JPH0374397A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前Ｃ−０７６と称された）という用
語は、ストレプト多セス・アベル実チリス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍＨＮｉｓ）のアベルメクチ
ン産生株の発酵ブロスから単離された一連の化合物及び
その誘導体を表すために用いられる。培養物の形態学的
特徴は米国特許第４，３１０，５１９号明細書で詳細に
記載されている。アベルメクチン化合物はマクロライド
系であって、その各々は１３位において４−（α−Ｌ−
オレアンドロシル）−αＬ−オレアンドロース基で置換
されている。アベルメクチン化合物及びその簡単な誘導
体は非常に高度の駆虫及び抗寄生虫活性を有している。

発酵ブロスから単離されたアベルメクチン系の化合物は
下記構造を有する： 上記式中Ｒは下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロシル基である： ０ 上記式中破線は単又は二重結合を示ず；Ｒ１は水素又は
ヒドロキシであって、−上記破線が単結合を示す場合の
み存在する；Ｒ２はイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルで
ある：Ｒ１はメトキシ又はヒドロキシである。

８種の異なるアベルメクチン天然産化合物が存在し、そ
れらは個々の化合物の構造に基づきＡｌａＡｌｂ、へ２
ａ、　Ａ２ｂ＋　Ｂｌａ、　Ｂｉｂ、　Ｂ２ａ及びＢ２
ｂと表示される。

前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のとおりである〔Ｒ基は４′−（αＬ−オレアンドロ
シル）−α−Ｉ７−オレアンドロースである〕　： Ｃ２２″Ｃ２３ １ ２ １ （２２，２３−二重結合）　　−５ｅｃ−ブチル（２２
，２３−二重結合）　−イソプロピル（２２，２３＝単
結合）　　　Ｏｌｌ　　５ｅｃ−ブチル（２２，２３−
単結合）０１１　　イソプロピル（２２，２３−二重結
合）　　−５ｅｃ−ブチル（２２，２３−二重結合）　
−イソプロピル（２２，２３−二重結合）　　　ＯＨ５
ｅｃ−ブチル（２２，２３−単結合）０１１　　イソプ
ロピル０ＣＩＩ。

ＣＨ３ ０Ｃ１＋３ ＣＨ３ ＯＨ ｉＩ Ｏｌｌ Ｏｌｌ アベルメクチン化合物はａ及びｂ成分の混合物として通
常単離される。このような化合物はＲ２置換基の性質の
みが異なり、わずかな構造的異差ではかかる化合物の単
離操作、化学反応性及び生物活性に関してほとんど影響
を与えないことが判明した。

２５−イソプロピル又は２５−５ｅｃ−ブチル置換基を
有するこれらの天然アベルメクチンに加えて、他の分岐
鎖状又は環状の２５−アルギル又は１ ２ ２５−アルケニル置換基を有し場合により更に酸素、イ
オウ、窒素、ハロゲン等のようなヘテ１コ原子で置換さ
れた密接に関連する誘導体が文献で公知である。これら
の誘導体は欧州特許出願公開第０２１４７３１号及び第
０２８４１７６号明細書で詳細に記載されているような
発酵操作に様々な調整及び付加を施して得られる。

アベルメクチンは放射菌ス１〜レプトミセス・アベルミ
チリスを用いた微生物発酵産物である。これらの微生物
はアベルメクチン炭素鎖のほとんどの構成ブロツクとし
て酢酸及びプロピオン酸を用いるが、これは更に微生物
酵素で修正されて完全なアベルメクチン分子を生しる。

しかしながら、炭素Ｃ−２５並びにこの炭素における２
−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン
酸単位から誘導されるのではなく、アミノ酸のＬバリン
置換■、−イソロイシンから各々誘導されることが知ら
れている。これらのアミノ酸は対応２ゲト酸に脱アミノ
化され、しかる後これらは脱カルボキシル化されて２−
メチルプロピオン酸及び２−メチル酪酸を生しると考え
られる。次いでこれらの酸は、チェノら、アブスト・ペ
ーパ・アメ・ケミ・ソザ（１８６回、ＭＢＴＤ２８１９
８３年）　　（Ｃｈｅｎ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｂｓｔ
ｒ、　Ｐａｐ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１８６Ｍｓｅｔ、、　ＭＢＴ
Ｄ２８　、１９８３）　）で報告されているように、直
接アベルメクチン構造中に取込まれて２−プロピル及び
２−ブチル２５位置換基を形成する。欧州特許出願公開
第０２１４７３１号及び第０２８４１７６号明細書では
、Ｓ。

アベルミチリスの発酵ブロスへのシクロ吉草酸、シクロ
酪酸、２−メチル吉草酸、２−メチルヘキサン酸、チオ
フェン−３−カルボン酸その他のような他の酸の多量添
加により微生物にこれらの酸を基質として受容させて新
規２５位置換基の形でこれらの酸を有する少量のアベル
メクチンを製造させうろことも開示された。このような
新規アベルメクチン誘導体の例は以下である； ２５−（チエソー３−イルｌ−２５−デ（２−ブチル）
アベルメクチンＡ２ａ ２５−（シクロヘキサ−３−エニル）−２５−デ３ ４ （２−ブチル）アベルメクチンＡ２ａ ２５−シク【コムキシル−２５−デ（２−ブチル）アベ
ルメクチンＡ２ａ ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デ（２ブチル
〉アベルメクチンＡ２ａ ２５−（２−メチルシクロプロピル）−２５−デ（２−
）゛チル）アベルメクチンへ２ａ２５−（２−ブテン−
２−イルｌ−２５−デ（２ブチル）アベルメクチンＢｌ
ａ ２５−（シクロペンチル）−２５−デ（２−メチル）ア
ベルメクチンＢｌａ 更に別のアベルメクチン誘導体は、〔ジュールマン（Ｓ
ｃｈｕｌｍａｎ）　ら、ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ）。

１９８５年、第３８巻、第１４．９４−１４９８頁で記
載されるように〕シンフンジン（Ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ
）のような代謝阻害剤の添加又は〔ジュールマンらアン
チマイクロビアル・エージェンッ・アンド・ケモセラビ
ー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ八ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ
　Ｃへｅｍ。

ｔｈｅｒａｐｙ）、　１９８７年、第３１巻、第７４４
７４７頁及びファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉｎｃ、）
の欧州特許出願公開第２７６．１３１号明細書で記載さ
れるように〕親株の変異のいずれかによってストレプト
旦セス・アベル旦ヂリス発酵の人工的修正を介し産生さ
れる。これらアベルメクチン誘導体の一部は更に修正さ
れ、１又は２つの、３′及び３″○−メチル基を欠いて
いる（ジュールマンら、ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス、　　１９８５年、第３８巻、第１４９４−
１４９８頁）。このような誘導体の例は以下である： ３′、３“−○−ビスデスメチルー２５−シクロヘキシ
ル−２５−デ（２−ブチル）アベルメクチンＢｌａ ３′、３“−〇−ビスデスメチルー２５−シクロベンチ
ルー２５−デ（２−ブチル）アベルメクチンＢｌａ ３′、３“−〇−ビスデスメチルー２５−（３チエニル
）−２５−デ（２−ブチル）アベルメクチンＢｌａ ３’、３″−０−ビスデスメチル−２５−（３５ ６ フリル）−２５−デ（２−ブチル）アベルメクチンＢｌ
ａ ３’、３″−０−ビスデスメチル−２５−＜１メチルチ
オエヂル）−２５〜デ（２−ブチル）アベルメクチンＢ
ｌａ ３”Ｏ−デスメチルアヘルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ３′
−０−デスメチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ発酵産
物は、改善された性質の抗寄生虫及び殺虫アナログを更
に得るため化学的に修正された。

