ES2642287T3 - Compuestos cetólidos - Google Patents
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Description
Compuestos cetólidos
5 CAMPO DE LA INVENCiÓN
(0001) l a invención se refiere a compuestos cetólidos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos y estereoisÓmeros. la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos de tratamiento o prevención de
10 infecciones microbianas usando estos compuestos. T6 NH O \
\ 2 \\."-"
N-
6 H-q0<NO
O
O R3
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
15 [0002J Macrólidos son una familia bien conocida de agentes antimicrobianos. Eritromicina A, un macrolido de 14 miembros, fue aislada en 1952 de Streptomyces erylhraeus. Ejemplos de macrólidos que se usan como agentes terapéuticos son roxitromicina, daritromicina y azitromicina (azalido). Cetólidos son derivados de macrólidos de anillo de 14 miembros semisintéticos, caracterizados por la presencia de una función de ceto en la posición 3 en vez de Fracción de l -cladinosal presente en el anillo de macrolactona. Telitromicina y
20 Cetromicina son ejemplos de cetólidos.
[0003} l a patente estadounidense US 4,331 ,803 divulga el derivado de 6-Q-metilo de eritromicina es decir
claritromicina. l a patente US 4,349,545 divulga roxitromicina. La azalido azitromicina es descrita en US
4,517,359. Telitromicina es descrita en EP 680967 A1 Y correspondiente US 5,635,485 y Bioor9. Med. Chem.
25 l et!. 1999,9(21), 3075-3080. Otro cetólido Cetromicina (ABT 773) es descrito en WO 98f09978, y J. Med. Chem. 2000, 43, 1045.
(0004) l a patente estadounidense nO 6,900,183 describe 11,12-y-lactona Cetólidos que tienen C-21 de la lactona sustituida con ciano o derivados de amino. Las solicitudes de patente lales como U.S 2004f0077557 y
30 publicaciones PCT WQ 02/16380, WQ 03/42228, WQ 03/072588; W02010/136971, y WQ 04/16634 revelan 11,12-y-lactona cetólidos. Nuestra publicación PCT co-pendiente No. WO 08/023248 divulga diferentes macrólidos y cetólidos.
RESUMEN DE LA INVENCiÓN
35 (0005) La invención se define en las reivindicaciones anexas. Cualquier divulgación que traspasara el alcance de dichas reivindicaciones solo se destina para uso ilustrativo.
(0006) En un aspecto general, se proporcionan compuestos de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente 40 aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero de los mismos,
6 H\
_•••, O
.' O O
Fórmula I
donde,
Tes -C*H(R1)-P-Q;
R1 es H, o alquilo inferior no sustituido o sustituido, cicloalquilo o arilo;
P es anillo de heteroarilo;
5 Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y
P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor. Con la condición que cuando R1 es H R3 es flúor;
[0007] En otro aspecto general, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimolfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0008) En otro aspecto general, se proporciona un método para tratar o evitar la infección microbiana en un 15 sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimolfo o estereoisómero del mismo.
[0009) En otro aspecto general, se proporciona un método para tratar infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administración a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, sol\o'ato, hidrato, polimoño o estereoisómero del mismo.
[0010) En otro aspecto general, se proporciona un método para tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administración a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo, una cantidad 25 profiláctica mente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéutica mente aceptable, solvato, hidrato, polimoño o estereoisómero del mismo.
[0011) En otro aspecto general, se proporciona un método de tratamiento de la infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administración al sujeto en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(1) o una sal farmacéutica mente aceptable, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.
[0012) En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratamiento profiláctico de un 35 sujeto, que comprende administración a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéutica mente aceptable, solvato, polimolfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.
[0013) Los detalles de una o más formas de realización de las invenciones se establecen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones serán aparentes a partir de la descripción siguiente incluyendo reivindicaciones.
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN
45 [0014) Ahora se hará referencia a las formas de realización ejemplares, y se usará idioma específico aqui para describir las mismas. Debería sin embargo entenderse que ninguna limitación del ámbito de la invención está así previsto. Alteraciones y modificaciones adicionales de las características inventivas ilustradas aquí, y aplicaciones adicionales de los principios de las in\o'enciones como se ilustra aquí, que le ocurririan a un experto en la técnica pertinente y en posesión de esta divulgación, se deben considerar dentro del campo de la invención. Debe ser notado que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un," "uno," y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente indique lo contrario.
55 [0015) En general, las definiciones siguientes se usan, a menos que se describa de airo modo.
[0016) El simbolo' indica centro quiral en la fórmula (I) que es bien en forma en R o en S o mezcla de ambas formas .
[0017) El término "estereoisómero" se refiere a compuestos, que tienen composición química idéntica, pero diferen con respecto a la disposición de los átomos y los grupos en el espacio. Estos incluyen enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, atropisómero e isómeros conformacionales. Isómeros geométricos pueden ocurrir cuando un compuesto contiene un enlace doble o alguna otra característica que da a la molécula una cantidad determinada de rigidez estructural. Un enantiómero es un estereoisómero de una 65 molécula de referencia que es la imagen especular no superponible de la molécula de referencia. Un diastereómero es un estereoisómero de una molécula de referencia que tiene una forma que no es la imagen
especular de la molécula de referencia. Un atropisómero es una conformación de un compuesto de referencia que convierte al compuesto de referencia solo lentamente en el RMN o escala de tiempo de laboratorio. Isómeros conformacionales (o confórmeros o isómeros rotatorios o rotameros) son estereoisómeros producidos por rotación sobre (J enlaces, y con frecuencia se van interconvirtiendo rápidamente a
5 temperatura ambiente. Mezclas racémicas están comprendidas también dentro del campo de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis e isómeros E-y Zgeométricos. El enlace ondulado ind ica que los compuestos pueden estar presentes como cualquiera de los isómeros E-o Z. También algunos de los compuestos según esta invención pueden existir como diastereómeros. Además, donde el proceso para la preparación de los compuestos según la invención da lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros, se pueden separar por técnicas convencionales tal como cromatografía preparatoria y HPLC. Los compuestos se pueden preparar como un estereoisómero único o en forma racémica como una mezcla de algún estereoisómero posible.
[0018) El término "polimorfos, solvatos e hidratos" tiene significado como se discute por la presente. Los
15 compuestos de la invención pueden existir como polimorfos diferentes tales como formas cristalinas o amorfas y como tales se destinan a estar incluidas en la presente invención. Además , algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos), que contienen varias cantidades de agua, por ejemplo las formas hidrato, hemihidrato y sesquihidrato. También el compuesto puede formar solvatos con solventes organicos comunes. Tales solvatos e hidratos se destinan a estar incluidos dentro del campo de esta invención.
[0019) El término "alquilo inferior" se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturados de alquilo Cl-CS que contienen entre uno y seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo Cl-Cs incluyen pero de forma no limitativa, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y sus isómeros
25 ramificados tales como isopropilo, isobutilo o terc-butilo.
[0020) El término "cicloalquilo" se refiere al radical carbocíclico saturado en C3-C6 que contiene entre tres y seis átomos de carbono. Ejemplos de radical carbociclico saturado en C3-CS incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
[0021) El término "alquilo inferior sustituido· se refiere alquilo e1-CS sustituido, sustituido por sustitución independiente de uno o dos o tres de los atomos de hidrógeno sobre el mismo con F, CI, Br, 1, N02, NH2, CN, OH, alcoxi Cl-Cs, alquila mino, dialquilamino, mercapto, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido. Ejemplos de tales sustituciones son nuorometilo,
35 dinuorometilo, trifluorometilo, nitrometilo, aminometilo, cianometilo, hidroximetilo y similares. Ejemplos de alcoxi Cl-CS son metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi.
[0022) El término "alquila mino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NH(C l-Cs alquilo) donde alquilo Cl-CS es como se define previamente.
[0023) El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(C l-Cs alquilo) (C1-Cs alquilo), donde alquilo Cl-C6 es como se ha definido previamente. Ejemplos de dialquilamino son, pero no están limitados a, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y similar.
45 [0024) El término "arilo" se refiere a un sistema anular mono o bicíclico tal como fenilo o naflilo.
[0025) El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático mono, es decir de 5 a 6 miembros o bicíclico, es decir fusionado que tiene al menos un átomo de carbono del anillo aromático sustituido por un átomo seleccionado del grupo N, 0 , S. Por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolil, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolil, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tien¡lo, triazolilo, triazinilo, furanilo, N-oxo-piridilo, y similar. Incluye los sistemas de biarilo fusionados tales como indolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienil, N-oxo-quinoleilo, bencimidazolilo, benzopiranil, benzoisotiazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, indazolilo, indolicinilo, benzofurilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo), naftiridinilo,
55 ftalacinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienoteinilo, purinilo (tal como 9H-purin-1-ilo, 6amino-9H-purin-9-ilo), piridinil-1 H-pirazol-1-ilo y similares.
[0026] El grupo arilo o heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por sustitución independiente de uno o mas átomos de hidrógeno sobre el mismo con sustituyentes seleccionados de alquilo Cl-CS. alquilo C1-CS sustituido, ciano, hidroxil, halógeno, amino, formilo, carboxi, carboxamida, alcoxi C1-C6, tioalcoxi Cl-CS. alquilcarbonilo Cl-Cs, amino, alquila mino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio o haloalquilo.
[0027] El término "sal farmacéuticamente aceptable~ como se utiliza en este caso se refiere a una o más
65 sales de la base libre de la invención que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son ni biológicamente ni de otro modo indeseable. Las sales se adecuan para usar en contacto con los
tejidos de humano y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similar, y son correspond ientes con una proporción de beneficiofriesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica. Por ejemplo, S. M. Serge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada aquí por referencia. Las sales se pueden 5 preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o separadamente al reaccionar la función de base libre con un ácido adecuado. Estas sales se pueden obtener de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido salíciclico y similar. También están incluidas las sales con varios aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina o los isómeros acti\ios ópticamente de los
15 mismos o las mezclas racémicas derivadas o dipéptidos, Iripéptidos y polipéptidos derivados de las unidades de monoaminoácidos de los mismos.
[0028) Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrOYOduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares.
25 [0029) Sal de una fracción ácida en el compuesto puede también ser preparada al reaccionar con una base adecuada. Estas sales adecuadas son además aquellas de las bases inorgánicas u orgánicas. Sases inorgánicas tales como hidróxido de potasio, NaOH, Ca(OHh, AI(OH )3. Las sales de base orgánicas de ami nas básicas tales como etilamina, trietilamina, dietanolamina, etilenodiamina, guanidina o aminas heterocíclicas tales como piperidina, hidroxietilopirrolidina, hidroxietilpiperidina, morfolina, piperazina, N-metil piperazina y similar o aminoácidos básicos tales como isómeros ópticamente puros y racémicos de arginina, lisina, histidina, triptófano y similares. Otras sales farmacéutica mente aceptables incluyen, cuando, sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior y aril sulfonato.
[0030) El término "cantidad terapéutica mente efectiva" significa aquella cantidad de compuesto(s) o agente(s) farmacéutico(s) que suscita la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano requerida por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, cuya respuesta incluye alivio de los sintomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. La cantidad específica de compuesto(s) activo(s) o agente(s) farmacéulico(s) necesitado(s) para suscitar la respuesta biológica o medicinal dependerá de un número de factores, incluyendo pero no limitado a la enfermedad o trastorno que está siendo tratado, el compuesto(s) o agente(s) activo(s) farmacéutico(s) que está(n) siendo administrado(s), el método de administración, y la condición del paciente.
45 [0031) El término "tratar", "tratando" o "tratamiento" como se utiliza en este caso se refiere a administrar una composición farmacéutica o un compuesto para fines profilácticos ylo terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere a tratar a un sujeto que no esta aún infectado, pero que es susceptible de serlo, o por el contrario a un riesgo de infección. El término "tratamiento terapéutico· se refiere a administrar el tratamiento a un sujeto que ya sufre de infección. Así, en formas de realización preferidas, el tratamiento es la administración a un sujeto (bien para fines terapéuticos o profilácticos) de la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0032) El término "sujeto" como se utiliza en este caso se refiere a vertebrados o invertebrados, incluyendo
55 un mamífero. El término "sujeto" incluye humano, animal, un pájaro, un pez, o un anfibio. Ejemplos típicos no limitativos de un "sujeto" incluye seres humanos, gatos, perros, caballos, oveja, vacas bovinas, cerdos, corderos, ratas, ratones y conejillos de Indias.
[0033] El término "microorganismo" o "microbio" como se utiliza en este caso incluye bacterias, hongos, protozoos, levadura, moho, y mildiu.
[0034) El término "infección" como se utiliza en este caso incluye presencia de un microorganismo en o sobre un sujeto, que, si su crecimiento fuera inhibido, supondría un beneficio para el sujeto. Como tal, el término "infección" además de referirse a la presencia de microorganismos también se refiere a la flora normal, que
65 no es deseable. El término "infección" incluye infección provocada por bacterias, hongos, protozoos, levadura, moho, o mildiu.
[0035) Ejemplos no limitativos de infecciones incluyen aquellos tal como neumon ra, medios de otitis, sinusitis, bronquitis, amigdalitis, y mastoiditis relacionada con infección por pneumoniae de Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; farinigitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionada con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos grupos C y G, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones de tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, O Chlamydia pneumoniae; infecciones de tejidos blandos y piel sin complicaciones, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionada con infección por Staphylococcus aureus, Staphylococci coagulasa positivos (es decir,
S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos estreptococales C-F (colonias de streptococci por minuto), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Closlridium spp., o Sartonella henselae; infecciones de traclo miccional agudo no complicado relativo a infección por Staphylococcus saprofiticus o Enlerococcus spp.; uretritis y cervicilis; y enfennedades transmitidas sexualmente relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema paUidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfennedades de toxina relacionadas con infección por S. Aureus (intoxicación y srndrome de impacto tóxico), o streptococci de grupos A, S, Y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfennedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queralitis, y dacrocistitis relacionadas con infección por Chiamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o listeria spp; enfennedad de complejo Mycobacterium avium (MAC) diseminada relacionada con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacler jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporklium spp.; infección odontogénica relacionada con infección por viridans slreptococci; tos persistente relacionada con infección por Sordelella pertussis: gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o Sacteroides spp.; yaterosclerosis relacionada con infección por Helicobacler pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones por protozoos y trastomos relacionados con tales infecciones que se pueden tratar o evitar en animales incluyen las siguientes: enfermedades respiratorias bovinas relacionadas con infección por P. haem., P. mullocida, Mycoplasma bovis, o Sordetella spp.; enfermedad entérica de vaca relacionada con infección por E. Coli o protozoos (es decir, cocddia, cryptosporidia, etc.); mastitis de vaca lechera relacionada con infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. disgalactiae, Spp Klebsiella., Corynebacterium, o cryptosporidia spp.; enfermedad respiratoria de cerdo relacionada con infección por A. pleuro .• P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de cerdo relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodyisinteriae; pododennatitis de vaca relacionada con infección por Fusobacterium spp.; metritis de vaca relacionada con infección por E. coli; verrugas velludas de vaca relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Sacteroides nodosus; conjuntivitis de vaca relacionada con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vaca relacionado con infección por protozoos (es decir neosporium); infección de tracto miccional en perros y gatos relacionada con infección por
E. coli; infecciones de lejido blando y piel en perros y gatos relacionadas con infección por Staph. epidermidis, Staph. intennedius, Staph. coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Sacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella.
[0036) En un aspecto general, se proveen compuestos de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero de los mismos,
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donde,
Tes -C·H(R1)-P-Q;
R1 es hidrógeno; alquilo inferior, cicloalquilo o arilo no sustituidos o sustituidos;
P es anillo de heteroarilo;
a es arilo no sustituido o sustituido o anillo de heteroarilo; y
P se fija a Q por enlace de carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor,
[0037) Con la condición de que cuando R, es hidrógeno, R3 es flúor.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
5 Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3es flúor,
Pes ani110 de heteroarilo dividido en 5 o 6 miembros con hasta tres heteroatomos;
Q es anillo de heteroarilo de 5 o 6-dividido en miembros o arilo sustituido o no sustituido; y
P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor, 15 P es anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta tres heteroatomos; Q es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros o arilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitr6genos; y P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono. En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q; R1 es hidrógeno; R3 es flúor, P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol; Q es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono. 25 En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
P es anillo de heteroarilo de 6 miembros tal como piridina o pirimidina;
Q es arilo no sustituido o sustituido o anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta dos heteroatomos; y
P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R1)-P-Q;
R, es hidrógeno; 35 R3 es flúor, P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol; Q es piridina o pirimidina sustituida o insustituida; y P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q; R, es hidrógeno; R3 es flúor, Pes tiadiazol; Q piridina o pirimidina sustituida o insustituida; y
45 P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
Pes isoxazol ;
Q es piridina o pirimidina sustituida o insustituida; y
P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q; 55 R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
Pes tiadiazol;
Q es piridina o pirimidina; y
P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
Pes isoxazol ; 65 Q es piridina o pirimidina; y P se fija a Q por medio de enlace carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
5 Pes pirimidina;
a es heteroarilo de 5 miembros sustituido o no sustituido; y
P se fija a a por medio de enlace de carbono-carbono.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es hidrógeno;
R3 es flúor,
Pes pirimidina;
Q es isoxazol; y
P se fija a a por medio de enlace de carbono-carbono. 15 En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q; R, es alquilo inferior, cicloalquilos, o arilo sustituido o no sustituido; P es anillo de heteroarilo; Q es arilo no sustituido o sustituido o anillo de heteroarilo; y P se fija a a por enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q; R, es alquilo inferior sustituido o no sustituido; 25 P es anillo de heteroarilo;
a es anillo de heteroarilo o arilo no sustituido o sustituido; y
P se fija a Q por enlace de carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R1)-P-Q;
R, es alquilo inferior sustituido o no sustituido;
P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos;
a es anillo de heteroarilo o arilo no sustituido o sustituido; y
P se fija a a por enlace de carbono-carbono; y 35 R3 es hidrógeno o flúor. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q; R, es alquilo inferior sustituido o no sustituido; P se divide en an illo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos; Q es arilo no sustituido o sustituido o anillo de heteroarilo con hasta dos nitrógenos; y P se fija a a por enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde: Tes -C'H(R,)-P-Q;
45 R, es metilo;
P se divide en an illo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos;
a es anillo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido con hasta dos nitrógenos; y
P se fija a Q por enlace de carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R1)-P-Q;
R, es metilo;
P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol;
Q es anillo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido con hasta dos nitrógenos; y 55 P se fija a a por enlace carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es metilo;
P es anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol;
a es piridina o pirim idina; y
P se fija a Q por enlace carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas formas de realización, se proporCionan compuestos de fórmula (1), donde: 65 Tes -C'H(R,)-P-Q; R, es metilo;
Pes tiadiazol;
Q es piridina o pirimidina; y
P se fija a Q por enlace carbono-carbono; y
R3 es hidrógeno o flúor.
