JPH01279892A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチンという語は（以前、Ｃ−０７６と称され
ていた）、ストレプトミセス−アベルミチリス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒ＋５ｉｔｉｌｉｓ）及び
その誘導体のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから
単離された一連の化合物について述べるために用いられ
る。培養物の形態学的特徴は、米国特許筒４，３１０，
５１９号明細書で完全に記載されている。アベルメクチ
ン化合物は一連のマクロライド類であって、それらの各
々は１３位において４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル
）−α−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。ア
ベルメクチン化合物及びその本誘導体は非常に高度の駆
虫及び抗寄生虫活性を有している。

先行技術には、米国特許筒４，１９９，５６９号明細書
で開示されたイベルメクチンとしても知られる２２．２
３−ジヒドロアベルメクチンのようなある種の合成修正
アベルメクチン類も含まれている。

発酵ブイヨンから単離される化合物のアベルメクチン類
は下記構造を有している：Ｒ３ 上記式中、Ｒは下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基である； 並びに上記式中、破線は単又は二重結合を示す；Ｒ□は
ヒドロキシであって、上記破線が単結合を示す場合にの
み存在する；Ｒ２はイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルで
ある；及びＲ１はメトキシ又はヒドロキシである。

８つの異なる主なアベルメクチン天然産生化合物が存在
し、それらは個々の化合物の構造に基づきＡ　１　ａ　
、　Ａ　１　ｂ　、　Ａ　２　ａ　、　Ａ　２　ｂ　。

Ｂｌａ、Ｂｌｂ、Ｂ２ａ及びＢ２ｂという名称が与えら
れている。

前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のとおりである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−り一オレアンドロースである）： Ｒ１Ｒ，Ｒ） Ａｌａ　（２２，２３−二重結合）　　５ｅｅ−ブチル
　−ＱＣ）Ｉ。

Ａｌｂ　（２２，２３−二重結合）　イソプロピル−Ｏ
ＣＨ。

Ａ２ａ　　　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル　−０ＣＨ３Ａ２
ｂ　　　　−ＯＨイソプロピル−０ＣＲ。

Ｂｌａ　（２２，２３−二重結合）ト刈ブチル　　−０
）ＩＢｌｂ　（２２，２３−二重結合）　イソプロピル
−０ＨＢ２ａ　　　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル　−０ＨＢ
２ｂ　　　　−ＯＨイソプロピル−〇Ｈアベルメクチン
化合物は、ａ及びｂ成分の混合物として通常単離される
。かかる化合物はＲ２置換基の種類のみが異なっており
、小さな構造上の差異はかかる化合物の単離操作、化学
反応性及び生物活性において極めてわずかな効果を示す
ことが判明した。

１３−ジサッカライド基を欠く１３−デオキシアベルメ
クチンアグリコン化合物も、本化合物の出発物質である
。それらは米国特許再発行第３２００６号及び再発行第
３２０３４号明細書で開示されている。

アベルメクチンＢ１及び２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１化合物は優れた活性を有しており、ａ及びｂ
成分の混合物は動物及び植物双方の寄生虫に対するそれ
らの広域スペクトル抗寄生虫活性の故に市販用として選
択された。アベルメクチンＡ２及びＢ２化合物は著しく
低いレベルの活性でしかなく、市販製品ではない、しか
しながら、Ａ２及びＢ２化合物から２３−デオキシ−Δ
２３，２４−アベルメクチン化合物への交換によって、
著しく高いレベルの活性を有する化合物が得られる。し
たがって、Ｂ１及び２２，２３−ジヒドロＢ１化合物の
製造に際して通常廃棄されるＡ２及びＢ２化合物は、市
販製品と同一活性レベルをもつ化合物の製造に用いられ
る。

本発明は、アベルメクチンＡ２及びＢ２化合物の２３−
ヒドロキシ基が有意レベルの抗寄生虫活性のある２３−
デオキシ−２３，２４−ビスデヒドロ化合物を得るため
に選択的に除かれたアベルメクチン化合物のある誘導体
に関する。したがって、このようなアベルメクチン脱離
製品について記載することが本発明の目的である。もう
１つの目的は、かかる化合物の製造方法について記載す
ることである。更にもう１つの目的は、抗寄生虫及び殺
虫剤としてのかかる化合物の用途について記載すること
である。更に他の目的は、以下の記載を読むことから明
らかとなるであろう。

本発明の化合物は下記構造式を有する：晶２ 上記式中、 Ａは単結合又は二重結合を表わす： Ｒ１はイソプロピル又は５ｅａ−ブチルである； Ｒ２はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒ
ドロキシである： Ｒ１は水素、ハロゲン又はケトンであるが、しかしなが
らＡが単結合を表わす場合 にのみＲ１は存在する； Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 である； Ｒ１ヒドロキシ、ケトン、−Ｎ　ＲＧＲ，又は■ ＝ＮＨＮＣＮＲ，Ｒ，である；及び Ｒ１及びＲ７は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。

本記載において、′低級アルキル”という語は、炭素原
子１〜６を有する直鎖もしくは分岐鎖状又は炭素原子３
〜６を有する環状配置のうちいずれのアルキル基も含め
た意味である。かかるアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等である。

“低級アルカノイル”という語は、直鎖もしくは分岐鎖
状のうちいずれかの炭素原子２〜６のアルカノイル基を
含めた意味である。

かかる基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペン
タノイル、ヘキサノイル等で例示される。

″ハロゲン原子という語は、ハロゲン原子、即ちフッ素
、塩素、臭素及びヨウ素を含めた意味である。

本発明の好ましい化合物は、前記構造において、Ａが単
又は二重結合；Ｒ４がイソプロピル又は５ｅｃ−ブチル
；Ｒ２がヒドロキシ；Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ又はオキソ；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、４
″−Ｒｓ（α−Ｌ−オレアンドロンルオキシ）、４”　
−Ｒ，−［４’　−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−Ｌ−オレアンドロシルオキシ］；及び、Ｒｆがヒドロ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノである。

もう１つの好ましい化合物は、Ｒ４がハロゲン、特にフ
ッ素であって、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ３及びＲ９が前記の定義
の通りである 本発明の好ましい化合物の例は以下で示されている： ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂ ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂア
グリコン ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂモ
ノサッカライド ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシアベルメクチン
Ｂ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコン２３．２４−デ
ヒドロ−１０，１１−ジヒドロアベルメクチンＢ　２　
ａ　／　Ｂ　２　ｂ２３．２４−デヒドロ−１０，１１
−ジヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ
モノサッカライド ２３．２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロアベルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシー１０．１１−
ジヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−
フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ２３．２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−
フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂモノサッカライ
ド ２３．２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−
フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１０，１１−
ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ　
／　Ｂ　２　ｂアグリコン２３．２４−デヒドロ−４”
−デオキシ−４”−メチルアミノアベルメクチンＢ２ａ
／２ｂ ２３．２４−デヒドロ−４”−デオキシ−４”−アミノ
アベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ２３．２４
−デヒドロ−４”−デオキシ−４″−ジメチルアミノア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ２３．２４−デヒドロ−４”−オキソアベルメクチンＢ
　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂセミカルバゾン２３．２４−
デヒドロ−４１＋−オキソアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂ（４−メチルセミカルバゾン） ２３．２４−デヒドロ−４″−オキソアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ　（４，４−ジメチルセミカルバゾン） ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１３−フルオ
ロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２５−イソプロピル基をもつ１１　ｂＩＩ化合物は２５
−ｓｓｃ−ブチル基をもつ対応ＩＩ　ａＩ＋化合物から
分離することがやや困難であり。

