JP2837958B2 - 抗寄生虫剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗寄生虫剤に関し、特に５位にアルキリデン
置換基を有するアベルメクチンおよびミルベマイシンに
関係する化合物に関する。

アルベクチンは、これまでにＣ−076化合物として言
及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群である。
これらは、水性栄養培地において微生物ストレプトマイ
セス アベルミティリス（Streptomyces avermitilis）
の特定菌株を発酵させることにより作られる。発酵によ
り得られるこれらの化合物の調製および構造は、英国特
許第1573955号明細書に記載されている。ミルベマイシ
ンは、13位に糖残基を欠いた構造的に類似のマクロライ
ド抗生物質である。これらは、たとえば英国特許第1390
336号およびヨーロッパ特許第0170006号明細書に記載さ
れているように、発酵により製造される。

最初のＣ−076アベルメクチンに関連する化合物はま
た、アベルメクチン産生微生物の発酵によっても調製さ
れうる。たとえば、ヨーロッパ特許第0214731号および
第0317148号明細書には、発酵培地においてある種の酸
の存在下に発酵により25位に異なった置換基を有するＣ
−076アベルメクチンに関連する化合物の産生が記載さ
れている。

これらの発酵誘導化生成物に加えて、多数の刊行物に
はこれら生成物から半合成的に誘導化されるものであっ
てその多くが有用な抗寄生虫特性を有する化合物が記載
されている。この化学の幾つかは、マクロライドアンチ
バイオティックス（Macrolide Antibiotics）、オオム
ラ エス（Omura S.）編、アカデミックプレス（Academ
ic Press），ニューヨーク（1984）およびデービス、エ
ッチ、ジィ（Davis,H,G.）およびグリーン、アール．エ
ッチ．（Green,R.H.）、ナチュラル プロダクツ リポ
ート（Natural Products Reports）（1986）,3,87−121
およびChem Soc Rev（1991）,20,211−269および271−2
39に研究されている。

アベルメクチンまたはミルベマイシン骨核における様
々な位置での置換基の異なった組合せに言及している別
の刊行物としては、ヨーロッパ特許第317148号、340932
号、355541号、350187号、410165号、259779号および25
4583号；ドイツ国特許第2329486号および英国特許第216
6436号である。

５位にアルキリデン置換基を有するアベルメクチン誘
導体は知られておらず、またこのような化合物を製造で
きる方法も報告されていない。サンキョウ（Saynkyo）
の日本特許出願第86−94754号（公開第87−252788号）
には５位にメチリデン置換基を有するミルベマイシンお
よびアグリコン誘導体を記載しているが、しかしそれら
を作る方法は、使用される酸性条件下ではモノサッカラ
イドが加水分解により除去されるので、同様に置換され
たアベルメクチンまたはアベルメクチンモノサッカライ
ドを作るために使用されることはできない。

ここにおいて、５位にアルキリデン置換基を有するア
ベルメクチン誘導体およびそのモノサッカライドが調製
されることができそしてこれらの化合物の特定のものが
予期せぬ抗寄生虫特性を有し、特に猫および犬の重要な
節足動物寄生虫に対し高性能の特性を有することが見出
された。さらに、これらは公知のアベルメクチンと比較
して哺乳動物に対する向上した安定性を有する。