科学的及び特許文献中におけるこのような操作の開示は
、スイソシャー、　Ｍ、　Ｈ，、ムロジグ。マクロライ
ド・アンチバイオティクス、オムラ、Ｓ。

編集、アカデミツク：ニューヨーク、１９８４年第５５
３−６０６頁（ＦｉＳｈｅｒ、　Ｍ、１１．、　Ｍｒｏ
ｚｉｋ、　ｔｌＭａｃｒｏｌｉｄｅ　　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、　　Ｏｍｕｒａ、Ｓ、＋Ｅｄ、八ｃａへｅｍ
ｉｃ　　：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９８４．　ｐｐ５
５３−６０６）及びデービス、Ｈ，Ｇ、、グリーン、Ｒ
，Ｈ，、ナショ・プロプ・レボ、１９８６年、第３巻、
第８７−１２１頁（Ｄａｙｉｅｓ、　Ｉｔ、　Ｇ、、　
Ｇｒｅｅｎ＋　Ｒ，Ｈ，、Ｎａｔ。

Ｐｒｏｄ、　Ｒｅｐ、、　　１９８６．　３．　８７−
１．２１）で再検討されていた。

例えば、半合成アベルメクチン誘導体の群はアベルメク
チンＢ１の２２．２３−二重結合を特異的に水素添加す
ることにより得られ、非常に強力な駆虫及び抗寄生虫性
質を有する２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１誘
導体を生しる。他の例の半合成アベルメクチン誘導体は
８，９−オキシド基、４ａ−ヒドロキシ又はアシルオキ
シ基、２３−ケｌ−基を有しており、これらはすべて強
力な抗寄生虫及び殺虫化合物である。

これらの化合物は、更に修正することなく又は適切な保
８１基での保護後においてのみ適用反応条件下で修正さ
れない反応基を更に有する場合に本発明の化合物の出発
物質として用いられる。

本発明は、アベルメクチン又はアヘルメクチン単糖化合
物の外部オレアンドロース環がジアゾメタンの添加で４
“又は４′−オキソアへルメクチン（１）に修正された
アベルメクチン化合物の誘導体に関する。得られた化合
物は以上のメチレン基で同族体変換され、スピロエポキ
シド（ｎ）及７ ８ びペルヒドロオキセピン（１，ＩＶ：別々の開示の主題
）である（経路１）。スピロエポキシドは更に修正する
ことができる。このようにかかる化合物について記載す
ることが本発明の目的である。

かかる化合物の製造にとって有用な方法を記載すること
が本発明のもう１つの目的である。更にもうＩつの目的
は駆虫、殺虫及び殺ダニ剤としてのかかる化合物の用途
について記載することである。

更に他の目的は以下の記載を読めば明らかになるであろ
う。

９ 本発明の化合物は下記構造式を有する：である； Ｒ４は 上記式中２２．２３位の破線は単結合を表しかっＲｏは
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつＲ１は不存在である； Ｒ２はメチル、エチル又はα−分岐鎖Ｃ３Ｃｓアルキル
もしくはアルケニル基である；Ｒ３は水素、低級アルキ
ル又は低級アルカノイル１ Ｒ７はハロメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシメ
チル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキシ
メチル、アごノメチル、Ｎ−低級アルキルアミノメチル
、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級アルカ
ノイルアミノメチルである； Ｒ８はヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシである；
又は Ｒ７及びＲ１］は一緒になってメチレン又は−Ｃ１ｈＯ
−である： Ｒ１は低級アルキルである。

本発明の好ましい化合物は、以下のような前記構造式で
示される： 前記式中２２．２３位の破線は単結合を表しかつＲ３は
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつＲ＋　は不存在である； ＲＺはイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分岐鎖Ｃ
３Ｃ８アルケニル基である； Ｒ３は水素である； Ｒ４は Ｒ５は ９ Ｒ６は水素又はメトキシである； ３ ４ Ｒ６はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
シメチル、アミノメチル、Ｎ−低級アルキルアミノメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル及び低級アル
カノイルアミノメチルである； Ｒ８はヒドロキシである；又は Ｒ７及びＲ８は一緒になってメチレン又は−ＣＨ２０で
ある； Ｒ７はメチルである。

本発明の最も好ましい化合物は以下のような前記構造式
で示される： 前記式中２２．２３位の破線は単結合を表しかつＲ，は
水素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二
重結合を表しかつＲ８は不存在である： Ｒ２はイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分岐鎖Ｃ
３〜Ｃ６アルケニル基である； Ｒ３は水素である； Ｒ４は ３Ｃ Ｒ９は ９ Ｒ６は水素又はメトキシである； Ｒ７はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
シメチル、アミノメチル、Ｎ−低級アルキルアミノメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル及び低級アル
カノイルアミノメチルである； ５ ６ Ｒ６はヒドロキシである；又は Ｒ７及びＲ８は−・緒になってメチレン又は−ＣＩｈＯ
である； Ｒ９はメチルである。

本発明の好ましい化合物は下記化合物で更に示される： ４“−エキソメチレンアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４
″、４″ａ−オキシド異性体ａ ４”−エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ４
Ｌｒ　、　　４　Ｌｒ　ａ−オキシド異性体ｂ４“−エ
キソメチレンアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ４″−ヨー
ドメチルアへルメクチンＢ１．ａ／Ｂｉｂ４“−フェニ
ルチオメチルアへルメクチンＢｌａ／ｉｂ ４“−エキソメチレンアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４
”、４″ａ−オキシド ４“−エキソメチレンアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４
″−ヨードメチルアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２５−
シクロペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−４
”−エキソメチレンアベルメクチンＢｌａ−４″、　　
４”ａ−オキシド２２．２３−ジヒドロ−４“−エキソ
メチレンアへルメクチンＢ１ａ／Ｂｌｂ−４“、４”α
−オキシｌζ 本発明において“低級アルキル”という用語は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、メチル、ペンチル
、ヘキシル等のような直鎖又は分岐鎖いずれかの炭素原
子１〜６のアルキル基を含めた意味である。

“低級アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ
、ヘキソキシ等のような炭素原子１〜６の直鎖又は分岐
鎖いずれかのアルコキシ基を含めた意味である。

“低級アルカノイル”という用語は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル等のような炭素原子１〜６の直鎖又は分岐鎖いずれ
かのアルカノイル基を含めた意味である。

“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子のフ７ ８ ソ素、塩素、臭素又はヨウ素を含めた意味である。