5 En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
Tes -C'H(R,)-P-Q;
R, es metilo;
Pes isoxazol;
Q es piridina o pirimidina; y
10 P se fija a Q por enlace carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
[0038) En algunas otras formas de realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero de los mismos, seleccionados de:
15 un compuesto de fórmula (1) donde T es [3-(pirimidin-2-il)-isoxazol-5-il]-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CHz-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(2-amino-piridin-6-il}-isoxazol-3-il]-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(piridin-2-il}-isoxazol-3-il]-CH2-y R3 es F;
20 un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(2-amino-piridin-6-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(pirimidin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(2-amino-piridin-5-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH2-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(pirazin-2-il)-isoxazol-3-il)-CHz-y R3 es F;
25 un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(6-amino-pirimidin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH2 y R3 es F -; un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(3-amino-fenil}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CHz-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [2-(2-amino-piridin-6-il}-piridin-6-il]-CHz-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-(6-amino-pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il)-CHz-y R3 es F; un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H;
30 un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3}-y R3 es H: un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
35 un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[5-(pirimidin-2-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(pirimidin-2-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
40 un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(C2H5)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(C2H5)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(pirimidin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
45 un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(2-amino-piridin-6-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(2-amino-piridin-5-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-5-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(2-amino-piridin-5-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
50 un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[2-(pirazin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(pirazin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirazin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(3-aminofenil}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
55 un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-hidroxi-piridin-6-il}-1,3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(isoxazol-3-il}-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(2-amino-piridin-6-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(4-hidroxi-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH20H}-y R3es H;
60 un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH20H)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(C2H5)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(C2H5)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(C2H5)-y R3 es H; un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
65 un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[2-(2-amino-piridin-6-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirazin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il}-CH(CH3)-y RJ es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(pirimidin-2-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-[2-(3-aminofenil}-1 ,3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(isoxazol-3-il }-pirimidin-2-il)-CH{CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-J5-(isoxazol-3-il}-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y RJ es F; y
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(2-amino-piridin-6-il)-isoxazol-3-il)-CH (CH3r y R3 es F.
[0039] En algunas otras formas de realización , se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato. hidrato. polimorfo o estereoisómero de los mismos. seleccionados de:
un compuesto de fórmula (1) donde T es [5-{isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH2-y R3es F;
un compuesto de fórmula el) donde T es [2-{pirimidin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-S-il]-CH2-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3.4-tiadiazol-5-il]-CH(CHJ)-y R3 es H;
un compuesto de fórmula el) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH)-y R3 es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-5-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilj-CH(CH3)-y R3 es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(isoxazol-3-il}-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y R3 es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH20H}-y ~es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(C2H5r y R3 es H;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3.4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-{2-(2-amino-piridin-6-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il)-1.3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y RJ es F;
un compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-[2-(3-aminofenil}-1.3,4-liadiazol-5-il)-CH{CH3)-y R3 es F;
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y R3 es F; y
un compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-I5-(2-amino-piridin-6-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es F.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1), donde:
I \
°T
NH ° .\ 2
N
°
Tes -C·H(R 1)-P-Q;
R1 es hidrógeno;
R3es flúor.
Pes 1 ,3,4·liadiazol o pirimidina;
a es pirimidina·2-il0 o isoxazol-3·ilo; y
P se fija a a por medio de enlace de carbono-carbono.
(0040) En algunas otras formas de realización . se proporciona un compuesto o una sal farmacéulicamenle
aceptable. solvalo. hidrato. polimorfo o estereoisómero de los mismos, seleccionados de:
(11 S,21 R}-3-decladinosil-l 1.12-didesoxi-2-fluoro-6-O--metil-3-oxo-12, 11-{oxicarboniI-{E-N-[(5-pirimidin-2-il1 ,3 ,4-liadiazol-2-il)-meloxi)-carboxamidino )melileno) -erilromicina A;
(115,21 R}-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12, 11-{oxicarboniI-{E-N-[(5-isoxazol-3-ilpirimidin-2-il}-metoxi)-carboxamidino)metileno}-eritromicina A.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos de fórmula (1 ), donde:
Tes -C·H(R,)-P-Q;
10 R, es metilo; Pes 1 ,3,4-tiadiazol a es piridina-2-ilo o pirimidin-2-ilo; y P se fija a Q por enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno.
15 [0041) En algunas otras formas de realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvalo, hidrato, polimorfo o estereoisómero de los mismos, seleccionados de: (115,21 R}-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-{oxicarbonil-[E-N-[1-(5-piridin-2-il-1 ,3,4tiadiazol-2-il)-(5}-etoxi)-carboxamidino]metileno} -eritromicina A;
b H-q0" \ N°
OH (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12.11-{oxicarbonil-[E-N-[1-(5-pirimidin-2-il-1 ,3,4liadiazol-2-il)-(S)-etoxi)-carboxamidino]metileno) -eritromicina A.
H,CJ-S N, \
O
NH O '
,
O O
[0042} En alguna olra forma de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3-e)
Que comprende;
(i) conversión de un compuesto de fórmula (3-a) en un compuesto de fórmula (3-b);
(/H ~ ~ N-NH
N OC2H5 H 2
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (3-b) en un compuesto de fórmula (3-c);
- -
- N S yOC2H5
3-c O (jii) conversión de un compuesto de fórmula (3-e) en un compuesto de fórmula (3-d)
N N-N
- -
- N S--V0 H
3-d 15 (~) conversión de un compuesto de fórmula (3-d) en un compuesto de fórmula (3-e).
[0043) En otras formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (4-e)
que comprende:
5 (i) conversión de 2-melil-pirimidina-4-carbaldehido (4-a) para obtener un compuesto de fórmula (4-b);
N HO-NL(N
OHC-(~ }--CH, '~ /rCH,
N N
ti ±l!
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (4-b) en un compuesto de fórmula (4-c);
9-X'LfN
, ~/>-CH3
Si___ N
I
4·c
(iii) conversión de un compuesto de fórmula (4-c) en un compuesto de fórmula (4-<:1); y
9-N~N
4·d
(iv) conversión de un compuesto de fórmula (4-<:1) en un compuesto de fórmula (4-e);
[0044) En algunas formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (19-d)
..." O
°
° "
que comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (19-a) con un compuesto de fórmula (19-b) para obtener un compuesto de fórmula (19-c).
' sJ Q·P-CH2-Z
N
Z = Br o R-S02-0-donde R = metilo, nosilo
",.. O
P y Q = como se define
"
O
o
O
5 (ii) conversión de un compuesto de fórmula (19-c) en un compuesto de fórmula (19-d).
[0045) En algunas formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (15-f)
10 Que comprende:
(i) conversión de un compuesto de fórmula (15-a) en un compuesto de fórmula (15-b); H,C OTBDMS H,CrOTBDMS
O ,
15 (ii) conversión de un compuesto de fórmula (15-b) en un compuesto de fórmula (15-c); O TBDMS
O \ O
~~
15-c
NV
(jii) conversión de un compuesto de fórmula (15-c) en un compuesto de fórmula (15-d)
(iv) conversión de un compuesto de fórmula (15-d) en un compuesto de fórmula (15-e); y
OH
S-O
15-e
(v) conversión de un compuesto de fórmula (15-e) en un compuesto de fórmula (15-f).
[00461 En algunas formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (16-d)
que comprende:
10 (;) reaccionar pirimidina-2-carbonilcloruro con un compuesto de fórmula (15-b) para obtener un compuesto de fórmula (16-a);
H3CrOTBDMS
O NH
,
NH,
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (16-a) en un compuesto de fórmula (16-b); OTB DMS
H3C---ZyN'N
S~
U
16-b
(iii) conversión de un compuesto de fórmula (16-b) en un compuesto de fórmula (16-c); y
OH
H,C.-l.yN'N
16-c
(iv) conversión de un compuesto de fórmula (16-c) en un compuesto de fórmula (16-d);
En algunas formas de realización. se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (17-e)
He,
~6<
N
N
O
O
O
IJ
r\, \
.. N
o''' o
o .
o
o
o 17-a 11:2 10 (ii) conversión de un compuesto de fórmula (17-b) en un compuesto de fórmula (17-e)
~I
~, 'SJ
01. NH, O'~>~', b ~6<N
O
O
17-e (iji) conversión de un compuesto de fórmula (17-e) en un compuesto de fórmula (17-d); y
ISJ
r I \
N
..... o
"
oo
17-d
(iv) conversión de un compuesto de fórmula (17-d) en un compuesto de fórmula (17-e)_
[0047J En algunas otras formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (18-e)
"..' .-O O
o
O
~
que comprende.
(1) reaccionar un compuesto de fórmula (18-a) con una fórmula de compuesto (18-b) para obtener un compuesto de fórmula (18-c)
'sJ
r I \
HO
N,.... O
O
o "
"OH
18-b
O Z = Br o R-S02-0-donde R = metilo. nosilo; 18-a P y a es como se define
P,O iJ
He'y ¡SI \
NH2
0N 0·.,.,"-. '" N
- -
- q6~
..•...,0
O O
O
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (18-c) en un compuesto de fórmula (18-d), y
N
o
o
18-d
(iii) conversión de un compuesto de fórmula (18-d) en un compuesto de fórmula (18-e).
En algunas formas de realización, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (19-d')
o
que comprende,
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (19-a) con una fórmula de compuesto (19-b') para obtener un compuesto de fórmula (19-c'), y
r' \ 6, NR1 O Q~P--<
z
19-b'
Z = Br o R-SOr O-donde R = metilo, nosilo R1 = CH3 P y Q = como se define
' sJ
r' \
O
O
19-c' == R1 == c~
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (19-c') en un compuesto de fórmula (19-d').
[0048) En algunas formas de realización, se proporciona, un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (1), donde las variables tienen los significados definidos previamente, el método que comprende el proceso será mejor entendido con respecto a los siguientes Esquemas sintéticos
5 [0049) En algunas formas de realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente, con uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables.
10 [0050) El término "excipiente aceptable farmacéulicamente" se refiere a una sustancia diferente de la sustancia activa e incluye portadores farmacéutica mente aceptables, diluyentes, ligantes estabilizadores, agentes colorantes, tampones, lubricantes, agentes de desintegración, surfactantes, deslizantes, plastificantes, productos de relleno, extendedores, emolientes, agentes humectantes, etcétera. El excipiente farmacéuticamente aceptable facilita frecuentemente la entrega de la sustancia activa. El tipo y cantidad de
15 cualquier excipiente usado depende en gran medida de la respuesta terapéutica deseada y otros factores tales como forma de administración, etcétera.
[0051) Cualquier forma de administración adecuada se puede emplear para suministrar al paciente una dosificación eficaz de los compuestos de la invención. Por ejemplo, formas de administración oral, rectal,
20 vaginal, parenteral (subcutanea, intramuscular, intravenosa), nasal, transdérmica, tópica y similares pueden ser empleadas. Formas de dosificación adecuadas incluyen comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, dispersiones, soluciones, suspensiones, emulsiones, cápsulas, preparaciones inyectables, parches, pomadas, cremas, lociones, champús, y similares.
25 [0052) En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se administran parenteralmente o por vía oral.
[0053) En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar o evitar la infección microbiana en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de 30 fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero del mismo.
[0054) En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato,
35 hidrato polimorfo o estereoisómero del mismo.
[0055) En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento profilactico de un sujeto, que comprende administración a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo, una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto de fórmula (l)o una sal farmacéutica mente aceptable,
40 solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero del mismo
[0056) En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
45 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente, con uno o mas excipientes farmacéutica mente aceptables.
[0057) En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratamiento profilactico de un sujeto, que comprende administración a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo, una 50 composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo, opcionalmente, con uno o mas excipientes farmacéutica mente aceptables.
[0058) La dosis profilactica o terapéutica de los compuestos cetólido de Fórmula (I) y sales
55 farmacéuticamente aceptables de la misma, en la gestión aguda o crónica de enfermedad variará con la gravedad de la condición que de debe tratar, y la forma de administración. Ademas, la dosis, y quizas la frecuencia de dosis, también variara según la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general, la gama de dosis diaria total, para los compuestos de la invención, para las condiciones descritas aquí, es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 5000 mg. Puede ser necesario usar dosificaciones
60 fuera de estas gamas en algunos casos como será aparente para los expertos en la técnica.
[0059) Además, se nota que el médico o clínico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o terminar la terapia conjuntamente con la respuesta del paciente individual.
65 Procedimientos generales
[0060) Según el esquema 1, heleroaril aldoxima de fórmula 1-a se reacciona oon N-clorosuccinamida o hipoclorito sódico, en un solvente adecuado tal como N,N-dimelilformamida o N,N-dimetilacetamida a una temperatura que varia de 25"e a 35"C para proporcionar la heteroaril cloroamidoxima correspondiente de fórmula 1-b.
•
•
R = H o BocNHX = eH o N
Esquema-1
10 [0061) El oompuesto de fórmula 1-b se trata con etil propiolato en presencia de base orgánica tal oomo trietilamina en un solvente adecuado tal como tolueno o xileno, a una temperatura que varia de 25"e a 50"e para proporcionar el éster etrlico correspondiente , que a su vez fue reducido utilizando el borohidruro de sodio en metanol o etanol a una temperatura que varia de O~C a 35~e para proporcionar un derivado de metanol correspondiente de fórmula l-d. Este intermedio fue luego reaccionado con metanosulfonildoruro en
15 presencia de una base tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como didorometano o cloroformo a una temperatura que varía de -5"C a 35"C para proporcionar éster del ácido metanosulfónico correspondiente de fórmula l-e, que se reacciona adicionalmente con bromuro de litio en un solvente adecuado tal como acetona; a una temperatura que varia de 35"C a 55~C, para proporcionar el intermedio de bromuro oorrespondiente de fórmula l-f.
}:)>---===
"
R 2-a
..
"
Esquema-2
25 [0062) Según el Esquema-2, el compuesto de etinil heteroarilo de fórmula 2-a se reacciona con etilclorooxamidoacetato en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura que varia de 80"C a 95"e para proporcionar el derivado de éster etílico correspondiente de fórmula 2-b.
30 [0063} El derivado de éster 2-b se reacciona con agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura que varía de O"C a 35"C para proporcionar un derivado de metanol correspondiente de fórmula 2-c, que se reacciona con cloruro de metanosulfonilo en presencia de base orgánica tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura que varia de -5"C a 35"C para proporcionar éster del ácido metanosulfónico
35 correspondiente, que además se reacciona con bromuro de litio en un solvente adecuado lal como acetona a una temperatura que varía de 35~C a 55"e, para proporcionar el derivado de metíl bromuro oorrespondiente de f6rmula 2-d.
••
rX
}-j-\_NS-¡('Br
•
R 3-.
R = H o Boc-NHX=CHoN
Esquema-3
[0064J Compuestos dc fórmulü 3-c son sintctizüdos conformc ül csquemü 3. Así, éster dc fórmula 3-ü. se reacciona con hidrazina o hidrato de hidrazina en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura que varia de 25°C a a5°C para proporcionar un derivado de hidrazida correspondiente de fórmula 3-b.
10 [00651 Después se trata con éster monoetftico de cloruro de oxalilo en presencia de base orgánica tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como didorometano o doroformo o tetrahidrofurano a una temperatura que varía de _5°C a 35°C, seguido de opcionalmente cambio al solvente seleccionado de tetrahidrofurano o 1,4-dioxano y la mezcla reactiva se trata con reactivo de Lawesson a una temperatura que
15 varia de 40·C a 700e para proporcionar el derivado de tiadiazol requerido de fórmula 3oC.
[0066) El éster (3-c) se reacciona con agente reductor lal como borohidruro de sodio en un solvenle
adecuado elanol o etanol acuoso a una temperatura que varia de _5°C a 35°C para proporcionar el derivado
de metanol correspondiente de fórmula 3-d.
20 [0067) El alcohol (3-d) se reacciona con metanosulfonilcloruro en presencia de una base orgánica lal como lrielilamina en un solvente adecuado tal como didoromelano o cloroformo a una temperatura que varia de 5"C a 35·C para proporcionar el derivado de mesilato correspondiente, que es además reaccionado con bromuro de lilio en un solvente adecuado tal como acetona a una temperatura que varia de 35°C a 55°C para
25 proporcionar bromuro correspondiente de fórmula 3-e.
[0068] Opcionalmente, el derivado de bromuro de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metilo de fórmula 3-e se prepara al reaccionar intermedio de metanol (3-d) con tetrabromuro de carbono junto con una trifenilfosfina en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura que varía de O·C a 35°C.
HO-N~N <r\_JN,--OHC ~ /r-CH3 J '\ ~ N}-CH3 J .... .~r CH3
- --
- eN
N \\ '1 81_ N I
•
•
Esquema-4
[0069) Segun el Esquema-4, 2-melil-pirimidina-5-carbaldehldo (4-a) se reacciona con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio o carbonato
35 potásico en un solvente adecuado tal como metanol o etanol o agua o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de O·C a 35°C, para proporcionar 2-metil-pirimidina-5-carbaldehldo oxima correspondiente (4-b).
[0070) El compuesto 4-b se reacciona con N-dorosuccinamida o hipoclorito sódico, en un solvente adecuado
40 tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimelilacetamida a una temperatura que varia de 0° a 35°C para proporcionar el correspondiente compuesto de cloroamidoxima de pirimidinilo suslituido por metilo, que es además tralado con trimetilsililacelileno en un solvente adecuado tal como éler dietllico o N,Ndimetilformamida, o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de _5°C a 35°C para proporcionar el correspondiente compuesto 4-c.
(0071) El compuesto 4-<: se convierte en compuesto 4-d al reaccionar con base tal como carbonato de sodio o 5 carbonato potásico o bicarbonato de sodio en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura que varia de O°C a SO-C.
[0072} El compuesto 4-d se reacciona con N-bromosuccinamida en presencia de iniciador radical tal como benzoi1 peróxido o azoisobutironitrilo (AIBN) en tetracloruro de carbono a una temperatura que varia de 6S-C 10 a 80°C para proporcionar el correspondiente compuesto 406 de metil bromuro de pirimidinilo-isoxazolilo.
n ,1-80c • n ,1-80c r0J •
Br N N, n-Bu,Sn N N, + ~..Á
Br N CHO
1-80c I-Boc
5-a
I-,Boc
Br N"v,'-./N-..;: N....
t Boc
¿
5-e
Esquema-S
(0073) Según el esquema-S, 2-bromo-6-N,N-di-t-butiloxicarbonilamino-piridina (S-a) se reacciona con
15 hexabutildistanano en presencia de catalizador de paladio tal como Paladio-telrakis(lrifenilfosfina) o bis(trifenilfosfina)paladio(ll)dicloruro en un solvente adecuado tal como dimetoxietano o OMF o tolueno, a una temperatura que varia de 80·e a 90·e, para proporcionar derivado de tributiltina correspondiente de piridina 5-b.
20 (0074) El compuesto 5-b se acopla con 2-bromo-piridina-6-carbaldehldo usando catalizador tal como paladioletrakIS(trlfenllfoSfina) en presencia de cloruro de litio y base tal como trletllamlna en tOlueno a una temperatura que varia de 100·e a 110·C para proporcionar un producto S-c acoplado correspondiente.
(0075) El compuesto 5-c se reacciona con un agente reductor tal como borooidruro de sodio en un solvente 25 adecuado tetrahidrofurano o etanol o metanol o etanol acuoso o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de 2SoC a 35·e para proporcionar el correspondiente compuesto 5-d de metilalcohol de piridinilo.
[0076} El compuesto 5-d se reacciona con metanosulfonilcloruro en presencia de base orgánica tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como diclorometano o clorofonno a una temperatura que varia de
30 o·e a 2S·C para proporciooar éster del ácido melanosulfÓnico correspondiente de melilalcohol de piridinilo sustituido, que es además reaccionado con bromuro de litio en un solvente adecuado tal como acetona a una temperatura que varia de 35·e a 55·C para proporcionar el correspondiente compuesto 506 de metil bromuro de bispiridinilo sustituido.
