MX2013006461A - Compuestos de cetolido. - Google Patents

Compuestos de cetolido.

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MX2013006461A
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Shivaji Pawar
Vijay Patil
Deepak Dekhane
Satish Bhavsar
Amit Mishra
Mohammad Jafri
Sachin Bhagwat
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de cetólido de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos y estereisómeros, con actividad antimicrobiana. La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y métodos de tratamiento o prevención de infecciones microbianas con los compuestos de la invención, en donde, T es -C*H(R1)P-Q; R1 es hidrógeno; alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o no sustituido; P es un anillo heteroarilo; Q es un arilo o anillo heteroarilo sustituido o no sustituido; y P está unido a Q a través de una unión carbono-carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. Con la restricción de que cuando R1es hidrógeno, R3 es flúor.

Description

COMPUESTOS DE CETOLIDO SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente india complete No. 3352 /MUM/2010 presentada el 09 de diciembre de 2010, cuya descripción queda incorporada aquí en su totalidad por medio de esta referencia, como si se hubiera vuelto a escribir aquí en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de cetolida de la fórmula (I) y a sus sales, solvatos, hidratos, polimorfos y estereoisómeros . aceptables para uso farmacéutico. La invención provee también composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para tratar o prevenir infecciones microbianas, usando estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las macrolidas son una familia bien conocida de agentes antimicrobianos. La eritromicina A, una macrolida - de 14 miembros, fue aislada en 1952 de partir de Streptomyces erythraeus . Son ejemplos de macrolidas que se están usando como agentes terapéuticos: la roxitromicina, la claritromicina y la zitromicina (azalide) . Las cetolidas son derivados semisintéticos de macrolida con anillo de 14 miembros, caracterizados por la presencia de una función ceto en la posición 3', en lugar de la porción L-cladinosa presente en el anillo de la macrolactona . La telitromicina y la cetromicina son ejemplos de cetolidas.
La patente estadounidense US 4,331,803 describe el derivado 6-O-metilico de eritromicina, es decir, la claritromicina. La patente US 4,349,545 describe la roxitromicina. La azitromicina azalida está descrita en US 4,517,359. La telitromicina está descrita en EP 680967 Al y la correspondiente US 5, 635, 485 y en Sioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080. Otra cetromicina cetolida (ABT 773) está descrita en WO 98/09978 y en J. Med. Chem. 2000, 43, 1045.
La patente estadounidense No. 6,900,183 describe 11, 12-D-lactona cetolidas que tienen el átomo de carbono 21 de la lactona sustituido con ciano o derivados amino. Las solicitudes de patente tales como U. . 2004/0077557 y las publicaciones del PCT WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588 y WO 04/16634 describen 11 , 12-y-lactona cetolidas. Nuestra publicación del PCT en trámite No. WO 08/023248 describe varias macrolidas y cetolidas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto general, se proveen compuestos de la formula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es H, o alquilo inferior, cicloalquilos o arilo no sustituidos o sustituidos; P es un anillo de heteroarilo; Q es anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P está unido a Q mediante una liqadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. Condicionado a que, cuyo Ri sea H, R3 es flúor.
En otro aspecto general, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico; opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para tratar o prevenir una infección microbiana en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se provee un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en riesgo de infección provocada por un microorganismo, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico.
En otro aspecto general ,se provee un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades, se provee un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que esté en riesgo de infección provocada por un microorganismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
Los detalles de una o más modalidades de las invenciones están dados en la siguiente descripción. Otros aspectos, objetivos y ventajas de las invenciones serán aparentes de la siguiente descripción, incluyendo las reivindicaciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se hará referencia ahora a las modalidades de ejemplo, y se usará un lenguaje especifico en ellas para describirlas. No obstante, se debe entender que no se pretende imponer de esa manera ninguna restricción al alcance de la invención. Las alteraciones y otras modificaciones de los aspectos inventivos ilustrados aquí, y las aplicaciones adicionales de los principios de las invenciones que se ilustran aquí, que se ocurrirán a quienes sean expertos en la técnica relevante y estén en posesión de esta descripción, deben ser considerados dentro del alcance de la invención. Se debe notar que, cuyo en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que la siguen se usan las formas en singular "un", "una" y "el", están incluidos los referentes del plural, a menos que el contexto exija claramente otra cosa.
En general, se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera.
El símbolo * indica un centro quiral en la fórmula (I), que está en la forma R o en la forma S, o en una mezcla de ambas formas.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una composición química idéntica, pero que difieren en relación con la disposición de los átomos y de los grupos en el espacio. Estos incluyen: enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos, atropo isómeros e isómeros de conformación. Los isómeros geométricos pueden ocurrir cuyo un compuesto contiene una doble ligadura o algún otro aspecto que da a la molécula una cierta cantidad de rigidez estructural. Un enantiómero es un estereoisómero de una molécula de referencia que es una imagen de espejo que no se puede sobreponer, de la molécula de referencia. Un diastereómero es un estereoisómero de una molécula de referencia que tiene una forma que no es imagen de espejo de la molécula de referencia. Un atropo isómero es una conformación de un compuesto de referencia que convierte al compuesto de referencia sólo lentamente a la escala de tiempo de resonancia magnética nuclear ( RMN )) o de laboratorio. Los isómeros de conformación (o con'fórmeros o isómeros de rotación o rotámeros) son estereoisómeros producidos por rotación alrededor de las ligaduras s y con frecuencia se interconvierten rápidamente a la temperatura ambiente. Las mezclas racémicas también están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y ees e isómeros geométricos E y Z. La ligadura ondulada indica que los compuestos pueden estar presentes como isómero E o como isómero Z. Además, algunos de los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir como diastereómeros . Además, cuyo el proceso para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención da lugar a la mezcla de estereodsómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparatoria y HPLC. Se pueden preparar los compuestos como un estereoisomero individual o en forma racémica, como una mezcla de algún posible estereoisomero .
El término "polimorfos, solvatos e hidratos" tiene el significado que se discute aquí. Los compuestos de la invención pueden existir como diferentes polimorfos, tales como formas cristalina o amorfa, y por lo tanto, se pretende que estén incluidos en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (o sea, hidratos), que contengan diversas cantidades de agua, por ejemplo, las formas de hidrato, semihidrato y sesquihidrato . El compuesto también puede formar solvatos con los solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos y dichos hidratos están destinados a quedar incluidos dentro del alcance de esta invención.
El término "alquilo inferior" se refiere a alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen entre uno y seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, pero sin limitación a ellos: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus isómeros ramificados, tales como isopropilo, isobutilo o butilo terciario.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono, que contiene entre tres y seis átomos de carbono. Los ejemplos de un radical carbociclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, que está sustituido por reemplazó independiente de uno o dos o tres de sus átomos de hidrógeno, por F, Cl, Br, I, N02, NH2, CN, OH, alcoxi de 1 "a 6 átomos de carbono, alquilamino, dialquilamino, mercápto, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxiamida; arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido. Los ejemplos de esas sustituciones son: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, nitrometilo, aminometilo, cianometilo, hidroximetilo y otros similares. Los ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono son: metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi , butiloxi, pentiloxi, hexiloxi.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definió previamente.
El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definió previamente. Los ejemplos de dialquilamino son, pero sin restricción a ellos: dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, y otros similares.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular monocíclico o cíclico, tal como fenilo o naftilo.
- - El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos fundidos, monociclico de 5 a 6 miembros o biciclico, que tiene por lo menos un átomo de carbono del anillo aromático reemplazado por un átomo seleccionado del grupo de N, 0, S. Por ejemplo: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, triazinilo, furanilo,' N-oxo-piridilo y otros similares. Incluye los sistemas biarilo fundidos, tales como: indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, N-oxo-quinolilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzoisotiazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, indazolilo, indolizinilo, benzofurilo, quinoxalinilo pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo) , naftiridinilo, ftalazinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienoteinilo, purinilo (tal como 9H-purin-l-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo) , piridinil-lH-pirazol-l-ilo, y otros similares.
El grupo arilo o el grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente mediante reemplazo independiente de uno o más átomos de hidrógeno de ellos, con sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, ciano, hidroxi, halógeno, amino, formilo, carboxi, carboxiamida, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquil earbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, - - nitro, carboxi, alcoxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio o haloalquilo.
El término "sal aceptable para uso farmacéutico", cuyo se usa aquí, se refiere a una o más sales de la base libre de la invención, que posean la actividad farmacológica deseada de la basé libre y que no sean indeseables biológicamente ni de otra manera. Las sales son adecuadas para usarlas en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y otros similares; y son adecuadas con una proporción razonable de beneficio / riesgo. Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y coautores describen con detalle sales aceptables para uso farmacéutico en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), la cual queda incorporada1; aquí por medio de esta referencia. Se pueden preparar las sales in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar la función base libre con un ácido adecuado. Estas sales pueden ser obtenidas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos son: ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos son: ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mayélico, ácido metan sulfónico, ácido p-toluen sulfónico, - - ácido salicílico, y otros similares. También están incluidas las sales con diversos aminoácidos, tales como: alanina arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina; o sus isómeros ópticamente activos o sus mezclas racémicas o los dipéptidos, tripéptidos y polipéptidos derivados de sus unidades mono aminoácido.
Otras sales aceptables* para uso farmacéutico incluyen las sales: adipato,.. alginato, ascorbato, aspartato, bencen sulfonato, benzpato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentan propionato, digluconato, dodecil sulfato, etan sulfonato, formiato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malonato, 2-naftalen sulfonato, nicotinato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen sulfonato, undecenoato, valerato, y otras similares.
También se puede preparar la sal de una porción ácido del compuesto haciendo reaccionar con una base adecuada. Estas sales adecuadas pueden ser adicionalmente las de las bases inorgánicas u 1 orgánicas . Las bases inorgánicas, tales como KOH, NaOH, Ca(OH)2, A1(0H)3. Las sales de base orgánica de aminas básicas, tales como: etilamina, trietilamina, dietanolamina, etilen diamina, guanidina o aminas heterociclicas , tales como: piperidina, - - hidroxietil pirrolidina, hidroxietil piperidina, morfolina, piperazina, N-metil piperazina y otras similares; o aminoácidos básicos, tales como los isómeros ópticamente puros y racémicos de: arginina, lisina, histidina, triptófano, y otros similares. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, cuyo es apropiado: cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario y de amina, formados usando iones contrarios, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior- sulfonato y aril sulfonato.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto o los compuestos o del agente o los agentes farmacéuticos que provocan una respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, buscado por un investigador, un veterinario, un médico u otro personal clínico; respuesta que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que se está tratando. La cantidad específica de compuesto o compuestos activos o de agente o agentes farmacéuticos, necesaria para provocar la respuesta biológica o medicinal, dependerá de varios factores, incluyendo, pero sin restricción a ellos, la enfermedad o trastorno que se esté tratando, el compuesto o los compuestos activos o el agente o los agentes farmacéuticos que se estén administrando, el método de administración y la condición del paciente.
Los términos "tratar", "trato" o "tratamiento", cuyo se usan aquí, se refieren a la administración de una composición farmacéutica o de un compuesto para fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento - - profiláctico" se refiere a tratar un sujeto que todavía no está infectado, pero que es susceptible de estar en riesgo de infección. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un sujeto que ya padece de la infección. Así, en las modalidades preferidas, tratar es administrar a un sujeto (ya sea para fines terapéuticos o profilácticos) una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un polimorfo o un estereoisómero del mismo.
El término "sujeto", cuyo se usa aquí, se refiere a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero. El término "sujeto" incluye un humano, un animal, un ave, un pez o un anfibio. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de un "sujeto" incluyen los humanos, los gatos, los perros, los caballos, las ovejas, el ganado bovino, los cerdos, el ganado ovino, los ratones y los conejillos de Indias.
El término "microorganismo" o "microbio, cuyo se usa aquí, incluye las bacterias, los hongos, los protozoarios, la levadura, el moho y el añublo.
El término "infección", cuyo se usa aquí, incluye la presencia de un microorganismo en o sobre un sujeto, que si se inhibiera su desarrollo, daría por resultado un beneficio para el sujeto. De esa manera, el término "infección", además de referirse a la presencia de microorganismos, se refiere también a la flora normal, que no sea deseable. El término "infección incluye la infección provocada por bacterias, hongos, protozoarios, levadura, moho o añublo.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de - - infecciones, incluyen aquellas que son como la neumonía, la otitis media, la sinusitis, la bronquitis, la tonsilitis y la mastoiditis relacionada con infecciones por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Clostridiu diphtheriae ,o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio, relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legíonella pneumophila , Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Clamydia pneumoniae; infecciones de la piel y del tejido blando no complicadas, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal, relacionada con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos positivos a la coagulasa (o sea, S. epidermidis , S. haemolyticus, etc.)/ Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas) , estreptococos viridans, Corynebacteríum minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario, relacionadas con infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp. ; uretritis y cervicitis y enfermedades trasmitidas sexualmente, relacionadas con infección por Chla ydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades por toxina, relacionadas con infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico) , o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; mal de Lyme, relacionado con infección por Borrelia burgdorferi; con untivitis, queratitis y dacriocistitis, relacionada con infección por Chlamydia tracho atis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes , H. influenzae o histeria spp; enfermedad del complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejunii, protozoarios intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada por infección por Streptococcus viridans; tos persistente, relacionada con infección por Bordetella pertussis ; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perf ingens o Bacteroides spp. ; y ateroesclerosis relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae . Las infecciones bacterianas y las infecciones y los trastornos por protozoarios , relacionados con tales infecciones, que pueden ser tratados o prevenidos en animales, incluyen los siguientes: enfermedades respiratorias bovinas, relacionadas con infección por P. haem. , P. multocida, Mycoplasma bovia o Bordetella spp.; mastitis de vaca lechera, relacionada con infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp. , Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de cerdos, relacionada con infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp. ; enfermedad entérica del cerdo relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; pudrición de pata de res, relacionada con infección por Fusobacterium spp. ; metritis de vaca relacionada con infección por E. coli; verrugas pilosas de la res, relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosado de la res, relacionado con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vaca, relacionado con infección por protozoarios (o sea, Neosporium) ; infección del tracto urinario en perros y gatos, relacionada con infección por E coli; ; infecciones de la piel y el tejido blando en perros y gatos, relacionadas con infección por Staph. epidermidis, Steph. intermedius, estafilococos negativos a la coagulase o p. multocida; e infecciones dentales y orales en perros y gatos, relacionadas con infección por Alcaligenes spp. , Bacteroides spp. , Clostridium spp. , Enterobacter spp, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella .
En un aspecto general, se proveen compuestos de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de ellos , la que: es -C*H(Ri) Ri es hidrógeno; R3 es flúor P es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta tres heteroátomos;; Q es anillo de arilo no sustituido o sustituido o de heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta dos nitrógenos; y En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I) en la que: T es -C*H(Ri) -P-Q; i es hidrógeno R3 es flúor, P es un anillo de heteroarilo de 5 miembros tal como isoxazol o tiadiazol; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo de heteroarilo de 6 miembros con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I) en la que: T es -C*H( i)-P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es un anillo de heteroarilo de 6 miembros tal como piridina o pirimidina;; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta dos heteroátomos; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I) en la que: - - T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina no sustituida o sustituida, y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina no sustituida o sustituida, y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I) en la que: T es -C*H(Ra) -P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; - - Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina, y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es pirimidina; Q es heteroarilo de 5 miembros no sustituido o sustituido, y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno R3 es flúor, P es pirimidina; Q es isoxazol, y P está unido a Q mediante u a ligadura de carbono a carbono .
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido, cicloalquilos o arilo; - - P es un anillo de heteroarilo; Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido; P es un anillo de heteroarilo; Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido; P es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos ; Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y 3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; - - Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido, cicloalquilos o arilo; P es un anillo de heteroarilo de 5 miembros, con hasta tres heteroátomos ; Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es un anillo de heteroarilo1 de 5 miembros, con hasta tres heteroátomos; '' Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es un anillo de heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol;; Q es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, con hasta dos nitrógenos; y ? está unido a Q mediante uña ligadura de carbono a carbono, y - - R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es metilo; P es un anillo de heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es metilo; P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas modalidades, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: T es -C*H (Rx) -P-Q; Ri es metilo; P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q mediante una ligadura de carbono a carbono, y R3 es hidrógeno o flúor.
En algunas otras modalidades, se provee un - - compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [3-(pirimidin-2-il ) -isoxazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la. que T es [5-(isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5-(pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5-(piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2 -y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-(2-amino-piridin-6-il) - 1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-(pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-( 2-amino-piridin-5-il) - 1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-(piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5-(pirazin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2-y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-( 6-amino-pirimidin-2-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2 y R3 es F -; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-(3-amino-fenil) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; - - un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2-(2-amino-piridin-6-il) -piridin-6-il] -C¾- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5-( 6-amino-pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) - 1 , 3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadia;zol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [3- (piridin-2-11) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il ) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [5- (piridin-2-il ) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es - - (R) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (pirimidin-2-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1,3, -tiadiazol-5-il ] - CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [2- (2-amino-piridin-5-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] - CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-5-il) - 1, 3, -tiadiazol-5-il] - CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-5-il) - 1 , 3, 4-tiadiazol-5-.il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) -[2- (pirazin-2-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; - - un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (pirazin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) - 1 , 3, 4-oxadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- ( 3-aminofenil ) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-hidroxi-piridin-6-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (4-hidroxi-piridin-6-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R)-[2-(piridin-2-il)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(CH2OH)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es - - (RS) - [2- (piridin-2-il) - 1 , 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadia:zol-5-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-ii) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] - CH(CH3)- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il] - CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) - 1,3, 4-tiádiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula . (I) en la. que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; - - un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (R) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F.
