JP2015172085A - ケトライド化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、抗菌活性を有する、式(I)のケトライド化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体および立体異性体に関する。本発明はまた、本発明の化合物(Tは−C*H(R1)−P−Qであり、R1は、水素であり、Pは6員のヘテロアリール環であり、Qは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、R3は、フッ素である)を含有する医薬組成物、および本発明の化合物を用いて微生物感染症を治療または予防する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
米国特許第4,331,803号は、エリスロマイシンの6−O−メチル誘導体すなわちクラリスロマイシンを開示している。米国特許第4,349,545号は、ロキシスロマイシンを開示している。アザライドアジスロマイシンは、米国特許第4,517,359号において開示されている。テリスロマイシンは、欧州特許出願公開第680967号および対応する米国特許第5,635,485号およびBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080において記載されている。別のケトライドセスロマイシン(ABT773)は、国際公開第98/09978号、およびJ. Med. Chem. 2000, 43, 1045において開示されている。
米国特許第6,900,183号は、ラクトンのC−21がシアノまたはアミノ誘導体で置換されている11,12−γ−ラクトンケトライドについて記載している。特許出願、例えば米国特許出願公開第2004/0077557号およびPCT国際公開第02/16380号、国際公開第03/42228号、国際公開第03/072588号および国際公開第04/16634号は、11,12−γ−ラクトンケトライドを開示している。本発明者らの同時係属国際公開第08/023248号は、いくつかのマクロライドおよびケトライドを開示している。
Tは、−C*H(R1)−P−Qであり、
R1は、H、または非置換もしくは置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
Pは、ヘテロアリール環であり、
Qは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3は、水素またはフッ素である。ただし、R1がHの場合、R3はフッ素である)。
別の一般的な態様では、対象における微生物感染症を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的な態様では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的な態様では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、予防有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
記号*は、式(I)においてキラル中心を示し、これは、R形態もしくはS形態のいずれかであるか、または両形態の混合物である。
「立体異性体」という用語は、同一の化学成分を有するが、空間における原子および基の配置に関して異なる化合物を指す。これらはエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体および配座異性体を含む。幾何異性体は、化合物が二重結合またはある特定の量の構造的硬直性を分子に与える一部の他の特徴を含有する場合起こり得る。エナンチオマーは、参照分子の重ね合せできないミラーイメージである参照分子の立体異性体である。ジアステレオマーは、参照分子のミラーイメージではない形状を有する参照分子の立体異性体である。アトロプ異性体は、対照化合物をNMRまたは実験室の時間スケールでゆっくりと変換しただけのこの対照化合物の構造である。配座異性体(または配座異性体または回転異性体またはロータマー)は、σ結合に対する回転により生成される立体異性体であり、多くの場合室温で急速に相互変換される。ラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の一部は、trans異性体およびcis異性体ならびに幾何学的E異性体およびZ異性体を有していてもよい。波線の結合は、化合物がE異性体またはZ異性体のいずれかとして存在し得ることを示している。また本発明による化合物の一部は、ジアステレオマーとして存在してもよい。さらに、本発明による化合物の調製方法により、立体異性体の混合物が生じた場合、これらの異性体は、従来の技法、例えば分取クロマトグラフィーおよびHPLCなどにより分離することができる。化合物は、単一の立体異性体または一部の可能な立体異性体の混合物としてのラセミの形態で調製することができる。
「低級アルキル」という用語は、1〜6個の間の炭素原子を含有する、C1−C6アルキルの飽和した、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。C1−C6アルキルラジカルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびこれらの分枝の異性体、例えばイソ−プロピル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルなどが挙げられる。
「置換低級アルキル」という用語は、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、CN、OH、C1−C6アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールで、この上の1または2または3個の水素原子の独立した置き換えにより置換されている置換C1−C6アルキルを指す。このような置換の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロメチル、アミノメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルなどがある。C1−C6アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシがある。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造体−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)を有する基を指し、C1−C6アルキルは以前に定義された通りである。ジアルキルアミノの例として、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどがある。
「ヘテロアリール」という用語は、N、O、Sの群から選択される原子で置き換えられた芳香族環の少なくとも1個の炭素原子を有する、単環式、すなわち5〜6員の、または二環式のすなわち縮合した芳香族環系を指す。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、フラニル、N−オキソ−ピリジルなどである。ヘテロアリールとして、縮合ビアリール系、例えばインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、N−オキソ−キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[2,3−b]ピリジニル)、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル(thienotheinyl)、プリニル(例えば9H−プリン−1−イル、6−アミノ−9H−プリン−9−イル)、ピリジニル−1H−ピラゾール−1−イルなどが挙げられる。
Tは、−C*H(R1)−P−Qであり、
R1は、水素、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Pは、ヘテロアリール環であり、
Qは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3は、水素またはフッ素であり、
ただし、R1が水素の場合、R3はフッ素である)。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する、5または6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたは5もしくは6員のヘテロアリール環であり、Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有する6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、ピリジンまたはピリミジンなどの6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qが、非置換または置換の5員のヘテロアリールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qがイソオキサゾールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Pがヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pが、ヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1がメチルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1がメチルであり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1がメチルであり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1がメチルであり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1がメチルであり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物が提供される。
Tが[3−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピラジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2であり、R3がF−である、式(I)の化合物、
Tが[2−(3−アミノ−フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−ピリジン−6−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(4−ヒドロキシ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH2OH)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH2OH)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、および
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物。
Tが[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[(2−ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH3)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH2OH)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C2H5)−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH3)−であり、R3がFである、式(I)の化合物、および
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH3)−R3がFである、式(I)の化合物。
Tは−C*H(R1)−P−Qであり、
R1は水素であり、
R3はフッ素であり、
Pは、1,3,4−チアジアゾールまたはピリミジンであり、
Qはピリミジン−2−イルまたはイソオキサゾール−3−イルであり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合している)が提供される。
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[(5−ピリミジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−メトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA、
Tは−C*H(R1)−P−Qであり、
R1はメチルであり、
Pは、1,3,4−チアジアゾールであり、
Qは、ピリジン−2−イルまたはピリミジン−2−イルであり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R3は水素である)が提供される。
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA、
(iv)式(3−d)の化合物を式(3−e)の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物(式中、変数は、以前に定義された意味を有する)の調製方法が提供され、この方法を含む手法は、以下の合成スキームと関連させてより良く理解される。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口的または経口的に投与される。
一部の実施形態では、対象における微生物感染症を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、予防有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と関連して、いつ、どのように療法を中断、調整または終了するのかを理解していることに注意されたい。
