JPS6136286A - Ｃ‐８ａ‐オキソ‐アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 用語アベルメクチン（以前にＣ−０７６として表わした
）は、ストレプトミセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ　）のアベル
メクチン産生歯及びその誘導株の発酵液から単離した一
連の化合物を記述することに使用される。培養の形態学
的特徴は、米国特許第４．．３１０，５１９号に完全に
記載されている。

アベルメクチン化合物は、１３位が４′−（α−Ｌ−オ
レアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基で置換
された一連のマクロライドである。アベルメクチン化合
物及びその本発明の誘導体は非常に高度の駆虫及び抗寄
生虫活性を持つ。

発酵液から単離したアベルメクチン系化合物は次の構造
式： （式中、Ｒは構造式： の４’−（α−１−オレアンドロシル）−α−１−オレ
アンドロシル基であり、また破線は単結合捷たは二重結
合を示し；Ｒ１は水酸基であって当該破線が単結合を示
す場合にのみ存在し；Ｒ２はイソプロピル基または第ニ
ブチル基であり；Ｒ３はメトキシ基または水酸基である
。）を有する。

八つの異なる主要な天然生産物であるアベルメクチン化
合物が存在し、それらには個別化合物の構造に基づいて
名称Ａ１ａ、　Ａ１ｂ、Ａ２ａ　、　Ａ２ｂ　、　Ｂ１
ａ　、　Ｂ１ｂ　、　Ｂ２ａ及びＢ２ｂが与えられてい
る。

前述の構造式における個別のアベルメクチン化合物を下
に示す。（Ｒは４′（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−Ｌ−オレアンドロースである）： Ｒ，Ｒ２Ｒ３ Ａ１ａ　　　　（二重結合）　　　　第ニブチル　　−
０ＣＨ３Ａ１ｂ（二重結合）　　　　イソプロピル　−
０ＣＨ３Ａ２ａ　　　　−ＯＨ第ニブチル　　−０ＣＨ
３Ａ２ｂ　　　　−ＯＨイソプロピル　−０ＣＲ３Ｂ１
ａ　　　　（二重結合）　　　　第ニブチル　　−０Ｈ
Ｂ１ｂ（二重結合）　　　　イソプロピル　−０ＨＢ２
ａ　　　　−ＯＨ第ニブチル　　−０ＨＢ２ｂ　　　　
−ＯＨイソプロピル　−ＯＨアベルメクチン化合物は一
般にａ及びｂ成分の混合物として単離される。そのよう
な化合物はＲ２置換基の性質においてのみ異なっており
、また小さな構造的差異はそのような化合物の単離方法
、化学反応性及び生物活性においてほとんど影響を与え
ないことが認められた。

アベルメクチンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂの２２．２３
−二重結合における水素添加またはアベルメクチンＢ２
ａ及び／またはＢ２ｂの２３＝水酸基の脱酸素は、その
混合物がイベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ　）と
して知られている２２゜２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂを与える。これらのジヒドロ
化合物の誘導体は、また本発明のための出発物質として
も使用される。

ミルベマイシン化合物は、１６員巨大環が存在する点で
前記のアベルメクチン化合物と類似している。しかしな
がら、そのような化合物は１３位に置換基が無く、２５
位（前記の構造に見られるようなＲ２基の位置）にメチ
ルまたはエチル基を持つ。そのようなミルベマイシン化
合物は、８ａ炭素原子を含むフラン環を保持する限度で
それらは本発明の範囲内にあると解釈されるべきである
。そのようなミルベマイシン化合物及びそれらの調製に
使用される発酵条件は、米国特許第３，９５０．３’６
０号に記載されている。さらにまた、１３−デオキシ−
アベルメクチンアグリコンはアベルメクチン天然生産物
から合成的に調製され、米国特許第４，１７１，１３４
号及び第４，１７３，５７１号に開示されている。この
ような化合物は２５位にメチル基またはエチル基よりむ
しろイソプロピル基または第ニブチル基を持つ点で幾つ
かのミルベマイシンと異なるミルベマイシンに極めて類
似している。

本発明は、８ａ炭素原子がケトン基に酸化されているア
ベルメクチン及びミルベマイシン化合物の誘導体に関す
る。それゆえ、そのようなアベルメクチン及びミルベマ
イシンの８ａ−オキソ誘導体を記述するのが本発明の目
的である。その他の目的は、そのような化合物を調製す
るための方法を記載することである。なお、その他の目
的は、そのような化合物の抗寄生虫剤としての用途を記
載することである。更にその他の目的は、以下の記載を
読むことにより明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造式を有する。

Ｒ。

式中、破線は単結合または二重結合を表わし；Ｒ１は破
線が単結合を示す場合のみＲ１が存在する条件において
Ｈ，＝Ｏ，低級アルカノイルオキシ基、またはＯＨであ
り； Ｒ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第ニ
ブチル基であり； Ｒ３はＯＨ，ＯＣＨ３または低級アルカノイルオキシ基
であり； 瓜は）（、ＯＨ，低級アルカノイルオキシ基、α−Ｌ−
オレアンドロシルオキシ基、α−Ｌ−オレアンドロシル
ーα−Ｌ−オレアンドロシル基、４′−低級アルカノイ
ルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基、または４“−
低級アルカノイル−４′−α−Ｌ−オレアンドロシルー
α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基；及びそれらのトリ
（低級アルキル）シリル基で保護されたヒドロキシ誘導
体である。

本明細書中で使用される用語気低級アルキル〃は、１〜
５個の炭素原子を持ち、直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わそうとするものである。そのようなアルキル基の
例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、第ニブチル基、ペンチル基などである。

用語気低級アルカノイル〃は、直鎖または分枝鎖の１〜
５個の炭素原子を含むアルカノイル基を包含しようとす
るものである。このようなアルカノイル基の例はホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレ
リル基などである。