前記構造式は限定的立体化学性なしに示されている。し
かしながら、かかる化合物を製造するため用いられる合
成操作の過程において、かかる操作の生成物は立体異性
体の混合物となることがある。特に１３位及び２３位に
おける立体異性体はα又はβのいずれかに配向している
が、これはかかる基が各々分子の一般的平面の下又は上
に位置することを示している。このような各場合におい
てα及びβ−配置は双方とも本発明の範囲内に包含され
るとみなされる。

出発物質の製造 本発明の化合物にとっての最終的出発物質は前記アヘル
メクチン発酵産物である。更に、構造式中２５位にＲ２
としてα−分岐鎖アルキル又はアルケニル置換基を有す
る他の微生物産生アヘルメクチン誘導体も欧州特許出願
第８６３０５６０４．０　　（公開第０２１４７３１号
）、第８８３００４２６．９号（第０２７６１３１号）
及び８８３００３５４　、３号（第０２７６１０３号）
明細書で記載されている。これらの化合物は本発明で特
許請求される化合物の出発物質として用いることもでき
る。Ｒ２置換基は本発明の化合物の製造に適用される反
応条件下で不活性であり、その結果これらの反応はこれ
らの変換アヘルメクチン誘導体の場合にも行いうる。追
加反応が本化合物を製造するために必要であることは明
らかである。特に、反応は５．２２及び２３位で行われ
る。

４″−ヒドロキシの酸化及びこうして生しる４“ケトン
の後置換の前にこれらの位置で必要な置換基をいずれも
形成させておくことが通常好ましい。このような操作で
通常望ましくない副反応を避けることができる。しかし
ながらこの技術は必要であり、所望であれば他の順序も
適用可能である。加えて前記の酸化及び置換反応に際し
ては、５位における酸化又は置換を避けるためかかる位
置でヒドロキシ基を保護しておくことが必要である。こ
の位置が保護される場合、反応は分子の残部に影響を与
えることなく４“又は４′位で行われる。いずれもの前
記反応の後で保護基は除去され、非保護生成物が単熱さ
れる。用いられる保護９ ０ 基は、容易に合成でき、４″及び４′位の反応で影響を
うけずかつ分子のいずれの他の官能基にも影響を与えず
除去しうる基であることが理想的である。アベルメクチ
ンタイプの分子に関する保護基の１つの好ましいタイプ
は三置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリル基で
ある。１つの特に好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護化合物を製造する反応は、塩化メチレ
ン、ヘンゼン、］・ルエン、酢酸エチル、テＩ・ラヒＩ
・ロフラン、ジメチルホルムアミド等のような非プロト
ン極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハ
ライド、好ましくは塩化シリルと反応させて行われる。

副反応を最小に抑制するためには、反応途中で遊離され
る酸ハライドと反応する塩基が反応混合物中に含有され
る。好ましいアミン類はイミダソ′−ル、ピリジン又は
Ｉ・リコニチルアミンである。塩基はｉｌｌされるハロ
ゲン化水素の量と等モル量で必要とされるが、しかしな
がら通常数当量のアミンが用いられる。反応はＯ℃以上
反応混合物の還流温度以下で攪拌され、！Ａ〜１６時間
で完了する。

シリル基は酸、好ましくはｐ−トルエンスルホンＭ−水
和物のようなスルホン酸−水和物で触媒化されたメタノ
ール中でシリル化合物を攪拌することにより除去される
。反応は０〜５０°Ｃにおいて約０．５〜１２時間で完
了する。一方、シリル基はテトラヒドロフラン中無水ピ
リジンーフソ化水素によるシリル化合物の処理で除去さ
れる。反応は０〜２５℃において３〜２４時間で完了す
る。

前記反応経路で用いられるもう１つの出発物質は２２．
２３−二重結合が単結合に還元された物質である。２２
．２３−二重結合の選択的水素添加にとって好ましい触
媒は下記式を有する触媒である： ［（（Ｒ１゜）、Ｐ）３ＲｈＹ　　］ 上記式中Ｒ１＋１は低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである。還元
については米国特許第、４，１９９，５６９号明細書で
詳細に記載されている。

１ ２ 戦記反応経路で用いられる他の出発物質では単糖の製造
を要する。アベルメクチン化合物の単糖誘導体を製造す
るために適用されるプロセスは米国特許第４，２０６，
２０５号明細書で記載されている。

本反応では通常水性有機溶媒混合物中において出発二糖
を酸で処理する。水濃度０．１〜２０容量％及び酸濃度
約０．０１〜０．１％で優先的に単糖を生しる。

単糖の別の製造操作では２０〜４０°Ｃで６〜２４時間
にわたりイソプロパノール中１％鉱酸溶液を用いる。硫
酸、リン酸等のような鉱酸が使用可能である。

すべての場合においてアベルメクチンの２５位における
置換基は反応条件に不活性であり、この位置におけるア
ルギル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基等の存在はアベルメクチン誘導体の製造、単
離又は活性にほとんど影響を与えない。

が４′又は４″位で幻応ケトンに酸化されることを要す
る。操作中において、５位におけるヒドロキシ基の存在
はかかる基も酸化されないよう保護されることを要する
。２３−ヒドロキシ基は反応しにくくかつ７−ヒドロキ
シ基も非常に反応しにくいため、それらは保護される必
要がない。保護中間体を製造するために用いられる操作
は前記されている。酸化反応は酸化剤として塩化オキサ
リル又は無水トリフルオロ酢酸及びジメチルスルホキシ
ドを用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われ
る。更に、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジメチルスル
フィドも使用可能である。反応は−５０〜−８０°Ｃに
冷却しながら塩化メチレンに塩化オキザリル又は無水ト
リフルオロ酢酸及びジメチルスルホキシド（又は他の酸
化剤）を溶解しかつ酸化されるべきアベルメクチン化合
物の塩化メチレン溶液を滴下することにより進行する。

重力０は１５分間〜１時間かけて行われ、しかる後トリ
エチルアミンが１〜１５分間かけて滴下される。次いで
反応混合物は３〜１時間かけて室温ま３ ４ で加温される。４″又は４′ケト化合物は当業者に公知
の技術を用いて単離される。

アベルメクチンの同族体変換はエーテル、テトヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン等のよう
な有機溶媒中におけるジアゾメタンのエーテル溶液での
４″−オキソアへルメクチンの処理により行われる。当
業者に公知の技術による簡単な蒸発及び単離で、４″−
エキソメチレンアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ
−４″、４″ａオキシド異性体ａ異性体−エキソメチレ
ンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ−４″、４“α−オキ
シド異性体ｂ、４′−〇−［２−（４−メトキシ７−メ
チルオキセピン−５−オンイル）〕アアベルメクチンｌ
ａ／Ｂｉｂ単糖、４′−○−〔２（５−オキソメチレン
−４−メトキシ−７−メチル−５，５α−オキソオキセ
ビニル）〕アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖を含めた
メチレン同族体変換誘導体を得ることができる（経路１
）。

