KR20130112911A - 케토라이드 화합물 - Google Patents

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KR20130112911A
KR20130112911A KR1020137016527A KR20137016527A KR20130112911A KR 20130112911 A KR20130112911 A KR 20130112911A KR 1020137016527 A KR1020137016527 A KR 1020137016527A KR 20137016527 A KR20137016527 A KR 20137016527A KR 20130112911 A KR20130112911 A KR 20130112911A
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수닐 굽타
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쉬바이 파와르
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Abstract

본 발명은 항미생물 활성을 갖는 화학식 (I)의 케토라이드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 및 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 본 발명의 화합물에 의해 미생물 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

Description

케토라이드 화합물{KETOLIDE COMPOUNDS}
관련 특허 출원
본원은 2010년 12월 09일자에 출원된 인도 완전 특허 출원 제3352/MUM/2010호의 이익을 주장하고, 이의 개시내용은 본원에 완전히 재작성된 것처럼 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 케토라이드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 및 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이 화합물을 사용하여 미생물 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
마크롤라이드는 항미생물제의 널리 공지된 패밀리이다. 14원 마크롤라이드인 에리쓰로마이신 A를 1952년에 스트렙토마이세스 에리트라에우스(Streptomyces erythraeus)로부터 분리하였다. 치료제로서 사용되는 마크롤라이드의 예는 록시트로마아신, 클라리스로마이신 및 아지트로마이신(아잘라이드)이다. 케토라이드는 마크로락톤 고리 내에 존재하는 L-클라디노스 모이어티 대신에 3번 위치에서 케토 작용기의 존재를 특징으로 하는 반합성 14원 고리 마크롤라이드 유도체이다. 텔리스로마이신 및 세트로마이신은 케토라이드의 예이다.
미국 특허 US 제4,331,803호는 에리쓰로마이신의 6-O-메틸 유도체, 즉 클라리스로마이신를 개시하고 있다. 특허 US 제4,349,545호는 록시트로마아신을 개시하고 있다. 아잘라이드 아지트로마이신이 US 제4,517,359호에 개시되어 있다. 텔리스로마이신이 EP 680967 A1 및 대응 US 제5,635,485호 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080]에 기재되어 있다. 다른 케토라이드 세트로마이신(ABT 773)이 WO 98/09978 및 문헌[J. Med. Chem. 2000, 43, 1045]에 개시되어 있다.
미국 특허 제6,900,183호는 시아노 또는 아미노 유도체에 의한 락톤 치환의 C-21을 갖는 11,12-γ-락톤 케토라이드를 기재하고 있다. 미국 2004/0077557 및 PCT 공보 WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588 및 WO 04/16634와 같은 특허 출원은 11,12-γ-락톤 케토라이드를 개시하고 있다. 동시 계류 중인 PCT 공보 WO 08/023248은 몇몇 마크롤라이드 및 케토라이드를 개시하고 있다.
일반적인 일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다:
Figure pct00002
[식 중,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 H, 또는 비치환 또는 치환 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
P는 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소이고,
단 R1이 H일 때, R3은 불소이다].
일반적인 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일반적인 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
일반적인 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일반적인 다른 양태에서, 예방학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 위험이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체의 예방학적 치료 방법이 제공된다.
일반적인 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 1 이상의 실시양태의 상세사항이 하기 상세한 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 특허청구범위를 비롯하여 하기 상세한 설명으로부터 명확할 것이다.
예시적인 실시양태를 이제 참조할 것이고, 특정한 언어가 동일물을 기술하기 위해 본원에 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위의 제한이 이에 의해 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 관련 분야에 속하고 본 개시내용을 알고 있는 당업자에게 발생하는, 본원에 기술되어 있는 본 발명의 특징의 변경 및 추가의 변형 및 본원에 기술되어 있는 본 발명의 원칙의 추가의 적용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바대로, 단수 형태는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 한 복수 지칭을 포함하는 것에 유의해야 한다.
일반적으로, 달리 기재되지 않은 한 하기 정의를 사용한다.
기호 *은 R 형태 또는 S 형태의 또는 형태 둘 다의 혼합물로의 화학식 (I) 내의 쇄 중심을 나타낸다.
용어 "입체이성체"는 동일한 화학 조성을 갖지만, 공간 내의 원자 및 기의 배치가 다른 화합물을 의미한다. 이는 에난티오머, 부분입체이성체, 기하 이성체, 회전장애이성체 및 형태 이성체를 포함한다. 기하 이성체는 화합물이 특정 양의 구조 경직성을 분자에 제공하는 몇몇 다른 특징 또는 2중 결합을 포함할 때 일어날 수 있다. 에난티오머는 기준 분자의 중첩되지 않는 거울상인 기준 분자의 입체이성체이다. 부분입체이성체는 기준 분자의 거울상이 아닌 형상을 갖는 기준 분자의 입체이성체이다. 회전장애이성체는 NMR 또는 실험실 시간 스케일 상에서 오직 천천히 기준 화합물로 전환하는 기준 화합물의 입체구조이다. 형태 이성체(또는 컨포머(conformer) 또는 회전 이성체 또는 로타머)는 π 결합에 대한 회전에 의해 생성되고, 실온에서 종종 신속히 상호 전환되는 입체이성체이다. 라세미 혼합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 몇몇 화합물은 트랜스 및 시스 이성체 및 기하 E 이성체 및 Z 이성체를 가질 수 있다. 웨이브 결합은 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체로 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 몇몇 화합물은 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이 이성체를 종래의 기술, 예컨대 분취용 크로마토그래피 및 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 화합물을 단일 입체이성체로서 또는 몇몇 가능한 입체이성체의 혼합물로서의 라세미 형태로 제조할 수 있다.
용어 "다형, 용매화물 및 수화물"은 본원에 기재된 의미를 갖는다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형, 예컨대 결정질 형태 또는 비결정질 형태로서 존재할 수 있고 그대로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇 화합물은 물과 용매화물(즉, 수화물), 예를 들면 수화물, 헤미수화물 및 세스퀴수화물 형태를 형성할 수 있고, 다양한 양의 물을 한다. 또한 화합물은 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물 및 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 C1-C6 알킬 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이의 분지 이성체, 예컨대 이소-프로필, 이소-부틸 또는 tert-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 C3-C6 포화 카보시클릭 라디칼을 의미한다. C3-C6 포화 카보시클릭 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다.
용어 "치환 저급 알킬"은 이 위의 수소 원자의 1개 또는 2개 또는 3개가 F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, OH, C1-C6 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴에 의해 독립적으로 대체되어 치환되는, 치환 C1-C6 알킬을 의미한다. 이러한 치환의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸. 니트로메틸, 아미노메틸, 시아노메틸, 히드록시메틸 등을 들 수 있다. C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 들 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C6 알킬)(여기서, C1-C6 알킬은 상기 정의됨)을 갖는 기를 의미한다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)(여기서, C1-C6 알킬은 상기 정의됨)을 갖는 기를 의미한다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 모노 또는 비시클릭 고리 시스템, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S의 기로부터 선택되는 원자에 의해 대체된 방향족 고리의 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 모노, 즉 5원 또는 6원 또는 비시클릭, 즉 축합 방향족 고리 시스템을 의미한다. 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, N-옥소-피리딜 등. 이는 축합 비아릴 시스템, 예컨대 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, N-옥소-퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐(예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐), 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐, 푸리닐(예컨대, 9H-푸린-1-일, 6-아미노-9H-푸린-9-일), 피리디닐-1H-피라졸-1-일 등을 포함할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기는 이 위의 수소 원자의 1개 이상이 C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 시아노, 히드록시, 할로겐, 아미노, 포밀, 카복시, 카복스아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 또는 할로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 대체되어 임의로 치환일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로도 바람직하고 그 외에도 바람직한 본 발명의 자유 염기의 1종 이상의 염을 의미한다. 염은 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 알맞다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)(본원에 참조문헌으로 포함됨)에 약학적으로 허용되는 염을 자세히 기술하고 있다. 상기 염을 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 인시츄로 제조하거나, 별도로 자유 염기 작용기를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 염을 무기 또는 유기 산으로부터 얻을 수 있다. 무기 산의 예로는 염산, 질산, 과염소산, 브롬산, 황산 또는 인산을 들 수 있다. 유기 산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 산타르타르, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 굴루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트리토판, 티로신 또는 발린 또는 이의 광학 활성 이성체 또는 이의 라세미 혼합물 또는 이의 모노아미노산 단위로부터 유도된 디펩티드, 트리펩티드 및 폴리펩티드와 같은 다양한 아미노산과의 염이 또한 포함된다.
다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 올레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
화합물 내의 산 모이어티의 염을 또한 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 적합한 염은 더욱이 무기 또는 유기 염기의 것이다. KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3과 같은 무기 염기. 염기성 아민, 예컨대 에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 구아니딘 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸피페리딘, 모폴린, 피페라진, N-메틸 피페라진 등 또는 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트리토판 등의 광학적으로 순수한 및 라세미 이성체로부터의 유기 염기 염. 추가의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 조사원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 화합물(들) 또는 약학 물질(들)의 양을 의미하고, 그 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다. 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 데 필요한 활성 화합물(들) 또는 약학 물질(들)의 특정한 양은 치료되는 질환 또는 장애, 투여되는 활성 화합물(들) 또는 약학 물질(들), 투여 방법 및 환자의 조건(이들로 제한되지는 않음)을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료" 또는 "치료"는 예방학적 및/또는 치료학적 목적을 위해 약학 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방학적 치료"는 아직 감염되지 않았지만, 감염에 걸리기 쉽거나, 그렇지 않으면 이의 위험이 있는 피험체를 치료하는 것을 의미한다. 용어 "치료학적 치료"는 이미 감염을 앓고 있는 피험체에게 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 치료는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체의 (치료학적 또는 예방학적 목적 중의 어느 하나를 위한) 피험체에의 투여이다.
본원에 사용되는 용어 "피험체"는 포유동물을 비롯한 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 용어 "피험체"는 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "피험체"의 통상적인 비제한적인 예는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소과 소, 돼지, 어린 양, 랫트, 마우스 및 기니아 피그를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "미생물" 또는 "세균"은 박테리아, 균류, 원생동물, 효모, 곰팡이 및 흰곰팡이(mildew)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "감염"은, 성장이 억제되는 경우, 피험체에 이익을 발생시키는 피험체 내의 또는 피험체 상의 미생물의 존재를 포함한다. 그대로, 미생물의 존재를 의미하는 것 이외에 용어 "감염"은 또한 원치 않는 일반 식물군을 의미한다. 용어 "감염"은 박테리아, 균류, 원생동물, 효모, 곰팡이 또는 흰곰팡이에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
감염의 통상적인 비제한적인 예는 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코커스(streptococci), 클로스트리듐 디프테리아에(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라스 양성 스타필로코커스(coagulase - positive staphylococci)(즉, S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤몰리티쿠스(S. hemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 그룹 C-F(미소-콜로니 스트렙토코커스(minute - colony streptococci)), 비리단스 스트렙토코커스(viridans streptococci), 코리네박테리아 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp .) 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 비복합 피부 및 연조직 감염, 종기 및 골수염 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 비복합 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성 전염성 질환; S. 아우레우스에 의한 감염과 관련되는 독소 질환(식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 그룹 A, B 및 C 스트렙토코커스; 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련되는 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병; 클라미디아 트라코마티스(Chiamydia trachomatis), 나이세리아 고노레아, S. 아우레우스, S. 뉴모니아에, S. 피오게네스, H. 인플루엔자 또는 리스테리아 종(Listeria spp .)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(MAC; disseminated Mycobacterium avium complex) 질환; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 종(Cryptosporidium spp .)에 의한 감염과 관련된 기생성 원생동물; 비리단스 스트렙토코커스(viridans streptococci)에 의한 감염과 관련되는 치원성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저병; 및 헬리코박터 파일로리 또는 클라미디아 뉴모니아에에 의한 감염과 관련된 죽상동맥경화증과 같은 감염을 들 수 있다. 동물에서 치료되거나 예방될 수 있는 이러한 감염과 관련된 박테리아 감염 및 원생동물 감염 및 장애로는 P. haem., P. 물토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 종(Bordetella spp .)에 의한 감염과 관련된 소 호흡기 질환; 이 콜라이(E. coli) 또는 원생동물(즉, 코시디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질환; 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스(Strep . uberis), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Strep . agalactiae), 스트렙토코커스 디스갈라티아에(Strep . dysgalactiae), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp .), 코리네박테리아(Corynebacterium) 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 젖소 유방염; A. 플레우로.(A. pleuro .), P. 물토시다 또는 마이코플라스마 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 이 콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 히오디이신테리아에(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp .)에 의한 감염과 관련된 소 부제증; 이 콜라이에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 헤어리 와트(hairy wart); 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소 충혈; 원생동물(즉, 네오스포리움(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소 조기 흡수; 이 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 요로 감염; 스타필로코커스 에피데르미디스(Staph . epidermidis), 스타필로코커스 인테르메디우스(Staph . intermedius), 코아굴라스(coagulase) 음성 스타필로코커스 또는 P. 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스 종(Alcaligenes spp .), 박테로이데스 종, 클로스트리듐 종, 엔테로박터 종, 유박테리움, 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염을 들 수 있다.
일반적인 일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다:
Figure pct00003
[식 중,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
P는 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소이고,
단, R1이 수소일 때, R3은 불소이다].
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 부착된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 피리딘 또는 피리미딘과 같은 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 티아디아졸이고;
Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 이속사졸이고;
Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 티아디아졸이고;
Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 이속사졸이고;
Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 피리미딘이고;
Q는 비치환 또는 치환 5원 헤테로아릴이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 피리미딘이고;
Q는 이속사졸이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
P는 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
P는 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 티아디아졸이고;
Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 이속사졸이고;
Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서,
T가 [3-(피리미딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(피라진-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(6-아미노-피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(3-아미노-페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(2-아미노-피리딘-6-일)-피리딘-6-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [5-(6-아미노-피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-히드록시-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(4-히드록시-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (R)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물; 및
T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서,
T가 [5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 [2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물; 및
T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00004
[식 중,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 수소이고;
R3은 불소이고;
P는 1,3,4-티아디아졸 또는 피리미딘이고;
Q는 피리미딘-2-일 또는 이속사졸-3-일이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결된다].
몇몇 다른 실시양태에서,
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[(5-피리미딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
Figure pct00005
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[(5-이속사졸-3-일-피리미딘-2-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
Figure pct00006
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00007
[식 중,
T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
R1은 메틸이고;
P는 1,3,4-티아디아졸이고;
Q는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이고;
P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
R3은 수소이다].
몇몇 다른 실시양태에서,
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
Figure pct00008
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리미딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
Figure pct00009
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체가 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 화학식 (3-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00010
(ⅰ) 화학식 (3-a)의 화합물을 화학식 (3-b)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00011
(ⅱ) 화학식 (3-b)의 화합물을 화학식 (3-c)의화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00012
(ⅲ) 화학식 (3-c)의 화합물을 화학식 (3-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00013
(ⅳ) 화학식 (3-d)의 화합물을 화학식 (3-e)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 화학식 (4-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00014
(ⅰ) 2-메틸-피리미딘-4-카브알데하이드(4-a)를 전환하여 화학식 (4-b)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00015
(ⅱ) 화학식 (4-b)의 화합물을 화학식 (4-c)로 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00016
(ⅲ) 화학식 (4-c)의 화합물을 화학식 (4-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00017
(ⅳ) 화학식 (4-d)의 화합물을 화학식 (4-e)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (19-d)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00018
(ⅰ) 화학식 (19-a)의 화합물을 화학식 (19-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (19-c)의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure pct00019
Figure pct00020
(ⅱ) 화학식 (19-c)의 화합물을 화학식 (19-d)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (15-f)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00021
(ⅰ) 화학식 (15-a)의 화합물을 화학식 (15-b)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00022
(ⅱ) 화학식 (15-b)의 화합물을 화학식 (15-c)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00023
(ⅲ) 화학식 (15-c)의 화합물을 화학식 (15-d)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00024
(ⅳ) 화학식 (15-d)의 화합물을 화학식 (15-e)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00025
(v) 화학식 (15-e)의 화합물을 화학식 (15-f)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (16-d)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00026
(ⅰ) 피리미딘-2-카보닐클로라이드를 화학식 (15-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (16-a)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00027
(ⅱ) 화학식 (16-a)의 화합물을 화학식 (16-b)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00028
(ⅲ) 화학식 (16-b)의 화합물을 화학식 (16-c)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00029
(ⅳ) 화학식 (16-c)의 화합물을 화학식 (16-d)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (17-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00030
(ⅰ) 화학식 (17-a)의 화합물을 화학식 (17-b)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00031
(ⅱ) 화학식 (17-b)의 화합물을 화학식 (17-c)의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00032
(ⅲ) 화학식 (17-c)의 화합물을 화학식 (17-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00033
(ⅳ) 화학식 (17-d)의 화합물을 화학식 (17-e)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 화학식 (18-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00034
(ⅰ) 화학식 (18-a)의 화합물을 화학식 (18-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (18-c)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00035
Figure pct00036
(ⅱ) 화학식 (18-c)의 화합물을 화학식 (18-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00037
(ⅲ) 화학식 (18-d)의 화합물을 화학식 (18-e)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (19-d')의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00038
(ⅰ) 화학식 (19-a)의 화합물을 화학식 (19-b')의 화합물과 반응시켜 화학식 (19-c')의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure pct00039
Figure pct00040
(ⅱ) 화학식 (19-c')의 화합물을 화학식 (19-d')의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, 변수는 이미 정의된 의미를 가짐)의 제조 공정이 제공되고, 이 공정을 포함하는 방법은 하기 합성 반응식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
몇몇 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 활성 성분 이외의 물질을 의미하고 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 안정화제, 결합제, 착색제, 완충제, 활택제, 붕괴제, 계면활성제, 유동화제, 가소제, 충전제, 증량제, 유화제, 습윤제 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 부형제는 종종 활성 성분의 전달을 수월하게 한다. 사용되는 임의의 부형제의 유형 및 양은 원하는 치료학적 반응 및 다른 인자, 예컨대 투여 경로 등에 따라 크게 달라진다.
유효 용량의 본 발명의 화합물을 환자에게 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 질내, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 비강, 경피, 국소 등의 투여 형태를 이용할 수 있다. 적합한 용량 형태로는 정제, 환제, 산제, 트로키제, 분산제, 용제, 현탁제, 에멀션, 캡슐, 주사용 제제, 패치, 연고, 크림, 로션, 샴푸 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물을 비경구로 또는 경구로 투여한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 예방학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 위험이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체의 예방학적 치료 방법이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 미생물에 의해 야기되는 감염의 위험이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체의 예방학적 치료 방법이 제공된다.
질병의 급성 또는 만성 조절에서의 화학식 (I)의 케토라이드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 예방학적 또는 치료학적 용량은 치료되는 병증의 중증도 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 또한, 용량 및 아마도 용량 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 전체 1일 용량은, 본 발명의 화합물의 경우, 본원에 기재된 병증의 경우 약 10 ㎎ 내지 약 5000 ㎎ 범위이다. 몇몇 경우에 이 범위 이외의 투약량을 사용하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 명확히 알 것이다.
추가로, 임상의 또는 주치의는 개별 환자의 반응에 따라 치료를 어떻게 그리고 언제 중재할지, 조정할지, 종료할지를 알 것이라는 것에 유의한다.
일반적인 절차
반응식 1에 따르면, 화학식 1-a의 헤테로아릴 알독심을 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에 N-클로로숙신아미드 또는 나트륨 하이포클로라이트와 반응시켜 화학식 1-b의 상응하는 헤테로아릴 클로로아미독심을 얻는다.
반응식 1
Figure pct00041
화학식 1-b의 화합물을 25℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 에틸 프로피올레이트로 처리하여 상응하는 에틸 에스테르를 얻고, 이를 결국 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 화학식 1-d의 상응하는 메탄올 유도체를 얻는다. 이후, 이 중간체를 -5℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 1-e의 상응하는 메탄설폰산 에스테르를 얻고, 이를 35℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 추가로 반응시켜 화학식 1-f의 상응하는 브로마이드 중간체를 얻는다.
반응식 2
Figure pct00042
반응식 2에 따르면, 화학식 2-a의 에티닐 헤테로아릴 화합물을 80℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 에틸클로로옥사미도아세테이트와 반응시켜 화학식 2-b의 상응하는 에틸 에스테르 유도체를 얻는다.
에스테르 유도체 2-b를 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중의 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응시켜 화학식 2-c의 상응하는 메탄올 유도체를 얻고, 이를 -5℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메탄설폰산 에스테르를 얻고, 이를 35℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 추가로 반응시켜 화학식 2-d의 상응하는 메틸 브로마이드 유도체를 얻는다.
반응식 3
Figure pct00043
화학식 3-e의 화합물을 반응식 3에 따라 합성한다. 따라서, 화학식 3-a의 에스테르를 25℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 3-b의 상응하는 히드라지드 유도체를 얻는다.
이후, 이를 -5℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 테트라히드로푸란 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 옥살릴 클로라이드의 모노 에틸 에스테르로 처리하고, 이후 임의로 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매로 변경하고, 반응 혼합물을 40℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 라베손 시약으로 처리하여 화학식 3-c의 필요한 티아디아졸 유도체를 얻는다.
에스테르(3-c)를 -5℃ 내지 35℃ 내지 범위의 온도에서 적합한 용매 에탄올 또는 수성 에탄올 중의 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 처리하여 화학식 3-d의 상응하는 메탄올 유도체를 얻는다.
알콜(3-d)을 -5℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 상응하는 메실레이트 유도체를 얻고, 이를 35℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 추가로 반응시켜 화학식 3-e의 상응하는 브로마이드를 얻는다.
임의로, 메탄올 중간체(3-d)를 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀과 함께 사브롬화탄소와 반응시킴으로써 화학식 3-e의 헤테로아릴-1,3,4-티아디아졸릴-메틸 브로마이드 유도체를 제조한다.
반응식 4
Figure pct00044
반응식 4에 따르면, 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드(4-a)를 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 물 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 상응하는 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드 옥심(4-b)를 얻는다.
화합물 4-b를 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중의 N-클로로숙신아미드 또는 나트륨 하이포클로라이트와 반응시켜 상응하는 메틸 치환 피리미디닐 클로로아미독심 화합물을 얻고, 이를 -5℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이의 혼합물 중의 트리메틸실릴아세틸렌으로 추가로 처리하여 상응하는 화합물 4-c를 얻는다.
화합물 4-c를 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중의 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨와 반응시킴으로써 화합물 4-d로 전환한다.
화합물 4-d를 65℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 사염화탄소 중의 라디칼 개시제, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조이소부티로니트릴(AIBN)의 존재 하에 N-브로모숙신아미드와 반응시켜 상응하는 이속사졸릴-피리미디닐 메틸 브로마이드 화합물 4-e를 얻는다.
반응식 5
Figure pct00045
반응식 5에 따르면, 2-브로모-6-N,N-디-t-부틸옥시카보닐아미노-피리딘(5-a)을 80℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디메톡시에탄 또는 DMF 또는 톨루엔 중의 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드의 존재 하에 헥사부틸디스타난과 반응시켜 피리딘 5-b의 상응하는 트리부틸주석 유도체를 얻는다.
화합물 5-b를 100℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 톨루엔 중의 염화리튬 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)를 사용하여 2-브로모-피리딘-6-카브알데하이드와 커플링하여 상응하는 커플링된 생성물 5-c를 얻는다.
화합물 5-c를 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매 테트라히드로푸란 또는 에탄올 또는 메탄올 또는 수성 에탄올 또는 이의 혼합물 중의 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응시켜 상응하는 치환 피리디닐 메틸알콜 화합물 5-d를 얻는다.
화합물 5-d를 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 치환 피리디닐 메틸알콜의 상응하는 메탄설폰산 에스테르를 얻고, 이를 35℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 추가로 반응시켜 상응하는 치환 비스피리디닐 메틸 브로마이드 화합물 5-e를 얻는다.
반응식-6
Figure pct00046
화합물 6-e를 반응식 6에 따라 합성하고, 여기서 5-브로모-2-벤조일옥시메틸-피리미딘(6-a)를 80℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 디메톡시에탄 또는 DMF 중의 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드의 존재 하에 헥사부틸디스타난과 반응시켜 피리미딘 6-b의 상응하는 트리부틸주석 유도체를 얻는다.
화합물 6-b를 100℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 DMF 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 또는 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)을 사용하여 2-요오도-피라진과 커플링하여 상응하는 커플링된 생성물 6-c를 얻는다.
화합물 6-c를 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드와 교반하면서 비누화하여 상응하는 치환 피리미디닐 메틸알콜 화합물 6-d를 얻는다.
화합물 6-d를 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 치환 피리미디닐 메틸알콜의 상응하는 메탄설폰산 에스테르를 얻고, 이를 35℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 추가로 반응시켜 상응하는 치환 피리미디닐 메틸 브로마이드 화합물 6-e를 얻는다.
반응식 7
Figure pct00047
반응식 7에 따르면, 화학식 7-a의 헤테로아릴 알독심을 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 이의 혼합물 중의 N-클로로숙신아미드 또는 나트륨 하이포클로라이트와 반응시켜 상응하는 헤테로아릴 클로로아미독심 화합물 7-b를 얻는다. 이후, 이를 25℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 에틸 프로피올레이트로 처리하여 화학식 7-c의 상응하는 에틸 에스테르를 얻는다.
에스테르 중간체를 결국 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물 중의 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응시켜 화학식 7-d의 상응하는 알콜을 얻는다.