このような化合物は２種の化合物の混合物として通常単
離される６したがって、Ｂｌａ。

Ａｌａ等のような“ａＩＩ化合物について本出願で言及
するときは、純粋化合物のみならず、ある割合で対応＋
ｉ　ｂ″′化合物を現実に含有したものをも意味すると
解される。

一方、混合物のこの表現は、例えば“Ｂ１又はＢ２化合
物”と述べることにより又はＢｌａ／Ｂｉｂ、Ｂ２ａ／
Ｂ２ｂ等のようにスラッシュ（１）で１１　ａ″′化合
物を＃　ｂ　ｎ化合物から分離することによっても時々
示される。

本発明の化合物は、２３−ヒドロキシ化合物、即ちＡ２
及びＢ２化合物が２３−デヒドロキシ−Δ２３，２４化
合物に変換されていることから、他のアベルメクチン化
合物とは異なっている。このような化合物は、それらの
抗寄生虫活性の面でＡ２及びＢ２出発物質よりも有意し
こ優れている。

本化合物は、適切に保護されたアベルメクチンＡ２又は
Ｂ２化合物、即ち非保護２３−ヒドロキシ基をもつが但
し他のすべてのヒドロキシ基が保護されている化合物か
ら製造される。この化合物は、通常ＤＡＳＴと称される
ジエチルアミノイオウトリフルオリド試薬で処理される
。この試薬は当業界で通常フッ素化剤として知られてい
るが、しかしながら下記条件下でかつ本化合物に関して
用いられた場合には、アベルメクチン分子上のいずれか
の箇所においてもフッ素化が生じないという驚くべき結
果が観察される。非保護２３−ヒドロキシ基は除かれて
、２３−２＋二重結合（Δ２３，２４）が形成される。

本反応は下記反応経路で示される： Ｒ２ 本反応は最初にＤＡＳＴの反応性に基づき低温で行われ
る１通常、−５０〜−１００℃の温度が適用される。こ
れはドラ、イアイス（固体二酸化炭素−アセトン）浴中
の反応容器に入れることによって達成される温度である
ことから、約−７８℃で反応を行うことが好ましい、更
に副反応を避けるために、反応は全体的窒素又は他の不
活性雰囲気下で行われることが好ましい１反応液は１０
〜１２０分間にわたり低温のままで維持され、しかる後
通常６０〜１８０分間にわたり徐々に室温まで高められ
る０反応を完了させるため、反応容器は１〜８時間にわ
たり又は反応混合物の一部の分析結果が反応完了を示す
まで室温で維持される０通常、２３−ヒドロキシ基の消
失について追跡しうる分析操作は、反応が進行して終了
するまでの程度の良好な指標を与える。生成物は当業者
に公知の標準的技術を用いて単離され、保護基は下記操
作に従い除かれる。

偶ｍ歿ｐＨ１ 本発明の化合物用としての究極的出発物質は、２５位に
イソプロピル又は５ｅｃ−ブチル基を有する上記アベル
メクチン発酵産物である。したがって、本化合物用とし
て多くの直接的出発物質を製造するために、付加的な反
応が必要とされることは明らかである。具体的には、反
応は４’　、４”　、５’　、１０゜１１及び１３位に
おいて行われる。しかも、上記及び下記の様々な反応に
おいては、様々な反応基の望ましくない反応を妨げるた
めにかかる基を保護しておくことが必要であろう。

加えて、かかる反応基の保護は各種生成物の分離を容易
にするであろう。適切な位置が保護されている場合には
、ＤＡＳＴ反応は分子の残りの部分に影響を与えること
なく行われる。上記反応後、保護基は除かれて、非保護
生成物が単離される。用いられる保護基は。

容易に合成され、用いられる様々な試薬との反応によっ
て影響をうけず、かつ分子中の他のいかなる官能基にも
影響を与えることなく容易に除去されうるものであるこ
とが理想的である０本保護化合物は新規であって顕著な
抗寄生虫活性を有することが留意される。それらは本発
明の範囲内に含まれる。アベルメクチン分子タイプにと
って好ましい１つの保護基タイプは、三置換シリル基、
好ましくは［・リアルキルシリル基である。１つの特に
好ましい例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。保
護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのような
中性極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリル
ハライド、好ましくはシリルクロリドと反応させること
により行われる。イミダゾールは触媒として加えられる
。反応は０〜２５℃において　１〜２４時間で完了する
。５位ヒドロキシ基の場合、反応は０℃〜室温において
０．５〜３時間で完了する。この反応は上記条件下で５
位に選択的であり、他のヒドロキシ置換位においてはシ
リル化があるとしても極めてわずかにしか観察されない
。

次いで、シリル基は他の反応が行われた後に除かれる。

シリル基は、触媒量の酸、好ましくはＰ−トルエンスル
ホン酸のようなスルホン酸で触媒されたメタノール中に
おいてシリル化合物を撹拌することにより除かれる。

反応は０〜５０℃において約１〜１２時間で完了する。

一方、シリル基はテトラヒドロフランのような有機溶媒
中フッ化水素−ピリジン錯体で除くこともできる。反応
は約３〜２４時間で完了し、好ましくは室温で行われる
。

本発明の化合物を製造するために行われる付加的な反応
は、１つのα−Ｌ−オレアンドロシル部分の選択的除去
である［ムロジイク＜Ｍｒｏｚｉｋ）らの米国特許筒４
，２０６，２０５号明細書で記載］。

モノサッカライド及びアグリコン双方の゛製造に通常適
用可能な反応条件では、水と混和性の水性で酸性の非求
核性有機溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス
−２−メトキシエチルエーテル等の中にアベルメクチン
化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解させる
ことが必要であり、その場合の水濃度は０．１〜２０容
量％である。

濃硫酸は０．０１〜１０容量％程度まで水性有機溶媒に
加えられる０反応混合物は通常的２０〜４０℃、好まし
くは室温で６〜２４時間撹拌される。約０．０１〜０，
１％の低酸濃度の場合には、上記反応条件下で主にモノ
サッカライドを生成する。約１〜１０％のより高い酸１
度の場合には、上記反応条件下で主にアグリコンを生成
する。中間の酸濃度では、通常モノサッカライド及びア
グリコンの混合物を生成する。生成物は単離され、混合
物はカラム、薄層プレパレーティブ及び高圧液体クロマ
トグラフィーのような技術並びに他の公知技術によって
分離される。

