、提示した構造と完全に一致した。
５−オキソ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bモノ
サッカライドから出発して、同じ方法により５−オキシ
ミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bを調製した。
実施例４ 22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（9.9g）をトル
エン（１リッター）中に溶かして、ウィルキンソン触媒
（塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム
（Ｉ））（9.25g）を添加した。この溶液を大きなParr
（商標）震盪器で室温で50psi（3.5kg/cm2）水素圧で水
素化した。３時間後に反応容器の圧を抜いて12時間放置
した後、更に触媒（5g）を添加して同じように更に２時
間水素化すると、出発物質がなくなった。この溶液を濾
過し、減圧下で濃縮乾固し、そして残渣をジクロロメタ
ン次いでジクロロメタン：メタノール（9:1）で溶離す
るシリカでのクロマトグラフィーに付した。次いで、そ
の粗生成物をジクロロメタン：メタノール（19:1）で溶
離するシリカ（200g）でのクロマトグラフィーに再度付
した。溶媒を減圧留去して純粋でない22,23−ジヒドロ
−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1を褐色泡状物
（10）ｇとして得た。この物質をイソプロパノール（20
0ml）と硫酸（2ml）の混合液中に溶かして、その褐色溶
液を室温で15時間撹拌してから氷と水の混合液（500m
l）中に注ぎ込んでジクロロメタン（３×200ml）で抽出
した。有機層を飽和炭酸水素カリウム水溶液（100m
l）、水（２×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧濃縮して粗製ガム状物を得た。こ
れをジクロロメタン次いでジクロロメタン：酢酸エチル
（2:1）で溶離するシリカ（100g）でのクロマトグラフ
ィーに付して、表題の化合物（8.2g）を得た。マス及び
NMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例５ ５−オキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1モノサッカライド 実施例２の操作に従って、22,23−ジヒドロ−25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（8.2
g）を無水ジエチルエーテル中で二酸化マンガンを用い
て５−オキソ誘導体に酸化した。粗生成物をシリカ（50
g）でのクロマトグラフィーにより精製して５−オキソ
化合物（3.22g）を黄色泡状物として得た。これを無水
ピリジン（60ml）中に溶かして、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（3.22g）を添加した。室温で15時間撹拌した後、追
加量の塩酸ヒドロキシルアミン（3.22g）を添加して、
この溶液を出発物質がなくなるまで50℃に加熱した。こ
の溶液を水（50ml）中に注ぎ込んでジエチルエーテル
（３×50ml）で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下で濃縮乾固した。この粗生成物をジクロロメタ
ン：酢酸エチル（4:1）で溶離するシリカ（25g）でのク
ロマトグラフィーに付し、そしてDynamax（商標）カラ
ム（41.4×250mm,8μm,ODS−シリカ,Rainin）を用いて
メタノール−水（9:1）で65ml/分で溶離する高速液体ク
ロマトグラフィーにより最終精製した。適切な画分を合
わせて減圧濃縮し、表題の化合物（1.53g）を得た。マ
ス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
５−オキソ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bモノ
サッカライドから出発して、同じ方法により５−オキシ
ミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bを調製した。
実施例６ 25−シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（10g）をイソ
プロパノール（100ml）中に懸濁させて、イソプロパノ
ール（100ml）中の硫酸（2ml）の溶液を添加した。室温
で24時間撹拌した後、この透明溶液を氷（600g）中に注
ぎ込んでジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾固した。残渣を
テトラヒドロフラン中に溶かしてその溶液を４℃で貯蔵
した。ゆっくり分離した結晶を一定時間毎に濾取したと
ころ、それが純粋な表題の化合物であることが分かっ
た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に
一致した。
実施例７ ５−オキシミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
モノサッカライド 実施例２及び３の操作を用いて、25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2モノサッカライドを表題の化合物に転
化した。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完
全に一致した。
実施例８ 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（20g）をテト
ラヒドロフラン（250ml）中に溶かして、テトラヒドロ
フラン（250ml）、水（10ml）及び硫酸（10ml）の混合
液を添加した。この混合液を室温で15時間撹拌してから
氷（500g）と水（1l）の混合液中に注ぎ込んでジクロロ
メタン（２×500ml）で抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧濃縮して泡状物を得た。これを酢酸エチ
ル−ジクロロメタン（1:1）で溶離するシリカ（150g）
でのクロマトグラフィーに付して粗生成物（13.3g）を
得た。Dynamax（商標）カラム（41.4×250mm,8μm,ODS
−シリカ,Rainin）を用いてメタノール−水（4:1）で70
ml/分で溶離する逆相HPLCにより最終精製を行って、純
粋な表題の化合物を得た。マス及びNMRスペクトルは、
提示した構造と完全に一致した。
実施例９ ５−オキシミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
モノサッカライド 実施例２及び３の操作を用いて、25−シクロヘキシル
アベルメクチンB1モノサッカライドを表題の化合物に転
化した。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完
全に一致した。
実施例10 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−25−シクロヘキシ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライ
ド 22,23−ジヒドロ−シクロヘキシル−アベルメクチンB
1モノサッカライド（実施例４）（12.1g）及びイミダゾ
ール（7.2g）を乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中に
溶かした。この溶液に室温で塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル（7.9g）を添加した。18時間後に、この混合液を2N
HClでpH2の酸性にした氷水（200ml）中に注ぎ込んでジ
エチルエーテル（２×80ml）で抽出した。合わせた抽出
液を抽出液を飽和重炭酸カリウム水溶液（50ml）及び水
（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧濃縮して粗生成物（14.9g）を得た。この物質を
ジクロロメタン−酢酸エチル（9:1）で溶離するシリカ
（Kieselgel 60,230−240メッシュ,Merck）（300g）で
のクロマトグラフィーにより更に精製した。適切な画分
を合わせて濃縮乾固し、表題の物質（8.35g）を得た。
そのNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
実施例11 ５−オキソ−アベルメクチンB1a アベルメクチンB1a（2.4g）をジエチルエーテル（50m
l）中に溶かして、活性化した二酸化マンガン（2.0g）
を添加した。この混合液を室温で18時間撹拌し、濾過
し、そして減圧下で濃縮乾固して表題の物質を得た。そ
のNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例12 ５−オキシミノ−アベルメクチンB1a ５−オキソ−アベルメクチンB1a（800mg）（実施例1
1）をピリジン（10ml）中に溶かして、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（800mg）を添加した。室温で１時間撹拌した
後、この混合液を濃塩酸でpH4の酸性にした氷（50g）と
水（50ml）の混合液に注ぎ込んでジクロロメタン（３×
30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水（20ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮
乾固して粗製物（1g）を得た。この物質をジクロロメタ
ン：酢酸エチル（2:1）で溶離するシリカ（Kieselgel 6
0,230−240メッシュ,Merck）（100g）でのクロマトグラ
フィーに付し、そしてDynamax（商標）カラム（41.4×2
50mm,8μm,ODS−シリカ,Rainin）を用いてメタノール：
水（85:15）で70ml/分で溶離する高速液体クロマトグラ
フィーにより最終精製した。適切な画分を合わせて減圧
濃縮し、表題の化合物（290mg）を得た。マス及びNMRス
ペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例13 ５−オキシミノ−アベルメクチンB1aモノサッカライド ５−オキシミノ−アベルメクチンB1a（50mg）（実施
例12）をイソプロパノール（1ml）と硫酸（10μｌ）の
混合液中に溶かして、窒素雰囲気下室温で48時間撹拌し
た。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1ml）を添
加して生成物を酢酸エチル（２×5ml）で抽出した。合
わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。得られた粗生成物（25mg）をメタノール：水
（85:15）で20ml/分で溶離するUltrasphere（商標）カ
ラム（24×250mm,5ミクロン,ODS−シリカ,Beckman）で
の高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。適切
な画分を合わせて表題の物質を得た。マス及びNMRスペ
クトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例14 ４′−Ｏ−アセチル−25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカラ
イド（実施例10）（216mg）を、ピリジン（400mg）を含
有するジクロロメタン（25ml）中に溶かした。ジクロロ
メタン（5ml）中の無水酢酸（255mg）をこの溶液に室温
でゆっくり添加して、その反応混合液を72時間放置し
た。この溶液を水（20ml）中に注ぎ込み、有機層をクエ
ン酸水溶液（20％,2×10ml）、飽和重炭酸カリウム水溶
液（２×10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下で濃縮乾固した。この粗生成物をジク
ロロメタン−酢酸エチル（9:1）で溶離するシリカ（25
g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合
わせて減圧濃縮し、４′−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−25−シクロヘキシル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライドを得て、ｐ
−トルエンスルホン酸（230mg）を含有するメタノール
（20ml）中に溶かした。室温で１時間撹拌した後、飽和
重炭酸カリウム水溶液（5ml）を添加して生成物をジエ
チルエーテル（２×10ml）で抽出した。合わせた有機抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固
して、表題の物質を白色粉末（139mg）として得た。そ
のNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
この物質は、更に精製することなく次の実施例に用い
た。
実施例15 ４′−Ｏ−アセチル−５−オキシミノ−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカラ
イド ４′−Ｏ−アセチル−25−シクロヘキシル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（139mg）
（実施例14）を、実施例２に記載した方法に従って、ジ
エチルエーテル（20ml）中で活性化二酸化マンガン（14
0mg）を用いて、５−オキソ−誘導体に酸化した。メタ
ノール−ジオキサン混合液（1:1）（20ml）中にこの
４′−Ｏ−アセチル−５−オキソ−25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド
の溶液に、水（5ml）に溶かした塩酸ヒドロキシルアミ
ン（176mg）の溶液を添加した。この混合液を40℃で３
時間撹拌した後、固体の重炭酸カリウム（200mg）とジ
エチルエーテル（50ml）を添加して反応を停止させた。
その有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（10ml）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
濃縮乾固して粗生成物を得た。次いで、この物質をジク
ロロメタン−酢酸エチル（4:1）で溶離するシリカ（Kie
selgel 60,230−400メッシュ,Merck）（10g）でのクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて
濃縮し、所期の化合物を得た。これをアセトニトリル：
メタノール：水（71:14:15）で5ml/分で溶離するUltras
phere（商標）カラム（10×250mm,5μm,ODS−シリカ,Be
ckman）での高速液体クロマトグラフィーを用いて更に
精製した。適切な画分を合わせて濃縮乾固し、表題の物
質を白色固体（46mg）として得た。マス及びNMRスペク
トルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例16 ４′−オキソ−５−Ｏ−ブチルジメチルシリル−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカラ
イド（実施例10）（1.4g）を、Ｎ−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシド（3.14g）及び過ルテニウム酸テトラ−ｎ
−プロピルアンモニウム（233mg）と一緒にジクロロメ
タン（300ml）中に室温で溶かした。粉末化モレキュラ
ーシーブ４Å（187mg）を添加してこの混合液を撹拌し
た。１時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液（50ml,5％）を
添加し、分離した有機層をもう１回亜硫酸ナトリウム水
溶液（50ml,5％）洗浄し、水（２×50ml）、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（２×50ml）で洗浄して、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してから、ジクロロ
メタン−酢酸エチル（9:1）で溶離するシリカ（Kieselg
el 60,230−400メッシュ,Merck）でのクロマトグラフィ
ーに付し、適切な画分を合わせて濃縮し、表題の物質を
固体（857mg）として得た。そのNMRスペクトルは、提示
した構造と完全に一致した。
実施例17 ４′−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
ノサッカライド ４′−オキソ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド（200mg）を０℃でメタノール（10m
l）中に溶かし、撹拌しながら水素化ホウ素起ナトリウ
ム（20mg）を少しずつ添加した。15分後、この混合液を
水中に注ぎ込んで、ジエチルエーテル（２×30ml）で抽
出し、合わせた有機抽出液を水（20ml）、飽和塩化ナト
リウム水溶液（20ml）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題の物質を白色
固体（141mg）として得た。マス及びNMRスペクトルは、
提示した構造と完全に一致した。
実施例18 ４′−エピ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1モノサッカライド ４′−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（14
1mg）を、ｐ−トルエンスルホン酸（200mg）を含有する
メタノール（20ml）中に溶かした。18時間後、飽和重炭
酸カリウム水溶液（20ml）を添加することによりこの反
応混合液を塩基性にしてジエチルエーテル（２×50ml）
で抽出した。合わせた有機抽出液を水（20ml）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧濃縮して粗生成物を得た。こ
の物質をジクロロメタン−酢酸エチル（4:1）で溶離す
るシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（2
g）でのクロマトグラフィーに付し、適切な画分を合わ
せて減圧濃縮して、表題の物質（100mg）を得た。マス
及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
実施例19 ４′−エピ−５−オキソ−25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド ４′−エピ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1モノサッカライド（196mg）を実施例
２に記載した操作に従って活性化二酸化マンガンで酸化
した。生成物（160mg）のNMRスペクトルは、提示した構
造と完全に一致した。
実施例20 ４′−Ｏ−エピ−５−オキシミノ−25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド ４′−エピ−５−オキソ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（160m
g）を実施例15に記載した操作に従ってメタノール−ジ
オキサン−水混合液（1:1:0.5）（25ml）中で塩酸ヒド
ロキシルアミン（150mg）で処理して生成物を抽出し
た。アセトニトリル−メタノール−水（61:14:25）で4m
l/分で溶離するUltrasphere（商標）カラム（10×250m
m,5μ,ODS−シリカ,Beckman）での高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて精製を行った。適切な画分を合わせて
減圧濃縮し、表題の物質を固体（25mg）として得た。マ
ス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
実施例21 4a−ヒドロキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライド ジクロロメタン（150ml）中の25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（実
施例４）（5g）の溶液に、ジクロロメタン（50ml）中の
二酸化セレン（370mg）とｔ−ブチルハイドロパーオキ
シド（70％,3.7ml）の溶液を添加し、その全体を室温で
48時間撹拌した。ジクロロメタン（50ml）中に二酸化セ
レン（370mg）とｔ−ブチルハイドロパーオキシド（70
％,3.7ml）を含有する溶液を更に添加して撹拌を24時間
続けた。水（20ml）を添加した後、反応混合液をジクロ
ロメタン（２×25ml）で抽出し、合わせた抽出液を10％
重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）及び水（20ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮して
粗生成物を黄色泡状物（4.5g）として得た。この物質を
ジクロロメタン−メタノール（97:3）で溶離するシリカ
（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（120g）で
のクロマトグラフィーにより更に精製し、200mlの画分
を取った。第21〜24画分中に溶出した物質を合わせて減
圧濃縮し、表題の化合物を白色粉末として得た。マス及
びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例22 4a−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカラ
イド 4a−ヒドロキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1モノサッカライド（1.26g）、ト
リエチルアミン（0.2ml）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（26mg）を、乾燥ジクロロメタン（120ml）中で撹
拌することにより溶解させ、塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル（0.32g）を少しずつ添加した。全体を窒素雰囲気
下で18時間撹拌した後、追加量のトリエチルアミン（0.