用語気ハロゲン〃はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のハ
ロゲン原子を包含しようとするものである。

本発明のより好ましい化合物の例、及びそれらの生理的
に受容し得る塩は： ８ａ−オキソ−アベルメクチンＢ１ａ　／　Ｂ１ｂ　：
２２．２３−ジヒドロ−８ａ−オキソ−アベルメクチン
Ｂ１ａ　／　Ｂ１ｂ　： ２２、２３−ジヒドロ−４“、５−ビスフェノキシアセ
チル−８ａ−オキソ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂで
ある。

２５−イソプロピル基を持つアベルメクチン気り〃化合
物は、対応する２５−第二ブチル基を持つ−ａ〃化合物
と分離することが困難であシ、従ってそのような化合物
は一般に二つの化合物の混合物として単離される。それ
ゆえ本明細書におけるＢ１ａ　ＸＡ１ａなどのような％
ａ〃化合物の表示は、純粋な化合物の外に実際にある割
合の対応する囁ｂ〃化合物を含むものも定義すると解釈
される。もしくは、この混合物の表示はしばしばＢｉｔ
たはＢ２化合物として表わすか、またはＢ　１　ａ　７
’１３　ｌ　ｂ　−。

Ｂ２ａ　／　Ｂ２ｂなどのように％　ａｔｔ化合物を六
り〃化合物から斜線（１）で分離することによりなされ
る。希望するならば、純粋な１１ａ〃（２５−第二ブチ
ル）及びｓｓ　ｂｔｔ　（２５−イソプロピル）化合物
を、逆相の高速液体クロマトグラフのようなりロマトグ
ラフによる分離により得ることができる。

本発明の化合物は、適当な出発物質を酸化剤より好まし
くはジクロム酸ピリジンで酸化することにより調製され
る。反応は、天然生産物アベルメクチン化合物のような
出発物質または適当に置換されたその誘導体について行
なわれる。第二アルコール基のような容易に酸化される
基は、酸化の間当該技術分野に熟練した者に知られてい
る多くのアルコール保護基のいずれかを用いて保護され
なければならない。もしくは、８ａ−オキソ反応生産物
は更に反応を受けて８ａ位以外の位置の置換基が変化す
ることができる。

反応は、酸化剤の効果に対して反応しない溶媒の中で行
なわれる。Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒が適当である。

反応は一般に室温で１２〜４８時間実行されるが、温度
は０〜３５℃が適当である。一般に酸化剤は出発物質に
対して過剰に使用される。１〜２０モル過剰が受容可能
であり、また一般に約１０モル過剰が用いられる。生成
物は当該技術分野に熟練した者に知られている技術を使
用して単離される。

本発明の化合物のための基本的な出発物質は、前記にお
いて定義したアベルメクチン及びミルベマイシン発酵生
産物である。それゆえ、本発明の化合物のための多くの
出発物質を調製するために付加的な反応が要求されるこ
とは明らかである。特に、反応は４′、４“、４ａ１５
．１３．２２、及び２３位で行なわれる。反応させたく
ない水酸基を当該技術分野で知られた適当な保護基によ
り保護することが、しばしば必要であるかまたは望まし
い。

次いで、他の反応は分子の残りの部分に影響しないで実
行されることができる。その後、保護基が除去され、保
護されていない生産物が単離される。使用する保護基は
容易に合成されることができ、行なわれる反応によって
影響されることが無く、また分子のいづれの他の官能基
にも影響しないで容易に除去され得る物が理想的である
。本発明の保護された化合物は新規でありまた相当な駆
虫活性を持つことが注目される。それらは本発明の範囲
に含まれる。アベルメクチン及びミルベマイシンの形の
分子のための保護基のより好ましい一つの例は、トリー
置換基シリル基、より好ましくはトリアルキルシリル基
である。一つの特に好ましい例は、ｔ−ブチルジメチル
シリル基である。保護された化合物を調製する反応は、
ヒドロキシ化合物をジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性極性溶媒中で適当に置換されたハロゲン化シリ
ル、より好ましくは塩化シリルと反応することにより実
行される。イミダゾールが触媒として添加される。反応
は、０〜２５℃で１〜２４時間で完了する。５位の水酸
基の場合には、反応は０℃から室温の間で１／２〜３時
間で完了する。

この反応は上で記載した条件下で５位に選択的であり、
また他の水酸基が置換された位置においてはシリル化は
あったとしても極めてわずかである。２３−水酸基を保
護することが望まれる場合は、４”、５．２３−トリー
（フェノキシアセチル）誘導体を調製することができる
。温和な塩基性加水分解は高度に妨害された２３−〇−
置換基を残すが、５−及び４“−〇−フェノキシアセチ
ル基を加水分解してそれらを反応のために利用可能にす
る。

次いで５位は上で記載したようにｔ−ブチルジメチルシ
リル基で選択的に保護され、次いで４“基は反応を受け
ることができる。□シリル基は他の計画した反応が実行
されることができた後に除去されることができる。

一つまたは複数のシリル基は、酸、より好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の触媒量により
接触されて、シリル化合物をメタノール中で攪拌するこ
とにより除去される。反応は０〜５０℃で約１〜１２時
間で完了する。

前述の反応工程図で使用する他の出発物質はＡ１及びＢ
１化合物の２２．２３二重結合が単結合に還元された物
である。アベルメクチン出発物質の構造の分析から容易
に分るように、アベルメクチンＡ１及びＢ１系列の化合
物には五つの不飽和がある。それゆえ、気１〃系列の化
合物においては、２２．２３ジヒドロアベルメクチンを
選択的に調製するために、分子上にある残りの四つの不
飽和またはいづれかの他の官能基に影響しないで２２．
２３二重結合を還元することが必要である。特異的な水
素化の触媒、一連の不飽和の中で最も妨害の少ないそれ
を選択的に水素化する物を選択する必要がある。そのよ
うな選択的な水素化工程のためのより好捷しい触媒は式 ％式％）） （式中、Ｐｈはフェニル基であり、Ｙはハロゲンである
。）を持つ物である。還元工程はチャパラ（Ｃｈａｂａ
１ａ　）等に対する米国特許第４．１９９，５６９号に
完全に記載されている。