スキーム−1の通り、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、25℃〜35℃の範囲の温度で、式1−aのヘテロアリールアルドキシムを、N−クロロスクシンアミドまたは次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、式1−bの対応するヘテロアリールクロロアミドキシムを得る。
次いで、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、−5℃〜35℃の範囲の温度で、これを塩化オキサリルのモノエチルエステルで処理し、続いてテトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンから選択される溶媒に任意選択で変更し、40℃〜70℃の範囲の温度で、この反応混合物をLawesson試薬で処理することによって、必要な式3−cのチアジアゾール誘導体を得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−5℃〜35℃の範囲の温度で、このアルコール(3−d)を塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメシレート誘導体を得る。アセトンなどの適切な溶媒中、35℃〜55℃の範囲の温度で、これをさらに臭化リチウムと反応させて、対応する式3−eのブロミドを得る。
N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、0℃〜35℃の範囲の温度で、化合物4−bをN−クロロスクシンアミドまたは次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、対応するメチル置換ピリミジニルクロロアミドキシム化合物を得る。ジエチルエーテルまたはN,N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、−5℃〜35℃の範囲の温度で、これをトリメチルシリルアセチレンでさらに処理することによって、対応する化合物4−cを得る。
過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリル(AIBN)などのラジカル開始剤の存在下、四塩化炭素中、65℃〜80℃の範囲の温度で、化合物4−dをN−ブロモスクシンアミドで反応させて、対応するイソオキサゾリル−ピリミジニル臭化メチル化合物4−eを得る。
パラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)などの触媒を使用して、塩化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中、100℃〜110℃の範囲の温度で、化合物5−bを2−ブロモ−ピリジン−6−カルボアルデヒドとカップリングすることによって、対応するカップリング生成物5−cを得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、0℃〜25℃の範囲の温度で、化合物5−dを塩化メタンスルホニルと反応させて、置換ピリジニルメチルアルコールの対応するメタンスルホン酸エステルを得る。アセトンなどの適切な溶媒中、35℃〜55℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムとさらに反応させて、対応する置換ビスピリジニル臭化メチル化合物5−eを得る。
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドまたはパラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)などの触媒を使用して、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、DMF中で、100℃〜110℃の範囲の温度で、化合物6−bを2−ヨード−ピラジンとカップリングすることによって、対応するカップリング生成物6−cを得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、0℃〜25℃の範囲の温度で、化合物6−dを塩化メタンスルホニルと反応させて、置換ピリミジニルメチルアルコールの対応するメタンスルホン酸エステルを得る。アセトンなどの適切な溶媒中、35℃〜55℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムとさらに反応させて、対応する置換ピリミジニル臭化メチル化合物6−eを得る。
アセトン中、40℃の温度で6時間、保護されたジオールを今度は水性塩酸と共に撹拌することによって、対応するピリジニル−1,3,4−チアジアゾリルエタンジオール化合物13−eを得る。次いで、トリエチルアミンおよびDMAPの存在下、ジクロロメタン中、0℃〜35℃で24時間、これをTBDMS塩化物と反応させて、モノTBDMS保護された化合物13−fを生成する。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、0℃〜5℃の範囲の温度で、これをp−ニトロフェニルスルホニルクロリドと共に撹拌することによって、対応するp−ニトロフェニルスルホン酸エステル化合物13−gを得る。
任意選択で、アセトニトリル中で、式18−eのケトライド(環QがBoc−NHなどの置換基を保持する場合)をピリジン−フッ化水素またはトリフルオロ酢酸で処理することによって、対応するアミノ誘導体を得る。
任意選択で、水素ガス圧力下、メタノールなどの溶媒中、化合物18−e(環QがOBnなどの置換基を保持する場合)を、炭素担持パラジウムを使用した水素化分解の対象とすることによって、対応するヒドロキシル誘導体を得る。
次いで、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、0℃〜40℃の範囲の温度で、これをピリジン−フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド、水性の塩酸などの適切なシリル脱保護薬剤と反応させて、19−dを得る。
さらに、同様の方式で19−aを19−b’と反応させて19−c’を得て、続いて19−c’を19−d’に変換することによって、化合物19−d’を調製する。
調製1:2−(5−ブロモメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン
ステップ1:ピリジン−2−イミドイルクロリド
エチル2−ピリジン−アルドキシム(15gm)およびN−クロロスクシンアミド(25gm)のDMF(30ml)中混合物を30℃で2時間にわたり撹拌した。この反応混合物を氷冷水(150ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量の水で洗浄することによって、白色の固体として、純粋な表題化合物を7gmの量で得た(55%)。
質量:m/z:157(M+1)
ステップ2:2−(5−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン:
ピリジン−2−イミドイルクロリド(15gm)、トリエチルアミン(25ml)のトルエン(150ml)中混合物に、30℃で0.5時間にわたり撹拌したプロピオル酸エチル(10gm)を加えた。反応をTLCでモニターした。この反応混合物を水(100ml)でクエンチした。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗製の塊を精製することによって、液体として表題化合物を8.2gmの量で得た(62%)。化合物は、プロトンNMRで特徴づけた。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90 -7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
ステップ4:2−(5−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン:
2−(5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(4.0gm)、およびトリエチルアミン(6.5ml)のジクロロメタン(40ml)中混合物に、0℃で塩化メタンスルホニル(2.8ml)を加えた。この反応混合物を0℃で1時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン(40ml×2)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、半固体として、5.1gmの量(84%)で表題化合物を得た。これを精製なしで次の反応に使用した。
質量:m/z:255.1(M+2)。
ステップ1:2−(3−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン:
2−エチニル−ピリミジン(28gm)およびエチルクロロオキサミドアセテート(45gm)のトルエン(340ml)中混合物に、トリエチルアミン(42ml)を90℃で加え、これを0.5時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応物を30℃で冷却させ、水を加えた。有機層を分離した。有機層を真空下で蒸発させ、粗製の塊をn−ヘキサンと共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のn−ヘキサンで洗浄することによって、クリーム色固体として、表題化合物を35.1gmの量(59%)で得た。
質量:m/z:220.1(M+1)
ステップ2:2−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン:
2−(3−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(35gm)の2:1v/vエタノール:THF混合物(525ml)中混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(7.5gm)を分けて加えた。これを30℃の温度で4時間にわたり撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、残渣を得て、この残渣に(150ml)を加えた。懸濁液を酢酸エチルで抽出した(4.5ltr)。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、粗製の塊を23gmの量で得た。これをエタノールから再結晶化させることによって、薄黄色の固体として、表題化合物を15.1gmの量で得た(53%)。
質量:m/z:178.1(M+1)
2−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(14gm)およびトリエチルアミン(22ml)のジクロロメタン(400ml)中混合物に、0℃で塩化メタンスルホニル(7.2ml)を加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。有機層を真空下で蒸発させることによって、黄色の固体として、表題化合物を19.7gmの量で得た(97.7%)。これをそのまま次の反応で使用した。
ステップ4:2−(3−ブロモメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン:
2−(3−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(19gm)、臭化リチウム(13gm)のアセトン(190ml)中混合物を30℃の温度で2時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。これを水(150ml)と共に撹拌すると懸濁液が得られた。懸濁液の吸引濾過により、固体として、表題化合物を15.2gmの量で生成した(75.3%)。
質量:m/z:239.9および241.9(M+1)
ステップ1:ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド:
エチルピリジン−2−カルボン酸塩(90gm)およびヒドラジン(60gm)のエタノール(400ml)中混合物を、80℃で4時間にわたり撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。この粗製の塊をジエチルエーテルと共に撹拌し、懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のエタノール(50ml)で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を76gmの量で得た(93%)。
質量:m/z:138(M+1)。
ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(76gm)、トリエチルアミン(155ml)のジクロロメタン(600ml)中混合物に、0℃で0.5時間にわたり、モノエチルオキサリルクロリド(80gm)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。水(100ml)の添加により反応をクエンチし、層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を真空で蒸発させることによって、粗製の塊を110gmの量で得た。テトラヒドロフラン(500ml)中の粗製の塊に、Lowesson試薬(208gm)を加え、この混合物を60℃で4時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊をジクロロメタン(dicholomethane)エーテル混合物と共に粉砕した。この懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のメタノール(100ml)で洗浄することによって、オフホワイト色固体として、表題化合物を45gmの量で得た(2つのステップを経て35%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 質量: m/z: 236 (M+1).