4ml）、４−ジメチルアミノピリジン（252mg）及び塩化
ｔ−ブチルジメチルシリル（0.64g）を添加し、撹拌を
３時間続けた。重炭酸ナトリウム水溶液（10％,100ml）
をこの反応液に添加して有機層を分液し、水（100ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃
縮して粗生成物を得た。この物質をジクロロメタン−メ
タノール（98:2）で溶離するシリカ（Kieselgel 60,230
−400メッシュ,Merck）（120g）でのクロマトグラフィ
ーにより精製し、130mlの画分を採集した。第12〜14画
分中に溶出した物質を合わせて減圧濃縮し、表題の化合
物を白色固体（1.1g）として得た。マス及びNMRスペク
トルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例23 4a−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソ−25
−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
モノサッカライド 4a−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−25−ジクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカ
ライド（1.1g）を実施例２に記載した操作に従ってエー
テル（10ml）中で活性化二酸化マンガン（1g）で酸化し
て、表題の化合物（0.9g）を得た。そのNMRスペクトル
は、提示した構造と完全に一致した。
実施例24 4a−ヒドロキシ−５−オキシミノ−25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド 4a−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソ−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド（0.9g）をメタノール−ジオキサン
（1:1混合液,36ml）中に溶かし、水（18ml）中に溶かし
た塩酸ヒドロキシルアミン（0.9g）を添加した。この反
応混合液を撹拌して40℃に１時間加熱してから減圧で約
20mlまで濃縮し、生成物をジエチルエーテル（２×50m
l）で抽出した。合わせた抽出液を重炭酸ナトリウム水
溶液（10％,30ml）、水（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧濃縮して粗生成物を得
た。この物質をジクロロメタン−メタノール（99:1から
96:4の勾配）で溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−40
0メッシュ,Merck）（50g）でのクロマトグラフィーに付
して、1.5時間かけて50mlの画分を採集した。第50〜54
画分を合わせて減圧濃縮して物質を得た。これをメタノ
ール−水（80:20）で20ml/分で溶離するDynamax（商
標）カラム（24×250mm,5μm,ODS−シリカ,Rainin）で
の高速液体クロマトグラフィーにより更に精製した。適
切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物を白色粉
末として得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構
造と完全に一致した。
実施例25 ４′−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−25
−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
モノサッカライド ４′−オキソ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド（実施例16）（174mg）を乾燥エーテ
ル（15ml）中に溶かし、窒素雰囲気下で０℃に冷却し
た。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（115μl,ジ
エチルエーテル中3M）の溶液を滴下して、更に１時間撹
拌し続けた。塩化メアンモニウム水溶液（10ml,10％）
の添加によって反応を停止させた後、有機層を分液し、
水（２×10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧濃縮して粗生成物を得た。この物質をジ
クロロメタン−酢酸エチル（9:1）で溶離するシリカ（K
ieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（20g）でのク
ロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせて減圧
濃縮し生成物を得た。これは、更に精製することなく用
いた。
実施例26 ４′−メチル−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1モノサッカライド ４′−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド（74mg）（実施例25）を、ｐ−トル
エンスルホン酸（36mg）を含有するメタノール（20ml）
中に溶かして、周囲温度で２時間撹拌した。このあと、
固体の重炭酸カリウム（50mg）を添加して、この混合物
を水（20ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×20ml）
で抽出した。合わせた有機抽出液を水（20ml）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧濃縮して粗生成物を得た。こ
の物質をジクロロメタン−酢酸エチル（4:1）で溶離す
るシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（1
0g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合
わせて減圧濃縮し生成物を得た。これをメタノール−水
（85/15）で5ml/分で溶離するUltrasphere（商標）カラ
ム（10×250mm,5μm,ODS−シリカ,Beckman）での分取高
速液体クロマトグラフィーにより更に精製した。適切な
画分を合わせて減圧濃縮し表題の物質を白色粉末として
得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全
に一致した。
実施例27 ４′−メチル−５−オキソ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド ４′−メチル−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライト（255mg）を実施
例２に記載した操作に従ってジエチルエーテル（50ml）
中で活性化二酸化マンガン（250mg）で酸化して、表題
の化合物（208mg）を得た。そのNMRスペクトルは、提示
した構造と完全に一致した。
実施例28 ４′−メチル−５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド メタノール−ジオキサン（1:1）の混合液（40ml）中
の４′−メチル−５−オキソ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライドの溶
液に、水（10ml）中に溶かした塩酸ヒドロキシルアミン
（416mg）の溶液を添加した。この混合液を室温で撹拌
し、３時間後に追加量の塩酸ヒドロキシアミン（208m
g）を添加して撹拌を50℃で５時間続けた後、飽和重炭
酸カリウム水溶液（20ml）及びジエチルエーテル（50m
l）の添加で反応を停止させた。続いて、有機抽出液を
水（20ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（20ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃
縮乾固して粗生成物を得た。この物質をジクロロメタ
ン：酢酸エチル（4:1）で溶離するシリカ（Kieselgel 6
0,230−400メッシュ,Merck）（10g）でのクロマトグラ
フィーに付した。適切な画分を合わせて濃縮し所期の化
合物を得た。これをアセトニトリル：メタノール：水
（63:12:25）で5ml/分で溶離するDynamax（商標）カラ
ム（10×250mm,5μm,Ultrasphere（商標）ODS−シリカ,
Beckman）での高速液体クロマトグラフィーを用いて更
に精製した。適切な画分を合わせて濃縮乾固して表題の
物質を白色固体（63mg）として得た。マス及びNMRスペ
クトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例29 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシミノ−22,23
−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノ
サッカライド 方法1.5−オキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘ
キシルアベルメクチンB1モノサッカライド（5.93g）
（実施例５）、塩化−ｔ−ブチルジメチルシリル（2.11
g）及びイミダゾール（1.9g）をジクロロメタン（20m
l）中に溶かして、その混合液を室温で１時間撹拌し
た。次いで、追加量の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
（2.11g）及びイミダゾール（1.9g）を添加して、この
反応混合液を40℃で更に0.5時間撹拌した。この混合液
を水（２×20ml）、飽和重炭酸カリウム水溶液（10ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
で濃縮乾固して粗生成物を得た。ジクロロメタン：酢酸
エチル（9:1）で溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−4
00メッシュ,Merck）（250g）でのクロマトグラフィーに
より精製を行った。適切な画分を合わせて濃縮し、表題
の化合物を白色粉末（4.0g）として得た。
方法2.22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB1モノサッカライド（実施例４）を実施例２の操
作に従って無水ジエチルエーテル中で二酸化マンガンを
用いてその５−オキソ誘導体に酸化した。この５−オキ
ソ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1モノサッカライド（5.0g）をジクロロメタン（20
0ml）中に溶かして、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−ヒドロキシルアミン（2.5g）及び氷酢酸（10ml）
を添加した。この反応混合液を室温で18時間撹拌してか
ら水（50ml）、飽和重炭酸カリウム水溶液（50ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃
縮乾固して粗生成物を得た。ヘキサン：ジエチルエーテ
ル（2:1から1:1に変化する勾配）で溶離するシリカ（Ki
eselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（250g）でのク
ロマトグラフィーにより最終精製を行った。適切な画分
を合わせて濃縮し、表題の化合物を白色粉末（3.9g）と
して得た。
これら２方法からの生成物のNMRスペクトルは、提示
した構造と完全に一致した。
実施例30 ４′−アセチルアミノ−４′−デオキシ−５−オキシミ
ノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1モノサッカライド ジクロロメタン（40ml）中の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（620mg）
（実施例29）の溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピル
アンモニウム（100mg）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ
−オキシド（600mg）を添加した。この反応混合液を室
温で１時間撹拌してからシリカクロマトグラフィーカラ
ム（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（30g）の
上部に適用した。ジクロロメタンで溶出した後、適切な
画分を合わせて濃縮し、４′−オキソ誘導体を得た。こ
れをメタノール（10ml）に溶解させることにより次工程
に直接用い、酢酸アンモニウム（1.0g）を添加した後に
TLCで反応の完結が示されるまで水素化シアノホウ素ナ
トリウムを添加した。次いで、溶媒を減圧留去し、その
残渣をジクロロメタン（10ml）中に転溶してトリエチル
アミン（500l）及び無水酢酸（200l）を添加した。１時
間後、TLCにより反応が完結したことが示された。この
混合液を減圧濃縮して、残渣をメタノール（10ml）中に
転溶し、そして溶液のpHが3.0になるまでｐ−トリエン
スルホン酸を添加した。１時間後、TLCにより脱保護が
完結したことが示されたので、反応混合液を重炭酸ナト
リウム水溶液とエーテルの混合液（1:1）（20ml）中に
注ぎ込んだ。有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。メ
タノール−水（85:15）で20ml/分で溶離するDynamax
（商標）カラム（24×250mm,5μm,ODS−シリカ,Raini
n）での高速液体クロマトグラフィーにより精製を行っ
た。適切な画分を合わせて濃縮し生成物を得た。これを
メタノール−水（82:18）で20ml/分で溶離するDynamax
（商標）カラム（24×250mm,5μm,ODS−シリカ,Raini
n）での高速液体クロマトグラフィーにより更に精製し
た。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物を
白色粉末（50mg）として得た。マス及びNMRスペクトル
は、提示した構造と完全に一致した。
実施例31 ５−オキシミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（50g）を実施
例２に記載した操作に従ってジエチルエーテル（500m
l）中で活性化二酸化マンガン（２×50g）でその５−オ
キソ誘導体に酸化した。実施例28に記載した操作に従
い、メタノール−ジオキサン−水混合液（1:1:1）（900
ml）中で、塩酸ヒドロキシルアミン（53g）と更に反応
を行った。水（500ml）中に注ぎ込んでジエチルエーテ
ル（３×500ml）で抽出することによりこの反応液から
表題の物質を単離した。合わせた有機抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して生
成物（53g）を得た。これは、更に精製することなく次
の実施例に直接用いた。