４″−エキソメチレンアへルメクチン及び４″ヨードメ
チルアベルメクチンはエーテル、テトラヒドロフラン等
のような有機溶媒中−７８〜２５℃で２〜１２時間Ｓｍ
Ｉｚ又はＹｂＩｚでの４″−エキソメチレンアベルメク
チンＢ１−４″、４″ａ＝オキシドの処理により製造す
ることができる。

生成物は当業者に公知の技術で単離及び精製される。

テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアくド、ピリジン
等のような有機溶媒中ピリジン、１〜リエチルアミン等
のような添加塩基の存在又は非存在下及びジメチルアミ
ノピリジン、カリウムｔｅｒ　ｔブトキシド等のような
添加触媒の存在又は非存在下でアルコール、アミン、メ
ルカプタン等のような求核剤による４″−エキソメチレ
ンアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ−４，４″α
−オキシドの処理から対応４″α−置換アベルメクチン
誘導体を得る。一方、４“−ヨードメチルアへルメクチ
ンは４″−エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ−４″、４“α−オキシドの代わりに用いることがで
きる。生成物は当業者に公知の技術で単離及び精製され
る。

５ ６ 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
に関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤
として有意の殺寄生虫活性を有している。

通常嬬虫病と呼ばれる疾患又は疾患群は嬬虫として知ら
れる寄生虫の動物宿主感染に起因している。嬬虫病はブ
タ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽の
ような家畜動物において一般的かつ深刻な経済的問題で
ある。嬬虫の中では線虫と呼ばれる生鮮が様々な動物種
で床机かつ頻繁に深刻な感染を引き起こす。上記動物に
感染する線虫の最も一般的な属はへモンカス（Ｈａｅｍ
ｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギラス（Ｔｒｉｃｈｏ
ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、オステルタギア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ　）、ネマトジラス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒ
ｕｓ）　、、コオベリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）、アス
カリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストマム（Ｂｕｎｏｓ
　ｔｏｍｕｍ）、エソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａ
ｇｏｓｔｏｍｕｍ　）　、チャペルチア（Ｃｈａｂｅｒ
ｔｉａ）　、）リフリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、スト
ロンギラス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、）リコネマ（
Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　、ジフトカララス（Ｄｉｃｔ
ｏｃａｕｌｕｓ）、カビラリア（Ｃｐｉｌｌａｒｉａ）
　、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ（
Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒ　ｉｄ
　ｉａ）、オキシラリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　、アンシ
ロストマ（へｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　、ランシナリア
（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　、）キサスカリス（Ｔｏｘａ
ｓｃａｒｉｓ）及びパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉ
ｓ）である。これらのうち一部、例えばネマトジラス、
コオペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻撃し
、一方他の例えばヘモンカス及びオステルクギアは胃で
より優勢であり、他方他の例えばジフトカララスは肺で
みられる。更に他の寄生虫も心臓及び血液の管、皮下及
びリンパＭｉ織等のような体内の他のＭｉ織及び器官に
存在することがある。嬬虫病として知られる寄生虫感染
は貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組
織、器官への重度傷害を引き起こし、未治療のままだと
感染宿主の死を招く。本発明の水素添加アベルメクチン
化合物は、イヌの場合ジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆ　１
ｌａｒｉａ）、げつ歯頚の場合ネマトスビロイデス（Ｎ
ｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）　、シフアジア（Ｓｙ
ｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒ
ｉｓ）　、ヒフ ツジの場合マダニ、ダニ、シラ旦、ノく、クロバエのよ
うな動物及び鳥類の箱足外部寄生虫、ウシの場合ルシリ
ア種（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、）咬昆虫及びヒボダーマ
種（Ｉｌｙｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ、）のような移動性双
翅類幼虫、ウマの場合ガストロフィラス（Ｇａｓｔｒｏ
ｐｌ＋１ｌｕｓ）、げっ歯頚の場合クテレブラ種（Ｃｕ
ｔｅｒｅｂｒａ　ｓｐ、）に対して予想外に高い活性を
有する。

本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。ヒ１−の胃腸管において最も一般的な寄生虫属はアン
シロストマ、ネカクー　（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリ
ス、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎ（（ｙｌｏｉｄｅ
ｓ）、１〜リキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）、カ
ピラリア、トリクリス及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒ
ｏｂｉｕｓ　）である。

血中又は胃腸管以外の他の組織及び器官でみられる他の
医学的に重要な寄生虫属はウチェレリア（Ｗｕｃｈｅｒ
ｅｒｉａ　）　、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）　、、オン
コセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、ロア（Ｌｏａ）及
びドラクンクラス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）のような
後代虫並びに腸外段階の腸内虫ストロンギロイデス及び
トリキネラである。本化合物はヒトに寄生する節足動物
、ヒトに不快感を与える咬昆虫及び他の双翅性害虫に対
しても有益である。

本化合物はゴキブリのブラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａ　
ｓｐ、）、イガのチネオラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、
）、カッオブシムシのアッタゲナス種（Ａｔｔａｇｅｎ
ｕｓ　ｓｐ、）及びイエバエのムスカ・ドメスチ力（Ｍ
ｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）のような家庭害虫に対
しても活性である。

本化合物はトリポリウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、
）、テネブリオ種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ、）のよう
な貯蔵穀物及びハダニ〔テトラニクス種（Ｔｅｔｒａｎ
ｙｃｈｕｓ　ｓｐ、）　）、アリマキ〔アシルチオシフ
オン種（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎｓｐ、））のよ
うな農植物の昆虫害虫に対して、イナゴのような移動性
直翅類及び植物ｍ織上で生育する成熟段階の昆虫に対し
ても有用である。本化合物は農業上重要なメロイドギネ
種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅｓｐ、）のような植物寄生
虫及び土壌線虫のコントロール用殺線虫剤としても有用
である。

これらの化合物はカプセル、ポーラスもしくは錠剤のよ
うな単位投薬形で又は哺乳動物で駆虫剤として用いられ
る場合には液体トレンチとして経９ ０ 口投与される。トレンチは通常ベントナイＩ・のような
懸濁化剤及び保湿剤又は同様の賦形剤と水中で一緒にさ
れた通常活性成分の溶液、懸濁液又は分散液である。通
常トレンチは消泡剤も含有している。トレンチ処方剤は
通常約０．００１〜５重量％の活性化合物を含有してい
る。好ましいトレンチ処方剤は０．０１〜０．１重量％
の活性化合物を含有している。カプセル又はポーラスは
デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン
酸二カルシウムのような担体ビヒクルと混合された活性
成分からなる。

乾燥固体単位投薬形としてアヘルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。

投薬形は活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー、崩壊
剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、ラクト−ス、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と完全か
つ均一に混合することにより製造される。このような単
位投薬処方剤は、治療される宿主動物のタイプ、感染の
程度及びタイプ、宿主の体重のようなファクターに応じ
てそれらの総重量及び抗寄生虫剤の含量に関し様々に変
更しうる。

活性化合物が動物飼料を介して投与される場合、それは
飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシングとし
てもしくはペレツトの形で用いられ、しかる後最終飼籾
に加えられるか又は場合により別々に給餅される。一方
、我々の発明の抗寄生虫化合物は例えば反すう胃内、筋
肉内、気管内又は皮下注射によって非経口的に動物に投
与されるが、その場合活性成分は液体担体ビヒクル中に
溶解又は分散される。非経口投与の場合、活性物質は好
ましくはピーナツ油、綿実油等のように様々な植物油の
許容されるビヒクルと適切に混合される。