2−(5−エトキシカルボニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(8gm)のエタノール(80ml)中混合物に、30℃で、水素化ホウ素ナトリウム(2.51gm)を分けて加えた。これを30℃で2時間にわたり撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。この粗製の塊に、水(100ml)を加え、これをジクロロメタンで抽出した(200ml×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を6.1gmの量で得た(92%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 4.87-4.88 (d, 2H), 6.264- 6.26 (bs, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.22-8.24 (d, 1H), 8.67 (d, 1H). 質量: m/z: 194 (M+1).
ステップ4:2−(5−メタンスルホニルオキシメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン:
2−(5−ヒドロキシメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(6gm)、およびトリエチルアミン(13.1ml)のジクロロメタン(150ml)中混合物に、0℃で塩化メタンスルホニル(5.31gm)を加えた。この反応混合物を0℃で1時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、油として表題化合物を7.5gmの量で得た(88%)。
質量:m/z:272(M+1)。
2−(5−メタンスルホニルオキシメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(7.5gm)、臭化リチウム(3.84gm)のアセトン(75ml)中懸濁液を、還流温度で1時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。粗製の塊を氷冷水で撹拌することによって、懸濁液を得た。固体を吸引濾過することによって、淡褐色の固体として、表題化合物を6.5gmの量で得た(92%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 5.16 (s, 1H), 7.57-7.6 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.24-8.26 (d, 1H), 8.69-8.7 (d, 1H); 質量: m/z: 255 (M-1).
ステップ1:2−メチル−5−ホルミル−ピリミジン:
ビナミジニウムジペルクロレート(vinamidium diperchlorate)塩(310gm、Collection Czechoslov Chem. Commun. Vol. 30, 1965に記載されている手順のように調製した)およびアセトアミジン塩酸塩(106gm)のアセトニトリル(actonitrile)(2.5L)中混合物に、30℃で、w/v50%水酸化ナトリウム(96.8gmを97ml水中に溶解)水溶液を、2時間にわたり撹拌下で滴加した。懸濁液を3時間撹拌し、酢酸の添加(約147ml)により、この反応混合物のpHを7に調整した。この固体を濾過し、アセトニトリル(750ml)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させることによって残渣を得た。残渣を水(750ml)と共に撹拌し、この混合物をジクロロメタン(300ml×5)で抽出した。層を分離し、有機層を蒸発させることによって、低融点の固体として、表題化合物を52gmの量で得た(52%)。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 11.08 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
2−メチル−5−ホルミル−ピリミジン(180gm)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(128gm)の50%v/v水性メタノール(3600ml)中混合物に、炭酸ナトリウム(94gm)を加えた。この反応混合物を30℃で0.5時間撹拌した。生成した懸濁液を冷却し、−10℃で濾過することによって、固体として、表題化合物の単一の異性体を113.5gmの量で得た(56%)。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
蒸発および塩の除去など、濾液のさらなるプロセシングにより、異性体の混合物を51gmの量で得た。これを次の反応で使用することができる。
2−メチル−ピリミジン−5−カルボアルデヒドオキシム(145gm)のDMF(435ml)中溶液に、30℃で0.5時間、N−クロロスクシンアミド(169.6gm)を少しずつ加えた。TLCが反応の完了を指摘したので、ジエチルエーテル(1450ml)を加えた。この反応混合物を−5℃〜0℃に冷却した。冷却した反応混合物にトリエチルアミン(589ml)を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン(450ml)を加えた。この混合物を−5℃で追加の1時間の間撹拌した。分離した固体を吸引濾過した。濾液を水で洗浄し(300ml×4)、続いてブライン溶液(500ml)で洗浄し、有機層を真空下で濃縮することによって、固体を158gmの量で得た。これをそのままさらなる反応に使用した。
2−メチル−5−(5−トリメチルシリルエチニル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン(158gm)のメタノール(1450ml)中混合物に、重炭酸ナトリウム(177gm)を加えた。この反応混合物を40℃で1時間まで撹拌した。この反応混合物を濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。残渣を水(800ml)で撹拌し、ジクロロメタン(500ml×3)で抽出した。層を分離し、有機層を蒸発させることによって、残渣(133gm)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、3つのステップを経て、表題化合物を、46.4%の収率で、79gmの量で生成した。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 9.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.67 (s, 3H); 質量: m/z: 162 (M+1).
2−メチル−5−イソオキサゾール−3−イル−ピリミジン(30gm)、N−ブロモスクシンアミド(49.8gm)、および98%過酸化ベンゾイル(13.54gm)の四塩化炭素(1200ml)中混合物を、75℃の温度に加熱した。この反応混合物を75℃で24時間撹拌した。25℃〜35℃の温度で、この反応混合物を吸引濾過した。固体を四塩化炭素(400ml)で洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(400ml×2)で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、粗製物質(52gm)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物を14gmの量で(40%)、ジブロモ化合物を16.8gmの量で、出発物質を6.5gmの量で生成した。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.74 (s, 2H).