実施例32 ５−オキシミノ−23−オキソ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2モノサッカライド ジメチルホルムアミド（25ml）中の５−オキシミノ−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（500mg）と重ク
ロム酸ピリジニウム（1.87g）の混合液を窒素雰囲気下
室温で18時間撹拌した。次いで、この反応混合液を氷
（25g）と水（50ml）の混合液中に注ぎ込んでジエチル
エーテル（２×50ml）で抽出した。合わせたエーテル抽
出液を2N塩酸（20ml）、水（50ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して残
渣（350mg）を得、これを１容量％硫酸を含有するイソ
プロパノール（25ml）中に溶かした。この反応混合液を
窒素雰囲気下で18時間撹拌した後、氷水混合液（50ml）
中に注ぎ込んで生成物をジクロロメタン（２×30ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して粗生成物（300mg）を
得た。これをメタノール−水（78:22）で9ml/分で溶離
する。Zorbaxカラム（21.2×250mm,8μm,ODS−シリカ,R
ainin）での高速液体クロマトグラフィーにより精製し
た。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物を
白色粉末として得た。マス及びNMRスペクトルは、提示
した構造と完全に一致した。
実施例33 ５−オキシミノ−23−メトキシイミノ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB2モノサッカライド 酢酸ナトリウム（320mg）及び塩酸メトキシルアミン
（370mg）を含有するジオキサン（150ml）中の５−オキ
シミノ−23−オキソ−25−シクロヘキシルアベルメクチ
ンB2モノサッカライド（300mg）（実施例32）の溶液
に、氷酢酸（10ml）を添加した。この反応液を室温で18
時間撹拌してから水（200ml）中に注ぎ込んでジクロロ
メタン（２×200ml）で抽出した。合わせた抽出液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２×100ml）及び水（100m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをヘキサン：
ジエチルエーテル（1:1から0:1に変化する勾配）で溶離
するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）
（10g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分
を合わせて濃縮し生成物（98mg）を得た。これをメタノ
ール−水（82:18）で9ml/分で溶離するZorbaxカラム（2
1.2×250mm,8μm,ODS−シリカ,Rainin）での高速液体ク
ロマトグラフィーにより更に精製した。適切な画分を合
わせて減圧濃縮し、表題の化合物を白色粉末（60mg）と
して得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と
完全に一致した。
実施例34 ４′−Ｏ−スクシノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1モノサッカライド ジクロロメタン（50ml）中の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ヘキシル−アベルメクチンB1モノサッカライド（実施例
29）（530mg）、ジイソプロピルエチルアミン（770mg）
及び４−ジメチルアミノピリジン（73mg）の溶液に、無
水コハク酸（3.6g）を添加した。得られた懸濁液を10分
間音波処理し、室温で18時間撹拌してから水（２×10m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをジクロロメ
タン−酢酸エチル（9:1から4:1に変化する勾配）で溶離
するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）
（20g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分
を合わせて濃縮し固体を得た。これをジクロロメタン
（20ml）中でスラリーにし、濾過し、そして濾液を減圧
下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをメタノール−
水（90:10）混合液から40分後にメタノール−水（95:
5）に変えて9ml/分で溶離するDynamax（商標）カラム
（41.4×250mm,8μm,ODS−シリカ,Rainin）での高速液
体クロマトグラフィーにより更に精製した。適切な画分
を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物を白色粉末（407m
g）として得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構
造と完全に一致した。
実施例35 ４′−Ｏ−スクシノイル−５−オキシミノ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド ジオキサン−水混合液（10:1）（11ml）中の４′−Ｏ
−スクシノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1モノサッカライド（実施例34）（50mg）及
びｐ−トルエンスルホン酸（50mg）の溶液を室温で２時
間撹拌した。次いで、この反応混合液の反応を飽和重炭
酸カリウム水溶液（5ml）及び水（10ml）の添加により
停止させて、生成物をジエチルエーテル（３×20ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×10ml）、飽和
塩化ナトリウム水溶液（5ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物
を得た。これを酢酸エチルで溶離するシリカ（Kieselge
l 60,230−400メッシュ,Merck）（0.5g）でのクロマト
グラフィーに付した。適切な画分を合わせて濃縮し固体
（46mg）を得た。これをメタノール−水（80:20）から2
0分後にメタノール−水（85:15）にそして40分後にメタ
ノール−水（90:10）に変えて5ml/分で溶離するUltrasp
here）カラム（10×250mm,5μm,ODS−シリカ,Beckman）
での高速液体クロマトグラフィーにより更に精製した。
適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物のカリ
ウム塩を白色粉末（32mg）として得た。この化合物をジ
エチルエーテル（10ml）に溶かして、クエン酸水溶液
（20w/v％,5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下で濃縮乾固して表題の化合物を白色粉
末（25mg）として得た。マス及びNMRスペクトルは、提
示した構造と完全に一致した。
実施例36 ４′−Ｏ−（３−メトキシカルボニルプロパノイル）−
５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライド メタノール（10ml）中の４′−Ｏ−スクシノイル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシミノ−22,23−
ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサ
ッカライド（実施例34）（50mg）及びｐ−トルエンスル
ホン酸（50mg）の溶液を室温で１時間撹拌した。次い
で、この反応混合液の反応を飽和重炭酸カリウム水溶液
（2ml）及び水（10ml）の添加により停止させて、生成
物をジエチルエーテル（３×10ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を水（３×5ml）、飽和塩化ナトリウム水
溶液（２×5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これ
をジクロロメタン−酢酸エチル（9:1）で溶離するシリ
カ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（1g）で
のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせて
濃縮し、表題の化合物を白色粉末として得た。マス及び
NMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例37 ４′−Ｏ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルプロパノイル）−５−オキシミノ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の４′−Ｏ
−スクシノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1モノサッカライド（実施例34）（100m
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（15mg）及び
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（24mg）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン
（11mg）を添加し、この混合液を室温で18時間撹拌し
た。水（20ml）中に注ぎ込んだ後、生成物をジエチルエ
ーテル（３×10ml）で抽出した。合わせた抽出液を水
（３×5ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×5m1）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
濃縮乾固して物質を得た。これをジクロロメタン−メタ
ノール（95:5）で溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−
400メッシュ,Merck）（10g）でのクロマトグラフィーに
付した。適切な画分を合わせて濃縮し物質（85mg）を得
た。これをｐ−トルエンスルホン酸（85mg）を含有する
メタノール（10ml）中に溶かして、全体を室温で１時間
撹拌した。この反応混合液の反応を飽和重炭酸カリウム
水溶液（5ml）及び水（20ml）の添加により停止させ
て、生成物をジエチルエーテル（３×10ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を水（３×5ml）、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（２×5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物を
得た。これをジクロロメタン−メタノール（95:5）で溶
離するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merc
k）（10g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画
分を合わせて濃縮し、表題の化合物を白色粉末（52mg）
として得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造
と完全に一致した。
実施例38 ４′−Ｏ−（３−（ピリド−４−イルアミノ）カルボニ
ルプロパノイル）−５−オキシミノ−25−シクロヘキシ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライ
ド 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の４′−Ｏ
−スクシノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1モノサッカライド（実施例34）（100m
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（30mg）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（48mg）及びジイソプロピルエチルアミン（39
mg）の溶液に、４−アミノピリジン（21mg）を添加し、
この混合液を室温で18時間撹拌した。酢酸エチル（20m
l）中に注ぎ込んだ後、得られた溶液を水（３×10m
l）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×5m1）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して物
質（90mg）を得た。これをｐ−トルエンスルホン酸（20
mg）を含有するメタノール（10ml）中に溶かして、全体
を室温で１時間撹拌した。この反応混合液の反応を飽和
重炭酸カリウム水溶液（5ml）及び水（20ml）の添加に
より停止させて、生成物をジエチルエーテル（３×10m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×5ml）、
飽和塩化ナトリウム水溶液（２×5ml）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して
粗生成物を得た。これを酢酸エチルで溶離するシリカ
（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（5g）での
クロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせて減
圧下で濃縮乾固して、表題の物質を白色粉末（29mg）と
して得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と
完全に一致した。
実施例39 ４′−Ｏ−（N,N′−ビス（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）リシニル）−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1モノサッカライド ジクロロメタン（250ml）中のN,N′−ビス（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）リシン（1.32g）の溶液
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（230mg）を添加
して、その混合液を室温で１時間撹拌した。次いで、得
られた懸濁液を0.5時間音波処理してからHyfro（商標）
層で濾過し、濾液を約100mlまで減圧濃縮して所期のN,
N′−ビス（９−フルオレニルメトキシカルボニル）リ
シン無水物の溶液を得た。この溶液に５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−