알콜(7-d)을 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 또는 이의 혼합물 중의 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난 또는 피리디늄클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄플루오로크로메이트(PFC)와 반응시켜 화학식 7-e의 상응하는 알데하이드 유도체를 얻는다. 알데하이드(7-e)를 0℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물 중의 메틸마그네슘요오다이드와 반응시켜 상응하는 알콜(7-f)을 얻는다. 이를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고 상응하는 알킬 설포네이트를 분리하고 이를 환류 온도에서 아세톤 중의 브롬화리튬으로 처리함으로써 또는 임의로 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF) 중의 트리페닐포스핀과 함께 사브롬화탄소와 반응시킴으로써 상응하는 브로모메틸 유도체 7-g로 전환한다.
반응식 8
Figure pct00048
반응식 8에 따르면, 화학식 8-a의 에티닐 헤테로아릴 유도체를 80℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 에틸클로로 옥사미도아세테이트와 반응시켜 상응하는 에스테르(8-b)를 얻는다. 이를 결국 0℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물 중의 메틸마그네슘요오다이드와 반응시켜 상응하는 케톤 유도체(8-c)를 얻는다. 케톤을 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 화학식 8-d의 상응하는 알콜 유도체를 얻는다.
알콜을 0℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 상응하는 메실레이트 유도체로 전환하고, 이후 이를 45℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중의 브롬화리튬과 반응시킴으로써 화학식 8-e의 상응하는 헤테로아릴-이속사졸릴 브로마이드로 전환한다.
반응식 9
Figure pct00049
반응식 9에 따르면, 2-피콜린산 히드라지드(9-a)를 3 시간까지 0℃ 내지 5℃ 온도에서 디클로로메탄 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 피루브산 클로라이드와 반응시킨다. 반응 혼합물을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 추가로 처리하고 16 시간 이하 동안 주변 온도에서 교반하여 피리딘-1,3,4-옥사디아졸 화합물 9-b를 얻는다. 이렇게 얻은 화합물 9-b를 35℃ 온도에서 메탄올 또는 에탄올 중의 환원제 수소화붕소나트륨과 반응시켜 피리딘-1,3,4-옥사디아졸 에탄올(9-c)을 얻는다. 화합물 9-c를 0℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 피리디닐-1,3,4-옥사디아졸릴-에탄올의 상응하는 메탄설포닐 에스테르를 얻고, 설포닐 에스테르를 환류 온도에서 아세톤 중의 브롬화리튬으로 처리함으로써 이를 상응하는 피리딘-1,3,4-옥사디아졸릴 에틸 브로마이드(9-d)로 전환한다.
반응식 10
Figure pct00050
키랄 노실레이트(10-f)를 반응식 10에 따라 합성한다. 아미딘 히드로클로라이드 화합물 10-a의 R 에난티오머를 25℃ 내지 35℃ 온도에서 아세토니트릴 중의 비나미듐 디퍼클로레이트 염 및 수성 수산화나트륨과 반응시켜 상응하는 피리미딘 카브알데하이드 화합물 10-b를 얻는다. 화합물 10-b를 주변 온도에서 수성 메탄올 중의 탄산나트륨의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 상응하는 옥심을 얻고, 이를 후속하여 동일한 온도에서 DMF 중의 N-클로로숙신아미드와 반응시켜 상응하는 클로로아미데이트 화합물 10-c를 얻는다. 화합물 10-c를 -10℃ 내지 25℃에서 DMF 및 디에틸 에테르 혼합물 중의 트리에틸아민 및 트리메틸실릴 아세틸렌과 교반하여 상응하는 트리메틸실릴 보호 이속사졸릴-피리미딘 화합물을 얻고, 이를 주변 온도에서 메탄올 중의 탄산나트륨으로 처리시 이속사졸릴-피리미디닐 화합물 10-d를 얻는다. 10-d를 25℃ 내지 35℃에서 아세토니트릴 중의 HFㆍ피리딘 시약과 반응시켜 TBDMS 기를 제거하여 자유 히드록실 작용기를 갖는 화합물 10-e를 얻는다. 이후 10-e를 0℃ 내지 5℃ 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 p-니트로페닐설포닐클로라이드와 반응시켜 히드록실 기를 보호하여 상응하는 p-니트로페닐설포닐 에스테르 화합물 10-f를 얻는다.
반응식 11
Figure pct00051
반응식 11에 따르면, 화학식 11-a의 헤테로아릴 카복실산 알킬 에스테르를 40℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 에탄올 중의 히드라진 수화물과 반응시켜 상응하는 헤테로아릴 산 히드라지드(11-b)를 얻는다. 이후, 히드라지드 유도체를 5℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민의 존재 하에 옥살릴 클로라이드의 존재 하에 모노 에틸 에스테르로 처리하고, 이후 용매를 임의로 테트라히드로푸란으로 바꾸고, 반응 혼합물을 40℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 라베손 시약으로 처리하여 상응하는 헤테로아릴-1,3,4-티아디아졸릴-카복실산 알킬 에스테르(11-c)를 얻는다. 이후, 이를 0℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 메틸마그네슘요오다이드와 반응시켜 상응하는 헤테로아릴-1,3,4-티아디아졸릴-에탄-2-온(11-d)을 얻는다. 케톤을 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 상응하는 알콜(11-e)을 얻는다. 알콜(11-e)을 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중에 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 헤테로아릴-1,3,4-티아디아졸릴 에탄올의 상응하는 메탄설폰산 에스테르를 얻고, 이를 환류 온도에서 아세톤 중의 브롬화리튬에 의한 처리에 의해 상응하는 브로마이드(11-f)로 전환한다.
반응식 12
Figure pct00052
반응식 12에 따르면, 에틸-2-브로모부티레이트(12-a)를 3 시간까지 25℃ 내지 35℃에서 DMF 중의 수산화칼륨의 존재 하에 벤질 알콜과 반응시켜 에틸-2-벤질옥시부티레이트(12-b)를 얻는다. 화합물 12-b를 환류 온도에서 에탄올 중의 히드라진 수화물로 처리하여 상응하는 산 히드라지드 화합물 12-c를 얻는다. 화합물 12-c를 0℃ 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 DMF 중의 HOBt 및 N-메틸 모폴린과 함께 탈수제 EDC의 존재 하에 2-피콜린산으로 처리하여 비고리형 화합물 12-d를 얻는다. 화합물 12-d를 환류 온도에서 4 시간 동안 테트라히드로푸란 중의 라베손 시약으로 추가로 처리하여 상응하는 피리디닐-1,3,4-티아디아졸릴 화합물 12-e를 얻는다. 화합물 12-e를 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 1 시간 동안, 이어서 35℃에서 밤새 클로로메탄 중의 붕소트리브로마이드와 교반하여 상응하는 피리디닐-1,3,4-티아디아졸릴 프로판올 화합물 12-f를 얻는다. 화합물 12-f를 0℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 p-니트로페닐설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 p-니트로페닐 설폰산 에스테르 화합물 12-g를 얻는다.
반응식 13
Figure pct00053
반응식 13에 따르면, O-이소프로필리덴 메틸 에스테르 13-a를 50℃ 내지 55℃ 온도에서 밤새 메탄올 중의 히드라진 수화물과 반응시켜 상응하는 산 히드라지드 화합물 13-b를 얻는다. 화합물 13-b를 0℃ 내지 30℃ 온도에서 16 시간 동안 DMF 중의 HOBt 및 N-메틸 모폴린과 함께 탈수제 EDC의 존재 하에 2-피콜린산으로 처리하여 화합물 13-c를 얻었다. 이를 35℃ 온도에서 36 시간 동안 테트라히드로푸란 중의 라베손 시약으로 추가로 처리하여 상응하는 피리디닐-1,3,4-티아디아졸릴 화합물 13-d를 얻었다.
보호된 디올을 결국 40℃ 온도에서 6 시간 동안 아세톤 중의 수성 염산과 교반하여 상응하는 피리디닐-1,3,4-티아디아졸릴 에탄디올 화합물 13-e를 얻는다. 이후, 이를 0℃ 내지 35℃에서 24 시간 동안 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 및 DMAP의 존재 하에 TBDMS 클로라이드와 반응시켜 모노TBDMS 보호된 화합물 13-f를 얻고, 이를 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 p-니트로페닐설포닐 클로라이드와 교반하여 상응하는 p-니트로페닐 설포네이트 에스테르 화합물 13-g를 얻는다.
반응식 14
Figure pct00054
우선 -15℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 디시클로헥실카보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 라세미 알콜(14-a)을 에난티오머상 순수한 (S)-O-아세틸 만델산과 반응시켜 부분입체이성체 14-b 및 14-c의 혼합물을 얻어 에난티오머상 순수한 메실레이트(14-e)를 얻는다.
14-b 및 14-c의 이 혼합물을 메탄올 중에 용해시켜 투명한 용액을 얻고 이후 25℃로 냉각하여 백색의 고체로서의 1개의 부분입체이성체 14-c의 선택적 결정화를 제공한다. 화합물 14-c를 -15℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 메탄올 중의 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 가수분해하여 에난티오머상 순수한 화합물 14-d를 얻는다. 이후, 알콜(14-d)을 -10℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 에난티오머상 순수한 상응하는 메탄설폰산 에스테르 화합물 14-e를 얻는다.
반응식 15
Figure pct00055
반응식 15에 따르면, 상업적으로 구입 가능한 D-메틸 락테이트를 우선 TBDMS-Cl로 보호하여 화합물 15-a를 얻고, 이후 환류 온도에서 에탄올 중의 히드라진 수화물과 반응시켜 상응하는 산 히드라지드 화합물 15-b를 얻는다. 화합물 15-b를 25℃ 내지 35℃ 온도에서 용매, 예컨대 DMF 중의 N-메틸 모폴린 및 HOBt의 존재 하에 탈수제 EDC를 사용하여 2-피콜린산과 커플링하여 화합물 15-c를 얻는다. 화합물 15-c를 환류 온도에서 THF 중의 라베손 시약과 반응시켜 화합물 15-c의 고리화를 수행하여 피리디닐-1,3,4-티아디아졸 TBDMS 보호된 화합물 15-d를 얻는다. 화합물 15-d 내의 TBDMS 기를 25℃ 내지 35℃ 온도에서 아세토니트릴 중의 2 N 수성 염산을 사용하여 제거하여 화합물 15-e를 얻는다. 화합물 15-e를 10℃ 내지 25℃ 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 p-니트로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 15-f로서의 피리딘-1,3,4-티아디아졸의 p-니트로페닐설폰산 에스테르(노실레이트)의 R 에난티오머를 얻는다.
반응식 16
Figure pct00056
반응식 16에 따르면, (수성 수산화나트륨을 사용하고 후속하여 톨루엔 중의 티오닐클로라이드로 처리하여 2-시아노피리미딘으로부터 제조된) 피리미딘-2-카보닐클로라이드를 10℃ 내지 15℃ 온도에서 1 시간 동안 톨루엔 중의 TBDMS 보호된 D-락트산 히드라지드(15-b)의 R 에난티오머와 반응시켜 화합물 16-a를 얻는다. 화합물 16-a를 환류 온도에서 THF 중의 라베손 시약과 반응시켜 화합물 16-a를 고리화하여 TBDMS 보호된 피리미디닐-1,3,4-티아디아졸릴 화합물 16-b를 얻는다. TBDMS 기를 25℃ 내지 35℃ 온도에서 아세토니트릴 중의 2 N 수성 염산을 사용하여 제거하여 화합물 16-c를 얻고, 이를 0℃ 내지 5℃ 온도에서 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 p-니트로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 16-d로서의 피리미딘-1,3,4-티아디아졸의 키랄상 순수한 (R)-p-니트로페닐설폰산 에스테르(노실레이트)를 얻는다.
반응식 17
Figure pct00057
반응식 17에 따르면, (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(17-a)를 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 분말화 수산화칼륨 테트라히드로푸란의 존재 하에 (테트라히드로푸란 중에 벤질 브로마이드 및 트리에틸아민을 반응시킴으로써 인시츄 생성된) 트리에틸벤질암모늄 브로마이드와 반응시켜 상응하는 벤질 에테르 아미독심 마크롤라이드 화합물 17-b를 얻는다.
대안적으로, 아미독심 마크롤라이드 17-a를 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 또는 아세톤 또는 에틸 메틸 케톤 중의 상 전이 촉매, 예컨대 18-크라운-6-에테르의 존재 하에 염기, 예컨대 수소화칼륨 또는 탄산칼륨 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화합물 17-b를 제조한다.
화합물 17-b를 -50℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 중에 NCS 및 DMS 산화 종(Kim Corey 시약) 또는 데스-마틴 페리오디난 시약을 사용하여 표준 조건 하에 산화시켜 벤질 에테르 아미독심 케토라이드 화합물 17-c를 얻는다. 화합물 17-c를 -40℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 또는 테트라히드로푸란(THF) 중의 염기, 예컨대 리튬 t-부톡사이드 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재 하에 불화제, 예컨대 N-플루오로디벤젠설폰이미드(NFSI) 또는 select-fluor와 반응시켜 화합물 17-c를 불화시켜 상응하는 불화 케토라이드 화합물 17-d를 얻고, 이를 20℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물 중에 압력 하에 수소 공급원, 예컨대 수소 가스의 존재 하에 20% 팔라듐 히드록시드 또는 탄소 상 10% 팔라듐 또는 이의 혼합물을 사용하여 수소화분해로 추가로 처리하여 불화 케토라이드 화합물 17-e를 얻는다.
본 발명의 케토라이드의 합성에 대한 일반적인 절차:
반응식 18
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
반응식 18에 따르면, 화학식 18-a의 아미독심 화합물을 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중의 상 전이 촉매, 예컨대 18-크라운-6 에테르와 적합한 유기 염기, 예컨대 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드 또는 무기 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하의 화학식 18-b의 라세미체 또는 에난티오머상 순수한 적절한 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트 유도체와 반응시켜 화학식 18-c의 에테르 유도체를 얻는다.
이후, 이를 -50℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 또는 클로로포름 중에 (NCS 및 DMS로부터 제조된) Corey-Kim 산화 조건 하에 또는 데스-마틴 페리오디난 시약과 산화시켜 화학식 18-d의 2'-O-트리에틸실릴 보호된 케토라이드를 얻는다.
이를 결국 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 적합한 실릴 탈보호제, 예컨대 피리딘-불화수소, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수성 염산과 반응시켜 화학식 (18-e)의 케토라이드 유도체를 얻는다.
임의로, (고리 Q가 Boc-NH와 같은 치환기를 보유할 때) 화학식 18-e의 케토라이드를 아세토니트릴 중의 피리딘-불화수소 또는 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 상응하는 아미노 유도체를 얻는다.
임의로, (고리 Q가 OBn과 같은 치환기를 보유할 때) 화합물 18-e를 용매, 예컨대 메탄올 중의 수소 압력 하에 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수소화분해로 처리하여 상응하는 히드록실 유도체를 얻는다.
반응식 19
Figure pct00061
Figure pct00062
반응식 19에 따르면, 아미독심 화합물 19-a를 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중의 상 전이 촉매, 예컨대 18-크라운-6 에테르와 적합한 유기 염기, 예컨대 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드 또는 무기 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 화학식 19-b의 헤테로아릴의 라세미체 또는 에난티오머상 순수한 적절한 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트 유도체와 반응시켜 화학식 19-c의 상응하는 에테르 유도체를 얻는다.
이후, 이를 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 적합한 실릴 탈보호제, 예컨대 피리딘-불화수소, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수성 염산과 반응시켜 19-d를 얻는다.
추가로, 19-a를 19-b'와 반응시켜 19-c'를 얻고, 이후 19-c'를 19-d'로 전환하는 유사한 방식으로 화합물 19-d'를 제조한다.
임의로, (고리 Q가 Boc-NH 또는 디-Boc-N과 같은 치환기를 보유할 때) 화합물 19-d 또는 19-d'를 아세토니트릴 중의 피리딘-불화수소 또는 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 상응하는 아미노 유도체를 얻는다.
임의로, (고리 Q가 OBn과 같은 치환기를 보유할 때) 화합물 19-d 또는 19-d'를 용매, 예컨대 메탄올 중의 수소 압력 하에 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수소화분해로 처리하여 상응하는 히드록실 유도체를 얻는다.
실험
제법 1: 2-(5-브로모메틸-이속사졸-3-일)-피리딘
단계 1: 피리딘-2-이미도일 클로라이드
DMF(30 ㎖) 중의 에틸 2-피리딘-알독심(15 gm) 및 N-클로로숙신아미드(25 gm)의 혼합물에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물(150 ㎖)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 물로 세척하여 순수한 표제 화합물을 백색의 고체로서 7 gm 분량(55%)으로 얻었다.
질량: m/z: 157 (M+1)
단계 2: 2-(5- 에톡시카보닐 - 이속사졸 -3-일)-피리딘
톨루엔(150 ㎖) 중의 피리딘-2-이미도일 클로라이드(15 gm), 트리에틸아민(25 ㎖)의 혼합물에 30℃에서 0.5 시간 동안 교반된 에틸 프로피올레이트(10 gm)를 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하였다. 미정제 집괴를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 액체로서 8.2 gm 분량(62%)으로 제공하였다. 화합물은 양성자 NMR을 특징으로 하였다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
단계 3: 2-(5- 히드록시메틸 - 이속사졸 -3-일)-피리딘
에탄올(80 ㎖) 중의 2-(5-에톡시카보닐-이속사졸-3-일)-피리딘(6.5 gm)의 혼합물에 30℃에서 수소화붕소나트륨(2 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 30℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 출발 물질 소모시, 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 7.7 gm 분량으로 제공하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 4.5 g(85%) 분량으로 얻었다.
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
단계 4: 2-(5- 메탄설포닐옥시메틸 - 이속사졸 -3-일)-피리딘
디클로로메탄(40 ㎖) 중의 2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-피리딘(4.0 gm) 및 트리에틸아민(6.5 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(2.8 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(40 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 반고체로서 5.1 gm 분량(84%)으로 제공하고, 이를 다음 반응에 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 2-(5- 브로모메틸 - 이속사디아졸 -3-일)-피리딘
아세톤(50 ㎖) 중의 2-(5-메탄설포닐옥시메틸-이속사졸-3-일)-피리딘(5.0 gm), 브롬화리튬(3.4 gm)의 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 차가운 물(50 ㎖)로 분쇄하여 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 흡인으로 여과시켜 표제 화합물을 3.1 gm 분량(85%)으로 얻었다.
질량: m/z: 255.1 (M+2).
제법 2: 2-(3- 브로모메틸 - 이속사졸 -5-일)-피리미딘
단계 1: 2-(3- 에톡시카보닐 - 이속사졸 -5-일)-피리미딘
톨루엔(340 ㎖) 중의 2-에티닐-피리미딘(28 gm) 및 에틸클로로옥사미도아세테이트(45 gm)의 혼합물에 90℃에서 트리에틸아민(42 ㎖)을 첨가하고 이를 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응을 30℃에서 냉각시키고 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고 미정제 집괴를 n-헥산으로 분쇄하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 n-헥산으로 세척하여 표제 화합물을 크림색의 고체로서 35.1 gm 분량(59%)으로 제공하였다.
질량: m/z: 220.1 (M+1)
단계 2: 2-(3- 히드록시메틸 - 이속사졸 -5-일)-피리미딘
2:1 v/v 에탄올:THF 혼합물(525 ㎖) 중의 2-(3-에톡시카보닐-이속사졸-5-일)-피리미딘(35 gm)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소나트륨(7.5 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 30℃ 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 제공하고 잔류물에 (150 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(4.5 리터)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 미정제 집괴를 23 gm 분량으로 제공하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색의 고체로서 15.1 gm 분량(53%)으로 제공하였다.