N}--ZN
~ /. V h
'LN -N OH
6-d
(~-N'~N¡-Nh Br
6-0
Esquema-6
[0077] El compuesto 6-e se sintetiza según el esquema-6, donde 5-bromo-2-benzoiloximetil-pirimidina (6-a)
S se reacciona con hexabutildistanano en presencia de catalizador de paladio tal como Paladiotetrakis(trifenilfosfina) o bis(trifenilfosfina)paladio(lI)dicloruro en un solvente adecuado tal como tolueno, dimetoxietano o DMF, a una temperatura que varia de 80°C a 110°C, para proporcionar derivado de tributiltina correspondiente de pirimidina 6-b.
10 [0078} El compuesto 6-b se acopla con 2-yodo-pirazina usando un catalizador tal como bis(trifenilfosfina)paladio(ll)didoruro o paladio-tetrakis(trifenilfosfina) en presencia de base lal como trietilamina en DMF a una temperatura que varia de 100°C a 110°C para proporcionar un producto acoplado correspondiente 6-<:.
1S [0079J El compuesto 6-<: se saponifica por la agitación con una base tal como melóxido sódico en un solvente adecuado tal como metanol a una temperatura que varia de 2SoC a 3S-C para proporcionar un compuesto 6d correspondiente de metilaloohol de pirimidinilo sustituido.
[0080) El compuesto 6-d se reacciona con metanosulfonllcloruro en presencia de base orgánica tal como
20 lrietilamina en un solvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura que varia de O°C a 2SoC para proporcionar éster del ácido metanosulfónico correspondiente de metilaloohol de pirimidinilo sustituido, que es además reaccionado con bromuro de litio en un solvente adecuado tal como acetona a una temperatura que varia de 3S-C a SS-C para proporcionar el correspondiente compuesto 6-e de metil bromuro de pirimidinilo sustituido.
X X el
(.. ~,OH
• (.. H ,OH
):N N ):N N
R R 7-b
•
•
X . CHo N R =H o BocNH-o 08n
Esquema-7
[0081) Segun el esquema-7, heteroarilo aldoxima de fórmula 7-a se reacciona con N-<:Iorosuccinamida o hipoclorito sódico, en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida o mezcla de las mismas, a una temperatura que varia de 25°C a 35°C para proporcionar el correspondiente compuesto 7-b de heteroaril cloroamidoxima . Es luego tratado con etil propiolato en presencia de base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina en un solvente adecuado lal como tolueno o xileno a una temperatura que va rIa de 25~C a 50°C para proporcionar el correspondiente éster elllico de fórmula 7-c.
[0082J El intermedio de éster es sucesivamente reaccionado con agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado lal como melanol o elanol o tetrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de O°C a 35°C para proporcionar el correspondiente alcohol de fórmula 7-d.
10 [00831 El alcohol (7-d) se reacciona con agente oxidante tal como periodinano de Oess-Martin o piridinioclorocromato (PCC) o piridiniofluorocromato (PFC) en un solvente adecuado tal como dicloromelano
o dicloroelano o cloroformo o mezcla de los mismos, a una temperatura que varía de 25"C a 35°C para proporcionar derivado de aldehldo correspondienle de fórmula 7-e. El aldehldo (7-e) se reacciona con metil magnesio yoduro en un solvente adecuado lal como diclorometano o dicloroelano o cloroformo o 15 telrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de O°C a 10°C para proporcionar alcohol correspondiente (7-t). Que se convierte en el derivado de bromometilo correspondiente 7 -g al reaccionar bien con cloruro de melanosulfonilo en presencia de base tal como trietilamina y aislando el correspondiente sulfonato de alquilo y tratándolo con bromuro de litio en acetona a temperatura de reflujo u opcionalmente. al reaccionar con tetrabromuro de carbono junto con trifenilfosfina en un solvente adecuado
20 lal como letrahidrofurano (THF) a una temperatura que varia de 1O"C a 35°C .
..
x = CH o N R = H o BocNH-o OBn
Esquema-8
25 (0084) Segun el esquema-8, el derivado de etinilo heleroarilo de fórmula 8-a se reacciona con etilcloro oxamidoacelato en presencia de base orgánica lal como trietilamina en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura que varía de 80°C a 110"C para proporcionar el éster correspondiente (8-b). Es sucesivamente reaccionado con yoduro de meti' magnesio en un solvente adecuado tal como diclorometano
30 o dicloroetano o cloroformo o tetrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos. a una temperatura que varIa de O·C a 1O"C para proporcionar el correspondiente derivado de celona (8-c). La celona es reducida usando borohidruro de sodio en un solvente adecuado lal como metanol o etanol o telrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de O"C a 35"C para proporcionar un derivado de alcohol correspondiente de fórmula 8-d.
35 (0085) El alcohol se convierte en el derivado de mesilato correspondiente usando metanosulfonilcloruro en presencia de base orgánica tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o lelrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos, a una temperatura que varia de O·C a 15"C, que después se convierte en el correspondiente bromuro de isoxazolilo-heteroarilo
40 correspondiente de fórmula 8-e mediante su tralamiento con bromuro de litio en un solvente adecuado tal como acetona; a una temperatura que varia de 45"C a 55"C.
o
~o
•"LrNHNH, + CI~
o
9-a
~O-lOH
"Ll-~N,N ---;.~
9-c
Esquema-9
[0086J Según el esquema-9, hidrazida de ácido 2-picollnico (9-a) se reacciona con cloruro de ácido pirúvico
5 en presencia de base orgánica tal como trietilamina en dielorometano a una temperatura de O°C a 5°C durante hasta 3 horas. La mezcla reactiva es posteriormente tratada con p-tolueno sulfonil cloruro y se deja remover a temperatura ambiente durante hasta 16 horas para proporcionar compuesto 9-b de piridina-1 ,3,4oxadiazol. El compuesto 9-b, obtenido asl, se reacciona con borohidruro de sodio de agente reductor en metanol o etanol a una temperatura de 35°C para proporcionar piridina-l ,3,4--oxadiazol etanol (9-c). El
10 compuesto 9-e se reacciona con metanosulfonileloruro en presencia de trietilamina en diclorometano a una temperatura que varIa de O°C a 15°C para proporcionar éster de metanosulfooilo correspondiente de piridinil1,3,4-oxadiazolil-etanol, que se convierte en bromuro etílico de piridina-l,3.4-oxadiazolilo correspondiente (9d) por el tratamiento de éster de sulfonilo con bromuro de litio en acetona a temperatura de reflujo.
\
N_
OTBDMS TBDMSO N)
I (¡ }-{ ¿ CHO
H,C~NH, .HCI + /N~ .2OC14
H,C N NH
/N,
TBDMSO N)-U
I
TBDMSO N~CI == Si-_o H, ¿ ~ ""
- --
- .~ H, ¿ ~ WOH + HC, N wO
I
H,C N
•
•
15 Esquema-lO
[0087} Nosilato quiral (10-f) se sintetiza según el esquema 10. Enantiómero R de compuesto 10-a de hidrocloruro de amidina se reacciona con sal de diperclorato de vinamidium e hidróxido sódico acuoso en acetonitrilo a temperatura de 25°C a 35°C, para proporcionar el compuesto 10-b de carbaldehído de 20 pirimidina correspondiente. El compuesto 10-b se reacciona con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de carbonato de sodio en metanol acuoso a temperatura ambiente para proporcionar la oxima correspondiente, que es posteriormente reaccionada con N-clorosuccinamida en DMF a la misma temperatura para proporcionar el correspondiente compuesto 10-c de cloroamidato. El compuesto 10-c se
agita con trielilamina y acetileno de trimetilsililo en DMF y mezcla de éter dielilico a _10GC a 25GC para proporcionar el correspondiente compuesto de pirimidina-isoxazolilo protegido por trimetilsililo, Que tras el tratamiento con carbonato de sodio en metano! a temperatura ambiente proporcionó el compuesto 10-d de isoxazolilo-pirimidinilo. El grupo TBDMS se quita al reaccionar 10-<1 con reactivo de HF.piridina en acetonitrilo a 25"C a 35GC para proporcionar el compuesto 10-e con función de hidroxilo libre. El grupo hidroxilo es luego protegido por reacción de 10-e con p-nitrofenilsulfonilcloruro en presencia de trietilamina en diclorometano a la lemperatura de OGC a 5GC para producir el correspondiente compuesto 10-f de éster de p-nilrofenilsulfonilo.
O
):}-COOC,H,
+ CI~OC2H5 •
•
O
A
•
x= CH o N A:: H o Boc-NH-o O-Bn
Esquema-ll
[0088} Segun el esquema-11, éster alquílico de ácido heleroaril carboxílico de fórmula 11-a. se reacciona con
10 hidrato de hidrazina en etanol a una temperatura Que varia de 40·C a a5·C para proporcionar hidrazida de ácido de heteroarilo correspondiente (11-b). El derivado de hidrazida es luego tratado con éster monoelílico de cloruro de oxalilo en presencia de trietilamina en diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura que varIa de S·C a 30· C después de lo cual el solvente es opcionalmente cambiado a tetrahidrofurano y la mezcla reactiva se trata con reactivo de Lawesson a una temperatura Que varia de 40·C a 70e C para proporcionar el
15 correspondiente éster alquílico de ácido heteroaril-1 ,3,4-tiadiazolil-carboxilico (l1-c). Después se reacciona con yoduro de metil magnesio en un solvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano (THF) o mezcla de los mismos, preferiblemente diclorometano a una temperatura que varIa de O·C a 10·C para proporcionar la correspondiente heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-etan-2-ona (11-<1). la cetona es reducida usando borohidruro de sodio en etanol o metano! a una temperatura Que varia de O"C a 35~C para proporcionar el
20 correspondiente alcohol (11-e). El alcohol (11-e) se reacciona con metanosulfonilcloruro en presencia de trietilamina, en diclorometano a una temperatura que varía de -10·C a 40"C, preferiblemente de O"C a 15"C para proporcionar éster del ácido metanosulf6nico correspondiente de heteroaril-l,3,4-tiadiazolilo etanol, que se convierte en el correspondiente bromuro (11-f) por el tratamiento con bromuro de litio en acetona, a una temperatura de reflUjO.
[0089J Segun el esquema-12, etil-2-bromobutirato (12-a) se reacciona con alcohol bencllico en presencia de
5 hidróxido potásico en DMF a 25°C a 35°C hasta 3 horas para proporcionar etil-2-benciloxibutirato (12-b). El compuesto 12-b se trata con hidrato de hidrazina en etanol a temperatura de reflujo para proporcionar el correspondiente oompuesto 12-c de hidrazida de ácido. El compuesto 12-c se trata oon ácido 2-pioolinico en presencia de agente de deshidratación EDC junto con HOBt y N-metil morfolina en DMF a una temperatura de O°C a 30°C durante 1 hora para proporcionar el compuesto 12-d no ciclizado. El compuesto 12-d es
10 posteriormente tratado con reactivo de Lawesson en tetrahidrofurano a una temperatura de reflujo durante 4 horas para proporcionar el correspondiente compuesto de piridinil-1 ,3,4-tiadiazolilo. El compuesto 1206 se agita con tribromuro de boro en diclorometano a una temperatura que varia de O·C a S·C durante 1 hora seguidO de 35°C durante toda la noche, para proporcionar el oorrespondiente compuesto 12-f de piridinil1,3,4-tadiazolit propanol. El compueslo 12-f se trata con cloruro de p-nitrofenilsulfonilo en presencia de
15 trietilamina en un dicloromelano a una temperatura que varia de O·C a IS·C para proporcionar el correspondiente compuesto 12-g de éster del ácido p-nitrofenil sulfÓnico.
'1--0 '"
D
O~NHNH~ + HOOC N"-:' O
13-b
H~ TBDMSO H~ __ N.
___ HO~N'N ~
s~-~'-s~
13-e ili
Esquema-13
o
~N-NH,+
OBn H
•
Esquema-12
El1708092
1)
HOOC N~
[0090} Según el esquema-13, éster metílico de O-isopropilideno 13-a se reacciona con hidrato de hidrazina en metanol a la temperatura de SO·C a 55°C durante toda la noche para proporcionar el correspondiente 20 compuesto 13-b de hidrazida de ácido. El compuesto 13-b se trata con ácido 2-picollnico en presencia de agente de deshidratación EDC junto con HOBt y N-metil morfolina en DMF a una temperatura O· C a 30· C durante 16 horas para proporcionar el oompuesto 13-c. Es además tratado con reactivo de Lawesson en
tetrahidrofurano a una temperatura de 3SGC durante 36 horas para proporcionar el correspondiente compuesto 13-d de piridinil-1,3,4-liadiazolilo.
(0091) El diol protegido es sucesivamente agitado con ácido clomldrico acuoso en acetona a la temperatura
S de 40GC durante 6 horas, para proporcionar el correspondiente compuesto 13-e de piridinil-1,3.4-tiadiazolil etanodiol. Es luego reaccionado con cloruro TBDMS en presencia de trietilamina y DMAP en diclorometano a O"C a 3S"C durante 24 horas para dar el compuesto 13-f protegido por monoTBDMS, que se agita con cloruro de p-nitrofenilsulfonilo en presencia de trietilamina en un diclorometano a una temperatura que varia de OGC a S"C para proporcionar el correspondiente compuesto 13-g de éster de p-nitrofenil sulfonato.
CH,~PI
CH3 ~.H,~PI -r
O _ ~ S -s-""""""\O : ~ + \ ---~
- --
- ?- Q-4S
O-<~..~ OH , Q-4N"~ OAc ~ ~N..N OAc
t:-..
14-a 14-b l±Q
Esquema-14
[0092J Mesilato (14-e) enantioméricamente puro se prepara reaccionando primero alcohol racémico (14-a) con ácido (S)-O-acetilo mandélico enantioméricamente puro en presencia de diciclohexilcarbodiimida y N,N15 dimetilaminopiridina en diclorometano a una temperatura que varia de -IS"C a SGC para proporcionar mezcla de diastereómeros 14-b y 14-c.
[0093) Esta mezcla de 14-b y 14-c es disuelta en metanol para proporcionar solución clara y luego enfriada a 2SGC para proporcionar cristalización selectiva de un diastereómero 14-c como un sólido blanco. El
20 compuesto 14-c se hidroliza mediante su tratamiento con hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico en metanol a una temperatura que varra de -IS"C a S"C para proporcionar el compuesto 14-d enantioméricamente puro. El alcohol (14-d) es luego reaccionado con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano a una temperatura que varra de -10"C a S"C para proporcionar compuesto 14-e correspondiente de éster del ácido melanosulfónico enanlioméricamente puro.
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Esquema-1S
[0094] Según el esquema-15, lactato de O-metilo disponible comercialmente es protegido primero con TBDMS-CI, para proporcionar un compuesto 1508. y luego reaccionado con hidrato de hidrazina a temperatura de reflujo en etanol para proporcionar el compuesto 1S-b de hidrazida del ácido correspondiente. El compuesto 15-b se acopla con ácido 2-picolfnico usando agente de deshidratación EoC en presencia de S N-meti! morfolina '1 HQBt en un solvente tal como oMF a la temperatura de 2SQ C a 35Q C para dar el compuesto 1S-c. La ciciización del compuesto 1S-c se efectúa al reaccionar esta con reactivo de Lawesson en THF a temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto 15-<1 protegido por piridinil-1,3,4-tiadiazol TBoMS. El grupo TBoMS en el compuesto 1S-d es quitado usando 2 N de ácido clorhídrico acuoso en acetonitrilo a temperatura 2S"C a 3S"C para proporcionar un compuesto 1S-e. El compuesto 1So6 se
10 reacciona con cloruro de p-nitrofenilsulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano a una temperalura entre lO°C a 2SoC para proporcionar enantiómero R de éster del ácido p-nitrofenilsulfónico (nosilato) de piridina-1 ,3,4-tiadiazol como compuesto 15-f.
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Esquema-16
[009S) Según el esquema-16, pirimidina-2-carbonilctoruro (obtenido a partir de 2-cianopirimidina usando hidróxido sódico acuoso '1 tratamiento posterior con tionilcloruro en tolueno) se reacciona con enantiómero R de hidrazida de ácido O-láctico protegido por TBoMS (1S-b). en tolueno a una temperatura 10·C a 1S0C durante 1 hora para proporcionar el oompuesto 16-a. El compuesto 16-a se cicliza al reaccionar con reactivo 20 de Lawesson en THF a temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto 16-b de pirimidinil-1.3.4tiadiazolilo protegido por TBoMS. El grupo TBoMS es quitado usando 2 N de ácido clorh ldrico acuoso en acetonitrilo a temperatura 2SoC a 3S"C para proporcionar un compuesto 16-c. que se reacciona con cloruro de p-nitrofenilsulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano a una temperatura entre O"C '1 S"C para proporcionar (nosilato) de éster del ácido (R)-p-nitrofenilsulfónico quiralmente puro de pirimidina-1,3,4
2S tiadiazol como el compuesto 16-<1.
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Esquema-17
[0096J Según el esquema-17; (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-2'-O-trietilsilil-12, 11{oxicarbonil-{E-(N-hidroxi)-carboxamidino]metileno}-eritromicina A (17-a) se reacciona con bromuro de trietilbencilamonio (generado in situ mediante la mezcla de bromuro de bencilo y trietilamina en tetrahidrofurano) en presencia de tetrahidrofurano de hidróxido potásico en polvo a una temperatura que varra de 20° a 35°C, para proporcionar el correspondiente compuesto 17-b de macrólido de amidoxima de éter de bencilico.
[0097) Altemativamente, el compuesto 17-b se prepara al reaccionar macrólido 17-a de amidoxima con bromuro de bencilo en presencia de una base tal como hidruro de potasio o carbonato potásico o I-butóxido de potasio en presencia de catalizador de transferencia de fase tal como éter 18-corona-6 en un solvente tal como tolueno o xileno o acetona o etil metil cetona a una temperatura que varia de 20°C a 35°C
{0098} El compuesto 17-b es oxidado bajo condición estándar usando especies de oxidación sea NCS o DMS (reactivo de Kim Corey) o con reactivo de periodinano de Dess-Martin, en un solvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo a una temperatura que varra de -50'C a 10°C para proporcionar un compuesto 17-c de cetólido de amidoxima de éter bencl1ico. El compuesto 17-c se fluora al reaccionar con agente fluorante tal como N-Fluorodibencenosulfnimida (NFSI) o flúor selecto, en presencia de base tal como t-butóxido de litio o t-butóxido de sodio en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o N,N-<limetilacetamida (DMAc) o tetrahidrofurano (THF), a una temperatura que varra de _40° a O°C para proporcionar el correspondiente compuesto 17-d de cetólido fluorado, que es además sometido a hidrogenólisis utilizando 20% de hidróxido de paladio o 10% de paladio en carbono o una mezcla de los mismos y en presencia de fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno bajo presión en el solvente tal como metanol o etanol o acetato de etilo o mezcla de los mismos a una temperatura que varia de 20°C a 50°C para proporcionar el compuesto 17-e de cetólido fluorado.
Procedimiento general para síntesis de cetólidos de la invención:
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Esquema-18
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5 [01001 Según el esquema-18, el compuesto de amidoxima de fórmula 18-a, se reacciona con bromuro racémico o bromuro enantioméricamente puro apropiado, mesilato, tosilato o derivado de nosilato de fórmula 18-b en presencia de base orgánica adecuada tal como hidruro de potasio o tertbutóxido de potasio o base inorgánica tal como hidróxido potasico con catalizador de transferencia de fase tal como éter 18-corona-6 en un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura que varía de -10°C a sooC para proporcionar
10 derivado de éter de fórmula 18-c.
