JPH0374397A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

アベルメクチン誘導体

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JPH0374397A
JPH0374397A JP2141701A JP14170190A JPH0374397A JP H0374397 A JPH0374397 A JP H0374397A JP 2141701 A JP2141701 A JP 2141701A JP 14170190 A JP14170190 A JP 14170190A JP H0374397 A JPH0374397 A JP H0374397A
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JP
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avermectin
hydrogen
hydroxy
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JP2141701A
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Helmut Mrozik
ヘルムート ムロツイク
Peter J Sinclair
ペーター ジエー.シンクレア
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン(以前C−076と称された)という用
語は、ストレプト多セス・アベル実チリス(Strep
tomyces avermHNis)のアベルメクチ
ン産生株の発酵ブロスから単離された一連の化合物及び
その誘導体を表すために用いられる。培養物の形態学的
特徴は米国特許第4,310,519号明細書で詳細に
記載されている。アベルメクチン化合物はマクロライド
系であって、その各々は13位において4−(α−L−
オレアンドロシル)−αL−オレアンドロース基で置換
されている。アベルメクチン化合物及びその簡単な誘導
体は非常に高度の駆虫及び抗寄生虫活性を有している。
発酵ブロスから単離されたアベルメクチン系の化合物は
下記構造を有する: 上記式中Rは下記構造の4′−(α−L−オレアンドロ
シル)−α−L−オレアンドロシル基である: 0 上記式中破線は単又は二重結合を示ず;R1は水素又は
ヒドロキシであって、−上記破線が単結合を示す場合の
み存在する;R2はイソプロピル又は5ec−ブチルで
ある:R1はメトキシ又はヒドロキシである。
8種の異なるアベルメクチン天然産化合物が存在し、そ
れらは個々の化合物の構造に基づきAlaAlb、へ2
a、 A2b+ Bla、 Bib、 B2a及びB2
bと表示される。
前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のとおりである〔R基は4′−(αL−オレアンドロ
シル)−α−I7−オレアンドロースである〕 : C22″C23 1 2 1 (22,23−二重結合)  −5ec−ブチル(22
,23−二重結合) −イソプロピル(22,23=単
結合)   Oll  5ec−ブチル(22,23−
単結合)011  イソプロピル(22,23−二重結
合)  −5ec−ブチル(22,23−二重結合) 
−イソプロピル(22,23−二重結合)   OH5
ec−ブチル(22,23−単結合)011  イソプ
ロピル0CII。
CH3 0C1+3 CH3 OH iI Oll Oll アベルメクチン化合物はa及びb成分の混合物として通
常単離される。このような化合物はR2置換基の性質の
みが異なり、わずかな構造的異差ではかかる化合物の単
離操作、化学反応性及び生物活性に関してほとんど影響
を与えないことが判明した。
25−イソプロピル又は25−5ec−ブチル置換基を
有するこれらの天然アベルメクチンに加えて、他の分岐
鎖状又は環状の25−アルギル又は1 2 25−アルケニル置換基を有し場合により更に酸素、イ
オウ、窒素、ハロゲン等のようなヘテ1コ原子で置換さ
れた密接に関連する誘導体が文献で公知である。これら
の誘導体は欧州特許出願公開第0214731号及び第
0284176号明細書で詳細に記載されているような
発酵操作に様々な調整及び付加を施して得られる。
アベルメクチンは放射菌ス1〜レプトミセス・アベルミ
チリスを用いた微生物発酵産物である。これらの微生物
はアベルメクチン炭素鎖のほとんどの構成ブロツクとし
て酢酸及びプロピオン酸を用いるが、これは更に微生物
酵素で修正されて完全なアベルメクチン分子を生しる。
しかしながら、炭素C−25並びにこの炭素における2
−プロピル及び2−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン
酸単位から誘導されるのではなく、アミノ酸のLバリン
置換■、−イソロイシンから各々誘導されることが知ら
れている。これらのアミノ酸は対応2ゲト酸に脱アミノ
化され、しかる後これらは脱カルボキシル化されて2−
メチルプロピオン酸及び2−メチル酪酸を生しると考え
られる。次いでこれらの酸は、チェノら、アブスト・ペ
ーパ・アメ・ケミ・ソザ(186回、MBTD2819
83年)  (Chen et、 al、、 Abst
r、 Pap、 Am。
Chem、 Soc、 (186Mset、、 MBT
D28 、1983) )で報告されているように、直
接アベルメクチン構造中に取込まれて2−プロピル及び
2−ブチル25位置換基を形成する。欧州特許出願公開
第0214731号及び第0284176号明細書では
、S。
アベルミチリスの発酵ブロスへのシクロ吉草酸、シクロ
酪酸、2−メチル吉草酸、2−メチルヘキサン酸、チオ
フェン−3−カルボン酸その他のような他の酸の多量添
加により微生物にこれらの酸を基質として受容させて新
規25位置換基の形でこれらの酸を有する少量のアベル
メクチンを製造させうろことも開示された。このような
新規アベルメクチン誘導体の例は以下である; 25−(チエソー3−イルl−25−デ(2−ブチル)
アベルメクチンA2a 25−(シクロヘキサ−3−エニル)−25−デ3 4 (2−ブチル)アベルメクチンA2a 25−シク【コムキシル−25−デ(2−ブチル)アベ
ルメクチンA2a 25−(1−メチルチオエチル)−25−デ(2ブチル
〉アベルメクチンA2a 25−(2−メチルシクロプロピル)−25−デ(2−
)゛チル)アベルメクチンへ2a25−(2−ブテン−
2−イルl−25−デ(2ブチル)アベルメクチンBl
a 25−(シクロペンチル)−25−デ(2−メチル)ア
ベルメクチンBla 更に別のアベルメクチン誘導体は、〔ジュールマン(S
chulman) ら、ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス(Journal of Antibiot
ics)。
1985年、第38巻、第14.94−1498頁で記
載されるように〕シンフンジン(Sinefungin
)のような代謝阻害剤の添加又は〔ジュールマンらアン
チマイクロビアル・エージェンッ・アンド・ケモセラビ
ー(Antimicrobial八gents and
 Cへem。
therapy)、 1987年、第31巻、第744
747頁及びファイザー社(Pfizer Inc、)
の欧州特許出願公開第276.131号明細書で記載さ
れるように〕親株の変異のいずれかによってストレプト
旦セス・アベル旦ヂリス発酵の人工的修正を介し産生さ