本発明の化合物を調製するために実行することのできる
その他の反応は、一つまたは二つのα−Ｌ−オレアンド
ロシル部分の選択的な除去〔ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ　
）等に対する米国特許第４，２０６，２０５号に記載〕
、または感受性のある水酸基の選択的なアシル化〔ムロ
ジク（Ｍｒｏｚｉｋ　）等に対する米国特許第４，２０
１，８６１号に記載〕である。

モノサッカライド及びアグリコンの両者を調製するため
に一般に適用できる反応条件は、アベルメクチン化合物
捷たは水素化されたアベルメクチン化合物を、水に混和
しやすい水性の酸性非求核性有機溶媒、より好ましくは
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシエチルエー
テルなどで水の濃度が容量で０．１〜２０％である溶媒
に溶解することを含む。濃厚な酸を水性有機溶媒に容量
で０．０１〜１０％の範囲で添加する。反応混合物を一
般に約２０〜４０℃、より好ましくは室温で６〜２４時
間攪拌する。より低い酸の濃度、約０，０１〜０．１％
では前記の反応条件下で主にモノサッカライドが生産さ
れるであろう。より高い酸の濃度、約１〜１０％では前
記の反応条件下で主にアグリコンが生産されるであろう
。中間の酸の濃度では一般にモノサッカライドとアグリ
コンとの混合物が生産されるであろう。生産物は単離さ
れ、混合物はカラムクロマトグラフィ、薄層調整用クロ
マトグラフィ及び高速液体クロマトグラフィ及びその他
の公知の技術のような技術により分離される。

前記の工程で使用可能な酸は硫酸、ハロゲン化水素酸、
リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸などの無機酸及び有機酸を含む。ハロゲン化水素酸
は、よシ好ましくは塩酸または臭化水素酸である。前記
の工程におけるより好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物のまたは水素化されたアベルメク
チン化合物のモノサッカライドまたはアグリコンを調製
するためのその他の操作は、モノサッカライド及びアグ
リコン用の異なる溶媒系を利用する。モノサッカライド
の調製のための操作は２０〜４０℃、より好ましくは室
温で６〜２４時間、イソプロパツール中容量で１％の濃
硫酸を使用する。アグリコンの調製のためには前述の条
件下でメタノール中容量で１％の濃硫酸が適当であるこ
とが分った。

この操作を２２．２３二重結合を含む出発物質に用いる
と、酸が接触する二重結合への溶媒の付加が起る可能性
がある。そのようなことが起った場合、その後の反応を
行なうためにクロマトグラフィによる精製により副産物
が除去されるであろう。

アシル化された化合物はアシル化の技術を使用して調製
される。その反応条件はアシル化される水酸基の反応性
によって変動するであろう。アシル化される水酸基が二
つ以上存在する場合は、混合物の形成を極小化するため
に異なる反応条件が用いられる。アシル化反応はムロジ
ク（Ｍｒｏｚｉｋ　）等に対する米国特許第４，２０１
，８６１号に完全に記載されている。

用いられるアシル化試薬は、一般に前記の低級アルカノ
イル基のハロゲン化物、より好ましくは塩化物が用いら
れる。すなわち、ハロゲン化低級アルカノイル試薬が一
般に用いられる。

さらに、アシル化試薬は無水物の形とすることができる
。ハロゲン化物試薬を用いて反応を行なう場合は、反応
進行中に遊離されるハロゲン化水素と反応して中和し得
る塩基性化合物を反応混合物に含有させることがしばし
ば有利である。トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどのよ
うな第三アミンがより好ましい。塩基性化合物は、遊離
されるハロゲン化水素の計算したモル数に対して等モル
量が要求される。しかしながら、過剰量は塩基性化合物
が溶媒として使用されている場合でも有害ではない。

アベルメクチンのＡ１化合物または水素化されたアベル
メクチンＡ１化合物の場合は、アシル化されることがで
きるのはただ一つの水酸基、４″水酸基のみである。モ
ノサッカライドまたはアグリコンの形成は、アシル化さ
れ得るただ一つの水酸基、すなわちそれぞれ４′または
１３の水酸基のみを残す。

アベルメクチンＡ１化合物の４／１．　４／及び１３の
水酸基の場合は、アシル化試薬を適当な溶媒、より好ま
しくはピリジンに溶解し、そしてアシル化試薬を添加す
る。反応は０℃乃至室温に４〜２４時間維持する。生成
物は公知の技術を使用して単離する。

Ａ２化合物は二つの利用可能な水酸基を４″位（４′位
または１３位）または２３位に持つ。

異なる水酸基は、反応条件を制御することによシ選択的
にアシル化することができる。

４“（４′または１３）モノアシル化合物は、前にＡ１
化合物のために記載した反応条件を使用して調製するこ
とができる。２３水酸基は４“（４′マたは１３）位よ
り反応性に乏しいので、温和な反応条件（０℃）は主に
モノアシル化合物を与えるであろう。反応混液を室温乃
至１００℃に１〜２４時間加熱すると４”（４′または
１３）、２３−ジアシル化合物を生成するであろう。も
し２３モモ 物を望むならジアシル化合物を水酸化ナトリウムのよう
々水性塩基と室温で１〜２４時間処理する。４“（４′
または１３）アシル基が加水分解されて２３モモ あろう。

Ｂ１化合物は二つの利用可能な水酸基を４′位（４′位
または１３位）及び５位に持つ。しかしながら、二つの
水酸基はピリジン中無水酢酸に対して同様な反応性を持
つ。ピリジン中アシルダンの反応がはソ室温で４〜２４
時間行なわれるとジアシル化合物が得られる。