En algunas otras modalidades se provee un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de:: un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [5-(isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-5-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] - CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il ] -CH (CH2OH) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (I) en la que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il ] -CH (CH3) - y R3 es F.
En algunas modalidades se proveen compuestos de la formula (I), en la que: - - T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es 1, 3, 4-tiadiazol o pirimidina; Q es pirimidin-2-ilo o isoxazol-3-ilo; y P está unida a Q a través de una ligadura de carbono a carbono .
En algunas otras modalidades, se provee un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: (US, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro- 6-0-metil-3-oxo-12 , 11- { oxicarabonil- [E-N- [ ( 5-pirimidin-2- il-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-l ) -metoxi ) carboxiamidino] metilen } - eritromicina A; (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro 6-0-meil-3-oxo-12 , 11- { oxicarbonil- [#-N- [ ( 5-isoxazol-3-il- pirimidin-2-il) -metoxi] caarboxiamidino] metilen} eritromicina A. otras modalidades, se proveen compuestos de fórmula (I), en la que: T es -C*H (R3) -P-Q; Ri es metilo; P es 1, 3, 4-tiadiazol; Q es piridin-2-ilo o pirimidiri-2-ilo; y P está unido a Q por medio de ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno.
En algunas otras modalidades se provee un compuesto, o su sal aceptable para uso farmacéutico, su solvato, hidrato, polimorfo o estereoisomero, seleccionados de: (US, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0- metil-3-oxo-12 ,11- { oxicarabonil- [E-N- [1- ( 5-piridin-2-il- 1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) - (S) -etoxi] carboxiamidino] metilen} eritromicina A; - - (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil—oxo-12 , 11- { oxicarbonil- [E-N- ¡[ 1- ( 5-pirimidin-2-il-1,3, 4-tiadiazol-2-il ) - ( S ) -etoxi ] -carboxi-amidino] metilen } -eritromicina A .
En alguna otra modalidad, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (3-e) : que comprende : (i) convertir un compuesto de la fórmula (3-a) a un compuesto de la fórmula (3-b) : 3-a 3-b (ii) convertir un compuesto de la fórmula (3-b) a un compuesto de la fórmula (3-c) : (üi) convertir un compuesto de la fórmula (3c) a un compuesto de la fórmula (3-d) : te (iv) convertir un compuesto de la fórmula (3-d) a un compuesto de la fórmula (3-e) .
En otras modalidades, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (4-e) : que comprende : (i) convertir 2-metil-pirimidina-4-carbaldehido (4a) para obtener un compuesto de la fórmula (4-b) (ii) convertir un compuesto de la fórmula (v-b) a un compuesto de la fórmula (4-c) (iii) convertir un compuesto de la fórmula (4-c) a un compuesto de la fórmula (4-d) - - y (iv) convertir un compuesto de la fórmula (4-d) a un compuesto de la fórmula (4-e) .
En algunas modalidades, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (19-d): 19-d que comprende : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (19- a) con un compuesto de la fórmula (19-b) para obtener un compuesto de la fórmula (19-c); 19-c (ii) convertir un compuesto de la fórmula 19-c a un compuesto de la fórmula (19-d) .
En algunas modalidades, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (15-f): que comprende : (i) convertir un compuesto dé la fórmula (15-a) a un compuesto de la fórmula (15-b); 15-a 15-b (ii) convertir un compuesto de la fórmula (15-b) a un compuesto de la fórmula (15-c); (iii) convertir un compuesto de la fórmula (15-c) a un compuesto de la fórmula (15-d); 15-d (iv) convertir un compuesto de la fórmula (15-d) a un compuesto de la fórmula (15-e) ; y (v) convertir un compuesto de la fórmula (15-e) a un compuesto de la fórmula (15-f) .
En algunas modalidades, se provee un proceso para - - la preparación de un compuesto de la fórmula (16-d) que comprende : (i) hacer reaccionar cloruro de pirimidin-2-carbonilo con un compuesto de la fórmula (15-b), para obtener un compuesto de la fórmula (16-a); (ii) convertir un compuesto de la fórmula (16-a) a un compuesto de la fórmula (16-b); 16-b (iii) convertir un compuesto de la fórmula (16-b) a un compuesto de la fórmula (16-c); y 16-c (iv) convertir un compuesto de la fórmula (16-c) a un compuesto de la fórmula (16-d.
En algunas modalidades, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (17-e) : que comprende : (i) convertir un compuesto de la fórmula (17-a) a un compuesto de la fórmula (17-b): (ii) convertir un compuesto de la fórmula (17-b) a un compuesto de la fórmula (17-c) ; 17-c (iii) convertir un compuesto de la fórmula (17-c) a un compuesto de la fórmula (17-d); y (iv) convertir un compuesto de la fórmula (17-d) a un compuesto de la fórmula (17-e).
En algunas otras modalidades se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (18-e) : 18-e que comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula a) con un compuesto de la fórmula (18-b) para 20 obtener un compuesto de la fórmula (18-c): 25 0 - - et¡lo, nosilo (ii) convertir un cübcpuesto de la fórmula (18-c) a un compuesto de la fórmula 1-d) ; y 18-d (iii) convertir un compuesto de la fórmula (18-d) a un compuesto de la fórmula (18-e) .
En algunas modalidades se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (19-d') 19-d: = R1 = CH, que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (19-a) con un compuesto de la fórmula (19-b') para obtener un compuesto de la fórmula (19-c'), y! 19-c1 = R1 = CH3 (ii) convertir un compuesto dé la fórmula (19-c') a un compuesto de la fórmula (19-d').
En algunas modalidades sp provee un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , en la que las variables tienen los significados definidos previamente; el método que comprende el proceso se comprenderá mejor con relación a los esquemas de síntesis que vienen después.
En algunas modalidades se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, uñ solvato, un polimorfo o un estereoisómero de él, opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
- - El término "excipiente aceptable para uso farmacéutico" se refiere a una sustancia diferente del ingrediente activo, e incluye: portadores, diluyentes, estabilizadores, aglutinantes, agentes colorantes, reguladores, lubricantes, agentes desintegradores, agentes tensioactivos, deslizantes, plastificantes , cargas, extendedores, emolientes, agentes humectantes, etc., aceptables para uso farmacéutico. El excipiente aceptable para uso farmacéutico frecuentemente facilita el suministro del ingrediente activo. El tipo y la cantidad de cualquier excipiente usado dependen en gran medida de la respuesta terapéutica deseada y de otros factores, tales como la ruta de administración, etc.
Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada para proveer al paciente una dosis efectiva de los compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden emplear formas de administración oral, rectal, vaginal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), nasal, transdérmica, tópica, y otras similares. Las formas de dosis adecuadas incluyen: tabletas, pildoras, polvos, trociscos, dispersiones, soluciones, suspensiones, emulsiones, cápsulas, preparaciones inyectables, parches, ungüentos, cremas, lociones, champús y otros similares.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son administradas parenteralmente u oralmente.
En algunas modalidades se provee un método para tratar o prevenir una infección microbiana en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable - - para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él.
En algunas modalidades se provee un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en un sujeto; que comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él .
En algunas modalidades se provee un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que está en riesgo de una infección provocada por un microorganismo, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él.
En algunas otras modalidades se provee un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene necesidad de ello, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable' para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él; opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades, se provee un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que está en riesgo de infección provocada por microorganismos, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente - - efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
La dosis profiláctica o terapéutica de los compuestos de cetolida de la fórmula (I) y sus sales aceptables para uso farmacéutico, en el manejo agudo o crónico de enfermedades, variará con la severidad de la condición que se esté tratando y con la ruta de administración. Adicionalmente , la dosis, y quizás también la frecuencia de la dosificación, variarán de acuerdo con la edad, el peso del cuerpo y la respuesta del paciente individual. En general, la escala de dosis diaria total, para los compuestos de la invención, para las condiciones descritas aquí, es de alrededor de 10 mg a alrededor de 5000 mg. También puede ser necesario usar dosis fuera de estas escalas en algunos casos, como será evidente para quienes tengan experiencia en la materia.
Adicionalmente se debe notar que el personal clínico o el médico que esté tratajndo, saben cómo y cuándo interrumpir, ajustar o dar por terminada la terapia, conjuntamente con la respuesta del paciente individual.
PROCEDIMIENTOS GENERALES De acuerdo con el esquema 1, se hace reaccionar una heteroaril aldoxima de la fórmula 1-A, con N-cloro succinamida o hipoclorito de sodio, en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetil formamida o N,N-dimetil acetamida, a una temperatura que varía entre 25 °C y 35 °C, para dar la correspondiente cloroamidoxima de la fórmula 1 R = H or BocNH- X = CH or N Esquema 1 Se trata el compuesto de la fórmula 1-b con propiolato de etilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como tolueno o xileno, a una temperatura que va desde 25 °C hasta 50 °C, para dar el éster etílico correspondiente; el cual, a su vez, se redujo usando borohidruro de sodio en metanol o etanol, a una temperatura de entre 0 °C y 35 °C, para dar el derivado metanólico correspondiente de la fórmula 1-d. Se hizo reaccionar entonces este intermediario con cloruro de metan sulfonilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura que varía de -5 °C a 35 °C, para dar el correspondiente éster de ácido metan sulfónico de la fórmula 1-e, que se hace reaccionar adicionalmente con bromuro de litio en un solvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura que varía de 5 °C a 55 °C, para dar el correspondiente intermediario bromuro de la fórmula 1-f.
- - R = H or BocNH- X = CH or N De acuerdo con el esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de etinil heteroarilo de la fórmula 2-a con acetato de clorooxamido etilo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura que varia de 80 °C a 95 °C, para dar el correspondiente derivado éster etílico de la fórmula 2-b.
Se hace reaccionar el derivado éster 2-b con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol, a una temperatura que varía de 0 °C a 35 °C, para dar el correspondiente derivado metanol de la fórmula 2-c; se hace reaccionar éste con cloruro de metan sulfonilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura que va desde -5 °C hasta 35 °C, para dar el correspondiente éster de ácido metan sulfónico, que se hace reaccionar posteriormente con bromuro de litio en un solvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura que varía de 35 °C a 55 °C, para dar el correspondiente derivado bromuro de metilo de la fórmula 2-d.
- - R = H or Boc-NH- X = CH or N Esquema 3 Se sintetizan los compuestos de la fórmula 3-e de acuerdo con el esquema 3. Asi, se hace reaccionar el éster de la fórmula 3-a con hidracina o hidrato de hidracina en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol, a una temperatura que varia de 25 °C a 85 °C, para dar el derivado de hidrazida correspondiente de la fórmula 3-b.
Luego se trata con éster mono etílico de cloruro de oxalilo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo o tetrahidro furano, a una temperatura que varía de -5 °C a 35 °C, y luego se cambia opcionalmente el solvente seleccionado de tetrahidro furano o 1,4-dioxano, y se trata la mezcla de reacción con un reactivo de Lawesson, a una temperatura que varía de 40 °C a 70 °C, para dar el derivado de tiadiazol requerido de la fórmula 3-c.
Se hace reaccionar el éster (3-c) con un agente reductor, tal como borohidruro dé sodio, en un solvente adecuado, tal como etanol o etanol acuoso, a una temperatura que varía de -5 °C a 35 °C, para dar el correspondiente derivado metanol de la fórmula 3-d.
Se hace reaccionar el alcohol (3-d) con cloruro de metan sulfonilo en presencia de una base orgánica, tal - - como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura que varía de -5 °C a 35 °C, para dar el correspondiente derivado mesilato, que se hace reaccionar posteriormente con bromuro de litio, en un solvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura de entre 35 °C y 55 °C, para dar el correspondiente bromuro de la fórmula 3-e.
Opcionalmente , se prepara el derivado bromuro de heteroaril- 1 , 3 , -tiadiazolil-metilo de la fórmula 3-e, haciendo reaccionar el intermediario metanol (3-d) con tetrabromuro de carbono, junto con trifenil fosfina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano, a una temperatura de entre 0 °C y 35 °C.
Esquema 4 De acuerdo con el esquema 4, se hace reaccionar 2-metil-pirimidin-5-carbaldehído (4-a) con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol o agua, o una mezcla de ellos, a una temperatura que varía entre 0 °C y 35 °C, para dar la correspondiente 2-metil-pirimidin-5-carbaldehído oxima (4-b) .
Se hace reaccionar el compuesto 4-b con N-clorosuccinamida o hipoclorito de sodio, en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetil formamida o N,N-dimetil - - acetamida, a una temperatura que va desde O °C hasta 35 °C, para dar el correspondiente compuesto pirimidinil cloroamidoxina, sustituido con metilo, que se hace reaccionar después con trimetil . ilil acetileno, en un solvente adecuado, tal como éter dietilico o N, N-dimetil formamida, o una mezcla de ellos, a una temperatura que va desde -5 °C hasta 35 °C, para dar el compuesto 4-c correspondiente .
Se convierte el compuesto 4-c al compuesto 4-d haciéndolo reaccionar con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o bicarbonato de sodio, en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol, a una temperatura de entre 0 °C y 50 °C.
Se hace reaccionar el compuesto 4-d con N-bromo succinamida, en presencia de un iniciador de radial, tal como peróxido de benzoilo o azoisobutiro nitrilo (AIBN) en tetracloruro de carbono, a una temperatura de entre 65 °C y 80 °C, para dar el correspondiente compuesto bromuro de isoxazolil-pirimidinil metilo 4-e.
Esquema 5 De acuerdo con el esquema 5, se hace reaccionar - 2-bromo- 6-N, -di-terbutiloxi carbonil amino-piridina (5-a) con hexabutil diestanano en presencia de catalizador de paladio, tal como paladio-tetraquis (trifenil fosfina) o dicloruro de bis (trifenil fosfina) paladio (II), en un solvente adecuado, tal como dimetóxietano o DMF o tolueno, a una temperatura de entre 80 °C y 90 °C, para dar el correspondiente derivado tributilestaño de piridina 5-b.
Se acopla el compuesto 5-b con 2-bromo-piridin-6-carbaldehido usando un catalizador, tal como paladio-tetraquis (trifenil fosfina) en presencia de cloruro de litio, y de una base, tal como trietilamina, en tolueno, a una temperatura de entre 100 °C y 110 °C, para dar un producto acoplado correspondiente 5-c.
Se hace reaccionara el compuesto 5-c con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidro furano o etanol o metanol o etanol acuoso, o una mezcla de ellos, a una temperatura que va desde 25 °C hasta 35 °C, para dar el correspondiente compuesto alcohol piridinil metílico sustituido, 5-d.
Se hace reaccionar el compuesto 5-d con cloruro de metan sulfonilo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo, a una escala de temperatura de 0 °C a 25 °C, para dar el correspondiente éster de ácido metan sulfónico del alcohol piridinil metílico sustituido, que se hace reaccionar adicionalmeñte con bromuro de litio, en un solvente adecuado, tal 1 como acetona, a una temperatura de entre 35 °C y 55 °C, para dar el correspondiente compuesto bromuro de bis piridinil metilo - - sustituido 5-e. 6-e Esquema 6 Se sintetiza el compuesto 6-e de acuerdo con el esquema 6, en el que se hace reaccionar 5-bromo-2-benzoiloximetil-pirimidina (6-a) con hexabutil diestanano en presencia de catalizador de paladio, tal como paladio-tetraquis (trifenil fosfina) o dicloruro de bis(trifenil fosfina) aladio (II ) , en un solvente adecuado, tal como tolueno, dimetoxietano o DMF, a una escala de temperaturas de 80 °C a 110 °C, para dar el correspondiente derivado tributil estaño de pirimidina 6-b.
Se acopla el compuesto 6-b con 2-yodo-pirazina usando un catalizador, tal como dicloruro de bis (trifenil fosfina) paladio ( II ) o paladio-tetraquis (trifenil fosfina) en presencia de una base, tal como trietilamina en DMF, a una escala de temperaturas de 100 °C a 110 °C, para dar un producto acoplado correspondiente 6-c.
Se saponifica el compuesto 6-c agitando con una base, tal como metóxido de sodio, en un solvente adecuado, tal como metanol, a una temperatura dentro de la escala de 25 °C a 35 °C, para dar el correspondiente compuesto alcohol pirimidinil metílico sustituido 6-d.