れる。これらアベルメクチン誘導体の一部は更に修正さ
れ、1又は2つの、3′及び3″○−メチル基を欠いて
いる(ジュールマンら、ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス、  1985年、第38巻、第1494−
1498頁)。このような誘導体の例は以下である: 3′、3“−○−ビスデスメチルー25−シクロヘキシ
ル−25−デ(2−ブチル)アベルメクチンBla 3′、3“−〇−ビスデスメチルー25−シクロベンチ
ルー25−デ(2−ブチル)アベルメクチンBla 3′、3“−〇−ビスデスメチルー25−(3チエニル
)−25−デ(2−ブチル)アベルメクチンBla 3’、3″−0−ビスデスメチル−25−(35 6 フリル)−25−デ(2−ブチル)アベルメクチンBl
a 3’、3″−0−ビスデスメチル−25−<1メチルチ
オエヂル)−25〜デ(2−ブチル)アベルメクチンB
la 3”O−デスメチルアヘルメクチンBla/Bib3′
−0−デスメチルアベルメクチンBla/Bib発酵産
物は、改善された性質の抗寄生虫及び殺虫アナログを更
に得るため化学的に修正された。
科学的及び特許文献中におけるこのような操作の開示は
、スイソシャー、 M、 H,、ムロジグ。マクロライ
ド・アンチバイオティクス、オムラ、S。
編集、アカデミツク:ニューヨーク、1984年第55
3−606頁(FiSher、 M、11.、 Mro
zik、 tlMacrolide  Antibio
tics、  Omura、S、+Ed、八caへem
ic  :New York、  1984. pp5
53−606)及びデービス、H,G、、グリーン、R
,H,、ナショ・プロプ・レボ、1986年、第3巻、
第87−121頁(Dayies、 It、 G、、 
Green+ R,H,、Nat。
Prod、 Rep、、  1986. 3. 87−
1.21)で再検討されていた。
例えば、半合成アベルメクチン誘導体の群はアベルメク
チンB1の22.23−二重結合を特異的に水素添加す
ることにより得られ、非常に強力な駆虫及び抗寄生虫性
質を有する22.23−ジヒドロアベルメクチンB1誘
導体を生しる。他の例の半合成アベルメクチン誘導体は
8,9−オキシド基、4a−ヒドロキシ又はアシルオキ
シ基、23−ケl−基を有しており、これらはすべて強
力な抗寄生虫及び殺虫化合物である。
これらの化合物は、更に修正することなく又は適切な保
81基での保護後においてのみ適用反応条件下で修正さ
れない反応基を更に有する場合に本発明の化合物の出発
物質として用いられる。
本発明は、アベルメクチン又はアヘルメクチン単糖化合
物の外部オレアンドロース環がジアゾメタンの添加で4
“又は4′−オキソアへルメクチン(1)に修正された
アベルメクチン化合物の誘導体に関する。得られた化合
物は以上のメチレン基で同族体変換され、スピロエポキ
シド(n)及7 8 びペルヒドロオキセピン(1,IV:別々の開示の主題
)である(経路1)。スピロエポキシドは更に修正する
ことができる。このようにかかる化合物について記載す
ることが本発明の目的である。
かかる化合物の製造にとって有用な方法を記載すること
が本発明のもう1つの目的である。更にもうIつの目的
は駆虫、殺虫及び殺ダニ剤としてのかかる化合物の用途
について記載することである。
更に他の目的は以下の記載を読めば明らかになるであろ
う。
9 本発明の化合物は下記構造式を有する:である; R4は 上記式中22.23位の破線は単結合を表しかっRoは
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつR1は不存在である; R2はメチル、エチル又はα−分岐鎖C3Csアルキル
もしくはアルケニル基である;R3は水素、低級アルキ
ル又は低級アルカノイル1 R7はハロメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシメ
チル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキシ
メチル、アごノメチル、N−低級アルキルアミノメチル
、N、N−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級アルカ
ノイルアミノメチルである; R8はヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシである;
又は R7及びR1]は一緒になってメチレン又は−C1hO
−である: R1は低級アルキルである。
本発明の好ましい化合物は、以下のような前記構造式で
示される: 前記式中22.23位の破線は単結合を表しかつR3は
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつR+ は不存在である; RZはイソプロピル、5ec−ブチル又はα−分岐鎖C
3C8アルケニル基である; R3は水素である; R4は R5は 9 R6は水素又はメトキシである; 3 4 R6はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
シメチル、アミノメチル、N−低級アルキルアミノメチ
ル、N、N−ジ低級アルキルアミノメチル及び低級アル
カノイルアミノメチルである; R8はヒドロキシである;又は R7及びR8は一緒になってメチレン又は−CH20で
ある; R7はメチルである。
本発明の最も好ましい化合物は以下のような前記構造式
で示される: 前記式中22.23位の破線は単結合を表しかつR,は
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつR8は不存在である: R2はイソプロピル、5ec−ブチル又はα−分岐鎖C
3〜C6アルケニル基である; R3は水素である; R4は 3C R9は 9 R6は水素又はメトキシである; R7はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
シメチル、アミノメチル、N−低級アルキルアミノメチ
ル、N、N−ジ低級アルキルアミノメチル及び低級アル
カノイルアミノメチルである; 5 6 R6はヒドロキシである;又は R7及びR8は−・緒になってメチレン又は−CIhO
である; R9はメチルである。
本発明の好ましい化合物は下記化合物で更に示される: 4“−エキソメチレンアベルメクチンBla/Blb4
″、4″a−オキシド異性体a 4”−エキソメチレンアへルメクチンBla/Bib4
Lr 、  4 Lr a−オキシド異性体b4“−エ
キソメチレンアベルメクチンBla/Bib4″−ヨー
ドメチルアへルメクチンB1.a/Bib4“−フェニ
ルチオメチルアへルメクチンBla/ib 4“−エキソメチレンアへルメクチンB2a/B2b4
”、4″a−オキシド 4“−エキソメチレンアベルメクチンB2a/B2b4
″−ヨードメチルアへルメクチンB2a/B2b25−
シクロペンチル−25−デ(1−メチルプロピル)−4
”−エキソメチレンアベルメクチンBla−4″、  
4”a−オキシド22.23−ジヒドロ−4“−エキソ
メチレンアへルメクチンB1a/Blb−4“、4”α
−オキシlζ 本発明において“低級アルキル”という用語は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、メチル、ペンチル
、ヘキシル等のような直鎖又は分岐鎖いずれかの炭素原
子1〜6のアルキル基を含めた意味である。
“低級アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ
、ヘキソキシ等のような炭素原子1〜6の直鎖又は分岐
鎖いずれかのアルコキシ基を含めた意味である。
“低級アルカノイル”という用語は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル等のような炭素原子1〜6の直鎖又は分岐鎖いずれ
かのアルカノイル基を含めた意味である。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子のフ7 8 ソ素、塩素、臭素又はヨウ素を含めた意味である。
前記構造式は限定的立体化学性なしに示されている。し
かしながら、かかる化合物を製造するため用いられる合
成操作の過程において、かかる操作の生成物は立体異性
体の混合物となることがある。特に13位及び23位に
おける立体異性体はα又はβのいずれかに配向している
が、これはかかる基が各々分子の一般的平面の下又は上
に位置することを示している。このような各場合におい
てα及びβ−配置は双方とも本発明の範囲内に包含され
るとみなされる。
出発物質の製造 本発明の化合物にとっての最終的出発物質は前記アヘル
メクチン発酵産物である。更に、構造式中25位にR2
としてα−分岐鎖アルキル又はアルケニル置換基を有す
る他の微生物産生アヘルメクチン誘導体も欧州特許出願
第86305604.0  (公開第0214731号
)、第88300426.9号(第0276131号)
及び88300354 、3号(第0276103号)
明細書で記載されている。これらの化合物は本発明で特
許請求される化合物の出発物質として用いることもでき
る。R2置換基は本発明の化合物の製造に適用される反
応条件下で不活性であり、その結果これらの反応はこれ
らの変換アヘルメクチン誘導体の場合にも行いうる。追
加反応が本化合物を製造するために必要であることは明
らかである。特に、反応は5.22及び23位で行われ
る。
4″−ヒドロキシの酸化及びこうして生しる4“ケトン
の後置換の前にこれらの位置で必要な置換基をいずれも
形成させておくことが通常好ましい。このような操作で
通常望ましくない副反応を避けることができる。しかし
ながらこの技術は必要であり、所望であれば他の順序も
適用可能である。加えて前記の酸化及び置換反応に際し
ては、5位における酸化又は置換を避けるためかかる位
置でヒドロキシ基を保護しておくことが必要である。こ
の位置が保護される場合、反応は分子の残部に影響を与
えることなく4“又は4′位で行われる。いずれもの前
記反応の後で保護基は除去され、非保護生成物が単熱さ
れる。用いられる保護9 0 基は、容易に合成でき、4″及び4′位の反応で影響を
うけずかつ分子のいずれの他の官能基にも影響を与えず
除去しうる基であることが理想的である。アベルメクチ
ンタイプの分子に関する保護基の1つの好ましいタイプ
は三置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリル基で
ある。1つの特に好ましい例はt−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護化合物を製造する反応は、塩化メチレ
ン、ヘンゼン、]・ルエン、酢酸エチル、テI・ラヒI
・ロフラン、ジメチルホルムアミド等のような非プロト
ン極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハ
ライド、好ましくは塩化シリルと反応させて行われる。
副反応を最小に抑制するためには、反応途中で遊離され
る酸ハライドと反応する塩基が反応混合物中に含有され
る。好ましいアミン類はイミダソ′−ル、ピリジン又は
I・リコニチルアミンである。塩基はillされるハロ
ゲン化水素の量と等モル量で必要とされるが、しかしな
がら通常数当量のアミンが用いられる。反応はO℃以上
反応混合物の還流温度以下で攪拌され、!A〜16時間
で完了する。
シリル基は酸、好ましくはp−トルエンスルホンM−水
和物のようなスルホン酸−水和物で触媒化されたメタノ
ール中でシリル化合物を攪拌することにより除去される
。反応は0〜50°Cにおいて約0.5〜12時間で完
了する。一方、シリル基はテトラヒドロフラン中無水ピ
リジンーフソ化水素によるシリル化合物の処理で除去さ
れる。反応は0〜25℃において3〜24時間で完了す
る。
前記反応経路で用いられるもう1つの出発物質は22.
23−二重結合が単結合に還元された物質である。22
.23−二重結合の選択的水素添加にとって好ましい触
媒は下記式を有する触媒である: [((R1゜)、P)3RhY  ] 上記式中R1+1は低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル置換フェニルであり、Yはハロゲンである。還元
については米国特許第、4,199,569号明細書で
詳細に記載されている。
1 2 戦記反応経路で用いられる他の出発物質では単糖の製造
を要する。アベルメクチン化合物の単糖誘導体を製造す
るために適用されるプロセスは米国特許第4,206,
205号明細書で記載されている。
本反応では通常水性有機溶媒混合物中において出発二糖
を酸で処理する。水濃度0.1〜20容量%及び酸濃度
約0.01〜0.1%で優先的に単糖を生しる。
単糖の別の製造操作では20〜40°Cで6〜24時間
にわたりイソプロパノール中1%鉱酸溶液を用いる。硫
酸、リン酸等のような鉱酸が使用可能である。
すべての場合においてアベルメクチンの25位における
置換基は反応条件に不活性であり、この位置におけるア
ルギル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基等の存在はアベルメクチン誘導体の製造、単
離又は活性にほとんど影響を与えない。
が4′又は4″位で幻応ケトンに酸化されることを要す
る。操作中において、5位におけるヒドロキシ基の存在
はかかる基も酸化されないよう保護されることを要する
。23−ヒドロキシ基は反応しにくくかつ7−ヒドロキ
シ基も非常に反応しにくいため、それらは保護される必
要がない。保護中間体を製造するために用いられる操作
は前記されている。酸化反応は酸化剤として塩化オキサ
リル又は無水トリフルオロ酢酸及びジメチルスルホキシ
ドを用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われ
る。更に、N−クロロスクシンイミド及びジメチルスル
フィドも使用可能である。反応は−50〜−80°Cに
冷却しながら塩化メチレンに塩化オキザリル又は無水ト
リフルオロ酢酸及びジメチルスルホキシド(又は他の酸
化剤)を溶解しかつ酸化されるべきアベルメクチン化合
物の塩化メチレン溶液を滴下することにより進行する。
重力0は15分間〜1時間かけて行われ、しかる後トリ
エチルアミンが1〜15分間かけて滴下される。次いで
反応混合物は3〜1時間かけて室温ま3 4 で加温される。4″又は4′ケト化合物は当業者に公知
の技術を用いて単離される。
アベルメクチンの同族体変換はエーテル、テトヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン等のよう
な有機溶媒中におけるジアゾメタンのエーテル溶液での
4″−オキソアへルメクチンの処理により行われる。当
業者に公知の技術による簡単な蒸発及び単離で、4″−
エキソメチレンアベルメクチンB 1 a/B 1 b
−4″、4″aオキシド異性体a異性体−エキソメチレ
ンアへルメクチンBla/Bib−4″、4“α−オキ
シド異性体b、4′−〇−[2−(4−メトキシ7−メ
チルオキセピン−5−オンイル)〕アアベルメクチンl