本発明によれば、抗寄生虫活性を有する式（Ｉ）で表
される化合物は、次式： （式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結
合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立し
てＨまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はＨ、C₁−C₈アルキ
ル、C₂−C₈アルケニル、アルアルキル、C₂−C₈アルカノ
イル、C₃−C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイ
ルまたはカルバモイルであり； R²が次のもの： （ａ） α−枝分かれC₃−C₈アルキル、アルケニル、ア
ルコキシ−アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α
−枝分かれC₄−C₈アルキニル基；（C₅−C₈）シクロアル
キル−アルキル基（その際アルキル基はα−枝分かれC₂
−C₅アルキル基である）;C₃−C₈シクロアルキルまたはC
₅−C₈シクロアルケニル基（これらのいずれも場合によ
りメチレンまたは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくは
ハロゲン原子により置換されてもよい）；または飽和ま
たは完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一
つ以上のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換さ
れてもよい３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環で
あるか；または （ｂ） −CH₂R⁸（式中R⁸はＨ、C₁−C₈アルキル、C₂−C
₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、各アルキルまたはア
ルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシア
ルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいず
れも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；
またはR⁸はC₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロア
ルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレ
ンまたは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロゲン
原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または完
全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上
のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されても
よい３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；
またはR⁸は式SR⁹であってその際R⁹はC₁−C₈アルキル、C
₂−C₈アルケニル、C₃−C₈アルキニル、C₃−C₈シクロア
ルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換
フェニルであって該置換基がC₁−C₄アルキル、C₁−C₄ア
ルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は飽和
または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により
一つ以上のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換
されてもよい３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環
である）で表される基であり；または （ｃ） 一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基
により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上で
オキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換され
たC₁−C₆アルキル基、またはR²は（C₁−C₆）アルコキシ
−カルボニル基により置換されたC₁−C₅アルキル基であ
り、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭
素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続
し；または （ｄ） ＝CH₂または次式： （式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともＨであり;R¹⁰はＨでR
¹¹はC_1-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一
つがＨであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂−C₆ア
ルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくは
ヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、
C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチ
オ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、シアノ、アミノス
ルホニル、C₂−C₆アルカノイル、C₂−C₆アルコキシカル
ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁−C₄）アルキ
ルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もし
くは枝分かれ鎖でよい炭素原子数２−６のアルキレン基
である。）で表される基であり；または （ｅ） 場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチ
オ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノ
から選択される少なくとも一つの置換基で置換されても
よいフェニル基；またはR²は式（II）： （式中、Ｚは酸素、硫黄または−CH₂−であり、a,b,cお
よびｄは各々独立して0,1または２であり;a,b,cおよび
ｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R⁶はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； そしてR⁷はCH₃,−CH₂−OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定
義のものであり、または−CH₂Xであり、その際Ｘはハロ
ゲン原子であり：そして R³は次式： で表される基であり、その際R⁵はＣ−４″またはＣ−
４′に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C₁−C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオ
キシ、アロイルオキシ、C₁−C₈アルコキシ、アミノ、Ｎ
−（C₁−C₈）アルキルアミノ、N,N−ジ（C₁−C₉）アル
キルアミノ、Ｎ−（C₁−C₉）アルカノイルアミノまたは
N,N−ジ（C₁−C₉）アルカノイルアミノであり； またはR⁵はＣ−４″またはＣ−４′に二重結合で接続
されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシ
イミノ、セミカルバジド、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルセミ
カルバゾノ、N,N−ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバゾ
ノ、（C₁−C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、
およびR¹²およびR¹³は独立してＨ、CN,CONH₂、C₁−C₆ア
ルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、O
H、C₁−C₆アルコキシまたはC₁−C₆アルキルチオ基で置
換されてもよいアリール基である。）で表される化合
物。

前記定義の全てにおいて、文脈が特に必要としない限
かぎり、３個以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖ま
たは枝分かれ鎖であり；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味し；そしてアリールは場合により一
つ以上のC₁−_４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基を意味する。

本発明の範囲内の化合物は以下のものを含む： ５−シアノメチリデン−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2; ５−カルバモイルメチリデン−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB2 ５−シアノメチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1aモノサッカライド； ５−メチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモ
ノサッカライド； ５−メチリデン−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1モノサッカライド； ５−メチリデン−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
2; および５−エチリデン−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2。

式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）の化合物から
調製されうる： （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は前記定義のもの
である。）。式（II）で表される化合物は、一般に相当
する５−ヒドロキシ化合物をたとえば二酸化マンガンを
用いて酸化し、基R¹−R⁷を必要ならば常法により保護す
ることにより調製される。これらの５−ヒドロキシ類似
物それ自身は、当該技術分野で公知の方法により調製さ
れうる。