Se hace reaccionar el compuesto 6-d con cloruro - - de metan sulfonilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina , en un solvente adecuado, , tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 25 °C, para dar el correspondiente éster de ácido metan sulfónico del alcohol pirimidinil metílico sustituido, que se hace reaccionar adicionalmente con bromuro de litio en un solvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura que va desde 35 °C hasta 55 °C, para dar el correspondiente bromuro de pirimidinil metilo sustituido correspondiente 6-e.
De acuerdo con el esquema 7 se hace reaccionar la heteroaril aldoxima de la fórmula 7-a con N-clorosuccinamida o con hipoclorito de sodio, en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetil formamida o N, -dimetil acetamida, o una mezcla de ellas, a una temperatura que está dentro de la escala de 25 °C y 35 °C, para dar el correspondiente compuesto heteroaril cloroamidoxima 7-b. Se trata éste luego con propiolato de etilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropil etilamina, en un solvente adecuado, tal como tolueno o xileno, a una temperatura dentro de la escala de 25 °C a 50 °C para dar el correspondiente éter etílico de la fórmula 7-c.
A su vez, se hace reaccionar el intermediario éster con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol o tetrahidro furano (THF) o una mezcla de ellos, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C y 35 °C, para dar el correspondiente alcohol de la fórmula 7-d.
Se hace reaccionar el alcohol (7-d) con un agente oxidante, tal como periodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio (PCC) o fluorocromato de piridinio (PFC), en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo, o una mezcla de ellos, a una temperatura dentro de la escala de 25 °C y 35 °C, para dar el derivado aldehido correspondiente de la fórmula 7-e. Se hace reaccionar el aldehido (7-e) con yoduro de metil magnesio en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o tetrahidro furano (THF), o una mezcla de ellos, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C y 10 °C, para dar el correspondiente alcohol (7-f) , el cual se convierte al derivado bromo metilo correspondiente 7-g haciendo reaccionar con cloruro de metan sulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina y aislando el correspondiente sulfonato de alquilo y tratándolo con bromuro de litio en acetona, a la temperatura de reflujo, o bien, opcionalmente, haciendo reaccionar con tetrabromuro de carbono, junto con trifenil fosfina en un solvente adecuado, tal como tetrahidro furano (THF) a una temperatura dentro de la escala de 10 °C a 35 °C.
- - X = CH or N R = H or BocNH- or OBn Esquema 8 De acuerdo con el esquema 8 se hace reaccionar el derivado heteroarilo de la fórmula 8-a con cloro oxamido acetato de etilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura dentro de la escala de 80 °C a 110 °C para proveer el éster correspondiente (8-b). A su vez, se hace reaccionar éste con yoduro de metil magnesio en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o tetrahidro furano (THF) , o una mezcla de ellos, a una temperatura que varia de 0 °C a 10 °C, para dar el correspondiente derivado cetona (8-c). Se reduce la cetona usando borohidruró de sodio en un solvente adecuado, tal como metanol o etahol o tetrahidro furano (THF) o una mezcla de ellos, a una temperatura que está dentro de la escala de 0 °C a 35 °C para dar el correspondiente derivado alcohol de la fórmula 8-d.
Se convierte el alcohol al derivado mesilato correspondiente usando cloruro de metan sulfonilo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o tetrahidro furano (THF) o una mezcla de ellos, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 15 °C, y luego se convierte al correspondiente bromuro de heteroaril isoxazolilo de la fórmula 8-e, tratándolo con bromuro de litio en un solvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura dentro de la escala de 45 °C a 55 °C.
Esquema 9 De acuerdo con el esquema 9, se hace reaccionar hidrazida de ácido 2-picolinico (9-a) con cloruro de ácido pirúvico, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en diclorometano, a una temperatura de 0 °C a 5 °C, durante hasta tres horas. Sé trata adicionalmente la mezcla de reacción con cloruro de , p-toluen sulfonilo y se deja agitando a la temperatura ambiente durante hasta 16 horas, para dar piridin-1, 3, 4-oxadiazol etanol (9-c). Se hace reaccionar el compuesto 9-c con cloruro de metan sulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 15 °C, para dar el correspondiente éster metansulfonilico de piridinil- 1 , 3 , 4-oxadiazolil-etanol , que se convierte al correspondiente bromuro de piridin-1, 3, 4-oxadiazolil etilo (9-d) tratándolo el éster sulfonilico con bromuro de litio en acetona, a la temperatura de reflujo.
Se sintetiza el nosilato quiral (10-f) de acuerdo con el esquema 10. Se hace reaccionar el enantiómero R del clorhidrato de amidina, compuesto 10-a, con la sal diperclorato de vinamidio e hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo a temperatura de 25 °C a 35 °C, para dar el correspondiente compuesto pirimidin carbaldehído 10-b. Se hace reaccionar el compuesto 10-b con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de carbonato de sodio en metanol acuoso, a la temperatura ambiente, para dar la correspondiente oxima, que se hace reaccionar a continuación con N-clorosuccinamida en D F a la misma temperatura para dar el correspondiente compuesto cloroamidato 10-c. Se agita el compuesto 10-c con trietilamina y trimetilsilil acetileno en una mezcla de DMF y éter dietilico a -10 °C a 25 °C, para dar el correspondiente compuesto de ' isoxazolil-pirimidina protegido con trimetilsililo, que, por tratamiento con carbonato de sodio en metanol, a la temperatura ambiente, produce el compuesto isoxazolil-pirimidinilo 10-d. Se - elimina el grupo TBDMS haciendo reaccionar 10-d con el reactivo HF.piridina en acetonitrilo a 25 °C a 35 °C, para dar el compuesto 10-e, con función hidroxilo libre. Luego se protege el grupo hidroxilo mediante reacción de 10-e con cloruro de p-nitrofenil sulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano a temperatura entre 0 °C y 5 °C para dar el correspondiente éster p-nitrofenil sulfonilico 10-f.
R = H or Boc-NH- or O-Bn Esquema 11 De acuerdo con el esquema 11, se hace reaccionar el éster alquilico del ácido heteroaril carboxilico de la fórmula 11-a, con hidrato de hidracina en etanol, a una temperatura que varía de 40 °C a 85 °C, para dar la correspondiente hidrazida de ácido heteroarílico (11-b). Luego se trata el derivado hidrazida con el éster mono etílico de cloruro de oxalilo, en presencia de trietilamina en diclorometano o tetrahidro furano, a una temperatura que varía de 5 °C a 30 °C, después de lo cual se cambia opcionalmente el solvente a tetrahidro furano y se trata la mezcla de reacción con el reactivo de Lawesson, a una - - temperatura dentro de la escala de 40 °C a 70 °C, para dar el correspondiente éster alqullico del ácido 1,3,4-tiadiazolil-carboxílico (11-c). Luego se hace reaccionar con yoduro de metil magnesio en un solvente adecuado, tal como diclorometano o tetrahidro furano (THF) o una mezcla de ellos, de preferencia diclorometano, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 10 °C para dar la correspondiente heteroaril-1, 3, -tiadiazolil-etan-2-ona (11-d) . Se reduce la cetona usando borohidruro de sodio en etanol o metanol, a una temperatura que varia de 0 °C a 35 °C para dar el correspondiente alcohol (11-e) . Se hace reaccionar el alcohol (11-e) con cloruro de metan sulfonilo, en presencia de trietilamina, en diclorometano, a una temperatura que varía desde -10 °C hasta 40 °C, de preferencia de 0 °C a 15 °C, para dar el correspondiente éster de ácido metan sulfónico de heteroaril-1 , 3, 4-tiadiazolil etanol, que se convierte al bromuro correspondiente (11-f) tratando con bromuro de litio en acetona, a la temperatura de reflujo.
De acuerdo con el esquema 12, se hace reaccionar 2-bromobutirato de etilo (12-a) con alcohol bencílico, en - - presencia de hidróxido de potasio en DMF a temperatura dentro de la escala de 25 °C a 35 °C, hasta por tres horas, para dar 2-benciloxi butirato de etilo (12-b) . Se trata el compuesto 12-b con hidrato de hidracina en etanol a la temperatura de reflujo para dar el correspondiente compuesto de hidrazida de ácido 12-c. Se trata el compuesto 12-c con ácido 2-picolinico, en presencia de un agente deshidratante EDC, junto con HOBt y N-metil morfolina en DMF, a una temperatura de 0 °C a 30 °C durante una hora, para dar el compuesto no ciclizado 12-d. Se trata adicionalmente el compuesto 12-d con el reactivo de Lawesson en tetrahidro furano, , a una temperatura de reflujo, durante 4 horas, para dar el correspondiente compuesto de piridinil-1 , 3, 4-tiadiazolilo 12-e. Se agita el compuesto 12e con tribromuro de boro en diclorometano, a una temperatura que va desde 0 °C hasta 5 °C, durante una hora, seguida por 35 °C durante, la noche, para dar el correspondiente compuesto piridinil-1, 3, 4-tiadiazolil propanol 12-f. Se trata el compuesto 12-f con cloruro de p-nitrofenil sulfonilo, en presencia de trietilamina, en un diclorometano, a una temperatura que varia de 0 °C a 15 °C, para dar el correspondiente compuesto éster de ácido p-nitrofenil sulfónico 12-g.
- - Esquema 13 De acuerdo con el esquema 13, se hace reaccionar el éster O-isopropiliden metílico 13-a con hidrato de hidracina en metanol, a una temperatura de entre 50 °C y 55 °C, durante la noche, para dar el correspondiente compuesto hidrazida de ácido 13-b. Se trata el compuesto 13-b con ácido 2-picolínico en presencia del agente deshidratante EDC, junto con HOBt y N-metil morfolina en DMF, a una temperatura de entre 0 °C y 30 °C, durante 16 horas, para dar el compuesto 13-c. Se trata adicionalmente con el reactivo de La esson en tetrahidro furano a la temperatura de 35 °C durante 36 horas para dar el correspondiente compuesto de piridinil-1, 3 , -tiadiazolilo 13-d. ? su vez, se agita el diol protegido con ácido clorhídrico acuoso en acetona, á temperatura de 40 °C durante 6 horas, para dar el correspondiente compuesto piridinil-1, 3, 4-tiadiazolil etan , diol 13-e. Se hace reaccionar éste, a continuación, con cloruro de TBD S en presencia de trietilamina y DMAP en diclorometano a 0 °C hasta 35 °C durante 24 horas, para dar el compuesto - - protegido con mono TBDMS, 13-f que se agita con cloruro de p-nitrofenil sulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 5 °C, para dar el correspondiente compuesto éster sulfonato de p-nitrofenilo 13-g.
Esquema 14 Se prepara el mesilato (14-e) enantioméricamente puro haciendo reaccionar primer alcohol racémico (14-a) con ácido (S)-O-acetil mandélico enantioméricamente puro, en presencia de diciclohexil carbodiimida y ?,?-dimetil amino piridina, en diclorometano, a una temperatura que varia de -15 °C a 5 °C, para dar la mezcla de diastereómeros 14-b y 14-c.
Se disuelve esta mezcla de 14-b y 14-c en metanol para dar una solución clara, y luego se enfria a 25 °C para dar una cristalización selectiva de un diastereómero 14-c, como un sólido blanco. Se hidroliza el compuesto 14-c tratándolo con hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso en metanol, a una temperatura que varia de - 15 °C a 5 °C, para dar el compuesto 14-d enantioméricamente puro. Luego se hace reaccionar el alcohol (14-d) con - - cloruro de metan sulfonilo, en presencia de trietilamina en diclorometano, a una temperatura dentro de la escala de -10 °C a 5 °C, para dar el correspondiente compuesto éster de ácido metansulfónico 14-e.
De acuerdo con el esquema 15, se protege primero el lactato de D-metilo obtenible en el comercio, con TBDMS-Cl, para dar un compuesto 15-a, y luego se hace reaccionar con hidrato de hidracina a la temperatura de reflujo en etanol, para dar el correspondiente compuesto hidrazida de ácido 15-b. Se acopla el compuesto 15-b con ácido 2-picolinico usando el agente deshidratante EDC en presencia de N-metil morfolina y HOBt en un solvente, tal como DMF, a temperatura de 25 °C a 5 °C, para producir el compuesto 15-c. Se lleva a cabo la ciclización del compuesto 15-c haciéndolo reaccionar con el reactivo de Lawesson en THF, a la temperatura de reflujo, para dar el compuesto 15-d protegido con piridinil-1, 3, 4-tiadiazol TMDMS . Se elimina el grupo TBD S del compuesto 15-d usando ácido clorhídrico acuoso 2N, en acetonitrilo, a la temperatura de 25 °C a 35 °C, para dar el compuesto 15-e. Se hace reaccionar el - - compuesto 15-e con cloruro de p-nitrofenil sulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano, a una temperatura de entre 10 °C y 25 °C, para dar el enantiómero R del éster de ácido p-nitrofenil sulfónico (nosilato) de piridin-1, 3, -tiadiazol, como el compuesto 15-f.
Esquema 16 Según el esquema 16, se hace reaccionar cloruro de pirimidin-2-carbonilo (preparado a partir de 2-ciano pirimidina, usando hidróxido de sodio acuoso y tratamiento subsiguiente con cloruro de tionilo en tolueno) , con el enantiómero R de hidrazida de ácido D-láctico protegida con TBDMS (15-b), en tolueno, a temperatura de 10 °C a 15 °C durante una hora, para dar el compuesto 16-a. Se cicliza el compuesto 16-a mediante reacción con el reactivo de Lawesson en THF, a la temperatura de reflujo, para dar el compuesto 16-b, pirimidinil-1 , 3 , 4-tiadiazolilo protegido con TBDMS. Se elimina el grupo TBDMS usando ácido clorhídrico acuoso 2N en acetonitrilo, a temperatura de 25 °C y 35 °C, para dar un compuesto 16-c, que se hace - - reaccionar con cloruro de p-nitrofenil sulfonilo, en presencia de trietilamina en diclorometano, a temperatura de entre 0 °C y 5 °C, para dar el éster del ácido (R)-p- nitrofenil sulfónico quiralmente puro (nosilato) de pirimidin-1, 3, -tiadiazol, como el compuesto 16-d.
Esquema 17 De acuerdo con el esquema 17, se hace reaccionar (11S, 21R) -3-eecladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-2' -0- trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) - carboxiamidino] metilen} -eritromicina A (17-a) con bromuro de trietilbencil amonio (generado in situ mezclando bromuro de bencilo y trietilamina en tetrahidro furano) , en presencia de hidróxido de potasio pulverizado y tetrahidro furano a una temperatura dentro de la escala de 20 °C a 35 °C, para dar el correspondiente compuesto amidoxima macrolida de éter bencílico, 17-b.
Alternativamente, se prepara el compuesto 17-b haciendo reaccionar amidoxima macrolida 17-a con bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como hidruro de - potasio o carbonato de sodio o terbutóxido de potasio, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como éter de 18-corona-6, en un solvente tal como tolueno o xileno o acetona o etil metil cetona, a una temperatura dentro de la escala de 20 °C a 35 °C.
Se oxida el compuesto 17-b bajo condiciones normales, usando las especies oxidantes NCS y DMS (reactivo de Kim Correy) o con reactivo peryodinano de Dess-Martin, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo, a una temperatura dentro de la escala de -50 °C a 10 °C, para dar un compuesto 17-c, amidoxima cetolida de éter bencílico. Se fluora el compuesto 17-c haciéndolo reaccionar con un agente fluorante, tal como N-fluoro dibencen sulfinimida (NFSI) o flúor selecto, en presencia de una base, tal como terbutóxido de litio o terbutóxido de sodio, en un solvente adecuado, tal como N, -dimetil formamida (DMF) o N,N-dimetil acetamida (DMAC) o tetrahidro furano (THF) , a una temperatura dentro de la escala de -40 °C a 0 °C, para dar el compuesto cetolida fluorada correspondiente, 17-d, que se somete luego a hidrogenólisis , usando hidróxido de paladio al 20 por ciento o paladio sobre carbón al 10 por ciento, o una mezcla de ellos, y en presencia de una fuente de hidrógeno, tal como hidrógeno gaseoso a presión, en un solvente tal como metanol o etanol o acetato de etilo, o una mezcla de ellos, a una temperatura dentro de la escala de 20 °C a 50 °C para dar el compuesto cetolida fluorada 17-c.
- - Procedimiento general para la síntesis de cetolidas de la invención 18.e ° Esquema 18 Conforme al esquema 18, se hace reaccionar el compuesto de amidoxima de la fórmula 18-a con un derivado bromuro, mesilato, tosilato o nosilato de la fórmula 18-b, apropiado, racémico o enantioméricamente puro, en presencia de una base orgánica adecuada, tal como hidróxido de potasio o terbutóxido de potasio, o una base inorgánica, tal como hidróxido de potasio, con un catalizador de transferencia de fase, tal como éter de 18-corona en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura dentro de la escala de -10 °C a 50 °C, para dar el derivado éter de la fórmula 18-c.
A continuación se oxida, bajo condiciones de oxidación de Corey-Kim (hechas dé NCS y DMS ) o con un - - reactivo peryodinano de Dess-Martin, en un solvente adecuado, tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo, a una temperatura dentro de la escala de -50 °C a 10 °C, para dar una cetolida de la fórmula 18-d protegida con O-trietilsililo .