질량: m/z: 178.1 (M+1)
단계 3: 2-(3- 메탄설포닐옥시메틸 - 이속사졸 -5-일)-피리미딘
디클로로메탄(400 ㎖) 중의 2-(3-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-피리미딘(14 gm) 및 트리에틸아민(22 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(7.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색의 고체로서 19.7 gm 분량(97.7%)으로 제공하였다. 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 4: 2-(3- 브로모메틸 - 이속사졸 -5-일)-피리미딘
아세톤(190 ㎖) 중의 2-(3-메탄설포닐옥시메틸-이속사졸-5-일)-피리미딘(19 gm), 브롬화리튬(13 gm)의 혼합물을 30℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 물(150 ㎖)과 교반하여 현탁액을 제공하였다. 흡인 하에 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 고체로서 15.2 gm 분량(75.3%)으로 얻었다.
질량: m/z: 239.9 및 241.9 (M+1)
제법 3: 2-(5- 브로모메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
단계 1: 피리딘-2- 카복실산 히드라지드
에탄올(400 ㎖) 중의 에틸 피리딘-2-카복실레이트(90 gm) 및 히드라진(60 gm)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하였다. 미정제 집괴를 디에틸 에테르로 교반하고 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 에탄올(50 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 76 gm 분량(93%)으로 제공하였다.
질량: m/z: 138 (M+1).
단계 2: 2-(5- 에톡시카보닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
디클로로메탄(600 ㎖) 중의 피리딘-2-카복실산 히드라지드(76 gm), 트리에틸아민(155 ㎖)의 혼합물에 모노 에틸 옥살릴 클로라이드(80 gm)를 0℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 층을 분리하고 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 110 gm 분량으로 제공하였다. 테트라히드로푸란(500 ㎖) 중의 미정제 집괴에 로베손 시약(208 gm)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 집괴를 디클로로메탄 에테르 혼합물로 분쇄하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 메탄올(100 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 45 gm 분량(2 단계 후 35 %)으로 제공하였다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 질량: m/z: 236 (M+1).
단계 3: 2-(5- 히드록시메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
에탄올(80 ㎖) 중의 2-(5-에톡시카보닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(8 gm)의 혼합물에 30℃에서 수소화붕소나트륨(2.51 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하였다. 미정제 집괴에, 물(100 ㎖) 을 첨가하고 이를 디클로로메탄(200 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 6.1 gm 분량(92%)으로 제공하였다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 4.87-4.88 (d, 2H), 6.264-6.26 (b, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.22-8.24 (d, 1H), 8.67 (d, 1H). 질량: m/z: 194 (M+1).
단계 4: 2-(5- 메탄설포닐옥시메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
디클로로메탄(150 ㎖) 중의 2-(5-히드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(6 gm) 및 트리에틸아민(13.1 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(5.31 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 7.5 gm 분량(88%)으로 제공하였다.
질량: m/z: 272 (M+1).
단계 5: 2-(5- 브로모메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
아세톤(75 ㎖) 중의 2-(5-메탄설포눌옥시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(7.5 gm), 브롬화리튬(3.84 gm)의 현탁액을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하였다. 미정제 집괴를 얼음 냉각된 물과 교반하여 현탁액을 제공하였다. 고체를 흡인 하에 여과시켜 표제 화합물을 담갈색의 고체로서 6.5 gm 분량(92%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 5.16 (s, 1H), 7.57-7.6 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.24-8.26 (d, 1H), 8.69-8.7 (d, 1H); 질량: m/z: 255 (M-1).
제법 4: 2- 브로모메틸 -5- 이속사졸 -3-일-피리미딘
단계 1: 2- 메틸 -5- 포밀 -피리미딘
악토니트릴(2.5 L) 중의 비나미듐 디퍼클로레이트 염(310 gm, 문헌[Collection Czechoslov Chem. Commun. Vol. 30, 1965]에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드(106 gm)의 혼합물에 30℃에서 w/v 50% 수성 수산화나트륨(97 ㎖ 물 중에 용해된 96.8 gm) 용액을 교반 하에 2 시간 동안 적하하였다. 현탁액을 3 시간 동안 교반하고 반응 혼합물의 pH를 아세트산(∼ 147 ㎖)을 첨가하여 7로 조정하였다. 고체를 여과시키고 아세토니트릴(750 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물(750 ㎖)과 교반하고 혼합물을 디클로로메탄(300 ㎖×5)으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증발시켜 표제 화합물을 저융점 고체로서 52 gm 분량(52%)으로 제공하였다.
H1 NMR: (DMSO-d6) δ 11.08 (b, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
단계 2: 2- 메틸 -피리미딘-5- 카브알데하이드 옥심
50% v/v 수성 메탄올(3600 ㎖) 중의 2-메틸-5-포밀-피리미딘(180 gm) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(128 gm)의 혼합물에 탄산나트륨(94 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 냉각시키고 -10℃에서 여과시켜 표제 화합물의 단일 이성체를 고체로서 113.5 gm 분량(56%)으로 제공하였다.
H1 NMR: (DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
여액을 증발 및 염 제거와 같이 추가로 공정처리하여 이성체의 혼합물을 51 gm 분량으로 제공하고, 이를 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 3: 2- 메틸 -5-(5- 트리메틸실릴에티닐 - 이속사졸 -3-일)-피리미딘
DMF(435 ㎖) 중의 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드 옥심(145 gm)의 용액에 30℃에서 0.5 시간 동안 N-클로로숙신아미드(169.6 gm)를 일 분획으로 첨가하였다. TLC가 반응 완료를 나타내면서, 디에틸 에테르(1450 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에, 트리에틸아민(589 ㎖), 이어서 트리메틸실릴아세틸렌(450 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 흡인으로 여과시켰다. 여액을 물(300 ㎖×4), 이어서 염수 용액(500 ㎖)으로 세척하고 유기 층을 진공 하에 농축하여 고체를 158 gm 분량으로 제공하고, 이를 추가의 반응을 위해 그대로 사용하였다.
단계 4: 2- 메틸 -5- 이속사졸 -3-일-피리미딘
메탄올(1450 ㎖) 중의 2-메틸-5-(5-트리메틸실릴에티닐-이속사졸-3-일)-피리미딘(158 gm)의 혼합물에 중탄산나트륨(177 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물(800 ㎖)과 교반하고 디클로로메탄(500 ㎖×3)으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증발시켜 잔류물(133 gm)을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 3 단계 후 46.4% 수율로 79 gm 분량으로 얻었다.
H1 NMR: (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 9.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.67 (s, 3H); 질량: m/z: 162 (M+1).
단계 5: 2- 브로모메틸 -5- 이속사졸 -3-일-피리미딘
사염화탄소(1200 ㎖) 중의 2-메틸-5-이속사졸-3-일-피리미딘(30 gm), N-브로모숙신아미드(49.8 gm) 및 98% 벤조일 퍼옥사이드(13.54 gm)의 혼합물을 75℃ 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 하에 25℃ 내지 35℃ 온도에서 여과시켰다. 고체를 사염화탄소(400 ㎖)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(400 ㎖×2)으로 세척하고 진공 하에 증발시켜 미정제 물질(52 gm)을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 화합물을 14 gm 분량(40%)으로, 디브로모 화합물을 16.8 gm으로, 출발 물질을 6.5 gm 분량으로 얻었다.
H1 NMR: (DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.74 (s, 2H).
제법 5: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6-(2- 브로모메틸 -피리딘-6-일)-피리딘
단계 1: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6- 트리부틸스타닐 -피리딘
25℃에서 헥사부틸디스타난(20.21 gm) 중의 2-브로모-6-N,N-디-t-부틸옥시-카보닐-아미노-피리딘(13 gm)의 용액, 이어서 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)(2.01 gm)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 교반 하에 80℃ 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물(250 ㎖)과 교반하고 에틸 아세테이트(150 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100 ㎖×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 생성물을 87% 수율로 오일(17.8 gm)로서 얻고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
질량: m/z (M+H): 584.1
단계 2: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6-(2- 포밀 -피리딘-6-일)-피리딘
톨루엔(140 ㎖) 중의 2-디-(tert-부틸옥시-카보닐)-아미노-6-트리부틸스타닐-피리딘(15.3 gm), 2-브로모-피리딘-6-카브알데하이드(7.0 gm), 트리에틸 아민(10.60 gm), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)(1.51 gm) 및 염화리튬(2.9 gm)의 현탁액을 25℃에서 0.5 시간 동안 탈기시켰다. 현탁액을 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물(250 ㎖)과 교반하고 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 생성된 미정제 집괴를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 19.1 % 수율로 2.0 gm 분량으로 생성시켰다.
질량 m/z (M+H): 400.1.
단계 3: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6-(2-히드록시- 메틸 -피리딘-6-일)-피리딘
테트라히드로푸란:메탄올 혼합물(1:1, 20 ㎖) 중의 2-디-(tert-부틸옥시-카보닐)-아미노-6-(2-포밀-피리딘-6-일)-피리딘(1.9 gm)의 용액을 25℃ 내지 35℃ 온도에서 일부분으로 수소화붕소나트륨(200 ㎎)과 처리하였다. TLC가 출발 물질의 완전 소모를 나타내면서, 이를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 집괴를 물(25 ㎖)과 교반하고 에틸 아세테이트(50 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(25 ㎖×2), 이어서 염수 용액(25 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 미정제 집괴를 제공하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 79% 수율로 1.5 gm 분량으로 얻는다.
질량: m/z: (M+H)+: 402.1.
단계 4: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6-(2- 메탄설포닐옥시 - 메틸 -피리딘-6-일)-피리딘
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 2-디-(tert-부틸옥시-카보닐)-아미노-6-(2-히드록시-메틸-피리딘-6-일)-피리딘(1.5 gm) 및 트리에틸아민(1.13 gm)의 용액을 -5℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.395 gm)로 처리하였다. TLC가 반응의 완료를 나타내면서, 여기에 물(10 ㎖), 이어서 디클로로메탄(50 ㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물(25 ㎖×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 90% 수율로 1.6 gm 분량으로 제공하고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
질량: m/z: (M+1): 480.1.
단계 5: 2-디-( tert - 부틸옥시 - 카보닐 )-아미노-6-(2- 브로모메틸 -피리딘-6-일)-피리딘
아세톤(17 ㎖) 중의 2-디-(tert-부틸옥시-카보닐)-아미노-6-(2-메탄설포닐옥시-메틸-피리딘-6-일)-피리딘(1.6 gm) 및 브롬화리튬(435 ㎎)의 현탁액을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. TLC가 반응의 완료를 나타내면서, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 흡인 하에 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물(25 ㎖)과 교반하고 에틸 아세테이트(30 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 용액(25 ㎖)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축하여 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 표제 화합물을 정제하여 70% 수율로 1.1 gm 분량으로 얻었다.
질량: m/z (M+H): 465.2.
제법 6: ( RS )-2-(5-(1- 브로모에틸 )- 이속사졸 -3-일)-피리딘
단계 1: 피리딘-2-이미도일 클로라이드
DMF(30 ㎖) 중의 피리딘-2-카브알데하이드-옥심(15 gm) 및 N-클로로숙신아미드(25 gm)의 혼합물에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물(150 ㎖)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 물로 세척하여 순수한 표제 화합물을 백색의 고체로서 7 gm 분량(55%)으로 얻었다.
질량: m/z: 157 (M+1)
단계 2: 2-(5-에톡시카보닐-이속사졸-3-일)-피리딘
톨루엔(150 ㎖) 중의 피리딘-2-이미도일 클로라이드(15 gm), 트리에틸아민(25 ㎖)의 혼합물에 0.5 시간 동안 30℃에서 교반된 에틸 프로피올레이트(10 gm)를 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하였다. 미정제 집괴를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 8.2 gm 분량(62%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
단계 3: 2-(5- 히드록시메틸 - 이속사졸 -3-일)-피리딘
에탄올(80 ㎖) 중의 2-(5-에톡시카보닐-이속사졸-3-일)-피리딘(6.5 gm)의 혼합물에 30℃에서 수소화붕소나트륨(2 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 30℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 에틸 에스테르의 소모시, 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 7.7 gm 분량으로 제공하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 4.5 g(85%) 분량으로 얻었다.
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
단계 4: 2-(5- 포밀 - 이속사졸 -3-일)-피리딘
디클로로메탄(30 ㎖) 중의 2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-피리딘의 혼합물에 30℃에서 데스 마틴 페리오다난 시약(DCM 중의 15% 용액, 51 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 1:1 나트륨티오설페이트 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 증발시켜 표제 알데하이드를 3 gm 분량(정량적)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.66-7.7 (t, 1H), 7.98-8.1 (d, 1H), 8.68-8.7 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
단계 5: ( RS )-2-(5-(1- 히드록시에틸 )- 이속사졸 -3-일)-피리딘
THF(30 ㎖) 중의 2-(5-포밀-이속사졸-3-일)-피리딘(3 gm)의 혼합물에 0℃에서 15 분 동안 메틸 마그네슘 요오다이드(19 ㎖, THF 중의 1.4 M 용액)을 첨가하였다. 반응을 1.5 시간 동안 교반하고 TLC로 모니터하였다. 수성 염화암모늄 용액(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 1.9 gm 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 1.0 gm 분량(42%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.64 (d, 3H), 3.14 (s, 1H), 5.04-5.07 (q, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.77-7.81 (dt, 1H), 8.03-8.05 (d, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H).
단계 6: ( RS )-2-(5-(1- 브로모에틸 )- 이속사졸 -3-일)-피리딘
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 (RS)-2-(5-(1-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일)-피리딘(0.9 gm) 및 트리페닐포스펜(1.77 gm)의 혼합물에 0℃에서 사브롬화탄소(6 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 진공 하에 증발시켜 1.7 gm 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 0.8 gm 분량(65%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.11 (d, 3H), 5.2-5.25 (q, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.05-8.08 (t, 1H), 8.66-8.67 (d, 1H); 질량: M+1 = 254.1.
제법 7: ( RS )-2-(3-(1- 브로모 -에틸)- 이속사졸 -5-일)-피리미딘
단계 1: 2-(3-에톡시카보닐-이속사졸-5-일)-피리미딘
톨루엔(340 ㎖) 중의 2-에티닐-피리미딘(28 gm) 및 에틸클로로옥사미도아세테이트(45 gm)의 혼합물에 90℃에서 트리에틸아민(42 ㎖)을 첨가하고 이를 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응을 30℃에서 냉각시키고 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 미정제 집괴를 n-헥산으로 분쇄하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 n-헥산으로 세척하여 표제 화합물을 크림색의 고체로서 35.1 gm 분량(59%)으로 얻었다.
질량: m/z: 220.1 (M+1).
단계 2: 2-(3-(1-옥소-에틸)- 이속사졸 -5-일)-피리미딘
THF:톨루엔(6.5 ㎖: 5 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민(16.3 ㎖), 이어서 메틸 마그네슘 요오다이드(28.6 ㎖, THF 중의 1.4 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 15 분 동안 톨루엔(35 ㎖) 중에 용해된 2-(3-에톡시카보닐-이속사졸-5-일)-피리미딘(2.0 gm)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산(43 ㎖)을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 이를 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 1.2 gm 분량(70%)으로 얻었다.
H1 NMR: (DMSO-d6) δ 9.00 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.63(S, 3H).
단계 3: ( RS )-2-(3-(1- 히드록시에틸 )- 이속사졸 -5-일)-피리미딘