上記プロセスにおいて用いることができる酸としては、
硫酸、ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機
酸がある。

ハロゲン化水素酸は、塩酸及び臭化水素酸が好ましい、
上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物のモノサッカライド又はアグリコンの製造操作では、
モノサッカライド及びアグリコンの場合で異なる溶媒系
を用いる。モノサッカライドの製造操作では、２０〜４
０℃、好ましくは室温で６〜２４時間イ時間イソプロパ
ツー霧中１容量を用いる。アグリコンの製造の場合には
、前記反応条件下でメタノール中１容量％の酸が適する
ことが判明した。

いかなる強熱機又は有Ｖ＆酸もこのプロセスに適してい
るが、同じく硫酸が好ましい酸である。

モノサッカライドは、トリアルキルシリル保護基を除く
ために行われる反応過程中で製造されることもＩ５！察
された。酸触媒反応が保護基を除くために用いられるこ
とから、このことが予期される。しかしながら、かかる
場合には所望の生成物及びモノサッカライドの双方が製
造されるが、それらは上記技術を用いて容易に分離する
ことができる。

４′もしくは４”−ケト又はアミノ置換化合物の製造に
際して、アベルメクチン出発物質は４′もしくは４″位
において対応ケト化合物に酸化される。かかる化合物の
製造操作については、　ムロジイクの米国特許筒４．４
２７，６６３号明細書で記載されている。

操作中において、５及び２３位におけるいずれのヒドロ
キシ基の存在も、かかるヒドロキシ基が同じく酸化され
ないようにそれらが保護されていることを要する。７−
ヒドロキシ基は非常に反応しにくく、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は上記
のとおりである。酸化反応は、酸化剤としてジメチルス
ルホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ
酢酸を用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行わ
れる。反応は、−５０〜−８０’Ｃに冷却された塩化メ
チレン中に塩化オキサリルもしくは無水トリフルオロ酢
酸及びジメチルスルホキシド（又は他の酸化試薬を溶解
しかつ酸化されるアベルメクチン化合物の塩化メチレン
溶液を滴下することにより進行する。添加は１５分間〜
１時間にわたり行われ、しかる後トリエチルアミンが１
〜１５分間かけて滴下される。次いで、反応混合物は０
．５〜１時間かけて室温まで加温される。４′又は４”
−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離され
る。

次の工程では、４′又は４″−ケト化合物は非置換アミ
ノ化合物（ＲＧ＝Ｒ，＝水素）を製造するためにアミノ
化される。反応は、メタノールのような不活性溶媒中に
おいてアミノ化及び還元用試薬としてそれぞれアンモニ
ウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い一１０
〜＋２５℃で行われる。反応は１５分間〜２４時間で完
了し、生成物４′″−デオキシ−４′″−アミノ化合物
は当業者に公知の技術を用いて単離される。適切なアン
モニウム塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩等
である。酢酸塩が好ましい。

前記アミノ化反応のバリエーションとして、モノメチル
置換化合物を直接製造するためにアンモニウム塩に代え
てメチルアンモニウム塩も使用可能である。上記と同様
の試薬、塩及び反応条件もかかる反応において利用可能
である。

置換基がアシル官能基である場合の置換反応は、不活性
溶媒中塩基存在下でアシル化試薬を用いて行われる。ア
ベルメクチン化合物のアシル化は、　ムロシックらの米
国特許第４．２０１，８６１号明細書中で十分に記載さ
れている。好ましいアシル化試薬は、低級アルカノイル
無水物、低級アルカノイルハライド、置換ベンゼンスル
ホニルクロリド、低級アルキルスルホニルクロリド等で
ある。反応は、本反応の際中に生成する酸を中和するた
めにピリジン又はトリエチルアミンのような非反応性塩
基の存在下で、塩化メチレンのような不活性溶媒中にお
いて行われる。反応温度は一１０〜２５℃であり、反応
は５分間〜８時間で完了する。生成物は公知技術を用い
て単離される。

４′又は４”−デオキシ−４′又は４″−ジアルキルア
ミノ化合物の製造のための反応は、メタノール中で過剰
のカルボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び
水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキ
ル化反応条件を用いて行われる。反応は、有機出発物質
を溶解させるために適した溶媒中反応を促進させる少量
の酢酸等の酸の存在下で過剰の水性ホルムアルデヒドを
用いて行われる０反応は、メタノール中アベルメクチン
化合物の溶液を３０〜６０分間かけてアルキル化試薬混
合物に滴下し一１０〜＋２５℃で行われ、生成物は公知
技術を用いて単離される。

更にＤＡＳＴ反応の前後いずれかにおけるアベルメクチ
ン化合物の反応も、本発明の化合物を製造するうえで可
能である。

アグリコン（１３位のＲ４はヒドロキシである）の製造
後に関して、チャパラ（Ｃｈａｂａｌａ）らの米国特許
再発行第３２００６号及び再発行第３２０３４号明細書
はベンゼンスルホニルハライドのような試薬を用いたハ
ロゲンとのヒドロキシ基置換について開示しており、ハ
ロゲンは水素化トリアルキルスズのような還元剤を用い
た還元により除かれる。

５位のヒドロキシ基は、フィッシャー（Ｆｉ−ｓｈｅｒ
　）らの米国特許第４，２００，５８１号明細書に記載
された操作に従いアルキル化されてもよい。

本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
における駆虫剤、外部寄生出陳除剤、殺虫剤及びダニ駆
除剤として有意の寄生虫駆除活性を有する。

通常蝙虫病と記述される疾患又は疾患群は、端出として
知られる寄生虫による動物宿主の感染に基づく６ｅ４虫
病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及
び家禽類のような飼育動物において普遍的かつ深刻な経
済的問題である。端出のうち、線虫と記述される生類は
様々な種類の動物において広汎でかつしばしば深刻な感
染症を引き起こす。上記動物に感染する線虫のうちで最
も一般的な属は、ハエモンチュス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕ
ｓ）、トリコストロンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ）、オスタータギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ
）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏ−ｄｉｒｕｓ）　、コ
オペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）　、アスカリス（Ａｓ
ｃａｒｉｓ）　、ブノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ
）、オエソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏ
ｍｕｍ）、チャペルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）　、
　　トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギ
ルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｍａ）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａ
ｕｌｕｓ）、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘ
テラキス（ｌｌｅｔｅｒａｋｉｓ　）　、　　トキソカ
ラ（Ｔｏｘｏ−ｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒ
ｉｄｉａ）、オキシラリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシ
ロストマ（Ａｎｃｙｌｏ−ｓｔｏｍａ）、ランシナリア
（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス（Ｔ　ｏｘａ
ｓｃａｒｉｓ　）及びバラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒ
ｉｓ）である。これらのうちである種のもの、例えばネ
マトジルス、コオペリア及びオエソファゴストマムは主
に腸管を攻撃するが、一方他の例えばハエモンチュス及
びオスタータギアは胃内でより優勢であり、更に他の例
えばジクチオカウルスは肺でみられる。