A su vez, ésta se hace reaccionar con un agente desprotector de sililo, tal como piridina-fluoruro de hidrógeno, fluoruro de tetrabutil amonio, ácido clorhídrico acuoso, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo o tetrahidro furano o dioxano, a una temperatura dentro de la escala de 0 °C a 40 °C, para dar el derivado de cetolida de la fórmula ( 18-e) .
Opcionalmente, se trata la cetolida de la fórmula 18-e (cuando el anillo Q tiene un sustituyente similar a Boc-NH) , con piridina-fluoruro de hidrógeno o con ácido trifluoro acético en acetonitrilo, para dar el correspondiente derivado amino.
Opcionalmente, se somete el compuesto 18^e (cuando el anillo Q lleva un sustituyente similar a OBn) , a hidrogenólisis, usando paladio sobre carbón, bajo presión de hidrógeno, en un solvente tal como metanol, para dar el correspondiente derivado hidroxilo.
- - Esquema 19 De acuerdo con el esquema 19, se hace reaccionar el compuesto amidoxima 19-a con un derivado bromuro, mesilato, tosilato o nosilato de heteroarilo de la fórmula 19-b, apropiado, racémico o enantioméricamente puro, en presencia de una base orgánica adecuada, tal como hidruro de potasio o terbutóxido de potasio, o de una base inorgánica, tal como hidróxido de potasio, con un catalizador de transferencia de fase, tal como éter de 18- corona-6, en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura dentro de la escala de -10 °C a 50 °C, para dar el derivado éter correspondiente de la fórmula 19-c.
Se hace reaccionar éste con un agente desprotector sililo adecuado, tal como piridina-fluoruro de hidrógeno, fluoruro de tetrabutil amonio, ácido clorhídrico acuoso, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo o tetrahidro furano o dioxano, a una: temperatura que va de 0 °C a 40 °C, para dar el 19-d.
- - Adicionalmente se prepara el compuesto 19-d' de manera similar, haciendo reaccionar 19-a con 19-b' para dar 19-c', seguido por conversión de 1,'9-c' a 19-d' .
Opcionalmente se trata el compuesto 19-d o 19-d' (cuando el anillo Q lleva un sustituyente similar a Boc-NH o di-Boc-N) con piridina-fluoruro de hidrógeno o ácido trifluoro acético en acetonitrilo, para dar el correspondiente derivado amino.
Opcionalmente se somete él compuesto 19-d o 19-d' (cuando el anillo Q lleva un sustituyente como OBn) a hidrogenólisis , usando paladio sobre carbón, bajo presión de hidrógeno, en un solvente tal como metanol, para dar el derivado hidroxilo correspondiente.
EXPERIMENTAL Preparación 1: 2- (5-bromometil-isoxazol-3-il) -piridina Paso 1: Cloruro de piridin-2-imidoílo Se agitó una mezcla de 15 g de etil 2-piridin-aldoxima y 25 g de N-clorosuccinamida en 30 mL de DMF, a 30 °C durante un periodo de 2 horas. Se inactivo la mezcla de reacción con 150 mL de agua enfriada con hielo. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña de agua para dar el compuesto del titulo puro en una cantidad de 7 g (55 por ciento) como un sólido blanco.
Masa: m/z: 157 (M+l) .
Paso 2: 2- (5-etoxicarbonil-isoxazol-3-il) -piridina A una mezcla de 15 g de cloruro de piridin-2-imidoilo en 25 mL de trietilamina en 150 mL de tolueno, se añadió 10 g de propionato de etilo a 30 °C, durante un - - periodo de 0.5 horas. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se inactivo la mezcla de reacción, con 100 mL de agua. Se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó al vacio para dar una masa cruda. Se purificó la masa cruda usando cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del título en una cantidad de 8.2 g (62 por ciento) como un líquido. Se caracterizó el compuesto mediante RMN protónica.
H1-RMN (CDC13) d: 1.39-1.42 (t, 3H) , 4.41-4.46 (q, 2H) , 7.34-7.37 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.78-7.82 (dt, 1H) , 8.08-8.1 (d, 1H) , 8.67-8.68 (d, 1H) .
Paso 3: 2-(5-hidroxi metil-isoxazol-3-il) -piridin A una mezcla de 6.5 g de 2-(5-etoxi carbonil-isoxazol-3-il ) -piridina en 80 mL de etanol, se añadió 2 g de borohidruro de sodio, en lotes, a 30 °C. Se agitó a 30 °C durante un periodo de 1.5 horas. Se vigiló la reacción mediante TLC. Cuando se consumió el material de partida, se añadió solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en una cantidad de 7.7 g. Se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título en una cantidad de 4.5 g (85 por ciento, como un sólido blanco mate.
H1-RMN (DMSO) 5:4.61-4.63 (d, 2H) , 5.68-5.71 (t, 1H, 6.86 (s, 1H) , 7.46-7.49 (m, 1H) , 7.90-7.4 (m, 1H) , 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H) .
Paso 4: 2- (5-metansulfoniloximetil-isoxazol-3-il) -piridina A una mezcla de 4.0 g de 2- (5-hidroxietil-isoxazol-3-il) -piridina y 6.5 mL de trietilamina en 40 mide diclorometano, se añadió 2.8 mL de cloruro de metansulfonilo a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante un periodo de una hora. Se inactivo la reacción añadiendo agua y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con 40 mL x 2 de diclorometano. Se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio la capa orgánica combinada y se evaporó al vacio para dar el compuesto del titulo en una cantidad de 5.1 g (84 por ciento) como un semisólido, que se usó sin purificación para la siguiente reacción.
Paso 5: 2- (5-bromometil-isoxadiazol-3-il) -piridina Se agitó una mezcla de 5.0 g de 2-(5-metan sulfoniloxi metil-isoxazol-3-il ) -piridina , 3.4 g de bromuro de litio en 50 mL de acetona, a la temperatura de reflujo, durante un periodo de 2 horas. Se evaporó al vacio la mezcla de reacción para dar una masa cruda, que se trituró con 50 mL de agua helada para dar una suspensión. Se filtró la suspensión con succión para producir el compuesto del titulo en una cantidad de 3.1 g (85 por ciento) .
Preparación 2: 2- (3-bromometil-isoxazol-5-il) -pirimidina Paso 1: 2-(3-etoxi carbonil-isoxazol-5-il ) -pirimidina A una mezcla de 28 g de 2-etinil-pirimidina y 45 g de clorooxamidoacetato de etilo en 340 mL de tolueno, se añadió 42 mL de trietilamina a 90 °C, y se agitó durante 0.5 horas. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se dejó enfriar la reacción a 30 °C y se añadió agua. Se separaron las capas orgánicas. Se evaporó la capa orgánica al vacio y se trituró la masa cruda con n^hexano. Se filtró y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña de n-hexano para dar el compuesto del titulo en una cantidad de 35.1 g (59 por ciento, como un sólido de color crema.
Masa: m/z : 220.1 (M+l) .
Paso 2: 2-(3-hidroxi metil-isoxazol-5-il) -pirimidina A una mezcla de 35 g :, de 2-(3-etoxi carbonil-isoxazol-5-il) -pirimidina en 525 mL de una mezcla 2:1 en volumen / volumen de etanol:THF, se añadió 7.5 g de borohidruro de sodio, en lotes, a 0 °C. Se agitó a temperatura de 30 °C durante un periodo de 4 horas. Se evaporó la mezcla de reacción al vacio para dar un residuo y se añadió al residuo 150 mL de. Se extrajo la suspensión con 4.5 litros de acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se concentraron al vacio para dar una masa cruda en una cantidad de 23 g, la cual se recristalizó en etanol para dar una cantidad de 15.1 g del compuesto del titulo (53 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
Masa : m/z : 178.1 (M+l) .
Paso 3: 2- (3-metansulfoniloximetil-isoxazol-5-il) -piridina A una mezcla de 14 g de 2-(3-hidroxi metil-isoxazol-5-il ) -pirimidina y 22 mL de trietilamina en 400 mL de diclorometano, se añadió 7.2 mL de cloruro de metansulfonilo, a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante un periodo de 0.5 h. Se inactivo la reacción añadiéndole agua y se separaron las capas. Se evaporó la capa orgánica para dar la cantidad de 19.7 g del compuesto del titulo (97.7 por ciento), como un sólido amarillo. Se usó éste tal cual para la siguiente reacción.
Paso 4: 2- ( 3-bromometil-isoxazol-5-il) -pirimidina Se agitó a la temperatura de 30 °C, durante un periodo de 2 h, una mezcla de 19 g de 2- (3-metansulfoniloximetil-isoxazol-5-il ) -pirimidina, 13 g de bromuro de litio en 190 mL de acetona. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se evaporó la mezcla de reacción al vacio, para dar una masa cruda que, al agitarla con 150 mL de agua, dio una suspensión. La filtración de la suspensión, con succión, produjo la cantidad de 15.2 g del compuesto del titulo (75.3 por ciento) como un sólido.
Masa: m/z 239.9 y 241.9 (M+l).
Preparación 3 : 2- (5-bromometil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -piridina Paso 1: Hidrazida de ácido piridinr2-carboxílico Se agitó a 80 °C durante un periodo de 4 h, una mezcla de 90 g de piridin-2-carboxilato de etilo y 60 g de hidracina en 400 mL de etanol. Se evaporó el solvente al vacio para dar una masa cruda. Se agitó la masa cruda con éter dietilico y se filtró la suspensión, y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña (50 mL) de etanol, para dar la cantidad de 76 g del compuesto del título (93 por ciento) como un sólido blanco.
Masa: m/z: 138 (M+l) .
- - Paso 2: 2-(5-etoxi carbonil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -piridina A una mezcla de 76 g de hidrazida de ácido piridin-2-carboxílico, 155 mL de trietilamina en 600 mL de diclorometano, se añadió 80 g de cloruro de mono etil oxalilo, durante un periodo de 0.5 h a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se inactivo la reacción al añadirle 100 mL de agua; se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con 100 mL de solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se evaporó la capa orgánica al vacio para dar la cantidad de 110 g de masa cruda. Se añadió a la masa cruda en 500 mL de tetrahidro furano, 208 g del reactivo de Lowesson y se agitó la mezcla a 60 °C durante un periodo de 4 h. Se evaporó el solvente y se trituró la masa cruda con una mezcla de diclorometano y éter. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña (100 mL) de metanol, para dar la cantidad de 45 g del compuesto del titulo (35 por ciento, después de dos pasos) como un sólido blanco mate.
H1-RMN (CDC13) 6:1.37-1.38 (t, 3H) , 4.30-438 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H) , 7.89-7.92 (m, 1H) , 8.26-8.28 (d, 1H) , 8.59-860 (d, 1H) .
Masa: m/z: 236 (M+l) .
Paso 3: 2-(5-hidroxi metil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il ) -piridina A una mezcla de 8 g de 2- (5-etoxi carbonil- .1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -piridina en 80 mL de etanol, se añadió 2.51 g de borohidruro de sodio en lotes, a 30 °C. Se agitó a 30 °C durante un periodo de 2 horas. Se evaporó el solvente al vacio para dar una masa cruda. Se añadió a la masa cruda 100 mL de agua y se extrajo con 200 mL x 2 de diclorometano . Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se concentraron al vacio para dar la cantidad de 6.1 g del compuesto del titulo (92 por ciento) .
H1-RMN (CDC13) 5:4.87-4.88 (d, 2H) , 6.24-6.26 (bs, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.908-8.02 (m, 1H) , 8.22-8.24 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) .
Masa: m/z : 194 (M+l) .
Paso 4 2-(5-metan sulfoniloxi metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -piridina A una mezcla de 6 g de 2-(5-hidroxi metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) piridina y 13.1 mL de trietilamina en 150 mL de diclorometano, se añadió 5.31 g de cloruro de metansulfonilo a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante un periodo de 1 h. Se inactivo la reacción añadiéndole agua y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con 50 mL x 2 de diclorometano. Se lavó la capa orgánica combinada con solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguida por agua y se evaporó al vacío para dar la cantidad de 7.5 g del compuesto del título (88 por ciento) como un aceite.
Masa: m/z: 272 (M+l) .
Paso 5: 2- (5-bromometil-l, 3, -tiadiazol-2-il) -piridina Se agitó a la temperatura de reflujo durante un periodo de 1 h una suspensión de 7.5 g de 2-(5-metan sulfoniloxi metil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-il ) -piridina, 3.84 g de bromuro de litio en 75 mL de acetona. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío para dar una masa cruda. Se agitó la masa cruda con agua enfriada con hielo, para dar una suspensión. Se filtró el sólido con succión para producir la cantidad de 6.5 g del compuesto del titulo (92 por ciento) como un sólido pardusco claro.
H1-RMN (CDC13) d: 5.16 (s, 1H) , 7.57-7.6 (m, 1H) , 8.01-8.04 (m, 1H) , 8.24-8.26 (d, 1H) , 8.69-8.7 (d, 1H) .
Masa: m/z: 255 (M-l) .
Preparación 4: 2-bromometil-5-isoxázol-3-il-pirimidina Paso 1: 2-metil-5-formil-pirimidina : A una mezcla de 310 g de sal diperclorato de finamidio (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Collection Czechoslov Chem. Commun., vol . 30, 1965) y 106 g de clorhidrato de acetamidina en 2.5 L de acetonitrilo, a 30 °C, se añadió una solución de 96.8 g de hidróxido de sodio al 50 por ciento en peso/volumen, disueltos en 97 mL de agua, durante un periodo de 2 h, con agitación. Se agitó la suspensión durante 3 h y se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 7 mediante la adición de ácido acético (alrededor de 147 mL) . Se filtró el sólido y se lavó con 750 mL de acetonitrilo. Se evaporó al vacio el filtrado para dar un residuo. Se agitó el residuo con 750 mL de agua y se extrajo la mezcla con 300 mL x 5 de diclorometano . Se separaron las capas y se evaporó la capa orgánica para dar la cantidad de 52 g del compuesto del titulo, como un sólido de bajo punto de fusión.
H1-RMN (DMS0-d3) d: 11.08 (bs, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 9.09 (s, 2H) , 2.69 (s, 3H) .
- - Paso 2: 2-metil-pirimidin-5-carbaldehído oxima A una mezcla de 180 g de 2-metil-5-formil-pirimidina y 128 g de clorhidrato de hidroxi lamina en 3600 mL de metanol acuoso al 50 por ciento en volumen / volumen, se añadió 94 g de carbonato de sodio. Se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante 0.5 horas. Se enfrió la suspensión resultante y se filtró a -10 °C para dar un solo isómero del compuesto del titulo, en la cantidad de 113.5 g (56 por ciento), como un sólido.
H1-RMN (DMSO-d3) d: 11.64 (s, 1H) , 8.83 (s, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 2.60 (s, 3H) .
El procesamiento adicional del filtrado, tal como la evaporación y la eliminación de la sal, produjo una mezcla de isómeros en la cantidad de 51 g, que se puede usar para la siguiente reacción.
Paso 3: 2-metil-5- ( 5-trimetil silil etinil-isoxazol-3-il ) -pirimidina A una solución de 145 g de 2-metil-pirimidin-5-carbaldehido oxima en 43.5 mL de DMF, se añadió en porciones 169.6 g de N-clorosuccinamida a 30 °C durante 0.5 horas. Cuando la TLC indicó que se había completado la reacción, se añadió 1450 mL de éter dietílico. Se enfrió la mezcla de reacción a -5 °C a 0 °C. Se añadió a una mezcla de reacción enfriada 589 mL de trietilamina, seguidos por 450 mL de trimetil silil acetileno. Se agitó la mezcla a -5 °C durante otra hora más. Se separó el sólido y se filtró con succión. Se lavó con 300 mL x 4 de agua el filtrado, y luego con 500 mL de solución de salmuera, y se concentró la capa orgánica al vacío, para - - dar la cantidad de 158 g de sólido, que se usó tal cual para la reacción ulterior.
Paso 4: 2-metil-5-isoxazol-3-il-pirimidina A una mezcla de 158 g de 2-metil-5- ( 5-trimetil silil etinil-isoxazol-3-il) -pirimidina en 1450 mL de metanol, se añadió 177 g de bicarbonato de sodio. Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C hasta por una hora. Se filtró la mezcla de reacción. Se lavó el sólido obtenido con acetato de etilo y se evaporó el filtrado al vacio para dar un residuo. Se agitó el residuo con 800 mL de agua y se extrajo con 500 mL x 3 de diclorometano . Se separaron las capas y se evaporó la capa orgánica para dar 133 g de un residuo que, mediante cromatografía en columna de gel de sílice, produjo la cantidad de ,79 g del compuesto del título en rendimiento de 46.4 por ciento, después de tres pasos .
H1-RMN (D SO-d6) d: 9.15 (s, 2H) , 9.09 (d, 1H) , 7.27 ( d, 1H) , 2.67 (s, 3H) ; Masa: m/z: 162 (M+l) .