不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン中にて低
温（−100℃〜０℃）で式（II）で表される化合物へ式R
¹³R¹²C＝PPh₃で表されるリンイリドを添加すると、式
（Ｉ）で表される化合物が製造される。リンイリドは、
塩基の存在下に式R¹³R¹²CH⁺＝PPh₃X^-（式中、X^-はハラ
イドイオンである）で表される化合物から公知方法を用
いて調製されうる。これに代わり、式R¹³R¹²CHP（Ｏ）
（OR¹⁵）_２（式中、R¹⁵はアルキル基である）で表され
る化合物は、最初に塩基で処理し、次いで式（II）で表
される化合物へ添加して式（Ｉ）で表される化合物を調
製してもよい。この反応はまた塩素化有機溶媒と式R¹³R
¹²CHP（Ｏ）（OR¹⁵）_２で表される化合物おより相転移
試薬と式（II）で表される化合物を含む水性アルカリの
二相混液中で実施して、式（Ｉ）で表される化合物を形
成してもよい。

R¹²およびR¹³がカルバモイルである化合物を調製する
ことを望む場合、R¹²およびR¹³がシアノであるリンイリ
ドを使用して式（Ｉ）で表されるシアノメチリデン誘導
体を得、これを穏やかな条件下、たとえば雰囲気温度で
塩化メチレン中二酸化マンガンの存在下に加水分解す
る。

本発明化合物は、外部寄生虫が原因の様々な症状、特
に線虫として記載されている一群の寄生性蠕虫により最
も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および牛に深刻な経
済的損失を起こしならびに家畜および家禽類を襲う蠕虫
により起こされる様々な症状の治療に有効である。化合
物はまたヒトおよび様々な種類の動物に影響を与える他
の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Dirofi
laria）ならびに動物およびヒトに感染する様々な寄生
虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアンシロストマ（Ancy
lostoma）、ネカトール（Necator）、アスカリス（Asca
ris）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、トリキ
ネーラ（Trichinella）、トキソカラ（Toxocara）、カ
ピラリア（Capillaria）、トリクリス（Trichuris）、
エンテロビウス（Enterobius）および血液または他の組
織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラリア蠕
虫およびストロンギロイデス、トリキネーラおよびトキ
ソカラの腸管以外段階に対しても効果的である。

化合物はまた、特定の節足動物寄生虫、たとえばノ
ミ、マダニ（tick）、ダニ（mite）、シラミ、ハエ、噛
む昆虫および牛や馬に影響を与える移動性双翅目幼虫を
含む外部寄生虫による感染症の処置にも有効である。

化合物はまた家屋に住む害虫たとえばゴキブリ、イ
ガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺
虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動
物害虫たとえばハダニ、アブラムシ、青虫に対しおよび
移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。
我々は、本発明の範囲内の化合物が猫や犬の重要な節足
動物害虫に対して予想外に強力な作用を有することを見
出した。

式（Ｉ）で表される化合物は意図する特別の用途に対
しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係
する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与され
る。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または
筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれ
に代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤また
は液状水剤の形で経口投与されてもよく、または局所製
剤またはインプラント剤として投与されてもよい。局所
投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉末、ダスト、注
ぎかけ剤（pour−on）、スポット剤（spot−on）、噴射
剤（jetting fluid）、シャンプー、首輪、下げ札また
は皮帯を使用することができる。このような製剤は標準
的な獣医学的プラクティスにしたがって常法により調製
される。すなわち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、有
効成分を適当に微粉砕した希釈剤またはキャリヤーと混
合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデン
プン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを
含むことにより調製されうる。水剤は有効成分を分散剤
または湿潤剤とともに水溶液に分散させることにより調
製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形
で調製される。流し込みまたはスポット製剤は有効成分
を許容可能な液状キャリヤービヒクルたとえばブチルジ
ゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて
揮発性成分たとえばイソプロパノールを添加するかまた
は添加せずに溶解することにより調製される。これに代
わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、
動物の表面に有効成分の残りが残るようにカプセル封入
により調製されてもよい。これらの製剤は治療されるべ
き宿主動物の種類、感染の程度および型ならびに宿主の
体重に従って活性化合物の重量に関し変化するであろ
う。一般適には経口、腸管外および流し込み投与に対し
ては、１−５日の期間で一回投与または分割投与として
体重1kgあたり約0.001−10mgの投与が満足するであろう
が、しかしながらもちろんこれより低いかまたは高い投
与量範囲が指定される場合もあり、このようなものも本
発明の範囲内である。

これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されて
もよくこの目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプレ
ミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調製
されうる。

殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理する
ために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがっ
て、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等と
して使用される。

ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクティ
スにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与さ
れる。

本発明は以下の実施例により説明されるが、実施例中
“アベルメクチンB2"は23位にOH置換基を有し、22−23
位に単結合を有するアベルメクチンに関し、そして“ア
ベルメクチンB1"は22−23位に二重結合を有するアベル
メクチンに関し、“アベルメクチンB1a"は、アベルメク
チンB1に関してそして25位にsec−ブチル置換基を有す
るものに関する。アベルメクチンモノサッカライドは13
位にα−オレアンドロシル置換基を有するアベルメクチ
ン誘導体であり、アベルメクチン自身はこの位置に４′
−（α−オレアンドロシル）−α−オレアンドロシル基
を有するものである。

NMRスペクトルは、ブルカー（Bruker）300MHzスペク
トルメーターを用いて測定された。質量スペクトルは、
固体塩化ナトリウムを有するトリエチレングリコールの
サンプルマトリックスを用いてVGマーク（Mark）I 7070
E質量分光分析器において測定された。

実施例１ ５−シアノメチリデン−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（0.5g）、
ジメチルシアノメチルホスホネート（3.5ml）、1,3−ジ
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２−（1H）−ピリミ
ジノン（1ml）、塩化メチレン（50ml）および水（50m
l）中に水酸化ナトリウム（17g）が溶解している液を、
20℃にて0.5時間一緒に迅速に撹拌した。次いで、ジク
ロロメタン相を分離し、相分離紙に通して濾過し調製例
１の化合物（0.5g）を含むフラスコへ入れた、得られた
溶液を20℃にて0.5時間撹拌した。混液40℃で減圧下に
蒸発し、次いで塩化メチレン（50ml）に溶かし、次いで
飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）で洗浄した。有機相
を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下に
蒸発した、残渣をシリカゲル（50g）のクロマトグラフ
ィーにより精製した。溶出は、塩化メチレンとメタノー
ルの混液を用いて行った。メタノールの割合は、２リッ
トルらわたって０−７％まで増加した。50ml毎のフラク
ションを集め、生成物を薄相クロマトグラフィーにより
同定した（Rf＝0.3、塩化メチレン中溶液の５％メタノ
ール溶媒システムを用いて）。最終精製は、C18ゾルバ
ックス（Zorbax）（商標名、デュポン社）カラム（21mm
×25cm）を用いてメタノールおよび水（80:20）の混液
を流速9ml/分にて溶出することにより逆相HPLCにより達
成された。4.5mlフラクションを集め、フラクション118
から130まで合わせて、蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹
がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が４′−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシル
オキシであり、R⁴がＨであり、22,23−二重結合が不存
在であり、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²がCNであ
り、およびR¹³がＨである）で表される化合物が得られ
た。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有す
る： 質量スペクトル（FAB）:976（MK＋）． NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl3）ppm: 6.1 （s,1H）｝ Ｈ−３およびＨ−５ 6.12（s,1H）｝ 1.6 （s,3H,H−4a） 実施例２ ５−（カルバモイルメチリデン−25−シクロヘキシル）
アベルメクチンB2 実施例１からの生成物（250mg）を塩化メチレン（100
ml）に溶かし、そして二酸化マンガン（1.15g）を添加
した。得られた懸濁液を20℃で１日間撹拌した。次いで
さらに二酸化マンガン1gを添加し、撹拌を２日間続け
た。次いでさらに二酸化マンガン1gを反応混合物へ添加
し、撹拌を１週間続けた。次いで混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、濾液を蒸発した。残渣をC18ゾルバ