更に他の寄生虫は、心臓及び血管、皮下及びリンパ組織
等のような身体の他の組織及び器官にも存在している１
ｍ虫病として知られる寄生虫感染症は、貧血、栄養不良
、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官に対する
重度の障害を引き起こし、未治療のままでは感染宿主の
死を招くことがある１本発明の置換アベルメクチン化合
物はこれらの寄生虫に対して予想外に高い活性を有して
おり、しかもイヌの場合ジロフイラリア（Ｄｉｒｏｆｉ
ｌａｒｉａ）、げっ歯動物の場合ナマトスピロイデス（
Ｎａｎ＋ａ−ｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）　、シフアジア
（Ｓｙｐｈａｃｉａ）＋アスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕ
ｌｕｒｉｓ）、ヒツジの場合マダニ（ｔｉｃｋ）、ダニ
（ｗｉｔｓ）、シラミ、ノミ、家バエのような動物及び
鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場合ルシリア（Ｌｕｃｉ
Ｌｉａ）種、咬刺（ｂｉｔｉｎｇ）昆虫及びヒポダーマ
（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）種のような移動性双翅類幼虫、
ウマの場合ガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕ
ｓ）、及びげっ歯動物の場合クテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅ
ｂｒａ　）種に対しても活性である。

本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。ヒトの胃腸管における寄生虫の最も一般的な属は、
アンシロストマ、ネカター（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカ
リス、ストロンギルスデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅ
ｓ）、　　トリキネラ、カピラリア、トリチュリス及び
エンテロビウス（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）である、
血液又は胃腸管外の他の組織及び器官中でみられる他の
医学的に重要な寄生虫の属は、ウチェレリア（Ｗｕｃｈ
ｅ−ｒｅｒｉａ）、プルギア（Ｂ　ｒｕｇｉａ）、オン
コセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ　）及びロア（Ｌｏａ
　）のような子孫虫、ドラクンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃ
ｕｌｕｓ）＋並びに腸内虫ストロンギロイデス及びトリ
キネラの腸外段階のものである。本化合物は、節足動物
が寄生するヒト、咬刺昆虫及びヒトに不快感を与える他
の双翅有害動物（ペスト（ｐｅｓｔ））に対しても有益
である。

本化合物は、ゴキブリ、ブラテラ（Ｂ　１ａ−ｔｅｌｌ
ａ）種、イガ、チネオラ（Ｔｉｎｅｏｌａ　）種、カツ
オブシムシ、アッタゲヌス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　）種
及び家バエムス力　ドメスチ力（Ｍｕｓｃａｄｏｍｅｓ
ｔｉｃａ）のような家ペストに対しても活性である。

本化合物は、トリポリウム（Ｔ　ｒｉｂｏｌｉｕｍ）種
、テネブリオ（Ｔａｎｅｂｒｉｏ　）種のような貯蔵穀
物及びナミハダニ［テトラニクス（Ｔｅｔｒａ−口ｙｃ
ｈｕｓ）種］、アリマキ［アシルチオシフオン（Ａ　ｃ
ｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　）種］のような農植物の昆
虫ペストに対して；　イナゴ及び植物組織に生息する成
熟段階の昆虫のような移動性直効動物に対しても有用で
ある。本化合物は、農業上重要である土壌線虫及びメロ
イドギネ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）種のような植物寄
生虫のコントロール用殺線虫剤として有用である。本化
合物は、サザーンアーミー虫（ｓｏｕｔｈｅｒｎ　ａｒ
ｍｙｗｏｒｍ）及びメキシカンビーン（Ｍｅｘｉｃａｎ
　ｂｅａｎ）ゴキブリ幼虫のような他の植物有害動物に
対しても活性がある。

これらの化合物は、カプセル、丸薬もしくは錠剤のよう
な単位投薬形として又は哺乳動物において駆虫剤として
用いられる液体飲薬（ｄｒｅｎｃｈ）として経口投与さ
れる。飲薬は、ベントナイト等の懸濁化剤及び湿潤剤又
は同様の賦形剤を一緒に含有した通常水中における活性
成分の溶液、懸濁液又は分散液であることが一般的であ
る０通常、飲薬は消泡剤も含有している。飲薬処方剤は
通常約０．００１〜０．５　重量％の活性化合物を含有
している。

好ましい飲薬処方剤は０．０１〜０．１重量％含有して
いる。カプセル及び丸薬は、デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムのような担
体ビヒクルと混合された活性成分を含有している。

乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、丸薬又は錠剤が通常用いられる。これ
らの投薬形は、活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー
、崩壊剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
完全かつ均一に混合することにより製造される。このよ
うな単位投薬処方剤は、抗寄生虫剤の総重量及び含有量
に関して、治療すべき宿主動物のタイプ、感染の程度及
びタイプ並びに宿主の体重に応じ様々に変更させること
ができる。

活性化合物が動物飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシング
（ｔｏｐ　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）としてもしくはペレット
の形で用いられるが、ペレットはしかる後最終飼料に加
えられるか又は場合により別々に給餌される。一方、本
発明の抗寄生虫化合物は例えば管腔内、筋肉内、気管内
又は皮下注射のように非経口的に動物に投与されるが、
その場合に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分
散される。

非経口投与の場合、活性物質は許容しうるビヒクル、好
ましくはピーナツ油、綿実油等のように多様な植物油と
適切に混合される。ツルケタール、グリセロールポルマ
ール及び水性非経口処方剤を用いて有機製剤のような他
の非経口ビヒクルも使用される。活性アベルメクチン化
合物は投与用として非経口処方剤中に溶解又は懸濁され
るが、このような処方剤は通常０．００５〜５重量％の
活性化合物を含有している。

本発明の抗寄生虫剤は螺出病の治療及び／又は予防が第
一の用途であるが、それらは他の寄生虫、例えば飼育動
物及び家禽におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他
の咬刺昆虫のような節足寄生虫に起因する疾患の予防及
び治療においても有用である。それらはヒトを含めた他
の動物で生じる寄生虫病の治療にも有効である。最良の
結果を得るために用いられる最適量は、当然のことなが
ら、用いられる具体的化合物、治療すべき動物の種類並
びに寄生虫感染又は侵襲のタイプ及び程度に依存する０
通常、良好な結果は我々の新規化合物が動物体重１ｋｇ
につき約０．００１〜１０ｍｇ経口投与された場合に得
られるが、このような総重量は１〜５日のような比較的
短期間にわたり１回で又は分割して与えられる０本発明
の好ましい化合物によれば、かかる寄生虫の優れたコン
トロールは１回分として約０．０２５−０．５ｍｇ／ｋ
ｇ体重を投与することにより動物で得られる。繰返し治
療は再感染に対抗するために必要に応じて行われるが、
寄生虫の種類及び用いられる農業技術に依存している。

これらの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分
野の当業者にとって公知である。

本明細書記載の化合物が動物飼料の一成分として投与さ
れるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合には、
活性化合物が不活性担体又は希釈物中に完全分散された
組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄生虫剤と反
応せずかつ動物に安全に投与されるものを意味する。好
ましくは、給餌投与用担体は動物飼料の成分そのものか
又はそれになりうるものである。

