JPWO2002012261A1 - エバーメクチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体に関する。
背景技術
エバーメクチンは、抗寄生虫性抗生物質でストレプトミセス エバーミチリス(Streptomyces avermitilis)が生産する抗生物質であり、主として4つの成分(A1a、A2a、B1a、B2a)が知られており、それらの中でもエバーメクチンB1aが強い活性を示すことが知られている(特開平3−254678号公報)。
より優れた活性を有するエバーメクチン誘導体を求めて、従来から各種誘導体が合成されている。しかしながら、これらの誘導体の抗寄生虫活性は充分満足いくものとはいい難いものであった。
発明の開示
本発明の課題は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、より高い抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を見出すべく、エバーメクチンB1a、イベルメクチン又はエバーメクチンB2aを原料として、誘導体を種々合成した。その結果、下記の一般式(I)で表される抗寄生虫活性が高い誘導体を得ることに成功し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式(I):
<式中、−X−−−−Y−は、−CH=CH−、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH(R13)−(式中、R13はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)又は−CH2−C(=N−OR13c)−(式中、R13cは水素原子又は低級アルキル基を表す)を表し、
R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
R1は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、−CH=N−OR4(式中、R4は水素原子または低級アルキル基を表す)、低級アルケニルオキシカルボニル基、−CH=N−NH−CONH2、シアノ基、−COR5{式中、R5はアリールアルキルオキシ基(アリール基は1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)又は−NR6R7(式中、R6及びR7は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)を表す}、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−Rx(式中、Rxは低級アルキル基を表す)、−CH=CH−COOH、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、R1aは水素原子を表すが、R1が低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)又はカルボキシル基を表す場合には、R1aはさらに低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよく、
また、−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH(R13d)−(式中、R13dは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)である場合には、4”位の置換基はOCHR1R1a以外にもヒドロキシル基であってもよく、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにR2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにR2は5位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基{−C(=NOH)}を形成し、
R3はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表す>
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
本発明の一般式(I)において、R2がヒドロキシル基である化合物又はその塩が好ましい。また、本発明の一般式(I)において、R2が5位の炭素原子と一緒になってヒドロキシム基{−C(=NOH)}である化合物又はその塩が好ましい。
上記の化合物の中で、R3がヒドロキシル基である化合物又はその塩が好ましい。
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に対して抗寄生虫剤として投与することができる。
さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、及び寄生虫症の治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という場合がある。
化合物(I)の各基の定義において、低級アルキル基は、炭素数1〜8の直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは炭素数1〜8の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。低級アルコキシル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基などの低級アルキル部分を有する官能基における低級アルキル部分についても、特に言及しない場合には前記の低級アルキルと同義である。なお、トリ低級アルキルシリルオキシ基における各低級アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。R5が示すアリールアルキルオキシ基のアルキレン部分は、前記の低級アルキル基から水素原子1つを除いた基であることが好ましい。
低級アルケニルオキシカルボニル基における低級アルケニル部分としては、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が包含される。アルケニル基に存在する二重結合の個数は特に限定されないが、好ましくは1個である。
複素環基は、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基のいずれでもよい。芳香族複素環基としては、例えば5員又は6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)が挙げられ、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。脂肪族複素環基としては、例えば5員又は6員の単環性脂肪族複素環基(該単環性脂肪族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)が挙げられ、より具体的には、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基には、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、1−ピペラジニル基、又は1−ピロリジニル基等が包含される。これらのうち、モルホリノ基又はピペリジノ基が好ましい。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。R5が示すアリールアルキルオキシ基のアリール部分についても同様である。R5が示すアリールアルキルオキシ基が1個又は2個以上のヘテロ原子を含む場合の例としては、アリール部分が5員又は6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)である場合が挙げられる。このようなアリール部分には、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。これらのうち、フリル基が好ましい。
置換低級アルキル上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子(本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい)、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリール基、単環性芳香族複素環基(上記に例示したもの等)、低級アルカノイルオキシ基、アジド基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基(置換アリールスルホニルオキシ基の置換基は前記と同義の低級アルキル基である)、低級アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、複素環基(該複素環基としては前記複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基で例示された基等が挙げられる)、複素環カルボニルオキシ基{複素環−C(=O)−O−:該複素環部分は前記複素環基と同義であり、該複素環部分はハロゲン原子(該ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義である)又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい}、又は複素環オキシ基(テトラヒドロピラニルオキシ基等)、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基等を挙げることができる(これらにおいて、モノ低級アルコキシアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、モノ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、及び低級アルカノイルオキシ基の各低級アルキル部分は前記低級アルキル基と同義であり、アリール基及びアリールスルホニルオキシ基のアリール部分は前記アリール基と同義である)。
より具体的には、置換低級アルキル基として、ヒドロキシメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、p−トルエンスルホニルオキシメチル基等を挙げることができる。また、置換低級アルキル基が2個以上の置換基を有する場合、例えば低級アルキル基上の2個の置換基としては、2個の低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基は前記と同義である)、2個のカルボキシル基、カルボキシル基及びシアノ基、又はカルボキシル基及びアリール基(該アリール基は前記アリール基と同義である)等を例示できる。置換低級アルキル基が2個の置換基を有する場合には、該低級アルキル基としてメチル基が好ましい。
置換アリール基の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは1〜5個のニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はハロゲン原子等を挙げることができる。
化合物(I)の塩としては特に限定されないが生理学的に許容される塩が好ましい。生理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、又は有機アミン付加塩等が包含される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン又はピペリジン等の付加塩が挙げられる。本発明の医薬の有効成分として化合物(I)の塩を用いる場合には、生理学的に許容される塩を用いることが望ましい。
次に化合物(I)の製造方法について説明する。
本発明で開示されるエバーメクチン誘導体の原料となるエバーメクチンB1aはストレプトミセス エバーミチリス(streptomyces avermitilis)の培養物から採取される化合物であって、公知化合物である(特開平3−74397号公報、特開平3−254678号公報、米国特許第5,206,155号明細書等)。
本発明において、化合物(I)を合成する際の中間体として用いられる5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは、エバーメクチンB1aを原料として用い、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.),Vol.25,658−663(1982)に記載の方法又はそれに準じた方法により合成することができる。
具体的には、エバーメクチンB1aの5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
本発明において、化合物(I)を合成する際の中間体として用いられる5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルイベルメクチンは、イベルメクチンの5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
本発明において、化合物(I)を合成する際の中間体として用いられる5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB2aは、エバーメクチンB2aの5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。
なお、下記に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)参照〕等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。
以下の製造法1〜8で得られる化合物(I)においては、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R2はトリ低級アルキルシリルオキシ基であり、R3はトリ低級アルキルシリルオキシ基である。
製造法1
5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aにジアゾ酢酸エチル等のジアゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることにより、R1が低級アルコキシカルボニル基である化合物(I)を製造することができる。この化合物をアルコール性水酸化カリウム等の塩基で処理することにより、R1がカルボキシル基である化合物(I)を製造することができる。
製造法2
製造法1で得られたR1がカルボキシル基である化合物(I)を縮合剤の存在下で環状アミン化合物(ピペラジン又はモルホリン等)と反応させることにより、R1が−CON(R6)(R7)(式中、R6及びR7は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)である化合物(I)を製造することができる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)塩酸塩、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
また、R1がカルボキシル基である化合物(I)をアリールアルキルアルコール(アリール基は1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)と縮合剤の存在下で反応させることにより、R1が−COR5a(式中、R5aはアリールアルキルオキシ基を表し、アリール基は1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)である化合物(I)を製造することができる。
製造法3
製造法1で得られたR1がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物(I)を還元することにより、R1がホルミル基である化合物(I)を製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。得られたアルデヒド化合物をH2N−OR4(式中、R4は前記と同義である)で表される化合物と反応させることにより、オキシム化合物(ヒドロキシム化合物又はアルコキシム化合物)に変換することができる。
製造法1で得られたR1がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物(I)をさらに強力な還元剤を用いて処理することにより、R1がヒドロキシメチル基である化合物(I)を製造することができる。還元剤としてはリチウムトリエチルボロヒドリド(スーパーハイドライド)等を用いることができる。
製造法4
5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aに置換若しくは非置換のアリールハライド(アリール基上の置換基は前記の置換アリール基の置換基と同義であり、ハライドは前記ハロゲンと同義である)を反応させることにより、R1が置換若しくは非置換のアリール基である化合物(I)を製造することができる。例えば、置換アリールハライドとして、p−ニトロベンジルブロミドを反応させることにより、R1がp−ニトロフェニル基である化合物(I)を製造することができる。得られた化合物を還元することにより、R1がp−アミノフェニル基である化合物を製造することができる。還元は、例えばパラジウム炭素触媒の存在下で接触還元により行われる。又、R1がp−ニトロフェニル基である化合物(I)の5位及び7位の脱保護反応後(脱保護は後記の製造法9に準じる)に還元反応を行い、R1がp−アミノフェニル基であり5位及び7位がヒドロキシである化合物を製造することができる。
製造法5
R1がヒドロキシメチル基である化合物(I)を原料として、別の化合物(I)を製造することができる。