a/Bib単糖、4′−○−〔2(5−オキソメチレン
−4−メトキシ−7−メチル−5,5α−オキソオキセ
ビニル)〕アベルメクチンBla/Blb単糖を含めた
メチレン同族体変換誘導体を得ることができる(経路1
)。
4″−エキソメチレンアへルメクチン及び4″ヨードメ
チルアベルメクチンはエーテル、テトラヒドロフラン等
のような有機溶媒中−78〜25℃で2〜12時間Sm
Iz又はYbIzでの4″−エキソメチレンアベルメク
チンB1−4″、4″a=オキシドの処理により製造す
ることができる。
生成物は当業者に公知の技術で単離及び精製される。
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアくド、ピリジン
等のような有機溶媒中ピリジン、1〜リエチルアミン等
のような添加塩基の存在又は非存在下及びジメチルアミ
ノピリジン、カリウムter tブトキシド等のような
添加触媒の存在又は非存在下でアルコール、アミン、メ
ルカプタン等のような求核剤による4″−エキソメチレ
ンアベルメクチンB 1 a/B 1 b−4,4″α
−オキシドの処理から対応4″α−置換アベルメクチン
誘導体を得る。一方、4“−ヨードメチルアへルメクチ
ンは4″−エキソメチレンアへルメクチンBla/Bi
b−4″、4“α−オキシドの代わりに用いることがで
きる。生成物は当業者に公知の技術で単離及び精製され
る。
5 6 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
に関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤
として有意の殺寄生虫活性を有している。
通常嬬虫病と呼ばれる疾患又は疾患群は嬬虫として知ら
れる寄生虫の動物宿主感染に起因している。嬬虫病はブ
タ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽の
ような家畜動物において一般的かつ深刻な経済的問題で
ある。嬬虫の中では線虫と呼ばれる生鮮が様々な動物種
で床机かつ頻繁に深刻な感染を引き起こす。上記動物に
感染する線虫の最も一般的な属はへモンカス(Haem
onchus)、トリコストロンギラス(Tricho
strongylus )、オステルタギア(Oste
rtagia )、ネマトジラス(Nematodir
us) 、、コオベリア(Cooperia )、アス
カリス(Ascaris)、ブノストマム(Bunos
 tomum)、エソファゴストマム(Oesopha
gostomum ) 、チャペルチア(Chaber
tia) 、)リフリス(Trichuris)、スト
ロンギラス(Strongylus) 、)リコネマ(
Trichonema) 、ジフトカララス(Dict
ocaulus)、カビラリア(Cpillaria)
 、ヘテラキス(Heterakis)、トキソカラ(
Toxocara)、アスカリジア(Ascar id
 ia)、オキシラリス(Oxyuris) 、アンシ
ロストマ(へncylostoma) 、ランシナリア
(Uncinaria) 、)キサスカリス(Toxa
scaris)及びパラスカリス(Parascari
s)である。これらのうち一部、例えばネマトジラス、
コオペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻撃し
、一方他の例えばヘモンカス及びオステルクギアは胃で
より優勢であり、他方他の例えばジフトカララスは肺で
みられる。更に他の寄生虫も心臓及び血液の管、皮下及
びリンパMi織等のような体内の他のMi織及び器官に
存在することがある。嬬虫病として知られる寄生虫感染
は貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組
織、器官への重度傷害を引き起こし、未治療のままだと
感染宿主の死を招く。本発明の水素添加アベルメクチン
化合物は、イヌの場合ジロフィラリア(Dirof 1
laria)、げつ歯頚の場合ネマトスビロイデス(N
ematospiroides) 、シフアジア(Sy
phacia)、アスピクルリス(Aspiculur
is) 、ヒフ ツジの場合マダニ、ダニ、シラ旦、ノく、クロバエのよ
うな動物及び鳥類の箱足外部寄生虫、ウシの場合ルシリ
ア種(Lucilia sp、)咬昆虫及びヒボダーマ
種(Ilypoderma sp、)のような移動性双
翅類幼虫、ウマの場合ガストロフィラス(Gastro
pl+1lus)、げっ歯頚の場合クテレブラ種(Cu
terebra sp、)に対して予想外に高い活性を
有する。
本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。ヒ1−の胃腸管において最も一般的な寄生虫属はアン
シロストマ、ネカクー (Necator)、アスカリ
ス、ストロンギロイデス(Stron((yloide
s)、1〜リキネラ(Trichinella )、カ
ピラリア、トリクリス及びエンテロビウス(Enter
obius )である。
血中又は胃腸管以外の他の組織及び器官でみられる他の
医学的に重要な寄生虫属はウチェレリア(Wucher
eria ) 、プルギア(Brugia) 、、オン
コセルカ(Onchocerca)、ロア(Loa)及
びドラクンクラス(Dracunculus)のような
後代虫並びに腸外段階の腸内虫ストロンギロイデス及び
トリキネラである。本化合物はヒトに寄生する節足動物
、ヒトに不快感を与える咬昆虫及び他の双翅性害虫に対
しても有益である。
本化合物はゴキブリのブラテラ種(Blatella 
sp、)、イガのチネオラ種(Tineola sp、
)、カッオブシムシのアッタゲナス種(Attagen
us sp、)及びイエバエのムスカ・ドメスチ力(M
usca domestica)のような家庭害虫に対
しても活性である。
本化合物はトリポリウム(Tribolium sp、
)、テネブリオ種(Tenebrio sp、)のよう
な貯蔵穀物及びハダニ〔テトラニクス種(Tetran
ychus sp、) )、アリマキ〔アシルチオシフ
オン種(Acyrthiosiphonsp、))のよ
うな農植物の昆虫害虫に対して、イナゴのような移動性
直翅類及び植物m織上で生育する成熟段階の昆虫に対し
ても有用である。本化合物は農業上重要なメロイドギネ
種(Meloidogynesp、)のような植物寄生
虫及び土壌線虫のコントロール用殺線虫剤としても有用
である。
これらの化合物はカプセル、ポーラスもしくは錠剤のよ
うな単位投薬形で又は哺乳動物で駆虫剤として用いられ
る場合には液体トレンチとして経9 0 口投与される。トレンチは通常ベントナイI・のような
懸濁化剤及び保湿剤又は同様の賦形剤と水中で一緒にさ
れた通常活性成分の溶液、懸濁液又は分散液である。通
常トレンチは消泡剤も含有している。トレンチ処方剤は
通常約0.001〜5重量%の活性化合物を含有してい
る。好ましいトレンチ処方剤は0.01〜0.1重量%
の活性化合物を含有している。カプセル又はポーラスは
デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン
酸二カルシウムのような担体ビヒクルと混合された活性
成分からなる。
乾燥固体単位投薬形としてアヘルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。
投薬形は活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー、崩壊