シクロヘキシル−アベルメクチンB1モノサッカライド
（実施例29）（670mg）、ジイソプロピルエチルアミン
（294mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（185mg）を
添加した。この反応混合液を室温で90時間撹拌してから
減圧下で濃縮乾固して残渣を得た。これをジクロロメタ
ンで11採集した後にジクロロメタン：酢酸エチル（9:
1）に変えて溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−400メ
ッシュ,Merck）（200g）でのクロマトグラフィーに付し
た。適切な画分を合わせて減圧下で濃縮乾固し、表題の
化合物を白色粉末（850mg）として得た。そのNMRスペク
トルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例40 ４′−Ｏ−（N,N′−ビス（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）リシニル）−５−オキシミノ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド ４′−Ｏ−（N,N′−ビス（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）リシニル）−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（850mg）
（実施例39）を、ｐ−トルエンスルホン酸（20mg）を含
有するメタノール（20ml）中に溶かして、全体を室温で
２時間撹拌した。この反応混合液の反応を飽和重炭酸カ
リウム水溶液（5ml）及び水（20ml）の添加により停止
させて、生成物をジエチルエーテル（３×10ml）で抽出
した。合わせた有機抽出液を水（３×5ml）、飽和塩化
ナトリウム水溶液（２×5ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物
を得た。これをジクロロメタン−酢酸エチル（9:1）で2
00mlの溶出液を採集した後にジクロロメタン−酢酸エチ
ル（4:1）に変えて溶離するシリカ（Kieselgel 60,230
−400メッシュ,Merck）（25g）でのクロマトグラフィー
に付した。適切な画分を合わせて減圧下で濃縮乾固し
て、表題の物質を白色粉末（274mg）として得た。そのN
MRスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例41 ４′−Ｏ−リシニル−５−オキシミノ−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカラ
イド ４′−Ｏ−（N,N′−ビス（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）リシニル）−５−オキシミノ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド（274mg）（実施例40）を、ピペリジン（150
mg）を含有するアセトニトリル（30ml）中に溶かして、
この混合液を室温で８時間撹拌した。これを減圧下で濃
縮乾固して粗生成物を得た。これをジクロロメタン−メ
タノール−0.880アンモニア溶液（80:20:1）で溶離する
シリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（25
g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合
わせて減圧下で濃縮乾固し表題の物質を得た。ｔ−ブタ
ノールから凍結乾燥して白色粉末（157mg）を得た。マ
ス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
実施例42 ５−（トリメチルアセチルオキシミノ）−25−シクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカ
ライド ジクロロメタン（2ml）中の５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（50mg）の室温で撹拌した溶
液に、トリエチルアミン（721）を添加してから塩化ト
リメチルアセチル（801）を添加した。18時間放置した
後、クエン酸水溶液（10w/v％,2ml）を添加し、有機層
を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液（2ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮
乾固して粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで溶
離するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merc
k）（5g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画
分を合わせて減圧下で濃縮乾固し物質（53mg）を得た。
これをメタノール−水（95:5）混合液で20ml/分で溶離
するDynamax（商標）カラム（21.2×250mm,5μm,ODS−
シリカ,Rainin）での高速液体クロマトグラフィーによ
り更に精製した。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表
題の化合物を白色粉末（18mg）として得た。マス及びNM
Rスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例43 ５−（ベンゾイルオキシミノ）−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド ジクロロメタン（30ml）中の５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（70mg）をトリエチルアミン
（501）及び塩化ベンゾイル（1001）と反応させて、所
期の生成物を実施例42に記載したのと同じやり方で抽出
した。メタノール−水（90:10）混合液で45ml/分で溶離
するDynamax（商標）カラム（41.4×250mm,8μm,ODS−
シリカ,Rainin）での高速液体クロマトグラフィーによ
り精製を行った。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表
題の化合物を白色粉末（28mg）として得た。マス及びNM
Rスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例44 ５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシミノ）−25−シク
ロヘキシル−22,23ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド ジクロロメタン（10ml）中の５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（106mg）の撹拌溶液にメチ
ルイソシアネート（151）を添加して、その混合液を１
時間撹拌した。次いで、追加量のメチルイソシアネート
（301）を添加して、その反応液を更に72時間撹拌した
後、飽和塩化ナトリウム水溶液（10ml）及びエーテル
（30ml）を添加した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して粗生成物（150m
g）を得た。これをメタノール−水（91:9）混合液で45m
l/分で溶離するDynamax（商標）カラム（41.4×250mm,8
μm,ODS−シリカ,Rainin）での高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせて減圧濃縮
し、表題の化合物を白色粉末（80mg）として得た。マス
及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に一致し
た。
実施例45 ５−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシミノ）−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
ノサッカライド ジクロロメタン（2ml）中の５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（50mg）の室温で撹拌した溶
液に、トリエチルアミン（721）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（1mg）を添加した後に塩化N,N−ジメチルカ
ルバモイル（581）を添加した。３時間後に追加の塩化
N,N−ジメチルカルバモイル（581）を添加して、その反
応液を18時間放置した。次いで、クエン酸水溶液（10w/
v％,2ml）及びジエチルエーテル（20ml）を添加し、有
機層を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃
縮乾固して粗生成物を得た。これをメタノール水（90:1
0）混合液で10ml/分で溶離するDynamax（商標）カラム
（21.2×250mm,5μm,ODS−シリカ,Rainin）での高速液
体クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合
わせて減圧濃縮し、表題の化合物を白色粉末（18mg）と
して得た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と
完全に一致した。
実施例46 ５−（４−メチルピペラジニル−１−カルボニルオキシ
ミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1モノサッカライド トルエン（25ml）中のＮ−メチルピペラジン（0.65m
l）とトリエチルアミン（1.3ml）の０℃で撹拌した溶液
に、トルエン中のホスゲンの溶液（20％,5.1ml）を15分
間かけて滴下した。この反応液が室温まで温まってか
ら、３時間撹拌し、濾過し、そして減圧下で約10mlまで
濃縮して１−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン
の溶液を得た。実施例45に記載した方法に従い、これを
５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライド（実施例５）（30
0mg）、トリエチルアミン（1101）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（5mg）とジクロロメタン（10ml）中で室
温で反応させた。この所期の物質の精製をジクロロメタ
ンで溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,
Merck）（35g）でのクロマトグラフィーにより行った。
適切な画分を合わせて減圧下で濃縮乾固して物質（53m
g）を得た。これをメタノール−水（95:5）混合液で20m
l/分で溶離するDynamax（商標）カラム（21.2×250mm,5
μm,ODS−シリカ,Rainin）での高速液体クロマトグラフ
ィーにより更に精製した。適切な画分を合わせて減圧濃
縮し、表題の化合物を白色粉末として得た。マス及びNM
Rスペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例47 ５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシミノ）−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
ノサッカライド ジクロロメタン（5ml）中の５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（60mg）とトリエチルアミン
（501）の室温で撹拌した溶液に、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル無水物（60mg）を添加した。48時間放置した
後、反応液を減圧下で濃縮乾固して残渣を得た。これを
ジクロロメタンに溶かして、ジクロロメタンで溶離する
シリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merck）（5
g）でのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合
わせて減圧下で濃縮乾固し、表題の化合物を白色粉末
（45mg）として得た。マス及びNMRスペクトルは、提示
した構造と完全に一致した。
実施例48 ５−（Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−カルバモイルオ
キシミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1モノサッカライド ４−ホルミルフェニルイソシアネートをJ.Med.Chem.,
32（10）,2354,（1989）に記載された方法に従って調製
し、実施例43に記載した操作に従い、５−オキシミノ−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド（実施例５）（500mg）と乾燥ジクロ
ロメタン（500ml）中で室温で１時間反応させた。この
所期の物質の精製をヘキサン−エーテル（1:1から20:80
に変化する勾配）で溶離するシリカ（Kieselgel 60,230
−400メッシュ,Merck）（125g）でのクロマトグラフィ
ーを用いて行った。適切な画分を合わせて減圧下で濃縮
乾固し、表題の化合物を白色粉末（300mg）として得
た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に
一致した。
実施例49 ５−（Ｎ−（４−ジエチルアミノメチル）フェニル）−
カルボニルオキシミノ）−25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド 塩化４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイルを米国
特許第4623486号に記載された方法に従って調製し、実
施例45に記載した操作に従い、５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（100mg）と、トリエチルア
ミン（4501）及び４−ジメチルアミノピリジン（126m
g）を含有する乾燥ジクロロメタン（50ml）中で室温で
１時間反応させた。この所期の物質の精製をメタノール
−ジクロロメタン（0:100から10:90に変化する勾配）で
溶離するシリカ（Kieselgel 60,230−400メッシュ,Merc
k）（5g）でのクロマトグラフィーを用いて行った。適
切な画分を合わせて減圧下で濃縮乾固し、表題の化合物
を白色粉末（11mg）として得た。マス及びNMRスペクト
ルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例50 ５−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチ
ル）フェニル）−カルボニルオキシミノ）−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド 塩化４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）
ベンゾイルを米国特許第4623486号に記載された方法に
従って調製し、実施例48に記載したのと同じやり方で、
５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライド（実施例５）と反
応させた。表題の化合物を白色粉末（18mg）として得
た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に
一致した。
実施例51 ５−（Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−カルバモイル
オキシミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1モノサッカライド 乾燥1,2−ジクロロエタン（500ml）中のニコチンアミ
ド（4.88g）の撹拌溶液に塩化オキサリル（5.24ml）を
添加した。この混合液を4.5時間加熱還流してから冷却
し、濾過し、そしてニコチノイルイソシアネートを含有
する得られた溶液（50ml）を、５−オキシミノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（実施例５）（500mg）とジクロロメタン
（10ml）中で室温で反応させた。18時間放置した後、追
加のニコチノイルイソシアネート溶液（25ml）を添加
し、その混合液を室温で更に18時間放置した後、減圧下
で濃縮乾固して残渣を得た。これをメタノール−アセト
ニトリル−水（20:65:15）混合液で45ml/分で分離するD
ynamax（商標）カラム（41.4×250mm,8μm,ODS−シリ
カ,Rainin）での高速液体クロマトグラフィーにより精
製した。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合
物を白色粉末として得た。マス及びNMRスペクトルは、
提示した構造と完全に一致した。
実施例52 ５−（Ｎ−（３−ピリジル）−カルバモイルオキシミ
ノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1モノサッカライド 水（10ml）中のニコチン酸ヒドラジド・２塩酸塩（2
g）の溶液に、水（10ml）中の亜硝酸ナトリウム（1.6
g）の溶液を添加し、温度を20℃以下に維持した。次い
で、ジエチルエーテル（50ml）を添加し、固体の重炭酸
ナトリウムを注意して添加することによりこの混合液を
塩基性にした。有機層を分液し、水（20ml）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾
固してニコチニルアジド（1.1g）を得た。m.p.54℃。こ
のアジド（1.1g）を乾燥トルエン（10ml）中で撹拌し、
窒素雰囲気下で100℃に８時間加熱して、３−ピリジル
イソシアネートを含有するこの溶液を得た。この溶液の
一部（1ml）を５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（実
施例５）（100mg）とトルエン（10ml）中で室温で１時
間反応させた後、ジエチルエーテル−水混合液（1:1,30
ml）中に注ぎ込んだ。有機層を分液し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固して残渣（13
0mg）を得た。これをメタノール−水（85:15）混合液か
ら15分後にメタノール−水（87:13）に変えて45ml/分で
溶離するDynamax（商標）カラム（41.4×250mm,8μm,OD
S−シリカ,Rainin）での高速液体クロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせて減圧濃縮し、表題
の化合物を白色粉末（52mg）として得た。マス及びNMR
スペクトルは、提示した構造と完全に一致した。
実施例53 ５−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシミノ）−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド ５−オキシミノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1モノサッカライド（実施例５）
（500mg）を実施例43に記載した方法に従ってアリルイ
ソシアネート（108mg）とジクロロメタン（50ml）中で
反応させ、表題の化合物を白色粉末（352mg）として得
た。マス及びNMRスペクトルは、提示した構造と完全に
一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビショップ，バーナード・フランク イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ペイシー，マイケル・スティーヴン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ペリー，デーヴィッド・オースティン アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード（番地なし），ファイザー・セント ラル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 平２−270879（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−141291（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−163277（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−255342（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−502057（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−246893（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−209392（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−218382（ＪＰ，Ａ) 欧州公開506331（ＥＰ，Ａ１) 欧州特許519731（ＥＰ，Ｂ１)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ）の化合物。 （式中、22〜23位の破線は任意結合を表し、この結合が
    存在してR1が存在しないか、又はこの結合が存在しない
    でR1がＨ又はOHであり； R2は、C1〜C8アルキル又はC3〜C8シクロアルキル基であ
    り； R3は、Ｈであり； R4は、Ｈであるか、又は置換又は未置換のC2〜C8アルカ
    ノイル、アロイル、カルバモイル、C1〜C8アルコキシカ
    ルボニル、ジカルボン酸又はアミノ酸基からなる群から
    選択されるin vivoで加水分解してR4がＨである化合物
    を生成できる基であり；そして R5は、OHである。）
  2. 【請求項２】in vivoで加水分解できる基としてのR
    4が、アセチル、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルオ
    キシカルボニル、ベンゾイル、メチルピペラジンカルボ
    ニル、Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバ
    モイル、ホルミルフェニルカルバモイル、Ｎ−（４−ジ
    エチルアミノメチルフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４
    −メチル−１−ピペラジン−メチルフェニル）カルバモ
    イル、Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）カルバモイル、
    Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル、又はアルカルバモ
    イルである、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】R2がシクロヘキシルである、請求項１の化
    合物。
  4. 【請求項４】22〜23位の任意結合が存在しないでR1がＨ
    である、請求項１ないし３のいずれか１項の化合物。
  5. 【請求項５】下記の群から選択される化合物： ５−オキシミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモ
    ノサッカライド、 ５−オキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
    ルアベルメクチンB1モノサッカライド、 ５−オキシミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
    モノサッカライド、 ５−オキシミノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
    モノサッカライド、 ５−オキシイミノ−アベルメクチンB1aモノサッカライ
    ド。
  6. 【請求項６】５−オキシミノ−22,23−ジヒドロ−25−
    シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド。
  7. 【請求項７】R4がin vivoで加水分解できる基であり、
    下記の群から選択されるものである、請求項１の化合
    物： ５−（トリメチルアセチルオキシミノ）−25−シクロヘ
    キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカ
    ライド、 ５−（ベンゾイルオキシミノ）−25−シクロヘキシル−
    22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド、 ５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシミノ）−25−シク
    ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
    ッカライド、 ５−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシミノ）−25−
    シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
    ノサッカライド、 ５−（４−メチルピペラジニル−１−カルボニルオキシ
    ミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベル
    メクチンB1モノサッカライド、 ５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシミノ）−25−
    シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
    ノサッカライド、 ５−（Ｎ−（４−ホルミルフェニル）カルバモイルオキ
    シミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベ
    ルメクチンB1モノサッカライド、 ５−（Ｎ−（４−ジエチルアミノメチル）フェニル）カ
    ルボニルオキシミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−
    ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド、 ５−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチ
    ル）フェニル）カルボニルオキシミノ）−25−シクロヘ
    キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカ
    ライド、 ５−（Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）カルバモイルオ
    キシミノ）−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
    ベルメクチンB1モノサッカライド、 ５−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイルオキシミノ）
    −25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
    ンB1モノサッカライド、および ５−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシミノ）−25−シク
    ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
    ッカライド。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）： （式中、22〜23位の破線、R1、R2、R3、R4およびR5は請
    求項１で定義した意味を表す。）の化合物の製造方法で
    あって、（ｉ）式（II）： （式中、破線、R1、R2及びR3は上で定義した通りであ
    り、R5は上で定義した通りであるか又はR5はＬ−α−オ
    レアンドロシルオキシである。）の化合物を酸化して、
    式（III）： の化合物を生成させる工程、及び（ii）この式（III）
    の化合物を式R4−Ｏ−NH2（R4は上で定義した通りであ
    る）の化合物と反応させて、R5がＬ−α−オレアンドロ
    シルオキシである場合は、得られた化合物を加水分解し
    て、式（Ｉ）の化合物を生成させる工程、及び（iii）
    必要に応じて、基R4がＨであるときは、その基をin viv
    oで加水分解してR4がＨである化合物を生成できる前記
    の基と置換する工程を含み、 必要に応じて、その化合物を水素化して22〜23位の二重
    結合を単結合に還元する工程、 からなる方法。
JP6515697A 1993-01-18 1994-01-12 ミルベマイシン及びアベルメクチンに関連する新規な駆虫剤 Expired - Lifetime JP2732548B2 (ja)

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BR (2) BR9405811A (ja)
CA (1) CA2152819C (ja)
CZ (1) CZ284849B6 (ja)
DE (2) DE69409360T2 (ja)
DK (1) DK0677054T3 (ja)
EG (1) EG20582A (ja)
ES (1) ES2113639T3 (ja)
FI (1) FI111727B (ja)
GB (1) GB9300883D0 (ja)