R1がヒドロキシメチル基である化合物(I)を、塩基存在下で置換もしくは非置換のアリールスルホニルクロリド等と反応させることにより、R1が置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシメチル基である化合物(I)を製造することができる。
R1がヒドロキシメチル基である化合物(I)のヒドロキシル基を、ハロゲン化することで、R1がハロゲン化メチル基である化合物(I)を製造することができる。ハロゲン化条件としては、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン/四臭化炭素との反応、塩基存在下でのトリフェニルホスフィン/ヨウ素との反応等が挙げられる。
R1がハロゲン化メチル基である化合物(I)を、アジ化することで、R1がアジ化メチル基である化合物(I)を製造することができる。アジ化条件としては、極性溶媒中での、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリアジドとの反応等が挙げられる。
R1がアジ化メチル基である化合物(I)を還元することで、R1がアミノメチル基である化合物(I)を製造することができる。還元条件としては、常法により用いられる、水素ガス、ヒドラジン等の水素源存在下での還元触媒による還元、トリフェニルホスフィンによる還元等が挙げられる。
R1がアミノメチル基である化合物(I)を低級アルカノイル化することで、R1が低級アルカノイルアミノメチル基である化合物(I)を製造することができる。低級アルカノイル化方法としては、R1がアミノメチル基である化合物(I)をハロゲン化低級アルカノイルと反応させる方法、R1がアミノメチル基である化合物(I)を酸無水物と反応させる方法等が挙げられる。
R1がハロゲン化メチル基である化合物(I)を、必要により、塩基共存下でHNR6R7(式中、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である)と反応させることにより、R1が−CH2NR6R7(式中、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である)である化合物(I)を製造することができる。
製造法6
5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aにジアゾマロン酸ジエチル、ジアゾフェニル酢酸エチル、ジアゾシアノ酢酸エチル等の置換基を有するジアゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることにより、R1が低級アルコキシカルボニル基であり、R1aが低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、シアノ基又はアリール基である化合物(I)を製造することができる。
上記で得られるR1が低級アルコキシカルボニル基であり、R1aが低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、シアノ基又はアリール基である化合物(I)に関して、その4”位置換基を例えば以下のように変換することができる。
R1及びR1aが低級アルコキシカルボニル基である化合物、R1が低級アルコキシカルボニル基でありR1aがシアノ基である化合物、又はR1が低級アルコキシカルボニル基でありR1aがアリール基である化合物を、加水分解条件(アルコール性水酸化カリウム等の塩基での処理等)に付すことにより、R1及びR1aがカルボキシル基である化合物、R1がカルボキシル基でありR1aがシアノ基である化合物、及びR1がカルボキシル基でありR1aがアリール基である化合物を製造することができる。
R1及びR1aが低級アルコキシカルボニル基である化合物を製造する場合において、2つのエステル基部分の低級アルキル基部分が異なるジアゾニウム塩(例えば、tert−ブチルエチルマロネート((H3C)3COOC−CH2−COOCH2−CH3)から調製されるジアゾニウム塩)を用いることにより、R1およびR1aが異なる低級アルコキシカルボニル基である化合物(I)を製造することができる。選択的なエステル基の脱保護反応を行うことにより、R1及びR1aの一方がカルボキシル基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基である化合物(I)を製造することもできる。
上記の4”位での加水分解反応は、先に5位及び/又は7位を脱保護(後記の製造法9)して得られる、5位及び/又は7位の脱保護体においても行うことができる。
製造法7
R1が低級アルケニルオキシカルボニル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1a及びR1がシアノ基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは製造法1に準じて製造することができる。
R1が−CH=N−NH−CONH2である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは、R1がホルミル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aとH2N−NH−CONH2又はその塩(酸付加塩等)から製造することができる。
R1が低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは、R1がホルミル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aを、適当なWittig試薬(例えば、アリルジエチルホスホノアセテートから調製されるWittig試薬)等と反応させて製造することができる。
R1が−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−Rx(式中、Rxは前記と同義である)である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは、R1がカルボキシル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aを、HS−CH2−CH2−NH−CO−Rx(式中、Rxは前記と同義である)と反応させて製造することができる。
R1が−CH=CH−COOHである5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aは、R1が低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基である5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB1aを、適当な脱保護条件(酸による脱保護、テトラキストリフェニルホスホノパラジウム等の金属触媒存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素またはヒドラジン等の水素源による脱保護)で処理して製造することができる。
製造法8
−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH(R13)−(式中、R13は前記と同義である)である化合物(I)も、適当な原料化合物を用いて、上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
上記の化合物(I)のうち、−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−である化合物(I)は、−X−−−−Y−に相当する部分が−CH2−CH(−OH)−であるエバーメクチンB2a(下式)を原料として用い、5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、23位水酸基選択的な酸化反応を行い、その後に7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
上記の化合物(I)のうち、−X−−−−Y−が−CH2−CH2−である化合物(I)は、参考例等で得られる5−O−トリ低級アルキルシリル−7−O−トリ低級アルキルシリルイベルメクチンを原料として用い、上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
上記の化合物(I)のうち、−X−−−−Y−が−CH2−C(R13a)−(式中、R13aはヒドロキシル基を表す)である化合物(I)は、−X−−−−Y−に相当する部分が−CH2−CH(−OH)−であるエバーメクチンB2a(上式)を原料として用い、5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
また、上記の化合物(I)のうち、−X−−−−Y−が−CH2−C(R13b)−(式中、R13bは前記と同義の低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)である化合物(I)は、−X−−−−Y−に相当する部分が−CH2−CH(−OH)−であるエバーメクチンB2a(上式)を原料として用い、5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後、23位の水酸基を低級アルカノイル化した後に、7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより、得られる化合物を原料として用い、上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。
−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−である化合物(I)を原料として、23位のカルボニル基に製造法3と同様にH2N−OR13c(式中、R13cは水素原子または低級アルキル基を表す)を反応させることで−X−−−−Y−が−CH2−C(=N−OR13c)−(式中、R13cは前記と同義である)である化合物(I)を製造することができる。さらに上記の製造法1〜7と同様の反応を行うことにより−X−−−−Y−が−CH2−C(=N−OR13c)−(式中、R13cは前記と同義である)である種々の化合物(I)を製造することが可能である。
製造法9
製造法1〜8で得られた化合物(I)の5位及び/又は7位の脱保護反応を行うことで、化合物(I)において、R2及び/又はR3がヒドロキシである化合物を得ることができる。例えば、製造法1〜8で得られる化合物を不活性溶媒中、触媒量〜溶媒量の脱シリル化剤で、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して脱保護された化合物を得ることができる。不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、又は酢酸イソプロピル等を単独又は混合して用いることができ、脱シリル化剤としては、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、又はフッ化水素ピリジン錯体等が挙げられる。
なお、5位及び/又は7位のトリ低級アルキルシリルオキシ基は、その他の部位の官能基変換を行う際の反応条件によっては、ヒドロキシル基に変換される場合もある。
製造法10
R2が水酸基である場合に、水酸基を常法により酸化することで、R2と5位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物(I)を製造することができる。
さらに、得られたR2と5位の炭素原子が一緒になってカルボニル基である化合物(I)を常法により、ヒドロキシルアミン又はその塩(塩酸塩等の酸付加塩等が挙げられる)と反応させることで、R2と5位の炭素原子が一緒になってヒドロキシム基{−C(=NOH)}である化合物(I)を製造することもできる。
以上に記載した方法は化合物(I)の製造方法の代表例として示したものであり、化合物(I)の製造方法はこれらに限定されることはない。他の製造方法によっても本発明の化合物を製造することができること、及び上記に説明した方法を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加えて実施することによっても化合物(I)を得ることができることは当業者に容易に理解されよう。
また、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換法を適宜組み合わせることによっても、化合物(I)を得ることができる。例えば、R2がメトキシ基である化合物(I)はR2がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法によりメチル化することにより製造することができる。R2が他の低級アルコキシル基である化合物(I)も同様に、R2がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法により低級アルキル化することにより製造することができる。
官能基変換の際に、必要に応じて、有機合成化学で常用される保護基の導入方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)参照〕等で適宜の官能基を保護しておくことにより、所望の官能基変換を効率的に行うことができる。
なお、上記の製造法の具体例及びその他の製造方法が実施例に記載されているので、当業者は、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件等を適宜選択し、必要に応じて適宜の改変又は修飾を加えることによって、一般式(I)に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
上記製造法における目的化合物の精製は、有機合成化学で常用される方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)には、位置異性体、幾何異性体、互変異性体、又は光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。なお、本明細書において、二重結合を形成する炭素原子又は窒素原子上に置換する官能基の結合を波線で示した場合には、その化合物がE体、Z体、又はそれらの混合物のいずれかであることを意味する。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成させ単離、精製すればよい。また、化合物(I)及びその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物(水和物又は溶媒和物)の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。さらに、任意の結晶形も本発明の範囲に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1〜4表に示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。表中、OTBDMSはtert−ブチルジメチルシリルオキシ(OSi(CH3)2C(CH3)3)を、OTMSはトリメチルシリルオキシ(OSi(CH3)3)を表す。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式(I)で表される遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を用いることができる。異性体の任意の混合物又は純粋な形態の異性体を用いてもよい。本発明の医薬は、通常、1又は2以上の製剤用添加物と有効成分である上記物質とを含む医薬組成物の形態で提供される。投与経路は特に限定されず、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤等を用いて経口的に投与するか、あるいは注射、直腸内投与、経粘膜投与等の手段で非経口的に投与することができる。経口投与又は非経口投与に適する製剤形態は当業者に周知であり、その製剤の製造に適する製剤用添加物も当業者が適宜選択可能である。
本発明の医薬は各種の寄生虫症に適用可能であり、寄生虫の種類は特に限定されない。また、本発明の医薬はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して適用可能である。ヒト以外の哺乳類動物に適用する場合には、医薬組成物として投与してもよいが、医薬組成物又は上記有効成分をそれ自体で飼料に配合することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例に記載した化合物の機器データは下記の機器を用いて測定した。また、化合物番号及び構造は上記の第1〜4表に記載したとおりである。
IR:Horiba FT−210
NMR:JEOL(日本電子)JMN−EX270
MS:JEOL(日本電子)JMS−AX505
以下の実施例で用いられる溶液Aは、フッ化水素ピリジン錯体(10ml)、ピリジン(6ml)及びテトラヒドロフラン(12m)を混合し、ポリプロピレン容器中、−10℃以下で保存した溶液である。なお、以下の実施例で用いた原料化合物である5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB1aはエバーメクチンB1aを原料として用い、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.),Vol.25,658−663(1982)に準じて5位のtert−ブチルジメチルシリル化により5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB1aを製造した後に、参考例1により製造した。
また、以下の実施例で用いた原料化合物である5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルイベルメクチンは、イベルメクチンを原料として用い、参考例2および参考例3により製造した。
以下の実施例で用いた原料化合物である5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB2aは、エバーメクチンB2aを原料として用い、参考例4および参考例5により製造した。