適切な組成物としては、活性成分が比較的大量に存在し
ておりしかも動物への直接給餌用に又は直接のもしくは
中間希釈もしくは混合工程後の飼料への添加用に適して
いる飼料プレミックス（ｐｒａｍｉｘ）又は補助物があ
る。

かかる組成物用に適した代表的な担体又は希釈物として
は、蒸留者の乾燥穀物、コーンミール、カンキツ系ミー
ル、発酵残渣、粉砕カキ殻、小麦ショート（Ｓｈｏｒｔ
）、糖ミツ可溶化物、コーン穂軸ミール、食用豆ミル飼
料。

大豆粗粒、粉砕石灰石等がある。活性化合物は、粉砕、
攪拌、微粉砕又はタンプリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）の
ような方法によって担体全体中に完全に分散される。約
０．００５〜２．０重量％の活性化合物を含有した組成
物は、飼料プレミックスとして特に適している。動物に
直接給餌される飼料補助物は、約ｏ、ｏ　ｏ　ｏｚ〜０
．３重量％の活性化合物を含有している。

このような補助物は、寄生虫病の治療及びコントロール
用として望ましい活性化合物濃度を最終飼料に付与しう
るような量で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ま
しい濃度は前記のファクター及び用いられる具体的アベ
ルメクチン誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物
は所望の抗寄生虫結果を得るたカニ飼料中０．００００
１〜０．００２％（７）濃度で通常加えられる。

本発明のアベルメクチン化合物は、生長中又は貯蔵中の
農作物に障害を与える農業有害動物と対抗するうえでも
有用である。本化合物は、かかる農業有害動物から保護
するために、スプレー、粉末、エマルジョン等のような
公知の技術を用いて生長又は貯蔵農作物に適用される。

本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベルメクチ
ン成分が製造されかつその形のままで用いられてもよい
。一方１個々のアベルメクチン化合物の２種以上の混合
物のみならず、親アベルメクチン化合物、他のアベルメ
クチン化合物又はアベルメクチンと関連のない他の活性
化合物と本発明の化合物との混合物も使用可能である。

本プロセス用の出発物質として用いられるアベルメクチ
ン化合物の単離に際して、発酵ブイヨンから様々なアベ
ルメクチン化合物が異なる量で製造されていることが判
明している。特に″ａ′″系列化合物は、対応Ｉｔ　ｂ
ＩＩ系列化合物よりも高い割合で製造される＠”ａ’″
系列及び“ｂ”系列間の差異はアベルメクチン化合物全
体で一定であり、それぞれ２５位における５ｅｃ−ブチ
ル基及びイソプロピル基からなる６勿論、この差異は本
反応のいずれをも妨げない。特に、“ｂ”成分を関連゛
ａ″成分から分離させる必要はない、これらの密接に関
連した化合物の分離は、゛′ｂ′″成分が低重量％で存
在するのみであって、構造上の差異が反応プロセス及び
生物学的活性にとって無視しつるほどの影響でしかない
ことから。

通常行われない。

特に、本発明の化合物用の出発物質は約８０％の７ベル
メクチンＢｌａもしくはＡ　１　ａ及び２０％のアベル
メクチンＢｉｂもしくはＡｌｂの比率で非常に多く製造
されることが判明した。したがって、本発明の好ましい
組成物は約８０％の“ａ”成分及び２０％の“ｂ”成分
を含有したものである。

下記実施例は本発明が更に十分に理解されるように示さ
れているのであって、それらは本発明の限定用として解
されるべきではない。

下記実施例で製造された置換アベルメクチン誘導体は、
非晶質固体として、即ち結晶固体以外として通常単離さ
れる。したがって、それらは質量分析、核磁気共鳴等の
ような技術を用いて分析的に特徴付けられる。非晶質で
あるため、本化合物は明確な融点によっては特徴付けら
れないが、しかしながら用いられるクロマトグラフィー
及び分析方法によれば本化合物の純度を明らかにするこ
とができる。

下記実施例において、そこで用いられる各種の出発物質
はアベルメクチン化合物又はアベルメクチン化合物の誘
導体である。アベルメクチン化合物と発酵ブイヨンから
のその製造及び単離とについては、１９８２年１月１２
日付発行の米国特許第４，３１０，５１９号明細書に記
載されている。アベルメクチン化合物の２２．２３−ジ
ヒドロ誘導体は米国特許第４，１９９，５６９号明細書
に記載されている。アベルメクチン化合物のアグリコン
及びモノサッカライド誘導体は米国特許第４．２０６，
２０５号明細書に記載されている。

１３−デオキシ化合物は米国特許再発行第３２００６号
及び再発行第３２０３４号明細書に記載されている。４
′及び４′″−アミノ化合物は米国特許第４，４２７，
６６３号明細書に記載されている。アシル誘導体は米国
特許第４，２０１，８６１号明細書で開示されている。

エポキシド誘導体は米国特許第４，５３０，９７１　号
で開示されている。

１３−ケト及びアミノ化合物は米国特許第４　、５７９
　、８６４号明細書で開示されており、〇−アルキル化
合物は米国特許第４，２００，５８１号明細書で開示さ
れている。１３−（アルコキシ）メトキシ化合物は米国
特許第４，５８７，２４７号明細書で開示されている。

下記実施例は、本発明が更に十分に理解されるために示
されている。それらは本発明の限定用として解されるべ
きではない。

実施例Ｉ ２ｂ 無水ＤＭＦ１２．８ｍΩ　中アベルメクチンＢ２ａ及び
／又はＢ２ｂ　　１．Ｏｇ、イミダゾール０．６１４ｇ
、ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．６８
０ｍｇの溶液をＮ２下室温で２０．５時間撹拌する０次
いで水及びエーテルを加え、有機相を分離し、水で繰返
し洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製で４″′、５゜２３−トリー〇　−
ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
Ｂ２ａ及び／又はＢ２ｂ４０１＋＊ｇ、所望の４”、５
−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ　　４３７ｍｇ、５，２３
−ジー〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂｌ１５ｍｇ並びに５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ
及び／又はＢ２ｂ１２９ｍｇを得たが、それらすべては
それらの質量及び／又は”Ｈ−ＮＭＲスペクトルに、　
　よって特徴付けられた。

実施例２ 無水ＤＭＦ０．５ｍＱ中４”、５−ジー０−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ及び／又は
Ｂ２ｂｌＯＯｍｇを含む溶液にビス（トリメチルシリル
）トリプルオロアセトアミド１．０ｍＱ　　を滴下した
０反応混合物を室温で３時間保ち、しかる後減圧及び高
減圧下でガラス質にまで蒸発させた。

これは純度９０％以上であって、類似反応との対比から
４”、５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
７，２３−ジー０−トリメチルシリルアベルメクチンＢ
２ａ及び／又はＢ２ｂの構造に決定された。粗生成物を
直接法の工程で用いた。