反応が０℃で行なわれると４”　（４’または１３）及
び５モノモ 個々の化合物を得るためには、混合物をアルミナ捷たは
シリカゲルのクロマトグラフカラムまたは調製用クロマ
トグラフ板にかけ、そして個々の化合物が容易に単離さ
れる。さらに、高速液体クロマトグラフィのような技術
をアシル化化合物の混合物を分離するのに用いることが
できる。

Ｂ２化合物は、置換に利用可能な三つの水酸基を４″位
（４′位または１３位）、５位及び２３位に持っている
。種々な水酸基の相対的な反応性は、他の系列の化合物
におけるのと同様である。それゆえ、トリアジル化合物
を、室温乃至１００℃で反応を行なうことにより調製す
ることができる。４“（４′または１３）、５ジアシル
化合物は、室温より高くない温度で反応を行なうことに
より調製される。０℃においては４／／　（４／または
１３）及び５モモ記載したようにして分離できる。反応
の条件及び順序を変更することにより、また望ましくな
いアシル化合物を加水分離することによシ、モノ及びジ
アシル化合物のすべての組合わせを得ることができる。

例えば、２３アシル化合物を調製するためには、トリア
ジル化合物を前に記載したように水性塩基で加水分解し
て、４″（４′または１３）及び５アシル基を除去する
。０℃における２３モモ 合物のアシル化は結果としてジアシル化合物の混合物が
得られる。これらは容易に分離できるであろう。

Ｒ４が水素である化合物は、アベルメクチン出発物質か
ら以下に記載するようにして調製される。１３位におけ
る反応は、一般に他の前に記載した反応の前または後に
実行することができる。

１３位における一連の反応は、前に記載したようにα−
Ｌ−オレアンドロシルーα−り一オレアンドロース側鎖
の除去と共に始まる。

次いでアベルメクチンアグリコン化合物は、塩基の存在
下で適当に反応性のある塩化または臭化ベンゼンスルホ
ニルによりハロゲン化されて５ｔ１３−デオキシ−１３
−へローアベルメクチンーアグリコン〃化合物を生成す
る。

次いで、ハロゲンはトリアルキル水素化スズとの反応に
より除去されてＳＳ　１３−デオキシ−アベルメクチン
アグリコン化合物〃が生成される。１３−デオキシ化合
物の調製の操作は、チャパラ（Ｃｈａｂａ１ａ　）等に
対する米国特許第４，１７１，１３４号及び第４，１７
３，５７１号に詳細に記載されている。

２３−水酸基はジクロム酸ピリジン；塩化オキザリル−
ジメチルスルホキシド；無水酢酸−ジメチルスルホキシ
ド；クロム酸−ジメチルピラゾール；クロム酸；トリフ
ルオロメチル無水酢酸−ジメチルスルホキシド；クロム
酸−酢酸などのような酸化剤を使用して２３−ケトン基
に酸化されて＆が二〇である化合物を生成する。塩化オ
キザリル−ジメチルスルホキシドがより好ましい酸化剤
である。

以下に記載するように適当に保護された化合物が用いら
れる。反応はドライアイス浴温から室温の間、より好ま
しくはドライアイス浴温から０℃の間で行なわれ１〜２
４時間で完了する。反応は、出発物質が適度に溶解し且
つ酸化剤と反応しない任意の溶媒中で行なうことができ
る。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのような溶
媒が許容可能である。ジクロム酸ピリジンの反応のため
にはジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシトが
より好ましい。クロム酸−ジメチルピラゾールの反応の
ためには塩化メチレンがより好ましい。化合物は反応混
合物から当該技術分野で熟練した者に知られている方法
を使用して単離される。

本発明の新規な化合物は、ヒト及び動物及び農業におい
て駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤として
重要な殺虫活性を有する。

一般に寄生虫症として記載される病気または病気の群は
、動物宿主が嬬虫として知られる寄生虫によって感染さ
れることによる。寄生虫症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ
、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽のような家畜における流行
性で重大な経剤問題である。嬬虫の中で線虫と記載され
る虫の群は種々な動物の種類に対して広範囲で且つしば
しば重大な感染を引き起す。上に示した動物に感染する
線虫の最も一般的な属はへモンクス（Ｈａｅｍｏｎｃｈ
ｕｓ　）、オステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ　）
　、ネマトジル（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　）、　トキソカ
ラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、なある属は主として腸管を
侵すのに対して、他のへモンクス及びオステルタギアの
ような属は胃の中で優勢であり、更に他のジクチオカウ
ルスのような属は肺臓に見出される。なおその他の寄生
虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ組織などのような体
の他の組織及び器官に存在することができる。寄生虫症
として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰弱、体
重減少、腸管並びに他の組織及び器官の重大な損傷を導
き、若し治療をしないと感染宿主の死を招くことがある
。本発明のアベルメクチン化合物は予期しなかったこと
であるが、これら寄生虫に対して高度の活性を持ち）１
．さらにイヌのジロフイラリア（Ｄｉｒｏｆｉ１ａｒｉ
ａ　）、唱歯類のナマトスピロイデス（Ｎａｍａｔｏｓ
ｐｉｒｏｉｄｅｓ）、サイファシア（５ｙｐｈａｃｉａ
　）　、アスピクラリス（Ａｓｐｉｃｕ１ａｒｉｓ　）
、寄生バエ（ｔｉｃｋｓ　）、ダニ、シラミ、ノミ、イ
エバエ、ヒツジのルシリアーエス・ピー（Ｌｕｃｉｌｉ
ａ　ｓｐ、　）、咬癖性昆虫のような動物及び鳥類の節
足動物性外部ス・ピー（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ　ｓｐ　）
のような遊走性双翅類幼虫にも活性がある。