[0101} Es después oxidado bajo condiciones de oxidación de Corey-Kim (hechas de NCS y DMS) o con reactivo de periodinano de Dess-Martin, en un solvente adecuado tal como didorometano o didoroelano o cloroformo, a una temperatura que varia de -5Q°C a 1Q°C para proporcionar un cetólido protegido por 2'-0
15 trielilsililo de fórmula 18-d.
[0102} Es sucesivamente reaccionado con agente de des protección de sililo adecuado tal como piridinahidrogenonuoruro, fluoruro de tetrabutilamonio, ácido clorhldrico acuoso, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo o telrahidrofurano o dioxano a una temperatura que varia de O°C a 40°C para proporcionar
20 derivado de cetólido de fórmula (18-e).
[0103) Opcionalmente, el cetólido de fórmula 18-e (cuando el anillo a soporta un sustituyente como Boc-NH) se trata con piridina-hidrogenofluoruro o ácido trifluoroacético en acetonitrilo para proporcionar derivado de amino correspondiente.
[0104) Opcionalmente, el compuesto 18-e (cuando el anillo a soporta un sustituyente como 08n) está sujeto a hidrogenólisis usando paladio en carbono bajo presión de hidrógeno en el solvente tal como metanol para proporcionar el derivado de hidroxilo correspondiente.
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Esquema-19
[0105) Según el esquema-19, el compueslo 19-a de amidoxima, se reacciona con bromuro, mesiralo, tosilalo
o derivado de nosilalo enanlioméricamente puro o racémico apropiado de heteroarilo de fórmula 19-b en presencia de una base orgánica adecuada tal como hidruro de potasio o tertbutóxido de potasio o base inorgánica tal como hidróxido pOlásico con catalizador de transferencia de fase tal como éter 18-corona-6 en
15 un solvente adecuado tal como tolueno a una temperatura que varia de -10·C a SOQC para proporcionar el correspondiente derivado de éter de fórmula 19-c,
[0106} Que es luego reaccionado con agenle de desprotección de sililo adecuado tal como piridinahidrogenofluoruro, fluoruro de tetrabutilamonio, ácido clorhldrico acuoso, en un solvente adecuado lal como 20 acelonitrilo o telrahidrofurano o dioxano a una temperatura que varia de O°C a 40°C para proporcionar el 19d
[0107J Adicionalmente, el compueslo 19-d' se prepara en una manera similar reaccionando 19-a con 19-b' para proporcionar 19-c" seguido de conversión de 19-c' a 19-d',
25 [0108J Opcionalmente, el compuesto 19-<1 o 19-<1' (cuando el anillo Q soporta un sustituyente como Boc-NH o di-Boc-N) se trata con piridina-hidrogenofluoruro o ácido trifluoroacélico en acelonitrilo para proporcionar derivado de amino correspondiente.
30 [0109} Opcionalmente, el compuesto 19-<1 o 19-d' (cuando el anillo Q soporta un sustituyente como 08n) está sujeto a hidrogenólisis usando paladio en carbono bajo presiórl de hidrógeno en solvente tal como metanol para proporcionar el derivado de hidroxilo correspondiente.
EXPERIMENTAL
Preparación 1: 2-15-Bromometil-isoxazol-3-ilI-piridina
Fase-1 : Piridin-2-imidoil cloruro
5 [0110) Una mezcla de etiI2-pirid in-aldoxima (15 gm) y N-clorosuccinamida (25 gm) en DMF (30 mi) se agitó a 30"C durante un periodo de 2 h. La mezcla reactiva fue extinguida con agua enfriada con hielo (150 mi). La suspensión fue filtrada y el sedimento húmedo lavado con pequeña cantidad de agua para proporcionar el compuesto del título puro en cantidad de 7 gm (55%) como un sólido blanco. Masa: mIz: 157 (M+1 )
F ase-2: 2-(5-Etoxicarbonil-isoxazol-3 -ill-pitid ina:
[0111) A una mezcla de piridin-2-imidoil cloruro (15 gm), trietilamina (25 mi) en tolueno (150 mi) se añadió etil propiolato (10 gm) agitado a 30"C durante un periodo de 0,5 h. La reacción fue monitoreada por TLC. La
15 mezcla reactiva fue extinguida con agua (100 mi). Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. Se evaporó al vado para proporcionar una masa bruta. Masa bruta fue purificada usando cromatografia en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 8.2 gm (62%) como un líquido. El compuesto se caracterizó por RMN de protón. H1_RMN (CDCh>&: 1.39-1.42 (t; 3H), 4.41-4.46 (q; 2H), 7.34-7.37 (m; 1H), 7.55 (s; 1H), 7.78-7.82 (dt; 1H), 8.08-8.1 (d; 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
F ase-3: 2-(5-H idroximetil-isoxazol-3-i Il-piridina:
[0112) A una mezcla de 2-(5-Etoxicarbonil-isoxazol-3-il)-piridina (6.5 gm), en etanol (80 mi) se añadió
25 borohidruro de sodio (2 gm) en lotes a 30"C. Se agitó a 30·C durante un periodo de 1.5 h. La reacción fue monitoreada por TLC. Tras el consumo de la materia prima, se añadió la solución de cloruro amónico acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y concentradas bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo en la cantidad de 7,7 gm. Se purificó usando cromalografía en columna de gel de sílice para dar el compueslo del litulo en una canlidad de 4,5 g (85%) como sólido blanco mate. H1_RMN (DMSO)S: 4.61-4.63 (d; 2H), 5.68-5.71 (1; 1H), 6.86 (s; 1H), 7.46-7.49 (m; 1H), 7.90 -7.94 (m; 1H), 7.98-8.0 (d; 1 H), 8.68-8.69 (d, 1 H).
Fase-4: 2-(5-Metanosulfoniloximetil-isoxazol-3-in-piridina:
35 [0113) A una mezcla de 2-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-piridina (4,0 gm), y trietilamina (6,5 mi) en diclorometano (40 mi) se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,8 mi) a O°C. La mezcla reactiva se agitó a O"C durante un periodo de 1 h. La reacción fue extinguida por adición de agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (40 mi X 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso seguido de agua y se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en cantidad de 5,1 gm (84%) como un semisólido, que fue usado sin purificación para la reacción siguiente
Fase-S: 2-(5-Bromometil-isoxadiazol-3-ill-piridina:
45 [0114) Una mezcla de 2-(5-Metanosulfoniloximetil-isoxazol-3-il)-piridina (5.0 gm), bromuro de litio (3.4 gm) en acetona (50 mi) fue agitada a temperatura de reflujo sobre un periodo de 2 h. La mezcla reactiva fue evaporada al vacio para proporcionar una masa bruta, que fue triturada con agua helada (50 mi) para proporcionar una suspensión. La suspensión fue filtrada en la succión para dar el compuesto del titulo en una cantidad de 3,1 gm (85'%). Masa: mIz: 255.1 (M+2).
Preparación 2: 2-13-Bromometil-isoxazol-5-ill-pirimidina:
55 Fase-1: 2-(3-Etoxicarbonil-isoxazol-5-ill-pirimidina:
[0115) A una mezcla de 2-etinil-pirimidina (28 gm) y etilclorooxamidoacetato (45 gm) en tolueno (340 mi) se añadió trietilamina (42 mi) a 90"C, y se agitó durante 0,5 h. La reacción fue controlada por TLC. La reacción se dejó enfriar a 30"C y se añadió agua. Las capas orgánicas fueron separadas. La capa orgánica fue evaporada al vacío y la masa bruta fue triturada con n-hexano. La suspensión fue filtrada y el sedimento húmedo lavado con poca cantidad de n-hexano para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 35,1 gm (59%) como un sólido de color crema. Masa: mIz: 220.1 (M+1)
65 Fase-2: 2-(3-Hidroximetil-isoxazol-5-ill-pirimidina: [0116) A una mezcla de 2-(3-etoxicarbonil-isoxazol-5-il)-pirimidina (35 gm) en 2:1 vlv de mezcla etanol :THF (525 mi) se añadió borohidruro de sodio (7,5 gm) en cantidades a O"C. Se agitó a una temperatura de 30"C durante un periodo de 4 h. La mezcla reactiva fue evaporada al vacio para proporcionar un residuo y al residuo, se añadió (150 mi). La suspensión fue extra ida con acetato de etilo (4,5 IIr). Las capas orgánicas
5 combinadas se lavaron con agua y concentraron bajo vacio para proporcionar masa bruta en una cantidad de 23 gm, que fue recristalizada de etanol para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 15,1 gm (53%) como sólido amarillo pálido. Masa: mIz: 178.1 (M+1 )
10 Fase-3: 2-(3-Metanosulfoniloximetil-isoxazol-5-ilrpirimid ina:
[0117] A una mezcla de 2-(3-Hidroximetil-isoxazol-5-il)-pirimidina (14 gm) y trietilamina (22 mI) en el diclorometano (400 mi), se añadió cloruro de metanosulfonilo (7.2 mi) a O"C. La mezcla reactiva se agitó a O"C durante un periodo de 0,5 h. La reacción fue extinguida por adición de agua y las capas fueron
15 separadas. La capa organica fue evaporada bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 19,7 gm (97,7%) como un sólido amarillo. Este fue usado como tal para la reacción siguiente.
Fase-4: 2-(3-Bromometil-isoxazol-5-il)-pirimidina:
20 [0118) Una mezcla de 2-(3-Metanosulfoniloximetil-isoxazol-5-il}-pirimidina (19 gm), bromuro de litio (13 gm) en acetona (190 mi) se agitó a una temperatura de 30°C durante un periodo de 2 h. La reacción fue controlada por TLC. La mezcla reactiva fue evaporada al vacio para proporcionar una masa bruta que tras la agitación con agua (150 mi) proporcionó la suspensión. La filtración de suspensión bajo succión alcanzó el compuesto del título en una cantidad de 15,2 gm (75,3%) como un sólido.
25 Masa: mIz: 239,9 Y 241,9(M+1)
Preparación 3: 2-f5-Bromometil-1 ,3.4-tiadiazol-2-il)-piridina:
Fase-1: hidrazida de ácido piridin-2-carboxilico:
30 [0119) Una mezcla de etil piridin-2-carboxilato (90 gm) e hidrazina (60 gm) en etanol (400 mi) se agit6 a 80°C durante un periodo de 4 h. El solvente fue evaporado al vacío para proporcionar una masa bruta. La masa bruta se agitó con éter dietilico y la suspensión se filtró y el sedimento húmedo se lavó con poca cantidad de etanol (50 mi) para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 76 gm (93%) como un sólido
35 blanco. Masa: mIz: 138 (M+1 ).
Fase-2: 2-(5-Etoxicarbonil-1 34-tiadiazol-2-ill-piridina:
40 [0120) A una mezcla de hidrazida de ácido piridin-2-carboxílico (76 gm), trietilamina (155 mi) en diclorometano (600 mi) se añadió mono etil oxalil cloruro (80 gm) durante un periodo de 0,5 h a O"C. La mezcla reactiva se agitó durante 2 h. La reacción fue apagada por adición de agua (100 mi), las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 mi). La capa orgánica fue evaporada al vacio para proporcionar masa bruta en una cantidad de 110 gm. A una masa bruta
45 en tetrahidrofurano (500 mi) se añadió reactivo de Lowesson (208 gm) y la mezcla se agitó a 60"C durante un periodo de 4 h. El solvente fue evaporado y la masa bruta fue triturada con una mezcla de éter de diclorometano. La suspensión fue filtrada y el sedimento húmedo lavado con poca cantidad de metanol (100 mi) para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 45 gm (35 % después de 2 fases) como un sólido blanco mate.
50 H' -RMN (CDCh)o: 1.37-1.38 (t; 3H), 4.30-4.38 (q; 2H), 7.51-7.54 (m; 1H), 7.89-7.92 (m; 1H), 8.26-8.28 (d; 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). Masa: mIz: 236 (M+1 ).
Fase-3: 2-(5-Hidroximetil-1 34-tiadiazol-2-ill-piridina:
55 [0121) A una mezcla de 2-(5-Etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il}-piridina (8 gm) en etanol (80 mi), se añadió borohidruro de sodio (2,51 gm) en cantidades a 30"C. Se agitó a 30"C durante un periodo de 2 h. El solvente fue evaporado al vacio para proporcionar una masa bruta. A la masa bruta, se añadió agua (100 mi) y se extrajo con diclorometano (200 mi X 2), Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se
60 concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 6,1 gm (92%). H' -RMN (CDCb) o: 4.87-4.88 (d; 2H), 6.264-6.26 (bs; 1H), 7.54-7.57 (m; 1 H), 7.98-8.02 (m; 1H), 8.22-8.24 (d; 1H). 8.67 (d, 1H). Masa: mIz: 194 (M+1).
Fase-4: 2-(5-Metanosulfoniloximetil-1 3 4-tiadiazol-2-ilrpiridina:
[0122) A una mezcla de 2-(5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il}-piridina (6 gm), y trietilamina (13,1 mi) en diclorometano (150 mi) se añadió metanosulfonilcloruro (5,31 gm) a a"c. La mezcla reactiva se agitó a O"C durante un periodo de 1 h. La reacción fue extinguida por adición de agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (50 mi X 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución
5 de bicarbonato sódico acuoso seguido de agua y se evaporó bajo 'lacio para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 7,5 gm (88%) como aceite. Masa: mIz: 272 (M+1 ).
Fase-S: 2-(5-Bromometil-1 34-tiadiazol-2-ill-piridina:
[0123) Una suspensión de 2-(5-metanosulfonuloximetil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}-piridina (7,5 gm), bromuro de litio (3,84 gm) en acetona (75 mi) fue agitada a temperatura de reflujo durante un periodo de 1 h. La reacción fue controlada por TLC. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío para proporcionar una masa bruta. La masa bruta se agitó con agua enfriada con hielo para proporcionar una suspensión. El sólido fue filtrado bajo
15 succión para dar el compuesto dellítulo en una cantidad de 6,5 gm (92'%) como un sólido pardusco claro. H1_RMN (CDCb) 8: 5.16 (s; 1H), 7.57-7.6 (m; 1H), 8.01-8.04 (m; 1H), 8.24-8.26 (d; 1H), 8.69-8.7 (d, 1H); masa: mIz: 255 (M-1).
Preparación 4: 2-Bromomelil-5-isoxazol-3-il-pirimidina:
Fase-1: 2-Metil-5-formil-pirimidina:
[0124) A una mezcla de sal de diperclorato de vinamidio (310 gm, preparada según el procedimiento descrito en Collection Czechoslov Chem. Commun. Vol. 30,1965) e hidrocloruro de acetamidina (106 gm) en
25 acetonitrilo (2.5 L) a 30"C se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso plv 50% (96,8 gm disuelto en 97 mi agua) gota a gota durante un periodo de 2 h bajo agitación. La suspensión se agitó durante 3 h yel pH de la mezcla reactiva fue ajustado a 7 por adición de ácido acético (-147 mi). El sólido fue filtrado y lavado con acetonitrilo (750 mi). El filtrado fue evaporado al 'lacio para proporcionar un residuo. El residuo se agitó con agua (750 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (300 mi X 5). Las capas fueron separadas y la capa organ ica se evaporó para proporcionar compuesto del título en una ca ntidad de 52 gm (52%) como un sólido de fusión baja. H1RMN: (DMSO-ds) ¿¡ 11 .08 (bs; 1 H), 10.08 (s; 1H), 9.09 (s; 2H), 2.69 (s, 3H).
Fase-2: 2-Metil-pirimidina-5-carbaldehído oxima:
35 [0125) A una mezcla de 2-metil-5-formil-pirimidina (180 gm) e hidrocloruro de hidroxitamina (128 gm) en 50% '11'1 metanol acuoso (3600 mi) se añadió carbonato de sodio (94 gm). La mezcla reactiva se agitó a 30"C durante 0,5 h. La suspensión resultante fue enfriada y filtrada a -10"C para proporcionar isómero único de compuesto del titulo en una cantidad de 113,5 gm (56%) como un sólido. H1NMR: (DMSO-d6) 8 11.64 (s; 1 H), 8.83 (s; 2H), 8.14 (s; 1 H), 2.60 (s, 3H). Otro procesamiento del filtrado tal como evaporación y eliminación de sal, proporcionó una mezcla de isómeros en una cantidad de 51 gm que se puede usar para la reacción siguiente.
Fase-3: 2-Metil-5-í5-trimetilsililetinil-isoxazol-3-ill-pirimidina:
45 [0126) A una solución de 2-metil-pirimidina-5-carbaldehído oxima (145 gm) en DMF (435 mi) se añadió Nclorosuccinamida (169,6 gm) en partes a 30"C durante 0,5 h. Cuando la TLC indicó finalización de la reacción, se añadió éter dielílico (1450 mi). La mezcla reactiva se enfrió a -5" a O"C. A una mezcla reactiva enfriada, se añadió trietilamina (589 mi) seguida de trimetilsililacetileno (450 mi). La mezcla se agitó a -5"C durante 1 h adicional. El sólido separado se filtró por succión. El filtrado fue lavado con agua (300 mi X 4) seguido de solución de solución salina (500 mI) y la capa orgánica fue concentrada bajo vacío para proporcionar un sólido en una cantidad de 158 gm que fue usada como lo es en otra reacción.
Fase-4: 2-Metil-5-isoxazol-3-il-pirimidina:
55 [0127] A una mezcla de 2-metil-5-(5-trimetilsililetinil-isoxazol-3-il)-pirimidina (158 gm) en metanol (1450 mi) se añadió bicarbonato de sodio (177 gm). La mezcla reactiva se agitó a 40"C hasta 1 hora. La mezcla reactiva fue filtrada. El sólido obtenido fue lavado con acetato de etilo y el filtrado fue evaporado al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se agitó con agua (800 mI) y se extrajo con diclorometano (500 mi X 3). Las capas fueron separadas y la capa orgánica se evaporó para proporcionar un residuo (133 gm) que con cromatografía en columna de gel de silice ofreció el compuesto del título en una cantidad de 79 gm en un rendimiento de 46,4'% después de tres fases. H1NMR: (DMSO-ds) ¿¡ 9.15 (s; 2H), 9.09 (d; 1H), 7.27 (d; 1 H), 2.67 (s, 3H); masa: mIz: 162 (M+1).
65 Fase-S: 2-Bromometil-5-isoxazol-3-il-pirimidina:
- 5
- [0128) Una mezcla de 2-metil-5-isoxazol-3-il-pirimid ina (30 gm) , N-bromosuccinamida (49 .8 gm), y 98°!o peróxido de benzoilo (13.54 gm) en tetracloruro de carbono (1200 mi) se calentó a una temperatura de 75"C. La mezcla reactiva se agitó a 75"C durante 24 h. La mezcla reactiva se filtró bajo succión a una temperatura de 25"C a 35"C. El sólido se lavó con tetracloruro de carbono (400 mi). El filtrado se lavó con solución de bicarbonato sód ico acuoso saturado (400 mi X 2) Y se evaporó al vacio para proporcionar un material bruto (52 gm) que con cromatografia en columna de gel de silice alca nzó el compuesto deseado en una cantidad de 14 gm (40%), compuesto de dibromo en cantidad de 16.8 gm y materia prima 6.5 gm. H' NMR : (DMSO-d6)O 9.30 (s; 2H), 9.13 (s ; 1H), 7.32 (d; 1H), 4.74 (s, 2H).