ステップ1:2−ジ−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)−アミノ−6−トリブチルスタンニル−ピリジン:
2−ブロモ−6−N,N−ジ−t−ブチルオキシ−カルボニル−アミノ−ピリジン(13gm)のジメトキシエタン(260ml)中溶液へ、ヘキサブチルジスタンナン(20.21gm)を加え、これに続いてパラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)(2.01gm)を25℃で加え、生成した混合物を30分間脱気した。この反応混合物を温度80℃で24時間にわたり撹拌下で加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を水(250ml)と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(150ml×3)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(100ml×2)、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の真空下での蒸発により、油として、表題生成物を87%の収率で生成した(17.8gm)。これを次の反応でそのまま使用した。
質量:m/z(M+H):584.1
2−ジ−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)−アミノ−6−トリブチルスタンニル−ピリジン(15.3gm)、2−ブロモ−ピリジン−6−カルボアルデヒド(7.0gm)、トリエチルアミン(10.60gm)、パラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.51gm)および塩化リチウム(2.9gm)のトルエン(140ml)中懸濁液を25℃で0.5時間にわたり脱気した。懸濁液を6時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を水(250ml)と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生成した粗製の塊を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することによって、表題化合物を19.1%の収率で、2.0gmの量で生成した。
質量m/z(M+H):400.1。
2−ジ−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)−アミノ−6−(2−ホルミル−ピリジン−6−イル)−ピリジン(1.9gm)のテトラヒドロフラン:メタノール混合物(1:1、20ml)中溶液を、25℃〜35℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウム(200mg)で少しずつ処理した。TLCが出発物質の完全な消費を示したので、これを真空下で濃縮した。粗製の塊を水(25ml)と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(50ml×2)。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶液(25ml×2)で洗浄し、続いてブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することによって、表題化合物を79%の収率で、1.5gmの量で生成した。
質量:m/z:(M+H)+:402.1。
2−ジ−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)−アミノ−6−(2−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−6−イル)−ピリジン(1.5gm)およびトリエチルアミン(1.13gm)のジクロロメタン(15ml)中溶液を−5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.395gm)で処理した。TLCが反応の完了を示したので、これに水(10ml)を加え、続いてジクロロメタン(50ml)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し(25ml×2)、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、表題化合物を、90%の収率で1.6gmの量で得た。これをそのまま次の反応に使用した。
質量:m/z:(M+1):480.1。
2−ジ−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)−アミノ−6−(2−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピリジン−6−イル)−ピリジン(1.6gm)および臭化リチウム(435mg)のアセトン(17ml)中懸濁液を還流温度で3時間加熱した。TLCが反応の完了を示したので、この反応混合物を周囲温度に冷却した。懸濁液を吸引濾過し、真空下で濃縮した。得た残渣を水(25ml)と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(30ml×2)。合わせた有機抽出物をブライン飽和溶液(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮することによって、粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することによって、表題化合物を、70%の収率で、1.1gmの量で得た。
質量:m/z(M+H):465.2。
ステップ1:ピリジン−2−イミドイルクロリド
ピリジン−2−カルボアルデヒド−オキシム(15gm)およびN−クロロスクシンアミド(25gm)のDMF(30ml)中混合物を、30℃で2時間にわたり撹拌した。この反応混合物を氷冷水(150ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量の水で洗浄することによって、白色の固体として、7gmの量で、純粋な表題化合物を得た(55%)。
質量:m/z:157(M+1)
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
2−(5−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(6.5gm)のエタノール(80ml)中混合物に、30℃で水素化ホウ素ナトリウム(2gm)を分けて加えた。これを30℃で1.5時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。エチルエステルが消費されたら、塩化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を7.7gmの量で得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を4.5g(85%)の量で生成した。
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90 -7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
2−(5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジンのジクロロメタン(30ml)中混合物に、30℃でDes−Martinペルヨージナン(periodanane)試薬(DCM中15%溶液、51ml)を加えた。この反応混合物を30℃で0.5時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。ナトリウムチオスルフェートと重炭酸ナトリウムの1:1水溶液の添加により反応をクエンチした。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させることによって、表題アルデヒドを3gmの量で得た(定量)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.66-7.7 (t, 1H), 7.98-8.1 (d, 1H), 8.68-8.7 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
2−(5−ホルミル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(3gm)のTHF(30ml)中混合物に、0℃で15分間にわたり、メチルマグネシウムアイオダイド(19ml、THF中1.4M溶液)を加えた。この反応物を1.5時間撹拌し、TLCでモニターした、塩化アンモニウム水溶液(20ml)の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、1.9gmの粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することによって、固体として、表題化合物を1.0gmの量で得た(42%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.64 (d, 3H), 3.14 (s, 1H), 5.04-5.07 (q, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.77-7.81 (dt, 1H), 8.03-8.05 (d, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H).
(RS)−2−(5−(1−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(0.9gm)、およびトリフェニルホスフィン(1.77gm)のジクロロメタン(20ml)中混合物に、0℃で四臭化炭素(6gm)を加えた。この反応混合物を30℃で2.5時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させることによって、1.7gmの粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、これを精製することによって、表題化合物を0.8gmの量で得た(65%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.11 (d, 3H), 5.2-5.25 (q, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.36 (m,1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.05-8.08 (t, 1H), 8.66-8.67 (d, 1H); 質量: M+1 = 254.1.
ステップ1:2−(3−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン
2−エチニル−ピリミジン(28gm)およびエチルクロロオキサミドアセテート(45gm)のトルエン(340ml)中混合物に、トリエチルアミン(42ml)を90℃で加え、これを0.5時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応物を30℃で冷却し、水を加えた。有機層を分離した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製の塊をn−ヘキサンと共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のn−ヘキサンで洗浄することによって、クリーム色の固体として、表題化合物を35.1gmの量で得た(59%)。
質量:m/z:220.1(M+1)。
THF:トルエン(6.5ml:5ml)の混合物に、トリエチルアミン(16.3ml)を加え、続いてメチルマグネシウムアイオダイド(28.6ml、THF中1.4M溶液)を0℃で加えた。この反応混合物に、トルエン(35ml)中に溶解した2−(3−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(2.0gm)を0℃で15分間にわたりを加えた。この反応物を2時間撹拌した。1N水性塩酸(43ml)の添加によりこれをクエンチした。これをトルエンで抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、これを精製すると、固体として表題化合物が1.2gmの量で得られた(70%)。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.00 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.63 (S, 3H).