実施例1:化合物1の製造
参考例1により得られる5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB1a(2.13g)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、酢酸ロジウム(11mg)とジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液(下記参照)を加え、室温で1日間撹拌した。希リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で溶出)で精製し、目的化合物0.98g(収率42%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C61H100O16Si2[M+Na]+1167.6488 found 1167.6431
IR(KBr)λmax(cm−1):2964,2933,1743,1456,1384,1253,1203,1126,987,838
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.78−5.48(5H,m),5.30(1H,m),5.09(1H,m),4.94(1H,m),4.80(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,d,J=13.2Hz),4.56(1H,d,J=15.2Hz),4.36(2H,d,J=3.6Hz),4.25(2H,q,J=7.5Hz),3.97(1H,br.s),3.41(3H,s),3.35(3H,s),3.27(1H,d,J=2.3Hz),3.21(1H,t,J=8.6Hz),2.95(1H,t,J=8.9Hz),1.77(3H,s),1.50(3H,s),0.93(9H,s),0.14(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.0,169.2,140.0,136.4,135.3,134.8,134.0,127.8,124.7,120.4,120.3,118.2,97.9,95.4,94.6,84.4,83.5,81.3,80.5,78.8,78.2,74.3,69.6,68.0,67.7(*3),67.1,66.8,60.5,60.1,55.9,55.7,46.8,40.6,39.4,35.8,34.9,34.4,34.0,33.9,30.1,27.1,25.5(*3),19.8,19.7,18.0,17.6,16.0,14.6,13.9,13.8,12.6,11.7,2.0(*3),−4.8,−5.1
<ジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液の合成>
グリシンエチルエステル塩酸塩(2.8g)を水(5ml)とジクロロメタン(12m)の2層溶媒に溶解し、約−5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.65g)を水(5ml)に溶解させて冷却した溶液を加え、撹拌した。さらに、冷却した5%硫酸水溶液(1.95g)を滴下した。内温が1℃以上に上がらないよう容器を冷却しながら、約10分間撹拌した。これを分液ロートに移し水層を分別後、ジクロロメタン(15ml)で抽出した。合わせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で振蘯し、有機層を分取した。無水塩化カルシウムで乾燥してろ過した溶液を、そのまま反応に用いた。
実施例2:化合物2の製造
化合物1(144mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=15/1−12/1−9/1−6/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物77mg(収率63%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C52H78O16[M+Na]+981.5188 found 981.5234
IR(KBr)λmax(cm−1):3465,2969,2933,1754,1735,1456,1380,1199,1124,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86−5.70(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.40(1H,s),5.38(1H,m),5.31(1H,d,J=3.3Hz),4.96(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.19(2H,d,J=4.0Hz),3.95(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,br.s),3.42(3H,s),3.35(3H,s),3.28(1H,d,J=2.3Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.94(1H,t,J=8.9Hz),1.86(3H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,170.0,139.5,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.3,95.7,94.8,84.8,81.7,80.8,80.3,79.2,79.0,78.6,74.8,70.0,68.4(*2),68.3,67.6(*2),67.1,60.6,56.5,56.3,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.4,34.2,30.5,27.4,20.2,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,14.2,12.9,12.0
実施例3:化合物3の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB1a(259mg)をジエチルエーテル(2.5ml)に溶解し、p−ニトロベンジルブロミド(110mg)、ジイソプロピルエチルアミン(100μl)及びトリフルオロメタンスルホン酸銀(137mg)を加えて、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1−3/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物75mg(収率25%)を得た。なお、原料を120mg回収した。
HR−FAB−MS:calcd for C64H99NO16Si2[M+Na]+1216.6400 found 1216.6403
IR(KBr)λmax(cm−1):3436,2964,2931,1743,1525,1457,1346,1124,1101,987,838
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.18(2H,d,J=8.9Hz),7.50(2H,d,J=8.9Hz),5.76−5.47(6H,m),5.34(1H,d,J=3.3Hz),5.09(1H,m),4.99(1H,d,J=12.9Hz),4.93(1H,m),4.79(1H,d,J=3.0Hz),4.74(1H,d,J=12.9Hz),4.66(1H,d,J=14.5Hz),4.37(1H,d,J=13.9Hz),4.37(1H,d,J=5.3Hz),3.96(1H,br.s),3.41(3H,s),3.38(3H,s),3.26(1H,s),3.23(1H,t,J=8.9Hz),3.02(1H,t,J=8.9Hz),1.76(3H,s),1.50(3H,s),1.16(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.12(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.4,147.2,146.4,140.4,136.6,135.8,135.1,134.4,128.0,127.7(*2),125.0,123.5(*2),120.7,120.5,118.5,98.2,95.7,94.9,84.7,83.8,81.7,80.6,79.1,78.6,74.7,73.5,69.5,68.2,67.9,67.5,67.3,67.0,60.3,56.7,56.3,47.1,40.8,39.7,36.1,35.2,35.1,34.4,34.2,30.4,27.4,25.8(*3),20.1,20.0,18.4,18.0,16.4,15.0,12.9,12.0,2.3(*3),−4.6,−4.8
実施例4:化合物4の製造
化合物3(108mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15−2/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物80mg(収率88%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C55H77NO16[M+Na]+1030.5140 found 1030.5197
IR(KBr)λmax(cm−1):3463,2967,2931,1716,1606,1523,1454,1380,1346,1160,1120,1103,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.19(2H,d,J=8.9Hz),7.50(2H,d,J=8.9Hz),5.83−5.70(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.40(1H,s),5.38(2H,m),5.36(1H,d,J=3.3Hz),5.00(1H,d,J=12.8Hz),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=12.8Hz),4.67(2H,s),4.27(1H,br.s),3.43(3H,s),3.40(3H,s),3.28(1H,d,J=2.3Hz),3.21(1H,t,J=8.9Hz),3.02(1H,t,J=8.9Hz),1.86(3H,s),1.47(3H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,147.2,146.5,139.6,137.9,136.2,135.1,127.73(*2),127.66,124.7,123.5(*2),120.3,118.2,117.9,98.3,95.7,94.8,84.7,81.9,80.6,80.3,79.2,79.0,78.6,74.8,73.5,68.3(*2),67.6,67.3,64.3(*2),56.7,56.5,45.6,40.5,39.7,36.5,35.1(*2),34.3,34.2,30.5,27.4,20.2,19.9,18.3,18.0,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例5:化合物5の製造
10%パラジウム炭素(4.8mg)をエタノール(0.2ml)に懸濁させ、水素ガス雰囲気下で30分間撹拌した。ここに化合物4(34mg)をエタノール(0.6ml)に溶解させたものを加え、更に2時間撹拌した。セライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。エタノール溶液を合わせて減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/酢酸エチル=2/1−1.5/1−1/1)にて精製し、目的化合物16mg(収率49%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C55H79NO14[M+Na]+1000.5398 found 1000.5435
IR(KBr)λmax(cm−1):3448,2966,2931,1724,1456,1380,1340,1288,1160,1120,1054,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.15(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),5.83−5.70(4H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.42(1H,s),5.40(1H,m),5.32(1H,m),4.95(1H,s),4.75(1H,d,J=10.2Hz),4.74(1H,m),4.68(2H,s),4.50(1H,d,J=10.2Hz),4.29(1H,br.s),3.96(1H,d,J=6.3Hz),3.92(1H,br.s),3.49(3H,s),3.43(3H,s),3.29(1H,d,J=2.3Hz),3.20(1H,t,J=8.9Hz),3.00(1H,t,J=8.9Hz),1.87(3H,s),1.48(3H,s),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,146.1,139.5,138.1,137.9,136.3,135.1,129.8(*2),128.5,127.7,124.7,120.4,118.2,118.0,114.9(*2),98.4,95.7,94.8,83.7,81.7,80.6,80.3,79.3,79.0,78.7,74.9,74.8,68.4,68.3,67.71,67.66,67.2,60.4,57.4,56.6,45.7,40.4,39.7,36.6,35.5,35.1,34.4,34.2,30.5,27.5,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例6:化合物6の製造
化合物1(298mg)を水−エタノール1:1溶液(3ml)に溶解し、水酸化カリウム(45mg)を加え、室温で1晩撹拌した。3%リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1−15/1−10/1で段階溶出)で精製し、目的化合物118mg(収率40%)を得た。
IR(KBr)λmax(cm−1):3440,2962,2933,1735,1384,1197,1124,1079,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(1H,d,J=3.6Hz),5.35(1H,m),5.31(1H,s),4.97(1H,m),4.76(1H,m),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.57(1H,d,J=14.2Hz),4.42(1H,d,J=17.2Hz),4.08(1H,d,J=17.2Hz),3.92(1H,br.s),3.81(1H,d,J=5.6Hz),3.49(3H,s),3.43(3H,s),3.22(1H,t,J=9.2Hz),2.93(1H,t,J=9.2Hz),1.78(3H,s),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,171.7,140.3,137.6,137.4,136.2,135.1,127.7,124.9,119.3,118.3,117.2,97.9,95.8,94.9,86.6,82.0,80.6,80.2,80.1,79.3,74.9,70.5,69.5,68.4,68.3,67,9,67.7,67.0,56.4,55.9,45.8,40.4,39.6,36.6,35.2,34.4,34.3,30.6,27.5,25.9(*3),20.3,20.0,18.40,18.37,17.7,16.4,15.1,13.0,12.0,−4.6,−4.9(2本は別のピークと重なっていると考えられる)
実施例7:化合物7の製造
化合物6(39mg)をテトラヒドロフラン(0.6ml)に溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=15/1−10/1−8/1−6/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物11mg(収率33%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H73O16[M+2Na]+975.4694 found 975.4738
IR(KBr)λmax(cm−1):3459,2967,2933,1733,1454,1382,1122,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.76(4H,m),5.53(1H,dd,J=1.6,9.9Hz),5.39(3H,m),4.97(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.40(1H,d,J=17.2Hz),4.28(1H,d,J=5.6Hz),4.10(1H,d,J=17.2Hz),3.94(1H,d,J=6.6Hz),3.91(1H,br.s),3.47(3H,s),3.42(3H,s),3.27(1H,br.s),3.20(1H,t,J=9.2Hz),2.92(1H,t,J=9.2Hz),2.53(1H,m),1.85(3H,s),1.48(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=5.9Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,172.1,139.5,137.8(*2),136.2,135.0,127.6,124.7,120.2,118.1,117.9,97.9,95.7,94.8,86.1,81.8,80.5,80.2(*2),79.1,79.0,74.8,70.2,68.3(*3),67.5(*2),66.9,56.3,56.9,51.3,45.6,40.3,39.6,36.5,35.0,34.4(*2),34.1,30.4,27.4,20.2,19.8,18.3,17.6,16.3,15.0,12.9,11.9