메탄올(20 ㎖) 중의 2-(3-(1-옥소-에틸)-이속사졸-5-일)-피리미딘(1.2 gm)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.485 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물과 교반하고 에틸 아세테이트(25 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 1.1 gm 분량(91%)으로 얻었다. 이를 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 4: ( RS )-2-(3-(1- 브로모에틸 )- 이속사졸 -5-일)-피리미딘
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 (RS)-2-(3-(1-히드록시메틸)-이속사졸-5-일)-피리미딘(1.1 gm)의 혼합물에 0℃에서 사브롬화탄소(7.64 gm), 이어서 트리페닐포스핀(1.8 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 0.7 gm 분량(50%)으로 얻었다.
1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.96 (d, 2H), 7.59-7.61 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51-5.56 (q, 1H), 2.01-2.03 (d, 3H).
제법 8: ( RS )-2-[5-(1- 브로모에틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
단계 1: 피리딘-2-카복실산 히드라지드
에탄올(400 ㎖) 중의 에틸 피리딘-2-카복실레이트(90 gm) 및 히드라진(60 gm)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 집괴를 디에틸 에테르와 교반하고 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 에탄올(50 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 76 gm 분량(93%)으로 얻었다.
질량: m/z: 138 (M+1).
단계 2: 2-(5-에톡시카보닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘
디클로로메탄(600 ㎖) 중의 피리딘-2-카복실산 히드라지드(76 gm), 트리에틸아민(155 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 0.5 시간 동안 모노 에틸 옥살릴 클로라이드(80 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 층을 분리하고 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 110 gm 분량으로 얻었다. 테트라히드로푸란(500 ㎖) 중의 미정제 집괴에 로베손 시약(208 gm)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 집괴를 디클로로메탄 에테르 혼합물로 분쇄하였다. 현탁액을 여과시키고 습식 케이크를 적은 분량의 메탄올(100 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 45 gm 분량(2 단계 후 35%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 질량: m/z: 236 (M+1).
단계 3: 2-[5-(1-옥소-에틸)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
THF(40 ㎖) 중의 2-(5-에톡시카보닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(2 gm)의 혼합물에 -40℃에서 15 분 동안 메틸 마그네슘 요오다이드(15 ㎖, THF 중의 1.4 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 용액(20 gm)을 첨가하여 이를 켄칭하고 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 미백색의 고체로서 1.5 gm 분량(86%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (s, 3H), 7.25-7.46 (m, 1H), 7.86-7.9 (m, 1H), 8.39-8.41 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H); 질량: m/z: 206 (M+1).
단계 4: ( RS )-2-[5-(1- 히드록시에틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
메탄올(25 ㎖) 중의 2-[5-(1-옥소-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘(1.5 gm)의 혼합물에 30℃에서 수소화붕소나트륨(0.2 gm)을 롯트로 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 물(20 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 1.0 gm 분량(67%)으로 얻었다. 이를 다음 반응에 정제 없이 그대로 사용하였다.
질량: m/z: 208 (M+1).
단계 5: ( RS )-2-[5-(1- 메탄설포닐옥시 -에틸)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (RS)-2-(5-(1-히드록시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(1.0 gm) 및 트리에틸아민(2 ㎖)의 혼합물에 -10℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.9 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨, 이어서 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 1.0 gm 분량(73%)으로 얻었다.
질량: m/z: 286 (M+1).
단계 6: ( RS )-2-[5-(1- 브로모에틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
아세톤(20 ㎖) 중의 (RS)-2-[5-(1-메탄설포닐옥시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘(1.0 gm), 브롬화리튬(0.5 gm)의 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴를 얼음 냉각된 물과 교반하고 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 0.8 gm 분량(85%)으로 얻었다.
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.2 (d, 2H), 5.51-5.57 (q, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.32-8.34 (d, 1H), 8.63-8.64 (d, 1H); 질량: m/z: 272 (M+2).
제법 9: (R)-2-[5-(1- 메탄설포닐옥시 -에틸)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
단계 1: (R)-2-[5-(1-히드록시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘
(RS)-2-(5-(1-히드록시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(7.5 gm) 및 N,N-디메틸 아미노피리딘(0.5 gm)의 혼합물에 -10℃에서 (R)-O-아세틸-만델산(7.1 gm) 디클로로메탄(150 ㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄(25 ㎖) 중의 디시클로헥실카보디미드(11.19 gm)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 하에 여과시키고 여액을 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체이성체의 혼합물을 반고체로서 10.0 gm 분량으로 얻었다.
부분입체이성체 2:부분입체이성체 1: 42.46:42.11의 HPLC 비. 질량: m/z: 384 (M+1)
상기한 바대로 얻은 2개의 부분입체이성체(10 gm)의 혼합물을 메탄올(25 ㎖) 중에서 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 고체를 흡인으로 여과시키고 습식 케이크를 메탄올(5 ㎖)로 세척하였다. 습식 고체(5 gm)를 메탄올(15 ㎖) 중에 현탁시켰다. 이를 0.5 시간 동안 교반하고 흡인 하에 여과시켜 고체를 얻었다. 고체를 건조시켜 부분입체이성체-2를 고체로서 3.8 gm 분량으로 얻었다. 여액은 부분입체이성체-1이 농후하다.
고체로서의 부분입체이성체-2:부분입체이성체-1의 HPLC 비: 99.5:0.5
질량: m/z: 384 (M+1). NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.81 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.29-6.33 (q, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.91-7.93 (d, 1H), 8.01-8.04 (d, 1H).
(여액으로부터의) 부분입체이성체-2:부분입체이성체-1의 HPLC 비: 21.23:56.35
질량: m/z: 384 (M+1).
상기한 바대로 얻은 키랄상 순수한 부분입체이성체-2(3.8 gm)를 메탄올(40 ㎖) 중에 용해시키고 반응 혼합물에 -5℃에서 KOH(4 ㎖ 물 중에 용해된 1.1 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물의 pH를 2 N 수성 염산을 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 이를 디클로로메탄(100 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 진공 하에 증발시켜 키랄상 순수한 R 에난티오머를 HPLC에 의한 키랄 순도 99.11로 2.1 gm으로 얻었다.
NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.6 (d, 3 H), 5.19-5.24 (q, 1H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.86-7.91 (m, 1 H), 8.13-8.15 (d, 1 H), 8.54 (b, 1 H), 8.77 - 8.78 (d, 1 H). 질량: m/z: 208 (M+1). [α]D 25 = +15.33°(c 0.5, CHCl3).
단계 2: (R)-2-(5- 메탄설포닐옥시메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-피리딘
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 (R)-2-[5-(1-히드록시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘(2.0 gm) 및 트리에틸아민(4.18 ㎖)의 혼합물에 -10℃에서 메탄설포닐클로라이드(1.6 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 HPLC에 의해 키랄 순도 98.66%로 2.4 gm 분량(87%)으로 얻었다.
질량: m/z: 286 (M+1)
제법 10: 메틸 -D- 락케이트로부터의 (R)-2-[5-(1- 노실옥시 -에틸)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-피리딘
단계 1: R-2-( tert -부틸- 디메틸실릴옥시 )-프로피온산 히드라지드의 제법
에탄올(400 ㎖) 중의 R-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-프로피온산 메틸 에스테르(417 gm) 및 히드라진(144 gm)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴를 물(150 ㎖)과 교반하고 에틸 아세테이트(800 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 액체로서 정량적 수율로 417 gm 분량으로 얻었다.
질량: m/z: (M+1). 219.2, GC에 의한 순도: 76.48%(RT-14.14)
단계 2: R-피리딘-2- 카복실산 N' -[2-( tert -부틸- 디메틸실릴옥시 )- 프로피오닐 ]- 히드라지드의 제법
DMF(1000 ㎖) 중의 2-피콜린산(258 gm), R-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-프로피온산 히드라지드(415 gm)의 혼합물에 0℃ 내지 5℃에서 0.5 시간 동안 EDC 히드로클로라이드(546 gm), 이어서 N-메틸 모폴린(418 ㎖)을 첨가하였다. HOBt(29 gm)를 롯트로 첨가하였다. 추가의 DMF(245 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 물(7000 ㎖) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(4000 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 표제 화합물로서의 시럽을 98% 수율로 602 gm 분량으로 얻었다.
질량(m/z) (M+1): 325.2.
단계 3: R-2-{5-[1-( tert -부틸- 디메틸실릴옥시 )-에틸]-1,3,4- 티아디아졸 -2-일}-피리딘의 제법
THF(1800 ㎖) 중의 R-피리딘-2-카복실산 N'-[2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-프로피오닐]-히드라지드(600 gm) 및 라베손 시약(448 gm)의 혼합물에 교반 하에 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 교반 하에 (중탄산나트륨 366 gm 및 물 3000 ㎖로부터 제조된) 수성 중탄산나트륨 용액 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2000 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2000 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 시럽으로서 95.3% 수율로 570 gm 분량으로 얻었다.
질량(m/z) (M+1): 322.2, GC에 의한 순도: 89.68 %(RT 28.80)
단계 4: R-1-(5-피리딘-2-일-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-에탄올의 제법
아세토니트릴(1800 ㎖) 중의 R-2-{5-[1-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-피리딘(568 gm)의 혼합물에 교반 하에 32℃에서 2 N 수성 염산(1800 ㎖)을 1 롯트로 첨가하였다. 이를 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 (560 gm의 탄산나트륨을 1800 ㎖ 물 중에 용해시킴으로써 제조된) 수성 탄산나트륨 용액 중에 부었다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1000 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 반고체를 400 gm 분량으로 얻고, 이를 에틸 아세테이트(400 ㎖) 중에서 교반하고 생성된 현탁액을 여과시켜 정제하여 표제 화합물을 고체로서 63% 수율로 230 gm 분량으로 얻었다.
질량: m/z: 208 (M+1), 화학 순도: 99.83%(RT 14.82).
단계 5: R-5-(1- 노실옥시에틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일-피리딘의 제법
디클로로메탄(2000 ㎖) 중의 R-1-(5-피리딘-2-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-에탄올(228 gm) 및 트리에틸아민(230 ㎖)의 혼합물에 교반 하에 10℃ 디클로로메탄(500 ㎖) 중에 용해된 p-니트로페닐설포닐 클로라이드(246 gm)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 황색의 현탁액에 교반 하에 물(2000 ㎖) 및 디클로로메탄(1000 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 갈색의 고체를 514 gm 분량으로 얻었다. 고체를 30℃에서 디클로로메탄(250 ㎖) 및 디에틸 에테르(500 ㎖)의 혼합물 중에 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과시키고 디클로로메탄:디에틸 에테르의 혼합물(1:2 비, 300 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색의 고체로서 95% 수율로 410 gm 분량으로 얻었다.
질량: m/z: (M+1) 393.0, 화학 순도 = 97.67%, 키랄 순도 = 99.97%,
[α]D 25 = +135.79(c = 아세토니트릴 중의 0.5%)
제법 11:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A
단계 1: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-(N- 벤질옥시 )- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이 신 A의 제법
THF(170 ㎖) 중의 트리에틸아민(4.5 ㎖)의 용액에 30℃에서 주사기를 통해 벤질 브로마이드(3.1 ㎖)를 첨가하였다. 이를 4 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액에 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(17 g)를 1 롯트로 첨가한 후, 새로운 분말화 수산화칼륨(1.57 g)을 1 롯트로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. TLC 확인 후, 반응을 흡인 하에 여과시켜 염을 제거하였다. 여액을 농축시켜 45℃ 미만에서 진공 하에 완전히 건조시켜 19 gm 분말을 얻었다. 이를 차가운 물(180 ㎖)과 5 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고체를 흡인으로 여과시키고 공기 건조시켜 표제 화합물을 담황색의 고체(HPLC 순도 96.62%)로서 17.8 gm(93.8%) 분량으로 얻었다.
MS: m/z = 876.2 (M+1)
단계 2: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{ 옥시카보닐 -[E-(N- 벤질옥시 )- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰 로마이신 A의 제법
디클로로메탄(75 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(7.5 gm)의 교반된 용액에 -15℃에서 디메틸 설파이드(4.8 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(35 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(17 gm)을 -40℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃ 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리에틸 아민(6.8 ㎖)을 첨가하고 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(220 ㎖)로 희석시키고 0.5 M 수성 수산화나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축 건조시켜 14 gm 분말을 얻었다. 분말을 차가운 물(140 ㎖)과 5 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과시키고 공기 건조시켜 14 gm 담황색의 분말을 얻었다. 분말을 메탄올(42 ㎖) 중에 교반하고 여과시켜 표제 화합물을 백색의 고체(HPLC 순도 97.3%)로서 11.2 gm(66%)으로 얻었다.
MS = (m/z) = 874.2 (M+1)
단계 3: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-(N- 벤질옥시 )- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
DMF(110 ㎖) 중의 단계 2 생성물(11 gm)의 용액에 -15℃에서 30 분 동안 고체로서의 리튬 tert-부톡사이드(1.51 gm)를 롯트로 첨가하였다. N-플루오로디벤젠설폰이미드(NFSI, 4.19 gm)를 -15℃에서 30 분 동안 DMF(40 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 교반 하에 수성 염화암모늄 용액(750 ㎖ 물 중의 13 gm)을 첨가하였다. 현탁액을 0.5 시간 동안 교반하고 흡인으로 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중에 용해시키고 0.5 M 수성 수산화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층 분리하고 진공 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 10.3 gm(91.8%) 분량(HPLC 순도 90.12%)으로 고체로서 얻었다.
MS: m/z = 892.2 (M+1)
단계 4: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-(N-히드록시)- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
메탄올:에틸 아세테이트 혼합물(180 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 단계 3 생성물(9 gm)의 용액에 탄소 상 10% Pd(1.35 gm) 및 20% Pd(OH)2(1.35 gm)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 psi 수소 압력에서 48 시간 동안 진탕기 내에서 수소화분해로 처리하였다. TLC가 반응의 완료를 나타내면서, 이를 셀라이트 베드 상에서 흡인으로 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발 건조시켜 6.7 gm 고체를 얻었고, 이를 n-펜탄(120 ㎖)과 교반하고 여과시켜 표제 화합물을 백색의 고체(HPLC 순도 90.39%)로서 5.8 gm 분량(71.6%)으로 얻었다.
MS: m/z = 802.1 (M+1)
화학식 (I)의 화합물(여기서, R 3 은 H임)의 제제를 위한 일반적인 절차
Figure pct00063
톨루엔 중의 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A를 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기 및 상 전이 촉매 18-크라운-6 에테르의 존재 하에 화학식 Z-C*H(R1)-P-Q(여기서, Z는 브로마이드, 또는 적절한 에스테르, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트이고, R1, P 및 Q는 기재된 바와 같음)의 라세미체 또는 에난티오머상 순수한 적절한 측쇄와 반응시켜 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A로서의 상응하는 에테르화 화합물을 얻었다.
화합물 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A를 -50℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 중의 (NCS 및 DMS로부터 제조된) Corey-Kim 산화 종을 사용하여 표준 조건 하에 처리함으로써 산화시켜 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A로서의 상응하는 산화된 화합물을 얻었다.