ックス（Zorbax）（商標名、デュポン社）カラム（21mm
×25cm）を用いてメタノールおよび水（75:25）の混液
を流速9ml/分にて溶出することにより逆相HPLCにより精
製した。関連フラクションを合わせると、式（Ｉ）（式
中、R¹がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が
４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンド
ロシルオキシであり、R⁴がＨであり、22,23−二重結合
が不存在であり、、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²がC
ONH₂であり、およびR¹³がＨである）で表される化合物
が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクト
ルを有する： 質量スペクトル（FAB）:994（MK＋）． NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm: 6.6 （s,1H）｝ Ｈ−３およびＨ−5a 6.2 （s,1H）｝ 1.6 （s,3H,H−4a） 6.2 （br.s.1H）｝カルバモイルの 5.5 （br.s.1H）｝ NH₂ 実施例３ ５−シアノメチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンBlaモノサッカライド 実施例１の方法により表題化合物を調製例２の化合物
から調製した。調製は、シリカゲル（30g）カラムクロ
マトグラフィーを用い塩化メチレン中の酢酸エチル混液
で溶出することにより達成した。酢酸エチルの割合は２
リットルにわたって０−40％まで増加した。Ｃ−18ゾル
バックス（商標名、デュポン社）カラム（21mm×25cm）
を用いてメタノールおよび水（81:19）の混液を流速9ml
/分にて溶出することにより逆相HPLCにより精製した。9
mlフラクションを集めた。フラクション70−80を合わせ
て式（Ｉ）（式中、R¹がＨであり、R²が２−ブチルであ
り、R³がＬ−オレアンドロシルオキシであり、R⁴がＨで
あり、二重結合が不存在であり、、R⁶およびR⁷がメチル
であり、R¹²がCNでありおよびR¹³がＨである）で表され
る化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMR
スペクトルを有する： 質量スペクトル（FAB）:790（MK＋）． 6.1 （s,1H）｝Ｈ−３およびＨ−5a 6.12（s,1H）｝ 1.55（s,3H,H−4a） 実施例４ ５−メチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチンBlaモ
ノサッカライド 窒素下に０℃にて乾燥テトラヒドロフラン中にメチル
トリフェニルホスホニウムブロミド（430mg）が溶解し
ている撹拌液ヘブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6M,
0.75ml）を添加した。懸濁液を０℃で15分間撹拌し、次
いで乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の調製例２の化
合物（140mg）を添加した。冷却浴を除去し、撹拌した
混合物を20℃まで温めた。この温度で１時間撹拌後、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）へ添加
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、次いで濾過し、蒸発した。残渣を
逆相HPLCにより精製した。カラムはC18ゾルバックス
（商標名、デュポン社）（21mm×25cm）を用いてメタノ
ールおよび水（86:14）の混液を流速9ml/分にて溶出し
た。9mlフラクションを集め、フラクション58−64を合
わせて蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹がＨであり、R²が
２−ブチルであり、R³がＬ−オルアンドロシルオキシで
あり、R⁴がＨであり、二重結合が不存在であり、、R⁶お
よびR⁷がメチルであり、R¹²およびR¹³がＨである）で表
される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量および
NMRスペクトルを有する： 質量スペクトル（FAB）:749（MNa＋） NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm: 5.55（br.s.,2H,H−5a） 1.9 （br.s.,3H,H−4a） 実施例５ ５−メチリデン−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンＢモノサッカライド 実施例４の方法により、表題化合物を調製例３の化合
物から調製した。精製は、シリカゲル（150g）カラムク
ロマトグラフィーを用い、ヘキサンで次いで塩化メチレ
ン、次いで酢酸エチルで溶出することにより達成した。
関連フラクションを集め、蒸発すると、組成生物760mg
が得られた。さらに精製すると、逆相HPLCにより、ダイ
ナマックス（Dynamax）Ｃ−18（商標名、ライニン（Rai
nin）））カラム（41.4mm×25cm）を用いてメタノール