実施例8:化合物8の製造
化合物1(164mg)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0mol/Lトルエン溶液(0.5ml)を−60℃で滴下し、その温度のまま30分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、メタノールを加えて過剰量の試薬を失活させた後、セライトと硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で30分間撹拌した。ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=60/1−50/1−40/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物49mg(収率30%)を得た。
IR(KBr)λmax(cm−1):3459,2967,2933,1733,1454,1382,1122,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):9.66(1H,s),5.69(4H,m),5.51(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.47(1H,br.s),5.34(1H,m),5.09(1H,m),4.93(1H,m),4.78(1H,br.s),4.65(1H,d,J=14.8Hz),4.55(1H,d,J=14.8Hz),4.36(1H,br.s),4.32(1H,d,J=5.9Hz),3.39(3H,s),3.32(3H,s),3.26(1H,d,J=2.3Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.90(1H,t,J=8.9Hz),2.59(1H,m),1.75(3H,s),1.49(3H,s),1.25(6H,m),1.17(3H,d,J=6.6Hz),0.91(9H,s),0.12(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):201.2,170.6,140.6,136.7,136.0,135.3,134.5,128.1,125.2,120.8,120.6,118.6,98.2,95.9,95.0,85.7,83.9,81.8,80.7,79.2,78.5,76.4,74.9,69.6,68.4,68.1,67.6,67.2,67.1,56.4,56.2,47.3,41.0,39.9,36.2,35.3,34.8,34.5,34.4,30.6,27.5,25.9(*3),20.3,20.2,18.5(*2),18.0,16.5,15.1,13.0,12.2,2.6(*3),−4.3,−4.5
実施例9:化合物9の製造
化合物8(22.7mg)をピリジン(0.1ml)とエタノール(0.1ml)の混合液に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.3mg)を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これを薄層シリカゲルプレート(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15、ジクロロメタン/メタノール=4/1で溶出)にて精製し、目的化合物5.8mg(収率30%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75NO15[M+Na]+952.5034 found 952.5037
IR(KBr)λmax(cm−1):3428,2967,2931,1735,1716,1454,1382,1120,1052,985
実施例10:化合物10の製造
化合物6(121mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、モルホリン(19μl)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17mg)及びWSCI塩酸塩(23mg)を加え、室温で2日間撹拌した。1%リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15−4/1−3/1で段階溶出)で粗生成物を得た。
これをテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.5ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=25/1−20/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物74mg(収率68%)を得た。
HR−FAB−MS:Calcd for C54H81NO16[M+Na]+1022.5453 found 1022.5460
IR(KBr)λmax(cm−1):3473,2967,2931,1733,1654,1456,1382,1272,1118,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.77(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.95(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,s),4.51(1H,d,J=12.8Hz),4.28(1H,d,J=12.8Hz),4.26(1H,s),3.95(1H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.35(3H,s),3.28(1H,d,J=2.0Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.92(1H,t,J=8.9Hz),1.85(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,167.7,139.6,138.0,137.9,136.3,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.2,95.7,94.8,84.6,81.8,81.6,80.6,80.3,79.2,79.0,78.2,74.8,71.8,68.4,68.3,67.6,67.2,67.1,66.8,66.7,56.5,56.0,45.6,45.5,42.0,40.4,39.7,36.6,35.1,34.7,34.4,34.2,30.5,27.4,20.2,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例11:化合物11の製造
化合物6(121mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、ピペリジン(19μl)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17mg)及びWSCI塩酸塩(23mg)を加え、室温で2日間撹拌した。1%リン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15で溶出)で粗生成物を得た。
これをテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.5ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=25/1−20/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物87mg(収率81%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C55H83NO15[M+Na]+1020.5660 found 1020.5688
IR(KBr)λmax(cm−1):3471,2967,2933,1737,1718,1645,1452,1382,1160,1120,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.82−5.70(4H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.91(1H,m),4.74(1H,d,J=3.0Hz),4.66(1H,s),4.51(1H,d,J=12.5Hz),4.26(1H,s),4.24(1H,d,J=12.5Hz),4.03(1H,br.s),3.41(3H,s),3.36(3H,s),3.27(1H,d,J=2.0Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.91(1H,t,J=8.9Hz),1.84(3H,s),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,167.3,139.5,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.2,95.7,94.8,84.5,81.8,80.7,80.3,79.2,79.1,78.4,77.2,74.9,71.8,68.3(*2),67.6,67.3,67.2,56.5,56.2,46.0,45.6,42.7,40.4,39.7,36.5,35.1,34.8,34.4,34.2,30.5,27.4,26.4,25.4,24.4,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例12:化合物12の製造
化合物8(27.0mg)をピリジン(0.1ml)とエタノール(0.2ml)の混合液に溶解し、メトキシアミン塩酸塩(7.8mg)を加え、室温で90分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例9と同様に後処理、精製し、目的化合物3.9mg(収率17%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C51H77NO15[M+Na]+966.5191 found 966.5220
IR(KBr)λmax(cm−1):3457,2966,2933,1733,1456,1380,1160,1120,1047,987
実施例13:化合物13の製造
化合物6(169mg)をジクロロメタン(0.3ml)に溶解し、フルフリルアルコール(50μl)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)及びWSCI塩酸塩(63mg)を加え、室温で1晩撹拌した。5%リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1−1/1で段階溶出)で粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=12/1−9/1−6/1−3/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物49mg(収率33%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C55H78O17[M+Na]+1033.5137 found 1033.5155
IR(KBr)λmax(cm−1):3467,2967,2933,1735,1452,1382,1294,1165,1191,1122,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.40(1H,d,J=2.0Hz),6.44(1H,dd,J=2.0,3.3Hz),6.41(1H,d,J=3.3Hz),5.85−5.69(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(1H,s),5.38(1H,m),5.32(1H,s),5.12(2H,d,J=2.3Hz),4.96(1H,m),4.85(1H,s),4.67(1H,s),4.39(2H,s),3.42(3H,s),3.31(3H,s),3.28(1H,d,J=2.3Hz),3.19(1H,t,J=9.2Hz),2.94(1H,t,J=9.2Hz),1.86(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz).
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,170.2,149.1,143.3,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.4,118.2,118.0,111.0,110.6,98.3,95.7,94.8,84.8,81.7,80.8,80.3,79.3,79.0,78.5,74.9,69.8,68.4,68.3(*2),67.7,67.2,67.1,58.0,56.6,56.1,45.7,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.4,34.2,30.5,27.5,20.2,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例14:化合物14の製造
化合物1(1.10g)をテトラヒドロフラン(2.0ml)に溶解し窒素雰囲気下、0℃(氷浴中)でスーパーハイドライド(リチウムトリエチルボロヒドリド)の1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(5.0ml)をゆっくりと滴下して加え、撹拌した。15分後に水を加えて過剰量の試薬を失活させた後、30%過酸化水素水(4.0ml)を加え、2%リン酸水溶液とジエチルエーテルで分配した。集めた有機層を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−1.5/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物698mg(収率66%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C59H98O15Si2[M+Na]+1125.6342 found 1125.6417
IR(KBr)λmax(cm−1):3455,2962,2933,1743,1457,1382,1253,1203,1124,987,838
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.76−5.46(6H,m),5.33(1H,d,J=3.3Hz),5.08(1H,m),4.93(1H,m),4.77(1H,m),4.65(1H,d,J=14.8Hz),4.54(1H,d,J=14.5Hz),4.35(1H,m),3.95(1H,br.s),3.41(3H,s),3.39(3H,s),3.25(1H,s),3.21(1H,t,J=8.6Hz),2.97(1H,t,J=8.9Hz),1.75(3H,s),1.48(3H,s),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.11(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.4,140.4,136.6,135.8,135.1,134.4,128.0,125.0,120.7,120.5,118.5,98.0,95.7,94.9,85.1,83.8,81.7,80.6,80.3,79.1,78.0,74.72,74.67,69.5,68.2,68.0,67.9,67.4,67.0,62.7,56.3,56.2,47.1,40.8,39.7,36.1,35.2,34.8,34.3,34.2,30.4,27.4,25.8(*3),20.1,20.0,18.3,17.7,16.3,15.0,12.9,12.0,2.3(*3),−4.6,−4.8
実施例15:化合物15の製造
化合物14(107mg)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=40/1−20/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を79mg(収率88%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H76O15[M+Na]+939.5082 found 939.5066
IR(KBr)λmax(cm−1):3455,2967,2933,1735,1456,1382,1160,1122,1052,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.88−5.71(4H,m),5.53(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.42(1H,s),5.40(1H,m),5.37(1H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(2H,s),4.29(1H,br.d,J=4.6Hz),4.03(1H,br.s),3.97(1H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.43(3H,s),3.30(1H,d,J=2.0Hz),3.23(1H,t,J=8.9Hz),3.00(1H,t,J=8.9Hz),1.87(3H,s),1.49(3H,s),1.16(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,139.6,138.0(*2),136.3,135.1,127.7,124.7,120.4,118.3,118.0,98.2,95.8,94.9,85.2,81.9,80.4(*2),79.3,79.1,78.0,74.9,74.7,68.4,68.3,68.1,67.7,67.2,62.8,60.4,56.5,56.4,45.7,40.5,39.8,36.6,35.2,34.8,34.4,34.2,30.6,27.5,20.2,19.9,18.4,17.8,16.4,15.1,12.9,12.0