実施例　３ ＴＨＦｌｏｏｍＭ、水１５ｍｆｉ及び氷酢酸８．４ｍＱ
中４”、５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−７，２３−ジー０−トリメチルシリルアベルメクチン
Ｂ２ａ及び／又はＢ２ｂ４８０ｍｇの溶液を室温で２０
時間維持した。次いで、反応混合物を高減圧下室温で少
量に濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、溶液をＮａＨ
ＣＯ，で若干塩基性にし起。有機相を分離し、後処理し
て淡黄色泡状物４６０ｍｇを得たが、これはその質量及
び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより４”、５−ジー０−ｔ
ａｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−〇−トリメチルシ
リルアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂとして特徴
付けられた。

実施例４ 又はＢ２ｂ Ｎ２下−７８℃で撹拌された無水ＣＨ２ＣＱ。

０　、５　ｍ　Ｑ　　中ジエチルアミノイオウトリフル
オリド（ＤＡＳＴ）１３．３μＱ　の溶液に無水ＣＨ−
Ｃｎ　ａ　０　、５　ｍ　Ｑ中４”、５−ジー〇−ｔａ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−〇−トリメチルシリ
ルアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　１００
　ｍ　ｇの溶液を加えた。

反応混合物を一７８℃で３０分間しかる後−２０℃で６
０分間及び室温で９０分間維持した。反応生成物を希Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３液の添加及びエーテル抽出により単離し
、淡色泡状物８７ｍｇを得た。ＴＬＣ分析では少なくと
も３種の反応生成物を示した。プレパレーティブシリカ
ゲル層クロマトグラフィーによる精製で白色泡状物とし
て純粋サンプル３３　ｍ　ｇを得たが、これはその質量
及び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより４”、５−ジー０−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−〇−トリメチル
シリルー２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ及
び／又はＢ２ｂの構造に決定された。本構造は更に脱保
護化合物のスペクトル調査によって確認された（実施例
５参照）。

実施例５ ＴＨＦ１４．ＯｍＡ、ピリジン４　、０　ｍ　Ａ及び市
販ＨＦ−ピリジン２．０ｍＩ２［７０％ＨＦ及び３０％
ピリジン含有、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅ＋＊１ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）市販］を
混合することにより調整された無水フッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物２、Ｏｍｆｌ中４”、５
−ジーＯｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−０−）
−ツメチルシリル−２３，２４−デヒドロアベルメクチ
ンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ３３ｍｇの溶液を室温で２日
間維持した。次いで、反応混合物を希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ガラス質として
２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又は
Ｂ２ｂ２７　ｍ　ｇを得たが、これはそのｔＴＶスペク
トル、ＥＩ及びＦＡＢ質量スペクトル、並びに１Ｈ−“
Ｃ０８Ｙ”及び”Ｃ−ＡＰＴを含めた１Ｈ及び１３Ｃ−
ＮＭＲスペクトルによって十分に特徴付けられた。

実施例６ アベルメクチンＡ　２　ａ及び／又はＡ２ｂを実施例１
，２，３，４及び５で記載された操作に従い反応させた
場合に、２３．２４−デヒドロアベルメクチンＡ２ａ及
び／又はＡ２ｂが得られるが、これはその質量スペクト
ル並びに１Ｈ−及び”Ｃ−ＮＭＲスペクトルによって特
徴付けることができる。

実施例７ ２之 １３−デオキシアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ
アグリコンを実施例１，２，３゜４及び５で記載された
操作に従い反応させた場合に、２３．２４−デヒドロ−
１３−デオキシアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ
アグリコンが得られるが、これはその質量スペクトル並
びに１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによって特徴
付けることができる。

実施例８ ５−○−ｔ−ブチルジメチルシリルー２３゜又はＢ２ｂ Ｄ　Ｍ　Ｆ　１　、５　ｍ　ｎ　　中２３．２４−デヒ
ドロアベルメクチンＢ２ａ　　１３０ｍｇ、イミダゾー
ル６８ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド６１ｍｇの溶液を室温で４５分間撹拌する６次いで、
反応混合物を水に注ぐ、生成物をエーテルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥し、淡色泡状物にまで減圧濃縮する
。ＣＨ３ＣＯ２−ＥｔＯＡｃ　　８５　：１５溶媒混合
物でのプレパレーテイブシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーによる精製で５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２３，２４−デヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又は
Ｂ２ｂを得るが、これはＮＭＲ及び質量スペクトルによ
って特徴付けられる。

実施例９ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２３゜２４−デヒ
ドロ−４”−オキソアベルメクチンＢ２ａ　　び／又は
Ｂ２ｂ ＣＨ２ＣＱ２１ｍＱ中塩化オキサリル５７ｍｇ（０，０
４ｍりの溶液をＮ２下−６０℃で撹拌する。これにＣＨ
３ＣＯ２０，ＡｍＱ中ジメチルスルホキシド７０ｍｇ　
（０，０６５ｍＡ）の溶液しかる後ＣＨ１ＣＱ２１．２
ｍＱ中５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４
−デヒドロアベルメクチンＢ　２ａ／　Ｂ　２ｂ２００
ｍｇの溶液を加える。それを−６０℃で３０分間撹拌す
る０次いで、トリメチルアミン０．３ｍＱを加える。５
分間後１反応混合物を次の１時間で室温まで加温する。

次いで、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。

５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルー２３．２４−デヒ
ドロ−４”−オキソアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ
　２　ｂはＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認され
、化学反応用の出発物質として更に精製することなく使
用される。

実施例　１０ ２ｂ ＭｅＯＨａ　ｙｍ　Ｑ中５−０−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−２３，２４−デヒドロ−４”−オキソアベルメク
チン８２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ　２００　ｍ　ｇ及びＣ
Ｈ３ＮＨＯＡｃ　１９０ｍｇの溶液を室温で１５分間攪
拌する０次いで、ＮａＣＮ　Ｂ　Ｈ。

１２ｍｇを加える。１時間後、反応混合物を希Ｎａ、Ｃ
Ｏ３水溶液に注ぐ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。

生成物はＣＨ，ＣＱ　。

−ＭｅＯＨ９３：　７溶媒混合物でのプレバレーティブ
シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製され、ＮＭ
Ｒ及び質量スペクトルにより４″″−デオキシ−４”−
メチルアミノ−５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルー２
３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ
　２　ｂとして確認される。

実施例１１ 又はＢ２ｂ ＭｅＯＨ１０ｍＱ中４”−デオキシ−４”−メチルアミ
ノ−５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルー２３．２４−
デヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ　１００ｍｇ及
びｐ−トルエンスルホン酸−水和物１００ｍｇの溶液を
室温で３０分間撹拌し、しかる後希ＮａＨＣＯ。

水溶液に注ぐ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し。

ＣＨ２ＣＱ　ｚ　　ＭｅＯＨ９５：　５溶媒混合物での
プレパレーティブシリカゲル層クロマトグラフィーによ
り精製する。それはＮＭＲ及び質量スペクトルにより４
′″−デオキシ−４′″−メチルアミノ−２３，２４−
デヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂと
して確認される。