ソルケタール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤
及び水性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用
いられる。活性ｉｔｓ又はアグリコンアベルメクチン化
合物は投与用の非経口処方剤中に溶解又は懸濁され、こ
のような処方剤は通常０、００５〜５重量％の活性化合
物を含有する。

１ ２ 本発明の抗寄生虫剤ば蛎虫病の治療及び／又は予防に関
してそれらの主用途を有するが、それらは家畜動物及び
家禽において他の寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノミ
、ダニ及び他の咬昆虫のような箱足寄生虫により引き起
こされる疾患の予防及び治療に関しても有用である。そ
れらばヒＩ・を含めた他の動物で生しる寄生虫病の治療
についても有効である。最良の結果のために用いられる
最適の量は勿論用いられる具体的化合物、治療すべき動
物種、寄生虫感染及び侵襲のタイプ及び程度に依存して
いる。通常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体
重ｋｇ当たり約０．００１〜ＩＯ■の経口投与で得られ
るが、このような全用量は１回で又は１〜５日間のよう
な比較的短期間で数回に分りて投与される。本発明の好
ましい化合物の場合、かかる寄生虫の優れたコントロー
ルは１回に約０．０２５〜０．５　ｍｇ　／　ｋｇ体重
を投与することにより動物で得られる。繰返し治療は再
感染に対抗するため必要に応し行われるが、寄生虫の種
類及び用いられる農業技術に依存している。これらの物
質を動物に投与する技術は獣医学分野の当業者に公知で
ある。本明細書で記載された化合物が動物飼料の一戒分
として投与されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁され
る場合には、活性化合物が不活性担体又は希釈剤中で完
全に分散された組成物が用いられる。不活性担体とは抗
寄生虫剤と反応せずかつ動物に安全に投与されるものを
意味する。好ましくは、飼料投与用の担体は動物糞の成
分そのものか又はそれであってもよいものである。

適切な組成物としては、′活性成分が比較的多量に存在
しかつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈
もしくはブレンドステソプ後における飼料への添加用に
適した飼料プレ多ックス又は補給物がある。このような
組成物に適した典型的担体又は希釈剤としては例えば華
留業者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残渣、粉砕カキ穀、小麦ショー１−１機密可溶化物、
コーン穂軸く−ル、食用豆ミル飼料、大豆粗粉、粉砕石
灰石等がある。活性アベルメクチン化合物はグラインデ
ィング、攪拌、貴リング又はタンブリン３ ４ グのような方法で担体全体に完全分散される。約０．０
０５〜２．０重量％の活性化合物を含有した組成物が飼
料プレミツクスに特に適している。直接動物に給餌され
る飼料補給物は約０．００２〜０．３重量％の活性化合
物を含有している。

このような補給物は寄生虫病の治療及びコントロールに
とって望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えろる量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記ファクター及び用いられる具体的アベルメクチン誘
導体に応して様々であるが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を得るため通常飼料中０．００００１〜Ｏ
，ＯＯ２％の濃度で給餌される。

本発明の化合物を用いる場合には、個々のアベルメクチ
ン成分が製造され、その形のまま用いることができる。

一方、２種以上の各アベルメクチン成分の混合物又は本
発明の化合物と無関係の他の活性化合物も使用可能であ
る。

本発明の化合物は農業害虫が生育する又は貯蔵中の作物
にダメージを与える農業害虫と戦う上でも有用である。

本化合物はこのような農業害虫から保護するためスプレ
ー、散剤、エマルジョン等のような公知技術を用いて生
育又は貯蔵作物に適用される。

下記実施例は本発明が更に十分に理解されるために示さ
れているが、それらは本発明の限定として解釈されるべ
きではない。

下記実施例で製造されたアベルメクチン誘導体は結晶固
体としてでなく非晶質固体として通常単離される。この
ためそれらは質質スペクトル測定、核磁気共鳴スペクト
ル測定等のような技術を用いて分析学的に特徴付けられ
る。非晶質であるため化合物は明確な融点で特徴付げら
れないが、しかしながら用いられたクロマトグラフィー
及び分析学的方法では化合物が純粋であることを示して
いる。

汰４Ｈ粗上 ４″−エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ−
４”、４″ａ−オキシド異性体ａ及び４′○−（２−（
４−メトキシ−７−メチルオキセ５ ６ ピン−５−オンイル））アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １６ｍｌスクリューキャソプハイアル内におけるエーテ
ル（２ｍｆｆ）中４″−オキソアベルメクヂンＢｌａ／
Ｂｌｌ）（１００ｗ、０．１１５　ｍｍｏ忍、１当量）
の攪拌ン客演にエーテル中ジアゾメタンの？客演（３，
５ｍｌ、１．１５　　ｍｍｏ６．１０当ｆｌ、’　ｏ、
　３３　Ｍ）を加えた。バイアルにキヤツジを取付け、
混合物を攪拌した。２４時間後、混合物を減圧濃縮した
。

生成物をシリカゲルのプレパラティブＴ　Ｌ　Ｃにより
　（３：１ヘキサン／アセトンでン容離させて）単離し
、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量スペクトル分析で特徴付けら
れる４″−エキソメチレンアへルメクチンＢ　Ｉａ　／
Ｂ　ｌｂ　−４”、　　４“α−オキシド異性体３５．
１■及び４′−○−Ｃ２−Ｃ４−メ１−キシ７−メチル
オキセピン−５−オンイル）〕アベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ単機１３．７■を得た。

−及息健主 ４“−エキソメヂレンアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ−
１″　４　ｒｒ　ａ−オキシド異性体ａ、４″エキソメ
チレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４″、４”α−オ
キシド異性体す及び４′−０〔２−（５−エキソメチレ
ン−４−メトキシ７−メチル−５，５α−オキソオキセ
ビニル）〕アヘルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １６ｍＥスクリューキャソプハイアル内におけるメタノ
ール（２ｍ０中４″−オキソアヘルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ　　（１００ｗ、０．１１５　ｍｍｏｆｆ。

１当量）の攪拌溶液にエーテル中シアヅメタンの２容？
夜　（３，５ｍＡ、　］、１　５　　ｍｍｏｆｆ　、　
１０　当量、　０．３３Ｍ）を加えた。バイアルにキャ
ンプを取付け、混合物を攪拌した。２４時間後、混合物
を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのプレパラティブ
ＴＬＣにより　（３：１ヘキザン／アセトンで溶離させ
て）単離し、’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル分析で特徴
付けられる４″−エキソメチレンアへルメクチンＢ　１
　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　−４″、　　４　″（ｘ−オキ
シド異性体ａ　４．３．１ｍｇ、　４“−エキソメチレ
ンアベルクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ−４“、４“α−オキシ
ド異性体ｂり、２ｍｇ及び１３．７ｍｇ及び４”−０−
［２−（５７ ８ 一エキソメチレンー４−メトキシ−７−メチル−５，５
α−オキソオキセビニル）〕アヘルメクチンＢ　ｌａ　
／Ｂ　Ｌｂ　−１−糖１３．３ｍｇを得た。