および水（88:12）の混液を流速40ml/分にて溶出した。
フラクション29−34を合わせて蒸発すると、式（Ｉ）
（式中、R¹がＨであり、R²がシクロヘキシルであり、R₃
がＬ−オレアンドロシルオキシであり、R⁴がＨであり、
二重結合が不存在であり、R⁶およびR⁷がメチルであり、
R¹²およびR¹³がＨである）で表される化合物が得られ
た。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有す
る： 質量スペクトル（FAB）:775（MNa＋）． NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm 5.57（br.s.,2H,H−5a）． 1.95（br.s.,3H,H−4a）． 実施例６ ５−メチリデン−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例４の方法により、表題化合物を調製例１の化合
物から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーに続い
て粗生成物80mgを単離した。これをさらに逆相HPLCにか
けダイナマックスＣ−18（商標名、ライニン）カラム
（41.4mm×25cm）においてメタノールおよび水（85:1
5）の混液を流速40ml/分にて溶出することにより精製し
た。30mlフラクションを集め、そしてフラクション35−
44を合わせて蒸発すると、式（Ｉ）（式中、R¹がOHであ
り、R²がシクロヘキシルであり、R³が４′−（アルファ
−Ｌ−オルアンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシルオキ
シであり、R⁴がＨであり、22,23二重結合が不存在であ
り、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²およびR¹³がＨであ
る）で表される化合物（130mg）が得られた。化合物は
特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する： 質量スペクトル（FAB）:930（MNH₄＋） NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm: 5.55（br.s.,2H,H−5a） 1.9 （br.s.,3H,H−4a） 実施例７ ５−エチリデン−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 表題化合物を実施例６の方法により調製するが、しか
しメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに
エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用した。
生成物を逆相HPLCにかけ、Ｃ−18ゾルバックス（商標
名、デュポン社）カラム21mm×25cm）を用いてメタノー
ルおよび水（84:16）の混液を流速9ml/分にて溶出する
ことにより精製した。9mlフラクションを集め、フラク
ション86−90を合わせて蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹
がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が４′−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ−オルアンドロシル
オキシであり、R⁴がＨであり、22,23二重結合が不存在
であり、R⁵およびR⁷がメチルであり、R¹²がＨでありお
よびR¹³がメチルである）で表される化合物が得られ
た。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有す
る： 質量スペクトル（FAB）:949（MNa＋）． NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm: 5.55（br.s.,1H,H−5a） 2.15（br.s.,3H,H−5b） 2.0 （br.s.,3H,H−4a） 調製例１ ５−ケト−25−シクロヘキシルアベルメクタンB2 ジエチルエーテル（50ml）中に二酸化マンガン（3g）
が懸濁している液ヘヨーロッパ特許第214731号（EP−Ａ
−214731）に記載されているように得られた25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2（2g）を添加した。添加物を
１日撹拌し、そしてさらに二酸化マンガン（3g）を添加
した。さらに次の日中20℃で撹拌した後、さらに三番目
の二酸化マンガンを添加し、混合物を三日目中撹拌し
た。次いで二酸化マンガンをセライトを通して濾過する
ことにより除去し、濾液を蒸発すると表題化合物0.6gが
得られ、これは特徴的な質量およびNMRスペクトルを有
する： 質量スペクトル（FAB）:937（MNa＋）． NMRスペクトル（300MHz）：δ（CDCl₃）ppm: 6.6 （br.s.1H,H−３） 1.9 （br.s.,3H,H−4a） 調整例２ ５−ケト−22,23−ジヒドロアベルメクチンBlaモノサッ
カライド 調整例１の方法により、表題化合物が米国特許第4199
569号に記載されているように得られた25−（２−ブチ
ル）−22,23−ジヒドロアベルメクチンBlaモトサッカラ
イドから調整された。