Paso 5: 2-bromometil-5-isoxazol-3-il-pirimidina Se calentó a la temperatura de 75 °C una mezcla de 30 g de 2-metil-5-isoxazol-3-il-pirimidina, 49.8 g de N-bromo succinamida y 13.54 g de peróxido de benzoílo al 98 por ciento, en .1200 mL de tetraéloruro de carbono. Se agitó la mezcla de reacción a 75 °C durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción con succión a una temperatura entre 25 °C y 35 °C. Se lavó el sólido con 400 mL de tetracloruro de carbono. Se lavó el filtrado con 400 mi x - - 2 de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó al vacio para dar 52 g de material crudo que, por cromatografía en columna de gel de sílice, produjo la cantidad de 14 g del compuesto deseado (40 por ciento), el compuesto dibromo en la cantidad de 16.8 g y el material de partida en cantidad de 6.5 g.
H1-R N (DMSO-d6) 5:9.30 ; (s, 2H) , 9.13 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 4.74 (s, 2H) .
Preparación 5: 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- (2-bromometil-piridin-6-il) -piridina Paso lj 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6-tributilestañil-piridina A una solución de 13 g de 2-bromo-6-N, N-di-t-butiloxi-carbonil-amino-piridina en 260 mL de dimetoxietano, se añadió 20.21 g de hexabutil diestanano, seguidos por 2.01 g de paladio-tetraquis (trifenil fosfina) a 25 °C, y se desgasificó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se calentó la mezcla de reacción con agitación a la temperatura de 80 °C durante 24 horas. Se enrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se agitó el filtrado con 250 mL de agua y se extrajo con 150 mL x 3 de acetato de etilo. Se lavó con 100 mL x 2 de agua el extracto orgánico combinado; se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes al vacío produjo 17.8 g del producto del título como un aceite, en un rendimiento de 87 por ciento, y el producto se usó tal cual para la siguiente reacción.
Masa : m/z (M+H) : 584.1.
- - Paso 2: 2-di- (ter-butiloxi-carbonil) -amino-6- (2-formil-piridin-6-il) -piridina Se desgasificó durante; 0.5 h a 25 °C una suspensión de 15.3 g de 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6-tributilestanil-piridina, 7.0 q de 2-bromo-piridin-6-carbaldehido, 10.60 g de trietilamino, 1.51 g de tetraquis (trifenil fosfina) y 2.9 g de cloruro de litio, en 140 mL de tolueno. Se calentó al reflujo la suspensión durante seis horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se agitó el filtrado con 250 mL de agua y se extrajo con 100 mL x 2 de acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacio. Se purificó la masa resultante usando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano) para producir la cantidad de 2.0 g del compuesto del título en un rendimiento de 19.1 por ciento.
Masa m/z (M+H) : 400.1.
Paso 3: 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- (2-hidroxi-metil-piridin-6-il) -piridina.
Se trató una solución de 1.9 g de 2-di (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- (2-ormil-piridin-6-il) -piridina en 20 mL de una mezcla 1:1 de tetrahidro furano y metanol, con 200 mg de borohidruro de sodio, en porciones, a una temperatura de entre 25 °C y 35 °C. Cuando la TLC mostró que se había consumido por completo el material de partida, se concentró al vacío. Se agitó la masa cruda con 25 mL de agua y se extrajo con 50 mL x 2 de acetato e etilo. Se lavó el extracto orgánico combinado con 25 mL x 2 de - - solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida por 25 mL de solución de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar una masa cruda. Se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano) para producir la cantidad de 1.5 g del compuesto del título en un rendimiento de 79 por ciento.
Masa: m/z: (M+H)+: 402.1.
Paso 4j 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- (2-metansulfoniloxi-metil-piridin-6-il ) -piridina Se enfrió a -5 °C una solución de 1.5 g de 2-di-( terbutiloxi-carbonil ) -amino-6- (2-hidroxi-metil-piridin-6-il) -piridina y 1.13 g de trietilamina en 15 mL de diclorometano, y se trató con 0.395 g de cloruro de metansulfonilo . Cuando la TLC mostró que se había completado la reacción, se le añadió otros 10 mL de agua, seguidos por 50 mL de diclorometano. Se separó la capa orgánica y se lavó con 25 mL x 2 de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar la cantidad de 1.6 g del compuesto del título, en un rendimiento de 90 por ciento, el cual se usó tal cual para la siguiente reacción.
Masa: m/z: (M+l) : 480.1.
Paso 5: 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- ( 2-bromometil-piridin- 6-il ) -pirdina Se calentó a la temperatura de reflujo, durante 3 horas, una suspensión de 1.6 g de 2-di- (terbutiloxi-carbonil) -amino-6- (2-metansulfoniloxi-metil-piridin-6-il) - - piridina y 435 mg de bromuro de litio en 17 mL de acetona. Cuando la TLC mostró que se había completado la reacción, se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción. Se filtró la suspensión con succión y se concentró al vacío. Se agitó el residuo obtenido con 25 mL de agua y se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 25 mL de solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró al vacio la capa orgánica para proveer una masa cruda, que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano) para dar la cantidad de 1.1 g del compuesto del título, en un rendimiento de 70 por ciento.
Masa: m/z (M+H) : 465.2.
Preparación 6j (RS) -2- (5- (l-bromoetil) Í30xazol-3-il) -piridina Paso 1: Cloruro de piridin-2-imidoílo Se agitó a 30 °C durante un periodo de 2 h una mezcla de 15 g de 2-carbaldehído-oxima y 25 g de N-clorosuccinamida . Se inactivo la mezcla de reacción con 150 mL de agua enfriada con hielo. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña de agua para dar la cantidad de 7 g del compuesto del título (55 por ciento) como un sólido blanco.
Masa: m/z: 157 (M+l) .
Paso 2: 2-(5-etoxi carbonil-isoxazól-3-il ) -piridina A una mezcla de 15 g de cloruro de piridin-2-imidoílo, 25 mL de trietilamina en 150 mL de tolueno, se - - añadió 10 g de propiolato de etilo a 30 °C durante un periodo de 0.5 h. Se vigiló la reacción por medio de TLC. Se inactivo la mezcla de reacción con 100 mL de agua. Se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó al vacío para dar una masa cruda. Se purificó la masa cruda por medio de cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la cantidad de 8.2 g del compuesto del título, (62 por ciento), como un líquido.
H1_RMN (CDC13) d: 1.39-1.42 (t, 3H) , 4.41-4.46 (q, 2H) , 7.34-7.37 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.78-7.82 (dt, 1H) , 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1?;) .
Paso 3: 2- (5-hidroxi metil-isoxazol-3-il) -piridina A una mezcla de 6.5 g de 2-(5-etoxi carbonil-isoxazol-3-il) -piridina en 80 mL de etanol, se añadió en lotes 2 g de borohidruro de sodio a 30 °C. Se agitó a 30 °C durante un periodo de 1.5 h. Se vigiló la reacción mediante TLC. Cuando se consumió el éster etílico, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar la cantidad de 7.7 g del compuesto del título. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir la cantidad de 4.5 g (85 por ciento) del compuesto del título, como un sólido blanco mate.
H1-RMN (DMSO) d: 4.61-4.63 (d, 2H) , 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H) , 7.90-7.94 (m, 1H) , 7.98-8.0 (d, 1H) , 8.68-8.69 (d, 1H) .
- - Paso 4: 2- ( 5-formil-isoxazol-3-il ) -piridina A una mezcla de 2- ( 5-hidroximetil-isoxazol-3-il ) -piridina en 30 mL de diclorometáno, se añadió 51 mL de reactivo periodanano de Des-Martin como una solución al 15 por ciento en DCM, a 30 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante un periodo de 0.5 h. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se inactivo la, reacción añadiendo una solución acuosa 1:1 de tiosulfato de sodio y bicarbonato de sodio. Se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con diclorometáno. Se evaporó al vacio la capa orgánica combinada para dar la cantidad de 3 g del aldehido del titulo (rendimiento cuantitativo) .
H1-R N (CDC13) d: 7.61 (s, 1H) , 7.66-7.7 (t, 1H) , 7.98-8.1 (d, 1H), 8.68-8.7 (d, 1H) , 10.01 (s, 1H) .
Paso 5: (RS) -2- (5- ( 1-hidroxietil) -isoxazol-3-il ) -piridina A una mezcla de 3 g de 2- (5-formil-isoxazol-3-il) -piridina en 30 mL de THF, se añadió 19 mL de una solución 1.4 M de yoduro de metil magnesio en THF, a 0 °C, durante un periodo de 15 minutos. Se agitó la reacción durante 1.5 horas y se vigiló mediante TLC. Se inactivo la reacción añadiendo 20 mL de solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se evaporaron al vacio para dar 1.9 g de masa cruda, que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la cantidad de 1.0 g del compuesto del título (42 por ciento) como un sólido.
H1-RMN (CDCI3) d: 1.62-1.64 (d, 3H) , 3.14 (s, 1H) , - - 5.04-5.07 (q, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.33-7.36 (m, 1H) , 7.77-7.81 (dt, 1H), 8.03-8.05 (d, 1H) , 8.66-8.68 (d, 1H) .
Paso 6: (RS) -2- (5- (l-bromoetil) -isoxazol-3-il) -piridina A una mezcla de 0.9 g de (RS) -2- (5- (1- (hidroxi-etil) -isoxazol-3-il) -piridina y 1.77 g de trifenilfosfeno en 20 mL de diclorometano, se añadió 6 g de tetrabromuro de carbono a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante un periodo de 2.5 h. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se inactivo la reacción añadiendo agua y se separaron las capas. Se lavó con salmuera el extracto orgánico combinado y se evaporó aí vacío para dar 1.7 g de masa cruda, que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la cantidad de 0.8 g del compuesto del título (65 por ciento) .
H1-RMN (CDC13) d: 2.09-2.11 (d, 3H) , 5.2-5.25 (q, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.32-7.36 (m, 1H) , 7.76-7.81 (m, 1H) , 8.05-8.08 (t, 1H), 8.66-8.67 (d, 1H) .
Masa: M+l = 254.1.
Preparación 7: (RS) -2- (3- (1-brpmo-etil) -isoxazol-5-il) -pirimidina Paso 1: 2- ( 3-etoxicarbonil-isoxazol-5-il ) -pirimidina A una mezcla de 28 g de 2-etinil-pirimidina y 45 g de clorooxoamido acetato de etilo en 340 mL de tolueno, se añadió 42 mL de trietilamina a 90 °C, y se agitó durante 0.5 h. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se dejó enfriar la reacción a 30 °C y se añadió agua. Se separó la capa orgánica. Se evaporó el solvente al vacío y se trituró la masa con n-hexano. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña de n-hexano para dar la cantidad de 35.1 g del compuesto del título (59 por ciento) como un sólido color crema.
Masa: m/z: 220.1 (M+l) .
Paso 2: 2- ( 3- ( 1-oxo-etil ) -isoxazol-5-il ) -pirimidina A una mezcla de 6.5 mL:5 mL de THF : tolueno, se añadió 16.2 mL de trietilamina, seguidos por 28.6 mL de una solución 1.4 de yoduro de metil magnesio en THF, a 0 °C. Se añadió a la mezcla de reacción 2.0 g de 2-(3-etoxi carbonil-isoxazol-5-il) -pirimidina, disueltos en 35 mL de tolueno, a 0 °C, durante un periodo de 15 minutos. Se agitó la reacción durante dos horas. Se inactivo la solución mediante la adición de 43 mL de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se extrajo con tolueno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas, con solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida por agua. Se evaporó la capa orgánica al vacío para dar una masa cruda que, por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, produjo la cantidad de 1.2 g del compuesto del título (70 por ciento) como un sólido.
H1-RMN (DMSO-de) d: 9.00 (d, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 2.63 (s, 3H) .
Paso 3: (RS-2- (3- ( 1-hidroxietil ) -isoxazol-5-il) -pirimidina A una mezcla de 1.2 g de 2- (3- (1-oxo-etil) -isoxazol-5-il ) -pirimidina en 20 mL de metanol, se añadió en lotes 0.485 g de borohidruro de sodio, a 0 °C. Se agitó a 30 °C durante un periodo de 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío para dar un residuo. Se agitó el residuo - - con agua y se extrajo con 3 x 25 mL de acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguidas por agua y se concentró al vacio para dar la cantidad de 1.1 g del compuesto del titulo (91 por ciento). Se usó tal cual, sin purificación, para la siguiente reacción.
Paso 4: (RS) -2- (3- (1-bromoetil) -is xazol-5-il) -pirimidina A una mezcla de 1.1 gí de (RS ) -2- ( 3- ( 1-hidroxi metil) -isoxazol-5-il) -pirimidina en 20 mL de diclorometano, se añadió 7.64 g de tetrabromuro de carbono, seguidos por 1.8 g de trifenil fosfina a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 0.5 h y a 30 °C durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción al vacio para dar una masa cruda, que por cromatografía en columna de gel de sílice, produjo la cantidad de 0.7 g del compuesto del título (50 por ciento), como un sólido.
H1-RMN (DMSO-d6) d: 8.96 (d, 2H) , 7.59-7.61 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H), 5.51 (q, 1H) , 2.01-2.03 (d, 3H) .
Preparación 8: (RS) -2- [5- (1-bromóetil) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il] -piridina Paso 1: Hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico Se agitó a 80 °C durante un periodo de cuatro horas, una mezcla de 90 g de piridin-2-carboxilato de etilo y 60 g de hidracina en 400 mL de etanol . Se evaporó el solvente y se produjo una masa cruda. Se agitó la masa con éter dietílico y se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña (50 mL) de etanol, para dar - - la cantidad de 76 g del compuesto del titulo (93 por ciento) como un sólido blanco.
Masa : m/z : 138 (M+l) .
Paso 2: 2- (5-etoxicabonil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -piridina A una mezcla de 76 g de hidracina de ácido piridin-2-carboxílico, 155 mL de trietilamina en 600 mL de diclorometano, se agregó 80 g de cloruro de monoetil oxalilo durante un periodo de 0.5 h a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante dos horas. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se inactivo la reacción añadiéndole 100 mL de agua, se separaron las : capas y se lavó la capa orgánica con 100 mL de solución -acuosa de bicarbonato de sodio. Se evaporó al vacio la capa orgánica para dar la cantidad de 110 g de masa cruda. A la masa cruda en 500 mL de tetrahidro furano, se añadió 208 g del reactivo de Lowesson y se agitó la mezcla a 60 °C durante un periodo de 4 h. Se evaporó el solvente y se trituró la masa cruda con la mezcla de diclorometano y éter. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con una cantidad pequeña (100 mL) de metanol para dar la cantidad de 45 g del compuesto del titulo (35 por ciento después de dos pasos), como un sólido blanco deslucido.
H1-RMN (CDC13) d: 1.37-1.38 (t, 3H) , 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H) , 7.89-7.02 (m, 1H) , 8.16-8.28 (d, 1H) , 8.59-8.60 (d, 1H) .
Masa : m/z : 236 (M+l) .
Paso 3: 2- [ 5- ( 1-oxo-etil ) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il ] -piridina A una mezcla de 2 g de 2-(5-etoxi carbonil-1, 3, 4- - - tiadiazol-2-il) -piridina en 40 mL de THF, se añadió 15 mL de una solución 1.4 M de yoduro de metil magnesio en THF, a -40 °C, durante un periodo de 15 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a -40 °C. Se inactivo mediante la adición de 20 g de una solución acuosa de cloruro de amonio y se agitó a 0 °C durante un periodo de 10 minutos. Se extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se evaporaron al vacio para dar la cantidad de 1.5 g del compuesto del titulo (86 por ciento) , como un sólido blanco deslucido .
H1-RMN (CDC13) d: 2.84 (s, 3H) , 7.25-7.46 (m, 1H) , 7.86-79 (m, 1H) , 8.39-8.41 (d, 1H) , 8.67-8.68 (d, 1H) .
Masa: m/z : 206 (M+l) .
Paso 4: (RS ) -2- [ 5- ( 1-hidroxietil ) -1 , 3 , -tiadiazol-2-il ] -piridina A una mezcla de 1.5 g de1 2- [5- (l-oxo-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] -piridina en 25 mL de metanol, se añadió en lotes 0.2 g de borohidruro de sodio, a 30 °C. Se agitó durante un periodo de 2 h. Se vigiló la reacción mediante TLC. Se evaporó el solvente al vacio y se añadió 20 mL de agua. Se extrajo la mezcla con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas y se concentraron al vacio para dar la cantidad de 1.0 g del compuesto del titulo (67 por iento) . Se usa éste tal cual, sin purificación, para la siguiente reacción.
Masa: m/z : 208 (M+l) .
- - Paso 5: (RS) -2- [5- (1-metansulfoniloxi-etil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] -piridina A una mezcla de 1.0 g de (RS) -2- ( 5- ( 1-hidroxi-etil) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -piridina y 2 mL de trietilamina en 50 mL de diclorometano, se añadió 0.9 g de cloruro de metansulfonilo a -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante un periodo de 1 h. Se inactivo la reacción mediante la adición de agua, y se 'evaporaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Se lavó la capa orgánica combinada con bicarbonato de sodio acuoso, seguido por agua, y se evaporó al vacio para dar el compuesto la cantidad de 1.0 g del titulo (73 por ciento) como un aceite .