本発明の化合物はまた、人間に感染する寄生虫に対して
も有用である。人間の胃腸管の最も一般的な寄生虫の属
はアンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）、　
ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ　）、アスカリス、ストロ
ンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、　ト
リキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌ１ａ　）、ｒｏｂｉｏｓ
　）である。胃腸管の外の血液または他の組織及び器官
に見出される他の医学的に重要な寄生虫の属はウチレリ
ア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ　）、プルギア（Ｂｒｕｇｉ
ａ　）、　オンコセルカ（Ｏｎｃｈ。

ｃｅｒｃａ　）及び旦７　（Ｌｏａ　）、ドラカンクル
ス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）　　のような糸状虫及
び腸内寄生虫ストロンギロイデス及びトリキネラの腸外
期である。化合物はまたヒトに寄生する節足動物、咬癖
性昆虫及び他のヒトを悩ます双翅類害虫にも価値がある
。

これらの化合物はまた、アブラムシ、スラテラ・ニスｅ
ピー（Ｂ１ａｔｔｅｌ１ａ　　ｓｐ、　）、シミ、よう
々家庭害虫に対しても効果がある。

ス・ピ＋（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｓｐ、　　）　）
　、アブラムシ、（アシルチオシフオン・ニス・ピー（
Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎｅ　　ｓｐ、　）　）　
　のような農業植物の昆虫害虫に対して：バツタのよう
な湧走性直翅類及び植物組織に住む昆虫の幼若期に対し
ても有用である。化合物は土壌線虫及びｇｙｎｅ　　ｓ
ｐｐ、）のような植物寄生虫を抑制するための殺線虫剤
として有用である。これらの化合物は南部アワヨトウの
幼虫（Ｓｏｕｔｈｅｒｎａｒｍｙ　ｗｏｒｍ　）　　及
びメキシコ豆甲虫の幼虫（Ｍｅｘｉｃａｎ　　ｂｅａｎ
　　ｂｅｅｔｌｅ　　１ａｒｖａｅ　）のような他の植
物害虫に対して活性がある。

これらの化合物を、呻乳動物における駆虫剤として使用
する場合は、カプセル、巨丸剤または錠剤のような単位
投与形態により、または液体飲薬として、経口的に投与
することができる。飲薬は通常ベントナイトのような懸
濁剤及び湿潤剤などの賦形剤を加えた一般には活性成分
の水溶液、水懸濁液または水分散液である。一般に飲薬
はまた消泡剤をも含む。飲薬の組成は一般に活性成分を
約０．００１〜０．５重量係官む。より好ましい飲薬の
組成は、０．０１〜０．１重量係官むことができる。カ
プセル及び巨丸剤は殿粉、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、またはリン酸二カルシウムのような担体賦形剤
と混合された活性成分を含有している。

アベルメクチン化合物を乾燥した固形の単位投与形態で
投与することが望まれる場合は、通常活性成分の所望の
量を含むカプセル、巨丸剤または錠剤が用いられる。こ
れらの投与形態は、活性成分を適当な微細に分離した殿
粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性
ゴムなどのような希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／または
結合剤と密接且つ均一に混合することにより調製される
。そのような単位投与形態は治療を受ける宿主動物の型
、感染の型温度及び型並びに宿主の体重などの要因によ
り、それらの総重量及び駆虫剤の含有量に関して広範囲
に変動させることができる。

活性成分が動物飼料を経由して投与されるべき場合は、
それらは飼料中に密接に分散させるか、または上にかけ
るドレッシング（ｔｏｐ　　ｄｒｅｓｓｉｎｇ　）とし
て使用するか、または完成した飼料に更に添加するか若
しくは任意に別に与えることができるペレットの形とす
る。その他の方法として、本発明の駆虫剤は動物に対し
て非経口的、例えば活性成分を液体担体賦形剤溶解また
は分散して前胃内、筋肉内、気管内または皮下注射によ
り投与することができる。非経口投与のためには、活性
成分は受容可能な賦形剤、より好ましくは落花生油、綿
実油などのような種々な植物油と適当に混合される。ツ
ルケタール（５ｏｌｋｅｔａｌ　）、グリセロール　ホ
ルマール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｆｏｒｍａｌ　）を使用
する有機調製物のような他の非経口的賦形剤、及び水性
の非経口的組成をもまた使用することができる。活性の
一つまたは複数のアベルメクチン化合物は投与のだめの
非経口的組成に溶解するか懸濁され；そのような組成は
一般に活性化合物を０００５〜０゜５重量係含有する。

本発明の１駆虫剤は、寄生虫症の治療及び／′または予
防にその主な用途を見出すが、それらはまた他の寄生虫
、例えば家畜及び家禽における寄生バエ（ｔｉｃｋｓ　
）　、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬癖性昆虫のような
節足動物性寄生虫によって引き起される病気の予防及び
治療にも有効である。最良の結果を得るために使用され
るべき適量はもちろん、使用される特定の化合物、治療
を受ける動物の種類及び寄生虫感染またはまん延の型及
び型温度に依存する。一般に、本発明の新規な化合物に
ついては、動物の体重に７当り約０．００１〜１０■を
、総投与量を１〜５日のような比較的短い期間内に一度
にまたけ分割して経口投与することにより良好な結果が
得られる。本発明のより好捷しい化合物については、動
物に体重Ｋｑ当り約０．０２５〜ｏ、５ｍｑを一回投与
で与えることによりそのような寄生虫のすぐれた抑制が
得られる。反復処理は再感染と戦う要求に応じて施され
、それは寄生虫の種類と用いられる農業技術に依存する
。これらの物質を動物に投与する技術は獣医学分野で熟
練した者に知られているものである。

こ＼に記載した化合物が動物の飼料の成分としてまたは
飲水に溶解または懸濁して投与される場合は、一つまた
は複数の活性化合物が不活性の担体または希釈剤の中に
密接に分散した組成物が提供される。不活性担体とは、
駆虫剤と反応しない物及び動物に対して安全に投力でき
る物を意味する。より好ましくは、飼料投与のための担
体は動物食料の成分であるかまたはあり得る物である。