GR (1) GR3026710T3 (ja)
HR (1) HRP940110B1 (ja)
HU (1) HU221505B (ja)
IL (1) IL108306A (ja)
LU (1) LU90518I2 (ja)
MA (1) MA23091A1 (ja)
MY (1) MY141106A (ja)
NL (1) NL300003I2 (ja)
NO (2) NO304835B1 (ja)
NZ (1) NZ259868A (ja)
OA (1) OA10223A (ja)
PL (1) PL176733B1 (ja)
RU (1) RU2125059C1 (ja)
SG (1) SG45131A1 (ja)
SK (1) SK282031B6 (ja)
UA (1) UA42707C2 (ja)
WO (1) WO1994015944A1 (ja)
YU (1) YU49169B (ja)
ZA (1) ZA94310B (ja)

Families Citing this family (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9716567D0 (en) * 1997-08-05 1997-10-08 Pfizer Process
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
GB0008353D0 (en) * 2000-04-03 2000-05-24 Pfizer Ltd Method of treating a parasitic infection
GB0108485D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US20040077703A1 (en) 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
ATE515702T1 (de) 2003-01-30 2011-07-15 Life Technologies Corp Verfahren, mixturen, kits und zusammensetzungen bezüglich der analytbestimmung
US20050148771A1 (en) 2004-01-05 2005-07-07 Applera Corporation. Active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions thereof
US7355045B2 (en) 2004-01-05 2008-04-08 Applera Corporation Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
DK2035390T3 (en) 2006-07-05 2016-01-04 Merial Inc 1-aryl-5-alkylpyrazolderivatforbindelser, methods of making and methods of use thereof
DE102007007750A1 (de) 2006-08-17 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Avermectinderivate
BRPI0811635B1 (pt) 2007-05-15 2018-11-06 Aventis Agriculture compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, processos para fazê-los e uso dos mesmos
EP2364301B1 (en) 2008-11-14 2015-09-02 Merial Limited Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
NZ612417A (en) 2008-11-19 2015-02-27 Merial Inc Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof
AU2009322206B2 (en) 2008-12-04 2015-03-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Dimeric avermectin and milbemycin derivatives
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
EP2507209B1 (en) 2009-12-04 2015-07-08 Merial, Inc. Pesticidal bis-organosulfur compounds
US8980896B2 (en) 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
PT2513104E (pt) 2009-12-17 2016-06-03 Merial Inc Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos
ES2543747T3 (es) 2010-02-17 2015-08-21 Syngenta Participations Ag Derivados de isoxazolina como insecticidas
NZ601638A (en) 2010-02-22 2014-07-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2011104089A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
US8957058B2 (en) 2010-10-05 2015-02-17 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
CA2811926A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Galderma S.A. Method of treating otitis externa using macrocyclic lactone compound
CA2811924C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Galderma S.A. Method of treating hemorrhoids using macrocyclic lactone compound
LT2640728T (lt) 2010-11-16 2017-03-27 Merial, Inc. Nauji monenzino dariniai, skirti pirmuonių sukeltų infekcijų gydymui
CN103221395A (zh) 2010-11-23 2013-07-24 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
AR084308A1 (es) 2010-12-17 2013-05-08 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas derivados de triazol
AR085318A1 (es) 2011-02-09 2013-09-25 Syngenta Participations Ag Derivados de triazol que tienen actividad insecticida
BR112013023798A2 (pt) 2011-03-22 2016-09-20 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
MX2013013211A (es) 2011-05-18 2014-02-20 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas a base de derivados de ariltioacetamida.
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
US9339505B2 (en) 2011-05-31 2016-05-17 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
AU2012275435B2 (en) 2011-06-27 2016-07-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
WO2013003168A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Merial Limited Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013026726A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
JP6061933B2 (ja) 2011-08-25 2017-01-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー チエタン誘導体の調製方法
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
US9247740B2 (en) 2011-08-25 2016-02-02 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
US9307766B2 (en) 2011-08-25 2016-04-12 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
ES2715000T3 (es) 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
EP3190110B1 (en) 2011-09-13 2020-01-08 Syngenta Participations AG Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013044118A2 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Merial Limited Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods
JP2014534182A (ja) 2011-10-03 2014-12-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
AU2012320779B8 (en) 2011-10-03 2015-10-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives
EP2780008B1 (en) 2011-11-17 2017-07-05 Merial, Inc. Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
US8715711B2 (en) 2011-12-02 2014-05-06 Merial Limited Long-acting injectable moxidectin formulations and novel moxidectin crystal forms
PL2811998T3 (pl) 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
CN103360444B (zh) * 2012-04-03 2016-05-11 浙江海正药业股份有限公司 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺
SG11201406730RA (en) 2012-04-20 2014-11-27 Merial Ltd Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
AU2013339584A1 (en) 2012-10-31 2015-04-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
NZ723198A (en) 2012-11-20 2018-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2014121064A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Merial Limited Method for treating and curing leishmaniosis using fexinindazole
AR094882A1 (es) 2013-02-26 2015-09-02 Zoetis Llc Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición
BR112015025028B1 (pt) 2013-04-02 2020-10-13 Syngenta Participations Ag compostos, processo para a produção de compostos, métodos para controle de insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos e para proteção de plantas úteis e composição
CN105189457A (zh) 2013-04-02 2015-12-23 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
CN103396464B (zh) * 2013-07-16 2017-04-05 河北威远动物药业有限公司 一种伊维菌素的制备方法
NZ719916A (en) 2013-11-01 2017-09-29 Merial Inc Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
ES2762595T3 (es) 2013-12-23 2020-05-25 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
CN103833811A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 武汉大学 一种阿维菌素衍生物及其制备方法
WO2015161224A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Merial, Inc. Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
NZ726874A (en) 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
MX2016016928A (es) 2014-06-19 2017-04-25 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, metodos y usos de los mismos.