実茄−穀主 ４“−エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及
び４″−ヨードメチルアベルノクチンＢｌａ／Ｂｌｂ 隔膜キヤツジ及び磁気撹拌棒を装備した１６ｍｆ！スク
リューキャソブパイアルにテ１〜ラヒドロフラン中Ｓｍ
１ｚ　の？容？ｆｆ１（４，ｓｍｐ、０．１．７９　　
ｍｍｏ＃、５当量、０．０４Ｍ）を加えた。バイアルを
Ｎ２下におき、−７８°Ｃに冷却した。Ｓｍ１ｚ溶液に
テトラヒドロフラン（０，５ｍ）中４″−エキソメチレ
ンアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　′ｌＬｂ　−４
，４″（Ｘ　−オキシド（３１，８ｍ１ｒ、０．０３６
　ｍｍｏ６．．１当量）及びｔｅｒ　ｔ−ブタノール（
０，０３０ｍｌ、　０．１０８ｍｍｏβ、３当量）の溶
液を加えた。添加終了後、暗青色溶液を室温まで加温し
た。反応混合物をＮ２下室温で１６時間攪拌した。反応
中に混合物の色は青色から黄色に変化し、沈殿物が生し
た。

反応を飽和水性Ｎａ１ｌＣＯｔで停止させ、水で希釈し
、塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出液を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。

生成物をシリカゲルのプレバラティブＴ　Ｌ　Ｃにより
　（３：１ヘキサン／アセトンで）容離さ、１て〉単離
し、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量スペクトル分析で特徴付け
られる４″−エキソメチレンアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
　Ｉｂ　１４．Ｏｍｇ及び４″−ヨードメチルアへルメ
クチンＢ　ｌａ　／Ｂ　ｌｂ　１２．９■を得た。

去茄−穀土 ４“−フェニルチオメチルアヘルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ ピリジン（１−）中４″−エキソメチレンアへルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ−４”、４″α−オキシド異性体ａ（
１５，７ｍｇ、０．０１８　ｍｍｏ１２．１当量）の攪
拌溶液にチオフェノール（０，１０＋＋＋Ｆ！、０、９
７４　ｍｍｏＩ！、、５４当量）を加えた。混合物を室
温で攪拌した。３．５時間後、カリウムｔｅｒ　ｔ−ブ
トキシドのフレークを加えて反応を触媒させた。

９ ０ 混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、生成
物をシリカゲルのプレパラティブＴ　Ｌ　Ｃにより　（
３：１ヘキサン／アセ１ヘンで溶離させて）単離し、’
１１　ＮＭＲ及び質量スペク１〜ル分析で特徴付けられ
る４“−フェニルチオメチルアベルメクチンＢ　Ｉａ　
／Ｂ　ｌｂ　８．０ｍ１ｒを得た。

実施皿上 ５−○−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍ０中アヘルメクチンＢ
　２ａ　／Ｂ　２１）　　（１００ｍｇ）の攪拌溶液に
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド　（４８■）
及びイミダゾール（４８■）を加え、混合物を室温で５
０分間攪拌する。次いで反応７昆合物を水で希釈し、塩
化メチレンで３四抽出する。有機抽出液を合わせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成
混合物を９０　：　１０〜７０：３０塩化メチレン／酢
酸エチル溶媒系でシリカゲルクロマトグラフィーにより
分離し、ＨＮＭＲ及び質量スペクＩ・ル分析で特徴付４
Ｊられる５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得る。

去誕鮭見 ４“−オキソ−５−○−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ Ｎ２でパージされた乾燥フラスコに塩化オキサリル（０
，０９７ｍｏ及び塩化メチレン（１，５ｍＥ）を加える
。反応混合物を一７８℃に冷却し、塩化メチレン（１ｍ
Ｅ）中ジメチルスルホキシド（０，１６９ｍ０の溶液を
３分間かけて加え、反応混合物を７８°Ｃで２分間攪拌
する。反応混合物に塩化メチレン（３ｍ０中５−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ　２ａ
　／Ｂ　２ｂ　　（５００ｍｇ）の溶液を５分間かＬＪ
で滴下し、混合物を一７８℃で３０分間攪拌する。次い
でトリエチルアミン（０，７１ｍｌｌ＞を滴下し、反応
混合物を一７８°Ｃで５分間攪拌する。冷却浴を取除き
、反応液を４５分間かけて室温に戻す。反応を水５Ｑｍ
ｆの添加で停止させ、塩化メチレンで４回抽出する。有
機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾１ ２ 過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリカゲルのプレバ
ラティブＴ　Ｌ　Ｃで分離し、　’ＩＩＮＭＲ及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる４″−オキソ５−○−
１ｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ２
ａ　／Ｂ２ｂ　、２３−オキソ−５−○ｔｅｒｔ−ブヂ
ルジメチルシリルアへルメクチン１３２ａ／Ｂ　２ｂ及
び４″、２３−ヒスオキソ−５−Ｏｔｅｒ　ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得る。

４″−オキソ−５−〇−ｔｅｒ　ｔ−プチルジメチルア
へルメクヂンＢ　２ａ　／Ｂ　２ｂ　　（１００ｎｖ）
をテ１〜ラヒドロフラン中ＨＦピリジン及びピリジンの
溶液（ＨＦピリジン１５ｍｆ＋ピリジン６０ｍＦ、＋テ
トラヒＦロフラン１２０ｍＥの溶液１ｍ０で処理する。

反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで反応停止さ
せ、塩化メチレンで５回抽出する。有機抽出液を合わせ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する
。生成物をシリカゲルのプレパラティブＴＬＣクロマト
グラフィーにより単離し、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量スペ
クトル分析で特徴付けられる４″−オキソアへルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得る。

炎附絆４ ４″−エキソメチレンアへルメクチンＢ２−４″４″ａ
−オキシド及び４　’−０−Ｃ２−（４−メトキシ−７
−メチルオキセピン−５−オンイル）〕アベルメクヂン
Ｂ２ １６ｍｆスクリューキャソプパイアル内におけるエーテ
ル（２ｍ０中４″−オキソアヘルメクチンＢ　２ａ　／
Ｂ　２ｂ　　（１００ｎ＋ｇ）の攪拌？客演にエーテル
中ジアゾメタンの溶液（３，５ｍｐ、０．３３Ｍ）を加
える。バイアルにキャンプを取付け、混合物を攪拌する
。２４時間後、混合物を減圧濃縮する。

生成物をシリカゲルのプレパラティブＴＩ、Ｃにより単
離し、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量スペクトル分析で特徴付
けられる４″−エキソメチレンアベルメクチンＢ２ａ　
／Ｂ２ｂ　−４，４“α−オキシド及び４　’−０−（
２−（４−メトキシ−７−メチル第３ ４ キセビンー５−オンイル）〕アヘルメクチンＢ２ａ／Ｂ
Ｚｂ単糖を得る。