調整例３ ５−ケト−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンBlモノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンBl（9.9g）をトル
エン（11）に溶かし、ウイルキンソン触媒（トリフェニ
ルホスフィンロジウム（Ｉ）クロリド）（9.25g）を添
加した。溶液を室温にて50psiの水素圧で大きなパール
（Parr）シェーカー中で水素添加した。３時間後、反応
容器の圧力を抜き、12時間放置後、さらに触媒（5g）を
添加しそして出発物質が残らなくなってからさらに２時
間水素添加した。溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固し、
残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ塩化メチレンで
次いで塩化メチレン：メタノール9:1で溶出した。生成
物を次いでシリカ（200g）クロマトグラフィーにかけ塩
化メチレン：メタノール19:1で溶出すると、溶媒を減圧
下に蒸発後、不純物の22,23−ジヒドロ−25−シクロヘ
キシルアベルメクチンBlが褐色の泡状物（10g）として
得られた。この物質をイソプロパノール（200ml）と硫
酸（2ml）の混合液に溶かし、褐色溶液を室温で15時間
撹拌し、次いで氷と水の混合物（500ml）へ注入し、塩
化メチレン（３×200ml）で抽出した。有機相を飽和炭
酸水素カリウム溶液（100ml）、水（２×50ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発す
ると粗製ガム状物が得られ、これをシリカクロマトグラ
フィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：酢酸エ
チル2:1で溶出すると22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンBlモノサッカライドが得られた。こ
の化合物を無水ジエチルエーテルに溶かし溶液を二酸化
マンガンとともに撹拌すると表題生成物が得られた。