実施例16:化合物16の製造
化合物14(0.44g)をピリジン(0.80ml)に溶解し、トシルクロライド(0.38g)及び4−ジメチルアミノピリジン(3.7mg)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−2/1で溶出)にて精製し、化合物16を0.39g(収率65%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C66H104O17SSi2[M+Na]+1279.6431 found 1279.6379
実施例17:化合物17の製造
化合物16(68mg)をテトラヒドロフラン(1.2ml)に溶解し、溶液A(400μl)を加えて室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物62mg(収率83%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C57H82O17S[M+Na]+1093.5170 found 1093.5127
実施例18:化合物18の製造
化合物14(0.30g)をジクロロメタン(2.7ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.38ml)、トリフェニルホスフィン(0.18g)及び四臭化炭素(0.22g)を加え、室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で溶出)にて精製し、目的物0.29g(収率91%)を得た。
IR(KBr)λmax(cm−1):3423,2964,2933,1743,1458,1383,1340,1306,1254,1203,1161,1124,1101,1054,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.66(4H,m),5.50(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.47(1H,br.d,J=2.3Hz),5.30(1H,d,J=3.0Hz),5.10(1H,m),4.93(1H,m),4.86(1H,d,J=3.3Hz),4.66(1H,d,J=14.2Hz),4.55(1H,d,J=14.1Hz),4.37(1H,m),3.96(1H,br.s),3.81(1H,d,J=5.3Hz),3.46(2H,t,J=6.2Hz),3.41(6H,s),3.26(1H,d,J=2.0Hz),3.21(1H,t,J=8.9Hz),2.86(1H,t,J=9.1Hz),2.57(1H,m),1.76(3H,s),1.50(3H,s),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,140.4,136.7,135.8,135.2,134.4,128.0,125.0,120.7,120.5,118.5,98.3,95.8,94.9,84.8,83.8,81.7,80.7,80.6,79.1,78.3,74.7,72.6,69.5,68.3,68.0,67.5(*2),67.0,57.0,56.4,47.2,40.9,39.7,36.1,35.2(*2),34.4,34.2,31.0,30.4,27.4,25.8(*3),20.2,20.1,18.4(*2),17.9,16.4,15.0,12.9,12.1,2.4(*3),−4.5,−4.8
実施例19:化合物19の製造
化合物18(0.30g)をジメチルスルホキシド(2.6ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(33mg)を加え、40℃で4.5時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で溶出)にて精製し、目的物0.28g(収率95%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C59H97O14N3Si2Na[M+Na]+1150.6407 found 1150.6395
IR(KBr)λmax(cm−1):3429,2962,2933,2104,1743,1460,1385,1338,1309,1252,1205,1161,1124,1083,1055,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.65(4H,m),5.49(1H,dd,J=2.0,9.9Hz),5.46(1H,br.s),5.30(1H,d,J=3.0Hz),5.09(1H,m),4.92(1H,m),4.77(1H,d,J=2.6Hz),4.64(1H,d,J=14.7Hz),4.53(1H,d,J=14.7Hz),4.36(1H,m),3.95(1H,br.s),3.80(1H,d,J=5.3Hz),3.40(3H,s),3.39(3H,s),3.25(1H,d,J=2.3Hz),3.20(1H,t,J=8.9Hz),2.83(1H,t,J=8.9Hz),2.55(1H,m),1.75(3H,s),1.48(3H,s),1.25(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.11(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.4,140.3,136.6,135.8,135.1,134.3,127.9,124.9,120.7,120.5,118.5,98.2,95.7,94.9,84.8,83.7,81.7,80.6,80.5,79.1,78.2,74.7,71.4,69.4,68.2,67.9,67.4(*2),67.0,56.7,56.3,51.2,47.1,40.8,39.7,36.1,35.2,35.0,34.3,34.2,30.4,27.4,25.8(*3),20.1,20.0,18.3(*2),17.7,16.3,15.0,12.9,12.0,2.3(*3),−4.6,−4.8
実施例20:化合物20の製造
化合物19(50mg)をテトラヒドロフラン(500μl)に溶解し、溶液A(50μl)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理、精製し、目的化合物36mg(収率87%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75O14N3[M+Na]+964.5147 found 964.5145
IR(KBr)λmax(cm−1):3675,2968,2933,2162,1718,1452,1383,1344,1294,1196,1163,1120,1051,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,m),5.74(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.41(1H,br.s),5.40(1H,m),5.34(1H,d,J=3.0Hz),4.97(1H,m),4.73(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.28(1H,m),3.96(1H,d,J=6.6Hz),3.93(1H,br.s),3.43(6H,s),3.29(1H,d,J=2.0Hz),3.21(1H,t,J=9.1Hz),2.85(1H,t,J=9.1Hz),2.53(1H,m),1.87(3H,s),1.48(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,139.6,138.0(*2),136.3,135.1,127.7,124.9,120.4,118.2,118.0,98.3,95.7,94.9,84.9,81.8,80.6,80.3,79.3,79.0,78.3,74.9,71.4,68.4,68.3,67.9,67.7,67.5,67.2,56.8,56.6,51.3,45.7,40.4,39.7,36.6,35.1(*2),34.5,34.2,30.5,27.5,20.2,19.9,18.3,17.8,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例21:化合物21の製造
化合物19(0.25g)をテトラヒドロフラン(2.2ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.12g)を加え、40℃で2.5時間撹拌した。精製水と30%アンモニア水溶液(2滴)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1で溶出)にて精製し、目的物0.24g(収率100%)を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム100mlに30%アンモニア水溶液を10滴滴下したものを使用した。
HR−FAB−MS:calcd for C59H99O14NSi2[M+Na]+1124.6502 found 1124.6499
IR(KBr)λmax(cm−1):3467,2964,2933,1743,1458,1383,1338,1306,1254,1203,1161,1124,1057,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.70(4H,m),5.51(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.48(1H,br.d,J=2.0Hz),5.31(1H,d,J=3.0Hz),5.10(1H,m),4.94(1H,m),4.79(1H,d,J=2.6Hz),4.66(1H,d,J=14.1Hz),4.56(1H,d,J=14.1Hz),4.37(1H,m),3.96(1H,br.s),3.82(1H,d,J=5.3Hz),3.41(6H,s),3.24(2H,m),2.87(1H,t,J=9.1Hz),2.57(1H,m),1.77(3H,s),1.50(3H,s),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.6Hz),1.17(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,140.4,136.7,135.9,135.2,134.4,128.0,125.0,120.7,120.5,118.5,98.2,95.8,95.0,84.8,83.8,81.7,80.7,80.5,79.2,78.1,74.8,69.5(*2),68.3,68.0,67.8,67.5,67.0,56.7,56.4,47.2,42.0,40.0,39.8,36.1,35.2,35.0,34.4,34.3,30.5,27.4,25.8(*3),20.2,20.1,18.4(*2),17.9,16.4,15.0,12.9,12.1,2.4(*3),−4.5,−4.7
実施例22:化合物22の製造
化合物21(70mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(70μl)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1で溶出)にて精製し、目的化合物54mg(収率92%)を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム100mlに30%アンモニア水溶液を10滴滴下したものを使用した。
HR−FAB−MS:calcd for C50H77O14N[M+Na]+938.5242 found 938.5243
IR(KBr)λmax(cm−1):3481,2966,2931,2162,1722,1456,1383,1342,1294,1194,1163,1120,1055,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.75(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.5,9.7Hz),5.40(1H,br.s),5.36(1H,m),5.32(1H,d,J=3.0Hz),4.96(1H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.27(1H,br.d,J=5.9Hz),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,s),3.42(6H,s),3.27(1H,d,J=2.0Hz),3.20(1H,t,J=8.9Hz),2.85(1H,t,J=8.9Hz),2.30(1H,m),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.24(3H,d,J=5.6Hz),1.22(3H,d,J=5.6Hz),1.14(3H,d,J=5.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.6,137.9,137.8,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.2,95.7,94.8,84.7,81.8,80.5,80.3,79.3,79.2,78.1,74.8,68.3(*3),67.7,67.6(*2),67.2,56.8,56.5,45.7,42.2,40.4,39.7,36.6,35.1(*2),34.4,34.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例23:化合物23の製造
化合物18(0.42g)をテトラヒドロフラン(0.50ml)に溶解し、溶液A(50μl)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理、精製し、目的化合物0.31g(収率89%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75O14Br[M+Na]+1001.4238 found 1001.4243
IR(KBr)λmax(cm−1):3446,2968,2933,1712,1454,1381,1340,1274,1194,1161,1120,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.83(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.7Hz),5.40(1H,br.s),5.36(1H,m),5.31(1H,d,J=3.3Hz),4.97(1H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.67(2H,s),4.22(1H,m),4.12(1H,m),4.02(1H,br.s),3.95(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,br.s),3.45(2H,d,J=6.3Hz),3.42(6H,s),3.28(1H,d,J=2.3Hz),3.19(1H,t,J=8.9Hz),2.86(1H,t,J=8.9Hz),2.51(1H,m),2.00(1H,m),1.85(3H,s),1.76(1H,m),1.47(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,139.6,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.4,95.7,94.8,84.3,81.8,80.8,80.3,79.2,79.0,78.3,74.8,72.6,68.4,68.3(*2),67.6,67.5,67.1,57.0,56.6,45.6,40.4,39.7,36.6,35.2,35.1,34.4,34.2,31.1,30.5,27.5,20.2,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例24:化合物24の製造
化合物14(0.10g)をジクロロメタン(1.0ml)に溶解し、イミダゾール(30mg)、トリフェニルホスフィン(60mg)及びヨウ素(30mg)を加え、室温で4時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰なヨウ素を還元した後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で溶出)にて精製し、目的物83mg(収率75%)を得た。IR(KBr)λmax(cm−1):3455,2962,2933,1743,1458,1387,1338,1309,1252,1203,1161,1124,1084,1055,984