화합물 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A를 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 아세토니트릴 중의 실릴 탈보호제, 예컨대 피리딘-불화수소, 또는 수성 염산과 반응시켜 화학식 (I)의 케토라이드 화합물(여기서, R3은 H임)을 얻었다.
상기한 바대로 얻은 화학식 (I)의 화합물(여기서, Q는 치환기, 예컨대 t-부톡시카보닐아미노를 보유함)의 경우, 이를 0℃ 내지 35℃에서 1 시간 동안 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산과 교반함으로써 t-부톡시카보닐 기를 탈보호하고 이후 정제하여 화학식 (I)의 케토라이드 화합물을 얻었다.
상기한 바대로 얻은 화학식 (I)의 화합물(여기서, Q는 치환기, 예컨대 O-벤질옥시를 보유함)의 경우, 이를 25℃ 내지 35℃에서 메탄올 중의 수소 압력 하에 탄소 상 10% 팔라듐과 교반함으로써 벤질 기를 탈보호하고 이후 정제하여 화학식 (I)의 케토라이드 화합물을 얻었다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, R 3 은 F임)의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00064
톨루엔 중의 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A를 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 적합한 염기 및 상 전이 촉매 18-크라운-6 에테르의 존재 하에 화학식 Z-C*H(R1)-P-Q(여기서, Z는 메실레이트 또는 노실레이트 에스테르이고, R1, P 및 Q는 기재된 바와 같음)의 라세미체 또는 에난티오머상 순수한 적절한 측쇄와 반응시켜 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A로서의 상응하는 에테르화 화합물을 얻었다.
화합물 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-헤테로아릴-헤테로아릴-(RS) 또는 (R) 또는 (S)-알콕시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신-A를 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 아세토니트릴 중의 실릴 탈보호제, 예컨대 피리딘-불화수소 또는 수성 염산과 반응시켜 화학식 (I)의 케토라이드 화합물(여기서, R3은 F임)을 얻었다.
상기한 바대로 얻은 화학식 (I)의 화합물(여기서, Q는 치환기, 예컨대 t-부톡시카보닐아미노를 보유함)의 경우, 이를 0℃ 내지 35℃에서 1 시간 동안 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산과 교반함으로써 t-부톡시카보닐 기를 탈보호하고 이후 정제하여 화학식 (I)의 케토라이드 화합물을 얻었다.
상기한 바대로 얻은 화학식 (I)의 화합물(여기서, Q는 치환기, 예컨대 O-벤질옥시를 보유함)의 경우, 이를 25℃ 내지 35℃에서 메탄올 중의 수소 압력 하에 탄소 상 10% 팔라듐과 교반함으로써 벤질 기를 탈보호하고 이후 정제하여 화학식 (I)의 케토라이드 화합물을 얻었다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 예시한다. 그러나, 본 발명의 원칙의 오직 예시된 또는 예시적인 적용인 것으로 이해되어야 한다. 다양한 변형 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템이 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 당업자가 고안할 수 있다. 특허청구범위는 이러한 변형 및 배치를 포괄하도록 의도된다. 따라서, 본 발명은 특별히 상기 기재되어 있지만, 하기 실시예는 본 발명의 가장 실질적이고 바람직한 실시양태인 것으로 현재 생각되는 것과 관련하여 추가의 상세사항을 제공한다.
실시예 1:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-(5-피리미딘-2-일-이속사졸-3-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
단계 1: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-(5-피리미딘-2-일- 이속사졸 -3-일)- 메톡시 ]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법:
수소화칼륨(1.46 gm, 광유 중의 30% 현탁액)의 교반된 현탁액, 이어서 톨루엔(300 ㎖) 중의 18-크라운-6-에테르(0.660 gm)에 30℃에서 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(8 g)를 첨가하였다. 이를 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 2-(3-브로모메틸-이속사졸-5-일)-피리미딘(2.9 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이를 교반 하에 수성 포화 염화암모늄 용액(50 ㎖) 중에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 12% 내지 15% 아세톤)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 53% 수율로 5 gm 분량으로 단계 1 생성물로서 얻었다.
MS: m/z: 961.4 (M+1)
단계 2: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소--12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-(5-피리미딘-2-일- 이속사졸 -3-일)- 메톡시 ]- 카복 스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법:
아세토니트릴(50 ㎖) 중의 단계 1에서 상기한 바대로 얻은 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-N-(5-피리미딘-2-일-이속사졸-3-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(5 gm) 및 70% HF-피리딘 용액(0.225 ㎖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수성 중탄산나트륨 용액(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 용적의 반으로 진공 하에 증발시키고 물(20 ㎖)을 잔류물에 첨가하여 현탁액을 얻고 이를 흡인 하에 여과시켰다. 고체를 물, 이어서 에테르로 세척하여 실시예 1의 표제 화합물을 71% 수율로 백색의 고체로서 3.1 gm 분량으로 얻었다.
MS: m/z: 847.1 (M+1)
상기와 대로 실시예 1에 기재된 절차를 이용하고 기재된 대로 각각의 측쇄를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 18:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A:
단계 1: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아 디아졸-2-일)-(S)- 에톡시 ]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
톨루엔(50 ㎖) 중의 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(3.5 g)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화칼륨(0.07 g, 광유 중의 30% 현탁액), 18-크라운-6-에테르(0.2 g), 이어서 (R)-2-(5-(1-노실옥시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피리딘(1.5 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 포화 염화암모늄 용액(50 ㎖) 중에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 화합물을 얻어 단계 1 생성물을 시럽으로서 4.0 gm 분량(92%)으로 얻고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS: m/z: 991.3 (M+1)
단계 2: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -2- 플루오로 -6-O- 메틸 -3-옥소-12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(S)-에톡시]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
아세토니트릴(40 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(4 g) 및 70% HF-피리딘 용액(0.400 ㎖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수성 중탄산나트륨 용액(50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 용적의 반으로 진공 하에 증발시켰다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하여 현탁액을 얻고, 이를 흡인 하에 여과시켰다. 고체를 물, 이어서 에테르로 세척하여 미정제 화합물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 및 메탄올(1:4)을 사용한 재결정화에 의해 정제하여 본 발명의 2-플루오로-케토라이드 화합물을 백색의 고체로서 1.3 gm(37%) 분량으로 얻었다.
보유 시간 21.29 (HPLC 순도 91.66%), M.p. = 133-135℃, MS = (m/z) = 877.1 (M+1)
실시예 18에 기재된 절차를 이용하고 각각의 측쇄의 상응하는 p-니트로페닐설포닐(노실) 에스테르 유사체를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 31:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(RS)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A:
단계 1: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-( RS )-에톡시]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
톨루엔(20 ㎖) 중의 (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(1.5 g)의 교반된 용액에 30℃ 온도에서 수소화칼륨(0.3 g, 광유 중의 30% 현탁액), 18-크라운-6-에테르(0.1 g), 이어서 (RS)-2-[5-(1-브로모-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘(0.7 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이를 수성 포화 염화암모늄 용액(10 ㎖)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다, 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제하여 단계 1 생성물을 미백색의 고체로서 1.5 gm 분량(80%)으로 얻었다.
MS = (m/z) = 975.3 (M+)
단계 2: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(RS)-에 톡시 ]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
디클로로메탄(75 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(1.5 gm)의 교반된 용액에 -10℃에서 디메틸 설파이드(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(25 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(1.5 gm)을 -40℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃ 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리에틸 아민(5 ㎖)을 첨가하고 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액(20 ㎖)에 붓고 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다, 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(12% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제하여 단계 2 생성물을 반고체로서 1.2 gm 분량(80%)으로 얻었다.
MS = (m/z) = 973.4 (M+)
단계 3: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-( RS )- 에톡시 ]-카 복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
아세토니트릴(20 ㎖) 중의 단계 2 생성물(1.2 gm) 및 70% HF-피리딘 용액(0.2 ㎖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 용액(10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중의 3% MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체로서 0.7 gm(59%)으로 얻었다.
HPLC 분석은 혼합물이 (21.42 분에서의) 44.97 및 (25.25 분에서의) 52.09 비로 있다는 것을 나타낸다. M.p. = 135-137℃, MS = (m/z) = 859.3 (M+)
실시예 32:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(R)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 분리:
실시예 31에서 얻은 0.5 gm 부분입체이성체 혼합물을 VMC-ODS-A 칼럼, 암모니아 및 아세트산에 의해 pH 7로 조정된 0.05 암모늄 아세테이트 완충제:아세토니트릴(60:40 비) 이동상 및 215 nm에서의 UV 검출에서의 유속 18 ㎖/분을 이용하여 분취용 HPLC 상에서 분리하였다.
보유 시간 21.39 (HPLC 순도 93.20%), M.p. = 140-142℃, MS = (m/z) = 860.1 (M+1)인 표제 화합물을 얻었다
실시예 33:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A의 분리:
동일한 HPLC 조건을 이용하여, 보유 시간 25.11 (HPLC 순도 98.52%), M.p. = 128-130℃, MS = (m/z) = 860.1 (M+1)인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 31에 기재된 절차를 이용하고 각각의 측쇄의 상응하는 브로모 유사체를 사용하고 이후 부분입체이성체 혼합물의 분취용 HPLC 분리에 의해 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 33의 제조를 위한 대안적인 방법:
(11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A:
단계 1: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -2'-O- 트리에틸실릴 -12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(S)-에톡시]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
톨루엔(350 ㎖) 중의 (11S, 21R)-3-데클라디노실-11, 12-디데옥시-6-O-메틸-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{옥시카보닐-[E-(N-히드록시)-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A(35.0 g)의 교반된 용액에 30℃에서 18-크라운-6-에테르(1.96 g), 이어서 칼륨 t-부톡사이드(5.6 g)를 연속하여 첨가하였다. 청색의 현탁액을 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에, 고체로서의 30℃ 온도에서의 (R)-2-[5-(1-노실옥시-에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-피리딘(19.4 gm, 메틸-D-락테이트로부터 제조됨), 이어서 톨루엔(70 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질의 완전한 전환을 보여주면서 반응 혼합물을 3% 수성 염화암모늄 용액(200 ㎖)으로 켄칭하였다. (TLC 시스템: 헥산:에틸 아세테이트:디에틸아민 5:5:2). 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 황색의 폼으로서 47 gm 분량으로 얻고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
질량 (M+) = 975.4, HPLC = 화학 순도 = 73.7%, 부분입체이성체 순도 = 99.42%.
단계 2: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -3-옥소-2'-O-트리에틸실릴-12,11-{ 옥시카보닐 -[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(S)-에톡시]- 카복스아미디노 ]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
디클로로메탄(180 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(18.02 gm)의 교반된 용액에 -20℃ 내지 -15℃에서 디메틸 설파이드(11.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃∼15℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(300 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(46.7 gm)을 적하 깔때기를 통해 -50℃ 내지 -40℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃∼35℃ 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리에틸 아민(15.6 ㎖)을 -40℃에서 첨가하고 반응 혼합물이 30℃에서 투명해질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 교반 하에 에틸 아세테이트(880 ㎖), 이어서 0.5 N 수성 수산화나트륨 용액(410 ㎖)을 첨가하였다. 층을 30 분 교반 후 분리하였다. 이를 물(410 ㎖), 이어서 염수 용액(410 ㎖)으로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다, 진공 하에 증발시켜 황색의 폼을 49 gm 분량으로 얻고, 이를 어떠한 정제 없이 다음 반응으로 처리하였다.
질량 (M+) = 973.3, HPLC = 화학 순도 = 79.35%, 키랄 순도 = 97.82%,
단계 3: (11S,21R)-3- 데클라디노실 -11,12- 디데옥시 -6-O- 메틸 -3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(S)- 에톡시 ]-카복스아미디노]메틸렌}- 에리쓰로마이신 A의 제법
아세토니트릴(125 ㎖) 중의 단계 2 생성물(48 gm) 및 2 N 수성 염산(50 ㎖)의 혼합물을 30℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 투명한 적색의 용액에 물(300 ㎖)과 희석시키고 약 125 ㎖ 용적의 용매를 진공 하에 55℃ 미만에서 제거하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 추출하였다. 수성 탄산칼륨(100 ㎖, 18% w/v)을 사용하여 수성 층을 염기성화하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(250 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(150 ㎖)로 세척하고 진공 하에 농축하여 밝은 갈색의 폼을 42 gm 분량으로 얻었다. 따뜻한(40℃) 에탄올(84 ㎖)을 사용하여 미정제 폼을 정제하였다. 현탁액을 10℃에서 흡인으로 여과시켰다. 고체 케이크를 차가운 에탄올(10 ㎖×2)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 밝은 황색의 분말을 3 단계 후 52% 수율로 22.3 gm 분량으로 얻었다.
질량 (M+) = 859.3, HPLC 순도 96.48%, M.p. = 135-137℃.
실시예 33의 제조를 위해 상기 기재된 절차를 이용하고 각각의 측쇄의 상응하는 p-니트로페닐설포닐(노실) 에스테르 또는 메탄설포닐 에스테르 유사체를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
생물학적 프로토콜 및 활성
본 발명의 화합물의 실험실내 평가
표준 CLSI 한천 희석 방법에 따라 최소 억제 농도(MIC)를 결정하여 본 발명의 화합물의 항박테리아 활성을 평가하였다. 전배양에 사용된 배지 및 주요 배지는 각각 Tryptic Soya 브로쓰(Difco), Mueller Hinton 배지(Difco)이다. Mueller Hinton 한천에 각각 스트렙토코커스 및 뉴모코커스에 대해 5% 양 혈액과, 헤모필루스 인플루엔자에 대해 헤모글로빈 및 NAD(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)를 보충하였다. 밤새 배양물을 완충 식염수(pH 7.2)로 5×106∼107 CFU/㎖의 최종 세포 밀도로 희석하고, 각각의 박테리아 현탁액을 다양한 농도에서 항박테리아제를 포함하는 일련의 Mueller-Hinton 한천 플레이트에 레플리케이터(Denley(UK)사 다점 접종기)로 도포하였다. 최종 접종물은 약 104 CFU/spot이었다. 플레이트를 37℃에서 18 시간 동안 항온처리하였다. MIC는 한천에서의 가시적인 미생물의 발생을 억제하는 항박테리아제의 최저 농도로서 정의된다.
본 발명의 화합물은 약 0.007∼0.25 mcg/㎖(S 뉴모니아에 감수성 균주, 텔리스로마이신 MIC 0.007∼0.015 mcg/㎖), 0.007∼2.0 mcg/㎖(S 뉴모니아에 mef 균주, 텔리스로마이신 MIC 0.015-1.0 mcg/㎖), 0.007∼2.0 mcg/㎖(S 뉴모니아에 ermb 균주, 텔리스로마이신 MIC 0.007-0.50 mcg/㎖), 0.12∼16 mcg/㎖(S 뉴모니아에 3773, 높은 수준의 ermb 균주, 텔리스로마이신 MIC 4.0 mcg/㎖), 0.12∼16 mcg/㎖(S 피오게네스 3530, 높은 수준의 ermb 균주, MIC 텔리스로마이신 MIC 16.0 mcg/㎖), 1∼8 mcg/㎖(H 인플루엔자, 텔리스로마이신 MIC 4.0∼8.0 mcg/㎖) 범위의 MIC로 이 박테리아의 성장을 억제하였다.
본 발명의 화합물의 생체내 평가
(5×107∼1×108 CFU/마우스) S 뉴모니아에 3773으로 복강내로 감염된 마우스 군(6 마우스/용량군)에 화합물의 경구 투여에 의해 ED50을 결정함으로써 본 발명의 화합물의 생체내 효율을 평가하였다. 본 발명의 화합물 및 텔리스로마이신의 2의 용량을 감염 1 시간 및 4 시간 후 투여하였다. 7일째에, 다양한 용량군에서 살아 있는 동물의 백분율을 이용하여 ED50(감염된 마우스의 50% 보호 용량)을 결정하였다.
본 발명의 몇몇 화합물은 텔리스로마이신(ED50 75∼100 ㎎/Kg)과 비교하여 마우스(ED50 6.25∼50 ㎎/Kg)에서 S. 뉴모니아에 3773 감염에 대해 우수한 경구 효율을 나타냈다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체:
    Figure pct00077