- 1O
- Pre para ción 5: 2-d i -Iterc-butiloxi< a rboni n-a mi no-Si2-brom ometi I-piridin -6-i n-piri dina:
- F ase-1 : 2 -Di-Iterc-butiloxi-carbonill-a mino-6-tributilestan il-pirid ina:
- 15 20
- [0129) A una solución de 2-bromo-6-N ,N-d i-t-butiloxi-carbonil-amino-pirid ina (13 gm) en dimetoxietano (260 mi) se añad ió hexabutildiesta nano (20.21 gm) , seguido de palladio-tetrakis(trifen ilfosfina) (2,01 gm) a 25" C, y la mezcla resulta nte fue desgasificada dura nte 30 mino La mezcla reactiva fue calentada bajo ag itación a una temperatura de 80" C durante 24 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró a través de celita . El filtrado fue agitado con agua (250 mi) y extra ído con acetato de etilo (150 mi X 3). El extracto orga nico combinado fue lavado con agua (100 mi X 2), secado por Na2S04. La evaporación de solventes al vacío ofreció el producto del titulo como un aceite (17 ,8 gm) en un rend imiento del 87 %, que fue usado como tal para la reacción siguiente. Masa: mIz (M+H) : 584.1
- 25
- Fase-2: 2-Di-(terc-butiloxi-carbonill-amino-6-(2-formil-piridin-6-in-piridina :
- 30 35
- [0130) Una suspensión de 2-di-(terc-butiloxi-carbonil)-amino-6-tributilstannil-piridina (15 ,3 gm), 2-bromopiridina-6-carbaldeh ido (7,0 gm) , trietilamina (10.60 gm) , paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (1 ,51 gm) y cloruro de litio (2,9 gm), en tolueno (140 mi), fue desgasificada dura nte 0,5 horas a 25"C. La suspenSión se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró a través de celita . El filtrado fue agitado con agua (250 mi) y extraído con acetato de etilo (100 mi X 2). Los extractos orga nicos combinados fueron secados por Na2S04 , y evaporados al vacío. La masa bruta resulta nte fue purificada usando cromatografia de columna de gel de silice (acetato etilo I hexano) para producir el compuesto del titulo en una cantidad de 2,0 gm en un rend imiento de 19,1 %. Masa mIz (M+H): 400.1 .
- Fase-3 :2-Di-{terc-butiloxi-carbonilramino-6-{2-hidroxi-metil-piridin-6-ilrpiridina :
- 40 45
- [0131 ) Una solución de 2-di-(terc-butiloxi-carbon il)-amino-6-(2-formil-pirid in-6-il)-piridina (1 ,9 gm) en mezcla de tetrah idrofurano : metanol (1:1 ,20 mi) fue tratada con borohidruro de sodio (200 mg) en partes a una temperatura entre 25"C a 35"C. Como el TLC mostró el consumo completo de materia prima , se concentró al vac io. La masa bruta se agitó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2) . El extracto argén ieo combinado fue lavado con solución de bicarbonato sód ico saturado (25 mi X 2) seguido de solución de solución salina (25 mi). La capa orgán ica se secó por Na2S04 , y se concentró al vacío para proporcionar una masa bruta . Se purificó usando cromatog rafia de columna de gel de silice (acetato etilo I hexano) para ofrecer el compuesto dellitulo en una cantidad de 1,5 gm en un rendimiento del 79%. Masa: mIz: (M+ Hf: 402.1.
- Fase-4 : 2-Di-(terc-butiloxi-carbonill-amino-6-(2-metanosulfoniloxi-metil-piridin-6-ill-pirid ina:
- 50 55
- [0132) Una solución de 2-di-(terc-butiloxi-carbonil)-amino-6-(2-hidroxi-metil-pirid in-6-il)-piridina (1.5 gm) y trietilam ina (1.13 gm) en diclorometano (15 mi) se enfrió a -5" C y se trató con cloruro de metanosulfon ilo (0.395 gm) . Cuando TLC mostró la finalización de la reacción , se añadió agua (10 mi) segu ido de diclorometano (50 mi). La capa orgánica se separó y lavó con agua (25 mi X 2) , se secó por Na2S0-4 , y se concentró al vacio para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 1,6 gm en un rendimiento del 90%, que fue usado como tal pa ra la reacción siguiente. Masa: mIz: (M+1): 480.1.
- Fase-S : 2-di-lterc-butiloxi-carbonill-amino-6-{2-bromometil-piridin-6-ill-pirid ina:
- 60 65
- [O 133) U na suspen sión de 2-d i-(terc-butiloxi-carbon il)-am ino-6-(2 -metanosulfon iloxi-metil-pirid in-6-il )-pirid ina (1.6 gm) y bromuro de litio (435 mg) en acetona (17 mi) se calentó a una temperatura de reflujo durante 3 horas. Cuando TLC mostró la fi nalización de reacción, la mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró bajo succión y se concentró al vacio. El residuo obtenido se ag itó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi X 2). Los extractos orgán icos combinados se lavaron con solución de solución salina saturada (25ml), y se secaron por Na2S04 . La capa orgánica fue concentrada al vacío para
proporcionar una masa bruta, que se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice (acetato etilo I hexano) para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 1,1 gm en un rendimiento del 70%. Masa: mIz (M+H ): 465.2.
5 Preparación 6: fRSl-2-{5.(1-Bromoetill-isoxazol-3-ill-piridina
Fase-1: cloruro de piridin-2-imidoilo
[0134) Una mezcla de piridin-2-carbaldehido-oxima (15 gm) y N-clorosuccinamida (25 gm) en DMF (30 mi) se agitó a 300 C durante un periodo de 2 h. La mezcla reactiva se extinguió con agua helada (150 mi). La suspensión se filtró y el sedimento húmedo se lavó con una pequeña cantidad de agua para proporcionar el compuesto del titulo puro en una cantidad de 7 gm (55%) como un sólido blanco. Masa: mIz: 157 (M+1 )
15 Fase-2: 2-(5-Etoxicarbonil-isoxazol-3-ill-piridina
[0135) A una mezcla de cloruro de piridin-2-imidoilo (15 gm), trietilamina (25 mi) en tolueno (150 mi) se añadió propiolato de etilo (10 gm) agitado a 30" C durante un periodo de 0.5 h. La reacción fue controlada por TLC. La mezcla reactiva fue extinguida con agua (100 mI). Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada por sulfato de sodio. Se evaporó al vacio para proporcionar una masa bruta. La masa bruta fue purificada por cromatografia en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 8.2 gm (62% ) como un liquido. H' -NMR (CDCh)o: 1.39-1.42 (t; 3H), 4.41-4.46 (q; 2H), 7.34-7.37 (m; 1H), 7.55 (s; 1H), 7.78-7.82 (dt; 1H), 8.08-8.1 (d; 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
F ase-3: 2-( 5-Hidroximelil-isoxazol-3-i I-piridina
[0136) A una mezcla de 2-(5-Etoxicarbonil-isoxazol-3-il)-piridina (6.5 gm), en etanol (80 mi) se añadió borohidruro de sodio (2 gm) en lotes a 300 C. Se agitó a 300 C durante un periodo de 1.5 h. La reacción fue controlada por TLC. Tras el consumo de éster etílico, solución de cloruro amónico acuoso fue añadida. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. Las capas organ icas combinadas se lavaron con agua y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 7,7 gm. Se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice para ofrecer el compuesto dellitulo en una cantidad de 4,5 g (85%) como un sólido blanco mate.
35 H'-NMR (DMSO)o: 4.61-4.63 (d; 2H), 5.68-5.71 (t; 1H), 6.86 (s; 1H), 7.46-7.49 (m; 1H), 7.90 -7.94 (m; 1H), 7.98-8.0 (d; 1 H), 8.68-8.69 (d, 1 H).
F ase-4: 2-( 5-formil-isoxazol-3-ill-pirid ina
[0137) A una mezcla de 2-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-piridina en diclorometano (30 mi) se añadió reactivo de periodanano de Des-Martin (15% solución en DCM, 51 mi) a 300 C. La mezcla reactiva se agitó a 300 C durante un periodo de 0,5 h. L;¡¡ re;¡¡cción fue control;¡¡d;¡¡ por TLC. La reacción f1,Je exting1,Jida por adición de
1:1 tiosulfato de sodio y solución acuosa de bicarbonato de sodio. Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue evaporada bajo vacio para
45 proporcionar el aldehído del titulo en una cantidad de 3 gm (cuantitativo). H' -NMR (CDCh)O: 7.61 (s; 1H), 7.66-7.7 (t; 1H), 7.98-8.1 (d; 1H), 8.68-8.7 (d; 1H), 10. 01 (s, 1H).
F ase-S: (RS}-2-(5-( 1 -H idroxietill-isoxazol-3-ill-pirid ina
[0138) A una mezcla de 2-(5-formil-isoxazol-3-il)-piridina (3 gm) en THF (30 mi) se añadió yoduro de metil magnesio (19 mi, solución 1.4 M en THF) a 00 C durante un periodo de 15 minutos. La reacción se agitó durante 1,5 h Y se controló por TLC. La reacción se extinguió por adición de solución de cloruro amónico acuoso (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi X 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y evaporadas bajo vacio para proporcionar 1,9 gm de masa bruta, que fue purificada
55 usando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un compuesto del titulo en una cantidad de 1,0 gm (42%) como un sólido. H'-NMR (CDCh)O: 1.62-1.64 (d; 3H), 3.14 (s; 1H), 5.04-5.07 (q; 1H), 6.86 (s; 1H), 7.33-7.36 (m; 1H), 7.77
7.81 (dt; 1H), 8.03-8.05 (d; 1H), 8.66-8.68 (d, 1H).
Fase-6: (RS}-2-(5-(1-Bromoetil}-isoxazol-3-ilrpiridina
[0139) A una mezcla de (RS)-2-(5-(1-hidroxi-etil)-isoxazol-3-il)-piridina (0.9 gm), y trifenilfosfeno (1,77 gm) en diclorometano (20 mi) se añadió carbontetrabromuro (6 gm) a 00 C. La mezcla reactiva se agitó a 300 C durante un periodo de 2,5 h. La reacción fue controlada por TLC. La reacción se extinguió por adición de
65 agua y las capas fueron separadas. El extracto orgánico combinado se lavó con solución salina y se evaporó bajo vacío para proporcionar la masa bruta de 1.7 gm que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 0,8 gm (65%). H1
_NMR (CDCI3)O: 2.09-2.11 (d; 3H), 5.2-5.25 (q; 1H), 6.94 (s; 1H), 7.32-7.36 (m; 1H), 7.76-7.81 (m; 1H), 8.05-8.08 (t; 1H), 8.66-8.67 (d, 1H); masa: M+1 = 254.1.
Pre paración 7: (RS )-2-í3-í 1-bromo-eti Il -i soxazol-S-i I l-piri midina
Fase-1 : 2-(3-Etoxicarbonil-isoxazol-5-il-pirimidina
[0140) A una mezcla de 2-etinil-pirimidina (28 gm) y etilclorooxamidoacetato (45 gm) en tolueno (340 mi) se añadió trietilamina (42 mi) a 90Q C, y se agitó durante 0.5 h. La reacción fue controlada por TLC. La reacción se dejó enfriar a 30" C y se añadió agua. La capa organica fue separada. El solvente fue evaporado al vacío y la masa bruta fue triturada con n-hexano. La suspensión fue filtrada y el sedimento húmedo fue lavado con poca cantidad de n-hexano para proporcionar compuesto del título en una cantidad de 35,1 gm (59%) como
15 un sólido de color crema. Masa: mIz: 220.1 (M+1).
F ase-2: 2-(3-( 1-0xo-etill-isoxazol-5-iI )-pirimidina
[0141) A una mezcla de THF: tolueno (6,5 mi: 5 mi) se añadió trietilamina (16.3 mi) seguida de yoduro de metil magnesio (28.6 mi, solución 1.4 M en THF) a OQ C. A la mezcla reactiva, se añadió 2-(3-etoxicarbonilísoxazol-5-il)-pirimidina (2.0 gm) disuelta en tolueno (35 mi) a O· C durante un periodo de 15 minutos. La reacción se agitó durante 2 h .. Se extinguió por adición de 1 N de ácido clorhídrico acuoso (43 mi). Se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de bicarbonato sódico saturado
25 seguido de agua. La capa organica fue evaporada al vacío para proporcionar una masa bruta que tras la purificación usando cromatografía de columna de gel de sílice proporcionó el compuesto del título en una cantidad de 1,2 gm (70%) como sólido. H1NMR: (DMSO-d6)Q 9.00 (d; 2H), 7.62 (t; 1H), 7.41 (s; 1H), 2.63 (S, 3H).
Fase-3: (RS}-2-(3-(1-Hidroxietill-isoxazol-5-ill-pirimidina
[0142) A una mezcla de 2-(3-(1-0xo-etil)-isoxazol-5-il)-pirimidina (1 ,2 gm) en metanol (20 mi) se añadió boroh idruro de sodio (0 ,485 gm) en lotes a O" C. Se agitó a 30Q C durante un periodo de 2 h. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se agitó con agua y se extrajo con
35 acetato de etilo (25 mi X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato sódico acuoso seguido de agua y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 1,1 gm (91%). Se usó sin purificación para la reacción siguiente.
F ase-4: (RS }-2-(3-( 1 -Bromoetill-isoxazol-5-il}-pirimidi na
[0143) A una mezcla de (RS)-2-(3-(1 -hidroximetil)-isoxazol-5-il)-pirimidina (1.1 gm), en diclorometano (20 mi) se añOldió tetrOlbromuro de carbono (7,64 gm) segl,Jido de trifenilfosfina (1 ,8 gm) 01 O" C. La mezcla reOlctiva se agitó a OQ C durante 0,5 h Y a 30QC durante 2 h. La mezcla reactiva se evaporó al vacío para proporcionar l,Jna masa bruta, ql,Je con la cromatografía en coll,Jmna de gel de sílice ofreció el compuesto del título en una
45 cantidad de 0,7 gm (50%) como l,Jn sólido. H1NMR: (DMSO-d6)Q 8.96 (d; 2H), 7.59 -7.61 (t; 1H), 7.42 (s; 1H), 5.51 -5.56 (q; 1H), 2.01 -2.03 (d, 3H).
Pre paración 8: (RS )-2-[ S-{1-Bromoetill-1 ,3.4-ti adi azol-2 -i IJ -piridina
Fase-1: Hidrazida de ácido piridin-2-carboxílico
[0144) Una mezcla de etil piridin-2-carboxilato (90 gm) e hidracina (60 gm) en etanol (400 mi) se agitó a 80· C sobre l,Jn periodo de 4 h. El solvente se evaporó y proporcionó l,Jna masa brl,Jta. La masa se agitó con éter dielítico y la suspensión se filtró y el sedimento húmedo se lavó con una pequeña cantidad de etanol (50 mi)
55 para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 76 gm (93%) como un sólido blanco. Masa: mIz: 138 (M+1 ).
Fase-2: 2-(5-Etoxicarbonil-1 34-tiadiazol-2-ill-piridina
[0145) A una mezcla de hidrazida de ácido piridin-2-carboxítico (76 gm), trietilamina (155 mi) en diclorometano (600 mi) se añadió mono etil oxalilo cloruro (80 gm) durante un periodo de 0,5 h a O" C. La mezcla reactivOl se agitó d1,JfOlnte 2 h. LOI reOlcción fl,Je controlada por TLC. La reOlcción se extinguió por adición de agua (100 mi), las capas fueron separadas y la capa organica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 mi). La capa orgánica se evaporó al vacío para proporcionar la masa bruta 65 en una cantidad de 110 gm. A una masa bruta en tetrahidrofurano (500 mi) se añadió reactivo de Lowesson (208 gm) y la mezcla se agitó a 60" C durante un periodo de 4 h. El solvente se evaporó y la masa bruta fue
triturada con mezcla de éter de diclorometano. Se filtró la suspensión y el sedimento húmedo se lavó con una
pequeña cantidad de metanol (100 mi) para proporcionar el compuesto dellítulo en una cantidad de 45 gm
(35 % después de 2 fases) como sólido blanco mate.
H1_NMR (CDCh)&: 1.37-1.38 (t; 3H), 4.30-4.38 (q; 2H), 7.51-7.54 (m; 1H), 7.89-7.92 (m; 1H), 8.26-8.28 (d;
5 1H). 8.59-8.60 (d, 1H).
Masa: mIz: 236 (M+1).
Fase-3: 2-r5-(1-0xo-etill-1 34-tiadiazol-2-ilJ-piridina
10 [0146) A una mezcla de 2-(5-etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (2 gm) en THF(40 mi) se añadió yoduro de metil magnesio (15 mi, 1,4 M solución en THF) a -40Q C durante un periodo de 15 minutos. La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a -40Q C. Se extinguió por adición de solución de cloruro amónico acuoso (20 gm) y se agitó a O· C durante un periodo de 10 minutos. Se extrajo con acetato de etilo (100 mi X 2). Las capas organicas combinadas fueron lavadas con agua y evaporadas bajo vacío para proporcionar un
15 compuesto del título en una cantidad de 1,5 gm{86%) como sólido blanco mate. H1
_NMR (CDCI3)o: 2.84{s, 3H), 7.25-7.46{m, 1H), 7.86-7.9 (m; 1H), 8.39-8.41 (d; 1H), 8.67-8.68 (d, 1H); masa: mIz: 206 (M+1).
Fase-4: lRSr2-[5-l1-Hidroxietill-1 3 4-tiadiazol-2-ilJ-piridina
20 [0147) A una mezcla de 2-[5-{1-0xo-etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (1,5 gm), en metanol (25 mi) se añadió borohidruro de sodio (0,2 gm) en lotes a C. Se agitó durante un periodo de 2 h. La reacción fue
30Q controlada por TLC. El solvente se evaporó al vacío y se añadió agua (20 mi). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 mi X 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron bajo 25 vacio para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 1.0 gm (67'%). Se usó sin purificación para la reacción siguiente. Masa: mIz: 208 (M+1).
Fase-5: lRSr2-[5-{1-Metanosulfoniloxi-etil}-1 3 4-tiadiazol-2-ilJ-piridina
30 [0148] A una mezcla de (RS)-2-(5-(1-hidroxi-etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (1 ,0 gm), y trietilamina (2 mi) en diclorometano (50 mi) se añadió cloruro de melanosulfonilo (O,9 gm) a -10·C. La mezcla reactiva se agitó durante un periodo de 1 h. La reacción fue apagada por adición de agua y las capas fueron separadas. Capa acuosa fue extra ida con diclorometano. La capa organica combinada se lavó con bicarbonato sódico acuoso
35 seguido de agua y se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 1.0 gm (73%) como un aceite. Masa: mIz: 286 (M+1).
Fase-6: lRS}-2-r5-(1-Bromoetill-1 3 4-tiadiazol-2-ilJ-piridina
40 [0149) Una mezcla de {RS)-2-[5-{1-Metanosulfoniloxi-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il]-piridina (1 ,O gm), bromuro de litio (0,5 gm) en ;¡¡ceton;¡¡ (20 mi) fue agitada a refh,ljo dt,lrante t,ln periodo de 1 h. La mezcla reactiv;¡¡ se evaporó al vacío para proporcionar una masa bruta. La masa bruta se agitó con agua helada y se extrajo con diclorometano (50 mi X 2). La capa organica combinada fue evaporada bajo vacío para ofrecer el compuesto
45 del título en una cantidad de 0.8 gm (85%) como aceite. H1_NMR (CDCh)8: 2.2 (d; 2H), 5.51-5.57 (q; 1H), 7.38-7.41 (m; 1H), 7.83-7.87 (m; 1H), 8.32-8.34 (d; 1H), 8.63-8.64 (d, 1H); masa: mIz: 272 (M+2).