フロントページの続き (72)発明者 ギブソン，スティーヴン・ポール イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ウィッティ，マイケル・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 昭62−252788（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29590（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−160983（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−288882（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 493/00 - 493/22 C07H 17/08 A61K 31/365 A61K 31/70 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ）： （式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結
   合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立し
   てＨまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はＨ、C₁−C₈アルキ
   ル、C₂−C₈アルケニル、アルアルキル、C₂−C₈アルカノ
   イル、C₃−C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイ
   ルまたはカルバモイルであり； R²が次のもの： （ａ） α−枝分かれC₃−C₈アルキル、アルケニル、ア
   ルコキシ−アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α
   −枝分かれC₄−C₈アルキニル基；（C₅−C₈）シクロアル
   キル−アルキル基（その際アルキル基はα−枝分かれC₂
   −C₅アルキル基である）;C₃−C₈シクロアルキルまたはC
   ₅−C₈シクロアルケニル基（これらのいずれも場合によ
   りメチレンまたは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくは
   ハロゲン原子により置換されてもよい）；または飽和ま
   たは完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一
   つ以上のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換さ
   れてもよい３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環で
   あるか；または （ｂ） −CH₂R⁸（式中、R⁸はＨ、C₁−C₈アルキル、C₂
   −C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、各アルキルまたは
   アルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシ
   アルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アル
   キル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のい
   ずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよ
   く；またはR⁸はC₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シク
   ロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメ
   チレンまたは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロ
   ゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和また
   は完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ
   以上のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換され
   てもよい３−６員の酸素または硫黄含有複素環式環であ
   り；またはR⁸は式SR⁹であってその際R⁹はC₁−C₈アルキ
   ル、C₂−C₈アルケニル、C₃−C₈アルキニル、C₃−C₈シク
   ロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、フェニルまたは
   置換フェニルであって該置換基がC₁−C₄アルキル、C₁−
   C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は
   飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合に
   より一つ以上のC₁−C₄アルキル基またはハロゲン原子で
   置換されてもよい３−６員の酸素または硫黄含有複素環
   式環である）で表される基であり；または （ｃ） 一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基
   により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上で
   オキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換され
   たC₁−C₆アルキル基、またはR²は（C₁−C₆）アルコキシ
   カルボニル基により置換されたC₁−C₅アルキル基であ
   り、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭
   素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続
   し；または （ｄ） ＝CH₂または次式： （式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともＨであり;R¹⁰はＨでR
   ¹¹はC_1-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一
   つがＨであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂−C₆ア
   ルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくは
   ヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、
   C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチ
   オ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、シアノ、アミノス
   ルホニル、C₂−C₆アルカノイル、C₂−C₆アルコキシカル
   ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
   トキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁−C₄）アルキ
   ルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もし
   くは枝分かれ鎖でよい炭素原子数２−６のアルキレン基
   てある。）で表される基であり；または （ｅ） 場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチ
   オ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノ
   から選択される少なくとも一つの置換基で置換されても
   よいフェニル基； またはR²は式（II）： （式中、Ｚは酸素、硫黄または−CH₂−であり、a,b,cお
   よびｄは各々独立して0,1または２であり;a,b,cおよび
   ｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R⁶はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； そしてR⁷はCH₃,−CH₂−OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定
   義のものであり、または−CH₂Xであり、その際Ｘはハロ
   ゲン原子であり：そして R³は次式： で表される基であり、その際R⁵はＣ−４″またはＣ−
   ４′に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、C₁−C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオ
   キシ、アロイルオキシ、C₁−C₈アルコキシ、アミノ、Ｎ
   −（C₁−C₈）アルキルアミノ、N,N−ジ（C₁−C₉）アル
   キルアミノ、Ｎ−（C₁−C₉）アルカノイルアミノまたは
   N,N−ジ（C₁−C₉）アルカノイルアミノであり； またはR⁵はＣ−４″またはＣ−４′に二重結合で接続さ
   れそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイ
   ミノ、セミカルバジド、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルセミカ
   ルバゾノ、N,N−ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバゾ
   ノ、（C₁−C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、
   およびR¹²およびR¹³は独立してＨ、CN,CONH₂、C₁−C₆ア
   ルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、O
   H、C₁−C₆アルコキシまたはC₁−C₆アルキルチオ基で置
   換されてもよいアリール基である。）で表される化合
   物，
2. 【請求項２】R⁴がＨであり、R¹がOHである請求項１の化
   合物。
3. 【請求項３】R²がイソプロピル、sec−ブチルまたはシ
   クロヘキシルである請求項１の化合物。
4. 【請求項４】R⁵が−OHである請求項１〜３のいずれか１
   項の化合物。
5. 【請求項５】R¹²およびR¹³の一方がＨであり、他方が
   Ｈ、メチル、シアノまたはカルバモイルである請求項１
   〜４のいずれか１項の化合物。
6. 【請求項６】つぎの化合物： ５−シアノメチリデン−25−シクロヘキシルアベルメク
   チンB2; ５−カルバモイルメチリデン−25−シクロヘキシルアベ
   ルメクチンB2 ５−シアノメチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチ
   ンB1aモノサッカライド； ５−メチリデン−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aモ
   ノサッカライド； ５−メチリデン−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
   ロアベルメクチンB1モノサッカライド； ５−メチリデン−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
   2;または ５−エチリデン−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 である請求項１の化合物。
7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項の化合物およ
   び薬剤上許容されうる担体または賦形剤とからなる医薬
   または獣医薬用の抗寄生虫剤組成物。
8. 【請求項８】式（II）： （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１〜５の
   いずれか１項のものである。）で表される化合物を式R
   ¹³R¹²C＝PPh₃（式中、R¹²およびR¹³は請求項１〜５のい
   ずれか１項に定義されたものであり、Phはフェニルであ
   る。）で表される化合物と反応させることからなる請求
   項１〜６のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物の
   製造方法。
9. 【請求項９】反応を不活性有機溶媒中にて温度−100℃
   〜０℃で実施する請求項８の製造方法。
10. 【請求項１０】R¹²およびR¹³がシアノであり、シアノ基
    が続いて加水分解によりカルバモイルへ転化される請求
    項８または９の製造方法。