2−(3−(1−オキソ−エチル)−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(1.2gm)のメタノール(20ml)中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.485gm)を0℃で分けて加えた。これを30℃で2時間にわたり撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。残渣を水と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(25ml×3)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を1.1gmの量で得た(91%)。これを精製なしにそのまま次の反応に使用した。
(RS)−2−(3−(1−ヒドロキシメチル)−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(1.1gm)のジクロロメタン(20ml)中混合物に、四臭化炭素(7.64gm)を加え、続いてトリフェニルホスフィン(1.8gm)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、30℃で2時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、固体として、表題化合物が0.7gmの量で生成した(50%)。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 8.96 (d, 2H), 7.59 - 7.61 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 - 5.56 (q, 1H), 2.01 - 2.03 (d, 3H).
ステップ1:ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド
エチルピリジン−2−カルボン酸塩(90gm)およびヒドラジン(60gm)のエタノール(400ml)中混合物を80℃で4時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊を得た。この塊をジエチルエーテルと共に撹拌し、懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のエタノール(50ml)で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を76gmの量で得た(93%)。
質量:m/z:138(M+1)。
ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(76gm)、トリエチルアミン(155ml)のジクロロメタン(600ml)中混合物に、0℃で0.5時間にわたりモノエチルオキサリルクロリド(80gm)を加えた。この反応混合物を2時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。水(100ml)の添加により反応をクエンチし、層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を真空中で蒸発させることによって、粗製の塊を110gmの量で得た。テトラヒドロフラン(500ml)中の粗製の塊に、Lowesson試薬(208gm)を加え、この混合物を60℃で4時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊をジクロロメタン(dicholomethane)エーテル混合物と共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のメタノール(100ml)で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を45gmの量で得た(2つのステップを経て35%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 質量: m/z: 236 (M+1).
2−(5−エトキシカルボニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(2gm)のTHF(40ml)中混合物に、−40℃で15分間にわたり、メチルマグネシウムアイオダイド(15ml、THF中1.4M溶液)を加えた。この反応混合物を−40℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(20gm)の添加によりこれをクエンチし、0℃で10分間にわたり撹拌した。これを酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を1.5gmの量で得た(86%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.84(s, 3H), 7.25-7.46(m, 1H), 7.86-7.9 (m, 1H), 8.39-8.41 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H); 質量: m/z: 206 (M+1).
2−[5−(1−オキソ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン(1.5gm)のメタノール(25ml)中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.2gm)を30℃で分けて加えた。これを2時間にわたり撹拌した。反応をTLCでモニターした。溶媒を真空下で蒸発させ、水(20ml)を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を1.0gmの量で得た(67%)。これを精製なしでそのまま次の反応に使用した。
質量:m/z:208(M+1)。
(RS)−2−(5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(1.0gm)、およびトリエチルアミン(2ml)のジクロロメタン(50ml)中混合物に、−10℃で塩化メタンスルホニル(0.9gm)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性の重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、油として、表題化合物を1.0gmの量で得た(73%)。
質量:m/z:286(M+1)。
(RS)−2−[5−(1−メタンスルホニルオキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン(1.0gm)、臭化リチウム(0.5gm)のアセトン(20ml)中混合物を1時間にわたり還流で撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。粗製の塊を氷冷水と共に撹拌し、ジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させることによって、油として、表題化合物を0.8gmの量で生成した(85%)。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.2 (d, 2H), 5.51-5.57 (q, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.32-8.34 (d, 1H), 8.63-8.64 (d, 1H); 質量: m/z: 272 (M+2).
ステップ1:(R)−2−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン
(RS)−2−(5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(7.5gm)、およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.5gm)の混合物と、(R)−O−アセチル−マンデル酸(7.1gm)ジクロロメタン(150ml)に、−10℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(dicyclohexylcarbodimide)(11.19gm)のジクロロメタン(25ml)中溶液を加えた。この反応混合物を1時間にわたり撹拌した。この反応混合物を吸引濾過し、濾液を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、半固体として、2つのジアステレオマー混合物を10.0gmの量で得た。
ジアステレオマー2:ジアステレオマー1のHPLC比率:42.46:42.11.質量:m/z:384(M+1)
固体としてのジアステレオマー2:ジアステレオマー1のHPLC比率:99.5:0.5
質量:m/z:384(M+1)。NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.81 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.29-6.33 (q, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (d, 1H), 8.01-8.04 (d, 1H).
ジアステレオマー−2:ジアステレオマー−1のHPLC比率(濾液から):21.23:56.35
質量:m/z:384(M+1)。
NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.6 (d, 3 H), 5.19-5.24 (q, 1H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.86-7.91 (m, 1 H), 8.13-8.15 (d, 1 H), 8.54 (bs, 1 H), 8.77 - 8.78 (d, 1 H). 質量: m/z: 208 (M+1). [α]D 25 = +15.33°(c 0.5, CHCl3).