夫北朋１ ４”−エキソメチレンアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ及
び４″−ヨードメチルアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ テトラヒドロフラン（０，５ｍＥ）中４″、−エギソメ
チレンアベルメクチンＢ　２ａ　／Ｂ　２ｂ　−４４“
α−オキシド（３１，８■）及びｔｅｒ　ｔ−ブタノー
ル（０，０３ｍｆ）の溶液を実施例３で詳細に記載され
た操作に従いテトラヒドロフラン中５１１１Ｔ２の溶液
（４，５ｍｌｌ、　０．０４　Ｍ）に加えて、’ＨＮＭ
Ｒ及び質量スペクトル分析で特徴付けられる４″−エキ
ソメヂレンアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ及び４″−ヨ
ードメチルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得る。

失施囲土度 ２５−シクロペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル
）５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１，０ｍｆｆ１）　中２５シクロベン
チルー２５−デ（ｌ−メチルプロピル）アベルメクチン
Ｂｌａ　　（１００ｍｇ）、イミダゾール（４８ｍｇ）
及びｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４８
＋ｎｇ）の溶液を実施例５で詳細に記載された操作に従
い処理し、’ｌｉ　ＮＭＲ及び質量スペクトル分析で特
徴付けられる２５−シクロベンチルー２５−デ（１−メ
チルプロピル）−５−○ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシ
リルアへルメクチンＢｌａを得る。

実畳側［１ ２５−シクロペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル
）−５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４“−オ
キソアへルメクチンＢｌａ 窒素でパージされた乾燥フラスコに塩化オキザリル（０
，０９７ｍ０及び塩化メチレン（１，５ｍｊ）を加える
。反応混合物を一７８′Ｃに冷却し、塩化メチレン（１
−）中ジメチルスルホキシド（０，１６９ｍ０の溶液を
３分間かけて加え、反応混合物を７８℃で２分間攪拌す
る。反応混合物に塩化メチ５ ６ レン（３−）中２５−シクロベンチルー２５−デ（１−
メチルプロピル）　−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンＢｌａ　　（５００ｍｇ）の溶
液を５分間かけて滴下し、混合物を一７８°Ｃで３０分
間攪拌する。次いでトリエチルアミン（０，７１ｍＦ）
を滴下し、反応混合物を一７８℃で５分間攪拌する。冷
却浴を取除き、反応液を４５分間かけて室温まで戻す。

反応を水５０ｍｆｆの添加で停止させ、塩化メチレンで
４回抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリ
カゲルのプレバラティブＴＬＣにより分離し、’ＨＮＭ
Ｒ及び質量スペクトル分析で特徴付けられる２５シクロ
ペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル）５−○−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“オキソアベルメク
チンＢｌａを得る。

尖見班土１ ２５−シクロペンチル−２５−デ（ｌ−メチルオキセピ
ン）−５−〇−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル−４
“−オキソアベルメクチンＢｌａ　　（１００■）を実
施例７で詳細に記載された操作に従いテトラヒドロフラ
ン中ＨＦピリジン及びピリジンの溶液（ＨＦピリジン１
５ｍｆ＋ピリジン６０−＋テトラヒドロフラン１２０ｍ
ｆｆ１の溶液１ｍｌ’）で処理し、２５−シクロペンチ
ル−２５−デ（１−メチルプロピル）−４“−オキソア
へルメクチンＢｌａを得る。

実饗側Ｌ［主 ２５−シクロペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル
）　−４”−エキソメチレンアへルメクチンＢ１−４″
、４“α−オキシド及び２５−シクロペンチル−２５−
デ（１−メチルプロピル）４′−〇−（１−（４−メト
キシ−７−メチルオキセピン−５−オンイル）〕アベル
メクチンＢｌａエーテル（２ｍｌ’）　中２５−シクロ
ペンデル２５−デ（１−メチルプロピルｌ−４”−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ　　（１００■）の溶液を実施
７ ８ 例８で詳細に記載された操作に従いジアゾメタンのエー
テル溶液（３，５艷、０．３３Ｍ）と反応させ、’ＨＮ
ＭＲ及び質量スペクトル分析で特徴付けられる２５−シ
クロペンチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−４″
−エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ　−４″、４＃
α−オキシド及び２５−シクロペンチル−２５−デ（１
−メチルプロピル）４　’　−０−Ｃ２−（４−メトキ
シ−７−メチルオキセピン−５−オンイル）〕アベルメ
クチンＩ３１　ａ　ｔｖＬ糖を得る。

犬韮朝ニー正 ２２．２３−ジヒドロ−５−Ｑ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢｌａ／ＢＩＪ乾燥ジメチル
ホルムア旦ド　（１ｍ０中２２．２３ジヒドロアへルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　（１００■）の攪拌溶液を実
施例５で詳細に記載された操作に従いｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（４８ｍｇ）で処理し、’Ｉ
ＩＮＭＲ及び質量スペクＩ・ル分析で特徴付けられる２
２．２３−ジヒドロ５−〇−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアヘルメクヂンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

剣［上置− ２２，２３−ジヒド０−４“−オキソ−５＝○ｔｅｒｔ
−−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ］、ａ／Ｂ
１．ｂ 窒素でパージされた乾燥フラスコに塩化オキサリル（０
，０９７ｍＲ＞及び塩化メチレン（１，５ｍｆｆ１）を
加える。反応混合物を−７８°Ｃに冷却し、塩化メチレ
ン（１−）中ジメチルスルホキシド（０，１６９ｍ１）
の溶液を３分間かけて加え、反応混合物を７８°Ｃで２
分間撹拌する。反応混合物に塩化メチレン（３ｍ０中２
２．２３−ジヒドロ−５−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルアへルメクチンＢ１（５００■）の溶液を５分間
かけて滴下し、混合物を一７８°Ｃで３０分間攪拌する
。次いでトリエチルアくン（０，７１ｍ０を滴下し、反
応混合物を７８°Ｃで５分間攪拌する。冷却浴を取除き
、反応液を４５分間かけて室温に戻す。反応を水５０ｍ
２の添加で停止させ、塩化メチレンで４回抽出する。有
機抽出液を合ねセ、無水硫酸ナトリウムで９ ０ 乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成混合物をシリカゲ
ルのプレパラティブＴＬＣにより分離し、’ＨＮＭＲ及
び質量スペクトル分析で特徴付けられる２２．２３−ジ
ヒドロ−４″−オキソ−５−○ｔｅｒｔ−ブチルジブチ
ルシメチアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

夫遣華ｉ土 ２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソアへルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂ ２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏｌｃｒｔ
−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ　ｌａ　／Ｂ
　ｌｂ　　（１００ｇ）を実施例７で詳細に記載された
操作に従いテ１−ラヒドロフラン中１（Ｆピリジン及び
ピリジンの溶液（Ｉ（Ｆヒリジン１５ｍＲ＋ピリジン６
０ｍ１＋テ１−ジヒドロフラン１．２０ｍ１ｌの溶液１
ｍＮ）で処理し、’Ｉｔ　ＮＭＲ及び質量スペクトル分
析で特徴イ」けられる２２．２３−ジヒドロ−４″−オ
キソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