剤及び/又は結合剤、例えばデンプン、ラクト−ス、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と完全か
つ均一に混合することにより製造される。このような単
位投薬処方剤は、治療される宿主動物のタイプ、感染の
程度及びタイプ、宿主の体重のようなファクターに応じ
てそれらの総重量及び抗寄生虫剤の含量に関し様々に変
更しうる。
活性化合物が動物飼料を介して投与される場合、それは
飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシングとし
てもしくはペレツトの形で用いられ、しかる後最終飼籾
に加えられるか又は場合により別々に給餅される。一方
、我々の発明の抗寄生虫化合物は例えば反すう胃内、筋
肉内、気管内又は皮下注射によって非経口的に動物に投
与されるが、その場合活性成分は液体担体ビヒクル中に
溶解又は分散される。非経口投与の場合、活性物質は好
ましくはピーナツ油、綿実油等のように様々な植物油の
許容されるビヒクルと適切に混合される。
ソルケタール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤
及び水性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用
いられる。活性its又はアグリコンアベルメクチン化
合物は投与用の非経口処方剤中に溶解又は懸濁され、こ
のような処方剤は通常0、005〜5重量%の活性化合
物を含有する。
1 2 本発明の抗寄生虫剤ば蛎虫病の治療及び/又は予防に関
してそれらの主用途を有するが、それらは家畜動物及び
家禽において他の寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノミ
、ダニ及び他の咬昆虫のような箱足寄生虫により引き起
こされる疾患の予防及び治療に関しても有用である。そ
れらばヒI・を含めた他の動物で生しる寄生虫病の治療
についても有効である。最良の結果のために用いられる
最適の量は勿論用いられる具体的化合物、治療すべき動
物種、寄生虫感染及び侵襲のタイプ及び程度に依存して
いる。通常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体
重kg当たり約0.001〜IO■の経口投与で得られ
るが、このような全用量は1回で又は1〜5日間のよう
な比較的短期間で数回に分りて投与される。本発明の好
ましい化合物の場合、かかる寄生虫の優れたコントロー
ルは1回に約0.025〜0.5 mg / kg体重
を投与することにより動物で得られる。繰返し治療は再
感染に対抗するため必要に応し行われるが、寄生虫の種
類及び用いられる農業技術に依存している。これらの物
質を動物に投与する技術は獣医学分野の当業者に公知で
ある。本明細書で記載された化合物が動物飼料の一戒分
として投与されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁され
る場合には、活性化合物が不活性担体又は希釈剤中で完
全に分散された組成物が用いられる。不活性担体とは抗
寄生虫剤と反応せずかつ動物に安全に投与されるものを
意味する。好ましくは、飼料投与用の担体は動物糞の成
分そのものか又はそれであってもよいものである。
適切な組成物としては、′活性成分が比較的多量に存在
しかつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈
もしくはブレンドステソプ後における飼料への添加用に
適した飼料プレ多ックス又は補給物がある。このような
組成物に適した典型的担体又は希釈剤としては例えば華
留業者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残渣、粉砕カキ穀、小麦ショー1−1機密可溶化物、
コーン穂軸く−ル、食用豆ミル飼料、大豆粗粉、粉砕石
灰石等がある。活性アベルメクチン化合物はグラインデ
ィング、攪拌、貴リング又はタンブリン3 4 グのような方法で担体全体に完全分散される。約0.0
05〜2.0重量%の活性化合物を含有した組成物が飼
料プレミツクスに特に適している。直接動物に給餌され
る飼料補給物は約0.002〜0.3重量%の活性化合
物を含有している。
このような補給物は寄生虫病の治療及びコントロールに
とって望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えろる量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記ファクター及び用いられる具体的アベルメクチン誘
導体に応して様々であるが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を得るため通常飼料中0.00001〜O
,OO2%の濃度で給餌される。
本発明の化合物を用いる場合には、個々のアベルメクチ
ン成分が製造され、その形のまま用いることができる。
一方、2種以上の各アベルメクチン成分の混合物又は本
発明の化合物と無関係の他の活性化合物も使用可能であ
る。
本発明の化合物は農業害虫が生育する又は貯蔵中の作物
にダメージを与える農業害虫と戦う上でも有用である。
本化合物はこのような農業害虫から保護するためスプレ
ー、散剤、エマルジョン等のような公知技術を用いて生
育又は貯蔵作物に適用される。
下記実施例は本発明が更に十分に理解されるために示さ
れているが、それらは本発明の限定として解釈されるべ
きではない。
下記実施例で製造されたアベルメクチン誘導体は結晶固
体としてでなく非晶質固体として通常単離される。この
ためそれらは質質スペクトル測定、核磁気共鳴スペクト
ル測定等のような技術を用いて分析学的に特徴付けられ
る。非晶質であるため化合物は明確な融点で特徴付げら
れないが、しかしながら用いられたクロマトグラフィー
及び分析学的方法では化合物が純粋であることを示して
いる。
汰4H粗上 4″−エキソメチレンアへルメクチンBla/Bib−
4”、4″a−オキシド異性体a及び4′○−(2−(
4−メトキシ−7−メチルオキセ5 6 ピン−5−オンイル))アベルメクチンBla/Blb 16mlスクリューキャソプハイアル内におけるエーテ
ル(2mff)中4″−オキソアベルメクヂンBla/
Bll)(100w、0.115 mmo忍、1当量)
の攪拌ン客演にエーテル中ジアゾメタンの?客演(3,
5ml、1.15  mmo6.10当fl、’ o、
 33 M)を加えた。バイアルにキヤツジを取付け、
混合物を攪拌した。24時間後、混合物を減圧濃縮した
生成物をシリカゲルのプレパラティブT L Cにより
 (3:1ヘキサン/アセトンでン容離させて)単離し
、’II NMR及び質量スペクトル分析で特徴付けら
れる4″−エキソメチレンアへルメクチンB Ia /
B lb −4”、  4“α−オキシド異性体35.
1■及び4′−○−C2−C4−メ1−キシ7−メチル
オキセピン−5−オンイル)〕アベルメクチンBla/
Blb単機13.7■を得た。
−及息健主 4“−エキソメヂレンアベルメクチンBla/Bib−
1″ 4 rr a−オキシド異性体a、4″エキソメ
チレンアへルメクチンBla/Blb4″、4”α−オ
キシド異性体す及び4′−0〔2−(5−エキソメチレ
ン−4−メトキシ7−メチル−5,5α−オキソオキセ
ビニル)〕アヘルメクチンBla/Blb 16mEスクリューキャソプハイアル内におけるメタノ
ール(2m0中4″−オキソアヘルメクチンBla/B
lb  (100w、0.115 mmoff。
1当量)の攪拌溶液にエーテル中シアヅメタンの2容?