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.67(4H,m),5.50(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.47(1H,br.d,J=1.7Hz),5.30(1H,d,J=3.0Hz),5.12(1H,m),4.93(1H,m),4.79(1H,d,J=3.3Hz),4.66(1H,d,J=14.4Hz),4.55(1H,d,J=14.4Hz),4.36(1H,m),4.05(1H,m),3.96(1H,br.s),3.81(1H,d,J=5.3Hz),3.40(6H,s),3.24(3H,m),3.21(1H,t,J=9.1Hz),2.86(1H,t,J=9.1Hz),2.57(1H,m),1.76(3H,s),1.50(3H,s),1.28(3H,d,J=5.9Hz),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.12(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.4,140.4,136.7,135.8,135.1,134.4,130.0,125.0,120.7,120.5,118.5,98.3,95.7,94.9,84.7,83.8,81.7,80.7,80.6,79.1,78.3,74.7,73.3,69.5,68.3,68.0,67.5(*2),67.1,56.9,56.4,47.2,40.9,39.7,36.1,35.2,35.1,34.4,34.2,30.4,27.4,25.8(*3),20.1,20.0,18.4(*2),18.0,16.4,15.0,12.9,12.0,3.7,2.4(*3),−4.5,−4.8
実施例25:化合物25の製造
化合物24(87mg)をテトラヒドロフラン(0.10ml)に溶解し、溶液A(0.10ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物0.74g(収率100%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75O14I[M+Na]+1049.4099 found 1049.4099
IR(KBr)λmax(cm−1):3462,2966,2933,1714,1454,1380,1340,1300,1263,1194,1161,1120,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),5.40(1H,br.s),5.35(1H,m),5.31(1H,d,J=3.3Hz),4.97(1H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.27(1H,m),4.05(1H,m),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,br.s),3.41(6H,s),3.27(1H,d,J=2.3Hz),3.23(2H,m),3.18(1H,t,J=8.9Hz),2.86(1H,t,J=8.9Hz),2.50(1H,m),2.00(1H,m),1.85(3H,s),1.76(1H,m),1.47(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.5,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,117.9,98.3,95.7,94.8,84.6,81.8,80.7,80.3,79.2,79.0,78.2,74.8,73.2,68.3(*3),67.6,67.4,67.1,56.9,56.5,45.6,40.4,39.7,36.5,35.1(*2),34.4,34.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,18.0,16.3,15.0,12.9,12.0,3.7
実施例26:化合物26の製造
化合物21(80mg)をジクロロメタン(0.90ml)に溶解し、無水酢酸(86μl)を加えて、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。
この粗生成物をテトラヒドロフラン(0.10ml)に溶解し、溶液A(0.10ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1で溶出)にて精製し、目的化合物46mg(収率66%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C52H79O15N[M+Na]+980.5347 found 980.5342
IR(KBr)λmax(cm−1):3455,2968,2933,1724,1716,1660,1549,1454,1381,1340,1290,1194,1161,1120,1053,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.74(1H,br.s),5.82(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.7Hz),5.40(1H,br.s),5.38(1H,m),5.35(1H,d,J=3.3Hz),4.95(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.26(1H,m),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,br.s),3.42(6H,s),3.27(1H,d,J=2.0Hz),3.20(1H,t,J=9.1Hz),2.87(1H,t,J=9.2Hz),2.50(1H,m),2.00(1H,m),1.97(3H,s),1.85(3H,s),1.73(1H,m),1.47(3H,s),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.21(3H,d,J=5.6Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,170.0,139.6,137.9(*2),136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,117.9,98.1,95.7,94.9,85.3,81.9,80.4,80.3,79.3,79.1,77.9,74.8,72.0,68.4,68.3(*2),67.8,67.6,67.1,56.4,56.2,45.6,40.4,40.2,39.7,36.6,35.1,34.8,34.4,34.2,30.5,27.4,23.1,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例27:化合物27の製造
化合物23(50mg)をジメチルスルホキシド(0.50ml)に溶解し、ピペリジン(11μl)を加え、40℃で1時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1で溶出)にて精製し、目的物37mg(収率73%)を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム100mlに30%アンモニア水溶液を10滴滴下したものを使用した。
HR−FAB−MS:calcd for C54H85O14N2[M+H]+984.6048 found 984.6053
IR(KBr)λmax(cm−1):3450,2966,2933,1736,1718,1452,1383,1342,1309,1271,1196,1161,1122,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.0,9.9Hz),5.40(1H,br.s),5.38(1H,m),5.29(1H,d,J=3.0Hz),4.96(1H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.67(2H,s),4.27(1H,br.d,J=5.7Hz),4.01(1H,br.s),3.95(1H,d,J=5.9Hz),3.42(6H,s),3.28(1H,d,J=2.0Hz),3.18(1H,t,J=8.9Hz),2.82(1H,t,J=8.9Hz),2.60(2H,t,J=5.9Hz),2.50(5H,m),2.00(1H,m),1.85(3H,s),1.76(1H,m),1.47(3H,s),1.23(3H,d,J=5.6Hz),1.21(3H,d,J=5.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.6,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.5,95.7,94.9,84.9,81.8,80.8,80.3,79.2,79.1,78.2,74.8,69.8,68.4,68.3(*2),67.7,67.6,67.2,58.7,57.1,56.6,54.6(*2),45.7,40.4,39.7,36.6,35.3,35.1,34.4,34.2,30.5,27.5,25.4(*2),24.0,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例28:化合物28の製造
化合物23(50mg)をジメチルスルホキシド(0.50ml)に溶解し、モルホリン(5.0μl)を加え、40℃で2時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1で溶出)にて精製し、目的物50mg(収率100%)を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム100mlに30%アンモニア水溶液を10滴滴下したものを使用した。
HR−FAB−MS:calcd for C54H84O15N[M]+986.5841 found 986.5848
IR(KBr)λmax(cm−1):3469,2966,2933,1736,1452,1381,1340,1309,1248,1159,1122,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.73(3H,m),5.52(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.40(1H,br.s),5.37(1H,m),5.29(1H,d,J=3.3Hz),4.97(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.27(1H,br.s),4.01(1H,s),3.98(1H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,br.s),3.75(4H,br.s),3.41(6H,s),3.27(1H,d,J=1.9Hz),3.18(1H,t,J=8.9Hz),2.81(1H,t,J=9.1Hz),2.63(2H,br.s),2.59(4H,br.s),2.18(1H,m),2.00(1H,m),1.85(3H,s),1.76(1H,m),1.47(3H,s),1.23(3H,d,J=5.6Hz),1.21(3H,d,J=5.6Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.6,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.4,95.7,94.8,84.9,81.8,80.9,80.3,79.2,79.1,78.2,74.8,68.4,68.3(*3),67.6,67.5,67.2,66.5(*2),58.5,56.9,56.6,53.6(*2),45.6,40.4,39.7,36.6,35.2,35.1,34.4,34.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,17.8,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例29:化合物29の製造
化合物23(50mg)をジメチルスルホキシド(0.50ml)に溶解し、ピペラジン(5.2mg)を加え、40℃で2時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1で溶出)にて精製し、目的物39mg(収率78%)を得た。なお、展開溶媒のクロロホルムには、クロロホルム100mlに30%アンモニア水溶液を10滴滴下したものを使用した。
HR−EAB−MS:calcd for C54H85O14N2[M+H]+985.6001 found 985.6019
IR(KBr)λmax(cm−1):3452,2966,2933,1738,1716,1454,1385,1342,1309,1263,1193,1159,1122,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.39(1H,br.s),5.36(1H,m),5.28(1H,d,J=3.0Hz),4.96(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.27(1H,br.d,J=6.0Hz),3.95(1H,br.s),3.92(1H,d,J=6.0Hz),3.41(6H,s),3.27(1H,d,J=2.9Hz),3.18(1H,t,J=8.9Hz),2.93(4H,br.s),2.80(1H,t,J=8.9Hz),2.56(7H,m),2.00(1H,m),1.85(3H,s),1.76(1H,m),1.47(3H,s),1.22(3H,d,J=5.6Hz),1.21(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.6,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.3,118.2,118.0,98.5,95.7,94.8,84.9,81.8,80.9,80.3,79.2,79.1,78.3,74.8,69.9,68.3(*2),67.6,67.5,67,4,67.2,58.6,57.1,56.6,53.7(*2),45.7,45.3(*2),40.4,39.7,36.5,35.3,35.1,34.4,34.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,17.8,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例30:化合物30の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB1a(0.50g)をジクロロメタン(4.0ml)に溶解し、ロジウム(II)ジアセテート(2.0mg)を加えた後、実施例1で用いたジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン溶液に準じて調製したジアゾマロン酸ジエチル(0.44g)のジクロメタン溶液(1.0ml)をゆっくり滴下し、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1−5/1で段階溶出)にて精製し、目的物0.20g(収率34%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C64H104O18Si2[M+Na]+1239.6659 found 1239.6641
IR(KBr)λmax(cm−1):3469,2962,2933,1768,1743,1464,1387,1336,1308,1252,1205,1161,1126,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.76(3H,m),5.64(1H,dt,J=9.2,14.2Hz),5.51(1H,dd,J=2.3,10.2Hz),5.48(1H,br.d,J=1.7Hz),5.29(1H,d,J=3.3Hz),5.10(1H,m),4.94(1H,m),4.88(1H,s),4.80(1H,d,J=3.3Hz),4.67(1H,d,J=15.0Hz),4.56(1H,d,J=15.0Hz),4.38(1H,m),4.26(4H,m),3.97(1H,br.s),3.82(1H,d,J=5.3Hz),3.41(3H,s),3.27(1H,d,J=2.6Hz),3.25(3H,s),3.21(1H,t,J=8.9Hz),3.06(1H,t,J=8.9Hz),2.58(1H,m),1.77(3H,s),1.51(3H,s),1.28(12H,m),1.18(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.13(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,167.2,167.0,140.4,136.7,135.9,135.2,134.4,128.0,125.0,120.8,120.6,118.5,98.5,95.8,94.8,85.7,83.8,81.6,81.3,80.8,80.7,79.1,78.2,74.8,69.5,68.3,68.0,67.5,67.0(*2),61.8,61.5,56.4,55.4,47.2,40.9,39.8,36.2,35.3,34.5,34.4,34.3,30.5,27.5,25.9(*3),20.2,20.1,18.4(*2),17.8,16.4,15.0,14.1,14.0,12.1,2.4(*3),−4.5,−4.8
実施例31:化合物31の製造
化合物30(0.10g)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(0.10ml)を加えて、室温で3時間撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物0.46g(収率54%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75O14I[M+Na]+1049.4099 found 1049.4099