適当々組成物は、活性成分が比較的大量に存在し、動物
に対する直接給餌及び飼料に対して直接または中間の希
釈若しくは混合段階を経た後の添加に適している飼料用
プレミックスまたは添加物を含む。そのような組成物に
適する典型的々担体または希釈剤は、例えばデイスティ
ラーズ・ドライド・グレインス（ｄｉｓｔｉｌｌｅｒｓ
’　ｄｒｉｅｄ　　ｇｒａｉｎｓ　）、トウモロコシ粉
、シトラス・ミール（ｃｉｔｒｕｓ　ｍｅａｌ　）、発
酵残渣、粉砕カキ殻、ホイート・ショーツ（ｗｈｅａｔ
　　５ｈｏｒｔｓ　）、　モラセス・ソリュブルス（ｍ
ｏ１ａｓｓｅｓ　　５ｏｌｕｂｌｅｓ　）、　コーン・
コブ・ミール（ｃｏｒｎ　　ｃｏｂ　ｍｅａｌ　）　、
エディプル・ビーン・ミル・フィード（ｅｄ１ｂｌｅ　
ｂｅａｎ　ｍ１ｌｌｆｅｅｄ）、　　粗びき大豆、粉砕
石灰石などを含む。活性な水素化されたアベルメクチン
化合物は、粉砕、攪拌、ひき割り、混和のような方法で
担体中に密接に分散される。活性化合物を約０．００５
〜２重量係含む組成物は、特に飼料プレミックスとして
適当である。動物に直接給餌される飼料添加物は活性化
合物を約０．０００２〜０．３　　重量係官む。

そのような添加物は、動物飼料に対して寄生虫病を治療
し抑制するために望まれる活性物質の濃度を持つ完成し
た飼料を与えるに必要な量が添加される。活性化合物の
所望の濃度は、使用する特定のアベルメクチン誘導体と
同様に上に述べた要因によシ変動するが、本発明の化合
物は所望の駆虫結果を得るために通常は飼料０．０’Ｏ
Ｏ０１〜０．００２％の間の濃度で給餌される。

本発明のアベルメクチン化合物はまた、農作物に対して
その成長中または貯蔵中に損害を与える農業害虫との戦
いにも有用である。

これらの化合物は、そのような農業害虫からの保護の効
果を与えるため、生長しているまたは貯蔵している農作
物に対して噴霧、撒布、乳剤などの公知の技術を用いて
適用することができる。

本発明の化合物の使用においては、個別の置換されたア
ベルメクチン成分を調製し、そして前述の形で使用する
ことができる。外に、二つ寸たけそれ以上の個々のアベ
ルメクチン成分の混合物、同様に本発明の化合物と親の
アベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化合物また
はアベルメクチンとは関係の無い他の活性化合物との混
合物を使用することもできる。

本工程の出発物質として役立つアベルメクチン化合物を
発酵液から単離するに際して、種々なアベルメクチン化
合物が等しくない量で製造されているのが認められるで
あろう。

特にｋｊ　ａＬＬ系化合物は対応するｔｓ　ｂｌＬ系化
合物より高い比率で得ることができる。Ｓ（ａＩＩ系列
とｔｔ　ｂｒｒ系列との差異は、アベルメクチン化合物
を通じて一定であり、２５位がそれぞれ第ニブチル基及
びイソプロピル基から成っている。もちろんこの差異は
、本反応のいずれ２をも妨害するものではない。特に＼
＼ｂ〃成分を関連するＮａ〃成分から分離する必要はな
いことができる。一般にＮｂ〃成分は重量で少数係存在
するのみであり、構造的差異が反応工程及び生物学的活
性に持つ影響は無視できるから、これらの密接に関連し
た化合物の分離は、行われない。

特に、本発明の化合物のだめの出発物質は、極めてしば
しば約８０％のアベルメクチンＢ１ａｔたけＡ１ａ及び
２０％のアベルメクチンＢ１ｂまたはＡ１．ｂの比率で
製造される。それゆえ本発明のより好ましい組成物は、
約８０％のｔｓ　ａ／７成分と２０１νｂ〃成分とを含
む物である。

次の実施例は本発明をより完全に理解するために提供さ
れるものであり；それらは本発明を限定するものと解釈
されるべきではない。

次の実施例において製造される置換されたアベルメクチ
ン誘導体は、一般に無定形固形物として単離され、結晶
性固形物としてではない。それゆえそれらは質量スペク
トル分析、核磁気共鳴、などのような技術を使用して分
析的に特徴付けられる。無定形であるため、化合物は鮮
明な融点で特徴付けられないが、しかしながら用いられ
るクロマトグラフ的及び分析的方法は化合物が純粋であ
ることを示している。

実施例１ １０　ｍＷ　（０，００９２ミリモル）の４″、　５．
７−〇−トリスー（トリメチルシリル）　２２．２３−
ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを０．５−の
乾燥したジメチルホルムアミドに懸濁し、室温で攪拌し
ながら３４．６７ｉｇ（０，０９２ミリモル）のジクロ
ム酸ピリジンと合せる。反応混合物を室温で２２．５時
間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、エーテルで三回
抽出する。合せたエーテル抽出液を水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥し真空下蒸発乾固して７．８　ｍｇのガラス
状物が得られる。ガラス状物を、調製用層状クロマトグ
ラフ板上で１０％テトラヒドロフラン及び０．３％エタ
ノール及び塩化メチレンで溶離して精製する。生成物の
帝は紫外線下で位置付けられ、展開用溶媒系を使用して
板から除かれる。溶媒を除去してガラス状物が得られ、
この物は８ａ−ケト−７−〇−トリメチルシリルー２２
．２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同
定される。