実施例　１２ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル５−Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４−デヒドロ−
４”−オキソアベルメクチンＥ２ａ／Ｂ２ｂ　（５０ｍ
ｇ）　、４−メチルセミカルバジド塩酸塩（１７ｍｇ）
及び酢酸ナトリウム（１５ｍｇ）を含有したＭｅＯＨ３
，ＯｍＱの溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、水４
ｍΩの添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。ＣＨ、ＣＱ　、　−Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈ溶媒混合物でのブレパレーティブシリカゲル層クロマ
トグラフィーによる精製で純粋な５−〇−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−２３，２４−デヒドロ−４”−オ
キソアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ（４−メチ
ル）セミカルバゾンを得るが、これはその質量及び’Ｈ
−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

実施例１３ １％ｐ−トルエンスルホン酸−水和物含有ＭｅＯ８３，
５ｍＱ中５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２
３，２４−デヒドロ−４”−オキソアベルメクチンＢ２
ａ及び／又はＢ２ｂ（４−メチル）セミカルバゾン３５
ｍｇの溶液を室温で６０分間維持する。ＮａＨＣ○、水
溶液の添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。

ＣＨ２ＣＣＨ２Ｃ１ｌ２−溶媒混合物を用いたプレパレ
ーティブシリカゲル層クロマトグラフィーにより純粋な
２３．２４−デヒドロ−４２−オキソアベルメクチンＢ
２ａ及び／又はＢ２ｂ（４−メチル）セミカルバゾンを
得るが、これはその質量及び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
よって特徴付けられる。

実施例　１４ １０　１１−９ｅ　）’０７Ｓ／Ｌｚ、（？ｆ７Ｂ　２
ａ／Ｂ２ｂ 無水エタノール２５ｍＱ中アベルメクチンＢ　２　ａ　
／　Ｂ　２　ｂ　８７０　ｍ　ｇ及び５％Ｐ　ｄ　／　
ｃｌ　００　ｍ　ｇの溶液を水素１気圧下室温で撹拌し
た。水素１．５モル当量の吸収後、触媒をチ去した。″
ＪＰ！相Ｃ１相方１．カラムタノール−水液体系を用い
たＨＰＬＣ分析では、２０％アベルメクチンＢ　２　ａ
　／　Ｍ　２　ｂ、５０％１０゜１１−ジヒドロアベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ、３０％３．４−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ及び１０％３，４，１０．１
１−テトラヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　
２　ｂからなる混合物組成を示した。逆相Ｃ１８カラム
及びメタノール−水系を用いたプレパレーティブＨＰＬ
Ｃにより純粋な１０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ
２ａ及び／又はＢ２ｂを得たが、これはその”Ｈ−ＮＭ
Ｒ及びその質量スペクトルによって特徴付けられた。

実施例１５ １」ニー本土二ｊシ虹ト且二」」と、１」ニョ色ζ１０
．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２
ｂ　　１．Ｏｇを実施例１，２゜３．４及び５で十分に
記載された操作に従い連続的に反応させた場合に、２３
．２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂが得られるが、これはその質
量及び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる
。

実施例　１６ ／Ｂ２ｂ アセトン１０ｍＱ及び水１　、　Ｏｍ　Ｑ中５−〇　−
ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル−２３゜２４−
デヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ５００ｍｇの溶
液にＮ−ブロモアセトアミド１１０ｍｇを一度に加える
。混合物を暗所中２０℃で１時間撹拌し、水の添加及び
エーテルもしくはジクロロメタンでの抽出により後処理
する。溶媒を減圧除去し、残留固体物を１＝１ヘキサン
：酢酸エチル溶媒系でのプレパレーティブ厚層シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、粗製５−〇−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１１−ブロモ−２３゜
２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得る
。この中間生成物をトルエン６ｍＱに溶解し、水素化ト
リーｎ−ブチルスズ０．４ｍＱを加える。混合物を窒素
雰囲気下１００℃で２時間加熱する。ジクロロメタンし
かる後１：１ヘキサン：酢酸エチルでのシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、スズ化合物から生成物を
最初に分離する。生成物の最終精製はＨＰＬＣによりＣ
−１８逆相カラムでメタノール−水液体相を用いて行わ
れ。

純粋な５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３
，２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得
るが、これはそのＮＭＲ及び質量スペクトルによって特
徴付けられる。

実施例１７ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４
−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ２．Ｏｇに蒸留したばか
りのジクロロメタン２０ｍＱ、（４Ａシーブ乾燥）Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＱ及び蒸留したばかりの
トリエチルアミン１．ＯｍＱ　を加える。この混合物に
、０℃まで冷却後クロロトリメチルシラン０．４１０ｒ
ｎｌｌ　　を加える。

反応混合物を２０℃で２時間撹拌する。次いで１反応混
合物に水３００ｍＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液６
０ｍｆｌを加え反応停止させる。ジクロロメタン抽出及
び溶媒蒸発により、固体物として生成物を得る。３：１
ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー精製により５−〇−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−２３，２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−
１０−ヒドロキシ−４”−〇−トリメチルシリルアベル
メクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得るが、これは
そのＮＭＲ及び質量スペクトルによって特徴付けられる
。

実施例　１８ ／Ｂｉｂ 蒸留したばかりのジクロロメタン２０ｍＱ中５−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４−デヒドロ
−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４”−〇
−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１．
６８ｇの溶液を窒素下で一７８℃に冷却する。この混合
物にジエチルアミノイオウトリノルオリド０．２３ｍＭ
　　を滴下する。−７８℃で１時間後、反応混合物に７
％炭酸ナトリウム水溶液５ｍΩを加えて反応停止させる
。水性後処理液からのジクロロメタン抽出により粗生成
物の混合物を得る。この混合物をＴＨＦ：水（９：　１
）２０ｍＭに溶解し、Ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
１２５ｍｇを一度に加える。２０℃で正確に１５分間後
、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５　ｍ　ｍの添
加により停止させる。水性後処理液のジクロロメタン抽
出により粗生成物を得る（ＴＬＣ分析によれば２種の主
成分）、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー精製により５−〇−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２３，２４−デヒドロ−１０
，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ２
ａ／Ｂ２ｂ及び５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２３，２４−デヒドロー１０．１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２
　ｂを得るが、これらはそのＮＭＲ及び質量スペクトル
によって特徴付けられる。

実施例１９ ／Ｂ２ｂ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４
−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを実施例５で十分に記載さ
れているように無水フッ化水素−ピリジン−テトラヒド
ロフランの溶液で処理した場合に２３．２４−デヒドロ
−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチ
ンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得るが、これはその質
量スペクトル並びに１Ｈ−及び”Ｃ−ＮＭＲスペクトル
によって特徴付けられる。