    [식 중,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
    P는 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소이고,
    단, R1이 수소일 때, R3은 불소이다].
  2. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 피리딘 또는 피리미딘과 같은 6원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 이종원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 티아디아졸이고;
    Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 이속사졸이고;
    Q는 비치환 또는 치환 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 티아디아졸이고;
    Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 이속사졸이고;
    Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 피리미딘이고;
    Q는 비치환 또는 치환 5원 헤테로아릴이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 피리미딘이고;
    Q는 이속사졸이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
    P는 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
    P는 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
    P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 비치환 또는 치환 저급 알킬이고;
    P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 3개 이하의 이종원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 비치환된 또는 치환된 2개 이하의 질소를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 이속사졸 또는 티아디아졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리이고;
    Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 티아디아졸이고;
    Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 이속사졸이고;
    Q는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소 또는 불소인 화합물.
  22. T가 [3-(피리미딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(피라진-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(6-아미노-피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(3-아미노-페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(2-아미노-피리딘-6-일)-피리딘-6-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [5-(6-아미노-피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-히드록시-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(4-히드록시-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (RS)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (R)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물; 및
    T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체.
  23. T가 [5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 [2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH2-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH2OH)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(C2H5)-이고 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(2-아미노-피리딘-6-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[2-(3-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물;
    T가 (S)-[5-(이속사졸-3-일)-피리미딘-2-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물; 및
    T가 (S)-[5-(2-아미노-피리딘-6-일)-이속사졸-3-일]-CH(CH3)-이고 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체.
  24. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00078