Preparación 9: (R)-2-[5.(1-Metanosulfoniloxi~til)-1 34-tiadiazol-2-ilJ-piridina
Fase-1: lR}-2-15-l1-Hidroxi-etil}-1 3 4-tiadiazol-2-ilJ-piridina
[0150) A una mezcla de (RS)-2-{5-(1-hidroxi-etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (7,5 gm), y N,N-<limetil aminopiridina (0,5 gm) y se añadió acido (R)-O-acetil-mandélico (7,1 gm), se añadió a diclorometano (150 mi)
55 a -10·C una solución de diciclohexilcarbodimida (11 ,19 gm) en el diclorometano (25 mi). La mezcla reactiva se agitó durante un periodo de 1 h. La mezcla reactiva fue filtrada bajo succión y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografia en columna de gel de sílice para proporcionar una mezcla de dos diastereómeros en una cantidad de 10,0 gm como un semi-sólido. La proporción de HPLC de diaslereómero 2: diastereómero 1: 42.46:42.11 .
60 Masa: mIz: 384 (M+1)
[0151) La mezcl;¡¡ de dos diastereómeros (10 gm) obtenidos como ;¡¡ntes fue ;¡¡gitad;¡¡ en met;¡¡nol (25 mi) p;¡¡r;¡¡ proporcionar una solución clara. La mezcla reactiva fue dejada remover a 25· e durante 0.5 h para proporcionar la precipitación. El sólido fue filtrado con succión y el sedimento húmedo fue lavado con metanol
65 (5 mi). El sólido mojado (5 gm) fue suspendido en metanol (15 mi). Se agitó durante 0.5 h Y se filtró bajo
succión para proporcionar un sólido. El sólido fue secado para proporcionar diastereómero-2 en una cantidad de 3.8 gm como un sólido. El filtrado fue enriquecido con diastereómero-1 . Proporción de HPLC de diastereómero-2: diastereómero-1 como un sólido: 99.5: 0.5 Masa: mIz: 384 (M+1). RMN. (CDCh>&: 1.79-1.81 (d; 3H), 2.23 (s; 3H), 5.96 (s; 1H), 6.29-6.33 (q; 1H), 7.55
- 7.58
- (m; 1H), 7.76-7.80 (m; 1H), 7.91 -7.93 (d; 1H), 8.01-8.04 (d, 1H). Proporción de HPLC de diastereómero-2: diastereómero-1 (de filtrado): 21.23: 56.35 Masa: mIz: 384 (M+1 ).
[0152) Diastereómero-2 quiralmente puro se obtuvo como arriba (3.8 gm) se disolvió en metanol (40 mi) y a la mezcla reactiva se añadió KOH (1 .1 gm disuelto en 4 mi de agua) a -5" C. La mezcla reactiva se agitó a -5" C durante 2 h. El solvente fue evaporado. pH de mezcla reactiva fue ajustado entre 4 a 5 utilizando 2N de acido clorhidrico acuoso. Se extrajo con diclorometano (100 mi X 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato sódico saturado. Las capas fueron separadas y evaporadas bajo vacío para proporcionar enantiómero R quiralmente puro en 2.1 gm con pureza quiral 99.11 por HPLC. RMN. (CDChlO: 1.42-1.6 (d, 3 H), 5.19-5.24 (q; 1H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.86-7.91 (m, 1 H), 8.13-8.15(d, 1 H),
- 8.54
- (bs, 1 H), 8.77 -8.78 (d, 1 H). Masa: mIz: 208 (M+1 ). [a)D 25 = +15.33" (c 0.5, CHCI3).
Fase-2: lR}-2-l5-Metanosulfoniloximetil-1 34-tiadiazol-2-ill-piridina
[0153) A una mezcla de (R)-2-[5-(1-hidroxi-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (2,0 gm), y trietilamina (4,18 mi) en
diclorometano (100 mi) se añadió metanosulfonilcloruro (1 ,6 gm) a -10" C. La mezcla reactiva se agitó a -10"
C durante un periodo de 1 h. La reacción fue extinguida por adición de agua y las capas fueron separadas. La
capa acuosa fue extra ida con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución de
bicarbonato sódico acuoso seguido de agua y se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del
título en una cantidad de 2.4 gm (87%) con pureza quiral 98.66% por HPLC.
Masa: mIz: 286 (M+1 )
Preparación 10: lRl-2-[5-l1-nosiloxi-etitl -1 3 4-tiadiazol-2-ilJ-piridina de metil-D-Iacato
Fase-t: preparación de hidrazida de ácido R-2-Herc-butil-<limetilsililoxi)-propiónico
[0154) Una mezcla de éster melilico del ácido R-2-(terc-butil-dimetilsililoxi)-propiónico (417 gm) e hidrazina
(144 gm) en etanol (400 mi) se agitó a 80" C durante un periodo de 4 h. El solvente fue evaporado para
proporcionar una masa bruta. La masa bruta se agitó con agua (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo (800
mi X 2). La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio y evaporada bajo vacio para proporcionar el
compuesto del título en una cantidad de 417 gm en rendimiento cuantitativo como un líquido.
Masa: mIz: (M+1). 219.2, pureza por GC: 76.48% (RT-14.14)
Fase-2: preparación de N'-[2-lterc-butil-dimetilsililoxil-propioniIJ-hidrazida de ácido R-piridina-2-carboxílico
[0155) A una mezcla de ácido 2-picolínico (258 gm), hidrazida de ácido R-2-(lerc-butil-dimetilsililoxi)
propiónico (415 gm) en DMF (1000 mi) se añadió EDC hidrocloruro (546 gm) seguido de moñolina de n
metilo (418 mi) durante un periodo de 0,5 h a O" C aS " C. HOSt (29 gm) fue añadido en un lote. Se añadió
DMF adicional (245 mi). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a 25" C. La mezcla reactiva se
virtió bajo agitación en agua (7000 mi), y se extrajo con acetato de etilo (4000 mi X 2). La capa organica
combinada fue secada por sulfato de sodio y concentrada al vacio para proporcionar jarabe como un
compuesto del titulo en una cantidad de 602 gm en un rendimiento del 98%.
Masa (mIz) (M+1): 325.2.
Fase-3: preparación de R-2-{5-[1-lterc-butil-dimetilsililoxil-etilJ-1 3 4-tiadiazol-2-in-piridina
[0156) A una mezcla de ácido R-piridina-2-carboxílico N'-[2-(terc-bulil-dimetilsililoxi)-propionil)-hidrazida (600
gm) y reactivo de Lawesson (448 gm) en THF (1800 mi) fue hecho refluir durante 16 horas bajo agitación. La
mezcla reactiva fue enfriada a 250 C y vertida en solución de bicarbonato de sodio acuoso (obtenida a partir
de bicarbonato de sodio 366 gm yagua 3000 mi) bajo agitación. La mezcla fue extraída con acetato de etilo
(2000 mi X 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2000 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La
capa orgánica fue evaporada bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 570 gm
en un rendimiento de 95.3% como un jarabe.
Masa (mIz) (M+1): 322.2, pureza por GC: 89,68 % (RT 28.80)
Fase-4: preparación de R-1-l5-piridin-2-il-[1 34Jtiadiazol-2-il}-etanol
[0157] A una mezcla de R-2-{5-[1-(terc-butil-dimetilsililoxi)-etil)-1,3,4-tiadiaz01-2-il)-piridina (568 gm), en
acetonitrilo (1800 mi) se añadió 2N de acido clorhidrico acuoso (1800 mi) en una cantidad bajo agitación a
320 C. Se agitó durante un periodo de 19 horas. La mezcla reactiva fue vertida en la solución de carbonato de
sodio acuoso (preparada por la disolución de 560 gm de carbonato de sodio en 1800 mi de agua) bajo agitación. La capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (1000 mi X 2). La capa orgánica combinada fue secada por sulfato de sodio y concentrada para ofrecer un semisólido en una cantidad de 400 gm, que fue purificada por la agitación en acetato de etilo (400 mi) y la filtración de la
5 suspenSión resultante, para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 230 gm en un rendimiento del 63% como un sólido. Masa: mIz: 208 (M+1), Pureza química: 99,83% (RT 14.82).
Fase-S: preparación de R-5-(1-nosiloxietill-1 34-tiadiazol-2-il-piridina
[0158) A una mezcla de R-1-(5-piridin-2-il-[1,3,4)tiadiazol-2-il )-etanol (228 gm), y trietilamina (230 mi) en diclorometano (2000 mi) se añadió una solución de cloruro de p-nitrofenilsulfonilo (246 gm) disuelta en el diclorometano (500 mi) a 10"C bajo agitación. La mezcla reactiva se agitó durante un periodo de 2 h a 25" C. A la suspenSión amarilla resultante, se añadió agua (2000 mi) y diclorometano (1000 mi) bajo agitació n. Las
15 capas fueron separadas y se secaron con sulfato de sodio para proporcionar un sólido de color marrón en una cantidad de 514 gm. El sólido fue agitado en una mezcla de diclorometano (250 mi) y éter dietilico (500 mi) a 30" C. La suspenSión se filtró por succión y se lavó con una mezcla de diclorometano:éter dietilico (1 :2 proporción, 300 mi). El sólido se secó al vacio para proporcionar compuesto del titulo en una cantidad de 410 gm en un rendimiento del 95% como un sólido amarillo pálido. Masa: mIz: (M+1) 393.0, pureza quimica = 97.67%, pureza quiral = 99.97%, [«)D25= +135.79 (c = 0.5% en el acetonitrilo)
Preparación 11:
25 (115,21 Rl-3-declad inosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O·trietilsilil·12. 11·{oxicarboni l·lE(N-hidroxil-carboxamidinolmetileno~ritromicina A:
Fase-1: preparación de (11 S.21 R}-3-decladinosil-11 12-didesoxi-6-Q-metil-2'-O-trietilsilil-12 11.{oxicarbonil[E-(N-benciloxil-carboxamidinolmetileno}-eritroicina A
[0159) A una solución de trietilamina (4,5 mi) en THF (170 mi) se añadió bromuro de bencilo (3.1 mi) por medio de jeringa a 30"C. Se agitó durante 4 horas para proporcionar una suspensión. A la suspensión se añadió (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-2'-O-trietilsilil-12,11-(oxicarbonil-[E-(N-hidroxi)carboxamidino)metileno} -eritromicina A (17 g) como en un lote, seguidO de hidróxido potásico recientemente
35 convertido en polvo (1 ,57 g) en una cantidad. La mezcla reactiva se agitó durante 3,5 h a 30" C. Después del control por TLC la reacción se filtró bajo succión para eliminar las sales. El filtrado fue concentrado hasta la total sequedad al vacio por debajo de 45" C para proporcionar un polvo de 19 gm. Se agitó con agua helada (180 mi) durante 5 h para proporcionar una suspensión. El sólido se filtró por succión y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 17,8 gm (93,8%) como un sólido ligeramente amarillo (pureza de HPLC 96,62%). MS: mIz = 876.2 (M+1)
Fase-2: preparación de (11 S 21 Rl-3-decladinosil-11 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12 11{oxicarbonil-[E-(N-benciloxircarboxamidino)metilenol-eritromicina A
45 [0160) A la solución agitada de N-clorosuccinimida (7.5 gm) en didorometano (75 mi) se añadió dimetil sulfuro (4.8 mi) a -15" C. La mezcla reactiva se agitó a -15" C durante 1 h. El producto de fase-1 (17 gm) disuelto en diclorometano (35 mi) se añadió a la mezcla reactiva a -40" C. La mezcla reactiva resultante se agitó a la temperatura de -40"C durante 3 horas. Trietilamina (6.8 mi) se añadió y agitó durante toda la noche a 30" C. La mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo (220 mi) y se lavó con 0,5M de solución de hidróxido sódico acuoso (100 mi). La capa orgánica se separó y lavó con solución de solución salina. La capa orgánica fue concentrada al vacio hasta sequedad para proporcionar un polvo de 14 gm. El polvo fue agitado con agua helada (140 mi) durante 5 h para proporcionar una suspensión. La suspensión fue filtrada y fue secada al aire para proporcionar 14 gm de pOlvo amarillo pálido. El pOlvo fue agitado en metanol (42 mi) y
55 filtrado para proporcionar 11,2 gm (66%) del compuesto del titulo como un sólido blanco (pureza de HPLC 97,3%). MS = (mIZ) = 874.2 (M+1)
Fase-3: preparación de (11 S,21 Rr3-decladinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-B-Q-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12. 11{oxicarbonil-[E-(N-benciloxi r carboxamidino)metilenol-eritromicina A
[0161) A una solución del producto de fase-2 (11 gm) en DMF (110 mi) se añadió terc-butóxido de litio (1.51 gm) como un sólido en lotes durante un periodo de 30 minutos a -15"C. N-Fluorodibencenosulfnimida (NFSI,
4.19 gm) disuelto en DMF (40 mi) durante un periodo de 30 minutos a -15"C. La mezcla reactiva se agitó
65 durante 0.5 h a -15" C. A la mezcla reactiva se añadió solución de cloruro amónico acuoso (13 gm en 750 mi agua) bajo agitación. La suspensión se agitó durante 0.5 h Y se filtró con succión. El sólido fue disuelto en
acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 0.5 M de solución de hidróxido sódico acuoso (50 mi). La capa
orgánica se separó y evaporó al vaefo hasla la sequedad para proporcionar el compuesto del Iftulo como un
sólido en una cantidad de 10,3 gm (91.8%) (pureza de HPLC 90,12%).
MS: miz = 892.2 (M+1)
Fase-4: preparación de (11 S 21 R}-3-dedadinosil-11 12-didesoxi-2-fluoro-6-Q-metil-3:9xo-2'-Q-trietilsilil-12 11foxicarbonil-!E-(N-hidroxil-carboxamidinolmet"lenol -erilromicina A
[0162) A una solución de producto de fase-3 (9 gm) en una mezcla 1:1 de mezcla de metanol: acetato de etilo
(180 mi) se añadió una mezcla de 10% Pd en carbono (1.35 gm) y 20% Pd(QH)2 (1,35 gm). La mezcla
reactiva fue sometida a hidrogenólisis en la coctelera a 70 psi de presión de hidrógeno durante 48 h. Como el
TLC mostró finalización de la reacción, se filtró con succión sobre un lecho de cellta. El filtrado se evaporó
bajo vaclo hasta sequedad para proporcionar un sólido de 6,7 gm, que se agitó oon n-pentano (120 mi) y se
filtró para proporcionar el compuesto del titulo en una cantidad de 5,8 gm (71 .6%) como un sólido btanco
(pureza de HPLC 91),39%).
MS: mIz =802.1 (M+1)
Procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula (1) donde RJ es H
[01631
6 H-t<0' \ N
",•• O
0, " °
.(~ ,
R3 = H; °R3 T es como se define
[0164) (11 S,21 R)-3-decladinosil-11 , 12-didesoxi-6-0-melil-2'-Q-trietilsitil-12, 11-{oxicarbonil-[E-{N-hidroxi)carboxamidino)metileno}-eritromicina A en tolueno se reacciona en presencia de una base lal como hidruro de potasio o terc-butóxido de potasio y un catalizador de transferencia de fase éter 18-oorona-6, con cadena lateral apropiada enantioméricamente pura o racémica de fórmula Z-C·H(R1)-P-Q donde Z es bromuro, o éster apropiado tal oomo mesilato, tosilato o nosilato y R" P Y Q son como se describe, a una temperatura que varia de 25" C a 35" C para proporcionar el compuesto eterificado correspondiente como (11 S,21 R}-3decladinosil-11, 12-didesoxi-6-Q-metil-2'-Q-trietilsilil-12, 11-{oxicarboniI-{E-(N-heteroaril-heteroaril-(RS) o (R) o (S}-alcoxi}-carboxamidino)melileno}-eritromicina-A.
[0165) El compuesto (11 S.21 R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-Q-melil-2'-Q-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil-[E(N-heteroaril-heteroaril-(RS) o (R) o (S}-alcoxi)-carboxamidino)metileno}-eritromicin-A se oxida por tratamiento bajo la condición estándar usando bien especies de oxidación de Corey-Kim (hechas de NCS y DMS) en diclorometano a una temperatura que varia de _50" e a 10" C para proporcionar compuesto oxidado correspondiente como (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-Q-metil-3:9xo-2'-Q-trietilsilil-12, 11{oxicarbonil-{E-(N-heteroaril-heteroaril-{RS) o (R) o (S)-alcoxi)-carboxamidino]metileno)-eritromicina-A.
[0166) El oompuesto (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-Q-metil-3:9xo-2'-Q-trietilsilil-12, 11{oxicarbonil-{E-(N-heteroaril-heteroaril-(RS) o (R) o (S)-alcoxi)-carboxamidino]metileno}-eritromicina-A se reacciona oon agente de desprotección de sililo tal como piridina-hidrogenofluoruro, o ácido clorhldrico acuoso, en el acetonitrilo a una temperatura que varía de 20G C a 35" C para proporcionar el compuesto cetólido de fórmula el) donde R3 es H.
[0167) Para los compuestos de fórmula el) obtenidos como se ha indicado arriba, donde Q lleva un sustituyente tal como t-butoxicarbonilamino, el grupo t-butoxicarbonilo fue desprotegido por la agitación con ácido Irifluoroacético en el acetonitrilo de O~ e a 35" C durante 1 hora seguido de purificación para proporcionar el compuesto de cetólido de fórmula (I).
[0168) Para los compuestos de fórmula (1) obtenidos como se ha indicado arriba, donde a lleva un sustituyente tal como Q-benciloxi, el grupo bencilo fue desprotegido por su agitación oon 10% de paladio en carbono bajo presión de hidrógeno en metanol a 25~ C a 35" C seguido de purificación para proporcionar el compuesto de cetólido de fórmula (1).
Procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula (1) donde R3 es F [0169)
\
b H~O<N..." O
.'
o O
R, = F; T es como se define [0170] (118,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil-[E
5 (N-hidroxi)-carboxamidino)metileno} -eritromicina A en tolueno se reacciona en la presencia de base adecuada tal como hidruro de potasio o terc-butóxido de potasio y un catalizador de transferencia de fase éter 18-corona-6, con cadena lateral apropiada pura enantioméricamente o racémica de fórmula Z-C·H(R1)P-Q donde Z es mesilato o éster de nosilato y R" P Y Q son como se describe, a una temperatura que varía de 25-C a 35-C a proporcionar compuesto eterificado correspondiente como (11S,21R)-3-decladinosil
10 11, 12-didesoxi-2-fluor0-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12, 11-{oxicarbonil-[E-{N-heteroaril-heteroaril-(RS) o (R)
o (S)-alcoxi)-carboxamidinolmetileno}-eritromicina-A.
(0171) El compuesto (11 S,21 R)-3-dedadinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12, 11(oxicarbonil-[E-(N-heteroaril-heteroaril-(RS) o (R) o (S)-alcoxi)-carboxamidinolmetileno}-eritromicina-A se
15 reacciona con agente de desprotección de sililo lal como piridina-hidrogenofluoruro o ácido clorhídrico acuoso, en el acetonitrilo a una temperatura que varía de 20-C a 35-C para proporcionar el compuesto cetólido de fórmula (1) donde R3 es F.
[0172] Para los compuestos de fórmula (1) obtenidos como se ha indicado arriba, donde Q lleva un
20 sustituyente tal como t-butoxicarbonilamino, el grupo t-butoxicarbonilo fue desprotegido agitándolo con ácido trifluoroacélico en acetonitrilo a O· C a 35° C durante 1 hora seguido de pUrificación para proporcionar el compuesto cetólido de fórmula (1).