KR20170089843A (ko) 2014-10-14 2017-08-04 아이씨비 파아마 스폴카 자우나 토마츠 스위에토슬라우스키, 파웰 스위에토슬라우스키 물리적 작용 방식을 갖는 살충성 제형
EP3211998B1 (en) 2014-10-31 2021-04-07 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
CN111892576A (zh) 2015-03-27 2020-11-06 先正达参股股份有限公司 杀微生物的杂二环衍生物
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
RU2717545C2 (ru) 2015-04-02 2020-03-24 Мериал, Инк. Комбинации противоглистных агентов и способы их применения
SG11201708068PA (en) 2015-04-08 2017-10-30 Merial Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
AR104714A1 (es) 2015-05-20 2017-08-09 Merial Inc Compuestos depsipeptídicos como antihelmínticos
US20160347829A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merial Inc. Compositions containing antimicrobial IgY antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (OHC) microorganisms
EP3150618A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-05 Virbac Process for the preparation of selamectin
WO2017055473A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3367798A1 (en) 2015-10-28 2018-09-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112018008947A8 (pt) 2015-11-04 2019-02-26 Syngenta Participations Ag derivados de anilida microbiocidas
US10640497B2 (en) 2015-12-02 2020-05-05 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3390399A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
CN108779109B (zh) 2016-03-15 2022-03-11 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
EP3433252B1 (en) 2016-03-24 2021-10-27 Syngenta Participations AG Microbicidal oxadiazole derivatives
CN109068652A (zh) 2016-04-08 2018-12-21 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
CN109071522B (zh) 2016-04-12 2022-04-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
CA3024528A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
US11192867B2 (en) 2016-06-03 2021-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2018015458A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019001229B1 (pt) 2016-07-22 2022-11-16 Syngenta Participations Ag Composto derivado de oxadiazol, composição agroquímica compreendendo o mesmo, método para controlar ou impedir infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto como fungicida
BR112019000942B1 (pt) 2016-07-22 2022-11-08 Syngenta Participations Ag Composto compreendendo derivados de oxadiazol e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN106366091A (zh) * 2016-08-24 2017-02-01 河北艾林国际贸易有限公司 海南霉素及其衍生物的用途及其海南霉素衍生物和制备方法
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
JP2019537553A (ja) 2016-09-23 2019-12-26 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
US10653146B2 (en) 2016-10-06 2020-05-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019007605A2 (pt) 2016-10-14 2019-09-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
JP2020514340A (ja) 2017-03-10 2020-05-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
WO2018167271A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Krka, D.D., Novo Mesto Stable topical veterinary composition
US20210101874A1 (en) 2017-04-03 2021-04-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020735B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019021019B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol
BR112019020819B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Composto de fórmula (i), composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos e uso de um composto de fórmula (i)
BR112019020734B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
EP3630753A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN107021990B (zh) * 2017-06-14 2019-07-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 高纯度塞拉菌素的制备方法
CN107118247B (zh) * 2017-06-14 2019-07-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 塞拉菌素的制备方法
WO2019005700A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Merial, Inc. DOUBLE-ACTING PARASITICIDE GRANULATE COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF
BR112020000465B1 (pt) 2017-07-11 2024-02-20 Syngenta Participations Ag Derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019011929A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000414A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000463A2 (pt) 2017-07-13 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
CN107266511B (zh) * 2017-07-25 2019-08-20 中国农业大学 一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
CN111148736A (zh) 2017-09-13 2020-05-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉（硫代）甲酰胺衍生物
WO2019053024A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
JP7150009B2 (ja) 2017-09-13 2022-10-07 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体
US11584740B2 (en) 2017-09-13 2023-02-21 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
US20200267978A1 (en) 2017-09-13 2020-08-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
BR112020004933A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados microbiocidas de (tio)carboxamida de quinolina
CN111051286A (zh) 2017-09-13 2020-04-21 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
BR112020009659A2 (pt) 2017-11-15 2020-11-10 Syngenta Participations Ag derivados picolinamida microbiocidas
BR112020009984A2 (pt) 2017-11-20 2020-11-03 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
AU2018376161B2 (en) 2017-11-29 2023-07-13 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
US11535594B2 (en) 2017-12-19 2022-12-27 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019157241A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
WO2019207062A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN112154141A (zh) 2018-05-25 2020-12-29 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡啶甲酰胺衍生物
CN110627805B (zh) * 2018-06-21 2022-05-20 浙江海正药业股份有限公司 十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用
US20210269426A1 (en) 2018-06-29 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020027003A2 (pt) 2018-07-02 2021-04-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de 3-(2-tienil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol como fungicidas agroquímicos
WO2020014068A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic heterocyclic compounds
CN112689631A (zh) 2018-07-16 2021-04-20 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的噁二唑衍生物
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
BR112021005142A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-15 Syngenta Crop Protection Ag derivados microbiocidas de quinolinocarboxamida
JP2022504304A (ja) 2018-10-06 2022-01-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリンジヒドロ－（チアジン）オキサジン誘導体
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
BR112021007156A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-20 Syngenta Crop Protection Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AU2020208145B2 (en) 2019-01-16 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
WO2020180635A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
EP3947371B1 (en) 2019-03-27 2023-11-22 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN113924294A (zh) 2019-05-29 2022-01-11 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
EP3976610A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
EP3994124A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal picolinamide derivatives
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
JP2022541916A (ja) 2019-07-22 2022-09-28 インターベット インターナショナル ベー． フェー． ソフトチュアブル獣医学用投与形態
CN114258261A (zh) 2019-08-21 2022-03-29 先正达参股股份有限公司 用于在精确条播中减少粉尘发展的设备和方法
AU2020332746A1 (en) 2019-08-21 2022-03-03 Syngenta Participations Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
CA3147149A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
WO2021032633A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Syngenta Participations Ag High precision greenhouse seed and seedling treatment
US20220312663A1 (en) 2019-08-21 2022-10-06 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
CN111116692A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 北大方正集团有限公司 一种高纯度塞拉菌素的合成方法
EP4132924B1 (en) 2020-04-08 2024-02-21 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
MX2022015038A (es) 2020-05-29 2023-01-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos.
CN115702153A (zh) 2020-06-03 2023-02-14 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
CN116897044A (zh) 2020-12-21 2023-10-17 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环
WO2022207479A1 (en) 2021-03-27 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
UY39696A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c
JP2024515096A (ja) 2021-04-20 2024-04-04 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物キノリン／キノキサリンイソキノリン誘導体
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途
AU2022323303A1 (en) 2021-08-02 2024-02-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN114106071A (zh) * 2021-11-11 2022-03-01 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种塞拉菌素的合成方法
EP4180035A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2023110871A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
WO2023247552A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal bicyclic heterocyclic carboxamide derivatives
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
US5055454A (en) * 1989-10-30 1991-10-08 Merck & Co., Inc. 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents
CA2052860A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Thomas L. Shih Avermectin degradation products and derivatives
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5262400A (en) * 1991-06-20 1993-11-16 Merck & Co., Inc. 4α-substituted avermectin derivatives
ES2131515T3 (es) * 1991-09-30 1999-08-01 Merck & Co Inc Formulados inyectables de accion prolongada que contienen aceite de ricino hidrogenado.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026710T3 (en) 1998-07-31
LU90518I2 (fr) 2000-04-10
PL176733B1 (pl) 1999-07-30
OA10223A (en) 1997-10-07
BR9405811A (pt) 1995-12-05
NZ259868A (en) 1997-01-29
CZ284849B6 (cs) 1999-03-17
CN1043768C (zh) 1999-06-23
ZA94310B (en) 1995-07-17
YU49169B (sh) 2004-05-12
ES2113639T3 (es) 1998-05-01
SK282031B6 (sk) 2001-10-08
NO952832D0 (no) 1995-07-17
KR0185480B1 (en) 1999-04-01
HRP940110B1 (en) 2001-02-28
CA2152819A1 (en) 1994-07-21
GB9300883D0 (en) 1993-03-10
IL108306A0 (en) 1994-04-12
CA2152819C (en) 1999-03-16
EP0677054B1 (en) 1998-04-01
IL108306A (en) 1998-08-16
DE10075003I1 (de) 2000-06-29
FI940218A0 (fi) 1994-01-17
CN1099394A (zh) 1995-03-01
WO1994015944A1 (en) 1994-07-21
MA23091A1 (fr) 1994-10-01
MY141106A (en) 2010-03-15
PL309916A1 (en) 1995-11-13
JPH08500842A (ja) 1996-01-30
HUT70411A (en) 1995-10-30
CZ181795A3 (en) 1996-02-14
DK0677054T3 (da) 1998-06-02
EG20582A (en) 1999-08-30
NL300003I1 (nl) 2000-04-03
NO304835B1 (no) 1999-02-22
ATE164586T1 (de) 1998-04-15
AU679033B2 (en) 1997-06-19
AU5883594A (en) 1994-08-15
HRP940110A2 (en) 1996-12-31
FI940218A (fi) 1994-07-19
NO952832L (no) 1995-07-28
DE69409360D1 (de) 1998-05-07
FI111727B (fi) 2003-09-15
HU221505B (en) 2002-10-28
NL300003I2 (nl) 2000-08-01
AP522A (en) 1996-09-05
DE69409360T2 (de) 1998-07-23
SK89595A3 (en) 1996-04-03
YU1894A (sh) 1997-01-08
SG45131A1 (en) 1998-01-16
UA42707C2 (uk) 2001-11-15
KR960700259A (ko) 1996-01-19
AP9400610A0 (en) 1994-01-31
RU2125059C1 (ru) 1999-01-20
NO2001010I1 (no) 2001-07-02
BR1100033A (pt) 2000-06-20
HU9400131D0 (en) 1994-05-30
EP0677054A1 (en) 1995-10-18

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