夜 (3,5mA、 ]、1 5  mmoff 、 
10 当量、 0.33M)を加えた。バイアルにキャ
ンプを取付け、混合物を攪拌した。24時間後、混合物
を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのプレパラティブ
TLCにより (3:1ヘキザン/アセトンで溶離させ
て)単離し、’HNMR及び質量スペクトル分析で特徴
付けられる4″−エキソメチレンアへルメクチンB 1
 a / B 1 b −4″、  4 ″(x−オキ
シド異性体a 4.3.1mg、 4“−エキソメチレ
ンアベルクチンBla/B1b−4“、4“α−オキシ
ド異性体bり、2mg及び13.7mg及び4”−0−
[2−(57 8 一エキソメチレンー4−メトキシ−7−メチル−5,5
α−オキソオキセビニル)〕アヘルメクチンB la 
/B Lb −1−糖13.3mgを得た。
実茄−穀主 4“−エキソメチレンアへルメクチンBla/Blb及
び4″−ヨードメチルアベルノクチンBla/Blb 隔膜キヤツジ及び磁気撹拌棒を装備した16mf!スク
リューキャソブパイアルにテ1〜ラヒドロフラン中Sm
1z の?容?ff1(4,smp、0.1.79  
mmo#、5当量、0.04M)を加えた。バイアルを
N2下におき、−78°Cに冷却した。Sm1z溶液に
テトラヒドロフラン(0,5m)中4″−エキソメチレ
ンアベルメクチンB 1 a / B ′lLb −4
,4″(X −オキシド(31,8m1r、0.036
 mmo6..1当量)及びter t−ブタノール(
0,030ml、 0.108mmoβ、3当量)の溶
液を加えた。添加終了後、暗青色溶液を室温まで加温し
た。反応混合物をN2下室温で16時間攪拌した。反応
中に混合物の色は青色から黄色に変化し、沈殿物が生し
た。
反応を飽和水性Na1lCOtで停止させ、水で希釈し
、塩化メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
生成物をシリカゲルのプレバラティブT L Cにより
 (3:1ヘキサン/アセトンで)容離さ、1て〉単離
し、’II NMR及び質量スペクトル分析で特徴付け
られる4″−エキソメチレンアベルメクチンBla/B
 Ib 14.Omg及び4″−ヨードメチルアへルメ
クチンB la /B lb 12.9■を得た。
去茄−穀土 4“−フェニルチオメチルアヘルメクチンBla/Bi
b ピリジン(1−)中4″−エキソメチレンアへルメクチ
ンBla/Bib−4”、4″α−オキシド異性体a(
15,7mg、0.018 mmo12.1当量)の攪
拌溶液にチオフェノール(0,10+++F!、0、9
74 mmoI!、、54当量)を加えた。混合物を室
温で攪拌した。3.5時間後、カリウムter t−ブ
トキシドのフレークを加えて反応を触媒させた。
9 0 混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、生成
物をシリカゲルのプレパラティブT L Cにより (
3:1ヘキサン/アセ1ヘンで溶離させて)単離し、’
11 NMR及び質量スペク1〜ル分析で特徴付けられ
る4“−フェニルチオメチルアベルメクチンB Ia 
/B lb 8.0m1rを得た。
実施皿上 5−○−tert−ブチルジメチルシリルアへルメクチ
ンB2a/B2b 乾燥ジメチルホルムアミド(1m0中アヘルメクチンB
 2a /B 21)  (100mg)の攪拌溶液に
tert−ブチルジメチルシリルクロリド (48■)
及びイミダゾール(48■)を加え、混合物を室温で5
0分間攪拌する。次いで反応7昆合物を水で希釈し、塩
化メチレンで3四抽出する。有機抽出液を合わせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成
混合物を90 : 10〜70:30塩化メチレン/酢
酸エチル溶媒系でシリカゲルクロマトグラフィーにより
分離し、HNMR及び質量スペクI・ル分析で特徴付4
Jられる5−〇−tert−ブチルジメチルシリルアへ
ルメクチンB2a/B2bを得る。
去誕鮭見 4“−オキソ−5−○−tert−ブチルジメチルシリ
ルアへルメクチンB2a/B2b N2でパージされた乾燥フラスコに塩化オキサリル(0
,097mo及び塩化メチレン(1,5mE)を加える
。反応混合物を一78℃に冷却し、塩化メチレン(1m
E)中ジメチルスルホキシド(0,169m0の溶液を
3分間かけて加え、反応混合物を78°Cで2分間攪拌
する。反応混合物に塩化メチレン(3m0中5−O−t
ert−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB 2a
 /B 2b  (500mg)の溶液を5分間かLJ
で滴下し、混合物を一78℃で30分間攪拌する。次い
でトリエチルアミン(0,71mll>を滴下し、反応
混合物を一78°Cで5分間攪拌する。冷却浴を取除き
、反応液を45分間かけて室温に戻す。反応を水5Qm
fの添加で停止させ、塩化メチレンで4回抽出する。有
機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾1 2 過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリカゲルのプレバ
ラティブT L Cで分離し、 ’IINMR及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる4″−オキソ5−○−
1er t−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB2
a /B2b 、23−オキソ−5−○tert−ブヂ
ルジメチルシリルアへルメクチン132a/B 2b及
び4″、23−ヒスオキソ−5−Oter t−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンB2a/B2bを得る。
4″−オキソ−5−〇−ter t−プチルジメチルア
へルメクヂンB 2a /B 2b  (100nv)
をテ1〜ラヒドロフラン中HFピリジン及びピリジンの
溶液(HFピリジン15mf+ピリジン60mF、+テ
トラヒFロフラン120mEの溶液1m0で処理する。
反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで反応停止さ
せ、塩化メチレンで5回抽出する。有機抽出液を合わせ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する
。生成物をシリカゲルのプレパラティブTLCクロマト
グラフィーにより単離し、’II NMR及び質量スペ
クトル分析で特徴付けられる4″−オキソアへルメクチ
ンB2a/B2bを得る。
炎附絆4 4″−エキソメチレンアへルメクチンB2−4″4″a
−オキシド及び4 ’−0−C2−(4−メトキシ−7
−メチルオキセピン−5−オンイル)〕アベルメクヂン
B2 16mfスクリューキャソプパイアル内におけるエーテ
ル(2m0中4″−オキソアヘルメクチンB 2a /
B 2b  (100n+g)の攪拌?客演にエーテル
中ジアゾメタンの溶液(3,5mp、0.33M)を加
える。バイアルにキャンプを取付け、混合物を攪拌する
。24時間後、混合物を減圧濃縮する。
生成物をシリカゲルのプレパラティブTI、Cにより単
離し、’II NMR及び質量スペクトル分析で特徴付
けられる4″−エキソメチレンアベルメクチンB2a 
/B2b −4,4“α−オキシド及び4 ’−0−(
2−(4−メトキシ−7−メチル第3 4 キセビンー5−オンイル)〕アヘルメクチンB2a/B
Zb単糖を得る。
夫北朋1 4”−エキソメチレンアへルメクチンB2a/B2b及
び4″−ヨードメチルアへルメクチンB2a/B2b テトラヒドロフラン(0,5mE)中4″、−エギソメ
チレンアベルメクチンB 2a /B 2b −44“
α−オキシド(31,8■)及びter t−ブタノー
ル(0,03mf)の溶液を実施例3で詳細に記載され
た操作に従いテトラヒドロフラン中5111T2の溶液
(4,5mll、 0.04 M)に加えて、’HNM
R及び質量スペクトル分析で特徴付けられる4″−エキ
ソメヂレンアへルメクチンB2a/B2b及び4″−ヨ
ードメチルアベルメクチンB2a/B2bを得る。
失施囲土度 25−シクロペンチル−25−デ(1−メチルプロピル
)5−0−tert−ブチルジメチルシリル乾燥ジメチ
ルホルムアミド(1,0mff1) 中25シクロベン
チルー25−デ(l−メチルプロピル)アベルメクチン
Bla  (100mg)、イミダゾール(48mg)
及びter t−ブチルジメチルシリルクロリド(48
+ng)の溶液を実施例5で詳細に記載された操作に従
い処理し、’li NMR及び質量スペクトル分析で特
徴付けられる25−シクロベンチルー25−デ(1−メ
チルプロピル)−5−○ter t−ブチルジメチルシ
リルアへルメクチンBlaを得る。
実畳側[1 25−シクロペンチル−25−デ(1−メチルプロピル
)−5−〇−tert−ブチルジメチルシリル4“−オ
キソアへルメクチンBla 窒素でパージされた乾燥フラスコに塩化オキザリル(0
,097m0及び塩化メチレン(1,5mj)を加える
。反応混合物を一78′Cに冷却し、塩化メチレン(1
−)中ジメチルスルホキシド(0,169m0の溶液を
3分間かけて加え、反応混合物を78℃で2分間攪拌す
る。反応混合物に塩化メチ5 6 レン(3−)中25−シクロベンチルー25−デ(1−
メチルプロピル) −5−O−tert−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンBla  (500mg)の溶
液を5分間かけて滴下し、混合物を一78°Cで30分
間攪拌する。次いでトリエチルアミン(0,71mF)
を滴下し、反応混合物を一78℃で5分間攪拌する。冷
却浴を取除き、反応液を45分間かけて室温まで戻す。