[0173) Para los compuestos de fórmula (1) obtenidos oomo se ha indicado arriba, donde a lleva un
25 sustituyente tal como O-benciloxi, el grupo bencilo fue desprotegido por su agitación con 10% de paladio en carbono bajo presión de hidrógeno en metanol de 25° C a 35° C seguido de purificación para proporcionar el compuesto cetólido de fórmula (1).
EJEMPLOS
30 (0174) Los ejemplos siguientes ilustran las formas de realización de la invención que son más oonocidas actualmente. Sin embargo, debe entenderse que los siguientes son solo ejemplares o ilustrativos de la aplicación de los principios de la presente invención. Numerosas modificaciones y composiciones alternativas, métodos, y sistemas se pueden concebir por expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y
35 alcance de la presente invención. Las reivindicaciones anexas se destinan a cubrir tales modificaciones y disposiciones. Así, mientras la presente invención ha sido anteriormente descrita con particularidad, los ejemplos siguientes proporcionan otro detalle en relación con cuales se consideran actualmente las formas de realización más prácticas y preferidas de la invención.
40 Ejemplo 1:
(115.21 R)-3-0ecladinosil-11 . 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12. 11=loxicarboniI-[E-N.f5-pirimidin-2-1'-lsoxazol-3-1I)-metoxll-carboxamldlnoJ Metllenol-erltromiclna A:
45 Fase-': preparación de (11 S 21 R}-3-dedadinosil-11 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12 11{oxicarbonil-[E-N.{5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-jIrmetoxil-carboxamidinol metiler101-eritromicina A:
[01751 A la suspensión agitada de hidruro de potasio (1 ,46 gm, 30% de suspensión en aceite mineral), seguido de éter 18-corona-6 (0,660 gm» en tolueno (300 mi) se añadió (11 8 ,21R)-3-decladinosil-11 ,12
50 didesoxi-2-fluor0-6-O-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12, 11-{ oxicarbonil-[E -( N-hidroxi )-carboxamidinolmetileno}eritromicina A (8 g) a 3O"C. Se agitó durante 5 minutos. A la mezda reactiva, se añadió 2-(3-bromomelilisoxazol-5-il)-pirimidina (2,9 gm). La mezcla reactiva se agitó durante 30 minutos. Se extinguió virtiéndose en la solución de cloruro amónico saturado acuoso (50 mi) bajo agitación. La mezcla fue exlralda con acetato de etilo (250 mi X 2). La capa orgánica combinada fue secada por Na280.. y evaporada al vaclo para
55 proporcionar una masa bruta, que fue purificada usando cromatografla en columna de gel de sllice (12% a 15
% acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del titulo como producto de fase-1 en una cantidad de
5 gm en un rendimiento del 53%, como un sólido blanco mate.
MS: mIz: 961.4 (M+1 )
5 Fase-2: preparación de (11S 21R)-3-decladinosil-11 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-1211-foxicarbonilrE-N-(5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il>-metoxil-carboxamidinoJ metilenol-eritromicina A:
(0176) Una mezcla de (11 S,21 R}-3-dedadinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12, 11{oxicarbonil-[E-N-(5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il}-metoxi}-carboxamidino] metileno}-eritromicina A (5 gm) 10 obtenido como se ha indicado arriba en fase-1 , y 70% solución de HF-piridina (0,225 mi) en el acetonltrllo (50 mi) se agitó a 30°C para 2 hora bajo N2 atmósfera. Después de ola finalización de la reacción, la reacción fue extinguida con la adición de solución de bicarbonato sódico acuoso (50 mi). la mezcla fue evaporada al vacío hasta la mitad del volumen. yagua (20 mi) se añadió al residuo para proporcionar una suspensión que fue filtrada bajo succión. El sólido fue lavado con agua, seguido de éter para ofrecer el compuesto del tftulo de
15 ejempl0-1 en una cantidad de 3,1 gm como un sólido blanco en un 71 % de rendimiento. MS: mIz: 847.1 (M+1)
[0177) l os ejemplos siguientes fueron preparados usando el procedimiento descrito en el Ejempl0-1 como antes y utilizando las cadenas laterales respectivas como se muestra:
Fórmula I
- fjem plo N"
- T Cadena lateral usada para acoplamiento Pf ("C) Masa (M+1)
- 2
- p-t> 2 -( S-Bromo metil-isoxazol-3 -il)-piri m idi na 156-158 847.9
- 3
- r<~)--O 3-(2 -Bromomel il-pirimidin-S-il)-isoxazol 196-197 847.9
- 4
- ~ ' H, 2-lerc-bUl iloxicarbonilamino 6-{3-bromomel ilisoxazol-S -iI)piridina 215-217 881 .9
- 5
- ?-OI " ¿, 2 -(3 -8 romo m et il-iso xazol-S -i 1)-pi rid Ina 193-1 94 846.9
- 6
- ¡:~ ", 2-lerc-butiloxicarbonilamino-6-(S -Bromomelil -1,3.4 -1 iad iazol-2 -i 1)-piridina 230-232 879.0
- 7
- ¡:~ 2-{S-Bromometil-l ,3,4-liadiazol-2-il)-pirimidina 192-194 864.9
- Ejemplo N'
- T Cad~na l at~ral usada pa ra aeopl ami~nto Pf (' C) Masa (M+1)
- 6
- ~-NHj? s N ¿ 2-(S-Bromometil-l,3,4-tiad ia201-2 -il)-pirazina 223-225 664 .•
- •
- ¡:~NH, 2-tere-butiloxkarbonilamino-S-(S bromometil-1,3,4-tiadi a201-2 -iI)-pirid i na 202-204 879.0
- 10
- N'N~?'S N b 2 -(S -Bromometil-l, 3,4 -tiadia2ol-2 -iI)-piridi na 207-210 664 .0
- 11
- ¡h:j 2-(3-Bromometil -isoxa2ol-5-i1)-pirazina 196-197 847 .0
- 12
- ¡:~~NH, 2-tere-Butiloxiearbonilamino-S-{S-bromometil1,3,4 -tiad ia201-2-iI)-pi razina 178-180 879.0
- 13
- ¡:~4NH, 6-t~re-Butil oxiearboni lamino-2-{S-bromom~til-1,3,4 -liadl azol -2 -iI)-plra2Ina 21().214 879.0
- 14
- .¡:-Q---{j 2 -(2 -Bromometil-pi rimidi n-5-iI)-pirazi na 169-171 858.1
- 15
- ¡:~NH, 3-tere-bUli loxi earbonilamino-l -(S-bromometil-1,3,4 -tiadiazol-2il)-bence no 18()'185 878.1
- 16
- p-qN 1 NNH, 2-di-(terc-butiloxi carbon il)-amino-6-(2bromometi 1-pi rid in -6-i1) -P i ridina 150-152 872.0
- 17
- ~4NH, 6-tere-butlloxi earbonl lamlno-2-( 3-bromometil -isoxazol-S-ill-pirimidina - 862.1
Ejemplo 18:
5 (11 S 21 R)-3-decladlnosil-11 12-didesoxi -2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12 11..foxlcarbonil-[E-N-l1-l5-piridin2-11-1 3 4-tladlazol-2-il).(Sl-etoxil-carboxamidinolmet¡lenol-eritromlc¡na A
Fase-1: preparación de (11 S 21 R}-3-dedadinosil-11 12-didesoxi-2-fiuoro-6-Q-metil-3:9xo-2'-Q-trielilsilil-12 11{ oxicarbonil-fE-N -[ 1-(5-piridin-2-il-1 3 4-liadiazol-2-il HS)-eloxilJ-carboxamidino lmelilenol-eritromicina A
(0178) A la solución agitada de (11 S,21 R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-2-fiuoro-6-0-metil-3-oxo-2'-Otrietilsilil-12, 11-{oxicarbonil-[E-(N-hidroxi)-carboxamidino)metileno}-eritromicina A (3,5 g) en tolueno (50 mi) se añadió hidruro de potasio (0,07 g, 30% suspensión en aceite mineral), éter 18-corona-6 (0,2 g) seguido de (R)-2-(5-(1-nosiloxi-etil)-1,3,4-tiadia2ol-2-il)-piridina (1,5 gm) a temperatura de O" C. La mezcla reactiva se
15 agitó durante 4 h. Se apagó virtiendo esta en la solución de cloruro amónico saturado acuoso (50 mi). La mezcla fue extralda con acetato de etilo (100 mi X 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 evaporado al vaclo para proporcionar un compuesto bruto para propclfcionar el producto de fase-1 en una cantidad de 4,0 gm (92%) como un jarabe que fue usado como tal para la reacción siguiente. MS: miz: 991.3 (M+1) Fase-2: Preparación de (11 S 21 R)-3-decladinosil-11 12-didesoxi-2-fluoro-6·0 -melil-3-oxo-12 11..{oxicarbonil[E-N-[l-(5-piridin-2-il-1 3 4-tiadiazol-2-iIHSl-eloxil-carboxamidinolmetileno)-eritromicina A
[0179} La mezcla del produclo de fase-1 (11S,21 R)-3-decladinosil-11 ,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-melil-3-oxo-2'
5 0-lrielilsilil-12, 11-{ oxicarboni I-[E -N-[1-(5-pi rid in-2-il-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-(S }-eloxi}-carboxamid ino }melileno}eritromicina A (4 g), y 70% de solución de HF-piridina (0,400 mi) disuelta en acelonitrilo (40 mi) se agitó a 30" C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. Después de la finalización de la reacción, la reacción fue extinguida con adición de solución de bicarborlalo sódico acuoso (SO mi). l a mezcla fue evaporada al vacfo hasta la mitad del volumen. Agua (20 mi) se añadió al producto bruto para proporcionar una suspensión, que fue
10 filtrada bajo succión. El sólido fue lavado con agua seguido de éter para ofrecer el compuesto bruto, que fue purificado por recristalization usando acetato de elilo y metanol (1:4) para proporcionar el compuesto de 2fluoro-celólido de la invención en una cantidad de 1.3 gm (37%) fue un sólido blanco. Tiempo de retención 21.29 (pureza de HPLC 91.66%), M.p. = 133-135" C, MS =(miz) = 877.1 (M+1 )
15 [Ol BO} los ejemplos siguientes fueron preparados usando el procedimiento que se describe en el ejemplo 18 y utilizando los correspondientes análogos de éster de p-nitrofenilsulfonilo (nosilo) de cadenas laterales respectivas:
T
6, NH O
6 H-q0\ N
'
N
O
o
- Ejemplo N'
- T Cadena lateral usada para acoplam iento Pf (' C) Masa (M+1 )
- ,.
- H.clN NH, (5)-2 -te re -Buti loxi earbon i 1 am i n 0-6-[5-(1metanosulfonilox i -e I i 1)-1,3 ,4 -t iad i azol-2ilJ -pirid ina 208-210 893.1
- 20
- ~C¿:~ NI<, (R)-2 -te re -But i lox icarbon iram i no-6-(S -( 1metano s u 1 fon 110)( i-etil}-l , 3 ,4 -tiadiazo 1-2 i1)-piridina 230-232 893.1
- 21
- H,c¡:HIN)• N (R)-2 (5 -( 1-melanos u Ifo ni lo)(i-etil}-l,3,4 -liadiazol-2-il]-pirimidina 168-170 879.1
- 22
- H,C/:}--() (R)-[5-(} -nos iloxi-et iI)-l , 3,4 -1 iad iazol2-il)-pirazina 232. 234 879.1
- 23
- H,C¡J-<~) (R)-[3 -( 1-nosi lox i -eti IH soxazol-5-i1) -pirimldina 170-172 861.1
Masa
~empl l)
T
PI I"C)
Cadena lateral usada para acoplamiento
N"
(M+1)
(R)-3 -tere-buti ioxiearbon ilam ino-[5 -( 1-nos iloxi
244-245
892.0
H,cl:~NH,
eti 1)-1,3, 4-tiadiazol-2 -iI)-benceno
lC 19 ~IÍ
194-196
860.1
(R) 2 [3 (1 nosiloxi ctil) iSOXilzol 5 il) piridinil
Hyú-O
(R)-3-[2 -( l -nosiloxi -etil)-piri m idin-5
193-195
861 .1
H~1)-U
ilJ -isoxazol
H,q N)-U
(5)-3 -[2 -(1-nos iloxi-etil)-pirimidi n -5
152-154
861.1
.)-<~ A '_
il]-isoxazol
2B
, (R)-2 -le re -butiloxicarbonil amino-6-[3-( 1
205-207
875.1
HcMNNH,
nosiloxi -etil)-isoxazo 1-5 -iI)-pi rid ina
eH N_N~
I ) I '>:
208-210
891 .3
"rs
~ H
{RS)-2 -[5 -( l -nosilox i-propil)-liad iazol-2
ilJ-piridina
210-212
891 .3
y;~
Ejemplo 31 :
5 (11 S 21 Rl-3-decladlnosil-11 12-didesoxl-6-0-metil-3-oxo-12 11.{oxjcarbonil-rE-N-r1-f5-plrldjn-2-il-1 3 4tiadiazol·2·ill-{RS1-etoxil-carboxamidinolmetileno}·eritromicina A
Fase-1: Preparación de (11$ 21Rl-3-decladinosil-l1 12-didesoxi-6-0-metil-2'-O-lrielilsilil-12 11..{oxicarbonilrE -N-[I-f5-pirid In-2 -11-1 3 4-tiadiazol-2-il}-(RS l-eloxil-carboxa midino lmetilenol-erilromicina A
10 [0181) A la solución agitada de (115,21 R)-3-decladinosil-" , 12-didesoxi-6-0-metil-2'-O-trielilsilil-12, 11(oxicarbonil-{E-(N-hidroxi)-carboxamidino]metileno) -erilromicina A (1,5 g) en tolueno (20 mi) se añadió hidruro de potasio (0,3 g, 30% suspensión en aceile mineral), éler 18-corona-6 (0,1 g) seguido de (RS)-2-[5(l-bromo-etil)-I ,3,4-liadiazol-2-il]-piridina (0,7 gm) a la lemperatura de 30· C. l a mezcla reacliva se agitó
15 durante 30 minutos. Se extinguió virtiendo éste en la solución de cloruro amónico saturado acuoso (10 mi). l a mezcla fue extra Ida con acetato de etilo (100 mi X 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 evaporado al vado para proporcionar una masa bruta que fue purificada usando cromatografia en columna de gel de sllice (15 % Acetona:Hexano) para proporcionar el producto de fase-l en una cantidad de 1,5 gm (80%) como un sólido blanco mate.
20 MS =(mIz) =975.3 (M+)
Fase-2: preparación de (11 S 21 Rl-3-decladinosil-l1 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2'-O-trietilsilil-12 11{oxicarbonil-{E-N -[ 1-(5-piridin-2-il-l ,3,4-tiadiazol-2-iIH RS)-eloxil-carboxamidino lmetileno l-eritromicina A
25 [0182) A la solución agitada de N-clorosuccinimida (1.5 gm) en diclorometano (75 mi) se ai\adió sulfuro de dimetilo (2 mi) a-10° C. La mezcla reactiva se agitó a -10· e durante 30 mino El producto de fase-l (1.5 gm) disuelto en diclorometano (25 mi) se ai\adió a la mezcla reactiva a -40· C. La mezcla reactiva resultante se agiló a la temperatura de -40°C duranle 3 horas. Trietilamina (5 mi) se añadió y agitó durante loda la noche a 30° C. l a mezda reactiva fue vertida en la solución de bicarbonato sódico saturado acuoso (20 mi) y la
30 mezcla fue exlraída con diclorometano (50 mi X 2). La capa orgánica combinada fue secada sobre NazS04 y evaporada al vacJo para proporcionar masa bruta que fue purificada usando cromatografia en columna de gel de snice (12% Acetona:Hexano) para proporcionar el producto de fase-2 como un semi-sólido en una cantidad de 1.2 gm (80%). MS = (mIz) = 973.4 (M+) Fase-3: preparación de ( 11S 21 R).3-decladinosil-11 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12 11.{oxicarbonil-rE-N-r1(5-piridin-2-il-1 3 4-tiadiazol-2-ill-(RS).etoxil-carboxamidinolmetileno}-eritromicina A
5 (0183) l a mezcla del producto de fase-2 (1.2 gm) y 70% solución de HF-piridina (0.2 mi) en acetonitrilo (20 mi) se agitó a 30· C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. Se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso (10 mi) y la mezcla fue extraída con diclorometano (50 mi X 2). la capa orgánica combinada se secó por sulfato de sodio y se evaporó al vacío para obtener masa bruta. la masa bruta se purificó usando cromatografia en columna de gel de sUice (3 % MeOH en CHCh) y proporcionó el compuesto del titulo en 0.7
10 gm (59%) como un sólido blanco mate. El análisis de HPLC mostró que la mezcla fue en proporción de 44.97 (a 21.42 minutos) y 52.09 (a 25.25 minutos). P.f. = 135-13]0 C, MS =(miz) =859.3 (M+)
Elemplo 32:
15 Aislamiento de (11 $.21 R)-3-decladinosll-1 1. 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12. 11..{oxicarbonil-[E-N-[1-(Spiridin-2-11-1.3.4-tladlazol-2-il).{Rl-etoxlJ-carboxamldlnol metllenol-erltromicina A:
(0184) La mezcla diastereomérica de 0,5 gm obtenida en el ejemplo 31 fue separada en la HPLC preparatoria usando columna VMC-QOS-A, 0.05 lampón de acetato amónico: acetonitrito (proporción 60:40) fase móvil
20 ajustada a pH 7 por amoniaco y ácido acético y caudal de flujo 18 mVmin en la detección UV a 215 nm. El compuesto del título se obtuvo con tiempo de retención 21.39 (pureza de HPlC 93.20%), P.f. = 140-142° C, MS = (miz) =860.1 (M+1)
Ejemplo 33:
25 Aislamiento de (11 $.21 Rl-3-decladlnoslt-11. 12-didesoxl-6-0-metll-3-oxo-12. 11..{oxlcarbonil-rE-N-(1-(Spirldin -2-11-1 3 4-tladlazol-2-11 ).($l-etoxlJ-carboxam Idl no1 metllen o l-eritromlcI na A:
[0185) Utilizando las mismas condiciones de HPLC, el compuesto del titulo se obtuvo con tiempo de relención 30 25.11 (pureza de HPLC 98.52%), P.f. = 128-130· C, MS = (miz) = 860.1 (M+1).
[0186} Ejemplos siguientes fueron preparados usando el procedimiento que se describe en el ejemplo 31 y utilizando análogos de bromo correspondientes de cadenas laterales respectivas seguido de separación de HPLC preparatoria de mezcla diaslereomérica.