Masa: m/z : 286 (M+l) .
Paso 6: (RS) -2- [5- ( 1-bromoetil) -1,3, 4-tiadia ol-2-il] -piridina Se agitó al reflujo, durante un periodo de 1 h, una mezcla de 1.0 g de (RS) -2- [5- (l-metansulfoniloxi-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] -piridina, 0.'5 g de bromuro de litio en 20 mL de acetona. Se evaporó la mezcla de reacción al vacio para dar una masa cruda. Se agitó la masa cruda con agua enfriada con hielo y se extrajo con 2 x 50 mL de diclorometano. Se evaporó al vacio la capa orgánica combinada para producir la cantidad de 0.8 g del compuesto del titulo (85 por ciento) como aceite.
H1-RMN (CDC13) d: 2.2 (df. 2H) , 5.51-5.57 (q, 1H) , 7.38-741 (m, 1H) , 7.83-7.87 (m, 1H) , 8.32-8.34 (d, 1H) , 8.73-8.64 (d, 1H) .
Masa: m/z : 272 (M+2) .
- - Preparación 9: (R) -2- [5- (1-metansulfoniloxi-etil) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il] -piridina Paso 1: (R) -2- [5- (1-hidroxi-etil) -1, 3, -tiadiazol-2-il] -piridina A una mezcla de 7.5 g 1 de (RS) -2- (5- (1-hidroxi-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -piridina y 0.5 g de N,N-dimetil amino piridina y 7.1 g de ácido (R)-O-acetil mandélico en 150 mL de diclorometano, a -10 °C, se añadió una solución de 11.19 g de una solución de diciclohexil carbodiimida en 25 mL de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante un periodo de 1 h. Se filtró la mezcla de reacción con succión y se evaporó el filtrado al vacio para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la cantidad de 10.0 g de una mezcla de dos diastereómeros, como un semisólido. Proporción por HPLC del diastereómero 2 a diastereómero 1: 42.46 a 42.11.
Masa: m/z: 384 (M+l) .
Se agitó la mezcla de 10 g de dos diastereómeros obtenida arriba, en 25 mL de metanol, para dar una solución clara. Se dejó agitando la mezcla de reacción a 25 °C durante 0.5 h para dar la precipitación. Se filtró el sólido con succión y se lavó la torta húmeda con 5 mL de metanol. Se suspendió 5 g del sólido húmedo en 15 mL de metanol. Se agitó durante 0.5 h y se filtró con succión para dar un sólido. Se secó el sólido para dar el diastereómero 2 en una cantidad de 3.8 g, como un sólido. Se enriqueció el filtrado con el diastereómero 1. Proporción por HPLC de diastereómero 2 a diastereómero 1, como un sólido: 99.5 a 0.5.
- - Masa: m/z: 384 (M+l.
RMN (CDCI3) d: 1.79-1.81 (d, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 5.96 (s, 1H) , 6.29-6.33 (q, 1H) , .7.55-7.58 (m, 1H) , 7.76-7.80 (m, 1H), 7.91-7.93 (d, 1H) , 8.01-8.04 (d, 1H) .
Proporción por HPLC del diastereómero 2 al diastereómero 1 (dése el filtrado): 21.23 a 56.35.
Masa : m/z : 384 (m+l) .
Se obtuvo el diastereómero 2 quiralmente puro como arriba (3.8 g) , se disolvió en 40 mL de metanol y se añadió a la mezcla de reacción 1.1 g de OH disuelto en 4 mL de agua) a -5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -5 °C durante dos horas. Se evaporó el solvente, se ajustó el pH de la mezcla de reacción entre 4 y 5, usando ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrajo con 2 x 100 mL de diclorometano . Se lavó la capa orgánica combinada con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas y se evaporaron al vacío para dar 2.1 g del enantiómero R quiralmente puro, con una pureza quiral de 99.11 por ciento, por HPLC.
RMN (CDCI3) d: 1.42-1.6 (d, 3H) , 5.19-5.24 (q, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H) , 7.86-7.91 (m, 1H) , 8.13-8.15 (d, 1H) , 8.54 (bs, 1H), 8.77-8.78 (d, LH) .
Masa: m/z: 208 (M-l ) . [a] 25D = +'15.33° (c, 0.5, CHCI3) · Paso 2: (R) -2- ( 5-metan sulfoniloxi metil-1 , 3 , -tiadiazol-2-il) -piridina A una mezcla de 2.0 g de (R) -2- [ 5- ( 1-hidroxi-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] -piridina y 4.18 mL de trietilamina en 100 mL de diclorometano, se añadió 1.6 g de - cloruro de metan sulfonilo a -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -10 °C durante un periodo de 1 h. Se inactivo la reacción por adición de agua y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con di'clorometano . Se lavó la capa orgánica combinada con solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguida por agua, y se evaporó al vacio para dar la cantidad de 2.4 g del compuesto del titulo (87 por ciento) con una pureza quiral de 98.66 por ciento mediante HPLC.
Masa : m/z : 286 (M+l) .
Preparación 10: (R) -2- [5- (1-nosiloxi-etil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il] piridina a partir de D-lacatp de metilo Paso 1: Preparación de hidrazida del ácido R-2- (terbutil-dimetilsililoxi ) -propiónico Se agitó a 80 °C durante un periodo de 4 h, una mezcla de 417 g de éster metílico, del ácido R-2- (terbutil-dimetilsililoxi-propiónico y 144 g de hidracina en 400 mL de etanol. Se evaporó el solvente y se obtuvo una masa cruda. Se agitó la masa cruda con 150 mL de agua y se extrajo con 2 x 800 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío, para dar la cantidad de 417 g del compuesto del título en un rendimiento cuantitativo, como un líquido.
Masa: m/z: (M+l), 219.2; pureza por GC : 76.48 por ciento (TA-14.14) Paso 2j Preparación de Nf - [2- (terbutil-dimetilsililoxi ) propionil ] -hidrazida de ácido R-piridin-2- - - carboxílico A una mezcla de 258 g de ácido 2-picolinico, 415 g de hidrazida de ácido R-2- (terbutil-dinaetilsililoxi ) -propiónico en 1000 mL de DMF, se añadió 546 g de clorhidrato de EDC, seguidos por 418 mL de N-metil morfolina, durante un periodo de 0.5 h a temperatura de 0 °C a 5 °C. Se añadió en un solo lote 29 g de HOBt . Se añadió otros 245 mL de DMF. Se agitó la suspensión resultante durante 2 horas a 25 °C. Se vertió la mezcla de reacción, bajo agitación, en 7000' mL de agua y se extrajo con 2 x 4000 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio se concentró al vacio para dar la cantidad de 602 g del compuesto del titulo, como un jarabe, en rendimiento de 98 por ciento.
Masa (m/z) (M+l) : 325.2.
Paso 3j Preparación de, R-2-{5- [1- (terbutil-dimetilsililoxi) -etil]-l,3, 4-tiadi:azol-2-il } -piridina A una mezcla de 600 g de N' - [2- (terbutil-dimetilsililoxi) -propionil] -hidrazida de ácido R-piridin-2-carboxilico y 448 g del reactivo de Lawesson en 1800 mL de THF, se dejó al reflujo durante 16 horas, con agitación. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se vertió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (preparada a partir de 366 g de bicarbonato de sodio y 3000 mL de agua) , con agitación. Se extrajo la mezcla cón 2 x 2000 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con 2000 mL de agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó la capa orgánica al vacio para dar la cantidad de 570 g del compuesto del titulo en un rendimiento de 95.3 por ciento, - - como un jarabe.
Masa (m/z) (M+l): 322.2, pureza por GC: 89.68 por ciento (TA, 28.80).
Paso 4: Preparación de R-1- ( 5-piridin-2-il [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-il) -etanol A una mezcla de 568 g de $-2- { 5- [ 1- (terbutil-dimetilsililoxi) -etil]-l,3, 4-tiadiazol-2-il Jpiridina en 1800 mL de acetonitrilo, se añadió 1800 mL de ácido clorhídrico acuoso 2N en un solo lote, con agitación, a 32 °C. Se agitó durante un periodo dé 19 horas. Se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa de carbonato de sodio (preparada disolviendo 560 g de carbonato de sodio en 1800 mL de agua) , con agitación. Se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con 2 x 1000 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró para producir la cantidad de 400 g de un semisólido, que se purificó agitando en 400 mL de acetato de etilo y al filtrar la suspensión resultante, se obtiene la cantidad de 230 g del compuesto del título, en un rendimiento de 63 por ciento, como un sólido.
Masa: m/z: 208 (M+l); pureza química: 99.83 por ciento (TA 14.82) .
Paso 5: Preparación de R-5- ( l-nosiloxi etil)-l,3,4-tiadiazol-2-il-piridina A una mezcla de 228 g de R-1- ( 5-piridin-2-il-[1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -etanol y 230 mL de trietilamina en 2000 mL de diclorometano, se añadió una solución de 246 g de cloruro de p-nitrofenil sulfonilo, disueltos en 500 mL de diclorometano, a 10 °C, con agitación. Se agitó la mezcla de reacción durante un periodo de 2 h a 25 °C. Se añadió 2000 mL de agua y 1000 mL de diclorometano a la suspensión amarilla resultante,. con agitación. Se separaron las capas y se secaron sobre sulfato de sodio, para dar un sólido de color pardo, en una cantidad de 514 g. Se agitó el sólido en una mezcla de 250 mL de diclorometano y 500 mL de éter dietilico a 30 °C. Se filtró con succión la suspensión y se lavó con 300 mL de una mezcla 1:2 de diclorometano y éter dietilico; se secó el sólido al vacio para dar la cantidad de 410 g del compuesto del titulo en un rendimiento de 95 por ciento, como un sólido amarillo pálido.
Masa: m/z: (M+l) 393.0; pureza química = 97.67 por ciento; pureza quiral = 99.97 por ciento. [<¾]25D = +135.79 (c = 0.5 por ciento en acetonitrilo) .
Preparación 11: (11S,21R) -3-decladinosil-ll, 23-didesoxi-2-fluoro-e-O-metil-S-o o^7 -O-trietilsilil-12 , 11- {oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxiamidino] -metilen}-eritromicina A Paso 1 : Preparación de (11S, 2 IR) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-Q-metil-2' -O-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E-(N-benciloxi ) -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A.
A una solución de 4.5 mL de trietilamina en 170 mL de THF, se añadió 3.1 mL de bromuro de bencilo, por medio de una jeringa, a 30 °C. Se agitó durante 4 horas para dar una suspensión. Se añadió a la suspensión 17 g de (US, 2 IR) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-2 ' -0-trietilsilil- 12 , 11- {oxi carbonil- [E- (N-hidroxi ) - - - carboxiamidino]metilen} -eritromicina A, en un solo lote, seguidos por 1.57 g de hidróxido de potasio recientemente pulverizado, en un solo lote. Se agitó la mezcla de reacción durante 3.5 h a 30 °C. Después de comprobar la reacción mediante TLC, se filtró bajo succión para eliminar las sales. Se concentró el filtrado hasta sequedad completa, al vacio, por debajo de 45 °C, para dar 19 g de polvo. Se agitó con 180 mL de agua helada durante 5 h para dar una suspensión. Se filtró el sólido con succión y se secó al aire para dar la cantidad de 17.8 g (93.8 por ciento) del compuesto del titulo, como un sólido amarillo claro (pureza por HPLC, 96.62 por ciento).
MS: m/z = 876.2 (M+l) .
Paso 2: Preparación de (11S, 2.1R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi- 6-0-metil-3-oxo-2 ' -O-trietilsilil- 12 , 11-{ oxicarbonil- [E- (N-benciloxi ) -carbpxi-amidino] metilen} -eritromicina ?.
A la solución agitada de 7.5 g de N-clorosuccinimida en 75 mL de diclorometano, se añadió 4.8 mL de sulfuro de dimetilo a -15 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -15 °C durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción 17 g del producto del paso 1 disueltos en 35 mL de diclorometano, a -40 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a la temperatura de -40 °C durante 3 h. Se añadió 6.8 mL de trietil amina y se agitó durante la noche a 30 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con 220 mL de acetato de etilo y se lavó con 100 mL de una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución de salmuera. Se concentró - - al vacio la capa orgánica hasta sequedad, para dar 14 g de un polvo. Se agitó el polvo con 140 mL de agua helada durante 5 h para dar una suspensión. Se filtró la suspensión y se secó al aire para dar 14 g de un polvo amarillo pálido. Se agitó el polvo en 42 mL de metanol y se filtró para dar 11.2 g (66 por ciento) del compuesto del titulo, como un sólido blanco (pureza por HPLC 97.3 por ciento) .
MS = (m/z) = 87 .2 (M+l) .
Paso 3: Preparación de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-i2' -O-trietilsilil-12 , 11-{ oxicarbonil- [E- (N-benciloxi ) -carboxiamidino] metileno} -eritromicina A.
A una solución de 11 g del producto del paso 2 en 110 mL de DMF, se añadió 1.151 q- de terbutóxido de litio como un sólido, en lotes, durante Un periodo de 30 minutos, a -15 °C. Se disolvieron 4.19, g de N-fluoro dibencen sulfinimida (NFS) en 40 mL de DMF durante un periodo de 30 minutos a -15 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 0.5 h a -15 °C. Se añadió a la mezcla de reacción 13 g de solución acuosa de cloruro de amonio en 750 mL de agua, con agitación. Se agitó la suspensión durante 0.5 h y se filtró con succión. Se disolvió en 200 mL de acetato de etilo y se lavó con 50 mL de solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica y se evaporó al vacio hasta sequedad, ¡para dar la cantidad de 10.3 g (91.8 por ciento del compuesto del titulo, como un sólido. (pureza por HPLC: 91.12 por ciento).
MS: m/z : 892.2 (M+l) .
- - Paso 4: Preparación de (11S, 2,1 ) -3-decladinosil-ll, 12 didesoxi-2-fluoro-6-0-metil -3-???-'2' -O-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E- (N-hidroxi)¦ -carboxi amidino [metilen} - eritromicina A A una solución de 9 g del producto del paso 3 en 180 itiL de una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo, se añadió una mezcla de 1.35 g de Pd sobre carbón al 10 por ciento y 1.35 g de Pd(OH)2 al 20 por ciento. Se sometió la mezcla de reacción a¦ hidrogenólisis en un sacudidor a 70 psi [482.62 kPa) de presión de hidrógeno, durante 48 h. Cuando la TLC mostró que se había completado la reacción, se filtró con succión sobre un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado al vacío hasta sequedad para dar 6.7 g de un sólido, que se agitó con 120 mL de n-pentano, y se filtró para dar la cantidad de 5.8 g del compuesto del título (71.6 por ciento), como un sólido blanco. (Pureza por HPLC, 90.39 por ciento) .
MS : m/z = 802.1 (M+l) .
Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , en los que R3 es H' Se hace reaccionar (US, 21R) -3-decladinosil- ll, 12-didesoxi-6-0- metil-2' -O-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxíamidino] meteilen } - eritromicina A en tolueno, en presencia de una base, tal como hidruro de potasio o terbutóxido de potasio, y un catalizador de transferencia de fase, 18-corona-6 éter, con una cadena lateral apropiada, racémica o enantioméricamente pura, de la fórmula Z-C*H (Rl ) -P-Q, donde Z es bromuro, o con un éster apropiado, tal como mesilato, tosilato o nosilato, y Ri, P y Q son como se describen, a una temperatura dentro de la escala de 25 °C a 35 °C para dar el compuesto eterificado correspondiente como (llS,21R)-3-decladi-nosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-2' -O-trietilsilil-12, 11- {oxicarbonil- [3- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) o (R) o (S) -alcoxi) -carboxiamidino] metilenj} -eritromicina A.
Se oxida el compuesto ( 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil- 2 ' -0-trietilsilil-12 , 11-{ oxicarbonil- [3- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) o (R) o (S)-alcoxi ) -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A tratándolo :i bajo condiciones estándar, usando ;las especies oxidantes de Corey-Kim (hechas a partir de NCS y DMS) en diclorometano, a una temperatura dentro de la escala de -50 °C a 10 °C para dar el correspondiente compuesto oxidado como (11S,21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2 ' -0-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- |[E- (N-heteroaril-heteroaril- (RS ) o (R) " o (S) -alcoxi) -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A.
Se hace reaccionar el, compuesto (llS,21R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2' -0-trietilsilil-12,ll-{ oxicarbonil- [E (N-heteroaril-heteroaril- (RS ) o (R) o (S) -alcoxi) -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A con el agente desprotector de sililo, tal como piridina-fluoruro de hidrógeno o ácido clorhídrico acuoso, en acetonitrilo, a - - una temperatura que varía de 20 °C a 35 °C, para dar el compuesto cetolida de la fórmula (I), donde R3 es H.
Para los compuestos de la fórmula (I) obtenidos como arriba, en los que Q lleva un sustituyente, tal como terbutoxi carbonil amino, se desprotegió el grupo terbutoxi carbonilo agitándolo con ácido trifluoroacético en acetonitrilo a 0 °C hasta 35 °C durante una hora, seguido por purificación, para dar el compuesto cetolida de la fórmula (I) .