IR(KBr)λmax(cm−1):3462,2966,2933,1714,1454,1380,1340,1300,1263,1194,1161,1120,1053,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.74(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(1H,br.s),5.39(1H,m),5.31(1H,d,J=3.3Hz),4.97(1H,m),4.88(1H,s),4.76(1H,d,J=3.3Hz),4.68(2H,s),4.26(5H,m),3.96(1H,d,J=6.3Hz),3.93(1H,br.s),3.42(3H,s),3.28(1H,d,J=2.0Hz),3.26(3H,s),3.18(1H,t,J=8.9Hz),3.06(1H,t,J=9.1Hz),2.52(1H,m),2.01(1H,m),1.86(3H,s),1.77(1H,m),1.48(3H,s),1.27(12H,m),1.16(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,167.1,167.0,139.6,138.1,138.0,136.2,135.1,127.8,124.7,120.4,118.3,118.0,98.5,95.8,94.7,85.7,81.7,81.2,80.8,80.4,79.3,79.1,78.2,74.9,68.4,68.3(*2),67.7,67.2,66.8,61.8,61.5,56.5,55.5,45.7,40.5,39.8,36.6,35.1,34.5,34.4,34.2,30.5,27.5,20.2,19.9,18.4,17.8,16.4,15.1,14.1,14.0,12.9,12.0
実施例32:化合物35の製造
窒素雰囲気下、参考例3で得られる5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルイベルメクチン(0.10g)をジクロロメタン(0.20ml)に溶解し、ジアセチルロジウムダイマー(1.0mg)を加え、室温で10分間撹拌した。続いてジアゾ酢酸エチル(22μl)のジクロロメタン溶液(0.20ml)をゆっくり滴下し、室温で5.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1で段階溶出)にて精製し、目的物を0.59g(収率55%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C61H102O16Si2[M+Na]+1169.6604 found 1169.6619
IR(KBr)λmax(cm−1):3450,2960,2933,1743,1456,1387,1338,1308,1252,1201,1169,1128,1101,1055,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.70(3H,m),5.47(1H,br.s),5.30(1H,d,J=2.6Hz),5.12(1H,m),4.86(1H,m),4.81(1H,d,J=3.0Hz),4.66(1H,d,J=14.2Hz),4.56(1H,d,J=14.2Hz),4.36(1H,m),4.36(1H,d,J=3.6Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),3.97(1H,br.s),3.81(1H,d,J=5.3Hz),3.40(3H,s),3.35(3H,s),3.24(1H,m),3.21(1H,t,J=8.6Hz),2.95(1H,t,J=8.9Hz),2.58(1H,m),2.29(5H,m),1.77(3H,s),1.51(3H,s),1.31(3H,d,J=5.9Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.9Hz),1.17(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.13(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.7,170.5,140.4,136.8,135.1,134.3,124.9,120.8,120.5,118.8,98.3,97.5,94.8,84.8,83.6,81.5,80.9,80.7,79.1,78.7,70.0,69.5,68.8,67.4,67.3,67.2,67.1,60.6,56.3,56.2,47.2,41.8,39.6,36.4,35.6,35.5,34.8,34.3,34.1,31.2,28.0,27.1,25.8(*3),20.1,20.0,18.4(*2),17.9,17.4,15.0,14.2,12.3,11.9,2.3(*3),−4.5,−4.7実施例33:化合物36の製造
化合物35(50mg)をテトラヒドロフラン(500μl)に溶解し、溶液A(50μl)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物47mg(収率100%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C52H80O16[M+Na]+983.5344 found 983.5338
IR(KBr)λmax(cm−1):3481,2964,2931,1758,1737,1456,1379,1340,1300,1273,1198,1172,1122,1101,1053,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,m),5.75(2H,m),5.42(1H,br.s),5.35(1H,m),5.32(1H,d,J=3.3Hz),4.97(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(2H,br.s),4.37(1H,d,J=4.0Hz),4.29(1H,m),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.11(1H,br.s),3.97(1H,d,J=6.3Hz),3.93(1H,br.s),3.81(2H,m),3.64(3H,m),3.42(3H,s),3.36(3H,s),3.28(1H,q,J=2.3Hz),3.20(1H,t,J=9.0Hz),2.95(1H,t,J=8.9Hz),2.52(1H,m),2.26(5H,m),1.97(1H,m),1.87(3H,s),1.49(3H,s),1.31(3H,d,J=5.9Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.8,170.5,139.6,138.0,137.9,134.9,124.6,120.4,120.0,118.0,98.3,97.4,94.6,84.7,81.6,80.8,80.3,79.2,79.0,78.5,76.6,70.0(*2),68.6,68.4,67.6,67.1(*2),60.6,56.5,56.2,45.6,41.1,39.7,36.9,35.7,35.4,34.8,34.4,34.0,31.2,28.0,27.2,20.2,19.9,18.3,17.9,17.4,15.1,14.2,12.4,12.0
実施例34:化合物39の製造
化合物35(500mg,436mmol)をテトラヒドロフラン(4.5mL)に溶解し、1mol/L水酸化カリウム水溶液(650μL)を加え室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で中和し、酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)と飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。粗生成物を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物198mg(収率49%,2工程)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H75O16[M+2Na]+977.4851 found 977.4877
IR(KBr)λmax(cm−1):3465,2966,2933,1763,1735,1456,1379,1342,1309,1273,1244,1200,1171,1122,1055,985
実施例35:化合物37の製造
窒素雰囲気下、−78℃で化合物35(2.48g,2.16mmol)のテトラヒドロフラン(21mL)溶液に、スーパーハイドライドの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(12.6ml,12.9mmol)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。30%過酸化水素水溶液(1.6ml)を加えた後、同温度で30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(100mg)を加え、酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(150g,展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で溶出)にて精製し、目的化合物1.59g(収率67%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C61H102O16Si2[M+Na]+1127.6498 found 1127.6484
IR(KBr)λmax(cm−1):3461,2960,2931,1743,1461,1387,1336,1309,1252,1203,1168,1124,1105,1055,1009,985
実施例36:化合物40の製造
化合物37(90.0mg,81.4μmol)を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物65.7mg(収率88%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H78O15[M+Na]+941.5238 found 941.5229
IR(KBr)λmax(cm−1):3459,2964,2933,1738,1456,1379,1340,1308,1245,1198,1171,1120,1054,1011,985
実施例37:化合物38の製造
窒素雰囲気下、化合物37(795mg,719μmmol)のジクロロメタン(7.2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(473mg,1.79mmol)、イミダゾール(491mg,7.19mmol)及び四臭化炭素(598mg,1.79mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。30%過酸化水素水溶液(1.6mL)を加えた後、同温度で30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(100mg)を加え、酢酸エチル(30mL)で3回抽出し、集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(150g,展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で溶出)にて精製し、目的化合物432mg(収率51%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C59H99BrO14Si2[M+Na]+1189.5654,found 1189.5674
IR(KBr)λmax(cm−1):2960,2931,1743,1461,1387,1336,1309,1252,1203,1168,1124,1105,1055,1009,985
実施例38:化合物41の製造
化合物38(126mg,107μmol)を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物67.2mg(収率64%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C50H77BrO14[M+Na]+1003.4394,found 1003,4411
IR(KBr)λmax(cm−1):3455,2964,2931,1731,1717,1456,1379,1340,1308,1274,1243,1196,1171,1120,1053,985
実施例39:化合物42の製造
参考例5で得られる5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB2a(100mg,92.8μmol)を用いて実施例1と同様に反応を行い、処理精製することで、目的化合物32.3mg(収率30%)を得た。
IR(KBr)λmax(cm−1):3531,2962,2933,1743,1462,1387,1336,1296,1252,1203,1167,1126,1099,1053,984
実施例40:化合物43の製造
化合物42(32.3mg,27.3μmol)を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物19.1mg(収率70%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C52H80O17[M+Na]+999.5293,found 999.5289
IR(KBr)λmax(cm−1):3525,2967,2933,1759,1737,1452,1387,1340,1300,1263,1198,1169,1124,1084,1053,985
実施例41:化合物44の製造
窒素雰囲気下、−78℃でオキザリルクロライド(20μl,214μmol)のジクロロメタン溶液(200μl)にジメチルスルホキシド(30μl)を加え、5分間撹拌した。続いて化合物42(50.0mg,42.9μmol)とトリエチルアミン(60μl)のジクロロメタン溶液(700μl)を滴下後、0℃に昇温し、さらに3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加えた後、ジクロロメタン(10ml)で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(250mg,展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で溶出)にて精製し、目的化合物41.5mg(収率83%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C81H100O17Si2[M+Na]+1183.6397,found 1183.6405
IR(KBr)λmax(cm−1):3450,2962,2935,1743,1726,1456,1387,1335,1296,1252,1200,1167,1128,1099,1062,985
実施例42:化合物45の製造
化合物44(41.5mg,35.7μmol)を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物31.5mg(収率91%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C52H78O17[M+Na]+997.5137,found 997.5148
IR(KBr)λmax(cm−1):3483,2975,2935,1757,1724,1452,1385,1340,1298,1238,1200,1169,1124,1101,1055,985
実施例43:化合物46の製造
化合物44(50.3mg,43.3μmol)のメタノール(1ml)と精製水(140μl)の混合溶液に、酢酸ナトリウム(14.2mg,173μmol)とのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.2mg,86.6μmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml x 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(250mg,展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で溶出)にて精製し、目的化合物48.1mg(収率93%)を得た。
IR(KBr)λmax(cm−1):3465,2960,2935,1743,1463,1387,1336,1296,1252,1203,1169,1128,1099,1053,991
実施例44:化合物47の製造
化合物46(48.1mg,40.3μmol)を実施例2と同様に処理精製し、目的化合物40.5mg(収率100%)を得た。
HR−FAB−MS:calcd for C53H81O17[M+Na]+1026.5402,found 1026.5430
IR(KBr)λmax(cm−1):3483,2972,2935,1759,1735,1452,1383,1340,1298,1198,1173,1124,1101,1051,989
参考例1 5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB1a