(R)−2−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン(2.0gm)、およびトリエチルアミン(4.18ml)のジクロロメタン(100ml)中混合物に、塩化メタンスルホニル(1.6gm)を−10℃で加えた。この反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を2.4gmの量で、HPLCによるキラル純度98.66%で得た(87%)。
質量:m/z:286(M+1)
ステップ−1:R−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−プロピオン酸ヒドラジドの調製
R−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−プロピオン酸メチルエステル(417gm)およびヒドラジン(144gm)のエタノール(400ml)中混合物を80℃で4時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊を得た。粗製の塊を水(150ml)と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した(800ml×2)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、液体として、表題化合物を417gmの量で、定量的収率で得た。
質量:m/z:(M+1).219.2、GCによる純度:76.48%(RT−14.14)
2−ピコリン酸(258gm)、R−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−プロピオン酸ヒドラジド(415gm)のDMF(1000ml)中混合物に、EDC塩酸塩(546gm)を加え、続いて0℃〜5℃で0.5時間にわたりN−メチルモルホリン(418ml)を加えた。HOBt(29gm)を一度に加えた。追加のDMF(245ml)を加えた。生成した懸濁液を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水(7000ml)中で、撹拌下で注入し、酢酸エチルで抽出した(4000ml×2)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、表題化合物として、シロップを602gmの量で、98%の収率で得た。
質量(m/z)(M+1):325.2。
R−ピリジン−2−カルボン酸N’−[2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−プロピオニル]−ヒドラジド(600gm)およびLawesson試薬(448gm)のTHF(1800ml)中混合物を撹拌下16時間還流させた。この反応混合物を25℃に冷やし、重炭酸ナトリウム水溶液(重炭酸ナトリウム366gmおよび水3000mlから調製)を撹拌下で注入した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(2000ml×2)。合わせた有機層を水で洗浄し(2000ml)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させることによって、シロップとして、表題化合物を570gmの量で、95.3%の収率で得た。
質量(m/z)(M+1):322.2、GCによる純度:89.68%(RT28.80)
R−2−{5−[1−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−ピリジン(568gm)のアセトニトリル(1800ml)中混合物に、撹拌下32℃で、2N水性塩酸(1800ml)を一度に加えた。これを19時間にわたり撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(560gmの炭酸ナトリウムを1800mlの水に溶解することによって調製)に撹拌下で注入した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(1000ml×2)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、半固体を400gmの量で生成した。これを酢酸エチル(400ml)中で撹拌することにより精製し、生成した懸濁液を濾過することによって、固体として、表題化合物を230gmの量で、63%の収率で得た。
質量:m/z:208(M+1)、化学的純度:99.83%(RT14.82)。
R−1−(5−ピリジン−2−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−エタノール(228gm)、およびトリエチルアミン(230ml)のジクロロメタン(2000ml)中混合物に、ジクロロメタン(500ml)中に溶解したp−ニトロフェニルスルホニルクロリド(246gm)溶液を、撹拌下10℃で加えた。この反応混合物を25℃で2時間にわたり撹拌した。生成した黄色懸濁液に、水(2000ml)およびジクロロメタン(1000ml)を撹拌下で加えた。層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって、褐色の固体を514gmの量で得た。ジクロロメタン(250ml)およびジエチルエーテル(500ml)の混合物中で、固体を30℃で撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、ジクロロメタン:ジエチルエーテル混合物(1:2比率、300ml)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、表題化合物を410gmの量で、95%の収率で得た。
質量:m/z:(M+1)393.0、化学的純度=97.67%、キラル純度=99.97%、
[α]D 25=+135.79(c=アセトニトリル中0.5%)
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA:
ステップ1:(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ベンジルオキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの調製
トリエチルアミン(4.5ml)のTHF(170ml)中溶液に、シリンジを介して30℃で、臭化ベンジル(3.1ml)を加えた。これを4時間撹拌することによって懸濁液を得た。この懸濁液に、(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(17g)を一度に加え、続いて粉末にしたばかりの水酸化カリウム(1.57g)を一度に加えた。この反応混合物を、30℃で3.5時間撹拌した。TLCのチェック後、反応物を吸引濾過することによって、塩を取り除いた。濾液を濃縮して、真空下で45℃未満での乾燥を完了することによって、19gmの粉末を得た。これを、冷水(180ml)と共に5時間撹拌することによって、懸濁液を得た。固体を吸引濾過し、空気乾燥することによって、淡黄色固体として、表題化合物を17.8gmの量で得た(93.8%)(HPLC純度96.62%)。
MS:m/z=876.2(M+1)
N−クロロスクシンイミド(7.5gm)のジクロロメタン(75ml)中撹拌溶液に、−15℃で硫化ジメチル(4.8ml)を加えた。この反応混合物を−15℃で1時間撹拌した。ジクロロメタン(35ml)中に溶解したステップ1の生成物(17gm)をこの反応混合物に−40℃で加えた。生成した反応混合物を−40℃の温度で3時間撹拌した。トリエチルアミン(6.8ml)を加え、30℃で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(220ml)で希釈し、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾燥させることによって、14gmの粉末を得た。この粉末を冷水(140ml)と共に5時間撹拌することによって、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、空気乾燥させることによって、14gmの薄黄色の粉末を得た。この粉末をメタノール(42ml)中で撹拌し、濾過することによって、白色の固体として、11.2gmの(66%)表題化合物を得た(HPLC純度97.3%)。
MS=(m/z)=874.2(M+1)
ステップ2の生成物(11gm)のDMF(110ml)中溶液に、リチウムtert−ブトキシド(1.51gm)を固体として、−15℃で30分間にわたり分けて加えた。N−フルオロジベンゼンスルフィンイミド(Fluorodibenzenesulfnimide)(NFSI、4.19gm)を、−15℃で30分間にわたりDMF(40ml)中に溶解した。この反応混合物を−15℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液(750mlの水中13gm)を撹拌下で加えた。懸濁液を0.5時間撹拌し、吸引濾過した。固体を酢酸エチル(200ml)中に溶解し、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空下で蒸発乾燥させることによって、固体として表題化合物を10.3gm(91.8%)の量で得た(HPLC純度90.12%)。
MS:m/z=892.2(M+1)
ステップ3の生成物(9gm)の、メタノール:酢酸エチル混合物(180ml)の1:1混合物中溶液に、炭素上10%Pd(1.35gm)および20%Pd(OH)2(1.35gm)の混合物を加えた。この反応混合物を、振盪機内で、70psi水素ガス圧力での48時間の水素化分解の対象とした。TLCが反応の完了を示したので、セライトのベッド上で、これを吸引濾過した。濾液を真空下で蒸発乾燥させることによって、6.7gmの固体を得た。これをn−ペンタン(120ml)と共に撹拌し、濾過することによって、白色の固体として、表題化合物を5.8gmの量(71.6%)で得た(HPLC純度90.39%)。
MS:m/z=802.1(M+1)
アセトニトリル中、20℃〜35℃の範囲の温度で、化合物(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヘテロアリール−ヘテロアリール−(RS)または(R)もしくは(S)−アルコキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシン−Aを、ピリジン−フッ化水素、または水性塩酸などのシリル脱保護剤と反応させて、式(I)のケトライド化合物(式中、R3はHである)を得る。
上記のように得た式(I)の化合物(式中、Qは、O−ベンジルオキシなどの置換基を保持する)に対して、このベンジル基を、水素ガス圧力下、メタノール中、25℃〜35℃で10%炭素担持パラジウムと共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式(I)のケトライド化合物を得た。
上記のように得た式(I)の化合物(式中、Qは、O−ベンジルオキシなどの置換基を保持する)に対して、このベンジル基を、水素ガス圧力下、メタノール中、25℃〜35℃で、10%炭素担持パラジウムと共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式(I)のケトライド化合物を得た。
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−(5−ピリミジン−2−イル−イソオキサゾール−3−イル)−メトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA:
ステップ1:(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−(5−ピリミジン−2−イル−イソオキサゾール−3−イル)−メトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの調製:
水素化カリウム(1.46gm、鉱油中30%懸濁液)の撹拌懸濁液に、続いて18−クラウン−6−エーテル(0.660gm))に、(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(8g)をトルエン(300ml)中、30℃で加えた。これを5分間撹拌した。この反応混合物に、2−(3−ブロモメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン(2.9gm)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)を撹拌下で注入することによりこれをクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した(250ml×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して(ヘキサン中12%から15%アセトン)、これを精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物をステップ1生成物として、5gmの量で、53%の収率で得た。
MS:m/z:961.4(M+1)
ステップ1で上記のように得た、(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−(5−ピリミジン−2−イル−イソオキサゾール−3−イル)−メトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(5gm)の混合物、および70%HF−ピリジン溶液(0.225ml)をアセトニトリル(50ml)中、30℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)の添加で、反応をクエンチした。この混合物を真空下で蒸発させて容量を半分にし、水(20ml)を残渣に加えることによって、懸濁液を得た。これを吸引濾過した。固体を水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄することによって、白色の固体として、例1の表題化合物を、3.1gmの量で、71%の収率で生成した。