Para los compuestos de la fórmula (I) obtenidos como arriba, en los que Q lleva un sustituyente, tal como O-benciloxi, se desprotegió el grupo bencilo agitándolo con paladio sobre carbón al 10 por ciento, bajo presión de hidrógeno, en metanol, a 25 °C, seguido por purificación para dar el compuesto cetolida de la fórmula (I) .
Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es F Se hace reaccionar ( 11S, 21R) -3-decladinosil- 11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2' -O-trietilsilil- 12, 11- } oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxiamidino] metilen} - eritromicina A en tolueno., en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de potasio o terbutóxido de potasio y un catalizador de transferencia de fase, 18- corona-6- éter, con una cadena lateral apropiada racémica o enantioméricamente pura de la fórmula Z-C*H (Ri) -P-Q, donde Z es el éster mesilato o nosilato y Ri, P y Q son como se describe, a una temperatura dentro de la escala de 25 °C a 35 °C, para dar el correspondiente compuesto eterificado como ( 11S, 2 IR) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2 ' -0-trietilsilil-12,ll- {oxicarbonil- [E- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) o , (R) o (S)-alcoxi)-carboxiamidino] metilen} -eritromicina A .
Se hace reaccionar el compuesto (llS,21R)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2 ' -0-trietilsilil-12,ll-{ oxicarbonil- [E- (N-heteroaril-heteroaril- (RS) o (R) o (S)-alcoxi)-carboxiamidino] metilen} -eritromicina A con un agente desprotector de sililo, tal como piridina-fluoruro de hidrógeno o ácido clorhídrico acuoso, en acetonitrilo, a una temperatura dentro de la escala de 20 °C a 35 °C, para dar el compuesto cetolida de la fórmula (I) en el que R3 es flúor.
Para los compuestos de la fórmula (I) obtenidos como arriba, en los que Q lleva ¡un sustituyente tal como terbutoxi carbonil amino, se desprotegió el grupo terbutoxi carbonilo agitándolo con ácido trifluoroacético en acetonitrilo a 0 °C hasta 35 °C durante una hora, seguido por purificación para dar el compuesto cetolida de la fórmula (I) .
Para los compuestos de la fórmula (I) obtenidos como arriba, en los que Q lleva un sustituyente, tal como O-benciloxi, se desprotegió el grupo bencilo agitándolo con paladio sobre carbón al 10 por ciento, bajo presión de hidrógeno, en metanol, a 25 °C hasta 35 °C, seguido por purificación para dar el compuesto cetolida de la fórmula ( I ) - EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de la invención que se conocen mejor en la actualidad. Sin embargo, se debe entender que los siguientes son sólo ejemplos o ilustraciones de la aplicación de los principios de la presente invención. Se pueden idear numerosas modificaciones y composiciones,: métodos y sistemas alternos, por quienes sean expertos en la materia, sin salir del espíritu ni del alcance de la presente invención. Las reivindicaciones que vienen al final están destinadas a cubrir dichas modificaciones y disposiciones. Asi pues, aunque la presente invención haya sido descrita con particularidad en lo que antecede, los siguientes ejemplos dan más detalles relacionados con lo que actualmente se considera que son las modalidades más prácticas y preferidas de la invención.
EJEMPLO 1 (11S , 21R) -3-decladinosil-ll , 12-didésoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-OXO-12 , 11} - {oxicarbonil- [E-N- (5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il) -metoxi] -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A Paso 1: Preparación de ( 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2' -0-trietilsilil-12 , 11-{ oxicarbonil- [E-N- ( 5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il) -metoxi] -carboxiamidino] -metilen } -eritromicina A A una suspensión agitada de hidruro de potasio (1.46 g, suspensión al 30 por ciento en aceite mineral), seguida por 0.660 g de 18-corona-6 éter en 300 mL de tolueno, se añadió 8 g de (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2' -0-trietilsilil-12 , 11-{ oxi-carbonil- [E- (N-hidroxi) carboxamidino] metilen} -eritromicina A, a 30 °C. Se agitó durante 5 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción 2.9 g de 2- ( 3-bromometil-isoxazol-5-il ) pirimidina. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se inactivo vertiéndola en 50 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, con agitación. Se extrajo la mezcla con 2 x 250 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar una masa cruda que se purificó usando cromatografía, en columna de gel de sílice (12 por ciento a 15 por ciento de acetona en hexano) para dar el compuesto del título como producto del paso 1 en una cantidad de 5 g, con rendimiento de 53 por ciento, como un sólido blanco.
MS: m/z: 961.4 ( +l) .
Paso 2: Preparación de ( 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12 , ll-{oxicarabonil- [E-N-( 5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il ) metoxi ] -carboxiamidino] metilen } -eritromicina A Se agitó a 30 °C durante 2 horas, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 5 g de (HS,2lR)-3-decladinosil-11 , 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2' -0-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E-N- ( 5-pirimidin-2-il-isoxazol-3-il ) -metoxi ] -carboxiamidino] -metilen } - - - eritromicina A, obtenida en el paso 1, y 0.225 mL de una solución al 70 por ciento de HF-piridina en 50 mL de acetonitrilo . Después que se completó la reacción, se inactivo la reacción añadiéndole 50 mL de solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se evaporó la mezcla al vacio hasta la mitad del volumen y se añadió 20 mL de agua al residuo, para dar una suspensión que se filtró con succión. Se lavó el sólido con agua, seguida por éter para dar el compuesto del ejemplo 1 en una cantidad de 3.1 g, como un sólido blanco, con un rendimiento de 71 por ciento.
MS : m/z : 847.1 (M+l) .
Se prepararon los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como arriba, y utilizando las respectivas cadenas laterales que se muestran : Fórmula I - - - - EJEMPLO 18 (11S ,2IR) -3-decladinosil-ll , 12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-OXO-12 , ll-{oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l , 3 , -tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxi-amidino] metilen}-eri romicina A Paso 1: Preparación de (US, 2 IR) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2 -O-trietilsilil-12, 11-{ oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -( S ) -etoxi] carboxiamidino] metilen} -eritromicina A A una solución agitada de 3.5 g de (llS,21R)-3-decladinosil-11 , 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-2 ' -0-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E- (N-hidroxi) -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A en 50 mL de tolueno, se añadió 0.07 g de hidruro de potasio en suspensión al 30 por ciento en aceite mineral, 0.2 g de 18-corona-6 éter, seguidos por 1.5 g de (R) -2- (5- ( 1-nosiloxi-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -piridina a temperatura de 0 °C. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se inactivo - - vertiéndola en 50 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacio para dar un compuesto crudo para dar la cantidad de 4.0 g (92 por ciento) del producto del paso 1, como un jarabe que se usó tal cual para la siguiente reacción.
MS: m/z: 991.3 (M+l) .
Paso 2: Preparación de 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12 , 11- } oxicarbonil- [E-N-[1- (5-piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxiamidino] meteilen} -eritromicina A Se agitó a 30 °C durante, 2 horas, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de 4 g del producto del paso 1, 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-2' -O-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] carboxiamidino] metilen} -eritromicina A y 0.400 mL de una solución al 70 por ciento de HF-piridina, disuelta en 40 mL de acetonitrilo . Después que se completó la reacción, se inactivo la reacción con la adición de 50 mL de bicarbonato de sodio acuoso. Se evaporó la mezcla al vacio hasta la mitad del volumen. Se añadió 20 mL de agua al producto crudo para dar una suspensión que se filtró con succión. Se lavó con agua el sólido, y luego con éter, para dar el compuesto crudo, que se purificó mediante recristalización, usando acetato de etilo y metanol (1:4) para dar el compuesto 2-fluoro-cetolida de la invención, en - - una cantidad de 1.3 g (37 por ciento), como un sólido blanco .
Tiempo de retención: 21.29 (pureza por HPLC: 91.66 por ciento. P. f. = 133 - 135 °C; MS = /m/z) = 877.1 (M+l).
Se prepararon los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito en el ejemplo 18 y utilizando los análogos de áster de p-nitrofenil sulfonilo (nosilo) correspondientes, de las respectivas cadenas laterales.
- - EJEMPLO 31 (11S,21R) -3-decladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-meetil-3-oxo- 12 , 11- {oxicar-bonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l ,3,4- tiadiazol-2-il) - (RS) -eetoxi] -carboxiamidino]meetilen} - eri romicina A Paso 1: Preparación de (US, 21R) -3-decladinosil-ll, 12- didesoxi-7-0-metil-2' -0-trietilsilil-12, 11- { oxicarbonil- [E- N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) - (RS) -etoxi}- carboxiamidino] metilen} -eritromicina A - - A una solución agitada de 1.5 g de (HS,2lR)-3-decladinosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-2' -O-trietilsilil-12 , 11- { oxicarbonil- [E- (N-hidroxi-carboxiamidino] metilen} -eritromicina A en 20 mL de tolueno, se añadió 0.3 g de hidruro de potasio como una suspensión al 30 por ciento en aceite mineral, 0.1 g de 18-corona-6 éter, seguido por 0.7 g de (RS) -2- [5- (1-bromo-etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] -piridina, a una temperatura de 30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se inactivo vertiéndola en 10 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se extrajo la mezcla con 2 x 100 , mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacio para dar una masa cruda que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (15 por ciento de acetona :hexano) para dar el producto del paso 1 en una cantidad de 1.5 g (80 por ciento, como un sólido blanco mate .
MS = (m/z) = 975.3 (M+) Paso 2: Preparación de ( US, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-2 ' -O-trietilsilil-12 , 11-{ oxicarbonil- [E-N- [1- ( 5-piridin-2-il-l , 3, 4-tiadiazol-2-il ) -(RS) -etoxi] carboxiamidino] meetilenlj-eritromicina A A la solución agitada de 1.5 g de N-clorosuccinimida en 75 mL de diclorometano, se añadió 2 mL de sulfuro de dimetilo a -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -10 °C durante 30 minutos. Se disolvió 1.5 g del producto del paso 1 en 25 mL de diclorometano, y se añadió a la mezcla de reacción a -40 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a una temperatura de -40 °C - - durante 3 horas. Se añadió 5 mL de trietilamina y se agitó durante la noche a 30 °C. Se vertió la mezcla de reacción en 20 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con 2 x 50 mL de diclorometano . Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar una masa cruda que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (12 por ciento de acetona : hexano) para dar el producto del paso 2 como un semisólido en una cantidad de 1.2 g (80 por ciento).
MS = m/z) = 973.4 (M+) Paso 3: Preparación de ( 11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12, 11- { oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) ÷ (RS) -etoxi] -carbo iamidino] meteilen } -eritromicina A Se agitó a 30 °C durante dos horas, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de 1.2 g del producto del paso 2 y 0.2 mL de una solución al 70 por ciento de HF-piridina en 20 mL de acetonitrilo. Se añadió 10 mL de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con 2 x 50 mL de diclorometano. Se secó sobre i sulfato de sodio la capa orgánica combinada y se evaporó al vacío para obtener una masa cruda. Se purificó la masa cruda usando cromatografía en columna de gel de sílice (3 por ciento de metanol en cloroformó), lo que dio 0.7 g (59 por ciento) del compuesto del título, como un sólido blanco deslucido .
El análisis por HPLC mostró que estaba en una proporción de 44.97 (en 21.42 minutos) y 52.09 (en 25.25 - - minutos) . P. f. = 135-137 °C. MS = (m/z) = 859.3 (M+) .
EJEMPLO 32 Aislamiento de (11S , 21R) -3-decladinosil-ll , 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-12 , 11- {oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-1,3, 4-tiadiazol-2-il) - (R) -etoxi] carboxiamidino]metilen} -eritromicina A Se separaron los 0.5 g de la mezcla diastereomérica obtenida en el ejemplo 31, por HPLC preparatoria, usando una columna VMC-ODS-A, 0.05 mL de regulador acetato de amonio : acetonitrilo (60:40) fase móvil ajustada a pH 7 mediante amoniaco y ácido acético, y caudal de flujo de 18 mL, a detección de UV a 215 mm.
Se obtuvo el compuesto del titulo con tiempo de retención de 21.39 (pureza por HPLC, 93.20 por ciento); p. f. = 140 - 142 °C. MS = (m/z) = 860.1 (M+l) .
EJEMPLO 33 Aislamiento de (11S , 21R) -3-decladinosil-ll , 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo-12 , 11- {oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A Utilizando las mismas condiciones de HPLC, se obtuvo el compuesto del titulo con tiempo de retención de 25.11 (pureza por HPLC 98.52 por ciento); p. f. = 128 - 130 °C. MS = (m/z) = 860.1 (M+l) .
Se prepararon los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito en el ejemplo 31 y utilizando los - - análogos bromo correspondientes de las respectivas cadenas laterales, seguidos por separación de la mezcla diastereomérica mediante HPLC preparatoria.
- - Método alterno para la preparación del ejemplo 33 (11S , 21R) -3-decladinosil-ll , 12-didesoxi-6-Q-metil-3-oxo- 12 , 11- {oxicar-bonil- [E-N- [1- (5-pirídin2-il-l , 3 , 4-tiadiazol- 2-il) - (S) -etoxi] -carboxiamidino]metilen}-eritromicina A 'i Paso 1: Preparación de (11S, 2jR) -3-decladinosil-ll, 12- didesoxi-6-0-metil-2 ' -O-trietilsilil-12 , 11- { oxicarbonil- [E- N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) - (S) - etoxi \ carboxiamidino] metilen } -erit omicina A A la solución agitada de 35.0 g de (llS,21R)-3- decladinosil-11, 12-didesoxi-6-0-metil-2' -O-trietilsilil- 12, 11- {oxicarbonil- [E-N-hidroxi) -carboxi-amidino] metilen} - eritromicina A en 350 mL dé tolueno, se añadió secuencialmente 1.96 g de 18-corona-6 éter, seguidos por 5.6 g de terbutóxido de potasio a 30 °C. Se agitó la suspensión de color azul durante 10 minutos para dar una solución clara. Se añadió a esta solución 19.4 g de (R)-2- [5- (1-nosiloxi-etil) -tiadiazol-2-il] -piridina, preparada a partir de D-lactato de metilo) a temperatura de 30 °C, como un sólido, seguida por 70 mL de tolueno. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 30 °C. Se inactivo la mezcla de reacción con 200 mL de solución acuosa al 3% de cloruro de amonio. Cuando la TLC mostró la conversión completa del material de partida (sistema TLC: - - hexano : acetato de etilo : dietilamina, 5:5:2), se extrajo la mezcla con 2 x 250 mL de acetato de etilo. Se lavó con salmuera la capa orgánica combinada y se secó sobre sulfato de sodio; se evaporó al vacio para dar 47 g de masa cruda como espuma amarilla que se usó tal cual en la siguiente reacción .
Masa (M+) = 975.4. HPLC = pureza química = 73.7 por ciento; pureza diastereomérica = 99.42 por ciento.
Paso 2: Preparación de ( US, 2 IR) -3-decladinosil-ll , 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-2 ' -O-trietilsilil-12 , 11-{oxicarbonil- [E-N- [1- ( 5-piridin-2-il-l , 3, 4-tiadiazol-2-il ) -(S) -etoxi] -carboxiamidino]metilen}-eritromicina A A la solución agitada de 18.02 g de N-clorosuccinimida en 180 mL de diclorometano se añadió 11.2 mL de sulfuro de dimetilo a -20 °C hasta -15 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -20 °C hasta -15 °C durante 30 minutos. Se disolvió 46.7 g del producto del paso 1 en 300 mL de diclorometano, se añadió a la mezcla de reacción a temperatura de -50 °C a -40 °C, mediante el embudo de adición. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura de -40 °C a -35 °C durante 3 horas. Se añadió 15.6 mL de trietilamina a temperatura de -40 °C y se agitó hasta que se volvió clara la mezcla de reacción a 30 °C. Se añadió a la mezcla de reacción, con agitación, 880 mL, de acetato de etilo, seguidos por 410 mL de una solución acuosa 0.5 N de hidróxido de sodio. Se separaron las capas después de 30 minutos de agitación. Se lavaron sucesivamente con 410 mL de agua seguidos por 410 mL de solución de salmuera. Se - - secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar una espuma amarilla en una cantidad de 49 g, la cual fue sometida a la siguiente reacción sin ninguna purificación .
Masa (M+) = 973.3; HPLC = pureza química = 79.35 por ciento; pureza quiral: 97.82 por ciento.
Paso 3: Preparación de ( 11S, 2iR) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-0-metil-3-oxo-12 , 11- {oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4-dtiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxiamidino] metilen} -eritromicina A Se agitó la mezcla de 48 g del producto del paso 2 y 50 mL de ácido clorhídrico acuoso 2N en 125 mL de acetonitrilo, a 30 °C durante 4 h. Se diluyó la solución de color rojo claro con 300 mL de agua y se eliminó aproximadamente un volumen de 125 mL de solventes a menos de 55 °C, al vacío. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se extrajo con 150 mL de acetato de etilo. Se basificó la capa acuosa usando 100 mL de carbonato de potasio acuoso al 18 por ciento en peso / volumen. Se extrajo la suspensión con 2 x 250 ; mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 150 mL de salmuera y se concentró al vacío para dar una espuma café clara en una cantidad de 42 g. Se purificó la espuma cruda usando 84 mL de etanol calentado a 40 °C. Se filtró la suspensión con succión a 10 °C. Se lavó la torta,, sólida con 2 x 10 mL de etanol enfriado. El secado del sólido produjo 22.3 g de un polvo amarillo claro, rendimiento de 52 por ciento, después de tres pasos .