文献(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.),vol.25,658−663(1982年))既知の5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB1a(4.9g)をN,N−ジメチルホルムアミド(35ml)に溶解し、イミダゾール(2.4mg)及びトリメチルシリルクロライド(2.2ml)を加え、室温で6.5時間撹拌した。精製水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。集めたジエチルエーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。続いて、粗生成物をテトラヒドロフラン(110ml)に溶解し、酢酸水溶液(酢酸44ml,精製水22ml)をゆっくり滴下した後、室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1−1/1で溶出)にて精製し、目的物を3.9g(収率75%)得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(3H,m),5.63(1H,dt,J=9.2,14.2Hz),5.50(1H,dd,J=2.0,9.9Hz),5.48(1H,br.s),5.36(1H,d,J=3.3Hz),5.10(1H,m),4.93(1H,m),4.79(1H,d,J=3.3Hz),4.66(1H,d,J=14.3Hz),4.55(1H,d,J=14.3Hz),4.37(1H,m),3.96(1H,br.s),3.81(1H,d,J=5.6Hz),3.41(3H,s),3.39(3H,s),3.26(1H,d,J=2.3Hz),3.25(1H,t,J=9.2Hz),3.15(1H,t,J=9.2Hz),2.57(1H,m),1.76(3H,s),1.50(3H,s),1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.17(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.12(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,140.4,136.6,135.8,135.2,134.4,128.0,125.0,120.7,120.5,118.5,98.3,95.8,95.0,83.6,81.7,80.6,80.3,79.2,78.1,76.0,74.7,69.5,68.3,68.1,68.0,67.5,67.1,56.3(*2),51.2,47.2,40.9,39.7,36.1,35.2,34.4,34.2,34.1,30.4,27.4,25.8(*3),20.1,20.0,18.4(*2),17.6,16.4,15.0,12.9,12.0,2.3(*3),−4.5,−4.8
参考例2 5−O−tert−ブチルジメチルシリルイベルメクチン
イベルメクチン(2.2g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)に溶解し、イミダゾール(680mg)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(750mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を大量の精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=20/1で溶出)にて精製し、目的物を1.6g(収率63%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C54H88O14Si[M+Na]+1011.5841 found 1011.5873
IR(KBr)λmax(cm−1):3450,2963,2931,1714,1635,1456,1381,1254,1120,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.80(1H,m),5.71(2H,m),5.39(1H,d,J=3.3Hz),5.31(2H,m),4.98(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.52(1H,d,J=16.2Hz),4.22(1H,m),3.42(6H,s),1.78(3H,s),1.50(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=6.0Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,141.2,137.2(*2),135.0,124.8,119.3,118.3,117.2,98.5,97.5,94.8,81.8,80.4,80.2,80.0,79.3.78.2,77.5−76.5(*1),76.0,69.5,68.7,68.1,67.9,67.2(*2),56.5,56.4,45.7,41.1,39.6,36.8,35.7,35.4,34.5,34.1(*2),31.2,28.1,27.3,25.8(*3),20.3,20.0,18.4,17.6,17.4,15.2(*2),12.4,12.1,−4.6,−4.9
参考例3 5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルイベルメクチン
窒素雰囲気下、参考例2で得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリルイベルメクチン(8.6g)をN,N−ジメチルホルムアミド(87ml)に溶解し、イミダゾール(2.4g)、トリメチルシリルクロライド(3.8ml)を順次加え、室温で14時間撹拌した。精製水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。続いて、粗生成物をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、酢酸水溶液(酢酸80ml,精製水40ml)をゆっくり滴下した後、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1−3/1で溶出)にて精製し、目的物を7.7g(収率84%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C57H96O14Si2Na[M+Na]+11083.6236 found 1083.6233
IR(KBr)λmax(cm−1):3469,2960,2931,1743,1460,1381,1336,1308,1252,1203,1168,1120,1083,1052,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.69(3H,m),5.47(1H,br.s),5.36(1H,d,J=3.6Hz),5.12(1H,m),4.85(1H,m),4.80(1H,d,J=3.6Hz),4.66(1H,d,J=14.2Hz),4.55(1H,d,J=14.2Hz),4.37(1H,m),3.97(1H,br.s),3.80(1H,d,J=5.1Hz),3.39(6H,s),3.20(3H,m),2.57(1H,m),2.28(5H,m),1.77(3H,s),1.50(3H,s),1.26(3H,d,J=6.2Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.17(3H,d,J=6.6Hz),0.97(9H,s),0.12(15H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):170.7,140.4,136.7,135.1,134.3,125.0,120.8,120.4,118.8,98.4,97.5,94.9,83.6,81.7,80.7,80.3,79.2,78.2,76.6,76.0,69.5,68.8,68.1,67.4,67.2,67.1,56.3,56.2,47.2,41.8,39.6,36.4,35.6,35.5,34.4,34.3,34.1,31.2,28.1,27.1,25.8(*3),20.1,20.0,18.4(*2),17.6,17.4,15.0,12.3,11.9,2.3(*3),−4.5,−4.7
参考例4 5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a
エバーメクチンB2a(3.54g,3.97mmol)を原料として用い、参考例2と同様に反応を行い、処理精製することで、目的物を1.90g(収率48%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C54H88O15Si[M+Na]+1027.5790 found 1027.5763
IR(KBr)λmax(cm−1):3533,2962,2933,1714,1462,1385,1338,1304,1255,1196,1167,1124,1082,1051,985
参考例5 5−O−tert−ブチルジメチルシリル−7−O−トリメチルシリルエバーメクチンB2a
参考例4で得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a(1.00g,994mmol)を原料として用い、参考例3と同様に反応を行い、処理精製することで、目的物を742mg(収率69%)得た。
HR−FAB−MS:calcd for C57H96O15Si[M+Na]+1099.6185 found 1099.6207
IR(KBr)λmax(cm−1):3529,2962,2933,1745,1462,1387,1336,1304,1252,1187,1169,1126,1084,1053,985
試験例
本発明で開示される各化合物の抗寄生虫作用の測定方法を以下に示す。
抗寄生虫及び殺虫活性を簡便に測定するためのモデル動物としては、個体が容易に得られ、実験室レベルで飼育が可能で、人に対して病原性がない動物が望ましい。蒸し蠕虫の代表として、遺伝学の実験等で広く用いられている非寄生性線虫セノブデティス エレガンス(caenorhabditis elegans)を用い、昆虫の代わりにブラインシュリンプの名で熱帯魚の飼料として用いられているアルテミア サリーナ(artemia salina)を用いた。
<評価に用いるセノブデティス エレガンスの調製>
セノブデティス エレガンスの餌となる大腸菌(ウラシル要求変異株)を、少量のウラシルを加えた大腸菌種培地に植え継ぎ、27℃で1日間振とう培養した。直径6cmのシャーレに線虫増殖用寒天培地を10ml入れて固まらせた後、大腸菌の培養液(0.5ml)をシャーレの一面に塗布し、37℃で保温して大腸菌を増殖させた。セノブデティス エレガンスが十分に増殖しているシャーレから白金耳を用いて寒天辺をとり、大腸菌が増殖したシャーレに植え継ぎ20℃で保温し、セノブデティス エレガンスを増殖させた。線虫の寿命は約2週間のため、1週間ごとに継代を行い、植え継ぎ後3−5日経過し、シャーレ一面に生育したものを実験に用いた。
<評価に用いるアルテミア サリーナの調製>
アルテミア サリーナ用緩衝液[Tris(0.24%)、塩化ナトリウム(2.57%)、塩化マグネシウム(0.47%)、塩化カリウム(0.07%)、炭酸ナトリウム(0.02%)、硫酸マグネシウム(0.64%)及び塩化カルシウム(0.11%)を蒸留水に溶解し、塩酸でpH7.1に調整した緩衝溶液]に、アルテミア サリーナの乾燥卵[テトラ ブラインシュリンプ エッグス(ワーナーランバート社)]を入れ、孵化後1−2日目のノープリウス幼生を実験に用いた。
<線虫増殖用寒天培地の作成方法>
溶液Aは、塩化ナトリウム(0.3%)、バクト−寒天(DIFCO社、1.7%)、バクト−ペプトン(DIFCO社、0.5%)及び酵母エキス(DIFCO社、1.0%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Bは、コレステロール(0.5%)をエタノールに溶解した溶液である。
溶液Cは、塩化カルシウム(13.9%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Dは、硫酸マグネシウム7水和物(30.8%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Eは、KH2PO4(13.54%)及びK2HPO4(4.45%)を蒸留水に溶解した溶液である。
なお、上記の溶液A、C及びDは121℃で20分間オートクレーブにかけ、各々の溶液は4℃で保存した。
溶液A:100ml、溶液B:0.1ml、溶液C:0.05ml、溶液D:0.1ml、溶液E:2.5mlの比率で混ぜ(pH無調整)、60ラ15mmシャーレに10mlずつ分注して、線虫増殖用寒天培地を作成した。
<大腸菌種培地の作成方法>
バクト−トリプトン(DIFCO社、2.0%)、塩化ナトリウム(0.55%)及びウラシル(SIGMA社、pH7.4、0.001%)を蒸留水に溶解し、121℃で20分間オートクレーブにかけた。
<試験方法>
96穴マイクロプレートに試験化合物溶液(溶媒:メタノール)を入れ、真空ポンプで溶媒を溜去した後、アッセイ培地250μL[アッセイ培地は、蒸留水に炭酸水素ナトリウム(7.5mM)、塩化カリウム(7.5mM)、塩化カルシウム2水和物(7.5mM)及び硫酸マグネシウム7水和物(7.5mM)を溶解させ、レシチン(0.01%)を添加して作成した]を加え、マイクロプレートミキサーで15分間振とうした。この中に、セノブデティス エレガンスは爪楊枝を用いて寒天の表面を軽くこすって数匹入れ、アルテミア サリーナについては数匹入るように緩衝液ごと50μlを加えた。これを20℃で保温し、24時間後及び48時間後の様子を顕微鏡(40倍)下で観察し、試験化合物無添加のものと比較して4段階で評価した。
評価結果は以下の0〜3の4段階の指標で表した。
3:全く運動しない
2:1と3の間
1:多少弱っている
0:活発に運動している
4段階のうち、指標3及び指標2を活性あり、指標1及び指標0を活性なしと判定した。結果を第5表に示す。第5表中の各化合物の数値は、上記の評価方法においてセノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナが各々、指標2(又は指標3)になるための最小濃度(MIC:最小阻害濃度)である。なお、第5表において、セノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナをそれぞれ、C.E.及びA.S.と略記した。
産業上の利用可能性
本発明により、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体又はその塩が提供される。上記の誘導体又はその塩は、抗寄生虫剤の有効成分として有用である。
Claims (8)
- 一般式(I):
<式中、−X−−−−Y−は、−CH=CH−、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH(R13)−(式中、R13はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)又は−CH2−C(=N−OR13c)−(式中、R13cは水素原子又は低級アルキル基を表す)を表し、
R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
R1は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、−CH=N−OR4(式中、R4は水素原子または低級アルキル基を表す)、低級アルケニルオキシカルボニル基、−CH=N−NH−CONH2、シアノ基、−COR5{式中、R5はアリールアルキルオキシ基(アリール基は1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい)又は−NR6R7(式中、R6及びR7は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)を表す}、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−Rx(式中、Rxは低級アルキル基を表す)、−CH=CH−COOH、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し、R1aは水素原子を表すが、R1が低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)又はカルボキシル基を表す場合には、R1aはさらに低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、カルボキシル基、シアノ基又はアリール基を表してもよく、
また、−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH(R13d)−(式中、R13dは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)である場合には、4”位の置換基はOCHR1R1a以外にもヒドロキシル基であってもよく、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにR2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにR2は5位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基{−C(=NOH)}を形成し、
R3はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表す>で表される化合物又はその塩。 - R2がヒドロキシル基である請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- R2が5位の炭素原子と一緒になってヒドロキシム基{−C(=NOH)}である請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- R3がヒドロキシル基である請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
- 請求の範囲1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗寄生虫剤。
- 抗寄生虫剤の製造のための請求の範囲1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
- 寄生虫症の治療方法であって、請求の範囲1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
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