    [식 중,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 수소이고;
    R3은 불소이고;
    P는 1,3,4-티아디아졸 또는 피리미딘이고;
    Q는 피리미딘-2-일 또는 이속사졸-3-일이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결된다].
  25. (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[(5-피리미딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
    Figure pct00079

    (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[(5-이속사졸-3-일-피리미딘-2-일)-메톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
    Figure pct00080

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체.
  26. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00081

    [식 중,
    T는 -C*H(R1)-P-Q이고;
    R1은 메틸이고;
    P는 1,3,4-티아디아졸이고;
    Q는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이고;
    P는 탄소-탄소 결합을 통해 Q에 연결되고;
    R3은 수소이다].
  27. (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
    Figure pct00082

    (11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카보닐-[E-N-[1-(5-피리미딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카복스아미디노]메틸렌}-에리쓰로마이신 A:
    Figure pct00083

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체.
  28. 화학식 (3-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00084

    (ⅰ) 화학식 (3-a)의 화합물을 화학식 (3-b)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00085

    (ⅱ) 화학식 (3-b)의 화합물을 화학식 (3-c)의화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00086

    (ⅲ) 화학식 (3-c)의 화합물을 화학식 (3-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00087

    (ⅳ) 화학식 (3-d)의 화합물을 화학식 (3-e)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  29. 화학식 (4-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00088

    (ⅰ) 2-메틸-피리미딘-4-카브알데하이드(4-a)를 전환하여 화학식 (4-b)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00089

    (ⅱ) 화학식 (4-b)의 화합물을 화학식 (4-c)로 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00090

    (ⅲ) 화학식 (4-c)의 화합물을 화학식 (4-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00091

    (ⅳ) 화학식 (4-d)의 화합물을 화학식 (4-e)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  30. 화학식 (19-d)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00092

    (ⅰ) 화학식 (19-a)의 화합물을 화학식 (19-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (19-c)의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    (ⅱ) 화학식 (19-c)의 화합물을 화학식 (19-d)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  31. 화학식 (15-f)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00095

    (ⅰ) 화학식 (15-a)의 화합물을 화학식 (15-b)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00096

    (ⅱ) 화학식 (15-b)의 화합물을 화학식 (15-c)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00097

    (ⅲ) 화학식 (15-c)의 화합물을 화학식 (15-d)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00098

    (ⅳ) 화학식 (15-d)의 화합물을 화학식 (15-e)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00099

    (v) 화학식 (15-e)의 화합물을 화학식 (15-f)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 화학식 (16-d)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00100

    (ⅰ) 피리미딘-2-카보닐클로라이드를 화학식 (15-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (16-a)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00101

    (ⅱ) 화학식 (16-a)의 화합물을 화학식 (16-b)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00102

    (ⅲ) 화학식 (16-b)의 화합물을 화학식 (16-c)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00103

    (ⅳ) 화학식 (16-c)의 화합물을 화학식 (16-d)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 화학식 (17-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00104

    (ⅰ) 화학식 (17-a)의 화합물을 화학식 (17-b)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00105

    (ⅱ) 화학식 (17-b)의 화합물을 화학식 (17-c)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00106

    (ⅲ) 화학식 (17-c)의 화합물을 화학식 (17-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00107

    (ⅳ) 화학식 (17-d)의 화합물을 화학식 (17-e)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  34. 화학식 (18-e)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00108

    (ⅰ) 화학식 (18-a)의 화합물을 화학식 (18-b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (18-c)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00109

    Figure pct00110

    (ⅱ) 화학식 (18-c)의 화합물을 화학식 (18-d)의 화합물로 전환하는 단계; 및
    Figure pct00111

    (ⅲ) 화학식 (18-d)의 화합물을 화학식 (18-e)의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  35. 화학식 (19-d')의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00112

    (ⅰ) 화학식 (19-a)의 화합물을 화학식 (19-b')의 화합물과 반응시켜 화학식 (19-c')의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    (ⅱ) 화학식 (19-c')의 화합물을 화학식 (19-d')의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  36. 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형 또는 입체이성체를 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 비경구로 또는 경구로 투여되는 것인 약학 조성물.
  38. 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법.
  39. 예방학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형 또는 입체이성체를 미생물에 의해 야기되는 감염의 위험이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체의 예방학적 치료 방법.
  40. 제39항에 따른 약학 조성물을 미생물에 의해 야기되는 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체에서 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 방법.
  41. 제39항에 따른 약학 조성물을 미생물에 의해 야기되는 감염의 위험이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 피험체의 예방학적 치료 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물은 박테리아, 균류, 원생동물, 효모, 곰팡이 또는 흰곰팡이(mildew)로부터 선택되는 1종 이상의 미생물인 방법 또는 조성물.
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