Masa (M+) = 859.3; pureza HPLC = 96.48%; p. f. = 135 - 137 °C.
- - Se prepararon los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito arriba para la preparación del ejemplo 33, y utilizando el correspondiente éster de p- nitrofenil sulfonilo (nosílico) o los análogos del éster metansulfonilo de las cadenas laterales respectivas: - - PROTOCOLOS Y ACTIVIDADES BIOLÓGICOS EVALUACIÓN IN VITRO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Se evaluó la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención determinando la concentración inhibidora mínima (MIC) de acuerdo con el método de dilución en agar CLSI estándar. El medio usado para el cultivo previo y el cultivo principal fue caldo de soya tríptico (Difco) y medio de Mueller Hinton (Difco) , respectivamente. Se suplemento el agar de Mueller Hinton con 5 por ciento de sangre de oveja para los estreptococos - - y los neumococos, y con hemoglobina, así como NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) para Haemophilus influenzae, respectivamente. Se diluyeron durante la noche los cultivos con solución salina ¡regulada (pH 7.2) a una densidad final de células de 5 x 106 - 107 CFU/mL, y se aplicó cada suspensión bacteriana con un replicador (inoculador de puntos múltiples de Denley, Reino Unido) sobre una serie de placas de agar de Mueller-Hinton, que contenían agentes antibacterianos a diversas concentraciones. El inoculo final fue de aproximadamente 104 CFU/punto. Se incubaron las placas durante 18 horas a 37 °C. Se definió la MIC como la concentración más baja de un agente antibacteriano que inhibe el desarrollo de crecimiento microbiano visible sobre el agar.
Los compuestos de la invención inhibieron el desarrollo de esas bacterias con MIC en la escala de alrededor de 0.007 a 0.25 mcg/mL (Cepas de S. pneumoniae sensitive, Telitromicina MIC 0.007 - 0.015 mcg/mL), (cepas de S pneumoniae mef, telitromicina MIC 0.015 a 1.0 mcg/mL), 0.07 a 2.0 mcg/mL (cepas de S. pneumoniae ermb, telitromicina MIC 0.007 a 0.50 mcg/mL), 0.12 a >16 mcg/mL (S. pneumoniae 3773, una cepa ermb de alto nivel, Telitromicina MIC 4.0 mcg/mL), 0'.12 a >16.0 mcg/mL (S. pyogene 3530, una cepa ermb de alto nivel, MIC Telitromicina MIC 16.0 MCG/M1) , 1 A 8 MCG/M1 ( H. influenzae, Telitromicina MIC 4.0 a 8.0 mcg/mL).
Evaluación in vivo de compuestos de la invención Se evaluó la eficacia in vivo de compuestos de la invención, determinando la DE5o mediante la administración oral de compuestos a un grupo de ratones (6 ratones / grupo - de dosis) infectados intraperitonealmente con 5 x 107 a 1 x 108 CFU por ratón de S. pneumoniae 3773. Se administraron dos dosis de compuestos de la invención y de telitromicina, a 1 hora y 4 horas después de la infección. El día siete se empleó el porcentaje de animales que sobrevivió en los diversos grupos de dosis para determinar la DE50 (dosis que protege el 50 por ciento de los ratones infectados) .
Algunos de los compuestos de la invención mostraron eficiencia oral superior frente a infección por S. pneumoniae 3773 en ratones (DE50 6.25 a 50' mg/kg) , en comparación con la telitromicina (DE50 75 a 100 mg/kg) .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él: en la que: T es -C*H(RJ -P-Q; Ri es hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o sustituido, cicloalquilo o arilo; P es un anillo he'teroarílico; Q es arilo o un anillo heteroarilo no sustituido o sustituido; y P está unido a Q por medio de un enlace de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor; condicionado a que, cuando Ra es hidrógeno, R3 sea flúor . 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta tres heteroátomos ; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; ? es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta tres heteroátomos ; Q es arilo no sustituido o sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo de 6 miembros con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 5. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es un anillo heteroarilo de 6 miembros, tal como piridina o pirimidina; Q es arilo no sustituido o sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, con hasta dos heteroátomos ; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 6. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol; Q es piridina o pirimidina no sustituidas o sustituidas; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 7. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina no sustituidas o sustituidas; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 8. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina no sustituidas o sustituidas; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 9. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 10. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri)-P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 11. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es pirimidina; Q es heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido; y P está unido a Q por medio dé una ligadura de carbono a carbono. 12. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es hidrógeno; R3 es flúor; P es pirimidina; Q es isoxazol; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 13. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; ! Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido, cicloalquilos o arilo; i P es un anillo heteroarilo; Q es arilo no sustituido o . sustituido o un anillo heteroarilo; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 14. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido; P es un anillo heteroarilo; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 15. - Un compuesto .de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H ( J -P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos ; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo, y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 16. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Rj.) -P-Q; Ri es alquilo inferior no sustituido o sustituido; P es un anillo heteroarilo d 5 miembros, con hasta tres heteroátomos; Q es arilo no sustituido o ¡ sustituido o un anillo heteroarilo con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reívindicación 1, en el que: T es -C*H(Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros con hasta tres heteroátomos ; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 18. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol; Q es arilo no sustituido o sustituido o un anillo heteroarilo con hasta dos nitrógenos; y P está unido a Q por medio de' una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 19. - Un compuesto ;de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es un anillo heteroarilo de 5 miembros, tal como isoxazol o tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unida a Q por medio del una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es tiadiazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: T es -C*H (Ri) -P-Q; Ri es metilo; P es isoxazol; Q es piridina o pirimidina; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno o flúor 22.- Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [3- (pirimidin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- ¡isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- ( 2-amino-piridin-6-il ) -isoxazol-3-il ] -CH2- y R3 es F; un. compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-Il] -CH2 -y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiázol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- (pirazin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-¦ ( 6-amino-pirimidin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2 y 3 es F -; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(3-amino-fenil) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (2-amino-piridin-6-il) -piridin-6-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5-( 6-amino-pirimidin-2-il) -isoxázol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH(CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H ; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (pirimidin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -.CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1,3, -tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- ( 2-amino-piridin-5-il ) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (pirazin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y 3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-hidroxi-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- ( 2-amino-piridin-6-il ) -isoxazol-3-il ] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (4-hidroxi-piridin-6-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) -y R3 es H un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (C2H5) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (2-amino-pi idin-6-il ) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y 3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il ] - CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)- [5- (isoxazol-3-il)-pirimidin-2-il]-CH(CH3)- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il ] -CH (CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) -y R3 es F. un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [3- (pirimidin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5-(isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5-(pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5-(2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2 -y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(2-amino-piridin-6-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [ 5- (pirazin-2-il ) -isoxazol-3-il ] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- ( 6-amino-pirimidin-2-il) -1,3, -tiadiazol-5-il] -CH2 y R3 es F -; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(3-amino-fenil) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (2-amino-piridin-6-il) -piridin- 6-il ] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5-( 6-amino-pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH(CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [3- (piridin-2-il) -isoxazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R)-[5-(pirimidin-2-il)-isoxazol-3-il]-CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (piridin-2-il) -isoxazoí-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) 1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; ; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-5-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-5-il) 1, 3, 4-tiadiazol-5-il ] - CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (pirazin-2-il) -1, 3, 4-t!iadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y 3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-hidroxi-piridin-6-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] - CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (4-hidroxi-piridin-6-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (RS) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) -y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (piridin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH(CH3)- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (2-amino-piridin-6-il) -1, 3 , 4-tiadiazol-5-il ] - CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirimidin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) -y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (pirazin-2-il) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (pirimidin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [2- (3-aminofenil) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (piridin-2-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (R) - [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S) - [5- (2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F. 23.- Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2- (pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2- (piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (¾) en el que T es (S)-[2- (pirimidin-2-il ) -1,3, 4-tiadiazol-5-il ] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[5- ( isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - y R3 es H un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (C2H5) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il ) -1,3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la. fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-^il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2- (3-aminofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (?) en el que T es (S)-[5-(isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[5-(2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F. un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [ 5- ( isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es [2-(pirimidin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH2- y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2- (piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(pirimidin-2-il ) -1,3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (T) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiázol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[5- (isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH (CH3) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (L) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH2OH) - y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-CH(C2H5)- y R3 es H; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(piridin-2-il) -1, 3, -tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(2-amino-piridin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2-(pirimidin-2-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[2- - 143- (3-aminofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-5-il] -CH (CH3) - y R3 es F; un compuesto de la fórmula (I) en el que T es (S)-[5-(isoxazol-3-il) -pirimidin-2-il] -CH'>(CH3) - y R3 es F; y un compuesto de la fórmula (!) en el que T es (S)-[5-(2-amino-piridin-6-il) -isoxazol-3-il] -CH (CH3) - y R3 es F. 24.- Un compuesto de la fórmula (I), en el que: T es -C*H(R1) -P-Q; R es hidrógeno; R3 es flúor; P es 1, 3, 4-tiadiazol o pirimidina; Q es pirimidin-2-ilo o isoxazól-3-ilo; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono. 25.- Un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12 , 11- {oxicabonil- [E-N- [ ( 5pirimidin-2-il-l , 3,4-tiadiazol-2-il) -metoxi] -carboxiamidino] metilen}-eritromicina A: (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-2-fluoro-6-0- metil-3-oxo-12 , 11- { oxicarbonil- [E-N- [ ( 5-isoxazol-3-il- pirimidin-2-il) -metoxi] carboxiamidd.no] metilen} -eritromicina A : T es -C*H (RJ -P-Q; Ri es metilo; P es 1, 3, 4-tiadiazol; Q es piridin-2-ilo o pirimidin-2-ilo; y P está unido a Q por medio de una ligadura de carbono a carbono; y R3 es hidrógeno. 27.- Un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, seleccionados de: (US, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-3- oxo-12, 11- {oxicarbonil- [E-N- [1- (5-piridin-2-il-l, 3, 4- tiadiazol-2-il) - (S) -etoxi] -carboxiamidino] - metilen}- eritromicina ?. (11S, 21R) -3-decladinosil-ll, 12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12, 11- { oxicar-bonil- [E-N- [1- (5rpirimidin-2-il-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) - (S) -etoxi] -carboxiamidino] metilen} eritromicina A: 28.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (3-e) : que comprende: (i) convertir un compuesto de la fórmula (3-a) a un compuesto de la fórmula (3-b) : 3-a ib (ii) convertir un compuesto de la fórmula (3-b) a un compuesto de la (iii) convertir un compuesto de la fórmula (3c) a un compuesto de la fórmula (3-d) d (iv) convertir un compuesto de la fórmula (3-d) a un compuesto de la fórmula (3-e) . 29.- Un proceso para '. la preparación de un compuesto de la fórmula (4-e) : que comprende : ít£ (i) convertir 2-metil-pirimidin-4-carbaldehído (4-a) para obtener un compuesto de la fórmula (4-b) : (ii) convertir un compuesto de la fórmula (4-b) a un compuesto de la fórmula (4-c) : (iii) convertir un compuesto de la fórmula (4-c) a un compuesto de la fórmula (4-d) : 4-d (iv) convertir un compuesto de la fórmula (4-d) a un compuesto de la fórmula (4-e). 30.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (19-d) . P y Q son como se definen 19-d que comprende : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (19- a) con un compuesto de la fórmula (19-b) , para obtener un compuesto de la fórmula (19- c) : (ii) convertir un compuesto de la fórmula (19-c) a un compuesto de la fórmula (19-d). 31.- Un proceso para . la preparación de un compuesto de la fórmula (15-f): que comprende : (i) convertir un compuesto de la fórmula (15-a) a un compuesto de la fórmüla (15-b) : (ii) convertir un compuesto de la fórmula (15-b) a un compuesto de la fórmula (15-c): (iii) convertir un compuesto de la fórmula (15-c) a un compuesto de la fórmula (15-d): 15-d (iv) convertir un compuesto de la fórmula (15-d) a un compuesto de la fórmula (15-e); y 15-e (v) convertir un compuesto de la fórmula (15-e) a un compuesto de la fórmula (15-f) . 32.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (16-d): que comprende: (i) hacer reaccionar cloruro de pirimidin-2-carbonilo con un compuesto de la fórmula (15-b) para obtener un compuso de la fórmula (16-a) : (iii) convertir un compuesto de la fórmula (16-a) a un compuesto de la fórmula 16-b) : (iii) convertir un compuesto de la fórmula (16-b) a un compuesto de la fórmula (16-c) : y ; (iv) convertir un compuesto de la fórmula (16-c) a un compuesto de la fórmula (16-d) . 33.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (17-e) : 17-e que comprende: (i) convertir un compuesto de la fórmula (17-a) a un compuesto de la formula (17-b): i - 151 - (ii) convertir un compuesto de la fórmula (17-b) a un compuesto de la fórmula (17-c) : 17-c (iii) convertir un compuesto de la fórmula (17-c) a un compuesto de la fórmula (17-d) ; y (iv) convertir un compuesto de la fórmula (17-d) a un compuesto de la fórmula (17-e) . 34.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (18-c): P y Q son como se definen 18-e que comprende : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (18- 1) con un compuesto de la fórmula (18-b) para obtener un compuesto de la fórmula (18-c): 18-c (ii) convertir un compuesto de la fórmula (18-c) a un compuesto de la fórmula (18-d); y (iii) 18-d (iii) convertir un compuesto de la fórmula (18-d) a un ompuesto de la fórmula (18-e) . 35.- Un proceso para la preparación de un ompuesto de la fórmula (19-d').: que comprende : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (19- a) con un compuesto de la fórmula (19-b' ) para obtener un compuesto de la fórmula (19- 19-C' = 1 = CH3 (ii) convertir un compuesto dé la fórmula (19-c' ) a un compuesto de la fórmula (19-d'). 36. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él, opcionalmente con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. 37. - Una composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que la composición es administrada parenteralmente u oralmente. 38. - Un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tenga necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo' o un estereoisómero de él. 39. - Un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que esté en riesgo de infección provocada por microorganismos, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, un hidrato, un polimorfo o un estereoisómero de él. 40. - Un método para tratar una infección provocada por un microorganismo en, un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 39. 41. - Un método para el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que esté en riesgo de infección provocada por microorganismos, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 39. 42. - Un método o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 36 a 41, en el que el microorganismo es por lo menos un microorganismo seleccionado de una bacteria, un hongo, un protozoario, una levadura, un moho o un añublo.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587490A (en) * 2010-08-20 2013-03-28 Greentide Ltd Anti-Microbial Compounds containing compounds with a sugar substituent
US8993739B2 (en) * 2011-03-22 2015-03-31 Wockhardt Ltd. Process for preparation of ketolide compounds
US9346828B2 (en) 2013-06-07 2016-05-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Forazolines, compositions thereof and uses thereof
NZ739211A (en) * 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
EP3328843B1 (en) 2015-07-27 2022-10-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2017018805A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
KR101799010B1 (ko) 2015-08-04 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
EP3402487A1 (en) * 2016-01-12 2018-11-21 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
US10485812B2 (en) * 2016-01-12 2019-11-26 Wockhardt Limited Stable antibacterial composition
RU2018129198A (ru) * 2016-01-12 2020-02-13 Вокхардт Лимитед Фармацевтические композиции
EP3596097A1 (en) * 2017-03-16 2020-01-22 Wockhardt Limited A process for preparing ketolide compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2020380926A1 (en) * 2019-11-05 2022-05-26 Dermira, Inc. MrgprX2 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473525A1 (fr) 1980-01-11 1981-07-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
ATE296308T1 (de) 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
WO1999021870A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
FR2777282B1 (fr) * 1998-04-08 2001-04-20 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments
EP1313751B1 (en) 2000-08-22 2008-09-17 Basilea Pharmaceutica AG New macrolides with antibacterial activity
CN1492874A (zh) * 2000-12-21 2004-04-28 大环内酯
GB0031312D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Macrolides
GB0127349D0 (en) 2001-11-14 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Macrolides
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US6727229B2 (en) 2002-08-19 2004-04-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity
WO2004108744A2 (en) * 2003-05-19 2004-12-16 Prasad K Deshpande Azalides and azaketolides having antimicrobial activity
WO2006080954A1 (en) * 2004-07-28 2006-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP2056844A4 (en) * 2006-08-24 2010-11-24 Wockhardt Research Center NEW MACROLIDS AND KETOLIDS WITH ANTIMICROBIAL EFFECT
US20090075915A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 In Jong Kim 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
US8552162B2 (en) * 2008-05-09 2013-10-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 2 fluoro 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
WO2010136971A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Wockhardt Research Centre Ketolide compounds having antimicrobial activity

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