反応を水50mffの添加で停止させ、塩化メチレンで
4回抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリ
カゲルのプレバラティブTLCにより分離し、’HNM
R及び質量スペクトル分析で特徴付けられる25シクロ
ペンチル−25−デ(1−メチルプロピル)5−○−t
ert−ブチルジメチルシリル−4“オキソアベルメク
チンBlaを得る。
尖見班土1 25−シクロペンチル−25−デ(l−メチルオキセピ
ン)−5−〇−ter t−ブチルジメチルシリル−4
“−オキソアベルメクチンBla  (100■)を実
施例7で詳細に記載された操作に従いテトラヒドロフラ
ン中HFピリジン及びピリジンの溶液(HFピリジン1
5mf+ピリジン60−+テトラヒドロフラン120m
ff1の溶液1ml’)で処理し、25−シクロペンチ
ル−25−デ(1−メチルプロピル)−4“−オキソア
へルメクチンBlaを得る。
実饗側L[主 25−シクロペンチル−25−デ(1−メチルプロピル
) −4”−エキソメチレンアへルメクチンB1−4″
、4“α−オキシド及び25−シクロペンチル−25−
デ(1−メチルプロピル)4′−〇−(1−(4−メト
キシ−7−メチルオキセピン−5−オンイル)〕アベル
メクチンBlaエーテル(2ml’) 中25−シクロ
ペンデル25−デ(1−メチルプロピルl−4”−オキ
ソアベルメクチンBla  (100■)の溶液を実施
7 8 例8で詳細に記載された操作に従いジアゾメタンのエー
テル溶液(3,5艷、0.33M)と反応させ、’HN
MR及び質量スペクトル分析で特徴付けられる25−シ
クロペンチル−25−デ(1−メチルプロピル)−4″
−エキソメチレンアへルメクチンBla −4″、4#
α−オキシド及び25−シクロペンチル−25−デ(1
−メチルプロピル)4 ’ −0−C2−(4−メトキ
シ−7−メチルオキセピン−5−オンイル)〕アベルメ
クチンI31 a tvL糖を得る。
犬韮朝ニー正 22.23−ジヒドロ−5−Q−tert−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンBla/BIJ乾燥ジメチル
ホルムア旦ド (1m0中22.23ジヒドロアへルメ
クチンBla/Bib  (100■)の攪拌溶液を実
施例5で詳細に記載された操作に従いter t−ブチ
ルジメチルシリルクロリド(48mg)で処理し、’I
INMR及び質量スペクI・ル分析で特徴付けられる2
2.23−ジヒドロ5−〇−ter t−ブチルジメチ
ルシリルアヘルメクヂンBla/Bibを得る。
剣[上置− 22,23−ジヒド0−4“−オキソ−5=○tert
−−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB]、a/B
1.b 窒素でパージされた乾燥フラスコに塩化オキサリル(0
,097mR>及び塩化メチレン(1,5mff1)を
加える。反応混合物を−78°Cに冷却し、塩化メチレ
ン(1−)中ジメチルスルホキシド(0,169m1)
の溶液を3分間かけて加え、反応混合物を78°Cで2
分間撹拌する。反応混合物に塩化メチレン(3m0中2
2.23−ジヒドロ−5−Otert−ブチルジメチル
シリルアへルメクチンB1(500■)の溶液を5分間
かけて滴下し、混合物を一78°Cで30分間攪拌する
。次いでトリエチルアくン(0,71m0を滴下し、反
応混合物を78°Cで5分間攪拌する。冷却浴を取除き
、反応液を45分間かけて室温に戻す。反応を水50m
2の添加で停止させ、塩化メチレンで4回抽出する。有
機抽出液を合ねセ、無水硫酸ナトリウムで9 0 乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリカゲ
ルのプレパラティブTLCにより分離し、’HNMR及
び質量スペクトル分析で特徴付けられる22.23−ジ
ヒドロ−4″−オキソ−5−○tert−ブチルジブチ
ルシメチアベルメクチンBla/Bibを得る。
夫遣華i土 22.23−ジヒドロ−4″−オキソアへルメクチンB
la/Bib 22.23−ジヒドロ−4″−オキソ−5−Olcrt
−ブチルジメチルシリルアへルメクチンB la /B
 lb  (100g)を実施例7で詳細に記載された
操作に従いテ1−ラヒドロフラン中1(Fピリジン及び
ピリジンの溶液(I(Fヒリジン15mR+ピリジン6
0m1+テ1−ジヒドロフラン1.20m1lの溶液1
mN)で処理し、’It NMR及び質量スペクトル分
析で特徴イ」けられる22.23−ジヒドロ−4″−オ
キソアへルメクチンBla/Bibを得る。
尖hi(■工2リーー1−−ニー 22.23−ジヒドロ−4“−エキソメチレンアへルメ
クチンBla/Bib−4“、4″α−オキシド及び2
2.23−ジヒドロ−4”0(2−(4−メトキシ−7
−メチルオキセピン5−オンイル)〕アヘルメクチンB
la/Bibエーテル(2m0中22.23−ジヒドロ
−4″オキソアへルメクチンB la /B lb  
(100■)の溶液を実施例8で詳細に記載された操作
に従いジアゾメタンのエーテル?容ン夜(,3,5mε
、0.33M)と反応させ、’HNMR及び質量スペク
トル分析で特徴イ」けられる22.23−ジヒドロ−4
″エキソメチレンアへルメクチンBla/Bib4 I
I  4 Nα−オキシド及び22.23−ジヒドロ−
4’−01−(2−(4−メI・キシ−7−メチルオキ
セピン−5−オンイル)〕アベルメクチンBla/Bi
b単糖を得る。
実遣朋ユ1 4″−N−エチルアミノメチルアベルメクチンBla/
Blb 1 2 メタノール(2m0中4“−エキソメチレンアベルメク
チンBla/Bib−4″、4“α−オキシド(50m
g’)の攪拌溶液にエチルアミン(70%水溶液0.5
mjりを加え、混合物を室温で6時間攪拌する。反応混
合物を水で希釈し、塩化メチレンで4回抽出する。有機
抽出液を合わせ、無水Na2CO3で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパラティブT
LCにより分離し、’II NMR及び質量スペクトル
分析で特徴付けられる4”N−エチルアミノメヂルアベ
ルメクチンBla/Bibを得る。
メタノール(2m0中4”−エキソメチレンアへルメク
チンB la /B lb −4,4“α−オキシド(
50■)の攪拌溶液にメタノール中アンモニア飽和溶液
(0,5mff)を加え、混合物を0℃で16時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで4回抽出す
る。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパ
ラティブTLCにより分離し、’II NMR及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる4“−アミノメチルア
ベルメクチンBla/Blbを得る。
実益班1度 4″−N−アセチルアξノアベルメクチンBla/Bl
b 塩化メチレン(0,20mJり中4″−アミノメチルア
ベルメクチンBla/Bib  (16■)の攪拌溶液
にCH2Cn2中無水酢酸の溶液(0,020ml。
10%溶液)を加える。混合物を1時間攪拌し、しかる
後飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩化メチレン
で4回抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルのプレ
バラティブTLCにより分離して、’HNMR及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる4″−N−アセチルア
ミノアベルメクチンBla/Bibを得る。
3 4 ib テトラヒドロフラン(3m0中4″−エキソメチレンア
ベルメクチンB la /B lb −4”、  4 
″α−オキシド(50■)の攪拌溶液に水性過塩素酸(
0,5ml、3N)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌
する。反応を飽和水性炭酸水素す) IJウムの慎重な
添加で停止させ、塩化メチレンで4回抽出する。有機抽
出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパラティブT
LCにより分離し、’HIJMR及び質量スペクトル分
析で特徴付けられる4″−ヒドロキシメチルアベルメク
チンBla/Bibを得る 5

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、下記式を有する化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中22、23位の破線は単結合を表しかつR_
    1は水素、ヒドロキシ又はケトンであるか、あるいは破
    線は二重結合を表しかつR_1は不存在である; R_2はメチル、エチル又はα−分岐鎖C_3−C_8
    アルキルもしくはアルケニル基である;R_3は水素、
    低級アルキル又は低級アルカノイルである; R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼又はR_5である; R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼である; R_6は水素又は低級アルコキシである; R_7はハロメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
    メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
    シメチル、アミノメチル、N−低級アルキルアミノメチ
    ル、N,N−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級アル