尖ｈｉ（■工２リーー１−−ニー ２２．２３−ジヒドロ−４“−エキソメチレンアへルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ−４“、４″α−オキシド及び２
２．２３−ジヒドロ−４”０（２−（４−メトキシ−７
−メチルオキセピン５−オンイル）〕アヘルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂエーテル（２ｍ０中２２．２３−ジヒドロ
−４″オキソアへルメクチンＢ　ｌａ　／Ｂ　ｌｂ　　
（１００■）の溶液を実施例８で詳細に記載された操作
に従いジアゾメタンのエーテル？容ン夜（，３，５ｍε
、０．３３Ｍ）と反応させ、’ＨＮＭＲ及び質量スペク
トル分析で特徴イ」けられる２２．２３−ジヒドロ−４
″エキソメチレンアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ４　Ｉ
Ｉ　　４　Ｎα−オキシド及び２２．２３−ジヒドロ−
４’−０１−（２−（４−メＩ・キシ−７−メチルオキ
セピン−５−オンイル）〕アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ単糖を得る。

実遣朋ユ１ ４″−Ｎ−エチルアミノメチルアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ １ ２ メタノール（２ｍ０中４“−エキソメチレンアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂ−４″、４“α−オキシド（５０ｍ
ｇ’）の攪拌溶液にエチルアミン（７０％水溶液０．５
ｍｊりを加え、混合物を室温で６時間攪拌する。反応混
合物を水で希釈し、塩化メチレンで４回抽出する。有機
抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパラティブＴ
ＬＣにより分離し、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量スペクトル
分析で特徴付けられる４”Ｎ−エチルアミノメヂルアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

メタノール（２ｍ０中４”−エキソメチレンアへルメク
チンＢ　ｌａ　／Ｂ　ｌｂ　−４，４“α−オキシド（
５０■）の攪拌溶液にメタノール中アンモニア飽和溶液
（０，５ｍｆｆ）を加え、混合物を０℃で１６時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで４回抽出す
る。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパ
ラティブＴＬＣにより分離し、’ＩＩ　ＮＭＲ及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる４“−アミノメチルア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂを得る。

実益班１度 ４″−Ｎ−アセチルアξノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂ 塩化メチレン（０，２０ｍＪり中４″−アミノメチルア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　（１６■）の攪拌溶液
にＣＨ２Ｃｎ２中無水酢酸の溶液（０，０２０ｍｌ。

１０％溶液）を加える。混合物を１時間攪拌し、しかる
後飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩化メチレン
で４回抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルのプレ
バラティブＴＬＣにより分離して、’ＨＮＭＲ及び質量
スペクトル分析で特徴付けられる４″−Ｎ−アセチルア
ミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

３ ４ ｉｂ テトラヒドロフラン（３ｍ０中４″−エキソメチレンア
ベルメクチンＢ　ｌａ　／Ｂ　ｌｂ　−４”、　　４　
″α−オキシド（５０■）の攪拌溶液に水性過塩素酸（
０，５ｍｌ、３Ｎ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌
する。反応を飽和水性炭酸水素す）　ＩＪウムの慎重な
添加で停止させ、塩化メチレンで４回抽出する。有機抽
出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。生成物をシリカゲルのプレパラティブＴ
ＬＣにより分離し、’ＨＩＪＭＲ及び質量スペクトル分
析で特徴付けられる４″−ヒドロキシメチルアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂを得る ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中２２、２３位の破線は単結合を表しかつＲ＿
   １は水素、ヒドロキシ又はケトンであるか、あるいは破
   線は二重結合を表しかつＲ＿１は不存在である； Ｒ＿２はメチル、エチル又はα−分岐鎖Ｃ＿３−Ｃ＿８
   アルキルもしくはアルケニル基である；Ｒ＿３は水素、
   低級アルキル又は低級アルカノイルである； Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＿５である； Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿６は水素又は低級アルコキシである； Ｒ＿７はハロメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキシ
   メチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオキ
   シメチル、アミノメチル、Ｎ−低級アルキルアミノメチ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級アル
   カノイルアミノメチルである； Ｒ＿８はヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシである
   ；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒になってメチレン又は−ＣＨ＿
   ２Ｏ−である； Ｒ＿９は低級アルキルである〕。 ２、２２、２３位の破線は単結合を表しかつＲ＿１は水
   素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二重
   結合を表しかつＲ＿１は不存在である； Ｒ＿２はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はα−分岐鎖
   Ｃ＿３−Ｃ＿８アルケニル基である；Ｒ＿３は水素であ
   る； Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿６は水素又はメトキシである； Ｒ＿７はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキ
   シメチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオ
   キシメチル、アミノメチル、Ｎ−低級アルキルアミノメ
   チル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル又は低級ア
   ルカノイルアミノメチルである； Ｒ＿８はヒドロキシである；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒になってメチレン又は−ＣＨ＿
   ２Ｏ−である； Ｒ＿９はメチルである； 請求項１記載の化合物。 ３、２２、２３位の破線は単結合を表しかつＲ＿１は水
   素、ヒドロキシ又はケトンであるかあるいは破線は二重
   結合を表しかつＲ＿１は不存在である； Ｒ＿２はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はα−分岐鎖
   Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルケニル基である；Ｒ＿３は水素であ
   る； Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿６は水素又はメトキシである； Ｒ＿７はヨードメチル、フェニルチオメチル、ヒドロキ
   シメチル、低級アルコキシメチル、低級アルカノイルオ
   キシメチル、アミノメ チル、Ｎ−低級アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルアミノメチル又は低級 アルカノイルアミノメチルである； Ｒ＿６はヒドロキシである；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒になってメチレン又は−ＣＨ＿
   ２Ｏ−である； Ｒ＿９はメチルである； 請求項１記載の化合物。 ４、４″−エキソメチレンアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
   ｂ−４″，４″ａ−オキシド異性体ａである、請求項１
   記載の化合物。 ５、４″−エキソメチレンアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
   ｂ−４″，４″ａ−オキシド異性体ｂである、請求項１
   記載の化合物。 ６、４″−エキソメチレンアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
   ｂである、請求項１記載の化合物。 ７、４″−ヨードメチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
   である、請求項１記載の化合物。８、４″−フェニルチ
   オメチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請求項
   １記載の化合物。 ９、２２，２３−ジヒドロ−４″−エキソメチレンアベ
   ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ−４″，４″ａ−オキシドで
   ある、請求項１記載の化合物。 １０、２５−シクロペンチル−２５−デ（１−メチルプ
   ロピル）−４″−エキソメチレンアベルメクチンＢ１ａ
   −４″，４″ａ−オキシドである、請求項１記載の化合
   物。 １１、アベルメクチン−４′又は４″−ケトン化合物を
   ジアゾメタンで処理することを特徴とする請求項１記載
   の化合物の製造方法。 １２、動物又は植物の寄生虫病の治療方法であって、寄
   生虫に感染した上記植物又は動物に有効量の請求項１記
   載の化合物を投与することを特徴とする方法。 １３、植物又は動物の寄生虫病の治療に有用な組成物で
   あって、 不活性担体及び請求項１記載の化合物を含 むことを特徴とする組成物。