- Ejemplo No
- T Cadena lateral usada para acoplamiento PI('C) Masa I (M+1)
- 34
- HP :;:,...,.-'; ~ hp--o 220221 842 .9
- 35
- F-O, ,H3C".:;:,...,. N h {RS)-2-[5-(1-bromoetil)-isoxazol-3 -il} -piridina 216218 842.9
- 36
- H3C :;:,...,.-'; ~hF-O 118120 842.9
- 37
- H,C~~) {RS)-2-(3-(1-bromoetil)-isoxazol-5-il} 116117 843 .9
- 38
- H,C?-{) pirimidina 241243 843.9
- 39
- H,C~~J 121123 843 .9
- 40
- ?-OH3C". 1 B ~ fi 210212 842.9
- 41
- HCp-ol B ~fi , N (RS}-2-[3-(1-bromoetil)-isoxazol-5-il)-piridina 138140 842.9
- 42
- C~l"" I b ~ h (RS}-2-(3-(1-bromopropil}-isoxazol-5-il)piridina 112114 857.0
- 43
- t;D-Olb' h N 174176 857.0
- 44
- W..N N)HCr H, fi , S N (RS}-(5-(1-bromo-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidina 173175 861 .1
- 45
- N-N N)HJC':(lS~IÍ 204206 861.1
- 46
- N-N N)HJC~S~fi 170172 861 .1
- 47
- H C'¿~~NH,, S N (RS}-2-terc-butiloxicarbonilamino-5-15-(1bromo-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina 164166 875.0
- 48
- N_N~ H Cr '\ ~ 1. NH: , S N 170172 875.1
- 49
- HC1N~NH,J "~o S N 138140 875.1
- 50
- H3ct!:~-() (RS}-(5-(1-bromo-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)pirazina 206208 861.1
- 51
- W NH N H3C,~S' ~J 178180 861 .1
- 52
- N_NKN H,C:c-S' ~J 206208 861.1
- 53
- H3ct!J íJ (RS}-2-15-( 1-bromoetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piridina 120122 843.1
Método alternativo para la preparacIón del ejemplo-33:
C11 $.21 R)-3-dec1adinosil-1 1. 12-didesoxi-6-0-metiJ-3-oxo-12. 11-{oxicarbonil-IE-N-11-C5-piridin-2-il-1 .3,4tiadlazol-2-IIl-{S)-etoxiJ-carboxamidlnolmetitenol-eritromlclna A
Fase-1: preparación de (11 S 21 Rl-3-decladlnosll-11 12-dldesoxl-6-Q-metll-2'-Q-trletllsllll-12 11-{oxlcarbonlllE-N-11-C5-pi rid in-2-il-1 3 4-tiadiazol-2-il}-CS }-etoxil-carboxamid inolmetilenol-eritromicina A
[0187J A la solución agitada de (11 S, 21 R)-3-dec/adinosil-ll, 12-didesoxj-6-0-metil-2'-O-lrielilsilil-12, 11{oxicarbonil-[E-(N-hidroxi)-cart)Qxamidino]melileno} -eritromicina A (35,0 g) en tolueno (350 mi) fue adicionado consecutivamente éter 18-corona-6 (1,96 g) seguida de t-butóxido de potasio (5,6 g) a 30° C. La 5 suspensión coloreada azul se agitó durante 10 minutos para proporcionar una solución clara. A esta solución, se añadió (R)-2-[5-(1-nosiloxi-etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (19,4 gm, obtenido a partir de metil-D-Iactato) a temperatura de 30" C como un sólido seguido de tolueno (70 mi). La mezcla reactiva se agitó durante 30 minutos a 30° C. La mezcla reactiva se extinguió con 3% solución de cloruro amónico acuoso (200 mi) como TLC mostró conversión completa de materia prima. (Sistema TLC: hexano:etil acetato: dietilamina 5:5:2). La
10 mezcla fue extra Ida con acetato de etilo (250 mi X 2). la capa organica combinada se lavó con solución salina y secada por Na~Q4, evaporada bajo vado para proporcionar una masa bruta como espuma amarilla en una cantidad de 47 gm, que fue usada como esta, para la reacción siguiente. Masa (M+) = 975.4, HPLC =pureza qufmica = 73.7%, pureza diastereomérica =99.42%.
15 Fase-2: Preparación de (11 S 21 R)-3-decladinosil-l1 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-2'-Q-trietilsilil-12 11(oxicarbonil-fE-N-[1-{5-piridin-2-il-l 3 4-tiadiazol-2-iIHS)-etoxi] -carboxamidino)melileno}-eritromicina A
[0188) A la solución agitada de N-clorosuccinimida (18.02 gm) en diclorometano (180 mi) se añadió dimetil sulfuro (11,2 mi) a -20· C a _150 C. la mezcla reactiva se agitó a _200 C-15° C durante 30 mino El producto de 20 fase-l (46.7 gm) disuelta en el diclorometano (300 mi) se añadió a la mezcla reactiva a-50· C a -40" C por medio de embudo de adición. La mezcla reactiva resulta nte se agitó a la temperatura de -40° C _35° C durante 3 horas. Trietilamina (15,6 mi) se añadió a -400 C y se agitó hasta que la mezcla reactiva se volvió clara a 30· C. A la mezcla reactiva se añadió acetato de etilo bajo agitación (880 mi) seguidO de 0.5 N solución de hidróxido sódico acuoso (410 mi). Las capas fueron separadas después de 30 minutos de
25 agitación. Se lavó sucesivamente con agua (410 mi) seguido de solución de solución salina (410 mi). la capa organica se secó por Na2S0. y se evaporó bajo vado para proporcionar espuma amarilla en una cantidad de 49 gm, que se sometió a la reacción siguiente sin ninguna purificación. Masa (M+) =973.3, HPLC = pureza química = 79.35%, pureza quiral = 97.82%,
30 Fase-3: preparación de (11S 21R}-3-decladinosil-l1 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-1211-{oxicarbonil-[E-N-[1(5-piridin-2-il-l 3 4-tiadiazol-2-iIHS}-etoxi]-carboxamidino]metileno}-erilromicina A
[0189) l a mezcla del producto de fase-2 (48 gm) y 2N de acido clorhfdrico acuoso (50 mi) en acetonitrilo (125 mi) se agitó a 30" C durante 4 horas. la solución de color rojo claro fue diluida con agua (300 mi) y 35 aproximadamente un volumen de 125 mi de solventes fue quitado por debajo de 550 e al vacfo. la mezcla reactiva fue enfriada a 25" C y se extrajo con acetato de etilo (150 mi). l a capa acuosa fue basificada usando el carbonato de potasio acuoso (100 mi, 18% plv). la suspensión fue extrarda con acetato de etilo (250 mi x 2). l a capa organica se lavó con solución salina (1 SO mi) y se concentró bajo vacro para proporcionar espuma marrón claro en una cantidad de 42 gm. La espuma bruta fue purificada utilizando etanol (84 mi)
40 caliente (40· C). La suspensión fue filtrada con succión a 10· C. El pastel sólido fue lavado con etanol helado (10 mi X 2). El secado de solido dio un pOlvo amarillo claro en una cantidad de 22.3 gm en un rendimiento del 52% después de tres pasos. Masa (M+) = 859.3, pureza de HPlC 96.48%, P.f. = 135" -13r C.
45 [0190] los ejemplos siguientes fueron preparados usando el procedimiento anteriormente descrito para la preparación del ejemplo 33, y utilizando los analogos correspondientes bien de éster de p-nitrofenilsulfonilo (nosilo) o bien de éster de metanosulfonilo de cadenas laterales respectivas:
\
6 H~O<N
O
- Ejemplo N'
- T Cadena lateral usada para acoplamiento PI I' C) Masa IM+1)
- 54
- WN~H C~' 'A, S N NH, (R )-2-terc-butiloxi carbon ilamino-6-[5-( 1metanosulfoniloxi-etil)-l ,3 ,4-liadiazol-2-il]piridina 197200 875.0
- 55
- N_N~l' ,H,C,~S N A NH, (S )-2-terc-butiloxi carbon ilam ino-6-[5-( 1metanosulfoniloxi -etil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]piridina 205207 875.1
- 56
- N_N~H,C~S' ~ A NH, (R)-3-terc-butiloxicarbon ilami no-[5-( 1-nosiloxietil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}-benceno 242244 874.0
- 57
- HC¡J (~, S N OH (R)-2-benciloxi-6-[5-( 1-nosiloxi-etil)-1 ,3,4tiadiazol-2-il]-piridina 168170 876.0
- 58
- H e N ~)--O~ h ' N ~ (R)-3-[2-( 1-nosiloxi-etil )-pirim id in-5-il]-isoxazol 172174 843.1
- 59
- HCp-q1;; ,;; , N NH, (R)-2-terc-butiloxicarbonilamino -6-[3-(1nosiloxi-etil)-isoxazol-5-il]-piridina 170172 858.0
- 60
- OH HC¡~~ (), S N (R)-4-benciloxi-2-[5-( 1-nosiloxi-etil)-isoxazol-2ilj-piridina 150152 876.0
- 61
- OH WN~lt~ ~ "" S N h (RS)-2-[ 5-(2-t-butil dimetilsililoxi-l-nosiloxi 96105 876.0
- 62
- y~S N h etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2 -il)-piridina 98108 876.0
- 63
- yN~S N h 140144 874.0
- 64
- CH W-N~I)!-'"" S ~ ¿ (RS)-2-[5-(1-nosiloxi-propil)-tiadiazol-2-il)piridina 206208 874.0
- 65
- CH W-N~ S N Ay~ ~ 186188 874.0
Protoeolos blológleos & aetlvldades
Evaluación in vitre de compuestos de la Invención
[0191) la actividad antibacteriana de compuestos de la invención fue evaluada por la determinación de la concentración inhibidora mfnima (Mic) según el método de dilución de agar CLSI estándar. los medios usados para precultivo y cultivo principal fueron Tryptic Soya Broth (Difco) y medio de Mueller Hinton (Difco), respectivamente. El agar de Mueller Hinton fue suplementado oon 5% de sangre de oveja para estreptococos 10 y pneumococos, y con hemoglobina al igual que NAD (dinucleótido de nicotinamida y adenina) para Haemophilus influenzae, respectivamente. l os cultivos dejados durante la noche fueron diluidos con solución salina tamponada (pH 7.2) a la densidad de célula final de 5 x 106_107 UFC/ml, y cada suspensión bacteriana fue aplicada con un replicador (inoculador multipunto Denley, UK) sobre una serie de placas de agar de Mueller-Hinton que contienen agentes antibacterianos a varias concentraciones. El in6culo final fue 15 aproximadamente 104 CFU/punto. las plaeas fueron Ineubadas durante 18 hrs a 3r C. El MIC se definió
como la concentración mínima de un agente antibacteriano que inhibe el desarrollo del crecimiento microbiano visible en agar.
[0192) Los compuestos de la invención inhibieron el crecimiento de estas bacterias con MIC en el rango de
5 aproximadamente 0.007-0.25 mcgfml (cepas sensibles a S pneumoniae, Telitromicina MIC 0.007-0.015 mcg/ml), 0.007-2.0 mcgfml (cepas me' de S pneumoniae, Telitromicina MIC 0.015-1 .0 mcg/ml), 0.007-2.0 mcg/ml (cepas ermb de S pneumoniae, Telitromicina MIC 0.007-0.50 mcg/ml), 0.12->16 mcg/ml (S pneumoniae 3773, una cepa ermb de alto nivel, Telitromicina MIC 4.0 mcg/ml), 0.12->16 mcgfml (S pyogene 3530, una cepa ermb de alto nivel, MIC Telitromicina MIC 16.0 mcgfml), 1-8 mcgfml (H influenzae,
10 Telitromicina MIC 4.0-8.0 mcg/ml).
Evaluación in vivo de compuestos de la invención
[0193) La eficacia in vivo de compuestos de la invención fue evaluada determinando EDso por administración
15 oral de compuestos a grupos de ralones (grupo de 6 ralones f dosis) intraperilonealmente infectados con (5x107_ 1x108 CFU/ratón) S pneumoniae 3773. Dos dosis de compuestos de la invención y Telitromicina fueron administradas en 1 hora y 4 horas después de la infección. En el día siete, el porcentaje de animales que sobrevivieron en varios grupos de dosis fueron empleados para determinar EDso (dosis que protegió el 50 % de los ratones infectados)
20 [0194) Algunos de los compuestos de la invención mostró eficacia oral superior contra infección por S. pneumoniae 3773 en ratones (EDso 6.25 -50 mgfKg) en comparación con Telitromicina (ED50 75 -100 mglKg)
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (1) o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o eslereoisómero del mismo,T 6 , NH2 O NOFórmula Idonde, Tes -C·H(R,}-P-Q; R, es alquilo C,-C6; P es anillo de heteroarilo;10 Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde:15 Tes -C·H(R,)-P-Q; R, es C,-Cs alquilo; P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos; Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y20 R3 es hidrógeno o flúor.
- 3. Compuesto segun la reivindicación 1, donde: Tes -C·H(R,)-P-Q; R, es alquilo C,-Ca;25 P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos; Q es un anillo de arilo o de heteroarilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.30 4. Compuesto según la reivindicación 1, donde: Tes -C·H(R,)-P-Q; R, es metilo; P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos; Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y35 P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
- 5. Compuesto segun la reivindicación 1, donde: Tes -C·H(R,)-P-Q;40 R, es metilo; P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol; Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
- 6. Compuesto según la reivindicación 1, donde: Tes -C·H(R,)-P-Q; R, es metilo; P se divide en anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol;50 Q es piridina o pirimidina; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
- 7. Compuesto según la reivindicación 1, donde:Tes -C'H(R1)-P-Q; Rl es metilo; Pes tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y5 P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.
- 8. Compuesto según la reivindicación 1, donde: Tes -C'H(R1)-P-Q; Rl es metilo; Pes isoxazol; Q es piridina o pirimidina ; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor.15 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de: compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3}-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il]-CH(CH3}-y R3es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[3-(piridin-2-il)-isoxazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[5-(pirimidin-2-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H;25 compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-[5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[5-(piridin-2-il)-isoxazol-3-il)-CH(C2H5)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(piridin-2-il}-isoxazol-3-il)-CH(C2Hs)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[2-(pirimidin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1 ) donde T es (R)-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H: compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S}-[2-(2-amino-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H;35 compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(2-amino-piridin-6-il}-1,3,4-liadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(2-amino-piridin-5-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-amino-piridin-S-il)-1,3,4-tiadiazol-S-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(2-amino-piridin-5-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(pirazin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(pirazin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-S-il]-CH(CH3)-y R3 es H;45 compuesto de fórmula (1) donde T es (S}-[2-(pirazin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS)-[2-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-S-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(3-aminofenil}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(2-hidroxi-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[S-(isoxazol-3-il}-pirimidin-2-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-[5-(2-amino-piridin-6-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(4-hidroxi-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-S-il]-CH(CH20H) y R3 es H;55 compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH20H)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (RS}-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(C2HS}-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-S-il]-CH(C2H5) -y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-S-il]-CH(C2H5)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (R)-[2-(2-amino-piridin-6-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S}-[2-(2-amino-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F;65 compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirazin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)-y R3 es F;Scompuesto de fórmula (1) donde T es (S)-j2-(3-aminofenil}-1 ,3,4-tiadiazol-S-ill-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-l5-(piridin-2-U}-isoxazol-3-il}-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-¡5-{isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y RJ es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (R}-[S-{isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y R3 es F; y compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-I5-(2-amino-piridin-6-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y RJ es F.
-
- 10.
- Compuesto o sal farmacéulicamenle aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero del mismo segun la reivindicación 1, seleccionado de: compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-U}-1 ,3,4-tiadiazol-S-UJ-CH(CH3)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-¡2-(pirimidin-2-il )-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y RJ es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-I2-(2-amino-piridin-6-il)-1,3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y ~ es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S}-[2-{2-amino-piridin-5-il)-1 ,3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y ~ es H; compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-I5-(isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH(cHlr y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(piridin-2-il}-1 ,3,4-tiadiazol-S-il)-CH(CH20H}-y R3 es H; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-{2-(piridin-2-il}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il}-CH(C2Hs)-y R3 es H; compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-¡2-(piridin-2-il)-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilJ-CH(CH3)-y RJ es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-I2-{2-amino-piridin-6-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y ~ es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(pirimidin-2-il}-1,3,4-liadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-[2-(3-aminofenil}-1 ,3,4-tiadiazol-5-il)-CH(CH3)-y R3 es F; compuesto de fórmula (1) donde T es (S)-¡5-(isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il)-CH(CH3)-y ~es F; y compuesto de fórmula (1 ) donde T es (S)-!5-(2-amino-piridin-6-il}-isoxazol-3-il)-CH(CH3)-y RJ es F.
-
- 11.
- Compuesto de fórmula (I) segun la reivindicación 1 donde:
T ¿,, NH 2 O \6 H-q0<NN..." O.'O OFórmula ITes -C*H(R,)-P-Q; R, es melilo; Pes 1,3,4-tiadiazol; Q es piridina-2-ilo o pirimidin-2-ilo; y P se fija a Q por medio de enlace de carbono-carbono; y R3 es hidrógeno. - 12. Compuesto o sal farmacéuticamenle aceptable, solvato, hidrato, polimorfo o estereoisómero del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de:6 H-q0" \ N..... O r--./ "'" .' O Oy6 H-q0" \ N" .,... o"° o; ", °"(~ ,OH
- 13. Proceso para preparación de un compuesto de fórmula (18-e)",CyP,O \e, NHz o N-!, "-qN0'"." o°° "(IR·e)°5 donde P y Q son tal y como se define en la reivindicación 1. que comprende.(i) reaccionar el compuesto de fÓrmula (18-a) con un compuesto de fÓrmula (18-b) para obtener un compuesto de fórmula (18-c):ISJr I \6 l-q0"N..... O°° "°.&a 18-b 10 donde Z = Br o R-S02-0-, donde R= metilo. nosilo, y donde P y a son tal y como se define en la reivindicación 1,'sJ \r IÓ -t<0N"•• ••1°° ""OHo(ii) conversión de un compuesto de fórmula (18-c) en un compuesto de fórmula (18-d), y,Q I JH3Cy.P I?i \0, NH, ° 6 -t<N0"N- ..... O.. .'° °°1.e:2(iii) conversión de un compuesto de fÓrmula (18-d) en un compuesto de fÓrmula (18-9).5 14. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (19-d'):R1 p,Q, ° oY.° NH, ¿ H-c<, \ N• •• • 1°° "o Fdonde R1 = CH3, y donde P y O son tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende,(i) reaccionar un compuesto de fórmula (19-a) con un compuesto de fórmula (19-b') para obtener un compuesto de fórmula (19-c'), yI SJl' \. 6_ 0~°°19-b'donde Z = Sr o R-SOr O-, donde R= metilo, nosilo, donde R1 = CH3, y donde P y Q son tal y como se define en la reivindicación 1,
- -
- 'sJ
r I \6 I~O.. N..... o.'oo o~=Rl =CH,(ii) conversión de un compuesto de fórmula (19-c') en un compuesto de fórmula (19-d'). - 15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de5 fórmula (1) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, selvato, polimorfo o estereois6mero del mismo, opcionalmente, con uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.
-
- 16.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 15 donde la composición se administra por vla parenteral u oral.
-
- 17.
- Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica mente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo O estereois6mero del mismo para usar en el tratamiento de una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efICaz del compuesto al sujeto en necesidad del mismo.
- 18. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica mente aceptable, solvato, hidrato, pOlimorfo o estereoisómero del mismo para usar en el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar una cantidad profiláctica mente eficaz del compuesto a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo.
- 19. Composición farmacéutica según la reivindicación 15 para usar en el tratamiento de una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar la composición farmacéutica al sujeto en necesidad de la misma.25 20. Composición farmacéutica según la reivindicación 15 para usar en el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar la composición farmacéutica a un sujeto en riesgo de infección provocada por microorganismo.
- 21. Compuesto o composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección según cualquiera de30 las reivindicaciones 17-20 o una composición según cualquiera de ras reivindicaciones 15-16, donde el microorganismo es al menos un microorganismo seleccionado a partir de unas bacterias, hongos, protozoos, levadura, moho, o mildiu.
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