MS:m/z:847.1(M+1)
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA
ステップ1:(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの調製
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(3.5g)のトルエン(50ml)中撹拌溶液に、水素化カリウム(0.07g、鉱油中30%懸濁液)、18−クラウン−6−エーテル(0.2g)を加え、続いて(R)−2−(5−(1−ノシルオキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−ピリジン(1.5gm)を0℃の温度で加えた。この反応混合物を4時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)を注入することによって、これをクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製化合物を得て、シロップとしてステップ1の生成物を4.0gmの量で得た(92%)。これを次の反応でそのまま使用した。
MS:m/z:991.3(M+1)
アセトニトリル(40ml)中に溶解した、ステップ−1の生成物(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(4g)、および70%HF−ピリジン溶液(0.400ml)の混合物を30℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応完了後、重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)の添加により反応をクエンチした。この混合物を真空下で蒸発させて容量を半分にした。水(20ml)をこの粗生成物に加えることによって、懸濁液を得た。これを吸引濾過した。固体を水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄することによって、粗製化合物を生成した。酢酸エチルおよびメタノール(1:4)を使用して再結晶によりこれを精製することによって、白色の固体として、本発明の2−フルオロ−ケトライド化合物を1.3gm(37%)の量で得た。
保持時間21.29(HPLC純度91.66%)、M.p.=133〜135°C、MS=(m/z)=877.1(M+1)
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(RS)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA
ステップ1:(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(RS)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの調製
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(1.5g)のトルエン(20ml)中撹拌溶液に、水素化カリウム(0.3g、鉱油中30%懸濁液)、18−クラウン−6−エーテル(0.1g)を加え、続いて(RS)−2−[5−(1−ブロモ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン(0.7gm)を30℃の温度で加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。これを塩化アンモニウム飽和水溶液(10ml)中に注入することによって、クエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した(100ml×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%アセトン:ヘキサン)を使用してこれを精製することによって、オフホワイト色の固体として、ステップ1の生成物を1.5gmの量で得た(80%)。
MS=(m/z)=975.3(M+)
N−クロロスクシンイミド(1.5gm)のジクロロメタン(75ml)中撹拌溶液に、硫化ジメチル(2ml)を−10℃で加えた。この反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン(25ml)中に溶解したステップ1の生成物(1.5gm)をこの反応混合物に−40℃で加えた。生成した反応混合物を−40℃の温度で3時間撹拌した。トリエチルアミン(5ml)を加え、30℃で一晩の間撹拌した。この反応混合物を重曹飽和水溶液(20ml)に注入し、この混合物をジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(12%アセトン:ヘキサン)を使用してこれを精製することによって、半固体としてステップ2の生成物を1.2gmの量で得た(80%)。
MS=(m/z)=973.4(M+)
ステップ2の生成物(1.2gm)および70%HF−ピリジン溶液(0.2ml)のアセトニトリル(20ml)中混合物を30℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え(10ml)、この混合物をジクロロメタン(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3中3%MeOH)を使用して粗製の塊を精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物0.7gmを得た(59%)。
HPLC分析は、混合物が、44.97(21.42分)および52.09(25.25分)の比率であることを示した。M.p.=135〜137℃、MS=(m/z)=859.3(M+)
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(R)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの単離:
例31で得た0.5gmのジアステレオマーの混合物は、VMC−ODS−Aカラム、0.05酢酸アンモニウム緩衝液:アセトニトリル(60:40比率)移動相(アンモニアおよび酢酸でpH7に調整)および流速18ml/分、UV検出215nmを使用して、分取HPLCで分離した。
表題化合物を得た:保持時間21.39(HPLC純度93.20%)、M.p.=140〜142°C、MS=(m/z)=860.1(M+1)。
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの単離:
同じHPLC条件を利用して、表題化合物を得た:保持時間25.11(HPLC純度98.52%)、M.p.=128〜130℃、MS=(m/z)=860.1(M+1)。
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA
ステップ1:(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[1−(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンAの調製
(11S、21R)−3−デクラジノシル−11、12−ジデオキシ−6−O−メチル−2’−O−トリエチルシリル−12,11−{オキシカルボニル−[E−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA(35.0g)のトルエン(350ml)中撹拌溶液に、18−クラウン−6−エーテル(1.96g)を加え、続いてカリウムt−ブトキシド(5.6g)を30℃で順次加えた。青色の懸濁液を10分間撹拌することによって、透明な溶液を得た。この溶液に、固体として、(R)−2−[5−(1−ノシルオキシ−エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−ピリジン(19.4gm、メチル−D−乳酸から調製)を30℃の温度で加え、続いてトルエン(70ml)を加えた。この反応混合物を30℃で30分間撹拌した。TLCが出発物質の完全な変換を示したので(TLCシステム:ヘキサン:酢酸エチル:ジエチルアミン5:5:2)、この反応混合物を3%塩化アンモニウム水溶液(200ml)でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した(250ml×2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、黄色発泡体として、粗製の塊を47gmの量で得た。これをそのまま次の反応に使用した。
質量(M+)=975.4、HPLC=化学的純度=73.7%、ジアステレオマー純度=99.42%。
質量(M+)=973.3、HPLC=化学的純度=79.35%、キラル純度=97.82%、
ステップ2の生成物(48gm)および2N水性の塩酸(50ml)のアセトニトリル(125ml)中混合物を30℃で4時間撹拌した。透明な赤色の溶液を水(300ml)で希釈し、約125mlの量の溶媒を55℃未満で、真空下で取り除いた。この反応混合物を25℃に冷却し、酢酸エチルで抽出した(150ml)。水性炭酸カリウム(100ml、18%w/v)を使用して水層を塩基性化した。懸濁液を酢酸エチルで抽出した(250ml×2)。有機層をブラインで洗浄し(150ml)、真空下で濃縮することによって、淡褐色の発泡体を42gmの量で得た。温かい(40℃)エタノール(84ml)を使用してこの粗製発泡体を精製した。懸濁液を10℃で吸引濾過した。固体ケーキを冷やしたエタノール(10ml×2)で洗浄した。固体の乾燥により、3つのステップを経て、淡黄色粉末を22.3gmの量で、52%の収率で得た。
質量(M+)=859.3、HPLC純度96.48%、M.p.=135℃〜137℃。
本発明の化合物のインビトロの評価
標準的CLSI寒天希釈方法に従い最小阻害濃度(MIC)を求めることによって、本発明の化合物の抗菌活性を評価した。前培養および主培養に使用した培地は、それぞれTryptic Soya培養液(Difco)およびMueller Hinton培地(Difco)であった。Mueller Hinton寒天に、連鎖球菌および肺炎球菌のための5%ヒツジ血液、ならびにインフルエンザ菌のためのヘモグロビンおよびNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)をそれぞれ補充した。一晩培養物を緩衝生理食塩水(pH7.2)で最終細胞密度5×106〜107CFU/mlまで希釈し、各細菌懸濁液を、様々な濃度で抗菌剤を含有する一連のMueller−Hinton寒天プレート上に、レプリケーター(Denleyマルチポイントイノキュレーター、UK)で塗布した。最終接種菌液は約104CFU/スポットであった。プレートを37℃で18時間インキュベートした。寒天上で目に見える微生物増殖の発生を阻害する抗菌剤の最低濃度としてMICを定義した。
肺炎連鎖球菌3773を腹腔内感染させた(5×107〜1×108CFU/マウス)マウスのグループ(マウス6匹/投与グループ)に化合物を経口投与し、ED50を求めることによって、本発明の化合物のインビボの効力を評価した。感染後1時間および4時間の時点で、2用量の本発明の化合物およびテリスロマイシンを投与した。第7日目、様々な用量グループにおいて生き残った動物のパーセンテージを利用して、ED50(感染マウスの50%を保護した用量)を求めた。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1.式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体
Tは−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 は、水素、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Pはヘテロアリール環であり、
Qは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 は、水素またはフッ素であり、
ただし、R 1 が水素の場合、R 3 はフッ素である)。
2.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
3.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
4.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有する6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
5.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pが、ピリジンまたはピリミジンなどの6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までのヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
6.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
7.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
8.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
9.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
10.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
11.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qが、非置換または置換の5員のヘテロアリールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