実施例２ ２．５−の乾燥したジメチルホルムアミドに溶解した５
　５　ｍｇ（０，０５０ミリモル）の４“、５−ジーＱ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒドロ−
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１８８■（０，５０ミ
リモル）のジクロム酸ピリジンと合せ、反応混合物を室
温で１９時間攪拌する。次いで、追加の１８８ｍｇ（０
，５０ミリモル）のジクロム酸ピリジンを添加し、室温
で更に２３時間攪拌を継続する。反応混合物を氷水で希
釈して全量を２５＋＋＋１！とじ、エーテルで四回抽出
する。合せたエーテル抽出液を水で三回、飽和食塩水で
一回洗浄し、乾燥し真空下で蒸発乾固して暗ガラス状物
が得られる。ガラス状物を、塩化メチレン９５％酢酸エ
チルで溶離する二枚の５００μ板上での調製用層状クロ
マトグラフにより精製する。生成物は紫外線下で位置付
けられ、その物質を塩化メチレン９１０％メタノールを
使用して除く。溶媒を除去して黄かつ色ガラス状物が得
られる。

生成物は３００ＭＨｚ核磁気共鳴により４“、５−ジー
０−１−ブチルジメチルシリル−８ａ−オキソ−２２，
２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同定
され乙。

実施例３ Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ ５０■（０，０５ミリモル）の５−０−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂを２．５−の乾燥したジメチルホルムアミ
ドに溶解し、１８８ｑ　（０，５ミリモル）のジクロム
酸ピリジンと合せた。反応混合物を室温で１９時間攪拌
し、それに追加の１８８■（０，５ミリモル）のジクロ
ム酸ピリジンを添加し、室温で更に２４時間攪拌を継続
した。反応混合物を２５−の水で希釈し、エーテルで五
目抽出し、水で三回、飽和食塩水で一回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して２７．８
ｑのガラス状物が得られた。ガラス状物を、二枚の５０
０μ調製用層状クロマトグラフ板上で塩化メチレン中２
０％酢酸エチルで溶離して精製した。生成物は紫外線下
で位置付けられ、酢酸エチルを使用して板から除き、６
．７■の生成物が得られた。これは３００ＭＨｚの核磁
気共鳴及び質量スペクトル分析を使用して５−〇−１−
ブチルジメチルシリルー８ａ−オキソ−２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同定された。

実施例４ ８．２■の５−０−　ｔ−ブチルジメチルシリル−８ａ
−オキソ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂをメタノール中パラートルエンスルホン酸の
１％溶液１．５−に溶解し、室温で１５分間静置した。

反応混合物を０．５−の飽和重炭酸ナトリウム溶液を含
む１〇−の氷水で希釈した。水性混合物をエーテルで四
回抽出し、合せた有機相を水で四回、飽和食塩水で一回
洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発乾固して６．８ｑのガラ
ス状物が得られた。ガラス状物を、一枚の゛厚さ２５０
μの調製用層状クロマトグラフ板上で塩化メチレン９１
０％テトラヒドロフラン、０，３％エタノールで溶離し
て精製した。四つの帯が紫外線下で確認され、塩化メチ
１２９１０％メタノールを使用して板から別々に単離し
た。同定された生成物は１．４■の５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ
−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド；１
．６■の５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−８ａ−オ
キソ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂ　；　０．２　Ｗの８ａ−オキソ−２２、２３−
ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカラ
イド；及び０．９１ａｇの８ａ−オキソ−２２，２３−
ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ　　であった
。

実施例５ １９　（１，１４ミリモル）の２２．２３−ジヒドロ−
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを１０−の乾燥しく４７
） た塩化メチレンに溶解し、ｏ１２５ｍｔ　＜　３．０８
ミリモル、２４３■）の乾燥したピリジンを添加した。

反応混合物を窒素ブランケット下で０℃に冷却し、１０
−の乾燥した塩化メチレン中０．３９ゴ（２，８０ミリ
モル、４７８■）の塩化フェノキシアセチルの溶液を４
５分間に渡って滴下した。反応混合物を更に３０分間攪
拌し、追加の０．１３ｍ　（１，５４ミリモル）のピリ
ジン及び５−の乾燥した塩化メチレン中０．２−（１，
４０ミリモル）の塩化フェノキシアセチル溶液を１０分
間に渡って滴下した。反応混合物を更に３０分間攪拌し
、激しく攪拌しながら氷水で希釈し、容量を１００−と
した。層を分離し、水層をエーテルで三日抽出した。合
せた有機相を水で五目、飽和食塩水で一回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮乾燥して土５９
ｔの淡黄色泡状物が得られた。生成物を１００９のシリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけ、塩化メチレン９１
０％酢酸エチルで溶離して分画１〜７０（１６ｄ分画を
採取）を分取し、また塩化メチ１２９４５％酢酸エチル
で分画７１〜１３１　（２０−分画を採取）を分取した
。生成物は分画２６〜６０に見出され、８７９〜の白色
泡状物が得られた。このものは３００ＭＨｚ　　核磁気
共鳴及び質量スペクトル分析により４“、５−ジー〇−
フェノキシアセチル−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１ａ／［ｂと同定された。

実施例６ ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５７．１〜（０，０５ミリモル）の４“、５−ジー０−
フェノキシアセチル−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを２．５−の乾燥したジメチルホ
ルムアミドに溶解し、ジクロム酸ピリジンの１８８■（
０，５ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を２０時
間攪拌し、それに追加の１８８７１ｖ（０，５ミリモル
）のジクロム酸ピリジンを添加し、反応混合物を更に２
４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して２５　ｍｇ
の容量とし、エーテルで近回抽出した。

合せた有機物層を水で近回、飽和食塩水で一回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して２
６．７■の淡黄色ガラス状物が得られた。ガラス状物を
、５％テトラヒドロフラン、０１５％エタノール及び塩
化メチレンで溶離する二枚の５００μシリカゲル板を使
用する調製用層状クロマトグラフィにより精製した。主
要バンドを塩化メチレン中１０係メタノールで抽出して
生成物を取り出した。