    カノイルアミノメチルである; R_8はヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシである
    ;又は R_7及びR_8は一緒になってメチレン又は−CH_
    2O−である; R_9は低級アルキルである〕。 2、22、23位の破線は単結合を表しかつR_1は水
    素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二重
    結合を表しかつR_1は不存在である; R_2はイソプロピル、sec−ブチル又はα−分岐鎖
    C_3−C_8アルケニル基である;R_3は水素であ
    る; R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼; R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼である; R_6は水素又はメトキシである; R_7はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキ
    シメチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオ
    キシメチル、アミノメチル、N−低級アルキルアミノメ
    チル、N,N−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級ア
    ルカノイルアミノメチルである; R_8はヒドロキシである;又は R_7及びR_8は一緒になってメチレン又は−CH_
    2O−である; R_9はメチルである; 請求項1記載の化合物。 3、22、23位の破線は単結合を表しかつR_1は水
    素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二重
    結合を表しかつR_1は不存在である; R_2はイソプロピル、sec−ブチル又はα−分岐鎖
    C_3〜C_6アルケニル基である;R_3は水素であ
    る; R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼である; R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼である; R_6は水素又はメトキシである; R_7はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキ
    シメチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオ
    キシメチル、アミノメ チル、N−低級アルキルアミノメチル、N,N−ジ低級
    アルキルアミノメチル又は低級 アルカノイルアミノメチルである; R_6はヒドロキシである;又は R_7及びR_8は一緒になってメチレン又は−CH_
    2O−である; R_9はメチルである; 請求項1記載の化合物。 4、4″−エキソメチレンアベルメクチンB1a/B1
    b−4″,4″a−オキシド異性体aである、請求項1
    記載の化合物。 5、4″−エキソメチレンアベルメクチンB1a/B1
    b−4″,4″a−オキシド異性体bである、請求項1
    記載の化合物。 6、4″−エキソメチレンアベルメクチンB1a/B1
    bである、請求項1記載の化合物。 7、4″−ヨードメチルアベルメクチンB1a/B1b
    である、請求項1記載の化合物。8、4″−フェニルチ
    オメチルアベルメクチンB1a/B1bである、請求項
    1記載の化合物。 9、22,23−ジヒドロ−4″−エキソメチレンアベ
    ルメクチンB1a/B1b−4″,4″a−オキシドで
    ある、請求項1記載の化合物。 10、25−シクロペンチル−25−デ(1−メチルプ
    ロピル)−4″−エキソメチレンアベルメクチンB1a
    −4″,4″a−オキシドである、請求項1記載の化合
    物。 11、アベルメクチン−4′又は4″−ケトン化合物を
    ジアゾメタンで処理することを特徴とする請求項1記載
    の化合物の製造方法。 12、動物又は植物の寄生虫病の治療方法であって、寄
    生虫に感染した上記植物又は動物に有効量の請求項1記
    載の化合物を投与することを特徴とする方法。 13、植物又は動物の寄生虫病の治療に有用な組成物で
    あって、 不活性担体及び請求項1記載の化合物を含 むことを特徴とする組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605595B1 (en) 1999-02-09 2003-08-12 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
US7144866B2 (en) 2000-08-09 2006-12-05 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
US7250402B2 (en) 2000-08-09 2007-07-31 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
JP2020500898A (ja) * 2016-12-09 2020-01-16 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Animal Health Gmbh 医薬製剤およびその製造方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9926887D0 (en) * 1999-11-12 2000-01-12 Novartis Ag Organic compounds
US8426460B2 (en) 2008-12-04 2013-04-23 Merial Limited Dimeric avermectin and milbemycin derivatives
US8980896B2 (en) 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
DK3351546T5 (da) 2011-12-02 2024-08-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Langtidsvirkende injicerbare moxidectinformuleringer
CN103421065B (zh) * 2013-07-03 2016-05-18 大庆志飞生物化工有限公司 一类新型阿维菌素衍生物及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4206205A (en) * 1977-10-03 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
IN167980B (ja) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
ES2058244T3 (es) * 1987-01-23 1994-11-01 Pfizer Procedimiento para produccion de avermectinas y cultivos para el mismo.
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US4874749A (en) * 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
US4873224A (en) * 1988-05-23 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US4906619A (en) * 1988-07-22 1990-03-06 Merck & Co., Inc. Alkyl avermectin derivatives

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605595B1 (en) 1999-02-09 2003-08-12 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
EP2332949A1 (en) 1999-02-09 2011-06-15 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
JP4832645B2 (ja) * 1999-02-09 2011-12-07 社団法人北里研究所 エバーメクチン誘導体
US7144866B2 (en) 2000-08-09 2006-12-05 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
US7250402B2 (en) 2000-08-09 2007-07-31 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
JP2020500898A (ja) * 2016-12-09 2020-01-16 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Animal Health Gmbh 医薬製剤およびその製造方法
US11382865B2 (en) 2016-12-09 2022-07-12 Bayer Animal Health Gmbh Pharmaceutical preparation and method for its manufacture

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