12.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が水素であり、
R 3 がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qがイソオキサゾールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
前記1に記載の化合物。
13.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Pがヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
14.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pがヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
15.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
16.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
17.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 がメチルであり、
Pが、3個までのヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
18.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 がメチルであり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
19.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 がメチルであり、
Pが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの5員のヘテロアリール環であり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
20.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 がメチルであり、
Pがチアジアゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
21.Tが−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 がメチルであり、
Pがイソオキサゾールであり、
Qが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 が、水素またはフッ素である、
前記1に記載の化合物。
22.以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体:
Tが[3−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[(2−ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピラジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 であり、R 3 がF−である、式(I)の化合物、
Tが[2−(3−アミノ−フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−ピリジン−6−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[3−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R3がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、3がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(4−ヒドロキシ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 2 OH)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 2 OH)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(RS)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(R)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピラジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、および
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物。
23.以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体:
Tが[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH 2 −であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[(2−ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
T が(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 2 OH)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(C 2 H5)−であり、R 3 がHである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[2−(3−アミノフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、
Tが(S)−[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物、および
Tが(S)−[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH(CH 3 )−であり、R 3 がFである、式(I)の化合物。
24.式(I)の化合物:
Tは−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 は水素であり、
R 3 はフッ素であり、
Pは、1,3,4−チアジアゾールまたはピリミジンであり、
Qはピリミジン−2−イルまたはイソオキサゾール−3−イルであり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合している)。
25.以下から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体:
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−2−フルオロ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[(5−ピリミジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−メトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA、
Tは−C * H(R 1 )−P−Qであり、
R 1 はメチルであり、
Pは、1,3,4−チアジアゾールであり、
Qは、ピリジン−2−イルまたはピリミジン−2−イルであり、
Pは、炭素−炭素結合を介してQに結合しており、
R 3 は水素である)。
27.以下から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体:
(11S,21R)−3−デクラジノシル−11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−{オキシカルボニル−[E−N−[(5−ピリジン−2−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−(S)−エトキシ]−カルボキサミジノ]メチレン}−エリスロマイシンA、
を含む方法。
29.式(4−e)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
30.式(19−d)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
31.式(15−f)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
32.式(16−d)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
33.式(17−e)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
34.式(18−e)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
35.式(19−d’)の化合物の調製方法であって、
を含む方法。
36.治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
37.非経口的または経口的に投与される、前記34に記載の医薬組成物。
38.対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法。
39.対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、予防有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法。
40.対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、前記39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
41.対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、前記39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
42.微生物が、細菌、真菌、原虫、酵母菌、糸状菌、または白カビから選択される少なくとも1種の微生物である、前記36から41に記載の方法または組成物。
Claims (16)
- Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pが、6員のヘテロアリール環であり、
Qが、非置換もしくは置換のアリール、または2個までのヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
請求項1に記載の化合物。 - Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qが、非置換または置換の5員のヘテロアリールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
請求項1に記載の化合物。 - Tが−C*H(R1)−P−Qであり、
R1が水素であり、
R3がフッ素であり、
Pがピリミジンであり、
Qがイソオキサゾールであり、
Pが、炭素−炭素結合を介してQに結合している、
請求項1に記載の化合物。 - 以下から選択される式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体:
Tが[5−(イソオキサゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[(2−ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[5−(ピラジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2であり、R3がF−である、式(I)の化合物、
Tが[2−(3−アミノ−フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、
Tが[2−(2−アミノ−ピリジン−6−イル)−ピリジン−6−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物、および
Tが[5−(6−アミノ−ピリミジン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イル]−CH2−であり、R3がFである、式(I)の化合物。 - 治療有効量の請求項1から8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
- 非経口的または経口的に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 対象における微生物により引き起こされる感染症を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象の予防的治療のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 微生物が、細菌、真菌、原虫、酵母菌、糸状菌、または白カビから選択される少なくとも1種の微生物である、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 対象における微生物により引き起こされる感染症を治療するための医薬の調製における、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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