溶液を真空下で蒸発乾固して１７．２＋＋＋ｇの黄色泡
状物が得られた。これは核磁気共鳴スペクトルにより４
″、５−ジー０−フェノキシアセチル−８ａ−オキソ−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
と同定された。

実施例７ １１４．７＃ｇ（Ｑ。１ミリモル）の４″＋　５−ジー
０−フェノキシアセチル−アベルメクチンＢ１ａ／　Ｂ
１ｂを２．５−の乾燥したジメチルホルムアミドに溶解
し、１８ｋ　（０，５ミリモル）のジクロム酸ピリジン
と合せた。反応混合物を実施例６におけるように仕上げ
て８ａｍｇの無色ガラス状物を得、これを５％酢酸エチ
ル及び塩化メチレンで溶離する二枚の１０００μシリカ
ゲル板上での調製用層状クロマトグラフィにより精製し
、核磁気共鳴により４″、５−ジー０−フェノキシアセ
チル−８ａ−オキソ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと
同定される物が得られた。

実施例８ ンＢ　１　ａ／Ｂｌ　ｂ ２００ｍ！ｉ＋の５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／　Ｂ１
ｂを４−の乾燥したジメチルホルムアミドに溶解し、２
００■のジクロム酸ピリジンと合せた。反応混合物を２
４時間攪拌し、追加の２００Ｔｎｇのジクロム酸ピリジ
ンを添加し、反応混合物を更に４日間攪拌した。反応混
合物を実施例６におけるように仕上げて白色泡状物を得
、この物を二枚の１０００μ調製用層状クロマトグラフ
ィ板上に置き、シクロヘキサン：アセトンの８：２混合
液で溶離して三つの帯の物が得られた。最も遅い帯は、
その核磁気共鳴スペクトルにより５−０−ｔ−ブチルジ
メチル−シリル−８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ
−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同定された。

実施例９ １０■の５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−８ａ−オ
キソ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂを１−のメタノールに溶解し室温で攪拌した。２
０ｍＶのパラ−トルエンスルホン酸水利物を添加し、反
応混合物を６０分間攪拌した。８．５−の酢酸エチルを
添加し、混合物を２−の水及び０．５ｄの飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄した。同量の溶液を使用して洗浄を
繰り返した。次いで有機層を水で二回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、窒素気流中で蒸発乾固して７．　
Ｏｗｑのガラス状物が得られた。ガラス状物は厚さ２５
０μの調製用層状クロマトグラフィ板上で塩化メチレン
、テトラヒドロフラン及びエタノールの９０：１０：０
．３の混合液で溶離して精製した。０．５■の最も遅く
移動する帯は８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同定された。

実施例１０ １４２ｍｇの５−０−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを、実施例８の手順に
従って反応させると５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ−１３−
デオキシ−アベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグ
リコンが得られる。

実施例１１ ７ｍｇの５−〇　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−８ａ−オキソ
−アベルメクチンＢ　１　ａ／ｇ　１　ｂアグリコンを
、実施例９の手順に従って反応させると１３−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロ−８ａ−オキソ−アベルメクチ
ンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、破線は単結合または二重結合を示 し； Ｒ＿１は破線が単結合を示す場合のみ存在する条件にお
   いてＨ、低級アルカノイルオキ シ基、−ＯＨ、または＝Ｏであり； Ｒ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第
   二ブチル基であり； Ｒ＿３はＯＨ、ＯＣＨ＿３または低級アルカノイルオキ
   シ基であり； Ｒ＿４はＨ、ＯＨ、低級アルカノイルオキシ基、α−Ｌ
   −オレアンドロシルオキシ基、４′ −（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α− Ｌ−オレアンドロシルオキシ基、４′−低 級アルカノイル−α−Ｌ−オレアンドロ シルオキシ基、または４″−低級アルカノ イル−４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−
   オレアンドロシルオキシ基； 及びそれらのトリ（低級アルキル）シリ ル基で保護されたヒドロキシ誘導体であ る。） の化合物。 ２、２２，２３−ジヒドロ−８ａ−オキソ−アベルメク
   チンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３、２２，２３−ジヒドロ−４″，５−ビスフエノキシ
   アセチル−８ａ−オキソ−アベルメク チンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ４、８ａ−オキソ−アベルメクチンＡ１ａ及び／または
   Ａ１ｂである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、８ａ−オキソ−アベルメクチンＡ２ａ及び／または
   Ａ２ｂである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、８ａ−オキソ−アベルメクチンＢ１ａ及び／または
   Ｂ１ｂである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、８ａ−オキソ−アベルメクチンＢ２ａ及び／または
   Ｂ２ｂである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、Ｒ＿４がα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ９、８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメク
   チンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂモノサッカライドである
   特許請求の範囲第８項に記 載の化合物。 １０、Ｒ＿４が水素である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 １１、８ａ−オキソ−ミルベマイシンα＿１及び／また
   はα＿３である特許請求の範囲第１０項に記載の化合物
   。 １２、８ａ−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジ
   ヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂアグ
   リコンである特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １３、Ｒ＿４が−ＯＨである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 １４、８ａ−オキソ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
   クチンＢ１ａ及び／またはＢ１ｂアグリコンである特許
   請求の範囲第１３項に記載の 化合物。 １５、式； ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及び破線は特許請求
   の範囲第１項で示した意味を持つ。）の化合物 を８ａ位を８ａ−オキソ基に選択的に酸化 する酸化剤で処理することから成る特許請 求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 １６、寄生虫に感染された動物に特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物の有効量を投与す ることから成る寄生虫感染を治療する方法。 １７、不活性担体及び特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物を含有する寄生虫に感染され た動物の治療に有用な組成物。 １８、こん虫まん延の地域を特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物で処理することから成 るこん虫まん延を処理する方法。 １９、不活性担体及び特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物を含有するこん虫まん延の地 域の処理に有用な組成物。