実施例２０ ５−〇−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルジメチルホル
ムアミド８．ＯｍＱ　　中アベルメクチンＢ　２　ａ／
Ｂ　２　ｂアグリコン（米国特許筒４，２０６，２０５
号明細書に記載されている通りに製造した）４００ｍｇ
及びイミダゾール５４４ｇを含む溶液を、すべてが溶液
になるまで室温で撹拌した０次に、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド６００ｍｇを一度に加え１反応混
合物をさらに５０分間室温で撹拌し、水を加えた。反応
生成物をエーテルで抽出することによって単離し、その
抽出物を水で１次に飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し。

そして８ＱＱｍｇの固体残渣にまで濃縮した。

メチレンクロリド中５％テトラヒドロフランでのプレバ
ラティブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコンを得たが、これはその質
量及びＮＭＲスペクトルによって特徴付けられた。

実施例２１ 乞 無水ジメチルホルムアミド７　、５　ｍ　Ｑ中　５−〇
−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂアグリコン６４０ｍｇの溶液を、ビス（ト
リメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド１５ｍ【
を滴下しながら室温で撹拌する。さらに３時間放置した
後、反応混合物を高減圧下でガラス質まで蒸発させる。

これはその質量及びＮＭＲスペクトルによって５−Ｏ−
ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−７，１３，２３−ト
リー〇−トリメチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ　
／　Ｂ２ｂアグリコンとして特徴付けられる。粗生成物
はさらに精製することなしに次の工程用として使用され
る。

実施例２２ テトラヒドロフラン１００ｗｍ　、水１５ｍＡ及び氷酢
酸８　、４　ｍ　Ｑ中５０ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
シリル−７，１３，２３−トリー〇−トリメチルシリル
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン３５４ｍｇの
溶液を室温で２０時間保ち、この溶液を減圧下３５℃の
水浴中で小容量まで濃縮する。水及び酢酸エチルを加え
、溶液を炭酸ナトリウムでわずかに塩基性にする。有機
相を分離し、乾燥し、そして減圧下で淡黄色泡状物まで
濃縮する。これはその質量及びＮＭＲスペクトルによっ
て５０ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−〇−トリ
メチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　
ｂアグリコンとして特徴付けられる。

実施例２３ 窒素のブラケット下−７８℃で撹拌した無水メチレンク
ロリド１　、５　ｍ　Ｑ中ジメチルアミノイオウトリフ
ルオリド（ＤＡＳＴ）４０μＱの溶液に無水メチレンク
ロリド１．５ｍＱ中５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリル−７−０−トリメチルシリルアベルメクチンＢ　
２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコン１００ｍｇの溶液を
滴下する０次に反応混合物を一７８℃で３０分間、次に
一２０’Ｃで６０分間、そして室温で９０分間保持する
１次に冷戻醸水素ナトリウム水溶液を氷冷しながら徐々
に加え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水で洗い、乾燥し、そして減圧下及び高減圧下でふんわ
りした泡状物にまで濃縮する。プレパラティブシリカゲ
ル層クロマトグラフィーによる精製で５−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリル−２３，２４−デヒドロ−１
３−デオキシ−１３−フルオロ−７−０−トリメチルシ
リルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリ
コンを得る。これはその質量及びＮＭＲスペクトルによ
って特徴付けられる。この生成物は二つのＣ−１３エピ
マー１３−α−及び１３−β−フルオロ化合物の混合物
として得られる。

実施例２４ アグリコン 実施例５で記載した通りに製造した無水フッ化水素−ピ
リジン−テトラヒドロフラン混合物２　、　Ｏｍ　Ｑ中
　５−〇−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２
４−デヒドロ−１３−デオキシ−１３−フルオロ−７−
０−トリメチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　
Ｂ　２　ｂアグリコン２１．６ｍｇ　の溶液を室温で４
８時間保持する。次に、反応混合物を冷戻酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、水で洗い、
乾燥し、そして淡色ガラス状物まで蒸発する。プレパラ
テイブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で二
つのＣ−１３エピマー２３．２４−デヒドロ−１３−デ
オキシ−１３−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ　／
　Ｂ　２　ｂアグリコンを得る。これらは、これらの質
量及びＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

手続補正書 平成１年３月３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ａは単結合又は二重結合を表わし； Ｒ＿１はイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり； Ｒ＿２はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護
   ヒドロキシであり； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はケトンである
   が、しかしながらＡが単結合 を表わす場合にのみＲ＿３は存在し； Ｒ＿４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり； Ｒ＿５はヒドロキシ、ケトン、−ＮＲ＿６Ｒ＿７又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＿６及びＲ＿７は各々独立して水素、低級アルキル又
   は低級アルカノイルである） 及びその三置換シリル保護ヒドロキシ誘導体。 ２、Ａが単結合又は二重結合であり； Ｒ＿１がイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり； Ｒ＿２がヒドロキシであり； Ｒ＿３が水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソであり
   ； Ｒ＿４が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、４′−Ｒ＿５−
   （α−オレアンドロシルオキシ）、４″−Ｒ＿５−［（
   α−Ｌ−オレアンドロ シル）−α−Ｌ−（オレアンドロシルオ キシ）］であり；そして Ｒ＿５がヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ又は
   ジ低級アルキルアミノである 請求項第１項の化合物 ３、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が請求項第１項で定義し
   た通りであり、Ｒ＿４が水素である請求項第１項の化合
   物。 ４、Ｒ＿４がフッ素である請求項第３項の 化合物。 ５、２３，２４−デヒドロアベルメクチ ンＢ２ａ及びＢ２ｂである請求項第１項の化合物。 ６、２３，２４−デヒドロアベルメクチ ンＡ２ａ及びＡ２ｂである請求項第１項の化合物。 ７、２３，２４−デヒドロ−１３−デオ キシアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂアグリコンである
   請求項第１項の化合物。 ８、２３，２４−デヒドロ−１０，１１ −ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ２ａ及び
   Ｂ２ｂである請求項第１項の化合物。 ９、２３，２４−デヒドロ−４″−デオ キシ−４″−メチルアミノ−アベルメクチンＢ２ａ及び
   Ｂ２ｂである請求項第１項の化合物。 １０、４″−オキソ−２３，２４−デヒド ロアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂ４−メ チルセミカルバゾンである請求項第１項の化合物。 １１、２３，２４−デヒドロ−１３−デオ キシ−１３−フルオロアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂ
   アグリコンである請求項第１項の化合物。 １２、対応する保護アベルメクチンＡ２又 はＢ２化合物をジエチルアミノイオウトリフルオリドで
   処理することを含む請求項第１項の化合物の製造方法。 １３、寄生虫に感染した動物に請求項第１ 項の化合物の有効量を投与することを含む寄生虫感染症
   の治療方法。 １４、不活性担体及び請求項第１項の化合 物を含む、寄生虫に感染した動物を治療するために有用
   な組成物。 １５、昆虫有害動物に感染した領域に請求 項第１項の化合物の有効量を適用することを含む昆虫有
   害動物の処理方法。 １６、不活性担体及び請求項第１項の化合 物を含む、昆虫有害動物に感染した領域を処理するため
   に有用な組成物。